RU2379026C2 - Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии - Google Patents
Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2379026C2 RU2379026C2 RU2008114161/15A RU2008114161A RU2379026C2 RU 2379026 C2 RU2379026 C2 RU 2379026C2 RU 2008114161/15 A RU2008114161/15 A RU 2008114161/15A RU 2008114161 A RU2008114161 A RU 2008114161A RU 2379026 C2 RU2379026 C2 RU 2379026C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- gel
- ala
- amount
- composition according
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармакологической композиции для флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием просенсибилизатора - гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК). Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии включает гидрохлорид 5-аминолевуливой кислоты в качестве активного вещества, гелеобразующий полимер - гидроксиэтилцеллюлозу и воду. При этом композиция дополнительно содержит пластификатор и органическую добавку. Композиция также может включать поверхностно-активное вещество - блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в количестве 2,5-5,0 мас.%, а также консервант в количестве 0,05-0,3 мас.%. Изобретение обеспечивает создание стабильной при хранении гелевой композиции, содержащей АЛК в качестве активного компонента в количестве не менее 5% и водный гель в качестве основы. Предлагаемая композиция может быть эффективно использована для ФД и ФДТ. 5 з.п.ф-лы, 4 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, а более конкретно касается фармакологической композиции для флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием просенсибилизатора - гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК).
Метод ФДТ основан на применении фотосенсибилизаторов, обладающих свойствами селективно накапливаться в патологических, в частности онкологических, тканях и при воздействии лазерного излучения в присутствии кислорода вызывать фотохимические реакции, приводящие к избирательному разрушению опухолевых клеток.
Введение в организм АЛК индуцирует в нем повышенный уровень флуоресцирующего протопорфирина IX (PpIX) - первого порфирина в цепи биосинтеза всех природных порфиринов. Из-за нехватки в раковых клетках фермента феррохелатазы содержание PpIX в них спустя 3-4 часа после введения в организм АЛК в несколько раз выше по сравнению со здоровой тканью. В итоге, освещая ткань светом на длине волны 630 нм, по наличию голубого свечения можно установить наличие раковой ткани.
В настоящее время наиболее хорошо разработаны методы диагностики с использованием флуоресценции PpIX злокачественных опухолей бронхов, пищеварительного тракта, мочевого пузыря и поверхностных кожных опухолей. В последнем случае наиболее часто применяют АЛК в виде растворов. Однако для наружного применения гораздо более удобны более вязкие выпускные формы. В литературе описан ряд содержащих АЛК составов для наружного применения, которые можно рассматривать как аналоги настоящего изобретения, - различные мази, кремы, лосьоны. Условно все эти составы можно поделить на содержащие в составе воду и неводные. Недостатками последних, в частности липосомальных, являются сложность состава и изготовления [Casas A., Fukuda Н., DiVenosa G., Del A.M., Batlle С. - The influence of the vehicle on the synthesis of porphyrins after topical application of 5-aminolaevulinic acid. Implications in cutaneous photodynamic sensitization - Br. J. Dermat. 2000, 143, 564-572], [Pierre M.B.R., Tedesco A.C., Marchetti J.M., Bentley M.V.L.B. - Stratum corneum lipids liposomes for the topical delivery of 5-aminolevulinic acid in photodynamic therapy of skin cancer: preparation and in vitro permeation study http://www.biomedcentral.com/1471-5945/1/5 BMC Dermatology 2001, 1:5], а также низкая стабильность при хранении. Так, содержание АЛК в липосомальной форме через месяц хранения составляет 30-60% от начального уровня [Auner B.G., Petzenhauser Е., Valenta С.- Influence of 6-ketocholestanol on skin permeation of 5-aminolevulinic acid and evaluation of chemical stability - J. Pharm. Sci. 2004, 93, 2780-2787], в неводной гелевой форме через 200 дней хранения при 5°С - менее 45% [McCarron Р.А., Donnelly R.F., Andrews G.P., Woolfson A.D. - Stability of 5-aminolevulinic acid in novel non-aqueous gel and patch-type systems intended for topical application - J. Pharm. Sci. (2005) Vol.94, No.8, pages 1756-1771].
Известны составы АЛК в виде водных лосьонов [US Patent 6,559,183 (2003) «Nano-emulsion of 5-aminolevulinic acid»] и кремов [US Patent 6,034,267 (2000)], US Patent 7,247,655 (2007)], однако стабильность их также невысока. Примерами могут служить крем и лосьон, в которых уже через месяц хранения при 4°С остается не более 50% и 75% от начального содержания АЛК соответственно [Auner B.G., Petzenhauser Е., Valenta С. - Influence of 6-ketocholestanol on skin permeation of 5-aminolevulinic acid and evaluation of chemical stability - J. Pharm. Sci. 2004, 93, 2780-2787].
Более близки к нашей композиции по составу гелевые формы АЛК, содержащие в качестве компонента среды воду. Известен двухфазный гель, приготовляемый на основе воды и моноолеата глицерина в соотношении 30: 70 по массе [Turchiello F., Vena F.C.B., Maillard Ph., Souza C.S., Bentley M.V.L.B., Tedesco A.C. - Cubic phase gel as a drug delivery system for topical application of 5-ALA, its ester derivatives and m-THPC in photodynamic therapy (PDT) - Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 2003, 70, 1-6]. Основными недостатками этой композиции является крайне малое содержание активного вещества - всего 0,2%. Это ограничивает применение такого состава в ФДТ, так как показано, что минимальное содержание АЛК не должно быть менее 5% [Asta Juzeniene, Petras Juzenas, Vladimir Iani Topical Application of 5-Aminolevulinic Acid and its Methylester, Hexylester and Octylester Derivatives: Considerations for Dosimetry in Mouse Skin Model. - Photochemistry and Photobiology, 2002, 76(3): 329-334]. Другим недостатком можно считать низкую стабильность при хранении (за 30 дней количество АЛК снизилось на ~8%), кроме того, процесс получения состава на основе геля вода - моноолеат глицерина довольно сложен и занимает не менее суток.
Наиболее близки по составу к нашей композиции гелевые формы АЛК на водной основе. В качестве прототипа изобретения выбран водный гель на основе альгината в качестве гелеобразующего полимера в буферном растворе, обеспечивающем рН композиции 5-6 [US Patent 6,860,879 (2005)]. Основным недостатком этой композиции является то, что она приготовляется ex-tempore смешением твердой смеси АЛК и альгината с буферным раствором.
Задачей настоящего изобретения является создание стабильной при хранении гелевой композиции, содержащей АЛК в качестве активного компонента в количестве не менее 5% и водный гель в качестве основы.
Для решения этой задачи предложена композиция, включающая в качестве активного вещества гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты, гелеобразующий полимер - гидроксиэтилцеллюлозу, пластификатор, органическую добавку и воду при следующем соотношении компонентов (мас.%)
| гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты | 5,0-20,0 |
| гидроксиэтилцеллюлоза | 1,15-1,65 |
| пластификатор | 3,0-5,0 |
| органическая добавка | 5,0-20,0 |
| вода | остальное |
Задача решается также тем, что в качестве пластификатора используют полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
Задача решается также тем, что в качестве органической добавки используют пропиленгликоль, и/или этиленгликоль, и/или диэтиленгликоль, и/или глицерин, и/или диметилсульфоксид.
Задача решается также тем, что композиция дополнительно включает в качестве поверхностно-активного вещества блок-сополимер этилен- и пропиленоксида в количестве 2,5-5 мас.%.
Задача решается также тем, что композиция содержит дополнительно консервант в количестве 0,05-0,3 мас.%.
Задача решается также тем, что в качестве консерванта композиция содержит метиловый или пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты или N-(3,3бис(гидроксиметилметил)-2,5-диоксо-4-имидазолидинил)-N,N'-бис(гидроксиметил)-мочевину или их смеси
Гелеобразующий полимер гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) можно использовать различных типов, различающихся степенью полимеризации, например, с молекулярным весом 7,2×105 или 1,3×106, при этом требуемые реологические свойства композиции (вязкость, пластичность) регулируют количеством используемого ГЭЦ.
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 300-1500 или полипропиленгликоль (ППГ) 250-1050 способствуют получению пластичного геля с высокими адгезивными свойствами.
Органические добавки вносят с целью повышения скорости проникновения активного вещества через верхние слои кожи.
Неионогенный ПАВ, представляющий собой блок-сополимер этилен- и пропиленоксида (Проксанол 268), способствует повышению смачиваемости верхнего слоя кожи.
Консерванты вводят для предотвращения развития в композиции микроорганизмов при длительном хранении.
Что касается технологии приготовления предлагаемых гелевых композиций, то она является максимально простой и фактически сводится к последовательному смешению компонентов, что занимает не более 3-х часов.
Специфическую активность, т.е. способность индуцировать образование PpIX, оценивали по флуоресценции индуцированного PpIX в здоровой коже кроликов и опухоли мышей. Распределение индуцированного PpIX при местном применении геля АЛК в тканях мышей с опухолью Эрлиха сведено в табл.1.
Из данных табл.1 следует, что АЛК в гелевой композиции хорошо проникает через роговой слой кожи и всасывается в кровь, о чем свидетельствует наличие специфической флуоресценции PpIX во внутренних органах и участках кожи и мышц, отдаленных от зоны аппликации. При этом количество индуцированного PpIX в опухоли растет с увеличением продолжительности аппликации и концентрации АЛК в геле. На фиг.1 показана зависимость от времени интенсивности флуоресценции индуцированного PpIX при аппликации геля с 20% содержанием АЛК в различных участках опухоли Эрлиха (1 - прилежащих к коже, 2 - на глубине 2-3 мм, 3 - на глубине 4-6 мм), а на фиг.2 та же зависимость при аппликации в течение 4 ч геля с различным содержанием АЛК.
Использование гелевой композиции с содержанием АЛК 5-20% для ФДТ саркомы S-37 на самцах мышей гибрида F1 показало, что предлагаемая композиция является эффективным средством для ФДТ и ФД онкологических заболеваний.
| Таблица 1 | ||
| Ткань | Интенсивность флуоресценции, отн. ед. | |
| до аппликации | через 4 ч | |
| Опухоль | 1,6±0,2 | 7,0±1,0 |
| Кожа со стороны эпидермиса | 1,0±0,003 | 4,3±0,3 |
| Кожа со стороны дермы | 1,0±0,003 | 3,5±0,1 |
| Кожа уха | 1,1±0,1 | 2,6±0,3 |
| Мышца | 1,6±0,4 | 2,7±0,9 |
| Печень | 2,2±0,1 | 8,0±2,6 |
| Желчный пузырь | 1,6±0,1 | 28,2±10,5 |
| Почки | 1,6±0,2 | 4,9±0,4 |
Предлагаемое изобретение иллюстрируется приведенными примерами, но не ограничивается ими.
Примеры 1-18. Приготовление образцов геля АЛК
Образцы геля АЛК приготавливали в четырехгорлой круглодонной колбе вместимостью 50 см3, снабженной магнитной мешалкой с нагревом, термометром, обратным холодильником в атмосфере аргона, который барботировали в течение всего процесса приготовления. По окончании процесса гель АЛК затаривают во флаконы из темного стекла в специальном боксе в атмосфере аргона.
В случае применения в составе композиции блок-сополимера этилен- и пропиленоксида использовали методику А, в противном случае - методику Б.
Методика А. Приготовление образцов геля АЛК, содержащих блок-сополимер этилен- и пропиленоксида (проксанол 268)
К расчетному количеству воды, достаточному для приготовления 25 г геля АЛК, при комнатной температуре при перемешивании вносят ГЭЦ, поднимают температуру до 50°С и перемешивают при этой температуре 40 мин. После остывания массы до комнатной температуры вносят измельченный проксанол 268 и перемешивают. В полученную прозрачную однородную массу вносят заранее приготовленную смесь пропиленгликоля, ПЭГ, и в случае необходимости консервант (метилпарабен, пропилпарабен и диазолидинилмочевину или их смесь) и перемешивают еще 40 мин. Затем вносят АЛК, перемешивают до полного растворения, после чего перемешивают еще 15 мин и затаривают.
Методика Б. Приготовление образцов геля АЛК, не содержащих блок-сополимер этилен- и пропиленоксида
К расчетному количеству воды, достаточному для приготовления 25 г геля АЛК, при комнатной температуре при перемешивании вносят заранее приготовленную суспензию из расчетных количеств ГЭЦ, в случае необходимости, консерванта, органической добавки и пластификатора. Температуру поднимают до 50°С и перемешивают при этой температуре 40 мин. Затем дают массе остыть до комнатной температуры, в образовавшийся прозрачный гель вносят 5 г АЛК, перемешивают еще 15 мин и затаривают.
Составы образцов геля АЛК, приготовленных по методикам А и Б, приведены в табл.2.
Все приведенные в табл.2 композиции оказались устойчивыми в течение года.
Пример 19-22. Оценка местно-раздражающего действия геля АЛК
Оценку местно-раздражающего действия исследуемых образцов геля АЛК проводили макроскопически по наличию отека, гиперемии, шелушению, изъязвлению и другим патологическим проявлениям со стороны кожного покрова в зоне воздействия геля.
Гелевую композицию, содержащую 5-20% АЛК (состав по примерам 1-4), наносили на предварительно эпилированные участки спины мыши или крысы или на внутреннюю поверхность предплечья добровольцев, накрывали полиэтиленовой пленкой и фиксировали пластырем. Время аппликации составляло 4 часа.
Визуальный осмотр участков, подвергшихся аппликации, показал, что данная композиция при многократном (ежедневно в течение 5 дней) накожном применении не оказывала местно-раздражающего действия.
Примеры 23-25. Испытания эффективности геля на здоровой коже
Исследования проводили на кроликах породы «Шиншилла», самках, массой 2,5-3,5 кг. Образец геля (состав по примерам 1, 2, 4) наносили на предварительно эпилированные участки кожи спины кролика, накрывали полиэтиленовой пленкой и фиксировали пластырем. Время аппликации препарата составляло 4 часа. Предварительно животных седировали путем внутривенного введения реланиума (10-30 мг) или дроперидола (5 мг).
Индуцированную флуоресценцию в здоровой коже оценивали методом локальной флуоресцентной спектроскопии с возбуждением излучением твердотельного лазера с удвоением частоты (532 нм). При математической обработке интегральную интенсивность флуоресценции в диапазоне 620-650 нм нормировали на интегральную интенсивность аутофлуоресценции ткани в диапазоне 555-585 нм [Соколов В.В., Филоненко Е.В., Телегина Л.В. и др. Квантовая электроника, 2002, №11, 963-969], полученную величину обозначили как Df. Регистрацию флуоресценции проводили контактным способом на диагностической установке «Спектр-Кластер» (ООО «Кластер», г.Москва); для получения достоверного результата измеряли от 5 до 10 спектров кожи.
Интенсивность флуоресценции протопорфирина IX в области нанесения геля на кожу превышала таковую для интактных участков кожи кролика не менее чем в два раза. В табл.3 приведена интенсивность нормированной флуоресценции (Df) индуцированного протопорфирина IX в здоровой коже кролика после 4-х часовой аппликации геля АЛК. Из приведенных данных следует, что в области значений концентраций АЛК 5-20% диагностическая контрастность не снижается.
| Таблица 3 | ||
| № примера | Состав композиции | Df |
| 23 | как в примере 1 | 2,5±0,5 |
| 24 | как в примере 2 | 2,4±0,3 |
| 25 | как в примере 4 | 2,3±0,2 |
Примеры 26, 27. Проведение фотодинамической терапии
Исследования были проведены на мышах гибридах F1 самцах с саркомой S-37. Опухолевый штамм S-37 поддерживали in vivo в асцитном варианте. Для экспериментов асцитическую жидкость в разведении 1:3 изотоническим раствором прививали подкожно на наружную поверхность бедра в количестве 0,05 см3/животное. Лечение начинали на 6-й день после прививки опухолевого материала. Размер опухолей на день лечения составлял (4-5)×(4-5) мм2.
Гель, содержащий 10% или 20% АЛК (состав по примерам 2, 4), наносили на кожу из расчета 60 мг действующего вещества на мышь; ФДТ проводили через 4 ч аппликации.
В качестве источника оптического излучения использовали светодиодный источник с максимумом излучения на 530±15 нм. Расстояние между торцом излучателя и опухолью составляло 2-3 мм. Прибор устанавливали на максимальную мощность (плотность мощности ~30 мВт/см2) и облучали в течение 1 ч. Таким образом, световая доза составляла ~100 Дж/см2.
Критерием оценки противоопухолевого эффекта являлось торможение роста опухоли (ТРО, %), которое вычисляли по формуле
где Vконтр и Vопыт - объем опухоли в контрольной и опытных группах соответственно.
Данные по противоопухолевой эффективности ФДТ с гелевой композицией, содержащей АЛК, представлены в табл.4.
В табл.4 представлены данные по противоопухолевой эффективности ФДТ после 4-часовой аппликации геля АЛК у мышей с саркомой S-37. Как видно из данных табл.4, ФДТ с гелевой композицией, содержащей 20% АЛК (4-часовая аппликация), приводила к ТРО на 71-50%, при этом эффект сохранялся на уровне ≥50% в течение 11-14 дней после лечения.
| Таблица 4 | |||||||||
| № опыта | Состав композиции | Доза мг/см2 | Параметры облучения | ТРО на сутки после лечения, % | |||||
| Плотность мощности, мВт/см2 | Плотность энергии, Дж/см2 | 7 | 11 | 14 | 18 | 20 | |||
| 26 | как в примере 4 | 40 | 30 | 54 | 71 | 55 | 51 | 35 | 29 |
| 27 | как в примере 2 | 40 | 52 | 50 | 44 | 18 | 3 | ||
Таким образом создана стабильная при хранении гелевая композиция, содержащая АЛК в качестве активного компонента в количестве 5-20%, для индуцирования образования протопорфирина IX во флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии.
Предложенная композиция является эффективным средством для ФДТ и ФД онкологических заболеваний.
Claims (6)
1. Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии, включающая в качестве активного вещества гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты, гелеобразующий полимер и воду, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразующего полимера она содержит гидроксиэтилцеллюлозу, а также дополнительно содержит пластификатор и органическую добавку при следующем соотношении компонентов:
гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты 5,0-20,0%
гидроксиэтилцеллюлоза 1,15-1,65%
пластификатор 3,0-5,0%
органическая добавка 5,0-20,0%
вода остальное
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве пластификатора она содержит полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве органической добавки она содержит пропиленгликоль или этиленгликоль, или диэтиленгликоль, или глицерин и/или диметилсульфоксид.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поверхностно-активное вещество блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в количестве 2,5-5 мас.%.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервант в количестве 0,05-0,3 мас.%.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит метиловый или пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты или N-(1,3-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксо-4-имидазолидинил)-N,N'-бис(гидроксиметил)-мочевину или их смеси.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008114161/15A RU2379026C2 (ru) | 2008-04-15 | 2008-04-15 | Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008114161/15A RU2379026C2 (ru) | 2008-04-15 | 2008-04-15 | Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008114161A RU2008114161A (ru) | 2009-10-27 |
| RU2379026C2 true RU2379026C2 (ru) | 2010-01-20 |
Family
ID=41352402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008114161/15A RU2379026C2 (ru) | 2008-04-15 | 2008-04-15 | Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2379026C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2465899C1 (ru) * | 2011-06-01 | 2012-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Средство для лечения гнойных ран |
| RU2606834C2 (ru) * | 2015-04-17 | 2017-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕВИКСАН" (ООО "РЕВИКСАН") | Гель-фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии |
| RU2678974C1 (ru) * | 2018-04-12 | 2019-02-05 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Средство для лечения гнойных ран методом антимикробной фотодинамической терапии |
-
2008
- 2008-04-15 RU RU2008114161/15A patent/RU2379026C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| McCARRON P.A. et al. Formulation and characterization of poly(ethylene glycol)-based, 5-aminolevulinic acid-loaded solid-disage forms intended for photodynamic and photodiagnostic methodologies in the colorectal region. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2007; 26(2):135-42. PMID: 17725539 [PubMed], реферат. CASAS A. et al. The influence of the vehicle on the synthesis of porphyrins after topical application of 5-aminolaevulinic acid. Implications in cutaneous photodynamic sensitization. Br. J. Dermatol. 2000 Sep; 143(3):564-72. PMID: 10971330 [Найдено в PubMed], реферат. TURCHIELLO RF et al. Cubic phase gel as a drug delivery system for topical application of 5-ALA, its ester derivatives and m-THPC in photodynamic therapy (PDT). J.Photochem Photobiol B. 2003 Apr; 70(1):1-6. PMID: 12745240 [MedLine], реферат. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2465899C1 (ru) * | 2011-06-01 | 2012-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Средство для лечения гнойных ран |
| RU2606834C2 (ru) * | 2015-04-17 | 2017-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕВИКСАН" (ООО "РЕВИКСАН") | Гель-фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии |
| RU2678974C1 (ru) * | 2018-04-12 | 2019-02-05 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Средство для лечения гнойных ран методом антимикробной фотодинамической терапии |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008114161A (ru) | 2009-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9241921B2 (en) | Photosensitizer composition for treating skin disorders | |
| US9033962B2 (en) | Photodynamic therapy including light pretreatment | |
| US6559183B1 (en) | Nano-emulsion of 5-aminolevulinic acid | |
| US20200376122A1 (en) | Hydrophilic gel for topical delivery of 5-aminolevulinic acid | |
| PT1797053E (pt) | Cicatrizante de feridas | |
| Van der Veen et al. | Kinetics and localisation of PpIX fluorescence after topical and systemic ALA application, observed in skin and skin tumours of UVB-treated mice | |
| CN1838935A (zh) | 单线态氧消除剂及使用它的组合物 | |
| CN112010772A (zh) | 5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用 | |
| Karrer et al. | Topical application of a first porphycene dye for photodynamic therapy–penetration studies in human perilesional skin and basal cell carcinoma | |
| US20030125388A1 (en) | 5-Aminolevulinic acid formulation dissolved/dispersed in non-aqueous solvents | |
| US20090259167A1 (en) | Methods and compositions for dose-dependent photodynamic therapy of disorders | |
| RU2379026C2 (ru) | Композиция для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии | |
| EP0633024A1 (en) | Topically administrable zinc phthalocyanine compositions | |
| CA2738861C (en) | Photosensitizer composition for treating skin disorders | |
| KR100542788B1 (ko) | Ａｌａ 및 양이온성 리포좀을 포함하는 여드름 치료용외용 제제 | |
| CN108434100A (zh) | 一种用于光动力疗法治疗鼻咽喉腔疾病的喷雾光敏剂组合物 | |
| JP7101105B2 (ja) | 超音波増感剤 | |
| RU2271801C2 (ru) | Средство для фотодинамической терапии и способ ее проведения | |
| CN105708788A (zh) | 一种盐酸氨基酮戊酸纳米乳膏的制备方法 | |
| RomiszewskA et al. | The use of 5-aminolevulinic acid and its derivatives in photodynamic therapy and diagnosis | |
| JP2008303197A (ja) | 細胞内プロトポルフィリンｉｘ集積量増加剤及びそれを含有した光線力学的診断用又は治療用組成物 | |
| BRPI0206724B1 (pt) | Composição para uso tópico na Terapia Fotodinâmica (TFD) e Fotodiagnóstico (FD) e processo para o preparo da composição |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190416 |