RU2379287C1 - Substituted sulfones and sulfoxides with antiarhythmic activity, medicinal agents and pharmaceutical compositions based on said compounds - Google Patents
Substituted sulfones and sulfoxides with antiarhythmic activity, medicinal agents and pharmaceutical compositions based on said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- RU2379287C1 RU2379287C1 RU2008133236/04A RU2008133236A RU2379287C1 RU 2379287 C1 RU2379287 C1 RU 2379287C1 RU 2008133236/04 A RU2008133236/04 A RU 2008133236/04A RU 2008133236 A RU2008133236 A RU 2008133236A RU 2379287 C1 RU2379287 C1 RU 2379287C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- compounds
- spectrum
- administration
- strong
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к классу серосодержащих соединений -функционально замещенным сульфонам и сульфоксидам, проявляющим антиаритмические свойства, и лекарственным средствам и фармацевтическим композициям на их основе.The invention relates to a class of sulfur-containing compounds, functionally substituted sulfones and sulfoxides exhibiting antiarrhythmic properties, and drugs and pharmaceutical compositions based on them.
Нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами.Violations of the rhythm of cardiac activity accompany almost all diseases of the cardiovascular system, caused by both organic damage to the heart and its functional disorders.
Современная кардиология располагает рядом высокоэффективных антиаритмических средств, которые на основании данных о механизмах действия разделяются на четыре класса:Modern cardiology has a number of highly effective antiarrhythmic drugs, which, based on data on the mechanisms of action, are divided into four classes:
I - препараты, оказывающие мембраностабилизирующее действие, такие как хинидин, прокаинамид, лидокаин и флекаинид;I - drugs that have a membrane stabilizing effect, such as quinidine, procainamide, lidocaine and flecainide;
II - блокаторы бета-адренергических рецепторов, наиболее распространенными из которых являются пропранолол (анаприлин, обзидан), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и талинолол (корданум);II - beta-adrenergic receptor blockers, the most common of which are propranolol (anaprilin, obzidan), oxprenolol (trasicor), pindolol (wisken) and talinolol (cordanum);
III - амиодарон и амиодароноподобные препараты;III - amiodarone and amiodarone-like drugs;
IV - антагонисты кальция, такие как верапамил, нифедипин (фенигидин, коринфар) и прениламин (коронтин).IV - calcium antagonists such as verapamil, nifedipine (phenigidine, corinfar) and prenylamine (corontin).
Однако известные аритмические средства не в полной мере удовлетворяют требованиям клиники, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на гемодинамику из-за угнетения сократимости миокарда, снижения артериального давления, ухудшения коронарного кровотока, что препятствует их применению при выраженной сердечной недостаточности [1, 2].However, well-known arrhythmic drugs do not fully meet the requirements of the clinic, since they have an adverse effect on hemodynamics due to inhibition of myocardial contractility, lowering blood pressure, and deterioration of coronary blood flow, which prevents their use in severe heart failure [1, 2].
Кроме того, для антиаритмических препаратов) I класса свойственны такие побочные эффекты, как желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок, развитие декомпенсации, иммуногемолитической анемии, агранулоцитоза и синдрома красной волчанки [3].In addition, side effects such as ventricular tachycardia, atrioventricular block, development of decompensation, immunohemolytic anemia, agranulocytosis, and lupus erythematosus syndrome are characteristic of class I antiarrhythmic drugs [3].
Среди нежелательных побочных эффектов антиаритмических препаратов других классов следует отметить токсико-аллергические поражения кожи, гипогликемию, гиперлипидемию, гепатотоксические эффекты, нарушение сердечной проводимости, нарушение функции тромбоцитов и другие [4-8].Among the undesirable side effects of antiarrhythmic drugs of other classes, toxic allergic skin lesions, hypoglycemia, hyperlipidemia, hepatotoxic effects, impaired cardiac conduction, impaired platelet function and others [4-8] should be noted.
В последние годы описаны различные производные сульфонамидов, обладающие антиаритмическими свойствами, однако ни одно из них не используется в практической медицине в качестве лекарственного средства для лечения нарушений сердечного ритма (заявки на Европейский патент №№233051, 244115, 285323, 286278, 307121, 324543, 332570; патенты США №№4372955, 4396622).In recent years, various sulfonamide derivatives having antiarrhythmic properties have been described, however, none of them are used in practical medicine as a medicine for the treatment of heart rhythm disturbances (European Patent Application Nos. 233051, 244115, 285323, 286278, 307121, 324543, 332570; US patents No. 4372955, 4396622).
Задачей настоящего изобретения является создание новых веществ, обладающих антиаритмической активностью, а также лекарственных средств и фармацевтических композиций на их основе, лишенных отмеченных выше нежелательных эффектов.The present invention is the creation of new substances with antiarrhythmic activity, as well as drugs and pharmaceutical compositions based on them, devoid of the above undesirable effects.
В соответствии с настоящим изобретением получен новый класс антиаритмических серосодержащих соединений - функционально замещенные сульфоны и сульфоксиды формулы (I):In accordance with the present invention, a new class of antiarrhythmic sulfur-containing compounds is obtained - functionally substituted sulfones and sulfoxides of the formula (I):
где R1 = нормальный или разветвленный алкил C1-C8, замещенный алкил; арил, замещенный арил; n=1, 2.where R 1 = straight or branched alkyl C 1 -C 8 substituted alkyl; aryl, substituted aryl; n = 1, 2.
R2=H, 
Наиболее предпочтительными из соединений (I) являются те, у которыхMost preferred of compounds (I) are those in which
R1 - нормальный или разветвленный алкил C1-C5,R 1 is a straight or branched alkyl C 1 -C 5 ,
R2=Н, С(O)СН3, SO3Na,R 2 = H, C (O) CH 3 , SO 3 Na,
n=2.n = 2.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы различными способами. Выбор пути синтеза зависит от заместителей в формуле (I).The compounds of formula (I) can be synthesized in various ways. The choice of synthesis route depends on the substituents in formula (I).
Схема иллюстрирует, но не ограничивает способы получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению.The scheme illustrates, but does not limit the methods for producing compounds of formula (I) of the present invention.
Схема получения соединений формулы (I)Scheme for the preparation of compounds of formula (I)
Согласно способу А процесс проводят путем взаимодействия при нагревании 2-галогенэтилсульфонов (II, n=2) или -сульфоксидов (II, n=1) с соответствующими серосодержащими соединениями в водной, органической или водно-органической среде. В качестве органического растворителя применяют диоксан, спирты, ДМФА или подобные растворители. Целевые продукты выделяют обычными способами и при необходимости перекристаллизовывают.According to method A, the process is carried out by reacting with heating 2-haloethyl sulfones (II, n = 2) or β-sulfoxides (II, n = 1) with the corresponding sulfur-containing compounds in an aqueous, organic or aqueous-organic medium. Dioxane, alcohols, DMF or similar solvents are used as the organic solvent. The desired products are isolated by conventional means and, if necessary, recrystallized.
Согласно способу Б процесс осуществляют путем взаимодействия винилсульфонов (III, n=2) или сульфоксидов (III, n=1) с соответствующими серосодержащими соединениями. При этом для получения соединений (I), где R2=С(O)СН3, взаимодействие проводят в присутствии щелочного катализатора (тритон Б, амины и другие основания) в среде апротонного растворителя, спирта или без него.According to method B, the process is carried out by reacting vinyl sulfones (III, n = 2) or sulfoxides (III, n = 1) with the corresponding sulfur-containing compounds. Moreover, to obtain compounds (I), where R 2 = C (O) CH 3 , the interaction is carried out in the presence of an alkaline catalyst (Triton B, amines and other bases) in an aprotic solvent, alcohol or without it.
Для получения соединений (I), где R2=C(NH2)2 +X-, взаимодействие проводят в присутствии кислоты НХ в водной или в водно-органической среде. Целевой продукт выделяют известными методами.To obtain compounds (I), where R 2 = C (NH 2 ) 2 + X - , the reaction is carried out in the presence of acid HX in an aqueous or in an aqueous-organic medium. The target product is isolated by known methods.
Соединения (I), где R2=SO3Na, n=2, получают при взаимодействии винилсульфона с тиосульфатом натрия в водном буферном растворе.Compounds (I), where R 2 = SO 3 Na, n = 2, are prepared by reacting vinyl sulfone with sodium thiosulfate in an aqueous buffer solution.
Для получения соединений (I), где R2=Н, предпочтительным способом является метанолиз соответствующих этилтиолацетатов по схеме:To obtain compounds (I), where R 2 = H, the preferred method is the methanolysis of the corresponding ethylthiol acetate according to the scheme:
Процесс проводят при кипячении тиолацетатов в абсолютном метиловом спирте в присутствии HCl. Целевые продукты в зависимости от заместителя R1 выделяют либо перегонкой в вакууме, либо кристаллизацией.The process is carried out by boiling thiol acetate in absolute methyl alcohol in the presence of HCl. The desired products, depending on the substituent R 1, are isolated either by vacuum distillation or crystallization.
Строение соединений (I) подтверждено данными ИК-, 1Н ЯМР-спектроскопии и химического анализа, приведенными в разделе «Примеры».The structure of compounds (I) was confirmed by the data of IR, 1 H NMR spectroscopy and chemical analysis, given in the "Examples" section.
ИК-спектры зарегистрированы на приборах UR-20 и Specord М-82 в прессовке с KBr (кристаллические вещества) или в тонком слое (жидкости).IR spectra were recorded on UR-20 and Specord M-82 instruments in a KBr compact (crystalline substances) or in a thin layer (liquid).
1Н ЯМР-спектры зарегистрированы на спектрометрах Bruker WM-250 (250 MHz) и АМ300 (300 MHz) в растворе CDCl3 (для неионогенных соединений) и ДМСО-d6 или D2O (для ионогенных соединений). Химические сдвиги сигналов приведены в δ-шкале относительно сигнала растворителя: для ДМСО-d6 - 2.52 м.д., для D2O - 4.72 м.д., для CDCl3 - 7.27 м.д. 1 H NMR spectra were recorded on Bruker WM-250 (250 MHz) and AM300 (300 MHz) spectrometers in a solution of CDCl 3 (for nonionic compounds) and DMSO-d 6 or D 2 O (for ionic compounds). Chemical shifts of the signals are given in the δ-scale relative to the solvent signal: for DMSO-d 6 - 2.52 ppm, for D 2 O - 4.72 ppm, for CDCl 3 - 7.27 ppm
Исходные вещества для синтеза заявляемых соединений (I) галогенэтилсульфоны и -сульфоксиды (II), а также винилсульфоны и -сульфоксиды (III) получают известными способами:The starting materials for the synthesis of the claimed compounds (I) are halogen-ethyl sulfones and β-sulfoxides (II), as well as vinyl sulfones and β-sulfoxides (III) are obtained by known methods:
- соединения (II), где n=1, и соединения (III), где n=1, - избирательным окислением сульфидов R1-S-СН2-СН2-Hal и R1-S-СН=СН2 перекисью водорода в среде уксусного ангидрида [9] или перуксусной кислотой в среде хлороформа [10];- compounds (II), where n = 1, and compounds (III), where n = 1, - selective oxidation of sulfides R 1 -S-CH 2 -CH 2 -Hal and R 1 -S-CH = CH 2 with hydrogen peroxide in the medium of acetic anhydride [9] or peracetic acid in the medium of chloroform [10];
- соединения (II), где n=2, - избирательным окислением сульфида R1-S-СН2-СН2-Hal перекисью водорода в уксусной кислоте [11];- compound (II), where n = 2, by selective oxidation of sulfide R 1 -S-CH 2 -CH 2 -Hal with hydrogen peroxide in acetic acid [11];
- соединения (III), где n=2, - избирательным окислением винилсульфидов R1-S-СН=СН2 70-80% перекисью водорода в среде третичного бутилового спирта в присутствии катализатора SeO2 при температуре 60-70°С [12].- compound (III), where n = 2, - selective oxidation of vinyl sulfides R 1 -S-CH = CH 2 70-80% hydrogen peroxide in tertiary butyl alcohol in the presence of a SeO 2 catalyst at a temperature of 60-70 ° C [12] .
Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений проводили на моделях нарушения сердечного ритма. В качестве моделей использовали бариевую модель аритмии на кроликах и крысах, а также аконитиновую модель аритмии на крысах. Указанные модели аритмий моделируют тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности у человека и широко применяются при поиске антиаритмических препаратов [13].The study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds was carried out on models of heart rhythm disturbances. The barium model of arrhythmia in rabbits and rats, as well as the aconitine model of arrhythmia in rats, were used as models. The indicated models of arrhythmias simulate severe, in most cases, life-incompatible cardiac arrhythmias in humans and are widely used in the search for antiarrhythmic drugs [13].
Изменения ритма сердечной деятельности при использовании указанных моделей аритмий у животных регистрировали электрокардиографически во II-ом стандартном отведении на электрокардиографах ЭЛКАР-2 и ЭК IT-04; мониторные наблюдения проводили с помощью электрокардиоскопа ЭКС 2-01.Changes in the rhythm of cardiac activity when using the indicated models of arrhythmias in animals were recorded electrocardiographically in the II standard lead on electrocardiographs ELKAR-2 and EC IT-04; monitor observations were performed using an ECS 2-01 electrocardioscope.
Бариевая модель аритмии на кроликах.Barium model of arrhythmia in rabbits.
Внутривенное введение интактным кроликам хлористого бария в дозе 6 мг/кг вызывает политопную желудочковую аритмию, обусловленную нарушением автоматизма сердца, изменением возбудимости миокарда и характеризующуюся тахиаритмией и желудочковой экстрасистолией. Аритмия у кроликов возникала в течение ближайших 15-20 сек после введения хлористого бария и продолжалась около 1 часа, в среднем 46,4±4,2 мин, в отдельных случаях (около 20%) заканчивалась гибелью животных. Кардиограммы представлены на фиг.1-4.Intravenous administration of barium chloride to intact rabbits at a dose of 6 mg / kg causes polytopic ventricular arrhythmia due to impaired cardiac automatism, a change in myocardial excitability, and is characterized by tachyarrhythmia and ventricular extrasystole. Arrhythmia in rabbits occurred within the next 15-20 seconds after the introduction of barium chloride and lasted about 1 hour, an average of 46.4 ± 4.2 minutes, in some cases (about 20%) ended in the death of animals. Cardiograms are presented in figures 1-4.
Бариевая модель аритмии на крысах.Barium model of arrhythmia in rats.
Внутривенное введение хлористого бария в дозе 20 мг/кг наркотизированным гексеналом крысам (75 мг/кг внутрибрюшинно) вызывает нарушение ритма сердечных сокращений, сходное с аритмией у кроликов после введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг. Однако электрокардиографическая картина нарушения ритма сердечных сокращений у крыс под влиянием хлористого бария в дозе 20 мг/кг характеризуется более тяжелым течением, чем у кроликов (увеличение процента животных с трепетанием и фибрилляцией желудочков). Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 42,7±5,2 мин, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 85% случаев гибель животных. Типичная кардиограмма представлена на фиг.5.Intravenous administration of barium chloride at a dose of 20 mg / kg to anesthetized rat hexenal (75 mg / kg intraperitoneally) causes a heart rhythm disturbance similar to arrhythmia in rabbits after administration of barium chloride at a dose of 6 mg / kg. However, the electrocardiographic picture of heart rhythm disturbance in rats under the influence of barium chloride at a dose of 20 mg / kg is characterized by a more severe course than in rabbits (an increase in the percentage of animals with trembling and ventricular fibrillation). Arrhythmia occurs 10-15 seconds after the introduction of barium chloride and, according to electrocardiography, is noted for 42.7 ± 5.2 minutes, after which restoration of the sinus rhythm is observed or in 85% of cases the death of animals. A typical cardiogram is shown in FIG. 5.
Аконитиновая модель ариитмии на крысах.Aconitine model of ariitmy in rats.
Внутривенное введение наркотизированным крысам (гексенал 75 мг/кг внутрибрюшинно) аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных. Аритмия возникает через 1-2 мин после введения аконитина и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 49,3±5,4 мин. Кардиограммы представлены на фиг.6-8.Intravenous administration of anesthetized rats (hexenal 75 mg / kg intraperitoneally) with aconitine bromide hydrate at a dose of 40 μg / kg causes ventricular extrasystole, which quickly turns into tachysystole, flutter, flicker and fibrillation of the ventricles, leading to animal death in more than 90% of cases. Arrhythmia occurs 1-2 minutes after administration of aconitine and continues in the absence of ventricular fibrillation for an average of 49.3 ± 5.4 minutes. Cardiograms are presented in Fig.6-8.
После записи фоновой электрокардиограммы (ЭКГ) подопытным животным внутривенно медленно (в течение 20 сек) вводили растворы хлористого бария или аконитина бромгидрата в соответствующих дозах 6 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мкг/кг. Через 2 мин после введения аритмогенных веществ на фоне развившейся аритмии внутривенно вводили изучаемые соединения в дозах 0,01-0,1 от ЛД50 (для мышей при внутрибрюшинном введении), после чего через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин проводили запись ЭКГ. Мониторные наблюдения вели непрерывно в течение 1-1,5 часа эксперимента. Кардиограммы представлены на фиг.1-8.After recording the background electrocardiogram (ECG), experimental animals were intravenously injected slowly (over 20 sec) with solutions of barium chloride or aconitine bromide hydrate in appropriate doses of 6 mg / kg, 20 mg / kg and 40 μg / kg. 2 minutes after the administration of arrhythmogenic substances against the background of developed arrhythmia, the studied compounds were administered intravenously at doses of 0.01-0.1 from LD 50 (for mice with intraperitoneal administration), after which 1, 2, 5, 10, 15, 20, For 30, 45, and 60 min, ECG was recorded. Monitor observations were conducted continuously for 1-1.5 hours of the experiment. Cardiograms are shown in FIGS. 1-8.
Каждую дозу соединения испытывали на 4-10 животных. Эффективность антиаритмического действия оценивали по длительности аритмии и проценту животных, у которых аритмия полностью снималась.Each dose of the compound was tested in 4-10 animals. The effectiveness of the antiarrhythmic action was evaluated by the duration of the arrhythmia and the percentage of animals in which the arrhythmia was completely removed.
На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозу, снимающую аритмию у 50% животных - ЕД50 [14].On the basis of several series of experiments which investigated the antiarrhythmic properties of various doses of the test substances, by probit analysis according to Litchfield and Wilcoxon determined dose arrhythmia removes 50% of the animals - the ED 50 [14].
Изучение антиаритмических свойств заявляемых соединений проводили в сравнении с известными и применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами - препаратом хинидиноподобного действия новокаинамидом (I класс), бета-адреноблокаторами пропранололом (Обзидан, фиг.9), пиндололом (Вискен, фиг.9 и 10), пенбуталолом (Бетапрессин) (II класс), препаратом III класса - амиодароном и антагонистом кальция верапамилом (IV класс, фиг.11).The study of the antiarrhythmic properties of the claimed compounds was carried out in comparison with the known and used in medical practice antiarrhythmic drugs - a quinidine-like drug with novocainamide (class I), beta-blockers propranolol (Obzidan, Fig. 9), pindolol (Visken, Figs. 9 and 10), penbutalol (Betapressin) (II class), a class III drug - amiodarone and a calcium antagonist verapamil (IV class, 11).
Исследование токсичности с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону показало, что заявляемые соединения при внутрибрюшинном введении мышам являются малотоксичными веществами, среднесмертельные дозы (ЛД50) которых составляют 170-1420 мг/кг (табл.1).A toxicity study using the Litchfield and Wilcoxon probit analysis method showed that the claimed compounds, when administered intraperitoneally to mice, are low-toxic substances with average lethal doses (LD 50 ) of 170-1420 mg / kg (Table 1).
В экспериментах на моделях бариевой аритмии у кроликов и крыс, а также на модели аконитиновой аритмии у крыс, установлено, что все заявляемые соединения обладают выраженными антиаритмическими свойствами. В зависимости от величины испытанных доз и модели аритмии введение заявляемых соединений на фоне развившейся тяжелой аритмии в течение 5-15 мин приводило к полной нормализации ЭКГ-показателей или заметному ослаблению явлений аритмии с последующим восстановлением обычного синусового ритма и характеристик ЭКГ. Кардиограммы представлены на фиг.1-8 и фиг.11.In experiments on models of barium arrhythmia in rabbits and rats, as well as on the model of aconitine arrhythmia in rats, it was found that all the claimed compounds have pronounced antiarrhythmic properties. Depending on the size of the doses tested and the arrhythmia model, administration of the claimed compounds against the background of developed severe arrhythmia for 5-15 minutes led to the complete normalization of ECG indices or a noticeable weakening of the arrhythmia phenomena with the subsequent restoration of the usual sinus rhythm and ECG characteristics. Cardiograms are presented in figures 1-8 and 11.
Введение ряда заявляемых соединений уже в дозах 1-5 мг/кг более чем в 2 раза по сравнению с контролем сокращало продолжительность бариевой аритмии. При этом наиболее активными были соединения 1-5, 7, 8, 11-14, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 40, 41, 44, 45 (табл.1). Кардиограммы представлены на фиг.1-8 и фиг.11.The introduction of a number of the claimed compounds already in doses of 1-5 mg / kg more than 2 times compared with the control reduced the duration of barium arrhythmia. The most active compounds were 1-5, 7, 8, 11-14, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 40, 41, 44, 45 (Table 1). Cardiograms are presented in figures 1-8 and 11.
Увеличение дозы соединений приводило к усилению антиаритмического действия заявляемых соединений по этому показателю.An increase in the dose of the compounds led to an increase in the antiarrhythmic action of the claimed compounds according to this indicator.
Высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий. Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемых соединений. На моделях бариевой аритмии у кроликов и крыс ряд заявляемых соединений (1-8, 11-14, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 40, 41, 44 и 45) в дозах до 5 мг/кг в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением хлористого бария (табл.1).The high antiarrhythmic activity of the claimed compounds is confirmed by another criterion used - the percentage of recorded arrhythmias. The use of this criterion indicates the pronounced antiarrhythmic properties of the claimed compounds. On models of barium arrhythmia in rabbits and rats, a number of the claimed compounds (1-8, 11-14, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 40, 41, 44 and 45) in doses up to 5 mg / kg in 50- 100% of cases relieves arrhythmias caused by the introduction of barium chloride (Table 1).
Наименьшими средними эффективными дозами (ЕД50) характеризуются соединения 1-5, 7, 8, 11, 13, 19, 21, 23, 40 и 44.The lowest average effective doses (ED 50 ) are characterized by compounds 1-5, 7, 8, 11, 13, 19, 21, 23, 40 and 44.
Такой важный показатель как терапевтический индекс (соотношение ЛД50/ЕД50), характеризующий диапазон терапевтического действия лекарственных препаратов, для ряда заявляемых соединений на модели бариевой аритмии превышает 100 и составляет для соединений 2, 8, 19, 21 и 23 величины 218, 240, 295, 412 и 483 соответственно.Such an important indicator as the therapeutic index (ratio LD 50 / ED 50 ), characterizing the range of therapeutic effects of drugs, for a number of the claimed compounds in the barium arrhythmia model exceeds 100 and amounts to 218, 240 for
Следует также отметить, что заявляемые соединения эффективны и при наиболее тяжелой форме бариевой аритмии - фибрилляции желудочков, наблюдающейся у 15-20% кроликов, 60-85% крыс и приводящей их к гибели в контроле.It should also be noted that the claimed compounds are effective in the most severe form of barium arrhythmia - ventricular fibrillation, observed in 15-20% of rabbits, 60-85% of rats and leading to their death in the control.
Выраженные антиаритмические свойства заявляемых соединений, выявленные на моделях бариевой аритмии у кроликов и крыс, были подтверждены на модели аконитиновой аритмии у крыс. Нарушения сердечного ритма, вызванные внутривенным введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг, устранялись введением эффективных на модели бариевой аритмии у крыс доз заявляемых соединений. Кардиограммы представлены на фиг.6-8.The pronounced antiarrhythmic properties of the claimed compounds, detected on models of barium arrhythmia in rabbits and rats, were confirmed on the model of aconitine arrhythmia in rats. Heart rhythm disturbances caused by intravenous administration of aconitine bromide hydrate at a dose of 40 μg / kg were eliminated by the administration of doses of the claimed compounds effective in the model of barium arrhythmia in rats. Cardiograms are presented in Fig.6-8.
Внутривенное введение аконитина крысам приводило к возникновению тяжелых аритмий и сопровождалось резким нарушением параметров ЭКГ, значительной частотой возникновения серьезных осложнений - трепетание, мерцание и фибрилляция желудочков, приводящих в более чем в 90% случаев к гибели животных. Внутривенное введение заявляемых соединений в испытанных дозах приводило к нормализации ЭКГ-нарушений, вызванных аконитином, и выживанию 60-80% подопытных животных. Кардиограммы представлены на фиг.6-8.Intravenous administration of aconitine to rats led to the appearance of severe arrhythmias and was accompanied by a sharp violation of ECG parameters, a significant frequency of serious complications - flutter, flicker and fibrillation of the ventricles, leading in more than 90% of cases to the death of animals. Intravenous administration of the claimed compounds in the tested doses led to the normalization of ECG disorders caused by aconitine and the survival of 60-80% of the experimental animals. Cardiograms are presented in Fig.6-8.
Заявляемые соединения обладают выраженным профилактическим действием при введении хлористого бария и аконитина в аритмогенных дозах для кроликов и крыс. Предварительное введение заявляемых соединений в эффективных антиаритмических дозах (по лечебному действию) полностью предотвращало или существенно ослабляло аритмогенное действие хлористого бария и аконитина.The inventive compounds have a pronounced prophylactic effect with the introduction of barium chloride and aconitine in arrhythmogenic doses for rabbits and rats. Preliminary administration of the claimed compounds in effective antiarrhythmic doses (for therapeutic effect) completely prevented or significantly attenuated the arrhythmogenic effect of barium chloride and aconitine.
Сопоставление антиаритмических свойств заявляемых соединений и широко используемых в медицинской практике перечисленных выше препаратов сравнения свидетельствует о значительных преимуществах замещенных сульфонов и сульфоксидов. Как видно из данных, представленных в табл.1, заявляемые соединения характеризуются меньшей токсичностью и значительно большим терапевтическим индексом.A comparison of the antiarrhythmic properties of the claimed compounds and the above comparison preparations widely used in medical practice indicates significant advantages of substituted sulfones and sulfoxides. As can be seen from the data presented in table 1, the claimed compounds are characterized by lower toxicity and a significantly higher therapeutic index.
В качестве иллюстраций на графических изображениях (фиг.1-11) представлены ЭКГ кроликов и крыс с нарушениями сердечной деятельности под влиянием хлористого бария и аконитина, а также ЭКГ животных, свидетельствующие об эффективности антиаритмического действия некоторых из заявляемых соединений в сравнении с известными и широко применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами.As illustrations in graphical images (Figs. 1–11), the ECG of rabbits and rats with cardiac abnormalities under the influence of barium chloride and aconitine, as well as animal ECGs are shown, indicating the effectiveness of the antiarrhythmic action of some of the claimed compounds in comparison with the known and widely used in medical practice antiarrhythmic drugs.
Так, на фиг.1 представлена антиаритмическая эффективность соединения 8 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):So, figure 1 shows the antiarrhythmic efficacy of
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг. Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-8 - после введения хлористого бария через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.
ЭКГ 2. Влияние соединения 8 при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием 6 мг/кг. Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-9 - после введения соединения 8 через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.
На фиг.2 представлена антиаритмическая эффективность соединения 19 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):Figure 2 shows the antiarrhythmic efficacy of compound 19 in an experiment on rabbits (barium model of arrhythmia):
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-8 - после введения хлористого бария через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-8 - after administration of barium chloride after 2, 5, 10, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 19 в дозе 1,5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием в дозе 6 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-9 - после введения соединения 19 через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before the introduction of barium chloride (background), 2 - 2 minutes after the introduction of barium chloride, 3-9 - after the introduction of compound 19 after 2, 5, 10, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
На фиг.3 представлена антиаритмическая эффективность соединения 39 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):Figure 3 presents the antiarrhythmic efficacy of compound 39 in an experiment on rabbits (barium model of arrhythmia):
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения хлористого бария через 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-9 - after administration of barium chloride after 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 39 в дозе 5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием в дозе 6 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-10 - после введения соединения 39 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before the introduction of barium chloride (background), 2 - 2 minutes after the introduction of barium chloride, 3-10 - after the introduction of compound 39 after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
На фиг.4 представлена антиаритмическая эффективность соединения 40 в эксперименте на кроликах (бариевая модель аритмии):Figure 4 shows the antiarrhythmic efficacy of compound 40 in an experiment on rabbits (barium model of arrhythmia):
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ кролика после внутривенного введения хлористого бария в дозе 6 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения хлористого бария через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-9 - after administration of barium chloride after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 40 в дозе 2,5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ кролика, вызванные хлористым барием в дозе 6 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-10 - после введения соединения 40 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before the introduction of barium chloride (background), 2 - 2 minutes after the introduction of barium chloride, 3-10 - after the introduction of compound 40 after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
На фиг.5 представлена антиаритмическая эффективность соединения 4 в эксперименте на крысах (бариевая модель аритмии):Figure 5 presents the antiarrhythmic efficacy of
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения хлористого бария в дозе 20 мг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-10 - после введения хлористого бария через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-10 - after administration of barium chloride after 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 4 в дозе 1,5 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные хлористым барием.
Обозначения: 1 - до введения хлористого бария (фон), 2 - через 2 минуты после введения хлористого бария, 3-10 - после введения соединения 4 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before the introduction of barium chloride (background), 2 - 2 minutes after the introduction of barium chloride, 3-10 - after the introduction of
На фиг.6 представлена антиаритмическая эффективность соединения 2 в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):Figure 6 presents the antiarrhythmic efficacy of
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-10 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-10 - after administration of aconitine after 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 2 в дозе 1 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином.
Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 и 3 - через 1 и 2 минуты после введения аконитина, 4-10 - после введения соединения 2 через 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration of aconitine (background), 2 and 3 - 1 and 2 minutes after administration of aconitine, 4-10 - after administration of
На фиг.7 представлена антиаритмическая эффективность соединения 8 в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):Figure 7 shows the antiarrhythmic efficacy of
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-10 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-10 - after administration of aconitine after 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 8 в дозе 1 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином.
Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения соединения 8 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration of aconitine (background), 2 - 2 minutes after administration of aconitine, 3-10 - after administration of
На фиг.8 представлена антиаритмическая эффективность соединения 28 в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):On Fig presents antiarrhythmic efficacy of compound 28 in the experiment on rats (aconitine model of arrhythmia):
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-9 - after administration of aconitine after 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние соединения 28 в дозе 4,5 мг/кг при внутривенном введении на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения соединения 28 через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration of aconitine (background), 2 - 2 minutes after administration of aconitine, 3-10 - after administration of compound 28 after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
На фиг.9 представлена антиаритмическая эффективность пропранолола (Обзидана, в дозе 10 мг/кг) и пиндолола (Вискена, в дозе 5 мг/кг) в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):Figure 9 shows the antiarrhythmic efficacy of propranolol (Obzidan, at a dose of 10 mg / kg) and Pindolol (Viskena, at a dose of 5 mg / kg) in an experiment on rats (aconitine model of arrhythmia):
ЭКГ 1. Влияние пропранолола (Обзидана) при в/в введении в дозе 10 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения пропранолола через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2 - 2 minutes after administration of aconitine, 3-10 - after administration of propranolol after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние пиндолола (Вискена) при в/в введении в дозе 5 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина, 3-10 - после введения пиндолола через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2 - 2 minutes after administration of aconitine, 3-10 - after administration of pindolol after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 and 60 minutes, respectively.
На фиг.10 представлена антиаритмическая эффективность пиндолола (Вискена, в дозе 10 мг/кг) в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):Figure 10 presents the antiarrhythmic efficacy of pindolol (Wiskena, at a dose of 10 mg / kg) in an experiment on rats (aconitine model of arrhythmia):
ЭКГ 1. Изменение ЭКГ крысы после внутривенного введения аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2-9 - после введения аконитина через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2-9 - after administration of aconitine after 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
ЭКГ 2. Влияние вискена при внутривенном введении в дозе 10 мг/кг на изменение показателей ЭКГ крысы, вызванные аконитином бромгидратом в дозе 40 м кг/кг.
Обозначения: 1 - до введения аконитина (фон), 2 - через 2 минуты после введения аконитина бромгидрата, 3-10 - после введения вискена через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration of aconitine (background), 2 - 2 minutes after administration of aconitine bromide hydrate, 3-10 - after administration of
На фиг.11 представлена антиаритмическая эффективность соединения 8 (в дозе 1 мг/кг) в сравнении с Верапамилом (в дозе 1 мг/кг) при профилактическом в/в введении препаратов в эксперименте на крысах (аконитиновая модель аритмии):11 shows the antiarrhythmic efficacy of compound 8 (at a dose of 1 mg / kg) in comparison with Verapamil (at a dose of 1 mg / kg) for prophylactic iv administration of drugs in an experiment on rats (aconitine arrhythmia model):
ЭКГ 1. Влияние соединения 8 при в/в профилактическом введении в дозе 1 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг через 20 минут после соединения 8.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 20 минут после введения соединения 8, 3-11 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2 - 20 minutes after administration of
ЭКГ 2. Влияние верапамила при в/в профилактическом введении в дозе 1 мг/кг на изменения показателей ЭКГ крысы, вызванные введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг через 20 минут после верапамила.
Обозначения: 1 - до введения (фон), 2 - через 20 минут после введения верапамила, 3-11 - после введения аконитина через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут соответственно.Designations: 1 - before administration (background), 2 - 20 minutes after administration of verapamil, 3-11 - after administration of aconitine after 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, respectively.
Настоящее изобретение распространяется также на лекарственные препараты, содержащие в качестве действующего вещества соединения формулы (I). При этом последние могут применяться как самостоятельно, так и в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и компонентами, выбранными исходя из желаемого способа введения и обычной фармацевтической практики.The present invention also extends to pharmaceutical preparations containing, as an active ingredient, a compound of formula (I). Moreover, the latter can be used both independently and in admixture with pharmaceutically acceptable carriers and components selected based on the desired route of administration and normal pharmaceutical practice.
Соединения формулы (I) могут применяться как для лечения, так и для профилактики различных нарушений сердечного ритма.The compounds of formula (I) can be used both for the treatment and for the prevention of various heart rhythm disorders.
Заявляемые соединения в зависимости от целей применения могут использоваться в различных лекарственных формах: инъекционной (внутривенно), пероральной, сублингвальной или наружной (мази, пластыри).The claimed compounds, depending on the purpose of use, can be used in various dosage forms: injection (intravenously), oral, sublingual or external (ointments, patches).
В качестве растворителей для инъекционных форм лекарственные препараты содержат стерильную воду или физиологический раствор, при необходимости они дополнительно могут содержать этанол и стабилизаторы.As solvents for injection forms, drugs contain sterile water or physiological saline, and if necessary, they may additionally contain ethanol and stabilizers.
Лекарственные препараты для перорального введения могут применяться в виде таблеток, драже и капсул, содержащих в качестве носителей целлюлозу микрокристаллическую, кальция карбонат, крахмал, кальция стеарат, лимонную кислоту, красители, а также другие известные в фармацевтике наполнители и вспомогательные вещества.Medicines for oral administration can be used in the form of tablets, dragees and capsules containing microcrystalline cellulose, calcium carbonate, starch, calcium stearate, citric acid, colorants, and other excipients and excipients known in the pharmaceutical industry as carriers.
Соединения формулы (I) содержатся в лекарственных препаратах в количестве 15-150 мг, более предпочтительно от 15 до 50 мг. Лекарственные препараты на основе соединений формулы (I) могут применяться от 2 до 5 раз в сутки, обычно 2-3 раза.The compounds of formula (I) are contained in medicaments in an amount of 15-150 mg, more preferably 15 to 50 mg. Medicines based on the compounds of formula (I) can be used 2 to 5 times a day, usually 2-3 times.
В частности, для соединения формулы (I) - 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата (соединение 8, таблица) получены следующие лекарственные препараты:In particular, for the compound of formula (I) - 2- (ethylsulfonyl) ethylthiol acetate (
- инъекционный раствор для внутривенного введения, представляющий собой стерильный 10% спиртовой раствор в ампулах по 1,0 мл для инфузии после разбавления содержимого одной ампулы 4,0 мл изотонического раствора хлорида натрия;- injection solution for intravenous administration, which is a sterile 10% alcohol solution in 1.0 ml ampoules for infusion after diluting the contents of one ampoule with 4.0 ml of isotonic sodium chloride solution;
- таблетки для приема внутрь, покрытые оболочкой, содержащие на 1 таблетку: 50 мг 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата, 29 мг микрокристаллической целлюлозы, 28 мг кальция карбоната, 9 мг крахмала картофельного, 3 мг кислоты лимонной и 1 мг кальция стеарата (ядро таблетки);- coated tablets for oral administration containing 1 tablet: 50 mg of 2- (ethylsulfonyl) ethylthiol acetate, 29 mg of microcrystalline cellulose, 28 mg of calcium carbonate, 9 mg of potato starch, 3 mg of citric acid and 1 mg of calcium stearate (core pills);
- таблетки для сублингвального применения, содержащие на 1 таблетку: 15 мг 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата, 30 мг микрокристаллической целлюлозы, 35 мг кальция карбоната, 36 мг крахмала, 3 мг кислоты лимонной и 1 мг кальция стеарата.- sublingual tablets containing 1 tablet: 15 mg of 2- (ethylsulfonyl) ethylthiol acetate, 30 mg of microcrystalline cellulose, 35 mg of calcium carbonate, 36 mg of starch, 3 mg of citric acid and 1 mg of calcium stearate.
Настоящее изобретение включает использование соединений формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма, а также фармацевтических композиций на их основе.The present invention includes the use of compounds of formula (I) for the manufacture of drugs for the treatment and prevention of heart rhythm disturbances, as well as pharmaceutical compositions based on them.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).The following examples illustrate the preparation of compounds of formula (I).
Пример 1. 2-(Метилсульфонил)-этилтиолацетатExample 1. 2- (Methylsulfonyl) -ethylthiol acetate
СН3-SO2-CH2-СН2-S-СО-СН3 CH 3 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
К перемешиваемой смеси, содержащей 20 мл диоксана, 18,5 г (243 ммоль) тиоуксусной кислоты и 3 капли 40% тритона Б, при температуре 20-35°С прибавляют раствор 17,17 г (161,8 ммоль) метилвинилсульфона в 20 мл диоксана и нагревают при 30-40°С в течение 1 часа. ТСХ на пластинках с насыпным слоем Al2O3 2-ой степени активности (элюент - эфир, проявление перами йода) показывает отсутствие исходного метилвинилсульфона.To a stirred mixture containing 20 ml of dioxane, 18.5 g (243 mmol) of thioacetic acid and 3 drops of 40% Triton B, a solution of 17.17 g (161.8 mmol) of methylvinyl sulfone in 20 ml is added at a temperature of 20-35 ° C. dioxane and heated at 30-40 ° C for 1 hour. TLC on plates with a bulk layer of Al 2 O 3 of the 2nd degree of activity (eluent — ether, manifestation of iodine with feathers) shows the absence of the initial methyl vinyl sulfone.
Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из воды. Получают 28,5 г (96%) 2-(метилсульфонил)-этилтиолацетата в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 59,7-60,3°С.The solvent and excess thioacetic acid were removed in vacuo, the product was recrystallized from water. Obtain 28.5 g (96%) of 2- (methylsulfonyl) ethylthiol acetate in the form of colorless crystals with a mp of 59.7-60.3 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1140 сильн. (vs SO2), 1270 сильн. и 1310 сильн. (vas SO2), 1690 сильн. (v СО).IR spectrum, cm -1 : 1140 strong. (v s SO 2 ), 1270 strong. and 1310 is strong. (v as SO 2 ), 1690 strong. (v СО).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 2,38 с (3Н, СН3СО), 2,99 с (3Н, CH3SO2), 3,26 с (4Н, СН2СН2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 2.38 s (3H, CH 3 CO), 2.99 s (3H, CH 3 SO 2 ), 3 26 s (4H, CH 2 CH 2 ).
Пример 2. 2-(Этилсульфонил)-этилтиолацетатExample 2. 2- (Ethylsulfonyl) ethylthiol acetate
С2Н5-SO2-СН2-СН2-S-СО-СН3 C 2 H 5 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
а) К перемешиваемому раствору, содержащему 38,23 г (318,13 ммоля) этилвинилсульфона в 80 мл диоксана, при температуре 13-15°С прибавляют примерно 1/3 расчетного количества тиоуксусной кислоты и 1-2 капли тритона Б и продолжают прибавлять остальное количество реагентов с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 20-23°С. Всего вводят 26,6 г (349,5 ммоль) тиоуксусной кислоты в 20 мл диоксана. Для завершения реакции смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3-х часов (ТСХ контроль). Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из эфира или водного метанола. Получают 59,2 г (94,8%) целевого продукта в виде белых кристаллов с т. пл. 33-34°С.a) To a stirred solution containing 38.23 g (318.13 mmol) of ethyl vinyl sulfone in 80 ml of dioxane, approximately 1/3 of the calculated amount of thioacetic acid and 1-2 drops of Triton B are added at a temperature of 13-15 ° C and continue to add the rest the amount of reagents at such a rate that the temperature of the mixture does not exceed 20-23 ° C. A total of 26.6 g (349.5 mmol) of thioacetic acid is added in 20 ml of dioxane. To complete the reaction, the mixture was kept at room temperature for 3 hours (TLC control). The solvent and excess thioacetic acid are removed in vacuo, the product is crystallized from ether or aqueous methanol. Obtain 59.2 g (94.8%) of the target product in the form of white crystals with so pl. 33-34 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1115 сильн., 1150 сильн. (vs SO2), 1310 сильн. и 1292 сл. на плече (vas SO2), 1690 сильн. (v CO).IR spectrum, cm -1 : 1115 strong., 1150 strong. (v s SO 2 ), 1310 strong. and 1292 words on the shoulder (v as SO 2 ), 1690 strong. (v CO).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 1,45 т (3Н, СН3), 2,38 с (3Н, СН3СО), 3,09 к (2Н, СН 2СН3), 3,24 с (4Н, СН2СН2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 1.45 t (3H, CH 3 ), 2.38 s (3H, CH 3 CO), 3.09 q (2H, C H 2 CH 3 ), 3.24 s (4H, CH 2 CH 2 ).
б) К перемешиваемому раствору, содержащему 52,7 г (692 ммоль) тиоуксусной кислоты в 50 мл изопропилового спирта, при температуре 10-20°С прибавляют 20 капель тиэтиламина и затем добавляют раствор этилвинилсульфона (76,88 г) в 30 мл изопропанола. Для завершения реакции температуру повышают до 29-30°С. ТСХ на пластинках Silufol или Al2O3 (элюент - эфир, проявление парами йода) показывает отсутствие этилвинилсульфона. Растворитель удаляют на роторном испарителе. Реакционную смесь разбавляют эфиром (300 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO3 и сушат безводным Na2SO4. Целевой продукт кристаллизуют из эфира при охлаждении до 0°С. Из маточника после частичного испарения эфира дополнительно выделяют целевой продукт. Получают 103,7 г 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата с т. пл. 33-34°С. Из промывных вод после нейтрализации NaHCO3 и насыщения их NaCl экстрагируют эфиром (4×50 мл) и выделяют еще 7,2 г целевого продукта. Общий выход составляет 110,9 г (88%).b) To a stirred solution containing 52.7 g (692 mmol) of thioacetic acid in 50 ml of isopropyl alcohol, 20 drops of thiethylamine are added at 10-20 ° C and then a solution of ethyl vinyl sulfone (76.88 g) in 30 ml of isopropanol is added. To complete the reaction, the temperature is increased to 29-30 ° C. TLC on Silufol or Al 2 O 3 plates (eluent — ether, manifestation with iodine vapor) indicates the absence of ethyl vinyl sulfone. The solvent is removed on a rotary evaporator. The reaction mixture was diluted with ether (300 ml), washed with saturated NaHCO 3 solution and dried with anhydrous Na 2 SO 4 . The target product is crystallized from ether with cooling to 0 ° C. From the mother liquor after partial evaporation of ether, the target product is additionally isolated. Obtain 103.7 g of 2- (ethylsulfonyl) -ethylthiol acetate with so pl. 33-34 ° C. After washing the NaHCO 3 with NaHCO 3 and saturating them with NaCl, they were extracted with ether (4 × 50 ml) and 7.2 g of the expected product were isolated. The total yield is 110.9 g (88%).
Пример 3. 2-(2-Гидроксиэтилсульфонил)-этилтиолацетатExample 3. 2- (2-Hydroxyethylsulfonyl) ethylthiol acetate
НО-CH2-СН2-SO2-CH2-СН2-S-СО-СН3 HO-CH 2 —CH 2 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
К перемешиваемому раствору, содержащему 10,43 г (76,6 ммоля) (2-гидроксиэтил)винилсульфона в 30 мл диоксана, при температуре 8-10°С прибавляют раствор 8,74 г (114,8 ммоль) тиоуксусной кислоты в 15 мл диоксана и 15 капель триэтиламина, при этом наблюдается слабый тепловой эффект. Реакционную смесь выдерживают при температуре 20-30°С в течение 1-2 часов для завершения реакции (контроль ТСХ на пластинках Silufol, элюент - эфир, проявление парами йода). Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме. Перекристаллизацией из смеси метанол-эфир получают 10,44 г (64%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 58-58.5°С.To a stirred solution containing 10.43 g (76.6 mmol) of (2-hydroxyethyl) vinyl sulfone in 30 ml of dioxane, a solution of 8.74 g (114.8 mmol) of thioacetic acid in 15 ml is added at a temperature of 8-10 ° C. dioxane and 15 drops of triethylamine, while there is a weak thermal effect. The reaction mixture was kept at a temperature of 20-30 ° C for 1-2 hours to complete the reaction (TLC control on Silufol plates, eluent — ether, manifestation with iodine vapor). The solvent and excess thioacetic acid are removed in vacuo. Recrystallization from methanol-ether gave 10.44 g (64%) of the desired product as colorless crystals with a melting point of 58-58.5 ° C.
Спектр 1Н ЯМР, Bruker AM-300 (300 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 2,37 с (3Н, СН3СО), 3,20 м (2Н, CH2SCO), 3,29 м (2Н, HOCH2CH 2), 3,35 м (2Н, CH 2CH2SCO), 3,80 к (2Н, НОСН 2СН2), 5,10 т (1Н, ОН). 1 H NMR spectrum, Bruker AM-300 (300 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 2.37 s (3H, CH 3 CO), 3.20 m (2H, CH 2 SCO), 3.29 m (2H, HOCH 2 C H 2 ), 3.35 m (2H, C H 2 CH 2 SCO), 3.80 q (2H, LOC H 2 CH 2 ), 5.10 t (1H, IT).
Пример 4. 2-(н-Пропилсульфонил)-этилтиолацетатExample 4. 2- (n-Propylsulfonyl) ethylthiol acetate
n-С3Н7-SO2-СН2-СН2-S-СО-СН3 n-C 3 H 7 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
В условиях примера 3 из 13,42 г (100 ммоль) н-пропилвинилсульфона в 15 мл диоксана и 11,42 г (150 ммоль) тиоуксусной кислоты в 10 мл диоксана в присутствии 10 капель триэтиламина получают 19,56 г (93%) продукта с т. пл. 45,5-46,2°С.Under the conditions of Example 3, from 13.42 g (100 mmol) of n-propylvinyl sulfone in 15 ml of dioxane and 11.42 g (150 mmol) of thioacetic acid in 10 ml of dioxane in the presence of 10 drops of triethylamine, 19.56 g (93%) of product is obtained with t. pl. 45.5-46.2 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1115 сильн. и 1154 сильн. (vs SO2), 1315 сильн. и 1325 ср. (vas SO2), 1690 сильн. (v CO).IR spectrum, cm -1 : 1115 strong. and 1154 is strong. (v s SO 2 ), 1315 is strong. and 1325 cf. (v as SO 2 ), 1690 strong. (v CO).
Пример 5. 2-(н-Бутилсульфонил)-этилтиолацетатExample 5. 2- (n-Butylsulfonyl) ethylthiol acetate
n-С4Н9-SO2-СН2-СН2-S-СО-СН3 n-C 4 H 9 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
К смеси реагентов в отсутствии растворителя, содержащей 8,41 г (56,74 ммоль) н-бутилвинилсульфона и 6,48 г тиоуксусной кислоты, при перемешивании прибавляют 2 капли тритона Б и нагревают в течение 1 часа при 30-50°С. Методом ТСХ на Al2O3 (элюент - петролейный эфир:эфир 1:2) определяют отсутствие н-бутилвинилсульфона. Получают 11,3 г (89%) целевого продукта с т. пл. 40,2-40,5°С (из смеси метанол-вода).To a reagent mixture in the absence of a solvent containing 8.41 g (56.74 mmol) of n-butyl vinyl sulfone and 6.48 g of thioacetic acid, 2 drops of Triton B are added with stirring and heated for 1 hour at 30-50 ° C. Using TLC on Al 2 O 3 (eluent - petroleum ether: ether 1: 2), the absence of n-butyl vinyl sulfone was determined. Obtain 11.3 g (89%) of the target product with so pl. 40.2-40.5 ° C (from methanol-water mixture).
ИК-спектр, см-1: 1115 сильн. и 1146 сильн. (vs SO2), 1290 ср. и 1315 ср. (vas SO2), 1690 сильн. (v CO).IR spectrum, cm -1 : 1115 strong. and 1146 is strong. (v s SO 2 ), 1290 cf. and 1315 cf. (v as SO 2 ), 1690 strong. (v CO).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 1,00 с (3Н, СН 3(СН2)3SO2), 1,50 к (2Н, СН3СН 2(СН2)2), 1,87 м (2Н, СН3СН2СН 2СН2), 2,40 с (3Н, СН3СО), 3,05 т (2Н, C3H7CH 2SO2), 3,24 с (4Н, SO2CH2CH2S).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 1.00 s (3H, C H 3 (CH 2 ) 3 SO 2 ), 1.50 k (2H, CH 3 C H 2 (CH 2 ) 2 ), 1.87 m (2H, CH 3 CH 2 C H 2 CH 2 ), 2.40 s (3H, CH 3 CO), 3.05 t (2H, C 3 H 7 C H 2 SO 2 ), 3.24 s (4H, SO 2 CH 2 CH 2 S).
Пример 6. 2-(н-Октилсульфонил)-этилтиолацетатExample 6. 2- (n-Octylsulfonyl) ethylthiol acetate
n-C8H17-SO2-СН2-СН2-S-СО-СН3 nC 8 H 17 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
В колбе с обратным холодильником нагревают в отсутствии растворителя смесь 7,52 г (36,8 ммоль) н-октилвинилсульфона и 4,2 г (55,2 ммоль) тиоуксусной кислоты в присутствии 3 капель тритона Б при 50°С в течение 1 часа. Реакционную массу кристаллизуют из метанола, получают 9,01 г (87%) целевого продукта с т. пл. 59,0-59,6°С.In a reflux flask, a mixture of 7.52 g (36.8 mmol) of n-octyl vinyl sulfone and 4.2 g (55.2 mmol) of thioacetic acid is heated in the absence of a solvent in the presence of 3 drops of Triton B at 50 ° C for 1 hour . The reaction mass is crystallized from methanol, get 9.01 g (87%) of the target product with so pl. 59.0-59.6 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1115 сильн. и 1140 сильн. (vs SO2), 1330 ср. и 1340 ср. (vas SO2), 1690 сильн. (v CO).IR spectrum, cm -1 : 1115 strong. and 1140 is strong. (v s SO 2 ), 1330 cf. and 1340 cf. (v as SO 2 ), 1690 strong. (v CO).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 0,88 т (3Н, CH 3(CH2)7SO2), 1,28 м (8Н, CH3(CH 2)4(CH2)3SO2), 1,46 м (2Н, СН3(СН2)4СН 2(CH2)2SO2), 1,87 м (2Н, CH3(CH2)5CH 2CH2SO2), 2,38 с (3Н, СН3СО), 3,04 т (2Н, СН3(СН2)6CH 2SO2), 3,24 с (4Н, SO2CH2CH2SC(O)).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 0.88 t (3H, C H 3 (CH 2 ) 7 SO 2 ), 1.28 m (8H, CH 3 (C H 2 ) 4 (CH 2 ) 3 SO 2 ), 1.46 m (2H, CH 3 (CH 2 ) 4 C H 2 (CH 2 ) 2 SO 2 ), 1.87 m (2H, CH 3 (CH 2 ) 5 C H 2 CH 2 SO 2 ), 2.38 s (3H, CH 3 CO), 3.04 t (2H, CH 3 (CH 2 ) 6 C H 2 SO 2 ), 3 24 s (4H, SO 2 CH 2 CH 2 SC (O)).
Пример 7. 2-(Фенилсульфонил)-этилтиолацетатExample 7. 2- (Phenylsulfonyl) ethylthiol acetate
С6Н5-SO2-CH2-СН2-S-СО-СН3 C 6 H 5 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — CO — CH 3
В условиях примера 2а из 7,20 г (42,8 ммоль) фенилвинилсульфона в 25 мл диоксана и 3,6 г (47,3 ммоль) тиоуксусной кислоты получают 9,57 г (92%) целевого продукта с т. пл. 57-59°С (из метанола).Under the conditions of Example 2a, from 7.20 g (42.8 mmol) of phenyl vinyl sulfone in 25 ml of dioxane and 3.6 g (47.3 mmol) of thioacetic acid, 9.57 g (92%) of the expected product are obtained with mp 57-59 ° C (from methanol).
ИК-спектр, см-1: 1115 сильн. и 1145 сильн. (vs SO2), 1320 сильн. (на плече 1310 ср. и 1290 ср.) (vas SO2), 1690 сильн. (v СО).IR spectrum, cm -1 : 1115 strong. and 1145 is strong. (v s SO 2 ), 1320 is strong. (on the shoulder 1310 cf. and 1290 cf.) (v as SO 2 ), 1690 is strong. (v СО).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 2,30 с (3Н, СН3СО), 3,13 к (2Н, SO2CH2CH 2S), 3,36 к (2Н, SO2CH2CH 2S), 7,36 к (2НВ, Ph), 7,69 м (1НС, Ph), 7,95 д (2На, Ph).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 2.30 s (3H, CH 3 CO), 3.13 k (2H, SO 2 CH 2 C H 2 S), 3.36 q (2H, SO 2 CH 2 C H 2 S), 7.36 q (2H B , Ph), 7.69 m (1H C , Ph), 7.95 d (2H a , Ph).
Пример 8. 2-(п-Толилсульфонил)-этилтиолацетатExample 8. 2- (p-Tolylsulfonyl) ethylthiol acetate
p-СН3-С6Н5-SO2-СН2-СН2-S-СО-СН3 p-CH 3 -C 6 H 5 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -S-CO-CH 3
В условиях примера 2а из 6,74 г (37,0 ммоль) пара-толилвинилсульфона в 25 мл диоксана и 4,23 г (55,6 ммоль) тиоуксусной кислоты в 5 мл диоксана получают 9,07 г (95%) целевого продукта с т. пл. 66-67°С (из метанола).Under the conditions of Example 2a, from 6.74 g (37.0 mmol) of para-tolylvinyl sulfone in 25 ml of dioxane and 4.23 g (55.6 mmol) of thioacetic acid in 5 ml of dioxane, 9.07 g (95%) of the expected product are obtained. with t. pl. 66-67 ° C (from methanol).
ИК-спектр, см-1: 1123 сильн. и 1148 сильн. (vs SO2), 1320 ср. и 1290 ср. (на плече 1306 ср.) (vas SO2), 1682 сильн. (v СО).IR spectrum, cm -1 : 1123 strong. and 1148 is strong. (v s SO 2 ), 1320 cf. and 1290 cf. (on the shoulder 1306 cf.) (v as SO 2 ), 1682 is strong. (v СО).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 2,32 с (3Н, СН3СО), 2,48 с (3Н, СН 3С6Н4), 3,11 к (2Н, SO2CH2CH 2S), 3,33 к (2Н, SO2CH 2CH2S), 7,40 д (2НВ, p-Tol), 7,81 д (2На, J=8,5 Hz, p-Tol). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 2.32 s (3H, CH 3 CO), 2.48 s (3H, C H 3 C 6 H 4 ), 3.11 q (2H, SO 2 CH 2 C H 2 S), 3.33 q (2H, SO 2 C H 2 CH 2 S), 7.40 d (2H B , p-Tol), 7 81 d (2H a , J = 8.5 Hz, p-Tol).
Пример 9. 2-(Бензилсульфонил)-этилтиолацетатExample 9.2- (Benzylsulfonyl) ethylthiol acetate
C6H5-CH2-SO2-CH2-CH2-S-CO-CH3 C 6 H 5 -CH 2 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -S-CO-CH 3
В одногорлую колбу при комнатной температуре вносят 1,0 г (5,49 ммоль) бензилвинилсульфона, 2,5 мл диоксана, 0,63 г (8,28 ммоль) тиоуксусной кислоты в 1,5 мл диоксасна и прибавляют при перемешивании 3 капли свежеперегнанного триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на ночь. ТСХ на Al2O3 по Брокману (элюент - эфир) показывает отсутствие исходного винилсульфона. После обычной обработки получают 1,32 г (93%) целевого продукта с т. пл. 97,0-97,5°С (из смеси метанол-эфир).At room temperature, 1.0 g (5.49 mmol) of benzyl vinyl sulfone, 2.5 ml of dioxane, 0.63 g (8.28 mmol) of thioacetic acid in 1.5 ml of dioxas are added to a one-necked flask at room temperature and 3 drops of freshly distilled are added with stirring triethylamine. The reaction mixture is left overnight. TLC on Al 2 O 3 according to Brockman (eluent - ether) shows the absence of the original vinyl sulfone. After the usual work up, 1.32 g (93%) of the expected product are obtained with mp. 97.0-97.5 ° C (from methanol-ether).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker АМ-300 (300 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 2,36 с (3Н, СН3СО), 3,13 м (2Н, CH2SC(O)), 3,18 м (2Н, CH 2CH2SC(O)), 4,29 с (2Н, CH2Ph), 7,43 м (5Н, Ph). 1 H NMR spectrum, Bruker AM-300 (300 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 2.36 s (3H, CH 3 CO), 3.13 m (2H, CH 2 SC (O)) 3.18 m (2H, C H 2 CH 2 SC (O)), 4.29 s (2H, CH 2 Ph), 7.43 m (5H, Ph).
Пример 10. 2-(Метилсульфонил)-этилтиолExample 10.2- (Methylsulfonyl) ethylthiol
CH3-SO2-CH2-CH2-SHCH 3 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —SH
В колбе с обратным холодильником кипятят при 80-88°С в течение 5 часов раствор 12,66 г (69,5 ммоль) 2-(метилсульфонил)-этилтиолацетата (т. пл. 60°С) в 58 мл 1,2 Н HCl в абсолютном метаноле. Окончание реакции устанавливают по отсутствию исходного соединения в реакционной смеси методом ТСХ на Al2O3 2-степени активности или на силуфоле, проявление парами йода, элюент - эфир. После удаления в вакууме растворителя и МеОАс, остаток - низкоплавкие кристаллы (9,78 г) - перегоняют и получают 8,85 г (91%) 2-(метилсульфонил)-этилтиола в виде бесцветной жидкости с т. кип. 106-107°С/1 мм рт.ст., n20 D 1,5238.In a flask under reflux, a solution of 12.66 g (69.5 mmol) of 2- (methylsulfonyl) ethylthiol acetate (mp. 60 ° C) in 58 ml of 1.2 N is boiled at 80-88 ° С for 5 hours HCl in absolute methanol. The end of the reaction is established by the absence of the starting compound in the reaction mixture by TLC on Al 2 O 3 2-degree of activity or on silofole, manifestation by iodine vapor, eluent - ether. After the solvent and MeOAc were removed in vacuo, the residue — low-melting crystals (9.78 g) —was distilled to give 8.85 g (91%) of 2- (methylsulphonyl) ethylthiol as a colorless liquid with a boiling point. 106-107 ° C / 1 mmHg, n 20 D 1.5238.
ИК-спектр, тонкий слой, см-1: 2570 сл. (vSH), 1130 сильн. (vs SO2), 1300 сильн. (1290 сильн. и 1310 сильн.) (vas SO2).IR spectrum, thin layer, cm -1 : 2570 cl. (v SH ), 1130 strong. (v s SO 2 ), 1300 strong. (1290 strong. And 1310 strong.) (V as SO 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker АМ-300 (300 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 1,82 т (1Н, SH), 2,97 с (3Н, CH3SO2), 3,00 м (2Н, CH 2SH), 3,31 м (2Н, CH 2CH2SH).Spectrum 1 H NMR, Bruker AM-300 (300 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 1.82 t (1H, SH), 2.97 s (3H, CH 3 SO 2 ), 3.00 m (2H, C H 2 SH), 3.31 m (2H, C H 2 CH 2 SH).
Пример 11. 2-(Этилсульфонил)-этилтиолExample 11. 2- (Ethylsulfonyl) ethylthiol
С2Н5-SO2-СН2-СН2-SHC 2 H 5 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —SH
В условиях примера 10 кипятят в течение 5 часов раствор 7,75 г (39,5 ммоль) 2-(этилсульфонил)-этилтиолацетата в 50 мл 1,0 Н HCl в абсолютном метаноле. Окончание реакции устанавливают по отсутствию исходного соединения методом ТСХ реакционной смеси на Al2O3 2-степени активности или на силуфоле, проявление парами йода, элюент - эфир. После удаления в вакууме растворителя, остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, промывают 10% раствором NaHCO3, водой, сушат Na2SO4 и отгоняют растворитель. Целевой продукт перегоняют в вакууме, получают 5,95 г (98%) вещества с т. кип. 105-106°С/0,5 мм рт.ст., n20 D 1,5172.Under the conditions of Example 10, a solution of 7.75 g (39.5 mmol) of 2- (ethylsulfonyl) ethylthiol acetate in 50 ml of 1.0 N HCl in absolute methanol is boiled for 5 hours. The end of the reaction is established by the absence of the starting compound by TLC of the reaction mixture on Al 2 O 3 2-degree of activity or on silufol, the manifestation of iodine vapor, the eluent is ether. After removal of the solvent in vacuo, the residue was dissolved in 50 ml of methylene chloride, washed with 10% NaHCO 3 solution, water, dried with Na 2 SO 4 and the solvent was distilled off. The target product is distilled in vacuo to give 5.95 g (98%) of a substance with a boiling point. 105-106 ° C / 0.5 mmHg, n 20 D 1.5172.
ИК-спектр, тонкий слой, см-1: 2570 сл. (vSH), 1130 сильн. (vs SO2), 1300 сильн. (1270 сильн. и 1310 сильн.) (vas SO2).IR spectrum, thin layer, cm -1 : 2570 cl. (v SH ), 1130 strong. (v s SO 2 ), 1300 strong. (1270 strong. And 1310 strong.) (V as SO 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker АМ-300 (300 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 1,43 т (3Н, СН 3СН2), 1,82 т (1Н, SH), 2,96 м (2Н, CH 2SH), 3,04 к (2Н, СН 2СН3), 3,23 м (2Н, CH 2CH2SH).Spectrum 1 H NMR, Bruker AM-300 (300 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 1.43 t (3H, C H 3 CH 2 ), 1.82 t (1H, SH), 2, 96 m (2H, C H 2 SH), 3.04 q (2H, C H 2 CH 3 ), 3.23 m (2H, C H 2 CH 2 SH).
Пример 12. 2-(н-Бутилсульфонил)-этилтиолExample 12. 2- (n-Butylsulfonyl) ethylthiol
n-С4Н9-SO2-CH2-CH2-SHn-C 4 H 9 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -SH
Раствор 7,57 г (33,74 ммоль) 2-(н-бутилсульфонил)-этилтиолацетата (т. пл. 38-39°С) в 25 мл 1,2 Н HCl в метаноле кипятят при 80-90°С в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси сухим льдом выпавшие кристаллы отделяют, промывают охлажденным метанолом, сушат в вакууме и получают 2,34 г тиола т. пл. 29,2-31,1°С. Из маточника после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из смеси метанол-вода дополнительно выделяют 3,2 г тиола. Выход 93%.A solution of 7.57 g (33.74 mmol) of 2- (n-butylsulfonyl) ethylthiol acetate (mp 38-39 ° C) in 25 ml of 1.2 N HCl in methanol is boiled at 80-90 ° C for 5 o'clock. After the reaction mixture was cooled with dry ice, the precipitated crystals were separated, washed with chilled methanol, dried in vacuo, and 2.34 g of thiol were obtained. 29.2-31.1 ° C. After removal of the solvent and recrystallization of the residue from the mother liquor from the methanol-water mixture, 3.2 g of thiol are additionally isolated. Yield 93%.
ИК-спектр, тонкий слой, см-1: 2570 сл. (vSH), 1130 сильн. (vs SO2), 1300 сильн. (1270 сильн. и 1310 сильн.) (vas SO2).IR spectrum, thin layer, cm -1 : 2570 cl. (v SH ), 1130 strong. (v s SO 2 ), 1300 strong. (1270 strong. And 1310 strong.) (V as SO 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 0,97 т (3Н, СН 3(СН2)3SO2), 1,49 к (2Н, СН3СН 2(СН2)2). 1,85 м (2Н, СН3СН2СН 2СН2 и 1Н, SH), 3,00 м (2Н, C3H7CH 2SO2 и 2Н, CH 2SH), 3,25 т (2Н, SO2CH 2CH2SH).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 0.97 t (3H, С Н 3 (СН 2 ) 3 SO 2 ), 1.49 q (2H, CH 3 C H 2 (CH 2 ) 2 ). 1.85 m (2H, CH 3 CH 2 C H 2 CH 2 and 1H, SH), 3.00 m (2H, C 3 H 7 C H 2 SO 2 and 2H, C H 2 SH), 3.25 t (2H, SO 2 C H 2 CH 2 SH).
Пример 13. 2-(н-Октилсульфонил)-этилтиолExample 13. 2- (n-Octylsulfonyl) ethylthiol
n-С3Н17-SO2-CH2-CH2-SHn-C 3 H 17 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -SH
В условиях примера 12 кипятят раствор 13,82 г (49,3 ммоль) 2-(н-октилсульфонил)-этилтиолацетата (т. пл. 59,0-59,6°С) в 50 мл 1,2 Н HCl в метаноле в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до 0°С выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получают 11,36 г (97%) тиола с т. пл. 57-58°С.Under the conditions of Example 12, a solution of 13.82 g (49.3 mmol) of 2- (n-octylsulfonyl) ethylthiol acetate (mp 59.0-59.6 ° C) in 50 ml of 1.2 N HCl in methanol is boiled. within 6 hours. After the reaction mixture was cooled to 0 ° C, the precipitated crystals were filtered off and recrystallized from methanol to obtain 11.36 g (97%) of thiol with a melting point of 57-58 ° C.
ИК-спектр, прессовка с KBr, см-1: 2570 сл. (vSH), 1130 сильн. (vs SO2), 1300 сильн. (1270 сильн. и 1310 сильн.) (vas SO2).IR spectrum, pressing with KBr, cm -1 : 2570 cl. (v SH ), 1130 strong. (v s SO 2 ), 1300 strong. (1270 strong. And 1310 strong.) (V as SO 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 0,89 т (3Н, CH 3(CH2)7SO2), 1,30 c(ушир.) (8Н, СН3(СН 2)4(СН2)3SO2), 1,43 м (2Н, СН3(СН2)4СН 2(CH2)2SO2), 1,85 м (2Н, СН3(СН2)5CH 2CH2SO2 и 1Н, SH), 2,98 м (2Н, СН3(СН2)6CH 2SO2 и 2Н, CH 2SH), 3,25 м (2Н, SO2CH 2CH2SH). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 0.89 t (3H, C H 3 (CH 2 ) 7 SO 2 ), 1.30 s (broad. ) (8Н, СН 3 (С Н 2 ) 4 (СН 2 ) 3 SO 2 ), 1,43 m (2Н, СН 3 (СН 2 ) 4 С Н 2 (CH 2 ) 2 SO 2 ), 1,85 m (2H, CH 3 (CH 2 ) 5 C H 2 CH 2 SO 2 and 1H, SH), 2.98 m (2H, CH 3 (CH 2 ) 6 C H 2 SO 2 and 2H, C H 2 SH ), 3.25 m (2H, SO 2 C H 2 CH 2 SH).
Пример 14. 2-(Фенилсульфонил)-этилтиолExample 14. 2- (Phenylsulfonyl) ethylthiol
C6H5-SO2-СН2-СН2-SHC 6 H 5 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —SH
Раствор 5,02 г (20,5 ммоль) соответствующего тиолацетата (т. пл. 57-59°С) в 60 мл 0,9 Н HCl в метаноле кипятят в течение 5 часов. После удаления растворителя остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой и 10% NaHCO3, сушат Na2SO4, удаляют растворитель и кристаллизуют тиол из метанола. Получают 3,8 г (92%) продукта с т. пл. 46,5-47°С.A solution of 5.02 g (20.5 mmol) of the corresponding thiol acetate (mp 57-59 ° C) in 60 ml of 0.9 N HCl in methanol is boiled for 5 hours. After removing the solvent, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and 10% NaHCO 3 , dried with Na 2 SO 4 , the solvent was removed and the thiol was crystallized from methanol. Obtain 3.8 g (92%) of product with so pl. 46.5-47 ° C.
ИК-спектр, прессовка с KBr, см-1: 2580 сл. (vSH), 1085 сильн. и 1150 сильн. (vs SO2), 1260 сильн. и 1300 сильн. (vas SO2). Другие полосы - 530 сильн., 583 сильн, 688 ср., 740 сильн, 1450 ср., 2935 сл., 3065 сл.IR spectrum, pressing with KBr, cm -1 : 2580 sl. (v SH ), 1085 is strong. and 1150 is strong. (v s SO 2 ), 1260 strong. and 1300 is strong. (v as SO 2 ). Other bands - 530 strong., 583 strong, 688 Wed., 740 strong, 1450 Wed, 2935 words, 3065 words
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 1,68 т (1Н, SH), 1,83 м (2Н, CH 2SH), 3,37 м (2Н, CH 2CH2SH), 7,62 м (2НВ, Ph), 7,68 м (1Нс, Ph), 7,92 д (2На, Ph). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 1.68 t (1H, SH), 1.83 m (2H, C H 2 SH), 3.37 m (2H, C H 2 CH 2 SH), 7.62 m (2H B , Ph), 7.68 m (1H s , Ph), 7.92 d (2H a , Ph).
Пример 15. 2-(п-Толилсульфонил)-этилтиолExample 15. 2- (p-Tolylsulfonyl) ethylthiol
p-СН3-С6Н4-SO2-СН2-СН2-SHp-CH 3 -C 6 H 4 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -SH
В условиях примера 14 из 4,78 г (18,5 ммоль) соответствующего тиолацетата (т. пл. 66-67°С) получают 3,75 г (94%) целевого продукта с т. пл. 72,6-73,4°С.Under the conditions of Example 14, from 4.78 g (18.5 mmol) of the corresponding thiol acetate (mp. 66-67 ° C), 3.75 g (94%) of the expected product with mp. 72.6-73.4 ° C.
ИК-спектр, прессовка с KBr, см-1: 2570 сл. (vSH), 1085 сильн. и 1140 сильн. (vs SO2), 1260 сильн. и 1315 сильн. (vas SO2). Другие полосы - сильные 520, 563, 655, 745, 810, ср. и слабые - 1415, 1500, 1600, 2940.IR spectrum, pressing with KBr, cm -1 : 2570 cl. (v SH ), 1085 is strong. and 1140 is strong. (v s SO 2 ), 1260 strong. and 1315 is strong. (v as SO 2 ). Other bands - strong 520, 563, 655, 745, 810, cf. and weak - 1415, 1500, 1600, 2940.
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, δ, м.д.: 1,68 т (1Н, SH), 2,49 с (3Н, СН 3С6Н4), 2,82 м (2Н, SO2CH2CH 2SH), 3,37 м (2Н, SO2CH 2CH2SH), 7,40 д (2Нв, p-Tol), 7,80 д (2На, J=7,4 Hz, p-Tol). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl 3 , δ, ppm: 1.68 t (1H, SH), 2.49 s (3H, C H 3 C 6 H 4 ), 2.82 m (2H, SO 2 CH 2 C H 2 SH), 3.37 m (2H, SO 2 C H 2 CH 2 SH), 7.40 d (2H in , p-Tol), 7.80 d (2H a , J = 7.4 Hz, p-Tol).
Пример 16. 2-(Метилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 16. 2- (Methylsulfonyl) -ethyl thiosulfate sodium
СН3-SO2-СН2-CH2-S-SO3NaCH 3 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — SO 3 Na
а) К перемешиваемому раствору, содержащему 13,65 г (55 ммоль) Na2S2O3·5H2O и 50 мл воды, прибавляют при нагревании до 50-60°С 9,35 г (50 ммоль) метил-(2-бромэтил)-сульфона. Температуру реакционен смеси повышают до 70-80°С и выдерживают до исчезновения исходного метил-(2-бромэтил)-сульфона (ТСХ, SiO2 40/100 µ, элюент - эфир). Растворитель отгоняют на роторном испарителе в вакууме. Остатки воды удаляют при азеотропной отгонке с абсолютным спиртом. Целевой продукт экстрагируют абсолютным спиртом, получают 6,25 г (51,6%) продукта с т. пл. 163-164°С.a) To a stirred solution containing 13.65 g (55 mmol) of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O and 50 ml of water, 9.35 g (50 mmol) of methyl- ( 2-bromoethyl) sulfone. The temperature of the reaction mixture was increased to 70-80 ° C and maintained until the initial methyl- (2-bromoethyl) sulfone (TLC, SiO 2 40/100 µ, eluent-ether) disappeared. The solvent is distilled off on a rotary evaporator in vacuo. Residual water is removed by azeotropic distillation with absolute alcohol. The target product is extracted with absolute alcohol, get 6.25 g (51.6%) of the product with so pl. 163-164 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1120, 1150 (vs C-SO2), 1330 сильн. (vas C-SO2), 1250, 1050 (vs S-SO2), 1420, 1440 (vas S-SO2).IR spectrum, cm -1 : 1120, 1150 (v s C-SO 2 ), 1330 strong. (v as C-SO 2 ), 1250, 1050 (v s S-SO 2 ), 1420, 1440 (v as S-SO 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, δ, м.д.: 3,19 с (3Н, СН3), 3,52 т (2Н, SO2CH2), 3,78 т (2Н, CH2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, δ, ppm: 3.19 s (3H, CH 3 ), 3.52 t (2H, SO 2 CH 2 ), 3 78 t (2H, CH 2 S 2 O 3 ).
б) Метилвинилсульфон 3,73 (35 ммоль) добавляют при комнатной температуре к водному раствору (88 мл), содержащему 17,37 г (70 ммоль) Na2S2O3·5H2O и 1,18 (14 ммоль) NaHCO3 при непрерывной подаче CO2 и перемешивании. Через 5 часов ТСХ показывает отсутствие исходного метилвинилсульфона. Продукт выделяют аналогично п. а), получая при этом 5,91 (70%) вещества с т. пл. 163-164°С.b) Methyl vinyl sulfone 3.73 (35 mmol) is added at room temperature to an aqueous solution (88 ml) containing 17.37 g (70 mmol) of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O and 1.18 (14 mmol) of NaHCO 3 with continuous supply of CO 2 and stirring. After 5 hours, TLC indicated the absence of starting methyl vinyl sulfone. The product is isolated similarly to item a), while receiving 5.91 (70%) of a substance with a mp of 163-164 ° C.
Пример 17. 2-(Этилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 17. 2- (Ethylsulfonyl) -ethyl thiosulfate sodium
С2Н5-SO2-СН2-СН2-S-SO3NaC 2 H 5 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — SO 3 Na
а) В условиях примера 16а из 13,65 г Na2S2O3·5H2O в 50 мл воды и 10,05 г этил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,45 г (58,1%) целевого продукта с т. пл. 153,7-155°С (из абсолютного этанола).a) Under the conditions of Example 16a, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O in 50 ml of water and 10.05 g of ethyl (2-bromoethyl) sulfone, 7.45 g (58.1%) are obtained target product with so pl. 153.7-155 ° C (from absolute ethanol).
б) В условиях примера 16а из 13,65 г Na2S2O3·5H2O в 50 мл воды и 7,83 г (50 ммоль) этил-(2-хлорэтил)-сульфона получают 5,82 г (45,4%) целевого продукта с т. пл. 154-155°С.b) Under the conditions of Example 16a, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O in 50 ml of water and 7.83 g (50 mmol) of ethyl (2-chloroethyl) sulfone, 5.82 g (45 , 4%) of the target product with so pl. 154-155 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1316 (19,09), 1300 (21,23), 1268 (11,87) - (vas C-SO2), 1144 (29,63), 1124 (17,74) - (vs C-SO2), 1232 (9,30), 1204 (5,58) - (vas S-SO2), 1036 - (vs S-SO2). Другие основные полосы: 644 (12,07), 1452 (62,06) и 1404 (46,57), 1608 (75), 2996 (62,24), 2928 (61,43), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3480 (65) и 3470 (66).IR spectrum, cm -1 : 1316 (19.09), 1300 (21.23), 1268 (11.87) - (v as C-SO 2 ), 1144 (29.63), 1124 (17.74 ) - (v s C-SO 2 ), 1232 (9.30), 1204 (5.58) - (v as S- S O 2 ), 1036 - (v s S- S O 2 ). Other main bands: 644 (12.07), 1452 (62.06) and 1404 (46.57), 1608 (75), 2996 (62.24), 2928 (61.43), 3700-3200 wide band with two highs of 3480 (65) and 3470 (66).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, δ, м.д.: 1,42 т (3Н, СН3), 3,34 к (2Н, СН 2СН3), 3,51 м (2Н, SO2CH 2CH2S2O3), 3,76 м (2Н, CH2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, δ, ppm: 1.42 t (3H, CH 3 ), 3.34 k (2H, C H 2 CH 3 ), 3.51 m (2H, SO 2 C H 2 CH 2 S 2 O 3 ); 3.76 m (2H, CH 2 S 2 O 3 ).
Пример 18. 2-(н-Пропилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 18. Sodium 2- (n-Propylsulfonyl) ethylthiosulfate
n-С3Н7-SO2-CH2-CH2-S-SO3Nan-C 3 H 7 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -S-SO 3 Na
а) В условиях примера 16а из 13,65 г Na2S2O3·5Н2О в 50 мл воды и 10,76 г н-пропил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,33 г (54,2%) целевого продукта с т. пл. 137-138°С (из абсолютного этанола).a) Under the conditions of Example 16a, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O in 50 ml of water and 10.76 g of n-propyl (2-bromoethyl) sulfone, 7.33 g (54.2 %) of the target product with so pl. 137-138 ° C (from absolute ethanol).
б) В условиях примера 16б из 6,71 г н-пропилвинилсульфона, 24,82 Na2S2O3·5H2O, 1,68 г NaHCO3 и 125 мл воды получают 11,36 г (84,2%) целевого продукта с т. пл. 137-138°С.b) Under the conditions of example 16b, from 6.71 g of n-propylvinyl sulfone, 24.82 Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O, 1.68 g of NaHCO 3 and 125 ml of water, 11.36 g (84.2%) are obtained target product with so pl. 137-138 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1320 (46,46), 1248 (30,77) - (vas C-SO2), 1144 (44,60), 1124 (39,87), 1108 (44,44) - (vs C-SO2), 1216 (30,28), 1196 (27,33) - (vas SO3 -), 1068 (68,69), 1048 (45,55), 1032 (32,50) - (vs SO3 -). Другие основные полосы: 656 (46,61), 1464 (71,79), 1408 (68,02), 1640 (66,29), 2960 (71,80), 2936 (69,96), 3760-3100 широкая полоса с двумя максимумами 3500 (55,59) и 3414 (67).IR spectrum, cm -1 : 1320 (46.46), 1248 (30.77) - (v as C-SO 2 ), 1144 (44.60), 1124 (39.87), 1108 (44.44 ) - (v s C-SO 2 ), 1216 (30.28), 1196 (27.33) - (vas SO 3 - ), 1068 (68.69), 1048 (45.55), 1032 (32, 50) - (v s SO 3 - ). Other main bands: 656 (46.61), 1464 (71.79), 1408 (68.02), 1640 (66.29), 2960 (71.80), 2936 (69.96), 3760-3100 wide a band with two highs 3500 (55.59) and 3414 (67).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, δ, м.д.: 1,06 т (3Н, СН3), 1,83 м (2Н, СН3СН 2СН2), 3,26 т (2Н, CH3CH2CH 2SO2), 3,45 м (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,70 м (2Н, CH2CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, δ, ppm: 1.06 t (3H, CH 3 ), 1.83 m (2H, CH 3 C H 2 CH 2 ), 3.26 t (2H, CH 3 CH 2 C H 2 SO 2 ), 3.45 m (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.70 m (2H, CH 2 C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 19. 2-(изо-Пропилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 19. Sodium 2- (iso-propylsulfonyl) -ethylthiosulfate
i-С3Н7-SO2-CH2-CH2-S-SO3Nai-C 3 H 7 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -S-SO 3 Na
а) В условиях примера 16а из 13,65 г Na2S2O3·5H2O в 50 мл воды и 10,76 г изо-пропил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,12 г (52,7%) целевого продукта с т. пл. 124-124,5°С.a) Under the conditions of Example 16a, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O in 50 ml of water and 10.76 g of isopropyl- (2-bromoethyl) sulfone, 7.12 g (52.7 %) of the target product with so pl. 124-124.5 ° C.
б) В условиях примера 16б из 7,10 г (52,6 ммоль) изо-пропилвинилсульфона, 26,11 Na2S2O3·5H2O, 1,77 г NaHCO3 и 132 мл воды получают 13,56 г (95,4%) целевого продукта с т. пл. 124-124,5°С.b) Under the conditions of example 16b, from 7.10 g (52.6 mmol) of iso-propyl vinyl sulfone, 26.11 Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O, 1.77 g of NaHCO 3 and 132 ml of water, 13.56 g are obtained (95.4%) of the target product with so pl. 124-124.5 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1312 (25,12) - (vas C-SO2), 1124 (19,76) - (vs C-SO2), 1240 (12,67), 1220 (11,68) - (vas SO3 -), 1048 (13,64) - (vs SO3 -). Другие основные полосы: 668 (32,59), 1468 (69,61), 1424 (58,72), 1404 (69,59), 1620 (56,58), 2984 (69,91), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3572 (55,05) и 3480 (53,49).IR spectrum, cm -1 : 1312 (25.12) - (v as C-SO 2 ), 1124 (19.76) - (v s C-SO 2 ), 1240 (12.67), 1220 (11 , 68) - (v as S O 3 - ), 1048 (13.64) - (v s S O 3 - ). Other main bands: 668 (32.59), 1468 (69.61), 1424 (58.72), 1404 (69.59), 1620 (56.58), 2984 (69.91), 3700-3200 wide a band with two highs 3572 (55.05) and 3480 (53.49).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, δ, м.д.: 1,43 д (6Н, СН(СН 3)2), 3,52 м (3Н, SO2CH2 и СН(СН3)2), 3,77 м (2Н, CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, δ, ppm: 1.43 d (6H, CH (C H 3 ) 2 ), 3.52 m (3H, SO 2 CH 2 and C H (CH 3 ) 2 ), 3.77 m (2H, C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 20. 2-(н-Бутилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 20. 2- (n-Butylsulfonyl) -ethyl thiosulfate
n-С4Н9-SO2-СН2-СН2-S-SO3Nan-C 4 H 9 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -S-SO 3 Na
К перемешиваемому раствору 13,65 г Na2S2O3·5H2O в 80 мл воды при температуре 40-50°С прибавляют по каплям раствор 11,46 г (50 ммоль) н-бутил-(2-бромэтил)-сульфона в 10 мл метанола. Реакционную смесь выдерживают при температуре 50-60°С в течение 5 часов. Продукт выделяют, как описано в примере 16. Получают 8,35 г (58,7%) вещества с т. пл. 152-153°С (из абсолютного этанола).To a stirred solution of 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O in 80 ml of water at a temperature of 40-50 ° C is added dropwise a solution of 11.46 g (50 mmol) of n-butyl- (2-bromoethyl) - sulfone in 10 ml of methanol. The reaction mixture is kept at a temperature of 50-60 ° C for 5 hours. The product is isolated as described in example 16. Receive 8.35 g (58.7%) of a substance with so pl. 152-153 ° C (from absolute ethanol).
ИК-спектр, см-1: 1316 (36,58), 1288 (33,95) - (vas C-SO2), 1140 (22,97), 1124 (29,80), 1112 (31,46) - (vas C-SO2), 1260 (18,22), 1212 (7,43) - (vs SO3 -), 1076 (70,08), 1048 (21,55), 1032 (26,95) - (vs SO3 -). Другие основные полосы: 660 (26,75), 1464 (72,32), 1412 (68,71), 1612 (69,73), 2956 (51,00), 2872 (64,92), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3580 (58,53) и 3395 (61,97).IR spectrum, cm -1 : 1316 (36.58), 1288 (33.95) - (v as C-SO 2 ), 1140 (22.97), 1124 (29.80), 1112 (31.46 ) - (v as C-SO 2 ), 1260 (18.22), 1212 (7.43) - (v s SO 3 - ), 1076 (70.08), 1048 (21.55), 1032 (26 , 95) - (v s SO 3 - ). Other main bands: 660 (26.75), 1464 (72.32), 1412 (68.71), 1612 (69.73), 2956 (51.00), 2872 (64.92), 3700-3200 wide a band with two highs 3580 (58.53) and 3395 (61.97).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, δ, м.д.: 0,98 т (3Н, СН3), 1,51 м (2Н, СН3СН 2СН2СН2), 1,83 м (2Н, СН3СН2СН 2СН2), 3,34 т (2Н, CH3CH2CH2CH 2SO2), 3,50 м (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,74 м (2Н, CH2CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, δ, ppm: 0.98 t (3H, CH 3 ), 1.51 m (2H, CH 3 C H 2 CH 2 CH 2 ), 1.83 m (2H, CH 3 CH 2 C H 2 CH 2 ), 3.34 t (2H, CH 3 CH 2 CH 2 C H 2 SO 2 ), 3.50 m (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.74 m (2H, CH 2 C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 21. 2-(изо-Бутилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 21. 2- (ISO-Butylsulfonyl) -ethyl thiosulfate
i-C4H9-SO2-CH2-CH2-S-SO3NaiC 4 H 9 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -S-SO 3 Na
а) В условиях примера 20 из 13,65 г Na2S2O3·5H2O и 11,46 г (50 ммоль) изо-бутил-(2-бромэтил)-сульфона в 10 мл метанола получают 8,03 г (56,5%) целевого продукта с т. пл. 149-150°С.a) Under the conditions of Example 20, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O and 11.46 g (50 mmol) of isobutyl- (2-bromoethyl) sulfone in 10 ml of methanol, 8.03 g are obtained (56.5%) of the target product with so pl. 149-150 ° C.
б) В условиях примера 16б из 14,82 г (100 ммоль) изо-бутилвинилсульфона, 49,64 г тиосульфата натрия, 3,36 г NaHCO3 и 250 мл воды получают 17,1 г (60%) целевого продукта с т. пл. 149-150°С.b) Under the conditions of Example 16b, from 14.82 g (100 mmol) of isobutyl vinyl sulfone, 49.64 g of sodium thiosulfate, 3.36 g of NaHCO 3 and 250 ml of water, 17.1 g (60%) of the desired product are obtained with pl. 149-150 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1348 (62,75), 1312 (15,60) - (vas C-SO2), 1192 (6,81), 1140 (6,51) - (vs C-SO2), 1264 (15,28), 1236 (6,52) - (vs SO3 -), 1064 (66,62), 1032 (7,30) - (vas SO3 -). Другие основные полосы: 636 (42,70), 1468 (66,37), 1420 (56,41), 1408 (63,75), 1648 (69,66), 2956 (47,59), 2872 (70,96), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3588 (57,91) и 3384 (48,41).IR spectrum, cm -1 : 1348 (62.75), 1312 (15.60) - (v as C-SO 2 ), 1192 (6.81), 1140 (6.51) - (v s C- SO 2 ), 1264 (15.28), 1236 (6.52) - (v s SO 3 - ), 1064 (66.62), 1032 (7.30) - (v as SO 3 - ). Other main bands: 636 (42.70), 1468 (66.37), 1420 (56.41), 1408 (63.75), 1648 (69.66), 2956 (47.59), 2872 (70, 96), 3700-3200 wide band with two highs 3588 (57.91) and 3384 (48.41).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,04 д (6Н, 2СН3), 2,20 м (1Н, СН(СН3)2), 3,04 д (2Н, СН 2СН(СН3)2), 3,15 м (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,48 м (2Н, CH 2S2O3).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 DMSO, δ, ppm: 1.04 d (6H, 2CH 3 ), 2.20 m (1H, C H (CH 3 ) 2 ), 3.04 d (2H, C H 2 CH (CH 3 ) 2 ), 3.15 m (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.48 m (2H, C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 22. 2-(трет-Бутилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 22 Sodium 2- (tert-Butylsulfonyl) -ethylthiosulfate
t-C4H9-SO2-СН2-СН2-S-SO3NatC 4 H 9 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — SO 3 Na
В условиях примера 20 из 13,65 г Na2S2O3·5H2O и 11,46 г (50 ммоль) трет-бутил-(2-бромэтил)-сульфона получают 7,55 г (53,1%) целевого продукта с т. пл. 102,5-103°С.Under the conditions of Example 20, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O and 11.46 g (50 mmol) of tert-butyl (2-bromoethyl) sulfone, 7.55 g (53.1%) are obtained target product with so pl. 102.5-103 ° C.
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, δ, м.д.: 1,43 с (9Н, С(СН3)3), 3,48 к (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,73 к (2Н, CH2CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, δ, ppm: 1.43 s (9H, C (CH 3 ) 3 ), 3.48 k (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.73 q (2H, CH 2 C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 23. 2-(н-Амилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 23. 2- (n-Amylsulfonyl) -ethyl thiosulfate
n-C5H11-SO2-СН2-СН2-S-SO3NanC 5 H 11 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — SO 3 Na
а) В условиях примера 20 из 13,65 г Na2S2O3·5H2O и 12,6 г (50 ммоль) н-амил-(2-бромэтил)-сульфона получают 8,55 г (57,3%) целевого продукта с т. пл. 163-165°С.a) Under the conditions of Example 20, from 13.65 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O and 12.6 g (50 mmol) of n-amyl- (2-bromoethyl) sulfone, 8.55 g (57.3 %) of the target product with so pl. 163-165 ° C.
б) В условиях примера 16б из 9,74 г н-амилвинилсульфона, 29,79 г тиосульфата натрия, 2,02 г NaHCO3 и 150 мл воды получают 13,6 г (76%) целевого продукта с т. пл. 163-165°С.b) Under the conditions of Example 16b, from 9.74 g of n-amyl vinyl sulfone, 29.79 g of sodium thiosulfate, 2.02 g of NaHCO 3 and 150 ml of water, 13.6 g (76%) of the expected product are obtained with mp. 163-165 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1320 (24,94), 1296 (26,33), 1260 (20,45) - (vas C-SO2), 1188 (7,67), 1136 (7,11) - (vs C-SO2), 1240 (6,47), 1212 (22,56) - (vas SO3 -), 1032 (6,97) - (vs SO3 -). Другие основные полосы: 640 (46,74), 1464 (64,59), 1428 (45,12), 1648 (66,78), 2996 (65,71), 2952 (36,96), 2872 (59,04), 3700-3200 широкая полоса с двумя максимумами 3580 (51,05) и 3384 (43,20).IR spectrum, cm -1 : 1320 (24.94), 1296 (26.33), 1260 (20.45) - (v as C-SO 2 ), 1188 (7.67), 1136 (7.11) ) - (v s C-SO 2 ), 1240 (6.47), 1212 (22.56) - (v as SO 3 - ), 1032 (6.97) - (v s SO 3 - ). Other main bands: 640 (46.74), 1464 (64.59), 1428 (45.12), 1648 (66.78), 2996 (65.71), 2952 (36.96), 2872 (59, 04), 3700-3200 wide band with two highs 3580 (51.05) and 3384 (43.20).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 0,88 т (3Н, СН3), 1,34 м (4Н, СН3(СН)2(СН2)2), 1,68 м (2Н, СН3(СН)2СН 2СН2), 3,12 т (2Н, CH3(CH)2CH2CH2SO2), 3,15 м (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,49 м (2Н, CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 0.88 t (3H, CH 3 ), 1.34 m (4H, CH 3 (C H ) 2 (CH 2 ) 2 ), 1.68 m (2H, CH 3 (CH) 2 C H 2 CH 2 ), 3.12 t (2H, CH 3 (CH) 2 CH 2 CH 2 SO 2 ), 3 15 m (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.49 m (2H, C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 24. 2-(н-Гексилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 24. Sodium 2- (n-Hexylsulfonyl) ethylthiosulfate
n-C6H13-SO2-СН2-СН2-S-SO3NanC 6 H 13 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — SO 3 Na
В условиях примера 20 из 14,9 г Na2S2O3·5H2O (60 ммоль) и 10,64 г (50 ммоль) гексил-(2-хлорэтил)-сульфона в 10 мл метанола получают 10,84 г (69,4%) целевого продукта с т. пл. 165-166°С.Under the conditions of Example 20, 10.84 g is obtained from 14.9 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O (60 mmol) and 10.64 g (50 mmol) of hexyl- (2-chloroethyl) sulfone in 10 ml of methanol. (69.4%) of the target product with so pl. 165-166 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1260 (70,74), 1192 (60,89) - (vas C-SO2), 1140 (63,78) - (vs C-SO2), 1236 (59,90) - (vas SO3 -), 1032 (58,69) - (vs SO3 -). Другие основные полосы: 644 (79,56), 1424 (87,97), 1650 (88), 2920 (84,65), 3700-3200 широкая полоса с максимумом 3372 (78,10).IR spectrum, cm -1 : 1260 (70.74), 1192 (60.89) - (v as C-SO 2 ), 1140 (63.78) - (v s C-SO 2 ), 1236 (59 , 90) - (v as SO 3 - ), 1032 (58.69) - (v s SO 3 - ). Other main bands: 644 (79.56), 1424 (87.97), 1650 (88), 2920 (84.65), 3700-3200 wide band with a maximum of 3372 (78.10).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), D2O, 8, м.д.: 0,92 т (3Н, СН3), 1,35 м (4Н, СН3(СН 2)2), 1,50 т (2Н, СН3(СН2)2СН 2), 1,85 м (2Н, СН3(СН2)3СН 2), 3,33 т (2Н, СН3(СН2)4СН 2), 3,50 м (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,73 м (2Н, CH2CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), D 2 O, 8, ppm: 0.92 t (3H, CH 3 ), 1.35 m (4H, CH 3 (C H 2 ) 2 ), 1.50 t (2H, CH 3 (CH 2 ) 2 C H 2 ), 1.85 m (2H, CH 3 (CH 2 ) 3 C H 2 ), 3.33 t (2H, CH 3 (CH 2 ) 4 C H 2 ), 3.50 m (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.73 m (2H, CH 2 C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 25. 2-(н-Октилсульфонил)-этилтиосульфат натрияExample 25. 2- (n-Octylsulfonyl) -ethyl thiosulfate
n-C8H17-SO2-СН2-СН2-S-SO3NanC 8 H 17 —SO 2 —CH 2 —CH 2 —S — SO 3 Na
В условиях примера 20 из 14,9 г Na2S2O3·5H2O (60 ммоль) и 12,04 г (50 ммоль) октил-(2-хлорэтил)-сульфона в 15 мл метанола получают 8,8 г (51,7%) целевого продукта с т. пл. 164-165°С (с разложением).Under the conditions of Example 20, from 8.9 g of Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O (60 mmol) and 12.04 g (50 mmol) of octyl (2-chloroethyl) sulfone in 15 ml of methanol, 8.8 g (51.7%) of the target product with so pl. 164-165 ° C (with decomposition).
ИК-спектр, см-1: 1316 (35,51) - (vas C-SO2), 1140 (30,76), 1112 (20,65) - (vs C-SO2), 1264 (15,73), 1212 (10,72) - (vas SO3 -), 1048 (23,55), 1036 (30,84) - (vs SO3 -). Другие основные полосы: 636 (35,84), 1464 (60,68),1412 (67,48), 1648 (72,68), 1612 (67,10), 2920 (20,56), 2856 (33,43), 3700-3200 широкая полоса с максимумами 3580 (37,49) и 3440 (32,90).IR spectrum, cm -1 : 1316 (35.51) - (v as C-SO 2 ), 1140 (30.76), 1112 (20.65) - (v s C-SO 2 ), 1264 (15 , 73), 1212 (10.72) - (v as SO 3 - ), 1048 (23.55), 1036 (30.84) - (v s SO 3 - ). Other main bands: 636 (35.84), 1464 (60.68), 1412 (67.48), 1648 (72.68), 1612 (67.10), 2920 (20.56), 2856 (33, 43), 3700-3200 wide band with maximums 3580 (37.49) and 3440 (32.90).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 0,88 т (3Н, СН3), 1,27 c(ушир.) (8Н, СН3(СН)4(СН2)3), 1,37 м (2Н, СН3(СН)4СН 2(СН2)2), 1,68 м (2Н, СН3(СН)5СН 2СН2), 3,10 т (2Н, СН3(СН)2CH2CH 2SO2), 3,15 м (2Н, CH 2CH2S2O3), 3,49 м (2Н, CH 2S2O3). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 0.88 t (3H, CH 3 ), 1.27 s (broad) (8H, CH 3 (С Н ) 4 (СН 2 ) 3 ), 1.37 m (2Н, СН 3 (СН) 4 С Н 2 (СН 2 ) 2 ), 1,68 m (2Н, СН 3 (СН) 5 С Н 2 CH 2 ), 3.10 t (2H, CH 3 (CH) 2 CH 2 C H 2 SO 2 ), 3.15 m (2H, C H 2 CH 2 S 2 O 3 ), 3.49 m ( 2H, C H 2 S 2 O 3 ).
Пример 26. S-[2-(Метилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 26. S- [2- (Methylsulfonyl) ethyl] isothiouronium bromide
а) Смесь 1,75 г (16,5 ммоль) метилвинилсульфона, 1,14 г (15,0 ммоль) тиомочевины, 5,02 г (24,7 ммоль) 40% бромистоводородной кислоты (водный раствор) нагревают при 120°С в колбе с обратным холодильником в течение 2.5 часа. После завершения реакции воду и избыток кислоты удаляют в вакууме, продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол. Получают 3,59 г (91%) соли в виде белоснежных кристаллов с т. пл. 144-146°С.a) A mixture of 1.75 g (16.5 mmol) of methyl vinyl sulfone, 1.14 g (15.0 mmol) of thiourea, 5.02 g (24.7 mmol) of 40% hydrobromic acid (aqueous solution) is heated at 120 ° C. in a flask with a reflux condenser for 2.5 hours. After completion of the reaction, water and excess acid are removed in vacuo, the product is recrystallized from acetone-methanol mixture.
ИК-спектр, см-1: 1330 (49), 1300 (53), 1280 (44) - (vas C-SO2), 1160 (56), 1130 (36) - (vs C-SO2), 3500-2800 (54-35)* (* Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1654 (37), 1628 (55), 1447 (57), 1405 (53) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1330 (49), 1300 (53), 1280 (44) - (v as C-SO 2 ), 1160 (56), 1130 (36) - (v s C-SO 2 ) , 3500-2800 (54-35) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1654 (37), 1628 (55), 1447 (57), 1405 (53) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 3,09 с (3Н, СН3), 3,57 м (4Н, O2SCH 2CH 2S), 9,13 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 DMSO, δ, ppm: 3.09 s (3H, CH 3 ), 3.57 m (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 9.13 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
б) В колбе с обратным холодильником кипятят смесь 1,96 г (10,5 ммоль) СН3-SO2-СН2-СН2-Br и 0,76 г (10,0 ммоль) тиомочевины в 2 мл воды при 120-125°С в течение 6 часов. После удаления растворителя в вакууме продукт кристаллизуют из смеси метанол-ацетон. Получают 2,24 г (85%) соли с т. пл. 144-146°С.b) A mixture of 1.96 g (10.5 mmol) of CH 3 -SO 2 -CH 2 -CH 2 -Br and 0.76 g (10.0 mmol) of thiourea in 2 ml of water is boiled in a flask under reflux. -125 ° C for 6 hours. After removal of the solvent in vacuo, the product is crystallized from methanol-acetone. Obtain 2.24 g (85%) of salt with so pl. 144-146 ° C.
Пример 27. S-[2-(Метилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенныйExample 27. S- [2- (Methylsulfonyl) ethyl] isothiouronium phosphate monosubstituted
Смесь 1,26 г (11,87 ммоль) метилвинилсульфона, 1,83 г (16,18 ммоль) 86,66% ортофосфорной кислоты, 1,52 г воды и 0,82 г (10,77 ммоль) тиомочевины нагревают при 110°С в течение 2,5 часа. После удаления растворителя продукт кристаллизуют из водного ацетона. Получают 2,68 г (89%) целевого продукта с т. пл. 164-166°С.A mixture of 1.26 g (11.87 mmol) of methyl vinyl sulfone, 1.83 g (16.18 mmol) of 86.66% phosphoric acid, 1.52 g of water and 0.82 g (10.77 mmol) of thiourea is heated at 110 ° C for 2.5 hours. After removing the solvent, the product is crystallized from aqueous acetone. Get 2.68 g (89%) of the target product with so pl. 164-166 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1324 (15,28), 1284 (7,39) - (vas C-SO2), 1144 (8,76), 1116 (8,35) - (vs C-SO2), 3500-2600 (27-35)* (* Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1652 (9,94), 1604 (35,17), 1428 (59,85), 1412 (50,69), 936 (31,85), 804 (27,95), 512 (28,11), 464 (32,01), 440 (46,68) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1324 (15.28), 1284 (7.39) - (v as C-SO 2 ), 1144 (8.76), 1116 (8.35) - (v s C- SO 2 ), 3500-2600 (27-35) * (* Wide band of high intensity with splitting at maximum, here and in the following examples), 1652 (9.94), 1604 (35.17), 1428 (59.85 ), 1412 (50.69), 936 (31.85), 804 (27.95), 512 (28.11), 464 (32.01), 440 (46.68) - (v s CNH 2 ) .
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 3,07 с (3Н, СН3), 3,47 м (4Н, O2SCH 2CH 2S), 7,40 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 3.07 s (3H, CH 3 ), 3.47 m (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 7.40 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 28. S-[2-(Этилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 28. S- [2- (Ethylsulfonyl) ethyl] isothiouronium chloride
а) Смесь 1,88 г (15,7 ммоль) этилвинилсульфона, 1,09 г (14,3 ммоль) тиомочевины и 2,24 г (23,5 ммоль) 38% хлористоводородной кислоты (водный раствор) нагревают при 120°С в течение 4 часов. После обычной обработки выделяют 3,05 г (92%) соли с т. пл. 122-123°С.a) A mixture of 1.88 g (15.7 mmol) of ethyl vinyl sulfone, 1.09 g (14.3 mmol) of thiourea and 2.24 g (23.5 mmol) of 38% hydrochloric acid (aqueous solution) is heated at 120 ° C. within 4 hours. After the usual treatment, 3.05 g (92%) of salt is isolated with mp. 122-123 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1308 (15,87), 1288 (4,88) - (vas C-SO2), 1152 (8,54), 1112 (5,51) - (vs C-SO2), 3500-2600 (7-28)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1660 (0,97), 1456 (12,99), 1428 (25,53), 760 (20,45), 660 (38,29) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1308 (15.87), 1288 (4.88) - (v as C-SO 2 ), 1152 (8.54), 1112 (5.51) - (v s C- SO 2 ), 3500-2600 (7-28) * (* Wide band of high intensity with splitting at maximum, here and in the following examples), 1660 (0.97), 1456 (12.99), 1428 (25.53 ), 760 (20.45), 660 (38.29) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,23 т (3Н, СН 3СН2), 3,21 к (2Н, СН3СН 2), 3,52 м (2Н, O2SCH2CH 2S), 3,58 м (2Н, O2SCH 2CH2S), 9,40 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 DMSO, δ, ppm: 1.23 t (3H, C H 3 CH 2 ), 3.21 k (2H, CH 3 C H 2 ), 3.52 m (2H, O 2 SCH 2 C H 2 S), 3.58 m (2H, O 2 SC H 2 CH 2 S), 9.40 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
б) Смесь 4,87 г (31,1 ммоль) C2H5SO2(CH2)2Cl и 2,36 г (31,0 ммоль) тиомочевины в водно-диоксановой среде (6 мл) в присутствии кристаллика KI кипятят при 120°С в течение 7 часов. После удаления растворителя продукт кристаллизуют из смеси метанол-ацетон, получают 4,63 г (64%) соли с т. пл. 122-123,4°С.b) A mixture of 4.87 g (31.1 mmol) of C 2 H 5 SO 2 (CH 2 ) 2 Cl and 2.36 g (31.0 mmol) of thiourea in an aqueous-dioxane medium (6 ml) in the presence of a KI crystal boil at 120 ° C for 7 hours. After removing the solvent, the product is crystallized from methanol-acetone to give 4.63 g (64%) of a salt with a mp of 122-123.4 ° C.
Пример 29. S-[2-(Этилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 29. S- [2- (Ethylsulfonyl) ethyl] isothiouronium bromide
В условиях примера 26(а) из 2,27 г (18,9 ммоль) этилвинилсульфона, 1,29 г (17,0 ммоль) тиомочевины и 6,09 г (30,0 ммоль) 40% HBr получают 4,32 г (92%) целевого продукта с т. пл. 137,5-138,7°С.Under the conditions of Example 26 (a), 2.22 g are obtained from 2.27 g (18.9 mmol) of ethyl vinyl sulfone, 1.29 g (17.0 mmol) of thiourea and 6.09 g (30.0 mmol) of 40% HBr. (92%) of the target product with so pl. 137.5-138.7 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1310 (40), 1290 (25) - (vas C-SO2), 1155 (30,05), 1113 (24,05) - (vs C-SO2), 3500-2600 (30-37)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1660 (17), 1450 (35), 1427 (49), 760 (40) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1310 (40), 1290 (25) - (v as C-SO 2 ), 1155 (30.05), 1113 (24.05) - (v s C-SO 2 ), 3500-2600 (30-37) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1660 (17), 1450 (35), 1427 (49), 760 (40) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,24 т (3Н, СН 3СН2), 3,19 к (2Н, СН3СН 2), 3,54 м (4Н, O2SCH 2CH 2S), 9,10 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 1.24 t (3H, C H 3 CH 2 ), 3.19 k (2H, CH 3 C H 2 ), 3.54 m (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 9.10 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 30. S-[2-(Этилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенныйExample 30. S- [2- (Ethylsulfonyl) ethyl] isothiouronium phosphate monosubstituted
В условиях примера 27 из 5,28 г (43,9 ммоль) этилвинилсульфона, 3,04 г (39,9 ммоль) тиомочевины, 6,78 г (60 ммоль) 86,66% H2PO4 и 5,0 г воды получают 10,57 г (90%) соли с т. пл. 125-126°С (из метанола).Under the conditions of Example 27, of 5.28 g (43.9 mmol) of ethyl vinyl sulfone, 3.04 g (39.9 mmol) of thiourea, 6.78 g (60 mmol) of 86.66% H 2 PO 4 and 5.0 g water get 10.57 g (90%) of salt with so pl. 125-126 ° C (from methanol).
ИК-спектр, см-1: 1330 (27,33), 1268 (29,00) - (vas C-SO2), 1112 (17,26) - (vs C-SO2), 3500-2600 (37)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1648 (18,79), 1412 (44,62). 952 (32,12), 544 (38,82), 488 (36,37) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1330 (27.33), 1268 (29.00) - (v as C-SO 2 ), 1112 (17.26) - (v s C-SO 2 ), 3500-2600 (37) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1648 (18.79), 1412 (44.62). 952 (32.12), 544 (38.82), 488 (36.37) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,25 т (3Н, СН 3СН2), 3,17 к (2Н, СН3СН 2), 3,42 c(ушир.) (4Н, O2SCH 2CH 2S), 6,42 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 DMSO, δ, ppm: 1.25 t (3H, C H 3 CH 2 ), 3.17 k (2H, CH 3 C) H 2 ), 3.42 s (broad) (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 6.42 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 31. S-[2-(2-Гидроксиэтилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 31. S- [2- (2-Hydroxyethylsulfonyl) ethyl] isothiouronium chloride
Смесь 2,60 г (19,1 ммоль) (2-гидроксиэтил)-винилсульфона, 1,32 г (17,34 ммоль) тиомочевины и 3,0 мл (34,7 ммоль) 36% HCl нагревают при 105-110°С в течение 4 часов. После отгонки воды и кислоты в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 2,87 г (65%) целевого продукта с т. пл. 152,5-154,5°С.A mixture of 2.60 g (19.1 mmol) of (2-hydroxyethyl) -vinyl sulfone, 1.32 g (17.34 mmol) of thiourea and 3.0 ml (34.7 mmol) of 36% HCl is heated at 105-110 ° C for 4 hours. After distillation of water and acid in vacuo, the residue was recrystallized from methanol to obtain 2.87 g (65%) of the desired product, mp. 152.5-154.5 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1316 (27,98), 1280 (15,92) - (vas C-SO2), 1136 (31,26), 1120 (19,72) - (vs C-SO2), 3500-2600 (14-36)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1656 (16,16), 1628 (22,16), 1416 (35,96), 672 (37,98) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1316 (27.98), 1280 (15.92) - (v as C-SO 2 ), 1136 (31.26), 1120 (19.72) - (v s C- SO 2 ), 3500-2600 (14-36) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1656 (16.16), 1628 (22.16), 1416 (35.96 ), 672 (37.98) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 3,37 т (2Н, O2SCH2CH 2OH), 3,58 м (4Н, O2SCH 2CH 2S), 3,82 м (2Н, (O2SCH 2CH2OH), 5,33 c(ушир.) (1Н, ОН), 9,34 с (4Н, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 DMSO, δ, ppm: 3.37 t (2H, O 2 SCH 2 C H 2 OH), 3.58 m (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 3.82 m (2H, (O 2 SC H 2 CH 2 OH), 5.33 s (broad) (1H, OH), 9.34 s (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 32. S-[2-(изо-Пропилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенныйExample 32. S- [2- (ISO-Propylsulfonyl) ethyl] isothiouronium phosphate monosubstituted
В условиях примера 27 из 4,00 г (29,8 ммоль) изо-пропилвинилсульфона, 2,06 г (27,06 ммоль) тиомочевины, 4,59 г (40,6 ммоль) 86,66% H3PO4 и 3,5 г воды получают 7,60 г (91%) соли с т. пл. 131-132°С (из смеси ацетон-вода).Under the conditions of Example 27, of 4.00 g (29.8 mmol) of isopropyl vinyl sulfone, 2.06 g (27.06 mmol) of thiourea, 4.59 g (40.6 mmol) of 86.66% H 3 PO 4 and 3.5 g of water give 7.60 g (91%) of salt with a mp of 131-132 ° C (from a mixture of acetone-water).
ИК-спектр, см-1: 1288 (17,07), 1276 (32,40) - (vas C-SO2), 1112 (15,04) - (vs C-SO2), 3500-2600 (40-43)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1656 (27,24), 1428 (43,26) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1288 (17.07), 1276 (32.40) - (v as C-SO 2 ), 1112 (15.04) - (v s C-SO 2 ), 3500-2600 (40-43) * (* Wide band of high intensity with maximum splitting, here and in the following examples), 1656 (27.24), 1428 (43.26) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,27 д (6Н, (СН 3)2СН, J=7,4 Hz), 3,37 м (1Н, (СН3)2СН), 3,45 с (4Н, O2SCH 2CH 2S), 7,04 c(ушир.) (4H, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 1.27 d (6H, (C H 3 ) 2 CH, J = 7.4 Hz), 3 , 37 m (1H, (CH 3 ) 2 C H ), 3.45 s (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 7.04 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 )
Пример 33. S-[2-(н-Бутилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 33. S- [2- (n-Butylsulfonyl) ethyl] isothiouronium bromide
В условиях примера 26(а) из 1,30 г (8,8 ммоль) н-бутилвинилсульфона, 0,61 г (8,0 ммоль) тиомочевины и 2,4 г (12,0 ммоль) 40% HBr получают 2,23 г (91%) целевого продукта с т. пл. 113,5-114,3°С (из ацетона).Under the conditions of Example 26 (a), from 1.30 g (8.8 mmol) of n-butyl vinyl sulfone, 0.61 g (8.0 mmol) of thiourea and 2.4 g (12.0 mmol) of 40% HBr, 2 23 g (91%) of the target product with so pl. 113.5-114.3 ° C (from acetone).
ИК-спектр, см-1: 1312 (21,19), 1260 (16,31) - (vas C-SO2), 1136 (10,66), 1096 (41,29) - (vs C-SO2), 3500-2600 (27-11)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1648 (7,09), 1632 (6,62), 1424 (33,58), 1392 (48,99), 700 (21,39) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1312 (21.19), 1260 (16.31) - (v as C-SO 2 ), 1136 (10.66), 1096 (41.29) - (v s C- SO 2 ), 3500-2600 (27-11) * (* Wide band of high intensity with splitting at maximum, here and in the following examples), 1648 (7.09), 1632 (6.62), 1424 (33.58 ), 1392 (48.99), 700 (21.39) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 0,92 т (3Н, СН 3(СН2)3), 1,43 м (2Н, СН3СН 2(СН2)2), 1,68 м (2Н, СН3СН2СН 2СН2), 3,20 т (2Н, СН3СН2СН2СН 2), 3,54 м (4Н, O2SCH 2CH 2S), 9,11 c(ушир.) (4Н, C(NH 2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 DMSO, δ, ppm: 0.92 t (3H, C H 3 (CH 2 ) 3 ), 1.43 m (2H, CH 3 C H 2 (CH 2 ) 2 ), 1.68 m (2H, CH 3 CH 2 C H 2 CH 2 ), 3.20 t (2H, CH 3 CH 2 CH 2 C H 2 ), 3, 54 m (4H, O 2 SC H 2 C H 2 S), 9.11 s (broad) (4H, C (N H 2 ) 2 ).
Пример 34. S-[2-(изо-Бутилсульфонил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенныйExample 34. S- [2- (ISO-Butylsulfonyl) ethyl] isothiouronium phosphate monosubstituted
В условиях примера 27 из 2,77 г (18,7 ммоль) изо-бутилвинилсульфона, 1,42 г (18,65 ммоль) тиомочевины, 3,17 г (28,0 ммоль) 86,66% H3PO4 и 2,0 г воды получают 5,10 г (85%) соли с т. пл. 108,5-110,5°С.Under the conditions of Example 27, of 2.77 g (18.7 mmol) of isobutyl vinyl sulfone, 1.42 g (18.65 mmol) of thiourea, 3.17 g (28.0 mmol) of 86.66% H 3 PO 4 and 2.0 g of water gives 5.10 g (85%) of salt with mp. 108.5-110.5 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1304 (16,48), 1280 (10,40), 1260 (18,07) - (vas C-SO2), 1148 (13,31), 1104 (10,13) - (vs C-SO2), 3500-2800 (11-21)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1664 (0,62), 1608 (21,48), 1400 (37,21), 948 (42,78) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1304 (16.48), 1280 (10.40), 1260 (18.07) - (v as C-SO 2 ), 1148 (13.31), 1104 (10.13 ) - (v s C-SO 2 ), 3500-2800 (11-21) * (* Wide band of high intensity with maximum splitting, here and in the following examples), 1664 (0.62), 1608 (21.48 ), 1,400 (37.21), 948 (42.78) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,05 д (6Н, (СН 3)2СН), 2,20 м (1Н, (СН3)2СН), 3,07 д (2Н, (СН3)2СНСН 2), 3,08 м (2Н, O2SCH2CH 2S), 3,28 м (2Н, O2SCH 2CH2S), 7,65 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 1.05 d (6H, (C H 3 ) 2 CH), 2.20 m (1H, ( CH 3 ) 2 C H ), 3.07 d (2H, (CH 3 ) 2 SNA H 2 ), 3.08 m (2H, O 2 SCH 2 C H 2 S), 3.28 m (2H, O 2 SC H 2 CH 2 S), 7.65 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 35. S-[2-(Фенилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 35. S- [2- (Phenylsulfonyl) ethyl] isothiouronium chloride
а) В водно-диоксановой среде (0,70 мл) кипятят (температура бани 120-125°С) в течение 4 часов смесь 1,22 г (7,25 ммоль) фенилвинилсульфона, 0,50 г (6,57 ммоль) тиомочевины и 0,77 г (8,0 ммоль) 38% HCl. Получают 1,78 г (96%) соли с т. пл. 186-191°С (из смеси ацетон-метанол).a) In a water-dioxane medium (0.70 ml), a mixture of 1.22 g (7.25 mmol) of phenyl vinyl sulfone, 0.50 g (6.57 mmol) is boiled (bath temperature 120-125 ° C) for 4 hours thiourea and 0.77 g (8.0 mmol) of 38% HCl. 1.78 g (96%) of salt are obtained with a mp. 186-191 ° C (from a mixture of acetone-methanol).
ИК-спектр, см-1: 1310 (48), 1287 (19) - (vas C-SO2), 1163 (25), 1132 (23) - (vs C-SO2), 3500-2600 (37-25)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1650 (19,05), 1448 (34), 1407 (56), 695 (27) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1310 (48), 1287 (19) - (v as C-SO 2 ), 1163 (25), 1132 (23) - (v s C-SO 2 ), 3500-2600 ( 37-25) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1650 (19.05), 1448 (34), 1407 (56), 695 (27) - (v s CNH 2 )
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 3,48 м (2Н, SO2CH), 3,75 м (2Н, CH2S), 7,70, 7,77, 7,95 (5H, С6Н5), 9,33 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 3.48 m (2H, SO 2 CH), 3.75 m (2H, CH 2 S), 7.70, 7.77, 7.95 (5H, C 6 H 5 ), 9.33 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
б) Кипятят в течение 4 часов смесь 2,15 г (10,5 ммоль) C6H5-SO2-CH2-CH2Cl и 0,76 г тиомочевины в водно-бутанольном растворе (1:1). Получают 2,02 г (72%) соли с т. пл. 186-191°С.b) A mixture of 2.15 g (10.5 mmol) of C 6 H 5 —SO 2 —CH 2 —CH 2 Cl and 0.76 g of thiourea in a 1: 1 aqueous-butanol solution is boiled for 4 hours. Obtain 2.02 g (72%) of salt with so pl. 186-191 ° C.
Пример 36. S-[2-(Фенилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 36. S- [2- (Phenylsulfonyl) ethyl] isothiouronium bromide
В условиях примера 35(а) из 2,10 г (12,5 ммоль) фенилвинилсульфона, 0,85 г (11,17 ммоль) тиомочевины, 3,82 г (18,8 ммоль) 40% HBr и 3 мл диоксана получают 3,21 г (90%) соли с т. пл. 163-165,4°С (из смеси ацетон-метанол 2:1).Under the conditions of Example 35 (a), from 2.10 g (12.5 mmol) of phenylvinyl sulfone, 0.85 g (11.17 mmol) of thiourea, 3.82 g (18.8 mmol) of 40% HBr and 3 ml of dioxane are obtained 3.21 g (90%) of salt with mp 163-165.4 ° C (from a mixture of acetone-methanol 2: 1).
ИК-спектр, см-1: 1320 (45), 1290 (26) - (vas C-SO2), 1150 (27), 1138 (40,05) - (vs C-SO2), 3500-2600 (25-52)* (Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1653 (25), 1625 (49), 1450 (59), 1426 (51), 1400 (53,05), 738 (37), 690 (36) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1320 (45), 1290 (26) - (v as C-SO 2 ), 1150 (27), 1138 (40.05) - (v s C-SO 2 ), 3500- 2600 (25-52) * (Wide band of high intensity with maximum splitting, here and in the following examples), 1653 (25), 1625 (49), 1450 (59), 1426 (51), 1400 (53.05) 738 (37), 690 (36) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 3,43 т (2Н, CH2S), 3,77 м (2Н, SO2CH), 7,71 т (2Нв, Ph), 7,80 т (1Нс, Ph), 7,95 (2На, Ph), 9,08 c(ушир.) (4H, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 3.43 t (2H, CH 2 S), 3.77 m (2H, SO 2 CH), 7.71 m (2H a, Ph), 7,80 m (1H with, Ph), 7,95 (2H well, Ph), 9,08 c (br.) (4H, C (NH 2) 2) .
Пример 37. S-[2-(п-Толилсульфонил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 37. S- [2- (p-Tolylsulfonyl) ethyl] isothiouronium chloride
В условиях примера 35(а) из 5,32 г (29,2 ммоль) пара-толилвинилсульфона, 2,02 г (26,54 ммоль) тиомочевины, 4,28 г (42,4 ммоль) 36% HCl и 3,7 мл диоксана при нагревании в течение 7 часов получают 7,37 г (94%) белоснежных кристаллов с т. пл. 199,2-202°С.Under the conditions of Example 35 (a), from 5.32 g (29.2 mmol) of para-tolyl vinyl sulfone, 2.02 g (26.54 mmol) of thiourea, 4.28 g (42.4 mmol) of 36% HCl, and 3, 7 ml of dioxane when heated for 7 hours receive 7.37 g (94%) of snow-white crystals with so pl. 199.2-202 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1330 (60), 1290 (28) - (vas C-SO2), 1167 (35), 1135 (30), 1090 (42) - (vs C-SO2), 3500-2600 (49-32)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1653 (22), 1635 (44), 1445 (48), 1408 (61), 813 (38) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1330 (60), 1290 (28) - (v as C-SO 2 ), 1167 (35), 1135 (30), 1090 (42) - (v s C-SO 2 ) , 3500-2600 (49-32) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1653 (22), 1635 (44), 1445 (48), 1408 (61), 813 ( 38) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 2,44 с (3Н, СН3), 3,43 т (2Н, CH2S), 3,71 м (2Н, SO2CH), 7,50 д (2На, Ar), 7,82 д (2Нв, Ar), 9,34 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 2.44 s (3H, CH 3 ), 3.43 t (2H, CH 2 S), 3 71 m (2 H, SO 2 CH), 7,50 d (2H a, Ar), 7,82 d (2H a, Ar), 9,34 c (br.) (4H, C (NH 2) 2 )
Пример 38. S-[2-(п-Толилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 38. S- [2- (p-Tolylsulfonyl) ethyl] isothiouronium bromide
а) В условиях примера 35(а) из 0,91 г (5,0 ммоль) пара-толилвинилсульфона, 0,35 г (4,55 ммоль) тиомочевины и 1,12 г (5,50 ммоль) 40% HBr в присутствии гидрохинона в качестве ингибитора полимеризации получают 1,40 г (91%) соли с т. пл. 188-191°С.a) Under the conditions of Example 35 (a), from 0.91 g (5.0 mmol) of para-tolyl vinyl sulfone, 0.35 g (4.55 mmol) of thiourea and 1.12 g (5.50 mmol) of 40% HBr in the presence of hydroquinone as a polymerization inhibitor, 1.40 g (91%) of salt are obtained with a melting point of 188-191 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1323 (33), 1287 (27) - (vas C-SO2), 1150 (40), 1140 (36) - (vs C-SO2), 3500-2600 (40-33)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1650 (23), 1630 (37), 1430 (49), 1400 (50) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1323 (33), 1287 (27) - (v as C-SO 2 ), 1150 (40), 1140 (36) - (v s C-SO 2 ), 3500-2600 ( 40-33) * (* Wide band of high intensity with splitting at the maximum, here and in the following examples), 1650 (23), 1630 (37), 1430 (49), 1400 (50) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 2,44 с (3Н, СН3), 3,43 т (2Н, CH2S), 3,71 м (2Н, SO2CH), 7,50 д (2На, Ar), 7,82 д (2Нв, Ar), 9,10 c(ушир.) (4Н, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 2.44 s (3H, CH 3 ), 3.43 t (2H, CH 2 S), 3 , 71 m (2H, SO 2 CH), 7.50 d (2H a , Ar), 7.82 d (2H a , Ar), 9.10 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 )
б) В условиях примера 35(б) из 2,70 г (10,3 ммоль) р-СН3-C6H4SO2(СН2)2Br и 0,76 г тиомочевины получают 2,54 г (75%) соли с т. пл. 188-191°С.b) Under the conditions of Example 35 (b), from 2.70 g (10.3 mmol) of p-CH 3 -C 6 H 4 SO 2 (CH 2 ) 2 Br and 0.76 g of thiourea, 2.54 g (75 %) salts with mp. 188-191 ° C.
Пример 39. S-[2-(Бензилсульфонил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 39. S- [2- (Benzylsulfonyl) ethyl] isothiouronium bromide
В условиях примера 31 из 2,64 г (14,49 ммоль) бензилвинилсульфона, 0,95 г (12,48 ммоль) тиомочевины и 3,9 мл 40% HBr после нагревания при 110-120°С в течение 4,5 часов получают 4,02 г (95%) соли с т. пл. 182-185°С.Under the conditions of Example 31, of 2.64 g (14.49 mmol) of benzyl vinyl sulfone, 0.95 g (12.48 mmol) of thiourea and 3.9 ml of 40% HBr after heating at 110-120 ° C. for 4.5 hours 4.02 g (95%) of salt are obtained with a melting point of 182-185 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1292 (32,34), 1276 (33,69), 1256 (37,51) - (vas C-SO2), 1140 (43,44), 1116 (19,98) - (vs C-SO2), 3500-2600 (26-32)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1648 (14,33), 1492 (56,78), 1444 (35,39), 1404 (53,46), 656 (42,27), 540 (32,32), 488 (43,26) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1292 (32.34), 1276 (33.69), 1256 (37.51) - (v as C-SO 2 ), 1140 (43.44), 1116 (19.98 ) - (v s C-SO 2 ), 3500-2600 (26-32) * (* Wide band of high intensity with maximum splitting, here and in the following examples), 1648 (14.33), 1492 (56.78 ), 1444 (35.39), 1404 (53.46), 656 (42.27), 540 (32.32), 488 (43.26) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-300 (300 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 3,48 т (2Н, CH2S), 3,58 м (2Н, SO2CH), 4,62 с (2Н, CH2Ph), 7,40 д (5Н, Ph), 9,12 c(ушир.) (4H, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-300 (300 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 3.48 t (2H, CH 2 S), 3.58 m (2H, SO 2 CH), 4.62 s (2H, CH 2 Ph), 7.40 d (5H, Ph), 9.12 s (broad) (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 40. S-[2-(Этилсульфинил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 40. S- [2- (Ethylsulfinyl) ethyl] isothiouronium chloride
Смесь 6,22 г (44,26 ммоль) этил-(2-хлорэтил)сульфоксида, 3,04 г (39,94 ммоль) тиомочевины и 10 мл этанола кипятят в течение 9 часов. Завершение реакции устанавливают по отсутствию тиомочевины при ТСХ смеси на силуфоле (элюент - ацетон:эфир 1:1). Продукт кристаллизуют из смеси этанола с ацетоном, получают 7,39 г (85%) соли с т. пл. 138,5-139,1°С.A mixture of 6.22 g (44.26 mmol) of ethyl (2-chloroethyl) sulfoxide, 3.04 g (39.94 mmol) of thiourea and 10 ml of ethanol is boiled for 9 hours. The completion of the reaction is determined by the absence of thiourea in a TLC mixture on silufol (eluent - acetone: ether 1: 1). The product is crystallized from a mixture of ethanol with acetone, 7.39 g (85%) of salt are obtained with mp. 138.5-139.1 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1047 (29), 1015 (6,0) - (v C-SO), 3500-2600 (10-30)* (*Широкая полоса большой интенсивности с расщеплениями на максимуме, здесь и в последующих примерах), 1640 (8,0), 1440 (32), 1415 (31), 775 (35) - (vs CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1047 (29), 1015 (6.0) - (v C-SO), 3500-2600 (10-30) * (* Wide band of high intensity with splitting at maximum, here and in subsequent examples), 1640 (8.0), 1440 (32), 1415 (31), 775 (35) - (v s CNH 2 ).
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,23 т (3Н, СН3), 2,78 м, 2,87 м, 3,03 м, 3,18 м (4Н, OSCH 2CH 2S), 3,60 м (2Н, СН 2СН3), 9,36 с (4Н, C(NH2)2). 1 H NMR spectrum, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 1.23 t (3H, CH 3 ), 2.78 m, 2.87 m, 3.03 m, 3.18 m (4H, OSC H 2 C H 2 S), 3.60 m (2H, C H 2 CH 3 ), 9.36 s (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 41. S-[2-(Этилсульфинил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 41. S- [2- (Ethylsulfinyl) ethyl] isothiouronium bromide
В условиях примера 40 из 11,03 г (54,19 ммоль) этил-(2-бромэтил)сульфоксида и 3,81 г (50,05 ммоль) тиомочевины в присутствии 20 мл этанола после кипячения в течение 7,5 часов получают 11,88 г (91%) соли с т. пл. 137-139°С (из этанола).Under the conditions of Example 40, from 11.03 g (54.19 mmol) of ethyl (2-bromoethyl) sulfoxide and 3.81 g (50.05 mmol) of thiourea in the presence of 20 ml of ethanol, after boiling for 7.5 hours, 11 88 g (91%) of salt with mp 137-139 ° C (from ethanol).
ИК-спектр, см-1: 1045 (40), 1015 (15) (vs SO), 3500-2600 (23-16), 1640 (16), 1440 (42), 1410 (38)(v CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1045 (40), 1015 (15) (v s SO), 3500-2600 (23-16), 1640 (16), 1440 (42), 1410 (38) (v CNH 2 )
Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), d6-DMSO, δ, м.д.: 1,20 т (3Н, СН3), 2,77 м, 2,87 м, 3,04 м, 3,14 м (4Н, SOCH2CH2S), 3,56 м (2Н, СН 2СН3), 9,10 с (4Н, C(NH2)2).Spectrum 1 H NMR, Bruker WM-250 (250 MHz), d 6 -DMSO, δ, ppm: 1.20 t (3H, CH 3 ), 2.77 m, 2.87 m, 3.04 m, 3.14 m (4H, SOCH 2 CH 2 S), 3.56 m (2H, C H 2 CH 3 ), 9.10 s (4H, C (NH 2 ) 2 ).
Пример 42. S-[2-(н-Бутилсульфинил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 42. S- [2- (n-Butylsulfinyl) ethyl] isothiouronium chloride
Смесь 1,86 г (11,03 ммоль) 2-хлорэтил-н-бутилсульфоксида, 0,76 г (9,98 ммоль) тиомочевины кипятят в присутствии 5 мл бутанола в течение 6 часов, получают 2,25 г (92%) соли с т. пл. 135°С.A mixture of 1.86 g (11.03 mmol) of 2-chloroethyl-n-butyl sulfoxide, 0.76 g (9.98 mmol) of thiourea is boiled in the presence of 5 ml of butanol for 6 hours, 2.25 g (92%) are obtained salt with so pl. 135 ° C.
ИК-спектр, см-1: 1048 (43), 1010 (18) (vs SO), 3500-2600 (27-19), 1670 (19), 1450 (37), 1420 (32) (v CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1048 (43), 1010 (18) (v s SO), 3500-2600 (27-19), 1670 (19), 1450 (37), 1420 (32) (v CNH 2 )
Пример 43. S-[2-(Фенилсульфинил)-этил]-изотиоуронийфосфат однозамещенныйExample 43. S- [2- (Phenylsulfinyl) ethyl] isothiouronium phosphate monosubstituted
Смесь, содержащую 2,51 г (16,5 ммоль) винилфенилсульфоксида, 1,14 г (15,0 ммоль) тиомочевины, 3,40 г (30,0 ммоль) 86,66% ортофосфорной кислоты, 2 мл воды и 4 мл бутанола, кипятят при температуре 110-120°С в течение 5 часов. После обычной обработки получают 3,34 г (68%) целевого продукта с т. пл. 163-165°С (из водного ацетона).A mixture containing 2.51 g (16.5 mmol) of vinyl phenyl sulfoxide, 1.14 g (15.0 mmol) of thiourea, 3.40 g (30.0 mmol) of 86.66% phosphoric acid, 2 ml of water and 4 ml butanol, boiled at a temperature of 110-120 ° C for 5 hours. After conventional processing, 3.34 g (68%) of the expected product are obtained with a melting point of 163-165 ° C (from aqueous acetone).
ИК-спектр, см-1: 1100 (vs SO), 1630 (v CNH2).IR spectrum, cm -1 : 1100 (v s SO), 1630 (v CNH 2 ).
Пример 44. S-[2-(п-Толилсульфинил)-этил]-изотиоуронийхлоридExample 44. S- [2- (p-Tolylsulfinyl) ethyl] isothiouronium chloride
Смесь 2,23 г (11,0 ммоль) 2-хлорэтил-пара-толилсульфоксида, 0,76 г тиомочевины и 5 мл бутанола нагревают при температуре 105-110°С в течение 6 часов. После обычной обработки получают 2,51 г (90%) целевого продукта с т. пл. 141°С.A mixture of 2.23 g (11.0 mmol) of 2-chloroethyl-para-tolylsulfoxide, 0.76 g of thiourea and 5 ml of butanol is heated at a temperature of 105-110 ° C for 6 hours. After the usual treatment, 2.51 g (90%) of the expected product are obtained with a melting point of 141 ° C.
Пример 45. S-[2-(п-Толилсульфинил)-этил]-изотиоуронийбромидExample 45. S- [2- (p-Tolylsulfinyl) ethyl] isothiouronium bromide
В условиях примера 43 из 1,83 г (11,0 ммоль) пара-толилвинилсульфоксида, 9,76 г тиомочевины и 3,24 (16,0 ммоль) 40% водного раствора HBr после кипячения смеси при температуре 110-120°С в течение 4 часов получают 3,04 г (94%) целевого продукта с т. пл. 143°С.Under the conditions of Example 43, of 1.83 g (11.0 mmol) of para-tolylvinyl sulfoxide, 9.76 g of thiourea and 3.24 (16.0 mmol) of a 40% aqueous HBr solution after boiling the mixture at a temperature of 110-120 ° C. within 4 hours get 3.04 g (94%) of the target product with so pl. 143 ° C.
ЛИТЕРАТУРАLITERATURE
1. Lang K. Nebenwirkungen von Antiarrhythmika. Pharmakotherapie. 1981, 4, 3, 97-103.1. Lang K. Nebenwirkungen von Antiarrhythmika.
2. Motte G., Sebag C. Risgues et regles d'utilisation des medicaments anti-arythmiques. Arch. Mal. Coeur., 1981, 74, 4, 473-480.2. Motte G., Sebag C. Risgues et regles d'utilisation des medicaments anti-arythmiques. Arch. Mal. Coeur., 1981, 74, 4, 473-480.
3. van der Weardt Ch. M. Trombocytopenia due to quinidine or quinine. Vox Sanquinis, 1967, 12, 4, 265-272.3. van der Weardt Ch. M. Trombocytopenia due to quinidine or quinine. Vox Sanquinis, 1967, 12, 4, 265-272.
4. Luthell H., Weiner L, Selinus J., Vessby B. A comparision of the effects of the bisoprolol and atenolol on lipoprotein concentrations and blood pressure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986, 8 (Supp II), 128-130.4. Luthell H., Weiner L, Selinus J., Vessby B. A comparision of the effects of the bisoprolol and atenolol on lipoprotein concentrations and blood pressure. J. Cardiovasc. Pharmacol 1986, 8 (Supp II), 128-130.
5. Pernot C., Marcon F., Weber J.Z., Netter P., Trechot P. Effects indesirable hepatiques de la mexiletine. Therapie, 1983, 38, 6, 695-700.5. Pernot C., Marcon F., Weber J.Z., Netter P., Trechot P. Effects indesirable hepatiques de la mexiletine. Therapie, 1983, 38, 6, 695-700.
6. Periente E., Pessayre D., Bentata-Pessayre M., Capron J., Marti R., Delcenserie R. Hepatite a l'ajmaline. Description de 4 obsevations et rewue de la literature. Gastroenterol Clin. Biol., 1984, 4, 240-245.6. Periente E., Pessayre D., Bentata-Pessayre M., Capron J., Marti R., Delcenserie R. Hepatite a l'ajmaline.
7. Rey J.L, Lecuyer D., Bernasconi P., Quiret J.C. Intoxication volontaire par le diltiazem avec de ficience sinucale et bloc auriculo-ventriculaire. Presse Med. 1983, 12, 30, 1873-1874.7. Rey J.L., Lecuyer D., Bernasconi P., Quiret J.C. Intoxication volontaire par le diltiazem avec de ficience sinucale et bloc auriculo-ventriculaire. Presse Med. 1983, 12, 30, 1873-1874.
8. Han P., Boatwright C., Ardlie N.G. Inhibition of platellet function by antiarrhithmic drugs verapamil and disopyramide. Tromb. a. Haemost. 1982, 47, 2, 150-153.8. Han P., Boatwright C., Ardlie N.G. Inhibition of platellet function by antiarrhithmic drugs verapamil and disopyramide. Tromb. a. Haemost. 1982, 47, 2, 150-153.
9. Свиридова А.В., Лаба В.И., Прилежаева Е.Н. ЖОРХ, 1971, 7, 2480, Авторское свидетельство СССР №314752 (1970). Бюл. изобретений 1971, 28, 85.9. Sviridova A.V., Laba V.I., Prilezhaeva E.N. ZHORKH, 1971, 7, 2480, USSR Copyright Certificate No. 314752 (1970). Bull. inventions 1971, 28, 85.
10. Лаба В.И., Свиридова А.В., Прилежаева Е.Н. Авторское свидетельство СССР №531804 (1975). Бюл. изобретений 1976, 38.10. Laba V.I., Sviridova A.V., Prilezhaeva E.N. USSR copyright certificate No. 531804 (1975). Bull. inventions 1976, 38.
11. Bucklley G.D., Charlish J.L., Rose J.D. J. Chem. Soc., 1947, 1514.11. Bucklley G. D., Charlish J. L., Rose J. D. J. Chem. Soc., 1947, 1514.
12. Прилежаева Е.Н., Цымбал Л.В., Доманина О.Н., Шкурина Т.Н., Шостаковский М.Ф., Известия АН СССР, ОХН 1960, 724.12. Prilezhaeva E.N., Tsymbal L.V., Domanina O.N., Shkurina T.N., Shostakovsky MF, Izvestia AN SSSR, OKHN 1960, 724.
13. Szekeres L., Papp G.J. Experimental cardiac arrhythmias and arrhythmic drugs. Akademiai Kiado. Budapest, 1971.13. Szekeres L., Papp G.J. Experimental cardiac arrhythmias and arrhythmic drugs. Akademiai Kiado. Budapest, 1971.
14. Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. Pharmacol Exper. Ther. 1949, 96, 99.14. Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. Pharmacol Exper. Ther. 1949, 96, 99.
Claims (4)
R1-S(O)n-CH2-CH2-SR2,
где n=1 или 2, при n=1 R2 =
(X=Cl, Br, H2PO4), R1 = низший алкил, замещенный или незамещенный арил; при n=2 и R2=Н, C(O)CH3, SO3Na,
(Х=Сl, Вr, Н2РO4),
R1 - нopмaльный или разветвленный алкил, замещенный алкил; арил, замещенный арил, обладающие антиаритмической активностью, за исключением 2-(этилсульфонил)-этилтиола, 2-(фенилсульфонил)-этилтиола, 2-(этилсульфонил) - этилтиосульфата натрия, S-(2-(этилсульфонил)-этил)-изотиоуронийбромида.1. Substituted sulfones and sulfoxides of the General formula
R 1 —S (O) n —CH 2 —CH 2 —SR 2 ,
where n = 1 or 2, for n = 1 R 2 =
(X = Cl, Br, H 2 PO 4 ), R 1 = lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl; when n = 2 and R 2 = H, C (O) CH 3 , SO 3 Na,
(X = Cl, Br, H 2 PO 4 ),
R 1 is a straight or branched alkyl, substituted alkyl; aryl, substituted aryl, having antiarrhythmic activity, with the exception of 2- (ethylsulfonyl) ethylthiol, 2- (phenylsulfonyl) ethylthiol, 2- (ethylsulfonyl) sodium ethylthiosulfate, S- (2- (ethylsulfonyl) ethyl) isothiouuronium bromide.
2-(этилсульфонил)этилтиолацетат,
2-(изопропилсульфонил)этилтиосульфат натрия,
2-(изобутилсульфонил)этилтиосульфат натрия,
2-(амилсульфонил)этилтиосульфат натрия.2. Substituted sulfones and sulfoxides according to claim 1:
2- (ethylsulfonyl) ethylthiol acetate
Sodium 2- (isopropylsulfonyl) ethylthiosulfate,
Sodium 2- (isobutylsulfonyl) ethylthiosulfate,
Sodium 2- (amylsulfonyl) ethylthiosulfate.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008133236/04A RU2379287C1 (en) | 2008-08-14 | 2008-08-14 | Substituted sulfones and sulfoxides with antiarhythmic activity, medicinal agents and pharmaceutical compositions based on said compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008133236/04A RU2379287C1 (en) | 2008-08-14 | 2008-08-14 | Substituted sulfones and sulfoxides with antiarhythmic activity, medicinal agents and pharmaceutical compositions based on said compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2379287C1 true RU2379287C1 (en) | 2010-01-20 |
Family
ID=42120718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008133236/04A RU2379287C1 (en) | 2008-08-14 | 2008-08-14 | Substituted sulfones and sulfoxides with antiarhythmic activity, medicinal agents and pharmaceutical compositions based on said compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2379287C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2565404C1 (en) * | 2014-12-02 | 2015-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" | Agent exhibiting antiarrhythmic activity |
-
2008
- 2008-08-14 RU RU2008133236/04A patent/RU2379287C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Журнал прикладной химии. 49(3), 695,1976. Sciences Chimiques. 288(19), 493-6, 1979. Journal of Applied Polimer Science. 5, 721-33, 1961. Каталог "Aurora Screening Library". 13.06.2008, №499975-02-9, order № Kcheb-135647. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2565404C1 (en) * | 2014-12-02 | 2015-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" | Agent exhibiting antiarrhythmic activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100275603B1 (en) | Amino-substituted benzoylguanidines with antiarrhythmic properties | |
| US20150336880A1 (en) | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors | |
| JP4023841B2 (en) | Heterocyclyl-benzoylguanidine compounds | |
| EP0589336A1 (en) | Benzoylguanidines, process for their preparation and their use as antiarrhythmic agents | |
| SK3542003A3 (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, method for the production thereof, their use as a medicament, and to a medicament containing these compounds | |
| JP3732873B2 (en) | Alkylbenzoylguanidine derivatives | |
| RU2159230C2 (en) | Fluorine-containing benzoyl guanidines, method of preparing thereof, pharmaceutical composition, and method of preparation thereof | |
| CZ26596A3 (en) | Basically substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing medicament or a diagnostic agent containing such compounds | |
| RU2379287C1 (en) | Substituted sulfones and sulfoxides with antiarhythmic activity, medicinal agents and pharmaceutical compositions based on said compounds | |
| KR20230145313A (en) | Crystalline solid meglumine salt inhibitor of BCL and method of making and using the same | |
| JP3770946B2 (en) | 4-aminobenzoylguanidine derivatives | |
| CZ2001858A3 (en) | Use of benzenesulfonyl(thio) ureas for treating and prophylaxis of autonomous nervous system dysfunctions and use of the benzenesulfonyl(thio) ureas in combination with beta-receptor blockers | |
| CA2169696C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation and use of pharmaceutical preparations based on these compounds, and medicaments containing them | |
| RU2165412C2 (en) | Benzoylguanidines, method of their synthesis, method of inhibition, pharmaceutical composition and method of its preparing | |
| PL181656B1 (en) | Novel substituted derivatives benzene sulphonylurea and benzene thiosulpholylurea, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic agents and pharmaceutic agent as such | |
| RU2160732C2 (en) | Heterocyclyloxy benzoyl guanidines, methods of preparing thereof, pharmaceutical composition and method of preparation thereof | |
| TW400320B (en) | A benzoylguanidine compound having Na<+>/H<+> exchanger inhibitory activity, its preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JP3770947B2 (en) | 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives | |
| CA2169695C (en) | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them | |
| HU221851B1 (en) | Bezoyl-guanidine derivatives substituted with fluoroalkyl- groups process for producing them, their use as pharmaceuticals, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK287175B6 (en) | Crystalline forms of the sodium salt of 5-chloro-2-methoxy-N-[2- (4-methoxy-3-methyl aminothio carbonylamino sulfonylphenyl) ethyl] benzamide | |
| RU2565404C1 (en) | Agent exhibiting antiarrhythmic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 2-2010 FOR TAG: (73) |