RU2382642C2 - Novel pharmaceutical statin compositions and treatment methods connected with it - Google Patents
Novel pharmaceutical statin compositions and treatment methods connected with it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2382642C2 RU2382642C2 RU2007107797/15A RU2007107797A RU2382642C2 RU 2382642 C2 RU2382642 C2 RU 2382642C2 RU 2007107797/15 A RU2007107797/15 A RU 2007107797/15A RU 2007107797 A RU2007107797 A RU 2007107797A RU 2382642 C2 RU2382642 C2 RU 2382642C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- pravastatin
- omega
- pharmaceutical composition
- fat
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной заявке США, регистрационный № 60/599543, поданной 6 августа 2004, предварительной заявке США, регистрационный № 60/623518, поданной 29 октября 2004 и предварительной заявке США, регистрационный № 60/655982, поданной 24 февраля 2005, содержание которых во всей их полноте включено здесь в качестве ссылки.This application claims priority by provisional application US
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение предоставляет новые жировые суспензии статинов на основе омега-3 эфиров. Для данных суспензий, по существу, отсутствует какой-либо эффект влияния приема пищи, они эффективны в небольших объемах и обладают высокой биодоступностью.The invention provides new fatty suspensions of statins based on omega-3 esters. For these suspensions, essentially no effect of the influence of food intake is absent, they are effective in small volumes and have high bioavailability.
Уровень техникиState of the art
В последние несколько десятилетий стало очевидно, что повышенный уровень холестерина в крови представляет собой основной фактор риска развития коронарной болезни сердца (CHD) и многие исследования показали, что риск развития CHD-состояний может быть уменьшен при использовании терапии, снижающей уровень липидов. До 1987 г. набор средств для снижения уровня липидов, по существу, ограничивался диетой с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина, усиливающими экскрецию желчной кислоты веществами (холестирамин и колестипол), никотиновой кислотой (ниацин), фибратами и пробуколом. К сожалению, все эти способы лечения характеризуются ограниченной эффективностью или переносимостью, либо обоими недостатками. С введением ловастатина (MEVACOR®; см. патент США № 4231938), первого ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, доступного для назначения с 1987 г., медики впервые смогли получать сравнительно большие понижения уровня холестерина в плазме при очень небольшом числе отрицательных воздействий.Over the past few decades, it has become apparent that elevated blood cholesterol is a major risk factor for developing coronary heart disease (CHD) and many studies have shown that the risk of developing CHD conditions can be reduced by using lipid-lowering therapy. Until 1987, a set of lipid lowering agents was essentially limited to a diet low in saturated fat and cholesterol, enhancing the excretion of bile acid by substances (cholestyramine and colestipol), nicotinic acid (niacin), fibrates and probucol. Unfortunately, all of these treatments are characterized by limited efficacy or tolerance, or both. With the introduction of lovastatin (MEVACOR®; see US Pat. No. 4,231,938), the first HMG-CoA reductase inhibitor available for use since 1987, physicians were able for the first time to receive relatively large decreases in plasma cholesterol with very few adverse effects.
Кроме натуральных продуктов ферментации, мевастатина и ловастатина, в настоящее время имеется множество полусинтетических и синтетических ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, включая симвастатин (ZOCOR®; см. патент США № 4444784), натриевую соль правастатина (PRAVACHOL®; см. патент США № 4346227), натриевую соль флувастатина (LESCOL®; см. патент США № 5354772), кальциевую соль аторвастатина (LIPITOR®; см. патент США № 5273995) и натриевую соль церивастатина (также известна как ривастатин; см. патент США № 5177080). Описанные выше ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы принадлежат структурному классу соединений, которые содержат фрагмент, который может существовать либо как 3-гидроксилактонный цикл, либо в виде соответствующей формы с раскрытым циклом - раскрытой дигидроксикислоты, и их часто называют “статинами”.In addition to the natural fermentation products, mevastatin and lovastatin, there are currently many semi-synthetic and synthetic HMG-CoA reductase inhibitors, including simvastatin (ZOCOR®; see US Pat. No. 4,444,784), pravastatin sodium salt (PRAVACHOL®; see US Pat. No. 4,346,227; ), fluvastatin sodium salt (LESCOL®; see US patent No. 5354772), atorvastatin calcium salt (LIPITOR®; see US patent No. 5273995) and cerivastatin sodium salt (also known as rivastatin; see US patent No. 5177080). The HMG-CoA reductase inhibitors described above belong to the structural class of compounds that contain a fragment that can exist either as a 3-hydroxylactone ring or in the corresponding open-ring form, an open dihydroxy acid, and they are often called “statins”.
Могут быть получены соли раскрытой дигидроксикислоты и фактически, как отмечено выше, несколько из имеющихся на рынке статинов вводятся в виде солевых форм раскрытой дигидроксикислоты. Ловастатин и симвастатин поступают на мировой рынок в виде лактонных форм.Salts of the disclosed dihydroxy acid can be prepared, and in fact, as noted above, several of the statins available on the market are administered in the form of salt forms of the disclosed dihydroxy acid. Lovastatin and simvastatin enter the world market in the form of lactone forms.
Гипотриглицеридемические эффекты омега-3 жиров из рыбьих жиров хорошо известны. Показано, что омега-3 жиры из рыбьего жира в количестве как больше, так и меньше примерно 1 грамма в сутки понижают концентрацию сывороточного триглицерида на величину от примерно 25% до примерно 40%, понижают уровни ЛОНП в плазме крови и повышают как уровни ЛНП, так и ЛВП в плазме (см, например, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999)). Существует зависимость доза-ответ между приемом внутрь омега-3 жира и снижением уровня триглицерида. Возникающая после приема пищи триглицеридемия является особенно чувствительной к постоянному употреблению омега-3 жира. Kris-Etherton, et al., Circulation. 2002; 106:2747.The hypotriglyceridemic effects of omega-3 fats from fish oils are well known. It has been shown that omega-3 fats from fish oil in an amount of both more and less than about 1 gram per day reduce the concentration of serum triglyceride by about 25% to about 40%, lower VLDL levels in blood plasma and increase both LDL levels, and plasma HDL (see, for example, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999)). There is a dose-response relationship between ingestion of omega-3 fat and a decrease in triglyceride levels. Postprandial triglyceridemia is especially sensitive to continued consumption of omega-3 fat. Kris-Etherton, et al., Circulation. 2002; 106: 2747.
Несмотря на то, что существует большое число известных дозированных форм статина, продолжает существовать необходимость в широко используемых на практике фармацевтических композициях статина, которые проявляют улучшенную биодоступность, являются легко получаемыми и вводимыми и включают ингредиенты, которые усиливают антигиперхолестеринемический эффект статина.Despite the fact that there are a large number of known dosage forms of statin, there continues to be a need for widely used in practice pharmaceutical statin compositions that exhibit improved bioavailability, are readily available and administered, and include ingredients that enhance the antihypercholesterolemic effect of statin.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Изобретение предоставляет новые, основанные на омега-3 жирах фармацевтические композиции одного или большего числа статинов, имеющие неожиданные свойства. Данные фармацевтические композиции являются легко биодоступными. Примечательно, что поскольку фармацевтические композиции по изобретению содержат омега-3 жир в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперхолестеринемический эффект благодаря статиновому активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (то есть 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или часть этих доз.The invention provides new omega-3 fat based pharmaceutical compositions of one or more statins having unexpected properties. These pharmaceutical compositions are readily bioavailable. It is noteworthy that since the pharmaceutical compositions of the invention contain omega-3 fat as the main ingredient, they not only provide an antihypercholesterolemic effect due to the statin active ingredient, but also provide recommended daily doses of omega-3 fats (i.e. 1 gram of omega-3 fat per day according to AHA) or part of these doses.
Изобретение включает суспензию или гетерогенную композицию одного или большего числа статинов в омега-3 жире. В конкретных осуществлениях изобретение предоставляет суспензии аморфных и/или кристаллических частиц одного или большего числа статинов в омега-3 жире.The invention includes a suspension or heterogeneous composition of one or more statins in omega-3 fat. In specific embodiments, the invention provides suspensions of amorphous and / or crystalline particles of one or more statins in omega-3 fat.
В одном осуществлении фармацевтические композиции изобретения включают омега-3 алкиловый эфир, предпочтительно омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении фармацевтические композиции по изобретению включают омега-3 моно-, ди- или триглицеридный жир.In one embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention include omega-3 alkyl ether, preferably omega-3 ethyl ether. In another embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention include omega-3 mono-, di- or triglyceride fat.
В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с чистотой, большей либо равной примерно 90%, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одной или большего числа солей статина(ов). В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с композицией, образованной более или примерно 90% EPA и DHA, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одной или большего числа солей статина(ов).In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat with a purity greater than or equal to about 90%, and about 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of one or more salts of statin (s). In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat with a composition formed of more than about 90% EPA and DHA, and approximately 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130 , 140, 150 or 160 mg of one or more salts of statin (s).
В другом осуществлении соль представляет собой кальциевую соль правастатина. В другом осуществлении соль представляет собой кальциевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль представляет собой магниевую соль правастатина. В другом осуществлении соль представляет собой цинковую соль правастатина. В другом осуществлении соль является кристаллической.In another embodiment, the salt is a calcium salt of pravastatin. In another implementation, the salt is a calcium salt of fluvastatin. In another embodiment, the salt is a magnesium salt of pravastatin. In another implementation, the salt is a zinc salt of pravastatin. In another embodiment, the salt is crystalline.
В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с чистотой, большей либо равной примерно 90%, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одного или большего числа статинов. В другом осуществлении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира с композицией, образованной более или примерно 90% EPA и DHA, и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг одного или большего числа статинов.In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat with a purity greater than or equal to about 90%, and about 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of one or more statins. In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat with a composition formed of more than about 90% EPA and DHA, and approximately 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130 , 140, 150 or 160 mg of one or more statins.
В другом осуществлении омега-3 жир представляет собой омега-3 эфир. В другом осуществлении омега-3 жир представляет собой омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении статин присутствует в форме лактона. В другом осуществлении статин представляет собой свободную кислоту.In another embodiment, the omega-3 fat is omega-3 ether. In another embodiment, the omega-3 fat is omega-3 ethyl ether. In another embodiment, the statin is in the form of a lactone. In another embodiment, the statin is free acid.
В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 или более процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25 до примерно 100% по массе, от примерно 40 до примерно 100% по массе, от примерно 50 до примерно 100% по массе, от примерно 60 до примерно 100% по массе, от примерно 70 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100% по массе, примерно 99% по массе, по меньшей мере, примерно 96% по массе, по меньшей мере, примерно 92% по массе, по меньшей мере, примерно 90% по массе, по меньшей мере, примерно 85% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 65% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 55% по массе или, по меньшей мере, примерно 50% по массе.In another embodiment, the purity of the omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is at least about 50% by weight, at least about 60% by weight, at least about 70% by weight, at least about 75% by weight, at least about 80% by weight, or at least about 85% by weight. In another embodiment, the purity of omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is about 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, or more percent by weight. In another embodiment, the purity of the omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is from about 25 to about 100% by weight, from about 40 to about 100% by weight, from about 50 to about 100% by weight, from about 60 to about 100% by weight, from about 70 to about 100% by weight, from about 75 to about 100% by weight, from about 75 to about 95% by weight, from about 75 to about 90% by weight, or from about 80 to about 85% by weight. In another embodiment, the purity of the omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is about 100% by weight, about 99% by weight, at least about 96% by weight, at least about 92% by weight, at least about 90% by weight, at least about 85% by weight, at least about 80% by weight, at least about 75% by weight, at least about 70% by weight, at least about 65% by weight, at least about 60% by weight, at least about 55% by weight, or at least about 50% by weight.
В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит EPA и DHA в количестве, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 84% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, примерно на 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% по массе представляет собой EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит EPA и DHA от примерно 25 до примерно 95% по массе, от примерно 40 до примерно 95% по массе, от примерно 50 до примерно 95% по массе, от примерно 60 до примерно 95% по массе, от примерно 70 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе, от примерно 75 до примерно 85% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, на примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 84% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе представляет собой EPA и DHA.In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA comprises EPA and DHA in an amount of at least about 50% by weight, at least about 60% by weight, at least about 70% by weight, at least at least about 75% by weight, at least about 80% by weight, or at least about 84% by weight. In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA by about 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% by weight is EPA and DHA . In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA comprises EPA and DHA from about 25 to about 95% by weight, from about 40 to about 95% by weight, from about 50 to about 95% by weight, from about 60 to about 95% by weight, from about 70 to about 95% by weight, from about 75 to about 95% by weight, from about 75 to about 90% by weight, from about 75 to about 85% by weight, or from about 80 to about 85% by weight. In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA is about 99% by weight, about 96% by weight, about 92% by weight, about 90% by weight, about 84% by weight, about 80% by weight, about 75 % by mass, about 70% by mass, about 65% by mass, about 60% by mass, about 55% by mass, or about 50% by mass are EPA and DHA.
В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has an approximately 23:19 EPA: DHA ratio of approximately 75:11 an EPA: DHA ratio of approximately 95: 1 an EPA: DHA ratio of approximately 9: 2 EPA: DHA, approximately equal to 10: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 5: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 3: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 2: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 1: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 1: 2 the ratio of EPA: DHA, approximately equal to 1: 3 the ratio of EPA: DHA or approximately equal to 1: 5 the ratio of EPA: DHA. In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has about 95: 1 EPA: DHA, about 75: 1 EPA: DHA, about 50: 1 EPA: DHA, about 25: 1 EPA: DHA, approximately equal to 20: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 15: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 10: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 7.5: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 5: 1 EPA: DHA ratio of approximately 4: 1 EPA: DHA ratio of approximately 3: 1 EPA: DHA ratio of approximately 2: 1 EPA: DHA ratio of approximately 1.5: 1 EPA: DHA ratio of approximately 1: 1 EPA: DH ratio A, about 1: 1.5, the ratio of EPA: DHA, about 1: 2, the ratio of EPA: DHA, about 1: 3, the ratio of EPA: DHA, or about 1: 5, the ratio of EPA: DHA. In another embodiment, the omega-3 ether or omega-3 alkyl ether has an EPA: DHA ratio of from about 95: 1 to about 1: 5, an EPA: DHA ratio of from about 50: 1 to about 1: 1, an EPA: DHA ratio of from about 25: 1 to about 1: 1, the ratio of EPA: DHA from about 10: 1 to about 1: 1, the ratio of EPA: DHA from about 5: 1 to about 1: 1, the ratio of EPA: DHA from about 3: 1 to about 1: 1, an EPA: DHA ratio of from about 2: 1 to about 1: 1, or an EPA: DHA ratio of from about 1.5: 1 to about 1: 1. In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has an EPA: DHA ratio of at least about 1: 5, an EPA: DHA ratio of at least about 1: 1, an EPA: DHA ratio at least about 1.5: 1, EPA: DHA, at least about 2: 1, EPA: DHA, at least about 3: 1, EPA: DHA equal to at least about 5: 1 or an EPA: DHA ratio of at least about 10: 1.
Изобретение предоставляет новые и неожиданные, основанные на омега-3 эфире лекарственные средства одного или большего числа статинов. Данные лекарственные средства обладают высокой биодоступностью. Примечательно, что поскольку лекарственные средства по изобретению содержат жир на основе омега-3 эфира в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперхолестеринемический эффект благодаря статиновому активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (то есть 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или часть этих доз.The invention provides new and unexpected omega-3 ether based drugs of one or more statins. These drugs have high bioavailability. It is noteworthy that since the drugs of the invention contain omega-3 ester-based fat as the main ingredient, they not only provide an antihypercholesterolemic effect due to the statin active ingredient, but also provide the recommended daily doses of omega-3 fats (i.e. 1 gram of omega-3 3 fat per day according to AHA) or part of these doses.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль статина. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль правастатина или флувастатина. В конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется магниевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется цинковая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль флувастатина. В другом осуществлении предоставляется дивалентная соль статина. В конкретном осуществлении предоставляется дивалентная соль правастатина или флувастатина. В другом осуществлении соль статина является аморфной. В другом осуществлении соль статина является кристаллической.In another embodiment, the present invention provides a statin salt. In another embodiment, the present invention provides a pravastatin or fluvastatin salt. In a specific embodiment, a pravastatin calcium salt is provided. In another specific embodiment, a pravastatin magnesium salt is provided. In another specific embodiment, a pravastatin zinc salt is provided. In another specific embodiment, the calcium salt of fluvastatin is provided. In another embodiment, a divalent statin salt is provided. In a specific embodiment, a divalent salt of pravastatin or fluvastatin is provided. In another embodiment, the statin salt is amorphous. In another embodiment, the statin salt is crystalline.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли правастатина или флувастатина. В конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф кальциевой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф магниевой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф цинковой соли правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф кальциевой соли флувастатина. В другом осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф дивалентной соли статина. В конкретном осуществлении предоставляется сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф дивалентной соли правастатина или флувастатина. В другом осуществлении сольват или гидрат соли статина является аморфным. В другом осуществлении сольват или гидрат соли статина является кристаллическим.In another embodiment, the present invention provides a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of a statin salt. In another embodiment, the present invention provides a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of a pravastatin or fluvastatin salt. In a specific embodiment, a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of pravastatin calcium salt is provided. In another specific embodiment, a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of pravastatin magnesium salt is provided. In another specific embodiment, a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of the pravastatin zinc salt is provided. In another specific embodiment, a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of fluvastatin calcium salt is provided. In another embodiment, a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of a statin divalent salt is provided. In a specific embodiment, a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of a divalent salt of pravastatin or fluvastatin is provided. In another embodiment, the statin salt solvate or hydrate is amorphous. In another embodiment, the statin salt solvate or hydrate is crystalline.
В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие соль статина. В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина. В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие сольват, гидрат, ко-кристалл или полиморф соли статина и омега-3 жир.In another embodiment, a pharmaceutical composition or drugs comprising a statin salt is provided. In another embodiment, a pharmaceutical composition or drugs is provided comprising a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of a statin salt. In another embodiment, a pharmaceutical composition or drugs is provided comprising a solvate, hydrate, co-crystal or polymorph of a statin salt and omega-3 fat.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения соли статина.In another embodiment, the present invention provides a method for producing a statin salt.
В другом осуществлении способ получения соли статина включает:In another embodiment, a method for producing a statin salt comprises:
(a) комбинирование статина и соли в растворе;(a) a combination of statin and salt in solution;
(b) инициирование осаждения соли указанного статина; и(b) initiating precipitation of a salt of said statin; and
(c) отделение указанной соли указанного статина.(c) separating said salt of said statin.
В другом осуществлении статин на стадии (a) может представлять собой соль. Например, статин на стадии (a) может представлять собой соль статина и щелочного металла, такую как, но не ограниченную указанными: натриевую соль правастатина или натриевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль на стадии (a) может представлять собой соль щелочноземельного металла. Например, соль на стадии (a) может представлять собой кальциевую или магниевую соль, такую как, но не ограниченную указанными: ацетат кальция или хлорид кальция.In another embodiment, the statin in step (a) may be a salt. For example, the statin in step (a) may be a salt of a statin and an alkali metal, such as, but not limited to, the sodium salt of pravastatin or the sodium salt of fluvastatin. In another embodiment, the salt of step (a) may be an alkaline earth metal salt. For example, the salt in step (a) may be a calcium or magnesium salt, such as, but not limited to: calcium acetate or calcium chloride.
В другом осуществлении предоставляется способ профилактики, снижения и/или лечения повышенных уровней холестерина (таких как при гиперхолестеринемии), атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений или заболевания, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, и коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении и/или лечении.In another embodiment, there is provided a method of preventing, lowering and / or treating elevated cholesterol levels (such as hypercholesterolemia), atherosclerosis, hyperlipidemia, cardiovascular disorders or diseases, including coronary circulation and cerebrovascular diseases, and coronary heart disease and / or cerebrovascular diseases by administering the pharmaceutical composition of the present invention to a mammal in need of such prophylaxis, reduction and / or treatment.
Эти и другие варианты осуществления описаны более подробно в следующем подробном описании.These and other embodiments are described in more detail in the following detailed description.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
На Фиг.1 показана PXRD-дифрактограмма кальциевой соли правастатина.Figure 1 shows a PXRD diffraction pattern of pravastatin calcium salt.
На Фиг.2 показана ТГА-термограмма кальциевой соли правастатина.Figure 2 shows the TGA thermogram of the calcium salt of pravastatin.
На Фиг.3 показан ИК-спектр кальциевой соли правастатина.Figure 3 shows the IR spectrum of the calcium salt of pravastatin.
На Фиг.4 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для кальциевой соли правастатина.Figure 4 shows a diagram of the DVS isotherm of moisture sorption for the calcium salt of pravastatin.
На Фиг.5 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для натриевой соли правастатина.Figure 5 shows a diagram of the DVS isotherm of moisture sorption for pravastatin sodium salt.
На Фиг.6 показана диаграмма процентного содержания примесей для нескольких солей правастатина, выдерживавшихся при 25°C в течение 26 недель во флаконах и желатиновых капсулах.Figure 6 shows a chart of the percentage of impurities for several salts of pravastatin, aged at 25 ° C for 26 weeks in bottles and gelatin capsules.
На Фиг.7 показана диаграмма процентного содержания примесей для некоторых солей правастатина, выдерживавшихся при 40 и 60°C в течение времени вплоть до 26 недель.Figure 7 shows a diagram of the percentage of impurities for some salts of pravastatin, aged at 40 and 60 ° C for up to 26 weeks.
На Фиг.8 показана PXRD-дифрактограмма кальциевой соли флувастатина.Fig. 8 shows a PXRD diffraction pattern of fluvastatin calcium salt.
На Фиг.9 показана ДСК-термограмма кальциевой соли флувастатина.Figure 9 shows the DSC thermogram of the calcium salt of fluvastatin.
На Фиг.10 показана ТГА-термограмма кальциевой соли флувастатина.Figure 10 shows the TGA thermogram of the calcium salt of fluvastatin.
На Фиг.11 показан рамановский спектр кальциевой соли флувастатина.11 shows the Raman spectrum of the calcium salt of fluvastatin.
На Фиг.12 показан ИК-спектр кальциевой соли флувастатина.12 shows the IR spectrum of the calcium salt of fluvastatin.
На Фиг.13 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина (габитус A).13 shows a PXRD diffraction pattern of pravastatin magnesium salt (habit A).
На Фиг.14 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина (габитус A).On Fig shows the DSC thermogram of the magnesium salt of pravastatin (habit A).
На Фиг.15 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина (габитус A).On Fig shows a TGA thermogram of the magnesium salt of pravastatin (habit A).
На Фиг.16 показан ИК-спектр магниевой соли правастатина (габитус A).On Fig shows the IR spectrum of the magnesium salt of pravastatin (habit A).
На Фиг.17 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для магниевой соли правастатина (габитус A).On Fig shows a diagram of the DVS isotherm of moisture sorption for magnesium salt of pravastatin (habit A).
На Фиг.18 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина (габитус B).FIG. 18 shows a PXRD diffraction pattern of pravastatin magnesium salt (habit B).
На Фиг.19 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина (габитус B).On Fig shows the DSC thermogram of the magnesium salt of pravastatin (habit B).
На Фиг.20 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина (габитус B).On Fig shows a TGA thermogram of the magnesium salt of pravastatin (habit B).
На Фиг.21 показан ИК-спектр магниевой соли правастатина (габитус B).On Fig shows the IR spectrum of the magnesium salt of pravastatin (habit B).
На Фиг.22 показана PXRD-дифрактограмма магниевой соли правастатина.On Fig shows a PXRD diffraction pattern of the magnesium salt of pravastatin.
На Фиг.23 показана ДСК-термограмма магниевой соли правастатина.On Fig shows a DSC thermogram of the magnesium salt of pravastatin.
На Фиг.24 показана ТГА-термограмма магниевой соли правастатина.On Fig shows a TGA thermogram of the magnesium salt of pravastatin.
На Фиг.25 показана PXRD-дифрактограмма цинковой соли правастатина.25 shows a PXRD diffraction pattern of pravastatin zinc salt.
На Фиг.26 показана ДСК-термограмма цинковой соли правастатина.On Fig shows the DSC thermogram of the zinc salt of pravastatin.
На Фиг.27 показана ТГА-термограмма цинковой соли правастатина.On Fig shows a TGA thermogram of the zinc salt of pravastatin.
На Фиг.28 показан ИК-спектр цинковой соли правастатина.On Fig shows the IR spectrum of the zinc salt of pravastatin.
На Фиг.29 показан рамановский спектр цинковой соли правастатина.On Fig shows the Raman spectrum of the zinc salt of pravastatin.
На Фиг.30 показана диаграмма DVS-изотермы сорбции влаги для цинковой соли правастатина.On Fig shows a diagram of the DVS isotherm of moisture sorption for the zinc salt of pravastatin.
На Фиг.31 приведены данные (процент лактона) по стабильности нескольких солей правастатина при 4°C.On Fig shows data (percentage of lactone) on the stability of several salts of pravastatin at 4 ° C.
На Фиг.32 приведены данные (процент лактона) по стабильности нескольких солей правастатина при 40°C.On Fig the data (percentage of lactone) on the stability of several salts of pravastatin at 40 ° C.
На Фиг.33 приведены данные (процент других продуктов разложения) по стабильности нескольких солей правастатина при 40°C.On Fig the data (percentage of other decomposition products) on the stability of several salts of pravastatin at 40 ° C.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В том смысле, в каком они употребляются здесь, следующие термины имеют следующие соответствующие значения.In the sense in which they are used here, the following terms have the following corresponding meanings.
Термины “сердечно-сосудистое(ые) нарушение(я)” и “сердечно-сосудистое заболевание”, использованные здесь, относятся к нарушению(ям) коронарного и/или мозгового кровообращения и сердечно-сосудистому заболеванию, включая первичный инфаркт миокарда, вторичный инфаркт миокарда, ишемию миокарда, стенокардию (включая нестабильную стенокардию), застойную сердечную недостаточность, внезапную сердечную смерть, инфаркт головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, преходящее нарушение мозгового кровообращения и тому подобное.The terms “cardiovascular disorder (s)” and “cardiovascular disease” as used herein refer to a disorder (s) of coronary and / or cerebral circulation and cardiovascular disease, including primary myocardial infarction, secondary myocardial infarction , myocardial ischemia, angina pectoris (including unstable angina), congestive heart failure, sudden cardiac death, cerebral infarction, cerebral vascular thrombosis, cerebral ischemia, transient cerebrovascular accident, etc. ohm like that.
Термин “коронарная болезнь сердца” (CAD), использованный здесь, относится к заболеваниям, включающим атеросклероз коронарных артерий, предшествующий инфаркт миокарда, ишемию, стенокардию и/или сердечную недостаточность.The term “coronary heart disease” (CAD), as used herein, refers to diseases including atherosclerosis of the coronary arteries, previous myocardial infarction, ischemia, angina pectoris and / or heart failure.
Термин “цереброваскулярная болезнь”, использованный здесь, относится к заболеваниям, включающим атеросклероз внутричерепных и/или внечерепных артерий, инфаркт головного мозга, тромбоз сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, паралич и/или преходящее нарушение мозгового кровообращения.The term “cerebrovascular disease” as used herein refers to diseases including atherosclerosis of the intracranial and / or extracranial arteries, cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral ischemia, paralysis and / or transient cerebrovascular accident.
“Алкил” означает с прямой цепью или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил, циклический или ациклический углеводород, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкилы с прямой цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобное. Ненасыщенные алкилы содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (их также называют “алкенил” или “алкинил” соответственно). Репрезентативные прямоцепочечные и разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобное; тогда как репрезентативные нормально-цепные и разветвленные алкинилы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Репрезентативные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; тогда как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное. Циклоалкилы также именуются здесь как “карбоциклические” циклические системы и включают би- и трициклические кольцевые системы, имеющие от 8 до 14 атомов углерода, такие как циклоалкил (такие как циклопентан или циклогексан), конденсированные с одним или большим числом ароматических (таких как фенил) или неароматических (таких как циклогексан) карбоциклических колец. “Алкенил” может быть использован в контексте омега-3 препаратов для ссылки на ненасыщенность.“Alkyl” means a straight chain or branched, saturated or unsaturated alkyl, cyclic or acyclic hydrocarbon having from 1 to 10 carbon atoms. Representative straight chain saturated alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like; whereas saturated branched alkyls include isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl and the like. Unsaturated alkyls contain at least one double or triple bond between adjacent carbon atoms (they are also called “alkenyl” or “alkynyl”, respectively). Representative straight chain and branched alkenyls include ethylene, propylene, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl- 2-butenyl and the like; while representative straight chain and branched alkynyls include acetylenyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-methyl-1-butynyl and the like. Representative saturated cyclic alkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like; whereas unsaturated cyclic alkyls include cyclopentenyl and cyclohexenyl and the like. Cycloalkyls are also referred to herein as “carbocyclic” ring systems and include bi- and tricyclic ring systems having 8 to 14 carbon atoms, such as cycloalkyl (such as cyclopentane or cyclohexane) condensed with one or more aromatic (such as phenyl) or non-aromatic (such as cyclohexane) carbocyclic rings. “Alkenyl” may be used in the context of omega-3 drugs to refer to unsaturation.
Употребленный здесь термин “адъюнктивно введен” относится к введению одного или большего числа соединений или активных ингредиентов в добавление к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, ко-кристаллу или полиморфу рацемата или стереоизомера статина, предпочтительно соли статина, либо одновременно с ними, либо в промежутках до, во время или после введения фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа рацемата или стереоизомера статина для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта.As used herein, the term “adjunctively administered” refers to the administration of one or more compounds or active ingredients in addition to a pharmaceutically acceptable salt, solvate, co-crystal or polymorph of a racemate or stereoisomer of a statin, preferably a statin salt, either at the same time or in between during or after the administration of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph of the racemate or statin stereoisomer to achieve the desired therapeutic or prophylactic effect.
“Жирные кислоты” представляют собой важный компонент пищи. Жирные кислоты (также описываемые как “свободные кислоты” или “свободные жирные кислоты”) представляют собой карбоновые кислоты, и их классифицируют, принимая за основу длину и насыщенность углеродной цепи. Коротко-цепочечные жирные кислоты имеют от 2 до примерно 5 углеродов и обычно являются насыщенными. Средне-цепочечные жирные кислоты имеют от примерно 6 до примерно 14 углеродов и также типично являются насыщенными. Длинно-цепочечные жирные кислоты имеют от примерно 15 до 24 или более углеродов и могут также являться насыщенными или ненасыщенными. В более протяженных жирных кислотах может присутствовать один или большее число участков ненасыщенности, что дает термины “мононенасыщенный” и “полиненасыщенный” соответственно. Длинно-цепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LCPs или LC-PUFAs), имеющие 20 или более углеродов, использованы в данном изобретении.“Fatty acids” are an important component of food. Fatty acids (also described as “free acids” or “free fatty acids”) are carboxylic acids and are classified based on the length and saturation of the carbon chain. Short chain fatty acids have from 2 to about 5 carbons and are usually saturated. Medium chain fatty acids have from about 6 to about 14 carbons and are also typically saturated. Long chain fatty acids have from about 15 to 24 or more carbons and may also be saturated or unsaturated. In longer fatty acids, one or more unsaturation sites may be present, which gives the terms “monounsaturated” and “polyunsaturated”, respectively. Long chain polyunsaturated fatty acids (LCPs or LC-PUFAs) having 20 or more carbons are used in this invention.
“Длинно-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или более углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Средне-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Коротко-цепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 2, 3, 4 или 5 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными.“Long-chain” mono-, di-, triglycerides, esters, fatty acids, etc. defined as having about 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or more carbons and they may also be saturated or unsaturated. “Medium chain” mono-, di-, triglycerides, esters, fatty acids, etc. defined as having about 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbons and they may also be saturated or unsaturated. “Short chain” mono-, di-, triglycerides, esters, fatty acids, etc. defined as having about 2, 3, 4 or 5 carbons and they may also be saturated or unsaturated.
“Моно-диглицерид” и “моно-диглицериды” относятся к смеси или смесям, включающим как моноглицериды, так и диглицериды. Не ограничивающим примером моно-диглицерида является Capmul® MCM, который включает смесь каприловой и каприновой жирных кислот в форме моноглицеридов и диглицеридов. Конкретные смеси моноглицеридов и диглицеридов могут быть специально определены как моно-диглицериды согласно настоящему изобретению. Моно-диглицериды могут включать другие формы, такие как, например, триглицериды и глицерин.“Mono-diglyceride” and “mono-diglycerides” refer to a mixture or mixtures comprising both monoglycerides and diglycerides. A non-limiting example of mono-diglyceride is Capmul® MCM, which includes a mixture of caprylic and capric fatty acids in the form of monoglycerides and diglycerides. Particular mixtures of monoglycerides and diglycerides can be specifically defined as mono-diglycerides according to the present invention. Mono-diglycerides may include other forms, such as, for example, triglycerides and glycerin.
LC-PUFAs подразделяют на категории в соответствии с числом и положением двойных связей в жирных кислотах согласно принятой номенклатуре, которая хорошо известна обычным специалистам в данной области. Существует два типа или семейства LC-PUFAs в зависимости от положения двойной связи, ближайшей к метильному концу жирной кислоты: n-3 тип содержит двойную связь у третьего углерода, тогда как n-6 тип не имеет двойной связи вплоть до шестого углерода. Так, арахидоновая кислота (AA или ARA) имеет длину цепи из 20 углеродов и 4 двойных связей, начинающихся от шестого углерода. Таким образом, ее описывают как “20:4 n-6”. Подобно этому, докозагексаеновая кислота (DHA) имеет длину цепи из 22 углеродов с 6 двойными связями, начинающимися от третьего углерода от метильного конца и, таким образом, обозначается “22:6 n-3”. Другой важной LC-PUFA является эйкозапентаеновая кислота (EPA), которую обозначают “20:5 n-3”. Термины “n-3” и “омега-3” используются как взаимозаменяемые.LC-PUFAs are categorized according to the number and position of double bonds in fatty acids according to accepted nomenclature, which is well known to those of ordinary skill in the art. There are two types or families of LC-PUFAs depending on the position of the double bond closest to the methyl end of the fatty acid: the n-3 type contains a double bond at the third carbon, while the n-6 type does not have a double bond up to the sixth carbon. So, arachidonic acid (AA or ARA) has a chain length of 20 carbons and 4 double bonds starting from the sixth carbon. Thus, it is described as “20: 4 n-6”. Similarly, docosahexaenoic acid (DHA) has a chain length of 22 carbons with 6 double bonds starting from the third carbon from the methyl end and is thus designated “22: 6 n-3”. Another important LC-PUFA is eicosapentaenoic acid (EPA), which is designated “20: 5 n-3”. The terms “n-3” and “omega-3” are used interchangeably.
Пути биосинтеза AA (n-6 тип) и DHA (n-3 тип) из соответствующих им C18-предшественников ясны, включают стадии удлинения и потери насыщенности и хорошо поняты. Таким образом, другими важными LC-PUFAs являются C18-жирные кислоты, которые выступают предшественниками в данных путях биосинтеза, например линолевая (18:2 n-6) и гамма-линоленовая (18:3 n-6) кислоты в n-6 пути и альфа-линоленовая (18:3 n-3) и стеаридоновая (18:4 n-3) в n-3 пути.The biosynthesis pathways of AA (n-6 type) and DHA (n-3 type) from their corresponding C 18 precursors are clear, include stages of extension and loss of saturation, and are well understood. Thus, other important LC-PUFAs are C 18 fatty acids, which are precursors in these biosynthetic pathways, for example, linoleic (18: 2 n-6) and gamma-linolenic (18: 3 n-6) acids in n-6 paths and alpha-linolenic (18: 3 n-3) and stearidone (18: 4 n-3) in the n-3 path.
Жирные кислоты часто встречаются в природе в виде ацильных радикалов в сложных эфирах спиртов. Глицерид представляет собой такой эфир одной или большего числа жирных кислот и глицерина (1,2,3-пропантриола). Если только одно положение остатка молекулы глицерина этерифицировано жирной кислотой, то образуется “моноглицерид”; если два положения этерифицированы, то образуется “диглицерид”; а если все три положения глицерина этерифицированы жирной кислотой, то образуется “триглицерид” или “триацилглицерин”. Глицерид называют “простым”, если все этерифицированные положения содержат одинаковую жирную кислоту; или “смешанным”, если включены разные жирные кислоты. Фосфолипид представляет собой особый тип диглицерида, где третье положение в остатке глицерина связано с азотсодержащим соединением, таким как холин, серин, этаноламин, инозитол и т.д. через фосфатный эфир. Триглицериды и фосфолипиды часто классифицируют на длинно-цепочечные (от примерно 15 до 24 или более углеродов) или средне-цепочечные (от примерно 6 до примерно 14 углеродов) в зависимости от того, какие жирные кислоты присоединены.Fatty acids are often found in nature as acyl radicals in alcohol esters. A glyceride is such an ester of one or more fatty acids and glycerol (1,2,3-propanetriol). If only one position of the remainder of the glycerol molecule is esterified with fatty acid, a “monoglyceride” is formed; if two positions are esterified, a “diglyceride” is formed; and if all three positions of glycerin are esterified with fatty acid, then “triglyceride” or “triacylglycerol” is formed. A glyceride is called “simple” if all esterified positions contain the same fatty acid; or “mixed” if different fatty acids are included. Phospholipid is a special type of diglyceride, where the third position in the glycerol residue is associated with a nitrogen-containing compound such as choline, serine, ethanolamine, inositol, etc. through phosphate ester. Triglycerides and phospholipids are often classified into long chain (from about 15 to 24 or more carbons) or medium chain (from about 6 to about 14 carbons) depending on which fatty acids are attached.
Типичные коммерчески доступные моноглицериды содержат переменные количества ди- и триглицеридов в дополнение к их моноглицеридному составу. Например, моноглицерид (напр., Akoline от Karlshamns AB, Швеция) может включать примерно 50-65% моноглицерида, примерно 25-35% диглицерида и вплоть до примерно 5% триглицеридов.Typical commercially available monoglycerides contain varying amounts of di- and triglycerides in addition to their monoglyceride composition. For example, a monoglyceride (e.g. Akoline from Karlshamns AB, Sweden) may include about 50-65% monoglyceride, about 25-35% diglyceride, and up to about 5% triglycerides.
“Незаменимые жирные кислоты” (EFAs) составляют два типа, причем n-3 (или омега-3) тип является производным альфа-линоленовой кислоты, а n-6 (или омега-6) тип является производным линолевой кислоты.“Essential fatty acids” (EFAs) are of two types, the n-3 (or omega-3) type being a derivative of alpha-linolenic acid and the n-6 (or omega-6) type being a derivative of linoleic acid.
“Омега-3 жирная кислота” представляет собой n-3 полиненасыщенную длинно-цепочечную жирную кислоту (n-3 PUFA) и по определению включает любую карбоновую кислоту, имеющую, по меньшей мере, 15 атомов углерода и, по меньшей мере, 3 несопряженные цис-ненасыщенные связи, причем периферическая связь этой кислоты, если вести отсчет от метильного конца цепи жирной кислоты, расположена между третьим и четвертым атомами углерода. Омега-3 жирные кислоты, следовательно, включают C16-C24-алканоильные кислоты, включающие 5-7 двойных связей, где последняя двойная связь расположена между третьим и четвертым атомом углерода от метильного конца цепи жирной кислоты.“Omega-3 fatty acid” is an n-3 polyunsaturated long chain fatty acid (n-3 PUFA) and, by definition, includes any carboxylic acid having at least 15 carbon atoms and at least 3 non-conjugated cis - unsaturated bonds, and the peripheral bond of this acid, if we count from the methyl end of the chain of a fatty acid, is located between the third and fourth carbon atoms. Omega-3 fatty acids, therefore, include C 16 -C 24 alkanoyl acids comprising 5-7 double bonds, where the last double bond is located between the third and fourth carbon atom from the methyl end of the fatty acid chain.
Примеры омега-3 жирных кислот включают стеаридоновую кислоту (SDA, C18:4), эйкозатетраеновую кислоту (ETA, C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (EPA, C20:5), докозапентаеновую кислоту (DPA, C22:5) и докозагексаеновую кислоту (DHA, C22:6). Для цели изобретения альфа-линоленовая кислота (ALA, C18:3) рассматривается как омега-3 жирная кислота. Такие термины как “EPA” и “DHA” обозначают виды омега-3 жира и не описывают конкретно, имеются ли такие жиры, как, например, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, свободные кислоты, эфиры или соли.Examples of omega-3 fatty acids include stearidonic acid (SDA, C18: 4), eicosatetraenoic acid (ETA, C20: 4), eicosapentaenoic acid (EPA, C20: 5), docosapentaenoic acid (DPA, C22: 5) and docosahexaenoic acid ( DHA, C22: 6). For the purpose of the invention, alpha-linolenic acid (ALA, C18: 3) is considered an omega-3 fatty acid. Terms such as “EPA” and “DHA” refer to omega-3 types of fat and do not specifically describe whether fats such as triglycerides, diglycerides, monoglycerides, free acids, esters or salts are available.
Омега-3 жирные кислоты включают синтетические или встречающиеся в природе омега-3 жирные кислоты, такие как кислоты, обнаруживаемые в рыбьем жире, например, в жире морских млекопитающих (напр., тюленя), жире из печени трески, грецких орехах и масле грецких орехов, масле пшеничных зародышей, рапсовом масле, соевом лецитине, соевых бобах, соевом твороге, обычных бобах, серых орехах, морских водорослях и льняном масле. Омега-3 жирная кислота также может быть получена из генетически модифицированных источников, таких как трансгенные растения. См., например, Fraiser, et al., Nat. Biotechnol. 2004 May 16.Omega-3 fatty acids include synthetic or naturally occurring omega-3 fatty acids, such as those found in fish oil, such as marine mammals (e.g., seals), cod liver oil, walnuts and walnut oil , wheat germ oil, rapeseed oil, soya lecithin, soybeans, bean curd, regular beans, gray nuts, seaweed and linseed oil. Omega-3 fatty acids can also be obtained from genetically modified sources, such as transgenic plants. See, for example, Fraiser, et al., Nat. Biotechnol. 2004 May 16.
“Омега-3” жир или “омега-3” представляет собой любой жир, включающий источник омега-3 жирных кислот, омега-3 эфиров, омега-3 алкиловых эфиров или омега-3 моно-, ди-, или триглицеридов, такой как рыбий жир, например, жир морских млекопитающих (напр., тюленя), жир из печени трески, грецкие орехи и масло грецких орехов, масло пшеничных зародышей, рапсовое масло, масла, полученные из соевого лецитина, масла, полученные из соевых бобов, масла, полученные из соевого творога, масла, полученные из обычных бобов, масла, полученные из серых орехов, масла, полученные из морских водорослей, масло льна-бурачника и льняное масло. Марка Epax® (Pronova Biocare AS) омега-3 жиров является предпочтительной. Другие омега-3 жиры, которые можно использовать при изготовлении фармацевтических композиций по изобретению включают указанные, но не ограничиваются ими: омега-3 жир, поставляемый на рынок под названием Omegabrite® (Omega Natural Science) и Epanova™ (Tillotts Pharma AG). Конкретные смеси эфиров, жирных кислот и/или моно- ди- триглицеридов могут быть специально определены в качестве жиров согласно настоящему изобретению. Например, смесь, состоящая из омега-3 эфиров и жирных кислот, можно рассматривать в качестве омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Кроме того, один или большее число компонентов можно специально исключить из омега-3 жира согласно настоящему изобретению. Например, из омега-3 жира согласно настоящему изобретению могут быть специально исключены эфиры, жирные кислоты и/или моно- ди- триглицериды. По существу, композиция, состоящая, например, из омега-3 эфиров представляет собой омега-3 жир согласно настоящему изобретению.“Omega-3” fat or “omega-3” is any fat that includes a source of omega-3 fatty acids, omega-3 esters, omega-3 alkyl esters or omega-3 mono-, di-, or triglycerides, such as fish oil, for example, marine mammalian oil (e.g., seal), cod liver oil, walnuts and walnut oil, wheat germ oil, rapeseed oil, oils derived from soya lecithin, oils derived from soybeans, oils, obtained from bean curd, oils obtained from ordinary beans, oils obtained from gray nuts, oils, semi ennye seaweed, flax oil, borage oil and flaxseed oil. The brand Epax® (Pronova Biocare AS) omega-3 fats is preferred. Other omega-3 fats that can be used in the manufacture of the pharmaceutical compositions of the invention include, but are not limited to: omega-3 fat, marketed under the name Omegabrite® (Omega Natural Science) and Epanova ™ (Tillotts Pharma AG). Particular mixtures of esters, fatty acids and / or mono-di-triglycerides can be specifically identified as fats of the present invention. For example, a mixture consisting of omega-3 esters and fatty acids can be considered as omega-3 fat according to the present invention. In addition, one or more of the components can be specifically excluded from the omega-3 fat according to the present invention. For example, esters, fatty acids and / or mono-triglycerides may be specifically excluded from the omega-3 fat of the present invention. Essentially, a composition consisting of, for example, omega-3 esters is the omega-3 fat according to the present invention.
“Омега-3 алкиловый эфир” может быть получен переэтерификацией омега-3 жира и спирта (предпочтительно метанола или этанола) и либо кислоты, либо восстановителя. Поскольку образование низших алкиловых эфиров обычно представляется предпочтительным, то спирт предпочтительно представляет собой низший алкиловый спирт, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительно, спирт представляет собой метанол (который реагирует с глицеридами с образованием метиловых эфиров остатков жирных кислот) или этанол (который реагирует с глицеридами с образованием этиловых эфиров остатков жирных кислот). Наиболее предпочтительно, спирт представляет собой этанол.“Omega-3 alkyl ether” can be obtained by transesterification of omega-3 fat and alcohol (preferably methanol or ethanol) and either an acid or a reducing agent. Since the formation of lower alkyl esters is usually preferable, the alcohol is preferably a lower alkyl alcohol containing from 1 to 6 carbon atoms. More preferably, the alcohol is methanol (which reacts with glycerides to form methyl esters of fatty acid residues) or ethanol (which reacts with glycerides to form ethyl esters of fatty acid residues). Most preferably, the alcohol is ethanol.
Термин “кристаллический”, использованный в описании и формуле изобретения, включает твердые вещества, описываемые как “слабой степени кристалличности”.The term “crystalline”, as used in the description and claims, includes solids described as “low crystallinity”.
Термин “соль щелочного металла” включает указанную, но не ограничен ею: соль, где противоионом является Li, Na, K, Rb или другой противоион Группы IA.The term “alkali metal salt” includes the specified, but not limited to: salt, where the counterion is Li, Na, K, Rb or another counterion of Group IA.
Термин “соль щелочно-земельного металла” включает указанную, но не ограничен ею: соль, где противоионом является Be, Mg, Ca, Sr или другой противоион Группы IIA.The term “alkaline earth metal salt” includes, but is not limited to, a salt where the counterion is Be, Mg, Ca, Sr or another Group IIA counterion.
Термин “дивалентный” использован для описания состояния окисления иона металла и включает указанные, но не ограничен ими: Mg2+, Ca2+, Zn2+, Be2+ и Sr2+.The term “divalent” is used to describe the oxidation state of a metal ion and includes the indicated, but not limited to: Mg 2+ , Ca 2+ , Zn 2+ , Be 2+ and Sr 2+ .
Фармацевтические композиции и лекарственные средства могут быть описаны как смеси двух или большего числа компонентов “по объему”, который здесь определяется как объем по одному компоненту, поделенный на объем всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего объема композиции. Такое количество может быть также обозначено как “об./об.” или “процент об./об.”. Подобно этому, фразы “по весу” и “по массе” описывают вес или массу по одному компоненту, поделенные на вес или массу всех компонентов композиции. Данное отношение может быть пересчитано или приведено как процентная доля всего веса или всей массы композиции. Такое количество может быть также обозначено как “мас./мас.”, “массовый процент” или “процент мас./мас.”.Pharmaceutical compositions and drugs can be described as mixtures of two or more “by volume” components, which is defined herein as a volume by one component divided by the volume of all components of the composition. This ratio can be recalculated or given as a percentage of the total volume of the composition. Such a quantity may also be designated as “v / v” or “percentage v / v”. Similarly, the phrases “by weight” and “by weight” describe the weight or mass of one component divided by the weight or mass of all components of the composition. This ratio can be recalculated or given as a percentage of the total weight or total weight of the composition. Such an amount may also be referred to as “w / w”, “weight percent” or “percent w / w”.
Термины “фармацевтическая композиция” и “состав” использованы как взаимозаменяемые в описании и формуле изобретения.The terms “pharmaceutical composition” and “composition” are used interchangeably in the description and claims.
Термин “E463808” использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 46% EPA, 38% DHA и 8% других омега-3 жиров (массовый процент), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.The term “E463808” is used to describe omega-3 fat, which has a composition comprising 46% EPA, 38% DHA and 8% of other omega-3 fats (mass percent), where EPA, DHA and other omega-3 fats are ethyl ethers.
Термин “E681010” использован для описания омега-3 жира, который имеет композицию, включающую 67,8% EPA (мг/г), 9,9% DHA (мг/г) и примерно 9,6% других омега-3 жиров (мг/г), где EPA, DHA и другие омега-3 жиры представляют собой этиловые эфиры.The term “E681010” is used to describe omega-3 fat, which has a composition comprising 67.8% EPA (mg / g), 9.9% DHA (mg / g) and about 9.6% of other omega-3 fats ( mg / g), where EPA, DHA and other omega-3 fats are ethyl esters.
Термины “химически стабильный” или “химическая стабильность” относится к жидкому составу, где наблюдается ≤3,0% потери API-потенциала (регенерированное API-содержание) после 2 лет хранения при 25°C.The terms “chemically stable” or “chemical stability” refers to a liquid formulation where there is a ≤3.0% loss of API potential (regenerated API content) after 2 years of storage at 25 ° C.
“Поверхностно-активные вещества” и “поверхностно-активные вещества по изобретению” относятся к поверхностно-активному веществу, которое может изменять поверхностное натяжение жидкости, в которой он растворен, и включают указанные, но не ограничены ими: полиоксил 20 стеарат, полиоксил 35 касторовое масло, полоксамеры, полиоксиэтилен сорбитан моноизостеарат, полиэтиленгликоль 40 сорбитан диизостеарат, полиоксил 40 гидрированное касторовое масло, полисорбат, полисорбат 20, полисорбат 40, полиоксил 60 стеарат, полисорбат 85, полисорбат 60, полоксамер 331, полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты, полиоксил 40 касторовое масло, полоксамер 188, полиоксиэтилен полиоксипропилен 1800, олеиновую кислоту, дезоксихолат натрия, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан триолеат, N-карбамоил метоксиполиэтиленгликоль 2000-1,2-дистеарол, миристиновую кислоту, стеарет, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, токоферол, полиоксил касторовое масло, синтетический триглицерид, тримиристин, тристеарин, стеарат магния, лецитин, лаурилсульфат, витамин E, фосфатиды яичного желтка, докузат натрия, полисорбат 80, димиристоилфосфатидилглицерин, димиристоиллецитин, Capryol 90 (пропиленгликоль монокаприлат), Capryol РGMC (пропиленгликоль монокаприлат), дезоксихолат, холестерин, Cremophor RH, Cremophor EL, пропиленгликоль альгинат, Croval A-10 (PEG 60 миндаль-глицериды), Labrafil 1944 (олеоил макрогол-6 глицериды), Labrafil 2125 (линолеоил макрогол-6 глицериды), Labrasol (каприлокапроил макрогол-8 глицериды), Lauroglycol 90 (пропиленгликоль монолаурат), Lauroglycol FCC (пропиленгликоль лаурат), стеарат кальция, Lecithin Centromix E, Lecithin Centrophase 152, Lecithin Centrol 3F21B, POE 26 глицерин, Olepal isosteariques (PEG-6 изостеарат), Plurol diisostearique (полиглицерол-3-диизостеарат), Plurol Oleique CC, POE 20 сорбитан триолеат, Tagat TO (полиоксиэтилен глицерин триолеат) или Solutol (макрогол-15 гидроксистеарат).“Surfactants” and “surfactants according to the invention” refer to a surfactant that can change the surface tension of the liquid in which it is dissolved, and include, but are not limited to: polyoxyl 20 stearate, polyoxyl 35 castor oil, poloxamers, polyoxyethylene sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol 40 sorbitan diisostearate, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polysorbate, polysorbate 20, polysorbate 40, polyoxyl 60 stearate, polysorbate 85, polysorbate 60, shelves Samer 331, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyl 40 castor oil, poloxamer 188, polyoxyethylene polyoxypropylene 1800, oleic acid, sodium deoxycholate, sodium lauryl sulfate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleol-1-methylene glycol, 2000 N -distearol, myristic acid, stearet, polyoxyl 40 stearate, sucrose stearate, tocopherol, polyoxyl castor oil, synthetic triglyceride, trimyristin, tristearin, magnesium stearate, lecithin, lauryl sulfate, vitamin E, egg yolk phosphatides, sodium docusate, polysorbate 80, dimyristoylphosphatidylglycerol, dimyristoyl lecithin, Capryol 90 (propylene glycol monocaprylate), Capryol PGMC (propylene glycol monocaprylate), deoxycholate, cholesterol, Cremophorol RH, Cremophor al RH, Cremophor rHL, Cremophor al RH, Cremophorg RH, glycerides), Labrafil 1944 (oleoyl macrogol-6 glycerides), Labrafil 2125 (linoleoyl macrogol-6 glycerides), Labrasol (caprolocaproyl macrogol-8 glycerides), Lauroglycol 90 (propylene glycol monolaurate), Lauroglycol FCC larate calcium, propylene glycol Centromix E, Lecithin Centrophase 152, Lecithin Centrol 3F21B, POE 26 glycer in, Olepal isosteariques (PEG-6 isostearate), Plurol diisostearique (polyglycerol-3-diisostearate), Plurol Oleique CC, POE 20 sorbitan trioleate, Tagat TO (polyoxyethylene glycerol trioleate) or Solutol (macrogol-15 hydroxystearate).
Поверхностно-активные вещества также включают указанные, но не ограничены ими: полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат, полиоксиэтиленалкилэфиры Brig- или Volpo-серии, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты Tween- или Crillet-серии, полиоксиэтилен стеараты Cerosynt- или Myrj-серии, лецитин, полоксамеры, d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат (Витамин E TPGS, TPGS), насыщенные полигликолизированные глицериды (Labrasol, Labrafil и Gelucires), холевую кислоту и соли холевой кислоты, дезоксихолевую кислоту и соли дезоксихолевой кислоты, таурохолевую кислоту, соли таурохолевой кислоты, гликохолевую кислоту, поливинилпирролидон, кокамины, глицерилстеараты, глицерилолеаты, гидрированные ланолины, ланолины, лаураты и олеаты, сорбитанлаураты, сорбитанпальмитаты, сорбитанстеараты, кватернизованные поверхностно-активные вещества, сульфаты натрия, соединения глицерина, пальмитиновую кислоту и ее производные и олеиновую кислоту и ее производные.Surfactants also include, but are not limited to:
PEG-содержащие поверхностно-активные вещества включают указанные, но не ограничены ими: Tween 85®, Tween 80® и Cremophor®EL.PEG-containing surfactants include, but are not limited to: Tween 85®,
Поверхностно-активные вещества могут быть включены в фармацевтическую композицию по изобретению, например, для облегчения усвоения или для уменьшения эффекта влияния пищи.Surfactants may be included in the pharmaceutical composition of the invention, for example, to facilitate absorption or to reduce the effect of food.
Если не оговорено особо, термин “растворимость в воде” относится к растворимости, определенной в деионизированной воде около 25°C.Unless otherwise specified, the term “solubility in water” refers to the solubility determined in deionized water at about 25 ° C.
Кислотно-катализируемая переэтерификация может быть проведена, например, путем выдерживания триглицерида при температуре от примерно 0°C до примерно 150°C в смеси, включающей спирт и кислоту (например, HCl), предпочтительно, в не содержащей окислителей атмосфере и в отсутствии воды. В одном осуществлении смесь триглицерид/кислота/спирт кипятят с обратным холодильником, по меньшей мере, в течение примерно 2 часов. В другом осуществлении смесь триглицерид/кислота/спирт выдерживают при температуре от примерно 0°C до примерно 50°C в течение ночи. Для получения метиловых эфиров можно использовать метанол, а для получения этиловых эфиров можно использовать этанол. Поскольку кислотно-катализируемая переэтерификация обычно является обратимой, то спирт предпочтительно присутствует в большом избытке для того, чтобы реакция протекала по существу наполно. Предпочтительно, концентрация триглицерида в смеси спирт/кислота составляет от примерно 0,1 до примерно 15% по массе или, более предпочтительно, примерно 3% по массе. Если кислотой является HCl, то концентрация HCl в смеси спирт/HCl предпочтительно составляет от примерно 4 до примерно 15% по массе, и, более предпочтительно, примерно 10% по массе. Такая смесь может быть получена различными способами, известными в данной области, такими как пропускание в виде пузырьков сухого газообразного хлористого водорода в сухой спирт или добавлением 1 мл ацетилхлорида в каждые 10 мл спирта (для получения приблизительно 10% по массе HCl в спирте).Acid-catalyzed transesterification can be carried out, for example, by keeping the triglyceride at a temperature of from about 0 ° C to about 150 ° C in a mixture comprising alcohol and acid (e.g. HCl), preferably in an oxidizing atmosphere and in the absence of water. In one embodiment, the triglyceride / acid / alcohol mixture is refluxed for at least about 2 hours. In another embodiment, the triglyceride / acid / alcohol mixture is maintained at a temperature of from about 0 ° C to about 50 ° C overnight. Methanol can be used to produce methyl esters, and ethanol can be used to produce ethyl esters. Since acid-catalyzed transesterification is usually reversible, the alcohol is preferably present in a large excess so that the reaction proceeds substantially completely. Preferably, the concentration of triglyceride in the alcohol / acid mixture is from about 0.1 to about 15% by weight or, more preferably, about 3% by weight. If the acid is HCl, the concentration of HCl in the alcohol / HCl mixture is preferably from about 4 to about 15% by weight, and more preferably about 10% by weight. Such a mixture can be obtained by various methods known in the art, such as passing in the form of bubbles of dry gaseous hydrogen chloride into dry alcohol or adding 1 ml of acetyl chloride to every 10 ml of alcohol (to obtain approximately 10% by weight of HCl in alcohol).
Несмотря на то, что HCl является наиболее предпочтительной, как альтернативу можно использовать другие кислоты. Одной такой кислотой является серная кислота, которая типично используется с концентрацией от примерно 0,5 до примерно 5% по массе в спирте. Необходимо, однако, отметить, что поскольку серная кислота является сильным окислителем, то предпочтительно, чтобы она не использовалась в случае кипячения в течение длительного времени (то есть больше чем примерно 6 часов) при высоких концентрациях (то есть больших чем примерно 5% по массе) или при высоких температурах (то есть больших, чем 150°C). Другим примером подходящей кислоты является трифторид бора, который предпочтительно используется с концентрацией от примерно 1 до примерно 20% по массе в спирте. Трифторид бора, однако, является менее предпочтительным, чем HCl, поскольку в случае трифторида бора существует более высокая тенденция к образованию нежелательных побочных продуктов.Although HCl is most preferred, other acids can be used as an alternative. One such acid is sulfuric acid, which is typically used with a concentration of from about 0.5 to about 5% by weight in alcohol. It should be noted, however, that since sulfuric acid is a strong oxidizing agent, it is preferable that it not be used if boiled for a long time (i.e. more than about 6 hours) at high concentrations (i.e., greater than about 5% by weight ) or at high temperatures (i.e. greater than 150 ° C). Another example of a suitable acid is boron trifluoride, which is preferably used with a concentration of from about 1 to about 20% by weight in alcohol. Boron trifluoride, however, is less preferred than HCl, since in the case of boron trifluoride there is a higher tendency to form unwanted by-products.
В катализируемой основанием переэтерификации омега-3 жир подвергается переэтерификации под действием спирта в присутствии основного катализатора. В данном случае основанием может являться, например, метоксид натрия, метоксид калия, элементарный натрий, гидроксид натрия или гидроксид калия. Предпочтительно, объемное отношение омега-3 жира к смеси основание/спирт составляет, по меньшей мере, примерно 1:1 и, наиболее предпочтительно, примерно 1:2. Концентрация основания в спирте предпочтительно составляет от примерно 0,1 до примерно 2 М. Реакция катализируемой основанием переэтерификации может быть проведена при комнатной температуре (то есть при температуре от примерно 20°C до примерно 25°C) в течение от примерно 6 до примерно 20 часов. Альтернативно, реакция катализируемой основанием переэтерификации проводится при температуре, превышающей комнатную температуру.In base-catalyzed transesterification, omega-3 fat is transesterified by alcohol in the presence of a base catalyst. In this case, the base may be, for example, sodium methoxide, potassium methoxide, elemental sodium, sodium hydroxide or potassium hydroxide. Preferably, the volume ratio of omega-3 fat to the base / alcohol mixture is at least about 1: 1, and most preferably about 1: 2. The concentration of the base in alcohol is preferably from about 0.1 to about 2 M. The reaction catalyzed by base transesterification can be carried out at room temperature (i.e., at a temperature of from about 20 ° C to about 25 ° C) for from about 6 to about 20 hours. Alternatively, the base-catalyzed transesterification reaction is carried out at a temperature above room temperature.
Раствор глицерид/спирт/катализатор предпочтительно нагревают до температуры, по меньшей мере, примерно 40°C, более предпочтительно от примерно 70 до примерно 150°C и наиболее предпочтительно при примерно 100°C. Раствор можно нагревать с использованием обратного холодильника для того, чтобы реакционную смесь можно было нагреть до температуры, превышающей температуру кипения одного или большего числа компонентов смеси без потери компонентов с паром (то есть когда компоненты испаряются, они достигают обратного холодильника, который имеет более низкую температуру, что вызывает конденсацию пара в жидкость и приводит к тому, что жидкость стекает обратно в жидкую смесь).The glyceride / alcohol / catalyst solution is preferably heated to a temperature of at least about 40 ° C, more preferably from about 70 to about 150 ° C, and most preferably at about 100 ° C. The solution can be heated using a reflux condenser so that the reaction mixture can be heated to a temperature higher than the boiling point of one or more components of the mixture without losing the components with steam (that is, when the components evaporate, they reach a reflux condenser that has a lower temperature , which causes condensation of the vapor into the liquid and causes the liquid to flow back into the liquid mixture).
В ходе реакции переэтерификации реакционная смесь предпочтительно находится в атмосфере, не содержащей окислителей, такой как атмосфера, состоящая, по существу, из благородного газа, N2 или их комбинации. Использование такой атмосферы является особенно предпочтительным, если реакция переэтерификации проводится в течение периода времени, превышающего примерно 10 минут. Жирорастворимый антиоксидант (например, аскорбилпальмитат или пропилгаллат) может быть также добавлен в реакционную смесь для предотвращения автоокисления, и он особенно предпочтителен, когда не используется атмосфера, не содержащей окислителей.During the transesterification reaction, the reaction mixture is preferably in an atmosphere free of oxidizing agents, such as an atmosphere consisting essentially of a noble gas, N 2, or a combination thereof. The use of such an atmosphere is particularly preferred if the transesterification reaction is carried out for a period of time in excess of about 10 minutes. A fat-soluble antioxidant (for example, ascorbyl palmitate or propyl gallate) can also be added to the reaction mixture to prevent auto-oxidation, and it is especially preferred when an atmosphere free of oxidizing agents is not used.
Омега-3 алкиловые эфиры включают этиловые эфиры EPA и DHA. E463808, OMEGA-3/90 (K D Pharma) и Incromega (Croda/Bioriginal) омега-3 этиловые эфиры представляют собой некоторые типичные омега-3 алкиловые эфиры.Omega-3 alkyl esters include EPA and DHA ethyl esters. E463808, OMEGA-3/90 (K D Pharma) and Incromega (Croda / Bioriginal) omega-3 ethyl esters are some typical omega-3 alkyl esters.
Настоящее изобретение включает суспензию одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В одном осуществлении суспензия включает твердые кристаллические частицы одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В другом осуществлении суспензия включает твердые аморфные частицы одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В другом осуществлении суспензия включает твердые кристаллические и твердые аморфные частицы одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире. В настоящее изобретение также включены фармацевтические композиции, включающие суспензии одной или более солей статина(ов) в омега-3 жире, где часть указанной одной или более солей статина(ов) является солюбилизированной в омега-3 жире или в другом компоненте композиции. Например, в другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где примерно 1,00, 2,00, 3,00, 4,00, 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% статина(ов) по массе содержится в растворе, тогда как остаток статина(ов) присутствует в виде суспензии.The present invention includes a suspension of one or more salts of statin (s) in omega-3 fat. In one embodiment, the suspension comprises solid crystalline particles of one or more salts of statin (s) in omega-3 fat. In another embodiment, the suspension comprises amorphous solid particles of one or more salts of statin (s) in omega-3 fat. In another embodiment, the suspension comprises solid crystalline and solid amorphous particles of one or more salts of statin (s) in omega-3 fat. Pharmaceutical compositions are also included in the present invention, including suspensions of one or more statin (s) salts in omega-3 fat, where a portion of said one or more statin (s) salts is solubilized in omega-3 fat or in another component of the composition. For example, in another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising omega-3 fat and one or more salts of statin (s), where about 1.00, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6, 00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00, 11.00, 12.00, 13.00, 14.00 or 15.00% of statin (s) by weight is contained in the solution, while the remainder of the statin (s) is present in suspension.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 80% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 85% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 90% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 95% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц. В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую омега-3 жир и одну или более солей статина(ов), где, по меньшей мере, примерно 99% статина(ов) по массе присутствует в суспензии в виде твердых частиц.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising omega-3 fat and one or more salts of statin (s), where at least about 80% of the statin (s) by weight is present in suspension in the form of solid particles. In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising omega-3 fat and one or more salts of statin (s), wherein at least about 85% of the statin (s) by weight is present in suspension in the form of solid particles. In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising omega-3 fat and one or more salts of statin (s), wherein at least about 90% of the statin (s) by weight is present in suspension in the form of solid particles. In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising omega-3 fat and one or more salts of statin (s), wherein at least about 95% of the statin (s) by weight is present in suspension in the form of solid particles. In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising omega-3 fat and one or more salts of statin (s), wherein at least about 99% of the statin (s) by weight is present in suspension in the form of solid particles.
В другом осуществлении конкретная соль статина, необязательно, может быть специально исключена из настоящего изобретения. Например, правастатин натрий может быть специально исключен из настоящего изобретения.In another embodiment, a particular statin salt may optionally be specifically excluded from the present invention. For example, pravastatin sodium may be specifically excluded from the present invention.
Чистота жира представляет собой важный аспект настоящего изобретения. Чистота жира определяется как процентная доля (например, по объему или по массе) одного компонента по отношению ко всей жировой композиции. Несколько примеров жировых компонентов включают указанные, но не ограничены ими: моноглицериды, диглицериды, триглицериды, свободные кислоты, эфиры и их производные, предшественники и соли. Например, жир на основе эфира с чистотой 95% по массе включает, по меньшей мере, 95% эфиров. Оставшаяся процентная доля может включать свободные кислоты, моно-, ди- и/или триглицериды или другие компоненты. В качестве другого примера жир на основе омега-3 эфира с чистотой 90% по массе включает, по меньшей мере, 90% омега-3 эфиров, а оставшаяся процентная доля может включать какой-либо один или большее число других жировых компонентов. Для смеси видов одного компонента (например,C8- и C10-эфиров) не следует проводить различие при определении чистоты. Однако различие определенных видов в компоненте (например, C8-и C10-эфиров) может быть также включено в конкретные осуществления настоящего изобретения.Purity of fat is an important aspect of the present invention. Fat purity is defined as a percentage (for example, by volume or by weight) of one component in relation to the entire fat composition. A few examples of fatty components include, but are not limited to: monoglycerides, diglycerides, triglycerides, free acids, esters and their derivatives, precursors and salts. For example, an ether-based fat with a purity of 95% by weight includes at least 95% of esters. The remaining percentage may include free acids, mono-, di- and / or triglycerides or other components. As another example, an omega-3 ester fat with a purity of 90% by weight includes at least 90% omega-3 esters, and the remaining percentage may include any one or more other fat components. For a mixture of species of one component (for example, C 8 and C 10 esters), no distinction should be made in determining purity. However, the distinction of certain species in a component (for example, C 8 and C 10 esters) may also be included in specific embodiments of the present invention.
Согласно настоящему изобретению омега-3 жиры с чистотой более чем примерно 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более являются предпочтительными. Предпочтительными являются омега-3 жиры с высокой чистотой омега-3 эфиров. Согласно настоящему изобретению омега-3 жиры высокой чистоты включают более примерно 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более одного компонента по массе или по объему. Предпочтительные омега-3 эфиры включают указанные, но не ограничены ими: EPA и DHA. Более предпочтительные омега-3 эфиры включают омега-3 этиловые эфиры.According to the present invention, omega-3 fats with a purity greater than about 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more are preferred. High purity omega-3 esters are preferred. According to the present invention, high purity omega-3 fats comprise more than about 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more than one component by weight or by volume. Preferred omega-3 esters include, but are not limited to: EPA and DHA. More preferred omega-3 esters include omega-3 ethyl esters.
Жировая композиция представляет собой другой важный аспект настоящего изобретения. Жировая композиция может быть описана как видами, так и компонентами жира. Виды включают конкретные омега-3 жиры, такие как указанные, но не ограничены ими: EPA, DHA, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и т.д. Компоненты включают указанные, но не ограничены ими: моноглицериды, диглицериды, триглицериды, свободные кислоты, эфиры и их производные, предшественники и соли. Например, E463808 включает примерно 46% EPA и примерно 38% DHA (массовый процент) в виде этиловых эфиров. Оставшаяся часть состоит, по существу, из омега-3 жиров, отличных от EPA и DHA и других не-омега-3 жиров. Другие коммерчески доступные омега-3 жиры содержат большие или меньшие уровни совокупных EPA и DHA в виде компонентов, таких как моноглицериды, диглицериды, триглицериды, эфиры, свободные кислоты и т.д. или их смеси. Омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 55%, являются предпочтительными. Омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 75%, являются более предпочтительными. Омега-3 жиры с композицией, включающей массовый процент EPA и DHA, равный или превышающий примерно 80%, являются наиболее предпочтительными.The fat composition is another important aspect of the present invention. The fat composition can be described by both types and components of fat. Species include specific omega-3 fats, such as, but not limited to, EPA, DHA, linoleic acid, linolenic acid, etc. Components include, but are not limited to: monoglycerides, diglycerides, triglycerides, free acids, esters and their derivatives, precursors and salts. For example, E463808 includes about 46% EPA and about 38% DHA (weight percent) as ethyl esters. The remainder consists essentially of omega-3 fats other than EPA and DHA and other non-omega-3 fats. Other commercially available omega-3 fats contain higher or lower levels of total EPA and DHA as components, such as monoglycerides, diglycerides, triglycerides, esters, free acids, etc. or mixtures thereof. Omega-3 fats with a composition comprising a weight percent of EPA and DHA equal to or greater than about 55% are preferred. Omega-3 fats with a composition comprising a weight percent of EPA and DHA equal to or greater than about 75% are more preferred. Omega-3 fats with a composition comprising a weight percent of EPA and DHA equal to or greater than about 80% are most preferred.
Смеси омега-3 алкиловых эфиров с другими формами омега-3 жира (например, жирные кислоты, триглицериды) включены согласно настоящему изобретению. Жиры, содержащие высокоочищенные и чистые алкиловые эфиры включены в настоящее изобретение.Mixtures of omega-3 alkyl esters with other forms of omega-3 fat (e.g., fatty acids, triglycerides) are included according to the present invention. Fats containing highly purified and pure alkyl esters are included in the present invention.
В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или более по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25 до примерно 100% по массе, от примерно 40 до примерно 100% по массе, от примерно 50 до примерно 100% по массе, от примерно 60 до примерно 100% по массе, от примерно 70 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 100% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100% по массе, примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 85% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе.In another embodiment, the purity of the omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is at least about 50% by weight, at least about 60% by weight, at least about 70% by weight, at least about 75% by weight, at least about 80% by weight, or at least about 85% by weight. In another embodiment, the purity of omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is about 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% or more by weight. In another embodiment, the purity of the omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is from about 25 to about 100% by weight, from about 40 to about 100% by weight, from about 50 to about 100% by weight, from about 60 to about 100% by weight, from about 70 to about 100% by weight, from about 75 to about 100% by weight, from about 75 to about 95% by weight, from about 75 to about 90% by weight, or from about 80 to about 85% by weight. In another embodiment, the purity of omega-3 esters or omega-3 alkyl esters is about 100% by weight, about 99% by weight, about 96% by weight, about 92% by weight, about 90% by weight, about 85% by weight about 80% by weight, about 75% by weight, about 70% by weight, about 65% by weight, about 60% by weight, about 55% by weight, or about 50% by weight.
В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является, по меньшей мере, примерно 50% по массе, по меньшей мере, примерно 60% по массе, по меньшей мере, примерно 70% по массе, по меньшей мере, примерно 75% по массе, по меньшей мере, примерно 80% по массе или, по меньшей мере, примерно 84% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является примерно 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является от примерно 25 до примерно 95% по массе, от примерно 40 до примерно 95% по массе, от примерно 50 до примерно 95% по массе, от примерно 60 до примерно 95% по массе, от примерно 70 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 95% по массе, от примерно 75 до примерно 90% по массе, от примерно 75 до примерно 85% по массе или от примерно 80 до примерно 85% по массе. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, является примерно 99% по массе, примерно 96% по массе, примерно 92% по массе, примерно 90% по массе, примерно 84% по массе, примерно 80% по массе, примерно 75% по массе, примерно 70% по массе, примерно 65% по массе, примерно 60% по массе, примерно 55% по массе или примерно 50% по массе.In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA is at least about 50% by weight, at least about 60% by weight, at least about 70% by weight, at least about 75% by weight of at least about 80% by weight, or at least about 84% by weight. In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA is about 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% by weight. In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA is from about 25 to about 95% by weight, from about 40 to about 95% by weight, from about 50 to about 95% by weight, from about 60 to about 95% by weight weight, from about 70 to about 95% by weight, from about 75 to about 95% by weight, from about 75 to about 90% by weight, from about 75 to about 85% by weight, or from about 80 to about 85% by weight mass. In another embodiment, the fat composition comprising EPA and DHA is about 99% by weight, about 96% by weight, about 92% by weight, about 90% by weight, about 84% by weight, about 80% by weight, about 75 % by mass, about 70% by mass, about 65% by mass, about 60% by mass, about 55% by mass, or about 50% by mass.
В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has an approximately 23:19 EPA: DHA ratio of approximately 75:11 an EPA: DHA ratio of approximately 95: 1 an EPA: DHA ratio of approximately 9: 2 EPA: DHA, approximately equal to 10: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 5: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 3: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 2: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 1: 1 ratio EPA: DHA, approximately equal to 1: 2 the ratio of EPA: DHA, approximately equal to 1: 3 the ratio of EPA: DHA or approximately equal to 1: 5 the ratio of EPA: DHA. In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has about 95: 1 EPA: DHA, about 75: 1 EPA: DHA, about 50: 1 EPA: DHA, about 25: 1 EPA: DHA, approximately equal to 20: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 15: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 10: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 7.5: 1, EPA: DHA ratio, approximately equal to 5: 1 EPA: DHA ratio of approximately 4: 1 EPA: DHA ratio of approximately 3: 1 EPA: DHA ratio of approximately 2: 1 EPA: DHA ratio of approximately 1.5: 1 EPA: DHA ratio of approximately 1: 1 EPA: DH ratio A, about 1: 1.5, the ratio of EPA: DHA, about 1: 2, the ratio of EPA: DHA, about 1: 3, the ratio of EPA: DHA, or about 1: 5, the ratio of EPA: DHA. In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has an EPA: DHA ratio of from about 95: 1 to about 1: 5, an EPA: DHA ratio of from about 50: 1 to about 1: 1, an EPA: DHA ratio of from about 25: 1 to about 1: 1, the ratio of EPA: DHA from about 10: 1 to about 1: 1, the ratio of EPA: DHA from about 5: 1 to about 1: 1, the ratio of EPA: DHA from about 3: 1 to about 1: 1, an EPA: DHA ratio of from about 2: 1 to about 1: 1, or an EPA: DHA ratio of from about 1.5: 1 to about 1: 1. In another embodiment, the omega-3 ester or omega-3 alkyl ester has an EPA: DHA ratio of at least about 1: 5, an EPA: DHA ratio of at least about 1: 1, an EPA: DHA ratio at least about 1.5: 1, EPA: DHA, at least about 2: 1, EPA: DHA, at least about 3: 1, EPA: DHA equal to at least about 5: 1 or an EPA: DHA ratio of at least about 10: 1.
В другом осуществлении какое-либо одно или большее число упомянутых выше или других конкретных соотношений, композиций или степеней чистоты омега-3 жира может быть специально исключено из настоящего изобретения. Например, отношения EPA:DHA, равные 3,3:2, 2,1:1, 3,1:2, 1,9:1, 1,7:1, 1,4:1, 1,1:1, 1:1 и 1:1,8, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Отношения EPA:DHA от примерно 1:1 до примерно 2:1 могут быть также специально исключены. Кроме того, омега-3 жиры, включающие композиции, например, с примерно 80,2, 83,4, 83,7, 86,6, 87,7 или 90,2% по массе по EPA и DHA, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Омега-3 жир, включающий 90% (мас./мас.) омега-3 этиловых эфиров с 46% EPA и 38% DHA (например, OMACOR®), может быть специально исключен из настоящего изобретения. Омега-3 жиры, включающие отношение EPA:DHA, равное или большее 2:1, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Например, омега-3 жиры с отношением EPA:DHA, составляющим примерно 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1, 5:1 или больше, могут быть специально исключены. Омега-3 жиры, включающие EPA и DHA в количествах больших либо равных 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94 или 95% по массе, могут быть специально исключены. Омега-3 жиры, включающие отношение EPA:DHA равное примерно 1:5, 4,5:1, 95:1, 7,5:1 или 1,21:1, могут быть специально исключены из настоящего изобретения. Другие коммерчески доступные омега-3 жиры могут быть также специально исключены согласно настоящему изобретению, включая те, но не ограничиваясь ими, которые доступны от Croda International (Англия) и Pronova Biocare (Норвегия).In another embodiment, any one or more of the above or other specific ratios, compositions, or degrees of purity of omega-3 fat may be specifically excluded from the present invention. For example, EPA: DHA ratios of 3.3: 2, 2.1: 1, 3.1: 2, 1.9: 1, 1.7: 1, 1.4: 1, 1.1: 1, 1: 1 and 1: 1.8 may be specifically excluded from the present invention. EPA: DHA ratios of from about 1: 1 to about 2: 1 may also be specifically excluded. In addition, omega-3 fats, including compositions, for example, with approximately 80.2, 83.4, 83.7, 86.6, 87.7 or 90.2% by weight of EPA and DHA, can be specifically excluded from the present invention. Omega-3 fat comprising 90% (w / w) omega-3 ethyl esters with 46% EPA and 38% DHA (e.g. OMACOR®) may be specifically excluded from the present invention. Omega-3 fats comprising an EPA: DHA ratio equal to or greater than 2: 1 may be specifically excluded from the present invention. For example, omega-3 fats with an EPA: DHA ratio of about 2: 1, 2.5: 1, 3: 1, 3.5: 1, 4: 1, 4.5: 1, 5: 1 or more, may be specifically excluded. Omega-3 fats, including EPA and DHA in amounts greater than or equal to 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, or 95% by weight, can be specifically excluded. Omega-3 fats including an EPA: DHA ratio of about 1: 5, 4.5: 1, 95: 1, 7.5: 1, or 1.21: 1 can be specifically excluded from the present invention. Other commercially available omega-3 fats may also be specifically excluded according to the present invention, including but not limited to those available from Croda International (England) and Pronova Biocare (Norway).
“Статин”, использованный здесь, включает указанные, но не ограничен ими: правастатин, флувастатин, аторвастатин, ловастатин, симвастатин, розувастатин и церивастатин. Статины могут присутствовать в форме соли, гидрата, сольвата, полиморфа или ко-кристалла. Статины могут также присутствовать в форме гидрата, сольвата, полиморфа или ко-кристалла соли. Статины могут также присутствовать в виде свободной кислотной или лактонной формы согласно настоящему изобретению.“Statin” as used herein includes, but is not limited to: pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, lovastatin, simvastatin, rosuvastatin and cerivastatin. Statins may be present in the form of a salt, hydrate, solvate, polymorph, or co-crystal. Statins may also be present in the form of a hydrate, solvate, polymorph, or co-crystal salt. Statins may also be present in the form of a free acid or lactone form according to the present invention.
Термины “эффективное количество”, “терапевтическое эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” будут означать количество или концентрацию композиции согласно настоящему изобретению, которое эффективно для получения желаемого результата в контексте ее введения или использования, включая, например, снижение уровней триглицеридов в плазме крови и обеспечение рекомендованных диетических уровней омега-3 жира. Таким образом, термин “эффективное количество” использован во всем описании для описания концентраций или количеств фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы для получения благоприятного изменения в заболевании или состоянии, подвергаемом лечению, заключается ли данное изменение в снижении уровней триглицерида в плазме крови, в увеличении уровней ЛНП в плазме крови или в другом благоприятном физиологическом результате.The terms “effective amount”, “therapeutic effective amount” or “therapeutically effective amount” will mean the amount or concentration of a composition according to the present invention that is effective to obtain the desired result in the context of its administration or use, including, for example, lowering plasma triglycerides and providing recommended dietary levels of omega-3 fat. Thus, the term “effective amount” is used throughout the description to describe the concentrations or amounts of pharmaceutical compositions of the present invention that can be used to produce a beneficial change in the disease or condition being treated, whether the change is to reduce plasma triglyceride levels , in an increase in LDL levels in blood plasma or in another favorable physiological result.
Термин “пациент” включает животное, предпочтительно, млекопитающее или, более предпочтительно, человека.The term “patient” includes an animal, preferably a mammal, or, more preferably, a human.
“Энтеросолюбильное покрытие” относится к способам защиты нестабильного в кислой среде лекарственного средства от действия желудочного сока. Многие энтеросолюбильные покрытия могут быстро высвобождать активное лекарственное средство в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта. Многие энтеросолюбильные покрытия известны специалистам в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров покрытия, состоящие из анионного полимера метакриловой кислоты и метакрилатов, включающих карбоксильную группу. Eudragit® L100 (Rohm Pharma), является предпочтительным энтеросолюбильным покрытием.“Enteric coating” refers to methods for protecting an unstable acidic drug from gastric juice. Many enteric coatings can quickly release the active drug in the proximal gastrointestinal tract. Many enteric coatings are known to those skilled in the art, including but not limited to coatings consisting of an anionic methacrylic acid polymer and methacrylates comprising a carboxy group. Eudragit® L100 (Rohm Pharma), is the preferred enteric coating.
AUC представляет собой площадь под графиком зависимости концентрации лекарственного средства в плазме (не логарифм концентрации) от времени, прошедшего после введения лекарственного средства. Площадь обычно определяют с использованием “формулы трапеции”: экспериментальные значения соединяют прямолинейными сегментами, перпендикуляры проводят от абсциссы до каждого экспериментального значения и вычисляют сумму площадей треугольников и трапеций, составленных таким образом. Когда последняя измеренная концентрация (Cn, во время tn) не равна нулю, то AUC от tn до бесконечного времени оценивают по Cn/kel.AUC is the area under the plot of plasma drug concentration (not the logarithm of concentration) versus time elapsed after drug administration. The area is usually determined using the “trapezoidal formula”: the experimental values are connected by rectilinear segments, the perpendiculars are drawn from the abscissa to each experimental value and the sum of the areas of the triangles and trapezoid thus composed is calculated. When the last measured concentration (C n , at time t n ) is not zero, then the AUC from t n to infinite time is estimated from C n / k el .
AUC находит особое применение для оценки биодоступности лекарственных средств и для оценки общего клиренса лекарственных средств (ClT). После единичных внутривенных доз AUC=D/ClT, где D - доза для однокамерных систем, подчиняющихся кинетике выведения первого порядка; альтернативно, AUC= C0/kel, где kel - константа скорости выведения лекарственного средства. При способах введения, отличных от внутривенного, AUC=F·D/ClT, где F - абсолютная биодоступность лекарственного средства.AUC is of particular use for evaluating the bioavailability of drugs and for assessing the overall clearance of drugs (Cl T ). After single intravenous doses, AUC = D / Cl T , where D is the dose for single-chamber systems that obey first-order excretion kinetics; alternatively, AUC = C 0 / k el , where k el is the drug elimination rate constant. For administration methods other than intravenous, AUC = F · D / Cl T , where F is the absolute bioavailability of the drug.
AUC одного или большего числа статинов можно использовать как индикатор относительной биодоступности фармацевтической композиции по настоящему изобретению относительно композиции сравнения (например, PRAVACHOL®).The AUC of one or more statins can be used as an indicator of the relative bioavailability of the pharmaceutical composition of the present invention relative to a comparison composition (e.g., PRAVACHOL®).
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет соль статина. В конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется магниевая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется цинковая соль правастатина. В другом конкретном осуществлении предоставляется кальциевая соль флувастатина. В другом осуществлении предоставляется дивалентная соль статина. В другом осуществлении соль статина является аморфной. В другом осуществлении соль статина является кристаллической.In another embodiment, the present invention provides a statin salt. In a specific embodiment, a pravastatin calcium salt is provided. In another specific embodiment, a pravastatin magnesium salt is provided. In another specific embodiment, a pravastatin zinc salt is provided. In another specific embodiment, the calcium salt of fluvastatin is provided. In another embodiment, a divalent statin salt is provided. In another embodiment, the statin salt is amorphous. In another embodiment, the statin salt is crystalline.
В другом осуществлении предоставляется фармацевтическая композиция или лекарственные средства, включающие соль статина.In another embodiment, a pharmaceutical composition or drugs comprising a statin salt is provided.
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения соли статина.In another embodiment, the present invention provides a method for producing a statin salt.
В другом осуществлении способ получения соли статина включает:In another embodiment, a method for producing a statin salt comprises:
(a) комбинирование статина и соли в растворе;(a) a combination of statin and salt in solution;
(b) инициирование осаждения соли указанного статина; и(b) initiating precipitation of a salt of said statin; and
(c) отделение указанной соли указанного статина.(c) separating said salt of said statin.
В другом осуществлении статин на стадии (a) может представлять собой соль. Например, статин на стадии (a) может представлять собой соль статина и щелочного металла, такую как, но не ограниченную указанными: натриевую соль правастатина или натриевую соль флувастатина. В другом осуществлении соль на стадии (a) может представлять собой соль щелочно-земельного металла. Например, соль на стадии (a) может представлять собой кальциевую или магниевую соль, такую как, но не ограниченную указанными: ацетат кальция или хлорид кальция.In another embodiment, the statin in step (a) may be a salt. For example, the statin in step (a) may be a salt of a statin and an alkali metal, such as, but not limited to, the sodium salt of pravastatin or the sodium salt of fluvastatin. In another embodiment, the salt of step (a) may be an alkaline earth metal salt. For example, the salt in step (a) may be a calcium or magnesium salt, such as, but not limited to: calcium acetate or calcium chloride.
В другом осуществлении инициирование осаждения стадии (a) может быть проведено путем охлаждения раствора, выпариванием раствора или его части или одним или большим числом способов, известных специалисту в данной области.In another implementation, the initiation of the deposition of stage (a) can be carried out by cooling the solution, evaporating the solution or part thereof, or by one or more methods known to a person skilled in the art.
В другом осуществлении отделение соли на стадии (c) может быть проведено фильтрацией, декантированием или каким-либо одним или большим числом способов, известных специалисту в данной области.In another embodiment, the separation of the salt in step (c) may be carried out by filtration, decantation, or any one or more methods known to one skilled in the art.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 эфира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 мг соли правастатина.In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 ester and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 or 80 mg of pravastatin salt.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 эфира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли флувастатина.In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 ester and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of fluvastatin salt.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 этилового эфира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов).In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 ethyl ester and about 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt (s).
Согласно настоящему изобретению масса соли статина измеряется относительно массы свободной формы. Например, 80 мг количества соли статина соотносится с 80 мг свободной формы статина без учета массы включенного катиона.According to the present invention, the mass of a statin salt is measured relative to the mass of the free form. For example, 80 mg of the amount of statin salt is related to 80 mg of the free form of statin without taking into account the mass of the included cation.
В другом осуществлении загуститель, такой как карбонат кальция или диоксид кремния, но не ограниченный указанными, может быть добавлен к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.In another embodiment, a thickening agent, such as, but not limited to, calcium carbonate or silica, may be added to the pharmaceutical composition of the present invention.
В другом осуществлении фармацевтическую композицию или лекарственные средства по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 8 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов). В другом осуществлении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 12 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов). В другом осуществлении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 16 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов). В другом осуществлении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно хранить вплоть до 26 недель при примерно 25°C без детектируемого разложения статина(ов).In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention can be stored up to 8 weeks at about 25 ° C. without detectable decomposition of statin (s). In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can be stored for up to 12 weeks at about 25 ° C. without detectable decomposition of statin (s). In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can be stored up to 16 weeks at about 25 ° C. without detectable decomposition of statin (s). In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can be stored up to 26 weeks at about 25 ° C. without detectable decomposition of statin (s).
В другом осуществлении кальциевая соль правастатина проявляет неожиданно высокую стабильность в суспензии омега-3 жира по сравнению с другими солями правастатина, как показано в Примерах. Неожиданно, суспензия кальциевой соли правастатина показывает большую стабильность в омега-3 жире, нежели другие соли правастатина, такие как натриевая и калиевая соли. Магниевая и цинковая соли правастатина и кальциевая соль флувастатина также являются предпочтительными статинами согласно настоящему изобретению.In another embodiment, the pravastatin calcium salt exhibits unexpectedly high stability in an omega-3 fat suspension compared to other pravastatin salts, as shown in the Examples. Surprisingly, a suspension of pravastatin calcium salt shows greater stability in omega-3 fat than other pravastatin salts, such as sodium and potassium salts. The magnesium and zinc salts of pravastatin and the calcium salt of fluvastatin are also preferred statins according to the present invention.
В другом осуществлении цинковая соль правастатина проявляет неожиданно высокую стабильность в суспензии омега-3 жира и спирта по сравнению с другими солями правастатина, как показано в Примерах. Неожиданно, суспензия цинковой соли правастатина показывает большую стабильность в омега-3 жире, нежели другие соли правастатина, такие как натриевая, кальциевая и калиевая соли.In another embodiment, the pravastatin zinc salt exhibits unexpectedly high stability in a suspension of omega-3 fat and alcohol compared to other pravastatin salts, as shown in the Examples. Surprisingly, a suspension of the pravastatin zinc salt shows greater stability in omega-3 fat than other pravastatin salts, such as sodium, calcium and potassium salts.
В другом осуществлении предоставляется способ профилактики, снижения и/или лечения повышенных уровней холестерина (таких как при гиперхолестеринемии), атеросклероза, гиперлипидемии, сердечно-сосудистых нарушений или заболевания, включая нарушения коронарного кровообращения и нарушения мозгового кровообращения, коронарной болезни сердца и/или цереброваскулярной болезни путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике, снижении и/или лечении. В другом осуществлении млекопитающее является человеком.In another embodiment, a method is provided for preventing, lowering and / or treating elevated cholesterol levels (such as with hypercholesterolemia), atherosclerosis, hyperlipidemia, cardiovascular disorders or diseases, including coronary circulation disorders and cerebrovascular disorders, coronary heart disease and / or cerebrovascular disease by administering the pharmaceutical composition of the present invention to a mammal in need of such prophylaxis, reduction and / or treatment. In another embodiment, the mammal is a human.
В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль статина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 200,00 мг/мл. Например, растворимостью, меньшей чем примерно 200,00, 190,00, 180,00, 170,00, 160,00, 150,00, 140,00, 130,00, 120,00, 110,00, 100,00, 90,00, 80,00, 75,00, 70,00, 65,00, 60,00, 55,00, 50,00, 45,00, 40,00, 35,00 или меньшей чем примерно 30,00 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль статина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 25,00 мг/мл или растворимостью в воде, изменяющейся в диапазоне между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль правастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 200,00 мг/мл. Например, растворимостью, меньшей чем примерно 200,00, 190,00, 180,00, 170,00, 160,00, 150,00, 140,00, 130,00, 120,00, 110,00, 100,00, 90,00, 80,00, 75,00, 70,00, 65,00, 60,00, 55,00, 50,00, 45,00, 40,00, 35,00 или меньшей чем примерно 30,00 мг/мл. В другом осуществлении соль правастатина настоящего изобретения имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 25,00 мг/мл или растворимость в воде, изменяющуюся в диапазоне между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль статина или соль правастатина с растворимостью в воде, меньшей чем (или меньшей чем примерно) 25,00, 24,00, 23,00, 22,00, 21,00, 20,00, 19,00, 18,00, 17,00, 16,00, 15,00, 14,00, 13,00, 12,00, 11,00, 10,00, 9,00, 8,00, 7,00, 6,00, 5,00, 4,00, 3,00, 2,00, 1,00, 0,90, 0,80, 0,70, 0,60, 0,50, 0,40, 0,30, 0,20 или 0,10 мг/мл (данные значения растворимости необходимо понимать как включающие и обеспечивающие письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл, и такие значения растворимости не включены в настоящее описание ради краткости и для того, чтобы воздержаться от излишнего удлинения описания). Нерастворимые соли (соли, имеющие растворимость 0,00 мг/мл) не включены в рамки изобретения. Вышеупомянутый диапазон растворимостей в воде от примерно 0,10 мг/мл до примерно 25 мг/мл необходимо воспринимать как включающий и обеспечивающий письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25,00 мг/мл. Растворимости в воде для солей правастатина по изобретению могут быть также описаны как имеющие значения растворимости в воде, меньшие чем (или меньшие чем примерно) X, YZ мг/мл, где X представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24 или 25, Y представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, Z представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 (при условии, что когда X представляет собой 0, Y и Z оба не могут равняться 0 [то есть X, Y и Z, каждый, не могут независимо равняться 0]).In another embodiment, the present invention includes a statin salt with a solubility in water of less than about 200.00 mg / ml. For example, solubility less than about 200.00, 190.00, 180.00, 170.00, 160.00, 150.00, 140.00, 130.00, 120.00, 110.00, 100.00 , 90.00, 80.00, 75.00, 70.00, 65.00, 60.00, 55.00, 50.00, 45.00, 40.00, 35.00 or less than about 30, 00 mg / ml. In another embodiment, the present invention includes a statin salt with a solubility in water of less than about 25.00 mg / ml or a solubility in water ranging between about 0.10 mg / ml and about 25 mg / ml. In another embodiment, the present invention includes a pravastatin salt with a solubility in water of less than about 200.00 mg / ml. For example, solubility less than about 200.00, 190.00, 180.00, 170.00, 160.00, 150.00, 140.00, 130.00, 120.00, 110.00, 100.00 , 90.00, 80.00, 75.00, 70.00, 65.00, 60.00, 55.00, 50.00, 45.00, 40.00, 35.00 or less than about 30, 00 mg / ml. In another embodiment, the pravastatin salt of the present invention has a solubility in water of less than about 25.00 mg / ml or a solubility in water ranging between about 0.10 mg / ml and about 25 mg / ml. In another embodiment, the present invention includes a statin salt or a pravastatin salt with a solubility in water of less than (or less than about) 25.00, 24.00, 23.00, 22.00, 21.00, 20.00, 19, 00, 18.00, 17.00, 16.00, 15.00, 14.00, 13.00, 12.00, 11.00, 10.00, 9.00, 8.00, 7.00, 6.00, 5.00, 4.00, 3.00, 2.00, 1.00, 0.90, 0.80, 0.70, 0.60, 0.50, 0.40, 0, 30, 0.20 or 0.10 mg / ml (these solubility values must be understood as including and providing written confirmation for any fractional solubility values in the 0.01 mg / ml intervals, and such solubility values are not included in the present description for the sake of brevity and for Wow, to refrain from excessive elongation description). Insoluble salts (salts having a solubility of 0.00 mg / ml) are not included in the scope of the invention. The aforementioned range of solubilities in water from about 0.10 mg / ml to about 25 mg / ml should be construed as including and providing written confirmation for any fractional solubility in the range of 0.01 mg / ml between about 0.10 mg / ml and about 25.00 mg / ml. The solubilities in water for the pravastatin salts of the invention can also be described as having solubilities in water less than (or less than about) X, YZ mg / ml, where X is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24 or 25, Y represents 0, 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8 or 9, Z represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 (provided that when X represents 0, Y and Z cannot equal to 0 [that is, X, Y and Z, each, cannot independently equal 0]).
В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль флувастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 200,00 мг/мл. Например, растворимостью, меньшей чем примерно 200,00, 190,00, 180,00, 170,00, 160,00, 150,00, 140,00, 130,00, 120,00, 110,00, 100,00, 90,00, 80,00, 75,00, 70,00, 65,00, 60,00, 55,00, 50,00, 45,00, 40,00, 35,00 или меньшей чем примерно 30,00 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль флувастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 25,00 мг/мл или растворимостью в воде, изменяющейся в диапазоне между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25 мг/мл. В другом осуществлении настоящее изобретение включает соль флувастатина с растворимостью в воде, меньшей чем примерно 25,00, 24,00, 23,00, 22,00, 21,00, 20,00, 19,00, 18,00, 17,00, 16,00, 15,00, 14,00, 13,00, 12,00, 11,00, 10,00, 9,00, 8,00, 7,00, 6,00, 5,00, 4,00, 3,00, 2,00, 1,00, 0,90, 0,80, 0,70, 0,60, 0,50, 0,40, 0,30, 0,20 или 0,10 мг/мл (данные значения растворимости необходимо понимать как включающие и обеспечивающие письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл, и такие значения растворимости не включены в настоящее описание ради краткости и для того, чтобы воздержаться от излишнего удлинения описания). Нерастворимые соли (соли, имеющие растворимость 0,00 мг/мл) не включены в рамки изобретения. Вышеупомянутый диапазон растворимостей в воде от примерно 0,10 мг/мл до примерно 25 мг/мл необходимо воспринимать как включающий и обеспечивающий письменное подтверждение для любого дробного значения растворимости в интервалах 0,01 мг/мл между примерно 0,10 мг/мл и примерно 25,00 мг/мл. Растворимости в воде для солей флувастатина по изобретению могут быть также описаны как имеющие значения растворимости в воде, меньшие чем (или меньшие чем примерно) X, YZ мг/мл, где X представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24 или 25, Y представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, Z представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 (при условии, что когда X представляет собой 0, Y и Z, оба не могут равняться 0 [то есть X, Y и Z, каждый, не могут независимо равняться 0]).In another embodiment, the present invention includes a fluvastatin salt with a solubility in water of less than about 200.00 mg / ml. For example, solubility less than about 200.00, 190.00, 180.00, 170.00, 160.00, 150.00, 140.00, 130.00, 120.00, 110.00, 100.00 , 90.00, 80.00, 75.00, 70.00, 65.00, 60.00, 55.00, 50.00, 45.00, 40.00, 35.00 or less than about 30, 00 mg / ml. In another embodiment, the present invention includes a fluvastatin salt with a solubility in water of less than about 25.00 mg / ml or a solubility in water ranging between about 0.10 mg / ml and about 25 mg / ml. In another embodiment, the present invention includes a fluvastatin salt with a solubility in water of less than about 25.00, 24.00, 23.00, 22.00, 21.00, 20.00, 19.00, 18.00, 17, 00, 16.00, 15.00, 14.00, 13.00, 12.00, 11.00, 10.00, 9.00, 8.00, 7.00, 6.00, 5.00, 4.00, 3.00, 2.00, 1.00, 0.90, 0.80, 0.70, 0.60, 0.50, 0.40, 0.30, 0.20 or 0, 10 mg / ml (these solubility values must be understood as including and providing written confirmation for any fractional solubility values in the 0.01 mg / ml intervals, and such solubility values are not included in this description for the sake of brevity and in order to refrain from unnecessary its lengthening of the description). Insoluble salts (salts having a solubility of 0.00 mg / ml) are not included in the scope of the invention. The aforementioned range of solubilities in water from about 0.10 mg / ml to about 25 mg / ml should be construed as including and providing written confirmation for any fractional solubility in the range of 0.01 mg / ml between about 0.10 mg / ml and about 25.00 mg / ml. The solubilities in water for fluvastatin salts of the invention can also be described as having solubilities in water less than (or less than about) X, YZ mg / ml, where X is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 24 or 25, Y represents 0, 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8, or 9, Z represents 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 (provided that when X represents 0, Y, and Z, both are not can equal 0 [that is, X, Y and Z each can not independently equal 0]).
В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию соли статина, как описано выше, где соль статина имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 25 мг/мл.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition of a statin salt as described above, wherein the statin salt has a solubility in water of less than about 25 mg / ml.
В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 200 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 50 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, меньшую чем примерно 25 мг/мл. В конкретном осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, составляющую примерно 15-17 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, составляющую примерно 0,5 мг/мл. В другом осуществлении фармацевтическая композиция или лекарственные средства по настоящему изобретению включают примерно 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг омега-3 жира и примерно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг соли статина(ов), где соль имеет растворимость в воде, составляющую примерно 0,3 мг/мл.In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt ( o), where the salt has a solubility in water of less than about 200 mg / ml. In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt ( o), where the salt has a solubility in water of less than about 50 mg / ml. In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt ( o), where the salt has a solubility in water of less than about 25 mg / ml. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt ( ov), where the salt has a solubility in water of approximately 15-17 mg / ml. In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt ( ov), where the salt has a solubility in water of approximately 0.5 mg / ml. In another embodiment, the pharmaceutical composition or drugs of the present invention comprise about 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 or 1500 mg of omega-3 fat and about 1, 2, 3, 4, 5 , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin salt ( ov), where the salt has a solubility in water of approximately 0.3 mg / ml.
Терапевтически приемлемая суточная доза омега-3 жира рекомендована или рассчитана несколькими национальными и международными группами, включая указанные, но не ограничиваясь ими: Американской кардиологической ассоциацией (AHA) и Международным обществом по изучению жирных кислот и липидов (ISSFAL). Таблица 1 включает величины суточных доз омега-3 рассчитанных/рекомендованных несколькими организациями.A therapeutically acceptable daily dose of omega-3 fat is recommended or calculated by several national and international groups, including but not limited to: the American Heart Association (AHA) and the International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids (ISSFAL). Table 1 includes daily doses of omega-3s calculated / recommended by several organizations.
Фармацевтические композиции и дозированные формыPharmaceutical Compositions and Dosage Forms
Фармацевтические дозированные формы по изобретению могут быть введены перорально, парентерально, в виде ингаляции, спрея, наружно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантант. Фармацевтические композиции и дозированные формы для перорального и парентерального введения представляют собой предпочтительную дозированную форму. Предпочтительно, дозированная форма для перорального введения представляет собой гомогенный или гетерогенный состав, дозированную форму для парентерального введения или капсулированный состав (включая без ограничения твердые желатиновые капсулы, крахмальные капсулы, ГПМК-капсулы и мягкие эластичные желатиновые капсулы). Другие предпочтительные дозированные формы включают внутрикожную дозированную форму, внутримышечную дозированную форму, подкожную дозированную форму и внутривенную дозированную форму.The pharmaceutical dosage forms of the invention can be administered orally, parenterally, as an inhalation, spray, externally, rectally, nasally, buccally, vaginally or through an implant. Pharmaceutical compositions and dosage forms for oral and parenteral administration are the preferred dosage form. Preferably, the oral dosage form is a homogeneous or heterogeneous composition, a parenteral dosage form or an encapsulated composition (including, but not limited to, hard gelatine capsules, starch capsules, HPMC capsules, and soft elastic gelatin capsules). Other preferred dosage forms include an intradermal dosage form, an intramuscular dosage form, a subcutaneous dosage form, and an intravenous dosage form.
Единичные фармацевтические дозированные формы по данному изобретению пригодны для перорального введения, введения через слизистые оболочки (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, внутримышечной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной или болюсной инъекцией), наружного или чрескожного введения пациенту. Примеры дозированных форм включают указанные, но не ограничены ими: капсулы, дисперсии; суппозитории; мази; катаплазмы (припарки); пасты; порошки; повязки; крема; пластыри; растворы; аппликации; аэрозоли (например, назальные спреи или пульверизаторы); гели; жидкие дозированные формы, пригодные для перорального введения или введения через слизистые оболочки пациенту, включая суспензии (например, неводные жидкие суспензии, растворы и эликсиры и жидкие дозированные формы, пригодные для парентерального введения пациенту.The unitary pharmaceutical dosage forms of this invention are suitable for oral administration, mucosal administration (e.g., nasal, sublingual, vaginal, buccal or rectal), parenteral (e.g., intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraarterial or bolus injection), external or percutaneous administration to the patient. Examples of dosage forms include, but are not limited to, capsules, dispersions; suppositories; ointments; cataplasmas (poultices); pastes; powders; dressings; cream; patches; solutions; applications; aerosols (e.g. nasal sprays or sprays); gels; liquid dosage forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspensions (e.g., non-aqueous liquid suspensions, solutions and elixirs, and liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient.
Композиция, форма и тип дозированных форм по изобретению типично будут варьироваться в зависимости от их использования. Например, дозированная форма, используемая при интенсивной терапии заболевания или нарушения, может содержать бóльшие количества активного ингредиента, чем дозированная форма, используемая при длительной терапии того же заболевания или нарушения. Подобно этому, дозированная форма для парентерального введения может содержать меньшие количества активного ингредиента, чем дозированная форма для перорального введения, используемая для лечения того же заболевания или нарушения. Эти и другие способы применения, в которых конкретные дозированные формы, охватываемые данным изобретением, будут варьироваться от одной формы к другой, будут совершенно очевидны специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).The composition, form and type of dosage forms of the invention will typically vary depending on their use. For example, the dosage form used in the intensive care of a disease or disorder may contain larger amounts of the active ingredient than the dosage form used in the long-term therapy of the same disease or disorder. Similarly, a parenteral dosage form may contain smaller amounts of the active ingredient than an oral dosage form used to treat the same disease or disorder. These and other uses in which the particular dosage forms encompassed by this invention will vary from one form to another will be readily apparent to those skilled in the art. See, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed, Mack Publishing, Easton PA ( 1990) or Remington:.. The Science and Practice of Pharmacy, 19 th ed, Mack Publishing, Easton PA ( 1995)..
Типичные дозированные формы по изобретению включают статин в количестве от примерно 1 мг до примерно 160 мг, предпочтительно, в количестве от примерно 5 мг до примерно 160 мг. Например, предпочтительными являются дозированные формы, включающие 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 или 160 мг статина или соли статина.Typical dosage forms of the invention include statin in an amount of from about 1 mg to about 160 mg, preferably in an amount of from about 5 mg to about 160 mg. For example, dosage forms are preferred including 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150 or 160 mg of statin or statin salt.
Дозированные формы для перорального введенияDosage Forms for Oral Administration
Фармацевтические композиции по изобретению, которые пригодны для перорального введения, могут быть представлены дискретными дозированными формами, как например, но не ограничиваясь указанными: капсулами, как описано выше, и жидкостями, как например, но не ограничиваясь указанными: сиропами, эликсирами, растворами или суспензиями. Такие дозированные формы могут быть получены фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. См., в основном, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995).The pharmaceutical compositions of the invention that are suitable for oral administration may be presented in discrete dosage forms, such as, but not limited to, capsules, as described above, and liquids, such as, but not limited to: syrups, elixirs, solutions or suspensions . Such dosage forms may be prepared by pharmaceutical methods well known to those skilled in the art. See generally, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed, Mack Publishing, Easton PA ( 1990) or Remington:.. The Science and Practice of Pharmacy, 19 th ed, Mack Publishing, Easton PA ( 1995)..
Дозированные формы с контролируемым высвобождениемControlled Release Dosage Forms
лекарственного средстваmedicinal product
Статины могут быть введены с использованием способов контролируемого или пролонгированного высвобождения лекарственного средства. Фармацевтические продукты с контролируемым высвобождением лекарственного средства нацелены на улучшение качества лекарственной терапии по сравнению с тем, которое достигается при использовании их аналогов с неконтролируемым высвобождением. В идеальном случае использование при лечении оптимально составленного препарата контролируемого высвобождения характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, применяемого для терапии или для контроля состояния в течение минимального времени. Преимущества составов контролируемого высвобождения включают: 1) увеличение периода активности лекарственного средства; 2) понижение частоты введения доз; 3) большее соблюдение больным режима лечения; 4) применение меньшего суммарного количества лекарственного средства; 5) уменьшение локальных или общих побочных эффектов; 6) минимизация кумуляции лекарственного средства; 7) снижение флуктуаций уровней в крови; 8) улучшение эффективности лечения; 9) снижение вероятности усиления действия или потери активности лекарственного средства; и 10) повышение скорости контроля заболевания или состояния. (Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000). В настоящем изобретении преимуществом контролируемого высвобождения могло бы являться большее нацеливание на печень и участки генерирования липидных частиц.Statins can be administered using controlled or sustained release methods of the drug. Pharmaceutical products with controlled release of the drug are aimed at improving the quality of drug therapy compared to that achieved by using their counterparts with uncontrolled release. In the ideal case, the use in the treatment of an optimally formulated controlled release drug is characterized by a minimum amount of the drug used for therapy or for monitoring the condition for a minimum time. The benefits of controlled release formulations include: 1) an increase in the period of activity of the drug; 2) lowering the frequency of dosing; 3) greater patient compliance with the treatment regimen; 4) the use of a smaller total amount of the drug; 5) reduction of local or general side effects; 6) minimizing the cumulation of the drug; 7) a decrease in fluctuations in blood levels; 8) improving the effectiveness of treatment; 9) a decrease in the likelihood of increased action or loss of activity of the drug; and 10) increasing the rate of control of a disease or condition. (Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa .: 2000). In the present invention, an advantage of controlled release would be greater targeting of the liver and lipid particle generation sites.
Общепринятые дозированные формы обычно обеспечивают быстрое и немедленное высвобождение лекарственного средства из состава. В зависимости от фармакологии и фармакокинетики лекарственного средства использование общепринятых дозированных форм может приводить к значительным флуктуациям концентраций лекарственного средства в крови пациента и других тканях. Данные флуктуации могут влиять на ряд параметров, таких как частота введения доз, начало действия, период эффективности, поддержание терапевтических уровней в крови, токсичность, побочные эффекты и тому подобное. Выгодно то, что составы контролируемого высвобождения могут быть использованы для контроля начала действия лекарственного средства, продолжительности действия, уровней в плазме в пределах терапевтического диапазона и пиковых уровней в крови. В частности, дозированные формы или составы контролируемого высвобождения или пролонгированного действия могут быть использованы для гарантирования того, что максимальная эффективность лекарственного средства достижима при минимизации потенциальных отрицательных воздействий и рисков, которые могут иметь место как при введении недостаточной дозы лекарственного средства (то есть ниже минимальных терапевтических уровней), так и при превышении порога токсичности данного лекарственного средства.Conventional dosage forms usually provide a quick and immediate release of the drug from the composition. Depending on the pharmacology and pharmacokinetics of the drug, the use of conventional dosage forms can lead to significant fluctuations in the concentrations of the drug in the patient's blood and other tissues. These fluctuations can affect a number of parameters, such as the frequency of dosing, onset of action, period of effectiveness, maintenance of therapeutic levels in the blood, toxicity, side effects and the like. Advantageously, controlled release formulations can be used to control the onset of drug action, duration of action, plasma levels within the therapeutic range and peak blood levels. In particular, controlled release or sustained release dosage forms or formulations can be used to ensure that the maximum efficacy of the drug is achievable while minimizing the potential adverse effects and risks that may occur as with the administration of an insufficient dose of the drug (i.e. below the minimum therapeutic levels), and when the toxicity threshold of this drug is exceeded.
Большинство составов контролируемого высвобождения разработаны для того, чтобы с самого начала высвобождать количество лекарственного средства (активного ингредиента), которое немедленно производит желаемый терапевтический эффект, и постепенно и непрерывно высвобождать другие количества лекарственного средства для поддержания данного уровня терапевтического или профилактического эффекта на протяжении продолжительного периода времени. Для того чтобы поддержать данный постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из дозированной формы со скоростью, которая обеспечит замещение количества лекарственного средства подвергшегося метаболизму и выведенного из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может быть стимулировано различными условиями, включая указанные, но не ограничиваясь ими: pH, ионную силу, осмотическое давление, температуру, ферменты, воду и другие физиологические состояния или соединения.Most controlled release formulations are designed to release, from the very start, the amount of drug (active ingredient) that immediately produces the desired therapeutic effect, and gradually and continuously release other amounts of the drug to maintain a given level of therapeutic or prophylactic effect over an extended period of time. . In order to maintain this constant level of the drug in the body, the drug must be released from the dosage form at a rate that will ensure replacement of the amount of the drug metabolized and excreted from the body. The controlled release of the active ingredient can be stimulated by various conditions, including, but not limited to: pH, ionic strength, osmotic pressure, temperature, enzymes, water, and other physiological conditions or compounds.
Множество известных дозированных форм, составов и устройств контролируемого высвобождения или пролонгированного действия может быть адаптировано для использования с композициями по изобретению. Примеры включают указанные, но не ограничены ими: те, которые описаны в патентах США № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5733566 и 6365185 B1, каждый из которых включен здесь посредством ссылки. Данные дозированные формы могут быть использованы для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или большего числа активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей проницаемых мембран, осмотических систем (таких как OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif., США)), многослойных покрытий, микрочастиц, липосом или микросфер или их комбинаций для обеспечения желаемого профиля высвобождения в изменяющихся соотношениях.Many known dosage forms, compositions and devices for controlled release or sustained release can be adapted for use with the compositions of the invention. Examples include, but are not limited to: those described in US Pat. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4008719; 5,674,533; 5,095,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,733,566 and 6,365,185 B1, each of which is incorporated herein by reference. These dosage forms can be used to provide slow or controlled release of one or more active ingredients using, for example, hydroxypropyl methylcellulose, other polymer matrices, permeable membrane gels, osmotic systems (such as OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif., United States)), multilayer coatings, microparticles, liposomes or microspheres, or combinations thereof, to provide the desired release profile in varying proportions.
В другом осуществлении изобретение включает единичную дозированную форму, которая включает статин, один или большее число фармацевтически приемлемых наполнителей или разбавителей, где фармацевтическая композиция или дозированная форма разработана для контролируемого высвобождения лекарственного средства. Конкретные дозированные формы используют осмотическую систему доставки лекарственного средства.In another embodiment, the invention includes a unit dosage form that includes a statin, one or more pharmaceutically acceptable excipients or diluents, wherein the pharmaceutical composition or dosage form is formulated for controlled release of the drug. Particular dosage forms utilize an osmotic drug delivery system.
Пример дозированной формы с пролонгированным действием, которая также функционирует как дозированная форма контролируемого во времени высвобождения описан в патенте США № 5366738, включенным здесь во всей полноте посредством ссылки. Приспособление для доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением, описанное в патенте США № 5366738, известно как гельэкструзионное модульное (GEM) приспособление доставки. GEM-приспособление представляет собой приспособление доставки лекарственного средства для контролируемого in situ продуцирования и высвобождения дисперсии, содержащей полезный агент, такой как фармацевтическое лекарственное средство, включающее:An example of a sustained release dosage form that also functions as a time release controlled dosage form is described in US Pat. No. 5,366,738, incorporated herein by reference in its entirety. The controlled release drug delivery device described in US Pat. No. 5,366,738 is known as the gel extrusion modular (GEM) delivery device. A GEM device is a drug delivery device for in situ controlled production and release of a dispersion containing a beneficial agent, such as a pharmaceutical drug, including:
(A) уплотненное ядро, полученное из смеси, включающей:(A) a compacted core obtained from a mixture comprising:
(i) терапевтически эффективное количество полезного агента: и(i) a therapeutically effective amount of a beneficial agent: and
(ii) полимер, который при гидратации образует желатинообразные микроскопические частицы; и(ii) a polymer which, upon hydration, forms gelatinous microscopic particles; and
(B) нерастворимое в воде, водонепроницаемое полимерное покрытие, включающее полимер и пластификатор, который окружает ядро и сцеплен с ним, причем покрытие имеет множество сформированных отверстий, оставляющих открытыми от примерно 1 до примерно 75% поверхности ядра; и где скорость высвобождения полезного агента из приспособления является функцией числа и размера отверстий.(B) a water-insoluble, waterproof polymer coating comprising a polymer and a plasticizer that surrounds and adheres to the core, the coating having a plurality of formed openings leaving about 1 to about 75% of the surface of the core open; and where the rate of release of the beneficial agent from the device is a function of the number and size of the holes.
В GEM-приспособлении полимер, входящий в состав уплотненного ядра, предпочтительно выбирают из полиакрилата натрия, карбоксиполиметиленов и их фармацевтически приемлемых солей, таких как натриевая соль, где карбоксиполиметилены получают из акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритрита, и более предпочтительно полимер выбирают из карбоксиполиметиленов, получаемых из акриловой кислоты, сшитой с аллиловыми простыми эфирами сахарозы или пентаэритрита, и их фармацевтически приемлемых солей. Наиболее предпочтительно, CARBOPOL® 974P и его фармацевтически приемлемые соли, в частности натриевая соль, используют как полимер, входящий в состав уплотненного ядра. Кроме того, уплотненное ядро может также содержать один или большее число агентов модулирующих гидратацию полимера, антиоксидантов, лубрикантов, присадок и наполнителей. При производстве в качестве вспомогательного средства, перед нанесением нерастворимого в воде покрытия, на уплотненное ядро может быть нанесено необязательное внутреннее покрытие. Внутреннее покрытие может состоять, например, из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Дополнительные покрытия могут быть нанесены по эстетическим или функциональным соображениям.In the GEM device, the polymer contained in the densified core is preferably selected from sodium polyacrylate, carboxypolymethylene and their pharmaceutically acceptable salts, such as the sodium salt, where carboxypolymethylene is prepared from acrylic acid crosslinked with allyl sucrose or pentaerythritol ethers, and more preferably a polymer selected from carboxypolymethylene obtained from acrylic acid crosslinked with allyl ethers of sucrose or pentaerythritol, and their pharmaceutically acceptable salts. Most preferably, CARBOPOL® 974P and its pharmaceutically acceptable salts, in particular the sodium salt, are used as a polymer in the densified core. In addition, the compacted core may also contain one or more hydration modulating polymer agents, antioxidants, lubricants, additives and fillers. In manufacturing as an aid, before applying a water-insoluble coating, an optional inner coating may be applied to the densified core. The inner coating may consist, for example, of hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Additional coatings may be applied for aesthetic or functional reasons.
Нерастворимое в воде, водонепроницаемое полимерное покрытие предпочтительно состоит из (1) полимера, выбираемого из поливинилхлорида, ацетата целлюлозы, ацетата-бутирата целлюлозы, этилцеллюлозы и комбинаций данных полимеров; и (2) пластификатора, выбираемого из диэтилфталата, дибутилсебацината и триэтилцитрата. Более предпочтительно, полимерное покрытие состоит из ацетата-бутирата целлюлозы и триэтилцитрата. GEM-приспособление не функционирует как осмотическое приспособление доставки лекарственного средства, следовательно, высвобождающая функция приспособления зависит от пассажа жидкостей из внешнего окружения тела к внутренней среде уплотненного ядра через сформированные отверстия. Предполагается, что термины “нерастворимый в воде, водонепроницаемый”, использованные для описания полимерного покрытия, определяют покрытие, которое, по существу, является нерастворимым в воде и водонепроницаемым, указывая на то, что полимерное покрытие допускает минимальный или нулевой пассаж воды через покрытие из внешнего окружения тела к внутренней среде уплотненного ядра за исключением пассажа жидкости, который происходит через высверленные отверстия, и с течением времени лекарственное средство высвобождается из GEM-приспособления в организм. Любое минимальное количество воды, которое все же проникает через нерастворимое в воде, водонепроницаемое полимерное покрытие является несущественным и не вносит значительного вклада в функцию GEM-приспособления, то есть в скорость высвобождения лекарственного средства через отверстия. Скорее, скорость высвобождения статина из GEM-приспособления является, главным образом, функцией числа и размера пор приспособления.The water-insoluble, waterproof polymer coating preferably consists of (1) a polymer selected from polyvinyl chloride, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, ethyl cellulose and combinations of these polymers; and (2) a plasticizer selected from diethyl phthalate, dibutyl sebacinate and triethyl citrate. More preferably, the polymer coating consists of cellulose acetate butyrate and triethyl citrate. The GEM device does not function as an osmotic drug delivery device, therefore, the release function of the device depends on the passage of fluids from the external environment of the body to the internal environment of the densified core through the formed openings. The terms “water-insoluble, waterproof”, as used to describe a polymer coating, are intended to define a coating that is substantially water-insoluble and waterproof, indicating that the polymer coating allows minimal or zero passage of water through the coating from an external the environment of the body to the internal environment of the densified core, with the exception of the passage of fluid that occurs through the drilled holes, and over time, the drug is released from the GEM enia in the body. Any minimum amount of water that nevertheless penetrates through a water-insoluble, waterproof polymer coating is insignificant and does not make a significant contribution to the function of the GEM device, that is, to the rate of release of the drug through the holes. Rather, the rate of release of statin from the GEM device is mainly a function of the number and pore size of the device.
Для создания элегантного, эстетически привлекательного конечного продукта на заключительной стадии на GEM-приспособление доставки может быть нанесено внешнее отделочное покрытие, содержащее красители, воски и тому подобное. GEM-приспособление также может быть покрыто энтеросолюбильным покрытием, либо до, либо после нанесения дополнительного отделочного покрытия. Даже без энтеросолюбильного покрытия экструзия полимера, который несет статин, из внутренней части уплотненного ядра GEM-приспособления не происходит в значительной степени при кислой pH желудка, следовательно, существенное высвобождение статина не должно происходить в желудке. Дополнительные подробности и примеры GEM-приспособления доставки описаны в патенте США № 5366738.In order to create an elegant, aesthetically pleasing final product at the final stage, an external finishing coating containing dyes, waxes and the like can be applied to the GEM delivery device. The GEM device can also be enteric coated, either before or after applying an additional finishing coat. Even without an enteric coating, extrusion of the polymer that is carried by the statin from the inside of the densified core of the GEM device does not occur to a large extent at an acidic pH of the stomach, therefore, significant release of statin should not occur in the stomach. Further details and examples of the GEM delivery device are described in US Pat. No. 5,366,738.
В целом предпочтительно, что способ получения фармацевтических композиций включает применение продувки инертным газом. Такими инертными газами являются, например, азот, аргон и тому подобное. Использование изолятора для поддержания условий с низким содержанием кислорода желательно, но не является необходимым при хранении настоящей фармацевтической композиции.In general, it is preferable that the method for producing pharmaceutical compositions includes the use of an inert gas purge. Such inert gases are, for example, nitrogen, argon and the like. The use of an insulator to maintain low oxygen conditions is desirable but not necessary when storing the present pharmaceutical composition.
Эти и другие осуществления изобретения иллюстрируются далее в следующих примерах, которые являются иллюстративными и никоим образом не ограничивающими.These and other embodiments of the invention are illustrated further in the following examples, which are illustrative and in no way limiting.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Материалы и способыMaterials and methods
Анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) образцов проводили, используя дифференциальный сканирующий калориметр Q1000 (TA Instruments, New Castle, DE, США), который использует Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). Кроме того, при анализе использовался пакет программ Universal Analysis 2000 для Windows 95/98/2000/NT, version 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC).Differential Scanning Calorimetry (DSC) analysis of the samples was performed using a Q1000 Differential Scanning Calorimeter (TA Instruments, New Castle, DE, USA), which uses Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). In addition, the analysis used the
Для ДСК-анализа в качестве продувочного газа использовали сухой азот, материал сравнения представлял собой пустой алюминиевый тигель, который закрывали обжимом по краям, а поток обдувки образца составлял 50 мл/минута.Dry nitrogen was used as a purge gas for DSC analysis, the reference material was an empty aluminum crucible that was crimped at the edges, and the sample flow was 50 ml / min.
ДСК-анализ образца проводили, помещая модафиниловый образец в алюминиевый тигель с герметизацией тигля обжимом по краям. Начальная температура типично составляла 20°C, при скорости нагрева, составляющей 10°C/минута, а конечная температура составляла 200°C. Все приведенные ДСК-переходы в своих соответствующих пиковых значениях отражают температуру эндотермического или экзотермического перехода с ошибкой, составляющей +/- 2°C, если не оговорено иное.DSC analysis of the sample was carried out by placing the modafinil sample in an aluminum crucible with a crucible seal crimped along the edges. The initial temperature was typically 20 ° C, with a heating rate of 10 ° C / min, and the final temperature was 200 ° C. All given DSC transitions in their respective peak values reflect the temperature of the endothermic or exothermic transition with an error of +/- 2 ° C, unless otherwise specified.
Термогравиметрический анализ (ТГА) образцов проводили, используя термогравиметрический анализатор Q500 (TA Instruments, New Castle, DE, США), который использует Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). Кроме того, при анализе использовался пакет программ Universal Analysis 2000 для Windows 95/98/2000/NT, version 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC).Thermogravimetric analysis (TGA) of the samples was carried out using a Q500 thermogravimetric analyzer (TA Instruments, New Castle, DE, USA), which uses Advantage for QW-Series, version 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC). In addition, the analysis used the
Для ТГА-экспериментов в качестве продувочного газа использовали сухой азот, уравновешивающий продувочный поток составлял 40 мл/минута N2, а поток обдувки образца составлял 60 мл/минута N2.For TGA experiments, dry nitrogen was used as the purge gas, the balancing purge stream was 40 ml / min N 2 , and the sample flow was 60 ml / min N 2 .
ТГА образца проводили, помещая модафиниловый образец в платиновый тигель. Начальная температура типично составляла 20°C, при скорости нагрева, составляющей 10°C/минута, а конечная температура составляла 300°C.The TGA of the sample was carried out by placing the modafinil sample in a platinum crucible. The initial temperature was typically 20 ° C, with a heating rate of 10 ° C / min, and the final temperature was 300 ° C.
Рентгеновскую порошковую дифрактограмму (PXRD) образца получали, используя D/Max Rapid, Contact (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, США), который использует в качестве управляющего пакета программ RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0 (1999 Rigaku Co.). Кроме того, в качестве пакета программ для обработки данных использовали RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku/MSC) и JADE XRD Pattern Processing, versions 5.0 and 6.0 (1995-2002, Materials Data, Inc.).An X-ray powder diffractogram (PXRD) of the sample was obtained using D / Max Rapid, Contact (Rigaku / MSC, The Woodlands, TX, USA), which uses RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid / XRD, version 1.0.0 as the control package. (1999 Rigaku Co.). In addition, RINT Rapid display software, version 1.18 (Rigaku / MSC) and JADE XRD Pattern Processing, versions 5.0 and 6.0 (1995-2002, Materials Data, Inc.) were used as a data processing software package.
При проведении PXRD-анализа параметры регистрации представляли собой следующее: источником являлась Cu с К-линией 1,5406Е; x-y платформа - с ручным управлением; размер коллиматора составлял 0,3 мм; внутренний диаметр (ID) капиллярной трубки (Charles Supper Company, Natick, MA, США) составлял 0,3 мм; использовался режим на отражение; мощность, подаваемая на рентгеновскую трубку, составляла 46 кВ; ток, подаваемый на рентгеновскую трубку, составлял 40 мА; омега-ось осциллировала в диапазоне 0-5 градусов со скоростью 1 градус/минута; фи-ось вращалась на угол 360 градусов со скоростью 2 градуса/секунда; 0,3 мм коллиматор; время регистрации составляло 60 минут; температура была комнатной; и подогреватель не использовали. Действию рентгеновского источника подвергали образец, помещенный в капилляр из стекла с большим содержанием бора.During the PXRD analysis, the registration parameters were as follows: the source was Cu with a K line of 1.5406E; x-y platform - with manual control; the collimator size was 0.3 mm; the inner diameter (ID) of the capillary tube (Charles Supper Company, Natick, MA, USA) was 0.3 mm; reflection mode was used; the power supplied to the x-ray tube was 46 kV; the current supplied to the x-ray tube was 40 mA; the omega axis oscillated in the range of 0-5 degrees at a rate of 1 degree / minute; the phi-axis rotated through an angle of 360 degrees at a speed of 2 degrees / second; 0.3 mm collimator; registration time was 60 minutes; the temperature was room; and the heater was not used. A sample placed in a capillary made of glass with a high content of boron was exposed to an x-ray source.
Кроме того, параметры анализа представляли собой следующее: диапазон интегрирования по 2-тета составлял 2-60 градусов; диапазон интегрирования по хи составлял 0-360 градусов; число хи-сегментов равнялось 1; использованное значение шага составляло 0,02 градуса; интегрирующая утилита - cylint; использовали нормировку; число отсчетов в отсутствие облучения равнялось 8; смещение по омега составляло 180; и смещения по хи и фи составляли 0.In addition, the analysis parameters were as follows: the integration range for 2-theta was 2-60 degrees; the chi integration range was 0-360 degrees; the number of chi segments was 1; the step value used was 0.02 degrees; integrating utility - cylint; used normalization; the number of counts in the absence of irradiation was 8; the omega offset was 180; and the chi and phi offsets were 0.
PXRD-дифрактограммы также получали с использованием рентгеновского дифрактометра Bruker AXS D8 Discover. Прибор был оборудован GADDS™ (General Area Diffraction Detection System), пространственным детектором Bruker AXS HI-STAR Area Detector с расстоянием, составляющим 15,05 см, как при калибровке системы, медным источником (Cu/Kα 1,54056 ангстрем), автоматической x-y-z платформой и 0,5 мм коллиматором. Образец прессовали в гранулированную форму и помещали на x-y-z платформу. Дифрактограмму регистрировали в условиях окружающей среды при рабочих параметрах, составляющих 40 кВ и 40 мА, при отражательном режиме с неподвижным образцом. Время экспозиции варьировалось и оговорено для каждого образца. Полученную дифрактограмму подвергали обработке с пространственным рекартированием для учета геометрической подушкообразной дисторсии пространственного детектора, затем интегрировали по хи от -118,8 до -61,8 градусов и по 2-тета в диапазоне 2,1-37 градусов с шагом 0,02 градуса с проведением нормировки.PXRD diffractograms were also obtained using a Bruker AXS D8 Discover X-ray diffractometer. The device was equipped with a GADDS ™ (General Area Diffraction Detection System), a Bruker AXS HI-STAR Area Detector with a distance of 15.05 cm, as when calibrating the system, with a copper source (Cu / K α 1.54056 angstroms), automatic xyz platform and 0.5 mm collimator. The sample was pressed into a granular form and placed on an xyz platform. The diffraction pattern was recorded under ambient conditions at operating parameters of 40 kV and 40 mA, in the reflective mode with a stationary sample. The exposure time was varied and specified for each sample. The obtained diffractogram was subjected to spatial recreating processing to take into account the geometrical pillow-like distortion of the spatial detector, then the chi were integrated from -118.8 to -61.8 degrees and 2-theta in the range 2.1-37 degrees in increments of 0.02 degrees with carrying out normalization.
Относительная интенсивность пиков на дифрактограмме не обязательно является ограничением PXRD-дифрактограммы, поскольку интенсивность пика может изменяться от образца к образцу, например, вследствие наличия примесей. Кроме того, для каждого пика углы могут изменяться примерно на +/- 0,1 градус, предпочтительно +/- 0,05. Вся дифрактограмма или большинство пиков дифрактограммы могут также смещаться на примерно +/- 0,1 градус вследствие различий в калибровке, установочных параметров и вариаций при переходе от прибора к прибору или от оператора к оператору. Все PXRD-пики, приведенные на Фигурах, Примерах и в описании, даны с учетом ошибки, составляющей ±0,1 градуса 2-тета.The relative intensity of the peaks in the diffractogram is not necessarily a limitation of the PXRD diffractogram, since the peak intensity can vary from sample to sample, for example, due to the presence of impurities. In addition, for each peak, the angles can vary by about +/- 0.1 degrees, preferably +/- 0.05. The entire diffractogram or most of the peaks of the diffractogram may also shift by approximately +/- 0.1 degrees due to differences in calibration, settings and variations when moving from instrument to instrument or from operator to operator. All PXRD peaks shown in the Figures, Examples and description are given taking into account an error of ± 0.1 degrees 2-theta.
Что касается PXRD-данных настоящего описания, включая Таблицы и Фигуры, то каждая композиция по настоящему изобретению может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью, любыми шестью, любыми семью, любыми восемью или большим числом пиков по 2-тета углу. Любой один, два, три, четыре, пять или шесть ДСК-переходов можно также использовать для характеристики композиций настоящего изобретения. Различные комбинации PXRD-пиков и ДСК-переходов можно также использовать для характеристики композиций.As for the PXRD data of the present description, including Tables and Figures, each composition of the present invention can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five, any six, any seven, any eight or more peaks 2-theta corner. Any one, two, three, four, five or six DSC transitions can also be used to characterize the compositions of the present invention. Various combinations of PXRD peaks and DSC transitions can also be used to characterize compositions.
ИЗМЕРЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ ПО ПОГЛОЩЕНИЮ УЛЬТРАФИОЛЕТА (УФ)MEASUREMENTS OF SOLUBILITY BY ABSORPTION OF UV (UV)
Строили калибровочную кривую с использованием приготовленных в мерных колбах растворов с известными концентрациями API в абсолютном этаноле. Для каждой концентрации 200 микролитров раствора помещали в 96-луночный УФ-планшет с прозрачным дном. Поглощение образцов измеряли при 280 нм (если не указано другое) в УФ-спектрофотометре. Было найдено, что зависимость поглощения от концентрации линейна, по меньшей мере, при 100 микрограммах/мл.A calibration curve was constructed using solutions prepared in volumetric flasks with known API concentrations in absolute ethanol. For each concentration, 200 microliters of the solution was placed in a 96-well UV bottom plate with a clear bottom. The absorbance of the samples was measured at 280 nm (unless otherwise indicated) in a UV spectrophotometer. It was found that the dependence of absorption on concentration is linear at least at 100 micrograms / ml.
Для измерения API-концентрации в образце, малую аликвоту отбирали и разбавляли (типично в 2000 раз) абсолютным этанолом в мерной колбе до окончательной приблизительной концентрации, составляющей менее 100 микрограмм/мл. Измеряют поглощение при 280 нм (если не указано другое) и рассчитывают растворимость, используя калибровочную кривую. Растворимость нескольких солей статина измеряли, используя вышеописанный способ при температуре 20-25°C.To measure the API concentration in the sample, a small aliquot was taken and diluted (typically 2000 times) with absolute ethanol in a volumetric flask to a final approximate concentration of less than 100 micrograms / ml. Absorbance was measured at 280 nm (unless otherwise indicated) and solubility was calculated using a calibration curve. The solubility of several statin salts was measured using the method described above at a temperature of 20-25 ° C.
Пример 1Example 1
Кальциевая соль правастатинаPravastatin calcium salt
К раствору Na-соли правастатина (1,470 г; 3,292 ммоль) в воде (15,0 мл) прибавляли раствор ацетата кальция (268 мг; 1,70 ммоль) также в воде (5,0 мл). Получившийся раствор концентрировали (испарением воды в потоке газообразного азота) до объема 15 мл и охлаждали до 0°C. Образовывался белый твердый осадок, и его отделяли фильтрованием. Фильтрат снова охлаждали до 0°C, что приводило к дальнейшему осаждению. После фильтрования твердые продукты объединяли и высушивали в эксикаторе. Как установили, получившийся твердый продукт представлял собой кальциевую соль правастатина. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к кальцию 2:1.To a solution of the Na-salt of pravastatin (1.470 g; 3.292 mmol) in water (15.0 ml) was added a solution of calcium acetate (268 mg; 1.70 mmol) also in water (5.0 ml). The resulting solution was concentrated (by evaporation of water in a stream of nitrogen gas) to a volume of 15 ml and cooled to 0 ° C. A white solid precipitate formed and was separated by filtration. The filtrate was again cooled to 0 ° C, which led to further precipitation. After filtration, the solids were combined and dried in a desiccator. As established, the resulting solid product was a calcium salt of pravastatin. The resulting salt was a salt with a ratio of pravastatin to calcium 2: 1.
На Фиг.1 приведена PXRD-дифрактограмма кальциевой соли правастатина (Bruker, экспериментальные данные). Кальциевая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя или любыми четырьмя или большим числом PXRD-пиков на Фиг.1. Основываясь на PXRD-дифрактограмме, можно заключить, что кальциевая соль правастатина имеет слабую степень кристалличности.Figure 1 shows the PXRD diffraction pattern of the calcium salt of pravastatin (Bruker, experimental data). The calcium salt of pravastatin can be characterized by any one, any two, any three or any four or more PXRD peaks in FIG. Based on the PXRD diffractogram, we can conclude that the calcium salt of pravastatin has a low degree of crystallinity.
ТГА кальциевой соли правастатина показал потерю в массе, составляющую примерно 3,5%, в диапазоне температур от примерно 25°C до 100°C (см. Фиг.2).TGA of the calcium salt of pravastatin showed a mass loss of about 3.5% over a temperature range of from about 25 ° C to 100 ° C (see Figure 2).
ИК-спектроскопию также использовали для характеристики кальциевой соли правастатина. Кальциевая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.3, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 2360, 1728, 1561, 1444, 1186, 855 и 668 см-1.IR spectroscopy was also used to characterize the pravastatin calcium salt. The pravastatin calcium salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more IR peaks in Figure 3, including but not limited to: 2360, 1728, 1561, 1444, 1186, 855 and 668 cm -1 .
Данные динамической сорбции пара (DVS) были также получены как для кальциевой соли правастатина, так и для натриевой соли правастатина. На Фиг.4 приведен цикл сорбции-десорбции влаги для кальциевой соли правастатина. Кальциевая соль показала непрерывную адсорбцию воды как функцию относительной влажности (RH) вплоть до примерно 11% прироста массы. Это согласуется с аморфностью соединения. В цикле десорбции наблюдается гистерезис. На Фиг.5 приведен цикл сорбции-десорбции влаги для натриевой соли правастатина. Натриевая соль, кристаллическая соль, показала постепенное увеличение массы с ростом влажности вплоть до примерно 54% RH. Выше 54% RH содержание адсорбированной воды значительно возрастало. В цикле десорбции наблюдается значительный гистерезис. Натриевая соль правастатина проявила большую гигроскопичность, чем кальциевая соль.Dynamic vapor sorption (DVS) data were also obtained for both the pravastatin calcium salt and the pravastatin sodium salt. Figure 4 shows the cycle of sorption-desorption of moisture for the calcium salt of pravastatin. Calcium salt showed continuous adsorption of water as a function of relative humidity (RH) up to about 11% weight gain. This is consistent with the amorphous nature of the compound. In the desorption cycle, hysteresis is observed. Figure 5 shows the cycle of sorption-desorption of moisture for the sodium salt of pravastatin. Sodium salt, a crystalline salt, showed a gradual increase in mass with increasing humidity up to about 54% RH. Above 54% RH, the adsorbed water content increased significantly. Significant hysteresis is observed in the desorption cycle. Pravastatin sodium salt was more hygroscopic than calcium salt.
Использовали также другой способ получения кальциевой соли правастатина. К раствору Na-соли правастатина (469 мг; 1,11 ммоль) в воде (5,0 мл) добавляли раствор хлорида кальция (69 мг; 0,62 ммоль) также в воде (2,0 мл). Получившийся раствор выпаривали с получением твердого белого продукта. Ca-соль правастатина экстрагировали из твердого продукта сухим этанолом (10,0 мл) и фильтровали. Раствор выпаривали с получением масла, которое затирали в порошок в присутствии диэтилового эфира (10,0 мл). Порошкообразное белое вещество (100 мг) промывали холодной водой (5,0 мл) и высушивали на воздухе. Как определили, получившийся твердый продукт представлял собой кальциевую соль правастатина.Another method for the preparation of the calcium salt of pravastatin was also used. To a solution of the Na-salt of pravastatin (469 mg; 1.11 mmol) in water (5.0 ml) was added a solution of calcium chloride (69 mg; 0.62 mmol) also in water (2.0 ml). The resulting solution was evaporated to give a white solid. The pravastatin Ca salt was extracted from the solid with dry ethanol (10.0 ml) and filtered. The solution was evaporated to give an oil which was triturated in the presence of diethyl ether (10.0 ml). A white powder (100 mg) was washed with cold water (5.0 ml) and dried in air. As determined, the resulting solid product was a calcium salt of pravastatin.
Определили, что растворимость в воде кальциевой соли правастатина составляла примерно 17-20 мг/мл (с помощью УФ детектирования, 20-25°C). Определили, что растворимость в воде натриевой соли правастатина превышала 300 мг/мл.It was determined that the solubility in water of the calcium salt of pravastatin was approximately 17-20 mg / ml (using UV detection, 20-25 ° C). It was determined that the solubility of pravastatin sodium in water exceeded 300 mg / ml.
Пример 2Example 2
Данные по стабильности в течение 26 недель для солей правастатина в E46380826 week stability data for pravastatin salts in E463808
Несколько солей правастатина суспендировали в E463808 омега-3 жире и помещали либо в стеклянные флаконы с крышками, либо в герметичные желатиновые капсулы. Желатиновые капсулы использовали при 25°C, тогда как стеклянные флаконы использовали при 25, 40 и 60°C. Суспензии соли в жире периодически подвергали измерениям на протяжении 26 недель. Для определения степени разложения солей правастатина использовали ВЭЖХ.Several pravastatin salts were suspended in E463808 omega-3 fat and placed either in glass vials with caps or in sealed gelatin capsules. Gelatin capsules were used at 25 ° C, while glass vials were used at 25, 40 and 60 ° C. Suspensions of salt in fat were periodically measured for 26 weeks. HPLC was used to determine the degree of decomposition of pravastatin salts.
На Фиг.6 приведены данные по стабильности как для флаконов, так и для капсул (желатиновых капсул) при 25°C. Кальциевая соль правастатина показала значительно меньшее процентное содержание примесей во времени, чем натриевая соль в желатиновой капсуле или калиевая соль во флаконе. Показано, что кальциевая соль во флаконе разлагалась в наименьшей степени из всех солей, находившихся как в желатиновой капсуле, так и во флаконе на протяжении 26 недель при 25°C.Figure 6 shows stability data for both the vials and the capsules (gelatin capsules) at 25 ° C. The pravastatin calcium salt showed a significantly lower percentage of impurities over time than the sodium salt in the gelatin capsule or the potassium salt in the vial. It was shown that the calcium salt in the bottle was decomposed to the least extent from all salts that were in the gelatin capsule and in the bottle for 26 weeks at 25 ° C.
На Фиг.7 приведены данные по стабильности солей правастатина в стеклянных флаконах с крышками при 40 и 60°C. Здесь также показано, что при данной температуре кальциевая соль разлагалась в значительно меньшей степени, чем либо натриевая, либо калиевая соль. Неожиданно, кальцийсодержащий образец при 60°C показал значительно меньшее разложение, чем калиевая соль при 40°C, и напоминал натриевую соль при 40°C за период в 8 недель.7 shows data on the stability of pravastatin salts in glass vials with caps at 40 and 60 ° C. It is also shown here that at this temperature, the calcium salt decomposed to a much lesser extent than either sodium or potassium salt. Unexpectedly, a calcium-containing sample at 60 ° C showed significantly less degradation than potassium salt at 40 ° C, and resembled sodium salt at 40 ° C for a period of 8 weeks.
Пример 3Example 3
Кальциевая соль флувастатинаFluvastatin calcium salt
Растворяли 505,9 мг (1,167 ммоль) Na-соли флувастатина в 15 мл воды. В 2 мл воды растворяли 94,2 мг (0,595 ммоль) ацетата кальция. Сразу же после прибавления раствора ацетата кальция к раствору флувастатин-Na образовался осадок. Твердые продукты отделяли фильтрованием и сначала высушивали в вакууме при 65°C в течение 0,5 часов и оставляли при комнатной температуре в токе азота в течение ночи. Высушенные твердые продукты слегка растирали в ступке и измельчали перед определением характеристик. Получившийся твердый продукт характеризовали, используя PXRD, ДСК, ТГА, рамановскую и ИК-спектроскопию, и установили, что он являлся кальциевой солью флувастатина. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением флувастатина к кальцию 2:1.505.9 mg (1.167 mmol) of fluvastatin Na-salt were dissolved in 15 ml of water. 94.2 mg (0.595 mmol) of calcium acetate were dissolved in 2 ml of water. Immediately after the addition of the calcium acetate solution to the fluvastatin-Na solution, a precipitate formed. The solid products were separated by filtration and first dried in vacuum at 65 ° C for 0.5 hours and left at room temperature in a stream of nitrogen overnight. Dried solids were lightly ground in a mortar and ground before characterization. The resulting solid product was characterized using PXRD, DSC, TGA, Raman and IR spectroscopy, and it was determined that it was the fluvastatin calcium salt. The resulting salt was a salt with a ratio of fluvastatin to calcium 2: 1.
Измерения растворимости натриевой соли и кальциевой соли флувастатина проводили в воде при 23°C. Растворимость измеряли гравиметрически в деионизированной воде. Растворяли 5,5 мг натриевой соли флувастатина в приблизительно 130-150 микролитрах воды, что давало растворимость в воде натриевой соли от примерно 37 до примерно 42 мг/мл. Кальциевая соль в количестве 5,5 мг не полностью растворялась в воде даже после добавления воды вплоть до 20 мл. Определили, что растворимость в воде кальциевой соли равна либо меньше примерно 0,275 мг/мл.The solubility measurements of the sodium salt and fluvastatin calcium salt were carried out in water at 23 ° C. Solubility was measured gravimetrically in deionized water. 5.5 mg of fluvastatin sodium salt was dissolved in about 130-150 microliters of water, resulting in a water solubility of sodium salt of about 37 to about 42 mg / ml. 5.5 mg calcium salt did not completely dissolve in water even after adding water up to 20 ml. It was determined that the solubility in water of the calcium salt is equal to or less than about 0.275 mg / ml.
Кальциевая соль флувастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.8, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 3,7, 7,5, 11,3, 12,9, 18,1, 21,9 и 25,4 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные). Основываясь на PXRD-дифрактограмме можно заключить, что кальциевая соль флувастатина имеет слабую степень кристалличности.Fluvastatin calcium salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five, or any six or more PXRD peaks in FIG. 8, including but not limited to: 3.7, 7.5, 11.3, 12.9, 18.1, 21.9 and 25.4 degrees 2-theta (Rigaku, experimental data). Based on the PXRD diffractogram, it can be concluded that the fluvastatin calcium salt has a low crystallinity.
ДСК проводили от 25°C до 230°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 79°C (см. Фиг.9). Отметим, что экзотерма и небольшая эндотерма около 100°C являются артефактом прибора и не относятся к образцу.DSC was carried out from 25 ° C to 230 ° C at a rate of 10 ° C / min. DSC showed an endothermic transition at about 79 ° C (see FIG. 9). Note that exotherm and a small endotherm of about 100 ° C are an artifact of the device and do not belong to the sample.
ТГА (13,083 мг) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал 6,3% потерю массы между 25°C и 130°C, что может соответствовать примерно 1,5 эквивалентам воды (см. Фиг.10).TGA (13.083 mg) was carried out from 25 ° C to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. TGA showed a 6.3% weight loss between 25 ° C and 130 ° C, which may correspond to approximately 1.5 equivalents of water (see Figure 10).
Рамановская спектроскопия также была использована для характеристики кальциевой соли флувастатина. Кальциевая соль флувастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом рамановских сдвигов на Фиг.11, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1657, 1604, 1542, 1500, 1457, 1216, 814 и 352 см-1.Raman spectroscopy was also used to characterize the calcium salt of fluvastatin. Fluvastatin calcium salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more Raman shifts in FIG. 11, including but not limited to: 1657, 1604, 1542, 1500, 1457 , 1216, 814 and 352 cm -1 .
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики кальциевой соли флувастатина. Кальциевая соль флувастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.12, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 2361, 1560, 1500, 1457, 1345, 1155, 839, 741 и 560 см-1.IR spectroscopy has also been used to characterize the fluvastatin calcium salt. Fluvastatin calcium salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more IR peaks in FIG. 12, including but not limited to: 2361, 1560, 1500, 1457, 1345, 1155, 839, 741 and 560 cm -1 .
Пример 4Example 4
Фармакокинетическое исследование кальциевой соли правастатина на собакахPharmacokinetic study of calcium salt of pravastatin in dogs
Двойной перекрестный эксперимент на шести гончих в состоянии натощак проводили для сравнения фармакокинетических параметров кальциевой соли правастатина и натриевой соли правастатина. Натриевую соль правастатина получали из таблеток PRAVACHOL®. Кальциевую соль правастатина получали описанным в Примере 1 способом. Дозированная форма кальциевой соли правастатина, вводимая собакам, состояла из 11,0 мг кальциевой соли правастатина (что эквивалентно 10 мг кислотной формы правастатина) и 744 мг Ropufa 75 этиловых эфиров омега-3 жирных кислот в желатиновой капсульной оболочке. Проводили in vitro тестирование капсул на высвобождение, и тест показал полное растворение в деионизированной воде при 37°C. Средняя доза свободной кислоты правастатина, вводимой в виде PRAVACHOL®, составляла 0,85 мг/кг и средняя доза свободной кислоты правастатина, вводимой в виде кальциевой соли правастатина, составляла 0,95 мг/кг. Отбирали образцы плазмы перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы. Для определения концентрации правастатина образцы плазмы анализировали, используя ЖХ/МС-способ. В Таблице 2 приведено несколько важных фармакокинетических параметров правастатина из двух пероральных препаратов, введенных натощак шести гончим.A double crossover experiment on six fast-hounds was performed to compare the pharmacokinetic parameters of pravastatin calcium salt and pravastatin sodium salt. Pravastatin sodium salt was prepared from PRAVACHOL® tablets. The calcium salt of pravastatin was prepared as described in Example 1. The dosage form of pravastatin calcium salt administered to dogs consisted of 11.0 mg of pravastatin calcium salt (equivalent to 10 mg of the pravastatin acid form) and 744 mg of Ropufa 75 ethyl omega-3 fatty acid esters in a gelatin capsule shell. In vitro release capsule testing was performed and the test showed complete dissolution in deionized water at 37 ° C. The average dose of pravastatin free acid administered as PRAVACHOL® was 0.85 mg / kg and the average dose of pravastatin free acid administered as pravastatin calcium salt was 0.95 mg / kg. Plasma samples were taken before the dose and 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after the dose. To determine the concentration of pravastatin, plasma samples were analyzed using the LC / MS method. Table 2 summarizes several important pharmacokinetic parameters of pravastatin from two oral preparations administered on an empty stomach with six hounds.
В целом, значения AUC и Cmax были несколько выше для кальциевой соли правастатина по сравнению с величинами, полученными для таблеток PRAVACHOL®. Значения Tmax сопоставимы для двух препаратов. Таким образом, относительная биодоступность правастатина после введения кальциевой соли правастатина (нормирована для введенных доз) оказывается несколько более высокой, чем относительная биодоступность PRAVACHOL®. Данные результаты указывают на то, что суспензия кальциевой соли правастатина в фармацевтических омега-3 этиловых эфирах не оказывает значительного влияния на фармакокинетическое поведение правастатина.In general, the AUC and C max values were slightly higher for the pravastatin calcium salt compared to the values obtained for PRAVACHOL® tablets. T max values are comparable for the two drugs. Thus, the relative bioavailability of pravastatin after administration of the calcium salt of pravastatin (normalized for the administered doses) is slightly higher than the relative bioavailability of PRAVACHOL®. These results indicate that a suspension of pravastatin calcium salt in pharmaceutical omega-3 ethyl esters does not significantly affect the pharmacokinetic behavior of pravastatin.
Пример 5Example 5
Магниевая соль правастатинаPravastatin magnesium salt
К 3 мл 30,5% по массе раствора правастатина натрия добавляли 0,7 мл 49,5% по массе раствора хлорида магния. Растворителем в обоих растворах являлась деионизированная вода. В пределах 30 минут наблюдалось разделение двух жидких фаз. Кристаллизация из плотной фазы происходила в течение ночи. Отделяли две твердые фазы (кристаллические габитусы): (A) “взбитую” суспендированную фазу в верхней части реакционного сосуда и (B) плотную твердую фазу на дне реакционного сосуда. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к магнию 2:1.To 3 ml of a 30.5% by weight sodium pravastatin solution was added 0.7 ml of a 49.5% by weight magnesium chloride solution. The solvent in both solutions was deionized water. Within 30 minutes, separation of the two liquid phases was observed. Crystallization from the dense phase occurred during the night. Two solid phases (crystalline habits) were separated: (A) a “whipped” suspended phase in the upper part of the reaction vessel and (B) a dense solid phase at the bottom of the reaction vessel. The resulting salt was a salt with a ratio of pravastatin to magnesium 2: 1.
Магниевая соль правастатина (габитус A) может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.13, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 4,57, 6,97, 9,15, 10,87, 11,81, 13,21, 13,73, 16,31, 17,51, 18,55, 19,17, 20,73, 22,71, 23,73 и 24,99 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные). Пик, наблюдаемый при 31,709 градуса 2-тета, отвечает примеси хлорида натрия.The pravastatin magnesium salt (habit A) can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more PXRD peaks in FIG. 13, including but not limited to: 4.57, 6.97, 9.15, 10.87, 11.81, 13.21, 13.73, 16.31, 17.51, 18.55, 19.17, 20.73, 22.71, 23, 73 and 24.99 degrees 2-theta (Rigaku, experimental data). The peak observed at 31.709 degrees 2-theta corresponds to an impurity of sodium chloride.
ДСК (для магниевой соли правастатина габитуса A) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 99°C (см. Фиг.14). Экзотерма около 131°C может отвечать рекристаллизации.DSC (for magnesium salt of Pravastatin habitus A) was carried out from 25 ° C to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. DSC showed an endothermic transition at about 99 ° C (see FIG. 14). An exotherm at about 131 ° C may respond to recrystallization.
ТГА (для магниевой соли правастатина габитуса A) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 12% потерю массы между 25°C и примерно 120°C и примерно 25% потерю массы между 25°C и примерно 160° (см. Фиг.15).TGA (for magnesium salt of Pravastatin habitus A) was carried out from 25 ° C to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. TGA showed approximately 12% weight loss between 25 ° C and approximately 120 ° C and approximately 25% weight loss between 25 ° C and approximately 160 ° (see FIG. 15).
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики магниевой соли правастатина (габитус A). Соль может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.16, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1726, 1557, 1425, 1177, 1078, 1019 и 641 см-1. ИК-спектр записывали “на просвет” для образца, впрессованного в таблетку KBr. Базовую линию спектра корректировали.IR spectroscopy was also used to characterize the pravastatin magnesium salt (habit A). The salt may be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more IR peaks in FIG. 16, including but not limited to: 1726, 1557, 1425, 1177, 1078, 1019 and 641 cm -1 . The IR spectrum was recorded “in the light” for a sample pressed into a KBr tablet. The baseline of the spectrum was adjusted.
На Фиг.17 приведена диаграмма изотермы динамической сорбции пара (DVS) для магниевой соли правастатина (габитус A). Диаграмму получали при 25°C, и данные указывают на стабильную область между примерно 10 и примерно 60% и относительной влажности (RH).17 is a diagram of a dynamic steam sorption isotherm (DVS) for pravastatin magnesium salt (habit A). The diagram was obtained at 25 ° C, and the data indicate a stable region between about 10 and about 60% and relative humidity (RH).
Растворимость магниевой соли правастатина (габитус A) в воде определили (с использованием УФ детектирования) равной 14,22 мг/мл.The solubility of the magnesium salt of pravastatin (habit A) in water was determined (using UV detection) to be 14.22 mg / ml.
Магниевая соль правастатина (габитус B) может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.18, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 4,57, 6,99, 9,13, 10,41, 10,87, 12,05, 13,19, 13,77, 16,37, 17,43, 18,53, 19,13, 20,71, 22,73 и 25,01 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные).The pravastatin magnesium salt (habit B) can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more PXRD peaks in FIG. 18, including but not limited to: 4.57, 6.99, 9.13, 10.41, 10.87, 12.05, 13.19, 13.77, 16.37, 17.43, 18.53, 19.13, 20.71, 22, 73 and 25.01 degrees 2-theta (Rigaku, experimental data).
ДСК (для магниевой соли правастатина габитуса B) проводили от 25°C до 200°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 107°C (см. Фиг.19).DSC (for magnesium salt of Pravastatin habitus B) was carried out from 25 ° C to 200 ° C at a rate of 10 ° C / min. DSC showed an endothermic transition at about 107 ° C (see FIG. 19).
ТГА (для магниевой соли правастатина габитуса B) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 12% потерю массы между 25°C и примерно 120°C (см. Фиг.20).TGA (for magnesium salt of Pravastatin habitus B) was carried out from 25 ° C to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. TGA showed approximately 12% weight loss between 25 ° C and approximately 120 ° C (see FIG. 20).
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики магниевой соли правастатина (габитус B). Соль может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.21, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1726, 1553, 1459, 1426, 1177, 1079, 1039 и 827 см-1. ИК-спектр записывали “на просвет” для образца, впрессованного в таблетку KBr. Базовую линию спектра корректировали.IR spectroscopy was also used to characterize the magnesium salt of pravastatin (habitus B). The salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more IR peaks in FIG. 21, including but not limited to: 1726, 1553, 1459, 1426, 1177, 1079, 1039 and 827 cm -1 . The IR spectrum was recorded “in the light” for a sample pressed into a KBr tablet. The baseline of the spectrum was adjusted.
Растворимость магниевой соли правастатина (габитус B) в воде определили (с использованием УФ детектирования, 20-25°C) равной 16,12 мг/мл.The solubility of the magnesium salt of pravastatin (habit B) in water was determined (using UV detection, 20-25 ° C) to be 16.12 mg / ml.
Пример 6Example 6
Магниевая соль правастатинаPravastatin magnesium salt
Получали другой препарат правастатина. К 49% по массе раствору натриевой соли правастатина (1,0057 г; 2,25 ммоль) в деионизированной воде добавляли 2 мольных эквивалента пропиленгликоля (0,171 г). После прибавления 53,1% по массе раствора хлорида магния (230 г; 1,14 ммоль) в деионизированной воде наблюдали кристаллизацию магниевой соли правастатина. Отмечали, что кристаллизация завершалась в течение ночи. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к магнию 2:1.Received another drug pravastatin. To a 49% by weight solution of pravastatin sodium salt (1.0057 g; 2.25 mmol) in deionized water was added 2 molar equivalents of propylene glycol (0.171 g). After adding 53.1% by weight of a solution of magnesium chloride (230 g; 1.14 mmol) in deionized water, crystallization of the magnesium salt of pravastatin was observed. It was noted that crystallization was completed during the night. The resulting salt was a salt with a ratio of pravastatin to magnesium 2: 1.
Магниевая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.22, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 4,55, 6,97, 9,13, 10,87, 11,81 13,21, 13,73, 16,31, 17,49, 18,55, 19,15, 20,73, 22,69, 23,71 и 24,97 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные). Пик, наблюдаемый при 31,710 градуса 2-тета, отвечает примеси хлорида натрия.The pravastatin magnesium salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more PXRD peaks in FIG. 22, including, but not limited to: 4.55, 6.97, 9.13, 10.87, 11.81 13.21, 13.73, 16.31, 17.49, 18.55, 19.15, 20.73, 22.69, 23.71 and 24.97 2-theta degrees (Rigaku, experimental data). The peak observed at 31.710 degrees 2-theta corresponds to an impurity of sodium chloride.
ДСК (для магниевой соли правастатина) проводили от 40°C до 200°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 99°C (см. Фиг.23).DSC (for the magnesium salt of pravastatin) was carried out from 40 ° C to 200 ° C at a rate of 10 ° C / min. DSC showed an endothermic transition at about 99 ° C (see FIG. 23).
ТГА (для магниевой соли правастатина) проводили от 25°C до 280°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 11% потерю массы между 25°C и примерно 150°C (см. Фиг.24).TGA (for the magnesium salt of pravastatin) was carried out from 25 ° C to 280 ° C at a rate of 10 ° C / min. TGA showed approximately 11% weight loss between 25 ° C and approximately 150 ° C (see FIG. 24).
Растворимость магниевой соли правастатина в воде определили (с использованием УФ детектирования, 20-25°C) равной 17,24 мг/мл.The solubility of the magnesium salt of pravastatin in water was determined (using UV detection, 20-25 ° C) equal to 17.24 mg / ml
Пример 7Example 7
Цинковая соль правастатинаPravastatin Zinc Salt
Растворенные в деионизированной воде 2 эквивалента правастатина натрия вводили в реакцию с раствором, содержащим 1 эквивалент хлорида цинка в деионизированной воде. Осаждение кристаллического правастатина цинка происходило немедленно при комнатной температуре. Получившаяся соль представляла собой соль с соотношением правастатина к цинку 2:1.2 equivalents of pravastatin sodium dissolved in deionized water were reacted with a solution containing 1 equivalent of zinc chloride in deionized water. Precipitation of crystalline zinc pravastatin occurred immediately at room temperature. The resulting salt was a salt with a ratio of pravastatin to zinc of 2: 1.
Цинковая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом PXRD-пиков на Фиг.25, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 3,78, 7,56, 9,58, 11,34, 17,05, 18,76, 19,80, 21,91, 24,57 и 26,55 градусов 2-тета (Rigaku, экспериментальные данные).The pravastatin zinc salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more PXRD peaks in FIG. 25, including, but not limited to, 3.78, 7.56, 9.58, 11.34, 17.05, 18.76, 19.80, 21.91, 24.57 and 26.55 degrees 2-theta (Rigaku, experimental data).
ДСК (для цинковой соли правастатина) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ДСК показала эндотермический переход при примерно 136°C (см. Фиг.26).DSC (for the zinc salt of pravastatin) was carried out from 25 ° C to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. DSC showed an endothermic transition at about 136 ° C (see FIG. 26).
ТГА (для цинковой соли правастатина) проводили от 25°C до 300°C скоростью 10°C/минута. ТГА показал примерно 12% потерю массы между примерно 100°C и примерно 190°C, с пренебрежимо малой потерей массы при температуре вплоть до 100°C (см. Фиг.27).TGA (for the zinc salt of pravastatin) was carried out from 25 ° C to 300 ° C at a rate of 10 ° C / min. TGA showed about 12% weight loss between about 100 ° C and about 190 ° C, with a negligible weight loss at temperatures up to 100 ° C (see FIG. 27).
ИК-спектроскопия также была использована для характеристики цинковой соли правастатина. Соль может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом ИК-пиков на Фиг.28, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1731, 1574, 1179, 1044, 849 и 754 см-1. ИК-спектр записывали “на просвет” для образца, впрессованного в таблетку KBr. Базовую линию спектра корректировали.IR spectroscopy has also been used to characterize the pravastatin zinc salt. The salt may be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more IR peaks in FIG. 28, including but not limited to: 1731, 1574, 1179, 1044, 849 and 754 cm -1 . The IR spectrum was recorded “in the light” for a sample pressed into a KBr tablet. The baseline of the spectrum was adjusted.
Рамановская спектроскопия также была использована для характеристики цинковой соли правастатина. Цинковая соль правастатина может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя, любыми пятью или любыми шестью или большим числом рамановских сдвигов на Фиг.29, включая указанные, но не ограничиваясь ими: 1654, 1449, 1208, 1121, 1050, 846 и 427 см-1.Raman spectroscopy has also been used to characterize the pravastatin zinc salt. Pravastatin zinc salt can be characterized by any one, any two, any three, any four, any five or any six or more Raman shifts in FIG. 29, including but not limited to: 1654, 1449, 1208, 1121, 1050 , 846 and 427 cm -1 .
На Фиг.30 приведена диаграмма изотермы динамической сорбции пара (DVS) для цинковой соли правастатина. Диаграмму получали при 25°C, и данные указывают на постепенное увеличение сорбции влаги.30 is a diagram of a dynamic steam sorption isotherm (DVS) for the pravastatin zinc salt. The diagram was obtained at 25 ° C, and the data indicate a gradual increase in moisture sorption.
Растворимость цинковой соли правастатина в воде определили (с использованием УФ детектирования, 20-25°C) равной 0,53 мг/мл.The solubility of the zinc salt of pravastatin in water was determined (using UV detection, 20-25 ° C) equal to 0.53 mg / ml
Пример 8Example 8
Данные по стабильности в течение 12 недель солей правастатина в12 week stability data for pravastatin salts смеси E681010:этанолMixtures E681010: Ethanol
Несколько солей правастатина суспендировали в смесях 87:13 E681010:этанол и помещали в стеклянные флаконы с крышками. Каждую из суспензий правастатина кальция, правастатина магния, правастатина натрия или правастатина цинка в смеси 87:13 E681010:этанол периодически подвергали измерению на протяжении 12 недель. Для определения степени разложения солей правастатина использовали ВЭЖХ.Several salts of pravastatin were suspended in 87:13 E681010: ethanol mixtures and placed in glass vials with caps. Each suspension of pravastatin calcium, pravastatin magnesium, pravastatin sodium, or pravastatin zinc in a mixture of 87:13 E681010: ethanol was periodically measured for 12 weeks. HPLC was used to determine the degree of decomposition of pravastatin salts.
На Фиг.31 приведены данные (процент лактона) по стабильности при 4°C.On Fig shows data (percentage of lactone) on stability at 4 ° C.
На Фиг.32 приведены данные (процент лактона) по стабильности при 40°C. Цинковая соль показывает наименьшее разложение до лактона, составляющее примерно 3% по истечении 12 недель.On Fig shows data (percentage of lactone) on stability at 40 ° C. Zinc salt shows the smallest decomposition to lactone, approximately 3% after 12 weeks.
На Фиг.33 приведены данные (процент других разлагающихся компонентов) по стабильности при 40°C. Здесь также цинковая соль оказывается наиболее стабильной.33 shows data (percentage of other decaying components) on stability at 40 ° C. Here, zinc salt is also the most stable.
Claims (43)
Приоритет по пунктам:40. The pharmaceutical composition according to claim 2 for use in the prevention, reduction or treatment of elevated cholesterol, atherosclerosis, hyperlipidemia, cardiovascular disorders and diseases, including coronary circulation and cerebrovascular diseases, and coronary heart disease and / or cerebrovascular disease, comprising administering a pharmaceutical composition comprising a pravastatin zinc salt to a mammal in need of such prophylaxis, reduction or treatment.
Priority on points:
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59954304P | 2004-08-06 | 2004-08-06 | |
US60/599.543 | 2004-08-06 | ||
US62351804P | 2004-10-29 | 2004-10-29 | |
US60/623,518 | 2004-10-29 | ||
US60/655,982 | 2005-02-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007107797A RU2007107797A (en) | 2008-09-20 |
RU2382642C2 true RU2382642C2 (en) | 2010-02-27 |
Family
ID=39867397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007107797/15A RU2382642C2 (en) | 2004-08-06 | 2005-08-05 | Novel pharmaceutical statin compositions and treatment methods connected with it |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2382642C2 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010241567B2 (en) * | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
-
2005
- 2005-08-05 RU RU2007107797/15A patent/RU2382642C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2007107797A (en) | 2008-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7642287B2 (en) | Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
US20110294841A1 (en) | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
MX2007001558A (en) | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment. | |
US7772277B2 (en) | Formulations comprising fenofibrate and a statin, and related methods of treatment | |
JP2013537185A (en) | Composition comprising a fatty acid oil mixture comprising EPA and DHA in free acid form, a surfactant and a statin | |
JP2013537186A (en) | Composition comprising fatty acid oil mixture, free fatty acid and statin | |
JP2010506841A (en) | Treatment with antiarrhythmic drugs and omega-3 fatty acids and combinations thereof | |
WO2007130714A1 (en) | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
EP2214653B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing statins and omega-3 fatty acids derivatives and their solid formulations for oral use | |
WO2007130713A1 (en) | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment | |
JP2016518315A (en) | ω3 pentaenoic acid composition and method of use | |
EA024610B1 (en) | Formulation comprising phenylaminopyrimidine derivative as active agent | |
RU2382642C2 (en) | Novel pharmaceutical statin compositions and treatment methods connected with it | |
US20090030077A1 (en) | Novel Fenofibrate Formulations and Related Methods of Treatment | |
US6814977B1 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
US20140314844A1 (en) | Oral complex formulation comprising omega-3 fatty acid and hmg-coa reductase inhibitor with improved stability | |
RU2398577C2 (en) | New compositions of fenofibrate and related methods of treating | |
CN1993121A (en) | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment | |
US7014864B1 (en) | Formulations comprising lipid-regulating agents | |
KR20150033405A (en) | Complex formulation comprising hyperlipidemia treatment and omega-3 fatty acid | |
KR20130003502A (en) | Oral complex formulation comprising omega-3 fatty acid or ester thereof and hmg-coa reductase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100806 |