RU2374249C1 - SUBSTITUTED CYCLOALKANO[e OR d]PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHOD OF PRODUCING SAID COMPOUNDS AND USE - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to new 2-alkylsufanyl-3-arylsufonyl-cycloalkano[e]pyrazolol[1,5-a]pyrimidines of general formula 1 or 2-alkylsufanyl-3-arylsufonyl-cycloalkano[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines of general formula 2, which are antagonist of 5-HT6 receptors. In compounds of formula 1

and 2

,

R¹ is a hydrogen atom or C₁-C₃ alkyl; R² is C₁-C₃ alkyl; R³ is a hydrogen atom, one or two optionally identical halogen atoms, C₁-C₃ alkyl or hydroxyl, optionally substituted with C₁-C₃ alkyl; n is an integer equal to 1, 2 or 3.

EFFECT: compounds can be used in preventing and treating diseases of the central nervous system, anxiolytics and as compounds with nootropic effect and suitable for enhancing memory.

12 cl, 1 dwg, 4 tbl, 9 ex

Description

Данное изобретение относится к новым 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - замещенным 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e или d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.This invention relates to new 3-arylsulfonyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines, to new antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors, to new drug principles, pharmaceutical compositions, finished dosage forms and methods for their preparation. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors - substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e or d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines, pharmaceutical principles and pharmaceutical compositions containing medicinal principles in the form of these compounds, as well as to new drugs and a method for treating and preventing the development of central nervous system diseases, the pathogenesis of which is associated with 5-HT ₆ receptors. The pharmacological effect of the new drugs is based on their ability to antagonistically interact with serotonin 5-HT ₆ receptors, which play an important role in the treatment of diseases of the central nervous system (CNS), in particular Alzheimer's disease (AD), Gangnton’s disease, schizophrenia, and other neurodegenerative diseases, cognitive impairment and obesity.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge'rard С, Martres М.-Р., Lefe'vre К., Miquel М.-С, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S.Immuno-localisation of serotonin 5-НТ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-HT₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrapted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poll S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT₆ receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ₆ receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.prous.com.]. The use of effective and selective antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors for the treatment of central nervous system diseases, in particular schizophrenia, asthma and other neurodegenerative diseases and cognitive disorders, is a promising area for the development of new drugs [Holenz J., Pauwels PJ, Diaz JL, Merce R. , Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. These mammalian receptors are located exclusively in the central nervous system, and mainly in the areas of the brain responsible for learning and memory [Ge'rard C, Martres M.-P., Lefe'vre K., Miquel M.-C, Verge 'D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localization of serotonin 5-HT ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746: 207-219]. In addition, [Dawson LA, Nguyen HQ, Li P. The 5-HT (6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 662-668] that 5-HT ₆ receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Given the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction in neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT ₆ receptors in the formation of normal or “pathological” memory becomes apparent. A large number of modern studies have shown that blocking 5-HT ₆ receptors leads to a significant increase in memory consolidation in various animal learning-memorizing-reproduction models [Foley AG, Murphy KJ, Hirst WD, Gallagher HC, Hagan JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM. The 5-HT (6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrapted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit B., Martin JR, Poll S., Porter RH, Bos M. Influence of the 5-HT ₆ receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4- (2-bromo -6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl) phenylamine, a potent and selective 5-HT ₆ receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46: 1273-1276. King MV, Woolley ML, Topham IA, Sleight AJ, Marsden CA, Fone KC 5-HT ₆ receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47: 195-204]. Significant improvement in cognitive function in old rats was also shown in the Morrison water maze model when exposed to a 5-HT ₆ receptor antagonist [Foley AG, Murphy KJ, Hirst WD, Gallagher HC, Hagan JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM. The 5-HT (6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100]. Recently, not only a deeper understanding of the role of 5-HT ₆ receptors in cognitive processes, but a clearer formation of ideas about the possible pharmacophore properties of their antagonists [Holenz J., Pauwels PJ, Diaz JL, Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. This led to the creation of high-affinity selective ligands (“molecular tools”), and then clinical candidates. Currently, a number of 5-HT ₆ receptor antagonists are at different stages of clinical trials as drug candidates for the treatment of AD, Gangnton’s disease, schizophrenia (antipsychotics) and other neurodegenerative and cognitive diseases (table 1) [http://integrity.prous.com .].

Таблица 1Table 1 Антагонисты 5-НТ₆ рецепторов как лекарственные кандидаты.5-HT ₆ receptor antagonists as drug candidates. ЛекарствоMedicine Клиническая фаза испытанийClinical trial phase РазработчикDeveloper Терапевтическая группаTherapeutic group Dimebon^ТМ Dimebon ^TM Фаза IIIPhase III Medivation (USA)Medivation (USA) Лечение болезни АльцгеймераAlzheimer's Disease Treatment SGS-518SGS-518 Фаза IIPhase II Lilly, SaegisLilly saegis Лечение когнитивных заболеванийCognitive Disease Treatment SB-742457SB-742457 Фаза IIPhase II GlaxoSmithKlineGlaxoSmithKline Лечение болезни Альцгеймера; АнтипсихотикTreatment of Alzheimer's disease; Antipsychotic Dimebon*Dimebon * Фаза I/IIаPhase I / IIa Medivation (USA)Medivation (USA) Лечение болезни ГангтинтонаGangnton Disease Treatment Dimebon*Dimebon * Фаза IIPhase II (Россия)(Russia) ШизофренияSchizophrenia PRX-07034PRX-07034 Фаза IPhase I Epix Pharm.Epix Pharm. Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеванийOverweight treatment; Antipsychotic; Cognitive Disease Treatment SB-737050ASB-737050A Фаза IIPhase II Glaxo SmithKlineGlaxo smithkline АнтипсихотикAntipsychotic BVT-74316BVT-74316 Фаза IPhase I BiovitrumBiovitrum Лечение избыточного весаOverweight treatment SAM-315SAM-315 Фаза IPhase I Wyeth Pharm.Wyeth Pharm. Лечение болезни АльцгеймераAlzheimer's Disease Treatment SYN-114SYN-114 Фаза IPhase I Roche, Synosis Ther.Roche, Synosis Ther. Лечение когнитивных заболеванийCognitive Disease Treatment BGC-20-761BGC-20-761 ПредклиникаPreclinic BTG (London)BTG (London) Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеванийAntipsychotic; Cognitive Disease Treatment FMPOFMPO ПредклиникаPreclinic LillyLilly АнтипсихотикAntipsychotic Dimebon^ТМ Dimebon ^TM ПредклиникаPreclinic (Россия)(Russia) Лечение инсультаStroke treatment

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish С.Т. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагонистаAnother attractive property of 5-HT ₆ receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Vicker SP, Dourish S.Т. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004; 5: 377-388]. This effect has been confirmed in many studies [Holenz J., Pauwels PJ, Diaz JL, Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299. Davies SL Drug discovery targets: 5-HT ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30: 479-495], its mechanism is based on the suppression of 5-HT ₆ antagonists of gamma-aminobutyric acid signaling receptors and an increase in the release of alpha-melanocyte-stimulating hormone, which ultimately leads to a decrease in food requirements [Woolley ML 5-ht6 receptors . Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord 2004; 3: 59-79]. There are currently two antagonists

5-НТ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com.]. 5-HT ₆ receptors are in the first stage of clinical trials as drug candidates for overweight treatment (Table 1) [http://integrity.prous.com.].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.In this regard, the search for selective and effective antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors seems to be an original and promising approach to creating new drugs for the treatment of a wide range of neurological and neurodegenerative diseases and cognitive disorders.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонил-пиразолы общей формулы A1 как лиганды серотониновых 5-НТ_2С рецепторов [WO 2003057674 A1] и 7-амино-3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины A2, как антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999]There are a significant number of publications in the literature on various biologically active sulfonyl derivatives of azaheterocycles, including serotonin receptor ligands. Thus, for example, substituted 1- (2-aminoethyl) -4-arylsulfonylpyrazoles of the general formula A1 are known as ligands of serotonin 5-HT _2C receptors [WO 2003057674 A1] and 7-amino-3-sulfonyl-pyrazolo [1,5- a] pyrimidines A2, as antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors [EP 941994 A1, 1999]

A1:Ar=алкил, арил; R¹ и R²=H, ОН, алкил, алкокси; R³ и R⁴=H, алкил, арил.A1: Ar = alkyl, aryl; R ¹ and R ² = H, OH, alkyl, alkoxy; R ³ and R ⁴ = H, alkyl, aryl.

A2:Ar=арил, гетероциклил; R¹=H, алкил, алкилтио; R²=Н, алкил, галоген; R³=Н, алкил, гидроксиалкил; R⁴ и R⁵=Н; NR⁴R⁵=пиперазинил.A2: Ar = aryl, heterocyclyl; R ¹ = H, alkyl, alkylthio; R ² = H, alkyl, halogen; R ³ = H, alkyl, hydroxyalkyl; R ⁴ and R ⁵ = H; NR ⁴ R ⁵ = piperazinyl.

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-сульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов, в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-НТ₆ рецепторов.In order to develop new highly effective neuroprotective drugs, the authors of this invention carried out extensive studies in the series of substituted 3-sulfonyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines, as a result of which new drug principles, which are 5-HT ₆ receptor antagonists, were found.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:The following are definitions of terms that are used in the description of this invention:

«Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.“Agonists” means ligands that, by binding to receptors of a given type, actively promote the transmission of their specific signal by these receptors and thereby elicit a biological response from the cell.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы. «Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.“Azaheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a ring. An azaheterocycle may have one or more “cyclic” substituents. "Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents”), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated aero kloalkenil, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R _k ^a R _{k + 1 ^{a N-, R k a R k}} + ₁ ^{a NC (= O) -,} R k a R k + ₁ ^a NC (= S) -, R _k ^a R _{k + 1} ^a NSO ₂ , where R _k ^a and R _{k + 1} ^{a are} independently “amino substituents”, the meaning of which is defined in this section, for example, an atom hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R _k ^a and R _{k + 1} ^a, together with the N atom to which they are bonded, form ^a 4-7 membered gete through R _k ^a and R _{k + 1} ^a rocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylcarbonyl. The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R _k ^a R _{k + 1} ^a N- , R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.

«Алкилокси» означает алкил-О-группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.“Alkyloxy” means an alkyl-O-group in which alkyl groups are defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy and n-butoxy.

«Алкилтио или Алкилсульфанил» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе. Предпочтительными алкилсульфанильными группами являются метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изо-пропилсульфанил.“Alkylthio or Alkylsulfanyl” means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section. Preferred alkylsulfanyl groups are methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, iso-propylsulfanyl.

«Анксиолитик» или «Транквилизатор» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств."Anxiolytic" or "Tranquilizer" means a drug intended for the treatment of anxiety disorders.

«Аннелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.“Annelated cycle” (condensed ring) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycycle with which it is “annelated” have at least two atoms in common.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.“Antagonists” means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.

«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии."Antidepressant" means a medication intended to treat depression.

«Антипсихотик» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний."Antipsychotic" means a drug intended for the treatment of psychotic diseases.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Арилсульфонил» означает арил-SO₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle. “Arylsulfonyl” means an aryl-SO ₂ group in which the meaning of aryl is defined in this section.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Hydrate" means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.

«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.“Depression” means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions. The term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders. In addition, depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neuralogical and other diseases.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определено в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of an amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of a cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.“Substituent alkyl” means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section. Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelir arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) -, R _k ^a R _{k + 1} ^a NSO ₂ -, where R _k ^a and R _{k + 1} ^{a are} independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R _k ^a and R _{k + 1} ^a together with the N atom to which they are bonded form through R _k ^a and R _{k + 1} ^a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylcarbonyl. The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R _k ^a R _{k + 1} ^a N- , R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl. The meaning of “alkyl substituents” is defined in this section.

«Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.“Cognitive impairment or cognitive disorder” means impaired (weakened) mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, cognitive, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive disorders associated with Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases; senile dementia; age-related memory impairment (AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild cognitive impairment, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (AD / HD); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurodegenerative diseases, such as cerebellar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis; cognitive disorders that develop with stroke, infectious and oncological diseases of the brain, as well as with traumatic brain injuries; cognitive impairment associated with autoimmune and endocrine diseases; and other cognitive disorders.

«Лекарственное начало» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).“Medicinal substance” (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more. "Ligands" (from Latin ligo - bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.

«Нейродегенеративное заболевание (НЗ)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующееся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированнуто деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.“Neurodegenerative disease (ND)” means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system. Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease", Creutzfeld-Jakob Disease); AIDS-associated dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression. In addition, neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, substance abuse, exposure to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.

«Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы, - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей."Nootropics" or "nootropics", they are neurometabolic stimulants, are substances taken to improve mental abilities.

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ."Receptors" (from the Latin recipere - to receive, to recognize) are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.

«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.“Mental disorders” (mental illness) are illnesses or illnesses associated with a mental disorder and / or disorder. Mental disorders include affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual and mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, persecution mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-hallucinations, psychosis, Cotard's syndrome, schizoaffective disorder, schizotypal disorder, schizophrenia, schizophrenia-like disorder, schizophrenomorphic disorder, Schreber syndrome, Daniel Pau la); phobias (agarophobia, arachnophobia, autophobia, verminophobia, hydrosophobia, hydrophobia, demophobia, zoophobia, carcinophobia, claustrophobia, climacophobia, xenophobia, pseudophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, trichobia) alcoholic psychoses, alcoholic palimpsest, allotriophagy, aphasia, graphomania, dissociative fugues, dissociative disorders, dysphoria, Internet addiction, hypochondria, hysteria, coprofemia, persecution mania, melancholy, misanthropy, obsession, panic attacks, Kapusgra syndrome, Aspergus syndrome , Rett syndrome, Fregoli syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, obsessive states syndrome, chronic anesthesia effects syndrome, mental automatism syndrome, early childhood syndrome tism, madness, taphophilia, anxiety, Hikikomori syndrome, erotomomaniyu, etc.

«Психотические заболевания» - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства.“Psychotic diseases” are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, persecution, greatness, jealousy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.A “therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.

«Тревожные расстройства» (anxiety) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическиое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.“Anxiety” (anxiety) means generalized (non-specific) anxiety; acute uncontrolled anxiety; panic disease; phobias, for example agoraphobia (a strong fear of crowded places) or social phobia (a strong fear of humiliation before other people) or any specific phobia (a strong fear of specific objects, animals or situations, in the form of a fear of heights, medical procedures, elevators, open space, etc. P.); obsessive states (obsessive-compulsive disorder); post-traumatic stress disorder and acute stress disorder. In addition, anxiety disorders include anxiety conditions induced by alcohol or substances; anxiety in adaptation disorders; as well as mixed forms of anxiety disorders and depression.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или R_k ^aR_k+1 ^aN, значение которых определено в данном разделе.“Cycloalkyl” means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “cyclic substituents” are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R _k ^a R _{k + 1} ^a N, the meaning of which is defined in this section.

«Шизофрения» означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) или в Международной классификации (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) или любые другие известные формы."Schizophrenia" means all known types, forms and variants of the disease, including simple, hebephrenic, paranoid, hypertoxic (febrile), catatonic, schizoaffective, residual or undifferentiated schizophrenia and / or forms of schizophrenia defined in the classification of the American Psychiatric Association (American Psychiatric Association) Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington DC 2000) or the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems or any other known forms.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like. (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых 3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов, новых антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, новых лекарственных начал и фармацевтических композиций, содержащих лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных, невралгических и тревожных расстройств людей и теплокровных животных.The purpose of the present invention is to create new 3-arylsulfonyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines, new antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors, new medicinal principles and pharmaceutical compositions containing medicinal principles in the form of these compounds, as well as new medicinal means and method of treating and preventing the development of various diseases of the central nervous system, including neurodegenerative diseases and cognitive, neuralgic and anxiety disorders of people and warm-blooded animals.

Поставленная цель достигается замещенными 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидинами общей формулы 1 и замещенными 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано [d]пиразоло [1,5-а]пиримидинами общей формулы 2This goal is achieved by substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1 and substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 2

где R¹ представляет собой атом водорода или С₁-С₃ алкил;where R ¹ represents a hydrogen atom or C ₁ -C ₃ alkyl;

R² представляет собой С₁-С₃ алrил;R ² represents C ₁ -C ₃ alyl;

R³ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, С₁-С₃ алкил или необязательно замещенный С₁-С₃ алкилом гидроксил; n представляет собой целое число 1, 2 или 3.R ³ represents a hydrogen atom, one or two optionally identical halogen atoms, C ₁ -C ₃ alkyl or optionally substituted C ₁ -C ₃ alkyl hydroxyl; n is an integer of 1, 2 or 3.

Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1, 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.3More preferred compounds of the general formula 1 are 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1.1, 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-6, 7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 and 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1.3

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанное значение.where R ¹ , R ² and R ³ have the above meaning.

Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(1), 2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3), 2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(1), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1-2(2), 5-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(3), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[e]пиразоло[1,5-а] пиримидин 1.2(4), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(5), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(6), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.3(1) и 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.3(2)More preferred compounds of general formula 1 are 2-methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (1), 2-methylsulfanyl-3- (3- fluorophenylsulfonyl) -7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (2), 2-methylsulfanyl-3- (3-chlorophenylsulfonyl) -7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (3), 2-methylsulfanyl-3- (3-chloro-4-fluorophenylsulfonyl) -7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5 -a] pyrimidine 1.1 (4), 2-methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (1), 2-methylsulfane l-3- (3-chlorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1-2 (2), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- phenylsulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (3), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- (3-fluorophenylsulfonyl) -6.7, 8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (4), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- (3-chlorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (5), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- (3-chloro-4-fluorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [ e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (6), 2-methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-7,8,9,10 tetrahydro-6H-cyclohepta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.3 (1) and 2-methylsulfanyl-3- (3-chlorophenylsulfonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [e ] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.3 (2)

Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 3 с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы 4 или их производными общей формулы 5 с последующим выделением или разделением продуктов реакции общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, 2 по схеме, представленной ниже:An object of the present invention is a method for producing substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d ] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 2 by the interaction of 3-amino-4-arylsulfonyl-2H-pyrazoles of the general formula 3 with the corresponding β-dicarbonyl compounds of the general formula 4 or their derivatives of the general formula 5, followed by isolation or separation of the reaction products General formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, 2 according to the scheme, presented below:

где R¹, R², R³ и n имеют вышеуказанное значение.where R ¹ , R ² , R ³ and n have the above meaning.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых «молекулярных инструментов» для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ₆ рецепторы.The purpose of the present invention is to create new "molecular tools" for studying the characteristics of physiologically active compounds with the property to inhibit serotonin 5-HT ₆ receptors.

Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляющими собой замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 2.This goal is achieved by antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors, which are substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and substituted 2-alkylsulfanyl- 3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 2.

Предметом данного изобретения является также лекарственное начало для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющее собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2.The subject of the present invention is also a pharmaceutical principle for pharmaceutical compositions and medicines, which is at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2 , 1.3 or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество нового лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2.The subject of this invention is also a pharmaceutical composition for treating and preventing the development of various conditions and diseases of the central nervous system of humans and warm-blooded animals, containing a pharmaceutically effective amount of a new drug beginning, representing at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2.

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция, наряду с лекарственным началом, по настоящему изобретению, может включать и другие активные соединения, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.The pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition, along with the drug beginning, according to the present invention, may include other active compounds, provided that they do not cause undesirable effects, such as allergic reactions.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).If it is necessary to use the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as solutions or suspensions for injection or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5 -а] пиримидин общей формулы 2.The subject of the present invention is also a method for preparing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of a drug substance, which is at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine general formula 2.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных, невралгических и тревожных расстройств людей и теплокровных животных, включающее лекарственное начало, представляющее собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.The subject of this invention is a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package, for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with 5-HT ₆ receptors, including neurodegenerative diseases and cognitive, neuralgic and anxious disorders of humans and warm-blooded animals, including the drug beginning, which is at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidi n of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this drug substance.

Более предпочтительным является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.More preferred is a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Gangtington's disease, comprising a pharmaceutically effective amount of the drug, which is at least one 2-alkylsulfanyl -3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this drug substance.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.A subject of the present invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent comprising at least one 2-alkylsulfanyl-3 -arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, or pharmaceutical Composition containing this medicinal beginning.

Более предпочтительным является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) для профилактики и лечения тревожных расстройств, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.More preferred is a medicament (anxiolytic or tranquilizer) for the prophylaxis and treatment of anxiety disorders, comprising a pharmaceutically effective amount of a drug onset of at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5- a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutical composition containing this drug substance.

Более предпочтительным является лекарственное средство (ноотропик) для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, в частности для улучшения умственных способностей, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3 -арилсульфонил-циклоалкано [e] пиразоло [1,5-а] пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.More preferred is a medicament (nootropic) for the prophylaxis and treatment of hyperkinetic disorders, in particular for improving mental abilities, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent comprising at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, or a pharmaceutical composition comprising medicine real beginning.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения ожирения, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано [e] пиразоло [1,5-а] пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.A subject of the present invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package for the prevention and treatment of obesity, comprising a pharmaceutically effective amount of a medicament comprising at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl- cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, pharmaceutical composition containing e of drug substance.

Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами у животных и людей, включающий лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.The subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with 5-HT ₆ receptors in animals and humans, including the drug in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, including a pharmaceutically effective amount the drug beginning, which is at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkyl sulf anil-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, a pharmaceutical composition containing this drug substance.

Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, включающий лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее фармацевтически эффективное количество лекарственного начала, представляющего собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.The subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, including a drug in the form of tablets, capsules or injections they are placed in a pharmaceutically acceptable package comprising a pharmaceutically effective amount of a medicinal agent comprising at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 2, a pharmaceutical composition containing this drug substance.

Терапевтические коктейли для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Phenserine и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NMDA-рецепторов (например, Мемантин, Neramexane); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы АМРА рецепторов (например, Ampalex); антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ-1 (например, Rimonabant); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rasagiline); антиамилоидогенные препараты (например, Tramiprosate); вещества, понижающие нейротоксичность бета-амилоида (например, Индол-3-пропионовая кислота); ингибиторы гамма- и/или бета-Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Cevimeline); хелаторы металлов (например, Clioquinol); антагонисты ГАМК(В) рецепторов (например, CGP-36742); моноклональные антитела (например, Bapineuzumab); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans, including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries , latirism, amyotrophic lateral sclerosis, obesity and stroke, along with the drugs of this invention, may include other drugs, such as: non-steroidal anti-inflammatory drugs (Ortofen, Indomethacin, Ibuprofen, etc.); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Phenserine, etc.); estrogens (e.g., estradiol); NMDA receptor antagonists (e.g., Memantine, Neramexane); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g. Ampalex); CB-1 cannabinoid receptor antagonists (e.g. Rimonabant); monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A (e.g. Rasagiline); anti-amyloidogenic drugs (e.g., Tramiprosate); substances that reduce the neurotoxicity of beta-amyloid (for example, Indole-3-propionic acid); gamma and / or beta secretase inhibitors; muscarinic Ml receptor agonists (e.g., Cevimeline); metal chelators (e.g. Clioquinol); GABA (B) receptor antagonists (e.g., CGP-36742); monoclonal antibodies (e.g., Bapineuzumab); antioxidants; neurotrophic agents (e.g., cerebrolysin); antidepressants (e.g., imipramine, sertraline, etc.) and others.

Терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, включает другие лекарственные средства, такие как анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины, например Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды, например Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как антагонисты каннабиноидных СВ-1 рецепторов (Rimonabant), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutramine), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Orlistat) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.The therapeutic shake for overweight and obesity, along with the drugs of this invention, includes other drugs, such as anorexic drugs (e.g. Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g. Thyroidin), lipid-lowering drugs, such as fibrates (e.g. Fenofibrate), statins (e.g. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol), as well as hypoglycemic drugs (sulfonylureas, e.g. Butamide, Glibenclamide; biguanides, e.g. imer Buformin, Metmorfin) and drugs with a different mechanism of action, such as cannabinoid CB-1 receptor antagonists (Rimonabant), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (Sibutramine), fatty acid synthesis enzyme inhibitors (Orlistat), and others, along with antioxidants, food additives, etc.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами у животных и людей, заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащего в качестве активного ингредиента лекарственное начало, представляющее собой, по крайней мере, один 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, или 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2, или фармацевтическую композицию, содержащую это лекарственное начало.In accordance with this invention, a method for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with serotonin 5-HT ₆ receptors in animals and humans, is the introduction of a drug in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active ingredient, the drug substance, which is at least one 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3, or 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine total formulas are 2, or pharmaceutical composition comprising this drug substance.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственное начало общей формулы 1 или 2, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг лекарственного начала, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or locally. The clinical dosage of a pharmaceutical composition or a drug containing a pharmaceutical principle of the general formula 1 or 2 in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body , the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose of adults usually amounts to 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg, therefore, when preparing the pharmaceutical compositions of the present invention as dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit containing 10 ~ 500 mg of the drug, preferably 50 ~ 300 mg In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably one to six times).

Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples demonstrate but do not limit the invention.

Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2. Перемешивают 0.005 моль аминопиразола 3 и 0.0055 моль соответствующего р-дикарбонильного соединения общей формулы 4 или его производного общей формулы 5 в 5 мл уксусной кислоты или другого подходящего растворителя в течение 4-12 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению.Example 1. General method for producing substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 2. 0.005 mol of aminopyrazole 3 and 0.0055 mol of the corresponding p-dicarbonyl compound of the general formula 4 or its derivative of the general formula 5 are mixed in 5 ml of acetic acid or other suitable solvent for 4-12 hours . The precipitate was filtered, washed with methanol and water. If necessary, the product is subjected to recrystallization from a suitable solvent, or chromatographic purification, or chromatographic separation.

В таблице 2 представлены некоторые примеры новых 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2, данные их LCMS анализов и ЯМР спектров.Table 2 presents some examples of the new 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1, 1.1, 1.2, 1.3 and 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 2, data of their LCMS analyzes and NMR spectra.

Таблица 2. Антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[e]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 2.Table 2. Antagonists of serotonin 5-HT ₆ receptors - 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1 and 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidines of the general formula 2.

№No. ФормулаFormula Мол. весLike the weight LCMS, m/z (М+1)LCMS, m / z (M + 1) Спектр ЯМРNMR spectrum 1.1(1)1.1 (1)

345.44345.44 346346 (ДМСО-D₆, 400 МГц) δ 8,69 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,59 (м, 3H), 3,28 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,04 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,21 (п, J=7,6 Гц, 2Н).(DMSO-D ₆ , 400 MHz) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, J = 7.6 Hz, 2H). 1.1(2)1.1 (2)

363.44363.44 364364   1.1(3)1.1 (3)

379.89379.89 380380   1.1(4)1.1 (4)

351.79351.79 352352   1.2(1)1.2 (1)

359.47359.47 360360 (ДМСО-D₆, 400 МГц) δ 8,55 (с, 1H), 7,99 (м, 2Н), 7,62 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,03 (т, J=6 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=6 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н).(DMSO-D ₆ , 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.87 (m, 2H); 1.76 (m, 2H). 1.2(2)1.2 (2)

393.92393.92 394394   1.2(3)1.2 (3)

373.50373.50 374374 (CDCl₃, 400 МГц) δ 8,22 (м, 2Н), 7,44-7,52 (м, 3Н), 3,08 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,67 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 1,91 (м, 4Н).(CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.22 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 3H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.91 (m, 4H). 1.2(4)1.2 (4)

391.49391.49     1.2(5)1.2 (5)

407.94407.94 408408   1.2(6)1.2 (6)

425.93425.93 426426   1.3(1)1.3 (1)

373.50373.50 374374   1.3(2)1.3 (2)

407.94407.94 408408   2(1)2 (1)

359.47359.47 360360 (ДMCO-D₆, 400 МГц) δ 8,96 (с, 1H), 8,01 (м, 2Н), 7,61 (м, 3Н), 2,95 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).(DMSO-D ₆ , 400 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). 2(2)2 (2)

373.50373.50 374374 (CDCl₃, 400 МГц) 5 8,21 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, 3Н), 3,06 (ш, 2Н), 2,75 (ш, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 1,90 (ш, 4Н).(CDCl ₃ , 400 MHz) 5 8.21 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 3.06 (w, 2H), 2.75 (w, 2H), 2, 66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.90 (w, 4H).

Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 и 2 по отношению к 5-НТ₆ рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ₆ рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ₆, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE cAMP (PerkinElmer) по методике, описанной производителем набораExample 2. Determination of the antagonistic activity of compounds of General formula 1 and 2 in relation to 5-HT ₆ receptors. Compounds of general formula 1 were tested for their ability to inhibit 5-HT ₆ receptor activation by serotonin. We used HEK 293 cells (human embryonic kidney cells) with an artificially expressed 5-HT ₆ receptor, activation of which by serotonin leads to an increase in the concentration of intracellular cAMP. The content of intracellular cAMP was determined using a LANCE cAMP reagent kit (PerkinElmer) according to the procedure described by the kit manufacturer

[http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].[http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf].

Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.The effectiveness of the compounds was evaluated by their ability to reduce the content of intracellular cAMP induced by serotonin.

В таблице 3 представлены значения IC₅₀ соединений общей формулы 1 и 2 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, свидетельствующие об их умеренной или высокой антагонистической активности.Table 3 shows the IC ₅₀ values of compounds of general formulas 1 and 2 under the conditions of a functional essay of inhibition of serotonin 5-HT ₆ receptors, indicating their moderate or high antagonistic activity.

Таблица 3. Значения IC₅₀ соединений общей формулы 1 и 2 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.Table 3. IC ₅₀ values of compounds of general formulas 1 and 2 under conditions of a functional essay of inhibition of serotonin 5-HT ₆ receptors. №No. IС₅₀, nMIC ₅₀ , nM 1.1(1)1.1 (1) 27.027.0 1.2(1)1.2 (1) 35.035.0 1.2(3)1.2 (3) 32.032.0 2(1)2 (1) 479479 2(2)2 (2) 7.87.8

Пример 3. Определение активности соединений общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-НТ₆ использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ₆ рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-НТ₆ рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol Pharmacol. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 nM [³Н] Lysergic acid diethylamide) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°С в среде, состоящей из 50 mM Tris-HCl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Ascorbic Acid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло микроволоконных фильтрах G/F (Millipor, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика MicroBeta 340 (PerkinElmer, USA).Example 3. Determination of the activity of compounds of General formula 1 and 2 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT ₆ receptors. To screen substances for their potential ability to interact with the 5-HT ₆ serotonin receptor, the radioligand binding method was used. For this, membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing the recombinant human 5-HT ₆ receptor by homogenizing the recombinant cells in a glass homogenizer followed by separating the plasma membranes from the nuclei, mitochondria, and cell fragments by differential centrifugation. The binding of the studied compounds to the 5-HT ₆ receptor was determined in accordance with the procedure described in [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs . Mol Pharmacol. 43: 320-327, 1993]. In a preferred embodiment, membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 nM [ ³ H] Lysergic acid diethylamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbic Acid, 0.001% BSA. After incubation, the samples were vacuum filtered on glass G / F microfiber filters (Millipor, USA), the filters were washed three times with a cold medium solution, and radioactivity was measured using a MicroBeta 340 scintillation counter (PerkinElmer, USA).

Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 µМ Serotonin (5-НТ). В качестве положительного контроля использовали Methiothepin. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:Non-specific binding, which accounted for 30% of total binding, was determined by incubation of membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 μM Serotonin (5-HT). Methiothepin was used as a positive control. The binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:

где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, СА - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 µМ).where TA is the total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand, CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound, and NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 μM).

В таблице 4 представлены результаты испытаний некоторых соединений общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, свидетельствующие об их высокой активности по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам.Table 4 presents the test results of some compounds of General formula 1 and 2 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT ₆ receptors, indicating their high activity in relation to serotonin 5-HT ₆ receptors.

Таблица 4 Значения IC₅₀ соединений общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного эссея ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.TABLE 4 IC ₅₀ values of compounds of general formulas 1 and 2 under conditions of competitive essay of inhibition of serotonin 5-HT ₆ receptors. №No. IС₅₀, nМIC ₅₀ , nM К_i, nМK _i , nM 1.1(1)1.1 (1) 0.9860.986 0.4580.458 1.2(1)1.2 (1) 1.181.18 0.5490.549 1.2(3)1.2 (3) 0.9480.948 0.440.44 2(1)2 (1) 17.217.2 7.977.97 2(2)2 (2) 1.461.46 0.680.68

Представленные в таблицах 3 и 4 данные свидетельствуют о возможности соединений общей формулы 1 и 2 использоваться в качестве «Молекулярных инструментов» для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ₆ рецепторы, и в качестве лекарственных начал для фармацевтических композиций и лекарственных средств.The data presented in tables 3 and 4 indicate the possibility of compounds of the general formula 1 and 2 to be used as “Molecular Instruments” to study the characteristics of physiologically active compounds with the property of inhibiting serotonin 5-HT ₆ receptors, and as drug principles for pharmaceutical compositions and medicinal funds.

Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.2(3) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.Example 4. Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.2 (3) are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.

Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.2(3) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 5. Obtaining a drug in the form of capsules. Compound 1.2 (3) is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.

Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.2(3) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Example 6. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of compound 1.2 (3) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.

Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1, 2 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г.Example 7. Nootropic effect (improving memory impaired by scopolamine) of compounds of general formula 1, 2 in the test "Passive avoidance of mice in the shuttle chamber". A shuttle camera (Ugo Basile, Italy) was used, which consisted of two compartments. All walls of one of the compartments were opaque, and the second compartment had a transparent cover. The compartments were connected by an opening that could be closed by a vertical door. The floor consisted of transverse metal rods to which direct current pulses could be supplied. The experiments were conducted on adult male BALB / c mice weighing 20-24 g.

В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 1.2(3). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.On the first day of the experiment, 30 minutes before training, mice were injected intraperitoneally with saline, scopolamine (0.3 mg / kg) or scopolamine in combination with compound 1.2 (3). In each group, at least 8 animals were used. Animals were placed in the bright compartment and the latent period of the first entry into the dark chamber was recorded. The door between the compartments was closed, and the animal was punished with a current of 0.6 mA for 3 seconds. After that, the animal was returned to the living cage. After 22-24 hours, the animal was again placed in the bright compartment of the shuttle chamber and the latent period of the first entry into the dark compartment, the total residence time in the bright compartment and the number of entries into the dark compartment were recorded. The duration of observation was 5 minutes.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.The experiment was conducted during daylight hours in an isolated laboratory room using "white noise" with an intensity of about 70 dB above the threshold of human hearing.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.Scopolamine causes learning disruption (memory), which is expressed as an increase in the latent period of the first entry into the dark compartment, an increase in the time spent in the bright compartment, and a decrease in the number of visits to the dark compartment.

Способность соединения 1.2(3) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.The ability of compound 1.2 (3) to improve learning disrupted by scopolamine is seen as evidence of their nootropic effect.

Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(3) оказывать более эффективно ноотропное действие.The results obtained indicate the ability of compound 1.2 (3) to exert a more effective nootropic effect.

Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной МК-801) соединений общей формулы 1, 2 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0.1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с соединением 1.2(3). Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(3) оказывать ноотропное действие.Example 8. Nootropic effect (memory improvement of impaired MK-801) of compounds of the general formula 1, 2 in the test "Passive avoidance of mice in the shuttle chamber". The experiment was carried out as in example 5. On the first day of the experiment, 30 minutes before training the mice were injected intraperitoneally with physiological saline MK-801 (0.1 mg / kg). Parallel to independent groups of mice, a physiological saline solution MK-801 in combination with compound 1.2 (3) was injected intraperitoneally before training. The results obtained indicate the ability of compound 1.2 (3) to have a nootropic effect.

Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие соединений общей формулы 1, 2 в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).Example 9. Anxiolytic (tranquilizing) effect of compounds of the general formula 1, 2 in the test “Behavior of mice in an elevated cruciform labyrinth”. The length of the labyrinth sleeves is 30 cm, the width is 5 cm, the height of the walls is 15 cm. Two opposite sleeves are closed from the sides and ends with transparent walls; the other two are lit and open. The mouse was placed in the center of the maze, the number of visits to the open and closed arms and the time spent by the animals in the open and closed arms were recorded for 5 minutes. Based on these data, preference indices for open arms were calculated as the ratio of the number of visits to open arms, as well as the time spent in open arms, to the total number of visits to all arms and the time spent in them. Normally, animals avoid open sleeves (their preference index is 0.2-0.3). Substances with anxiolytic activity (tranquilizing activity) increase this indicator to 0.5-0.6 or more, and also reduce the number of bowel movements without changing the overall motor activity (total number of entries into the arms).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1.2(3) проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с Буспироном и лоразепамом.The results obtained indicate that compound 1.2 (3) exhibits anxiolytic (tranquilizing) activity comparable to buspirone and lorazepam.

Claims (12)

1. 2-Алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а] пиримидины общей формулы 2

где R¹ представляет собой атом водорода или C₁-С₃ алкил;
R² представляет собой C₁-С₃ алкил;
R³ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, C₁-С₃ алкил или необязательно замещенный C₁-С₃алкилом гидроксил;
n представляет собой целое число 1, 2 или 3.1. 2-Alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 1 and 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-cycloalkano [d] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula 2

where R ¹ represents a hydrogen atom or C ₁ -C ₃ alkyl;
R ² represents C ₁ -C ₃ alkyl;
R ³ represents a hydrogen atom, one or two optionally identical halogen atoms, C ₁ -C ₃ alkyl or optionally substituted C ₁ -C ₃ alkyl hydroxyl;
n is an integer of 1, 2 or 3. 2. Соединения по п.1, представляющие собой 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы (1.1), 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы (1.2) и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы (1.3)

где R¹, R² и R³ имеют вышеуказанное значение.2. The compounds according to claim 1, which are 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula (1.1), 2-alkylsulfanyl-3 arylsulfonyl-6,7,8,9-tetrahydrocyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula (1.2) and 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H- cyclohepta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidines of the general formula (1.3)

where R ¹ , R ² and R ³ have the above meaning. 3. Соединения по п.2, представляющие собой 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(1),
2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3), 2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(1), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(2), 5-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(3), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(4), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано [е] пиразоло [1,5 -а] пиримидин 1.2(5), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(6), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.3(1) и 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.3(2)

3. The compounds according to claim 2, which are 2-methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (1),
2-methylsulfanyl-3- (3-fluorophenylsulfonyl) -7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (2), 2-methylsulfanyl-3- (3-chlorophenylsulfonyl) - 7,8-dihydro-6H-cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (3), 2-methylsulfanyl-3- (3-chloro-4-fluorophenylsulfonyl) -7,8-dihydro-6H- cyclopenta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.1 (4), 2-methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (1), 2-methylsulfanyl-3- (3-chlorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (2), 5-methyl-2- methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-6,7,8,9-tetrahydro-cyclohex ano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (3), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- (3-fluorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine 1.2 (4), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- (3-chlorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (5), 5-methyl-2-methylsulfanyl-3- (3-chloro-4-fluorophenylsulfonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-cyclohexano [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.2 (6), 2-methylsulfanyl-3-phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1.3 (1) and 2-methylsulfanyl-3- (3 -chlorophenylsulfonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta [e] pyrazolo [1,5-a] pyri midine 1.3 (2)

4. Способ получения соединений общей формулы (1) и (2) по любому из пп.1-3 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы (3) с соответствующими β-дикарбонильными соединениями общей формулы (4) или их производными общей формулы (5) с последующим выделением или разделением продуктов реакции

где R¹, R², R³ и n имеют вышеуказанное значение.4. A method for producing compounds of general formula (1) and (2) according to any one of claims 1 to 3, by reacting 3-amino-4-arylsulfonyl-2H-pyrazoles of general formula (3) with corresponding β-dicarbonyl compounds of general formula (4) or derivatives thereof of the general formula (5), followed by isolation or separation of reaction products

where R ¹ , R ² , R ³ and n have the above meaning. 5. «Молекулярные инструменты» для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ₆ рецепторы, представляющие собой соединения общей формулы (1) или (2) по любому из пп.1-3.5. "Molecular instruments" for studying the characteristics of physiologically active compounds having the property of inhibiting serotonin 5-HT ₆ receptors, which are compounds of the general formula (1) or (2) according to any one of claims 1 to 3. 6. Замещенный 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы (1) или (2) по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств, обладающих свойствами антагонистов 5-НТ₆ рецепторов.6. Substituted 2-alkylsulfanyl-3-arylsulfonyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine of the general formula (1) or (2) according to any one of claims 1 to 3 as a medicament for pharmaceutical compositions and drugs having properties 5-HT ₆ receptor antagonists. 7. Фармацевтическая композиция обладающая свойствами антагонистов 5-НТ₆ рецепторов, пригодная для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний центральной нервной системы, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственного начала по п.6.7. A pharmaceutical composition having the properties of 5-HT ₆ receptor antagonists, suitable for the treatment and prevention of the development of conditions and diseases of the central nervous system, containing a pharmaceutically effective amount of the drug substance according to claim 6. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственного начала по п.6.8. The method of obtaining the pharmaceutical composition according to claim 7 by mixing with an inert excipient and / or solvent of the drug substance according to claim 6. 9. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагонистов 5-НТ₆ рецепторов, пригодное для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее лекарственное начало по п.6 или фармацевтическую композицию по п.7 в эффективном количестве.9. A drug having the properties of 5-HT ₆ receptor antagonists, suitable for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising the drug substance according to claim 6 or the pharmaceutical composition according to claim 7 in an effective amount. 10. Лекарственное средство по п.9, обладающее анксиолитической активностью.10. The drug according to claim 9, with anxiolytic activity. 11. Лекарственное средство по п.9, обладающее ноотропной активностью и пригодное для улучшения памяти.11. The drug according to claim 9, with nootropic activity and suitable for improving memory. 12. Способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, который заключается во введении лекарственного начала по п.6, или фармацевтической композиции по п.7, или лекарственного средства по п.9 в эффективном количестве. 12. A method for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated with 5-HT ₆ receptors, which consists in the introduction of the drug beginning according to claim 6, or the pharmaceutical composition according to claim 7, or the drug according to claim 9 in an effective amount .