RU2372074C2 - Allergen-containing dosage form - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: present invention concerns medical products, particularly a pharmaceutical product for introduction of allergen that contains high-soluble solid dosage form introduced through tunica mucosa of mouth and containing matrix made by freeze drying from the solution containing 3-6.5 wt % pre-gelled starch and 3-5.5 wt % mannitol, or from the solution containing 2-10 wt % fish gelatine and 1-10 wt % mannitol; and allergen. Besides, invention concerns the method for making the specified product, a multidosage container, a set for allergy treatment, to the method of treating and applying the specified product.

EFFECT: preparation of allergen as a high-soluble uncompacted dosage form which is high-soluble, stable and low-fragile enough.

99 cl, 25 tbl, 1 ex

Description

Данное изобретение имеет отношение к фармацевтическому продукту, содержащему аллерген, и, в частности, к быстродиспергируемым твердым лекарственным формам, содержащим аллерген, и способу приготовления таких лекарственных форм.This invention relates to a pharmaceutical product containing an allergen, and, in particular, to fast-dispersing solid dosage forms containing an allergen, and a method for preparing such dosage forms.

Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Аллергия является значимой проблемой здравоохранения в странах, где придерживаются западного образа жизни. Кроме того, в упомянутых странах распространение аллергических заболеваний возрастает. Хотя аллергия вообще не может рассматриваться как заболевание, угрожающее жизни, астма является причиной значительного количества смертей ежегодно. Исключительное распространение приблизительно у 30% подростков выражается значительным ухудшением качества жизни, потерей работоспособности и денег и оправдывает классификацию аллергии в числе главных проблем здравоохранения в западном мире.Allergies are a significant public health problem in countries where they have a western lifestyle. In addition, in these countries, the spread of allergic diseases is increasing. Although allergies generally cannot be considered life-threatening, asthma causes a significant number of deaths each year. An exceptional distribution in approximately 30% of adolescents is expressed by a significant deterioration in the quality of life, loss of working capacity and money and justifies the classification of allergies among the main health problems in the Western world.

Аллергия представляет собой комплексное заболевание. Многие факторы способствуют процессу сенсибилизации. Из их числа восприимчивость индивидуума обусловлена все еще недостаточно изученным взаимодействием нескольких генов. Другим важным фактором является воздействие аллергена в дозе свыше определенных порогов. Некоторые факторы окружающей среды могут быть важными для процесса сенсибилизации, включая загрязнение, детские инфекции, паразитарные инфекции, кишечные микроорганизмы и так далее. Как только индивидуум оказывается сенсибилизированным и развивается аллергическая иммунная реакция, присутствие исключительно незначительных количеств аллергена эффективно трансформируется в симптомы.Allergy is a complex disease. Many factors contribute to the sensitization process. Of these, the susceptibility of the individual is due to the still insufficiently studied interaction of several genes. Another important factor is exposure to an allergen in a dose above certain thresholds. Some environmental factors may be important for the sensitization process, including pollution, childhood infections, parasitic infections, intestinal microorganisms, and so on. As soon as the individual is sensitized and an allergic immune reaction develops, the presence of extremely small amounts of the allergen is effectively transformed into symptoms.

Естественное течение аллергического заболевания сопровождается ухудшением в две стадии. Сначала происходит прогрессирование симптомов и тяжести заболевания. Например, имеет место прогрессирование от поллиноза до астмы. Во-вторых, происходит диссеминация специфических аллергенов, что довольно часто приводит к аллергической мультиреактивности. Хроническое воспаление ведет к общему ослаблению защитных механизмов слизистой оболочки, приводя к неспецифической, болезненной чувствительности и, в конце концов, к деструкции слизистой ткани. У младенцев может развиваться повышенная чувствительность сначала к пище, то есть к молоку, приводя в результате к экземе или желудочно-кишечным нарушениям; однако довольно часто упомянутые симптомы у них появляются спонтанно. Такие младенцы представляют собой группу повышенного риска развития позднее в их жизни ингаляционной аллергии.The natural course of an allergic disease is accompanied by a worsening in two stages. Initially, symptoms and severity of the disease progresses. For example, there is a progression from hay fever to asthma. Secondly, the dissemination of specific allergens occurs, which often leads to allergic multireactivity. Chronic inflammation leads to a general weakening of the protective mechanisms of the mucous membrane, leading to nonspecific, painful sensitivity and, ultimately, to the destruction of the mucous tissue. Infants may develop hypersensitivity first to food, that is, to milk, resulting in eczema or gastrointestinal disturbances; however, quite often the symptoms mentioned in them appear spontaneously. Such babies are at increased risk of developing inhalation allergies later in their lives.

Наиболее важные источники аллергенов обнаружены среди многочисленных распространенных частиц определенного размера во вдыхаемом воздухе. Эти источники являются в высшей степени универсальными и включают в себя пыльцу трав и экскременты клещей, живущих в домашней пыли, которые вместе ответственны приблизительно за 50% всех аллергий. Также важное значение придают перхоти животных, то есть перхоти кошек и собак, другим видам пыльцы, таким как пыльца полыни, и микрогрибы, такие как Alternaria. В зависимости от местных условий могут доминировать разные виды пыльцы, такие как пыльца березы в Северной и Центральной Европе, амброзии в Восточных и Центральных Соединенных Штатах и пыльца японского кедра в Японии. Насекомые, то есть пчелиный и осиный яды, и пищевые продукты составляют приблизительно по 2% всех аллергенов, каждый в отдельности.The most important sources of allergens are found among numerous common particles of a certain size in the inhaled air. These sources are highly versatile and include grass pollen and feces of ticks living in house dust, which together are responsible for approximately 50% of all allergies. Animal dandruff, that is, dandruff of cats and dogs, other types of pollen, such as wormwood pollen, and micro-fungi, such as Alternaria, are also important. Depending on local conditions, different types of pollen may dominate, such as birch pollen in Northern and Central Europe, ragweed in the Eastern and Central United States, and Japanese cedar pollen in Japan. Insects, that is, bee and hornet poisons, and food products make up about 2% of all allergens, each separately.

Причиной аллергии, то есть повышенной чувствительности, является несоответствующая иммунная реакция на чужеродные непатогенные вещества. Важные клинические проявления аллергии включают в себя астму, поллиноз, экзему и желудочно-кишечные нарушения. Аллергическая реакция возникает и спадает в течение 20 минут при контакте со специфическим аллергеном. Кроме того, аллергическая реакция является специфической в том смысле, что определенный индивидуум сенсибилизируется определенным аллергеном(ами), в то время как у индивидуума не возникает непременно аллергическая реакция на другие вещества, которые, как известно, вызывают аллергическое заболевание. Аллергический фенотип определяют по резко выраженному воспалению слизистой органа-мишени и по присутствию аллергенспецифических антител класса IgE в кровообращении и на поверхности тучных клеток и базофилов.The cause of allergies, that is, hypersensitivity, is an inappropriate immune response to foreign non-pathogenic substances. Important clinical manifestations of allergies include asthma, hay fever, eczema, and gastrointestinal disturbances. An allergic reaction occurs and subsides within 20 minutes upon contact with a specific allergen. In addition, an allergic reaction is specific in the sense that a certain individual is sensitized by a certain allergen (s), while the individual does not necessarily have an allergic reaction to other substances that are known to cause an allergic disease. The allergic phenotype is determined by the pronounced inflammation of the mucous membrane of the target organ and by the presence of allergen-specific antibodies of the IgE class in the blood circulation and on the surface of mast cells and basophils.

Аллергический приступ инициируется реакцией чужеродного аллергена с аллергенспецифическими IgE-антителами, когда антитела связывают с высоким сродством IgE-рецепторы на поверхности тучных клеток и базофилов. Тучные клетки и базофилы содержат преформированные медиаторы, то есть гистамин, триптазу и другие вещества, которые высвобождаются при перекрестном связывании двух и более связанных с рецептором IgE-антител. IgE-антитела оказываются перекрестно связанными в результате одновременного связывания одной молекулой аллергена. Перекрестное сшивание связанного с рецептором IgE на поверхности тучных клеток также приводит к высвобождению передающих сигнал молекул, ответственных за аттракцию эозинофилов, аллергенспецифических Т-клеток и других типов клеток в участок аллергической реакции. Названные клетки при взаимодействии с аллергеном, IgE и эффекторными клетками приводят к возобновленной вспышке симптомов, происходящей через 12-24 часа после столкновения с аллергеном (реакция поздней фазы).An allergic attack is initiated by the reaction of a foreign allergen with allergen-specific IgE antibodies, when the antibodies bind to high affinity IgE receptors on the surface of mast cells and basophils. Mast cells and basophils contain preformed mediators, that is, histamine, tryptase, and other substances that are released by cross-linking two or more IgE antibodies bound to the receptor. IgE antibodies are cross-linked as a result of the simultaneous binding of a single allergen molecule. Crosslinking the receptor-bound IgE on the surface of mast cells also leads to the release of signaling molecules responsible for the attraction of eosinophils, allergen-specific T cells and other types of cells to the site of an allergic reaction. These cells, when interacting with an allergen, IgE, and effector cells, lead to a renewed outbreak of symptoms that occurs 12-24 hours after a collision with an allergen (late phase reaction).

Устранение аллергического заболевания включает в себя распознавание заболевания и лечение, включая профилактические мероприятия. Диагностика аллергии сопряжена с выявлением аллергенспецифических IgE и идентификацией источника аллергена. В большинстве случаев тщательный анамнез может быть достаточным для установления аллергии и для идентификации источника специфического аллергена. Однако наиболее часто диагноз подтверждают объективными исследованиями, такими как инъекционная кожная проба/ анализ крови или провокационная проба.The elimination of an allergic disease includes disease recognition and treatment, including preventative measures. Diagnosis of allergy is associated with the identification of allergen-specific IgE and identification of the source of the allergen. In most cases, a thorough history may be sufficient to establish an allergy and to identify the source of a specific allergen. However, most often the diagnosis is confirmed by objective studies, such as an injection skin test / blood test or a provocative test.

Терапевтический подход базируется на трех основных категориях возможностей. Первая благоприятная возможность представляет собой устранение аллергена или уменьшение воздействия. В одних случаях устранение аллергена является очевидным, например, в случае пищевых аллергенов, в других устранение может оказаться трудным или дорогостоящим, когда это касается экскрементов клещей, живущих в домашней пыли, или это может быть невыполнимым, как в отношении пыльцевых аллергенов. Второй и наиболее широко используемый терапевтический подход заключается в назначении классических симптоматических лекарственных средств, подобных антигистаминным препаратам и стероидам. Симптоматические лекарственные средства являются безопасными и эффективными; однако они не воздействуют на естественную причину заболевания и они не подавляют распространение заболевания. Третьей терапевтической альтернативой является специфическая вакцинация против аллергии, которая в большинстве случаев уменьшает или облегчает симптомы аллергии, вызванные аллергеном, о котором идет речь.The therapeutic approach is based on three main categories of possibilities. The first opportunity is to eliminate the allergen or reduce exposure. In some cases, elimination of the allergen is obvious, for example, in the case of food allergens, in others, elimination can be difficult or expensive when it comes to feces of ticks living in house dust, or it may not be feasible, as with pollen allergens. The second and most widely used therapeutic approach is to prescribe classic symptomatic drugs like antihistamines and steroids. Symptomatic medicines are safe and effective; however, they do not affect the natural cause of the disease and they do not inhibit the spread of the disease. A third therapeutic alternative is a specific allergy vaccination, which in most cases reduces or alleviates the allergy symptoms caused by the allergen in question.

Общепринятая специфическая вакцинация против аллергии является этиологической терапией для аллергического заболевания. Она препятствует основным иммунным механизмам, приводя к стойкому улучшению иммунного статуса пациентов. Таким образом, в отличие от симптоматической лекарственной терапии защитное действие специфической вакцинации против аллергии распространяется за пределы периода лечения. Некоторых пациентов, получавших лечение, вылечивают, а большинство пациентов испытывает ослабление тяжести заболевания и имеющихся симптомов или, по крайней мере, замедление прогрессирования заболевания. Так, специфическая вакцинация против аллергии оказывает защитное действие, снижая риск превращения поллиноза в астму и снижая риск развития новых реакций повышенной чувствительности.The generally accepted specific vaccination against allergies is an etiological therapy for allergic disease. It interferes with the basic immune mechanisms, leading to a persistent improvement in the immune status of patients. Thus, in contrast to symptomatic drug therapy, the protective effect of specific allergy vaccination extends beyond the treatment period. Some treated patients are cured, and most patients experience a weakening of the severity of the disease and existing symptoms, or at least a slowing of the progression of the disease. Thus, specific vaccination against allergies has a protective effect, reducing the risk of hay fever turning into asthma and reducing the risk of developing new hypersensitivity reactions.

Иммунный механизм, лежащий в основе успешной вакцинации против аллергии, в деталях не установлен. Специфический иммунный ответ, такой как образование антител против определенного патогенного фактора, известен как адаптивный иммунный ответ. Такой ответ отличается от врожденного иммунного ответа, который является неспецифической реакцией против патогенных факторов. Вакцина против аллергии направлена на адаптивный иммунный ответ, который вовлекает клетки и молекулы с антигенной специфичностью, такие как Т-клетки и продуцирующие антитела В-клетки. В-клетки не могут созревать в клетки, продуцирующие антитела, без помощи Т-клеток с соответствующей специфичностью. Т-клетки, которые участвуют в стимуляции аллергических иммунных ответов, представляют собой, главным образом, клетки типа Th2. Полагают, что установление нового баланса между клетками Тh1 и Th2 является благоприятным и главным в иммунологическом механизме специфической вакцинации против аллергии. Осуществляется ли это посредством снижения клеток Th2, сдвига от клеток Th2 к клеткам Th1 или активацией клеток Th1, представляет собой спорный вопрос. В последнее время высказывают предположение, что регуляторные Т-клетки являются важными для механизма вакцинации против аллергии. В соответствии с этой моделью регуляторные Т-клетки, то есть клетки Th3 или Tr1, подавляют как клетки Th1, так и клетки Th2 с соответствующей антигенной специфичностью. Несмотря на упомянутую двусмысленность вообще полагают, что активная вакцина должна обладать способностью стимулировать аллергенспецифические Т-клетки, предпочтительно Thl-клетки.The immune mechanism underlying the successful vaccination against allergies has not been established in detail. A specific immune response, such as the formation of antibodies against a specific pathogenic factor, is known as an adaptive immune response. This response is different from the innate immune response, which is a non-specific response against pathogenic factors. The allergy vaccine aims at an adaptive immune response that involves cells and molecules with antigenic specificity, such as T cells and antibody-producing B cells. B cells cannot mature into antibody producing cells without the aid of T cells with appropriate specificity. T cells that are involved in stimulating allergic immune responses are primarily Th2 type cells. It is believed that the establishment of a new balance between Th1 and Th2 cells is favorable and central to the immunological mechanism of specific vaccination against allergies. Whether this is accomplished by reducing Th2 cells, shifting from Th2 cells to Th1 cells, or by activating Th1 cells is a moot point. Recently, it has been suggested that regulatory T cells are important for the mechanism of vaccination against allergies. According to this model, regulatory T cells, that is, Th3 or Tr1 cells, suppress both Th1 and Th2 cells with corresponding antigenic specificity. Despite the ambiguity mentioned, it is generally believed that an active vaccine should have the ability to stimulate allergen-specific T cells, preferably Thl cells.

Несмотря на ее достоинства, специфическая вакцинация против аллергии не имеет широкого применения главным образом по двум причинам. Одной причиной являются неудобства, связанные с традиционной программой вакцинации, которая включает в себя повторные вакцинации, такие как инъекции в течение нескольких месяцев. Другой причиной, более важной, является риск появления аллергических побочных реакций. Обычные вакцинации против инфекционных возбудителей эффективно проводят, используя иммунизации однократной дозой или несколькими высокими дозами. Такую стратегию, однако, нельзя использовать для вакцинации против аллергии, так как патологический иммунный ответ уже является образом жизни.Despite its advantages, specific vaccination against allergies is not widely used, mainly for two reasons. One reason is the inconvenience associated with the traditional vaccination program, which includes repeated vaccinations, such as injections over several months. Another reason, more important, is the risk of allergic adverse reactions. Routine vaccinations against infectious pathogens are effectively carried out using single or multiple high-dose immunizations. Such a strategy, however, cannot be used for vaccination against allergies, since a pathological immune response is already a way of life.

Поэтому общепринятую специфическую вакцинацию против аллергии проводят, используя множественные подкожные иммунизации, осуществляемые в течение продолжительного периода времени. Курс разделяют на две фазы, фазу «повышения» дозы и фазу стабилизации. В фазе повышения дозы применяют возрастающие дозы, обычно в течение 16-недельного периода, начиная с незначительных доз. Когда достигают рекомендованной стабилизирующей дозы, такую дозу применяют в фазе стабилизации обычно в виде инъекций каждые шесть недель. После каждой инъекции пациент должен оставаться под медицинским наблюдением в течение 30 минут из-за риска возникновения анафилактических побочных реакций, которые в принципе, хотя крайне редко, могут угрожать жизни. Кроме того, клиника должна быть оборудована так, чтобы можно было оказывать неотложную терапию. Нет никаких сомнений, что вакцина, разработанная для другого способа введения, будет устранять или снижать риск аллергических побочных реакций, свойственных общераспространенной подкожной вакцине, а также будет способствовать более широкому ее применению, возможно, даже позволит проводить саму вакцинацию дома.Therefore, the generally accepted specific vaccination against allergies is carried out using multiple subcutaneous immunizations over an extended period of time. The course is divided into two phases, the phase of "increasing" the dose and the stabilization phase. In the dose-raising phase, increasing doses are used, usually over a 16-week period, starting with small doses. When the recommended stabilizing dose is reached, such a dose is used in the stabilization phase, usually in the form of injections every six weeks. After each injection, the patient should remain under medical supervision for 30 minutes because of the risk of anaphylactic adverse reactions, which in principle, although extremely rare, can be life-threatening. In addition, the clinic should be equipped so that emergency treatment can be provided. There is no doubt that a vaccine designed for a different route of administration will eliminate or reduce the risk of allergic adverse reactions inherent in the common subcutaneous vaccine, and will also contribute to its wider use, possibly even allowing the vaccination to be carried out at home.

Попытки улучшить вакцины для специфической вакцинации против аллергии предпринимают в течение более 30 лет, и они включают в себя разнообразные подходы. Некоторые подходы направлены на сам аллерген через модификацию реактивности IgE. Другие направлены на способ введения.Attempts to improve vaccines for specific vaccination against allergies have been made for more than 30 years, and they include a variety of approaches. Some approaches focus on the allergen itself through a modification of IgE reactivity. Others are directed to the route of administration.

Доступ к иммунной системе возможен через полость рта и слизистую оболочку полости рта, например, сублингвальное введение аллергенов является известным способом введения.Access to the immune system is possible through the oral cavity and the mucous membrane of the oral cavity, for example, sublingual administration of allergens is a known route of administration.

Обычно вакцинация против аллергии с использованием способа введения через слизистую полости рта состоит из периодического введения определенных доз раствора аллергена с интервалами протяженностью, по крайней мере, один день. Для сравнения, терапевтические (суммарные) поддерживающие дозы превышают потребность в сравнимой подкожной дозе в 5-500 раз. Явным недостатком такой лекарственной формы и способа введения являются проблемы, связанные с достоверным и единообразным самим введением точной дозы пациенту (может быть назначено по несколько капель, однородность индивидуальных капель, достоверность участка применения и так далее). Кроме того, существует необходимость охлаждать лекарственное средство и включать в препарат консерванты.Usually vaccination against allergies using the method of administration through the oral mucosa consists of periodically administering certain doses of an allergen solution at intervals of at least one day. For comparison, therapeutic (total) maintenance doses exceed the need for a comparable subcutaneous dose by 5-500 times. A clear drawback of such a dosage form and route of administration are the problems associated with the reliable and uniform administration of the exact dose to the patient (several drops may be prescribed, uniformity of individual drops, reliability of the application site, and so on). In addition, there is a need to cool the drug and include preservatives in the preparation.

Netien et al. ("Galenica 16 - Medicaments homeopathiques" ed. 2, 1986, стр.77-99) описывают жидкий раствор, импрегнированный в твердые частицы (гранулы), или обычные прессованные таблетки из лактозы, сахарозы или их смесей для сублингвального введения лекарственных средств, таких как аллерген.Netien et al. ("Galenica 16 - Medicaments homeopathiques" ed. 2, 1986, pp. 77-99) describe a liquid solution impregnated into solid particles (granules), or conventional compressed tablets of lactose, sucrose or mixtures thereof for sublingual administration of drugs such like an allergen.

В DD-A.0107208 описывают способ приготовления обычной прессованной таблетки, содержащей аллерген. При введении таблетка растворяется в слюне, а аллерген затем всасывается через слизистую полости рта. Препарат содержит нерастворимый в воде наполнитель, называемый тальком, а также парафин и жирные кислоты, которые являются нежелательными, так как они оставляют неприятный вкус во рту пациента. Кроме того, растирание, производимое в ходе процесса таблетирования, может быть вредным для физической стабильности аллергенов.DD-A.0107208 describes a method for preparing a conventional compressed tablet containing an allergen. When administered, the tablet dissolves in saliva, and the allergen is then absorbed through the oral mucosa. The drug contains a water-insoluble filler called talcum powder, as well as paraffin and fatty acids, which are undesirable, as they leave an unpleasant taste in the patient's mouth. In addition, rubbing produced during the tabletting process can be detrimental to the physical stability of the allergens.

В ЕР 278877 обсуждают фармацевтическую композицию для сублингвального применения, в которой твердую основу покрывают раствором аллергена при распылении раствора на твердые шарики основы. Утверждают, что полученный препарат дезинтегрирует быстро, но не мгновенно. Однако не приводят никакого объяснения, как достигают цели. Кроме того, препарат содержит восстанавливающие сахара в виде лактозы, которые склонны взаимодействовать с аллергенами.EP 278877 discusses a pharmaceutical composition for sublingual use in which a solid base is coated with an allergen solution by spraying the solution onto solid base balls. It is claimed that the resulting drug disintegrates quickly, but not instantly. However, no explanation is given as to how they achieve the goal. In addition, the drug contains reducing sugars in the form of lactose, which tend to interact with allergens.

Для того, чтобы гарантировать, что столько вводимой дозы определенного аллергена, сколько возможно, присутствует на слизистой полости рта и что, кроме того, время контакта дезинтегрированного продукта со слизистой увеличено до предела, оказывается очень важным, чтобы лекарственная форма дезинтегрировала бы мгновенно при контакте со слюной полости рта. Быстродиспергируемые твердые лекарственные формы, которые быстро высвобождают активный ингредиент в полость рта, известны в данной области.In order to ensure that as much of the administered dose of a certain allergen as possible is present on the oral mucosa and that, in addition, the contact time of the disintegrated product with the mucosa is increased to the limit, it is very important that the dosage form disintegrates instantly upon contact with saliva of the oral cavity. Rapidly dispersible solid dosage forms that rapidly release the active ingredient into the oral cavity are known in the art.

В патенте США №4371516 представляют фармацевтические лекарственные формы, содержащие активные ингредиенты, которые быстро дезинтегрируют в воде. Фармацевтические лекарственные формы содержат непокрытую матриксную сетку из материала носителя, которая дезинтегрирует в течение 10 секунд.US Pat. No. 4,371,516 discloses pharmaceutical dosage forms containing active ingredients that rapidly disintegrate in water. Pharmaceutical dosage forms contain an uncoated matrix network of carrier material that disintegrates within 10 seconds.

Носитель на основе высушенного вымораживанием рыбьего желатина, который описывают в WO 00/61117, сконструирован для того, чтобы мгновенно высвобождать активный ингредиент при контакте со слюной при введении в полость рта.A carrier based on freeze-dried fish gelatin, which is described in WO 00/61117, is designed to instantly release the active ingredient upon contact with saliva when introduced into the oral cavity.

Носитель из высушенного вымораживанием модифицированного крахмала, который описывают в WO 00/44351, предназначен для мгновенного высвобождения активного ингредиента при контакте со слюной при введении в полость рта.A freeze-dried modified starch carrier as described in WO 00/44351 is intended to instantly release the active ingredient upon contact with saliva when introduced into the oral cavity.

В WO 99/21579 описывают быстродиспергируемую лекарственную форму, содержащую вакцину и адъювант для перорального применения.WO 99/21579 describes a fast-dispersing dosage form containing a vaccine and an adjuvant for oral administration.

В WO 02/13858 представляют быстро растворяющуюся фармацевтическую композицию, содержащую вакцины в виде быстро растворяющейся «лепешки» для перорального применения. Оказалось, что цель WO 02/13858 заключается в обеспечении вирусными и бактериальными вакцинами, которые будут оставаться интактными в желудочно-кишечном тракте. Этого достигают защитой антигена от кислого содержимого желудка введением в лепешку антацидов, таких как карбонат кальция.WO 02/13858 presents a rapidly dissolving pharmaceutical composition comprising vaccines in the form of a rapidly dissolving oral lozenges. It turned out that the goal of WO 02/13858 is to provide viral and bacterial vaccines that will remain intact in the gastrointestinal tract. This is achieved by protecting the antigen from the acidic contents of the stomach by incorporating antacids such as calcium carbonate into the cake.

В WO 00/51568 описывают быстродезинтегрирующую прессованную таблетку с низкой хрупкостью, которую предназначают для растворения во рту при контакте со слюной менее чем за 30 секунд с образованием «легко проглатываемой» суспензии.WO 00/51568 describes a fast disintegrating compressed tablet with low brittleness, which is intended to be dissolved in the mouth upon contact with saliva in less than 30 seconds to form an “easily swallowable” suspension.

В патенте США №4371516 утверждают, что препарат является полезным для пероральных вакцин. В случае патентов WO 00/61117, WO 00/44351, WO 99/21579 и WO 02/13858 также утверждают, что изобретения направлены на неинфекционные иммуномодулирующие состояния, такие как системные аллергические состояния, например, поллиноз. Однако не существует никаких описаний в каком-либо из упомянутых сообщений по технической информации или в примерах, как можно производить быстродиспергируемую вакцинную твердую лекарственную форму, содержащую аллерген. Например, нет никаких указаний относительно соответствующей дозировки определенного аллергена в каком-либо из описанных препаратов. Очень важно вводить точную дозу аллергена пациенту, так как избыточная доза может вызвать анафилактический шок у пациента. Кроме того, не приводят никакого описания соответствующих критериев или указаний на такие критерии в отношении стабильности или хрупкости таких препаратов.US Pat. No. 4,371,516 states that the drug is useful for oral vaccines. In the case of the patents WO 00/61117, WO 00/44351, WO 99/21579 and WO 02/13858 it is also claimed that the invention is directed to non-infectious immunomodulating conditions, such as systemic allergic conditions, for example, hay fever. However, there is no description in any of the cited technical information messages or examples of how to produce a fast-dispersing vaccine solid dosage form containing an allergen. For example, there is no indication as to the appropriate dosage of a particular allergen in any of the described preparations. It is very important to introduce the exact dose of the allergen to the patient, since an excess dose can cause anaphylactic shock in the patient. In addition, no description is given of the relevant criteria or indications of such criteria with respect to the stability or fragility of such preparations.

Краткое изложение изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к фармацевтическому продукту, подходящему для введения аллергена через слизистую оболочку полости рта, содержащему, по крайней мере, один аллерген и матрикс, в виде быстродиспергируемой твердой лекарственной формы, характеризующееся тем, что содержащая аллерген лекарственная форма является стабильной, достаточно прочной и не высвобождает опасных количеств остатков аллергена при использовании пациентом.This invention relates to a pharmaceutical product suitable for administering an allergen through the oral mucosa, containing at least one allergen and a matrix, in the form of a fast-dispersing solid dosage form, characterized in that the allergen-containing dosage form is stable, sufficiently strong and not releases dangerous amounts of allergen residues when used by the patient.

Кроме того, быстродиспергируемая непрессованная твердая лекарственная форма, подходящая для введения через слизистую оболочку полости рта, содержит вещество, образующее матрикс, и аллерген, в которой аллерген стабилен, а лекарственная форма имеет низкую хрупкость с учетом высвобождения аллергена, лекарственная форма быстро растворяется и не требует присутствия адъюванта.In addition, a fast-dispersing, non-pressed solid dosage form suitable for administration through the mucous membrane of the oral cavity contains a matrix forming substance and an allergen in which the allergen is stable and the dosage form is low brittle due to the release of the allergen, the dosage form dissolves quickly and does not require the presence of an adjuvant.

В частности, изобретение относится к фармацевтическому продукту, который подходит для введения аллергена, содержащему:In particular, the invention relates to a pharmaceutical product that is suitable for the administration of an allergen, comprising:

быстродиспергируемую непрессованную твердую лекарственную форму, подходящую для введения через слизистую полости рта, которая заключает в себе:a fast-dispersing, non-pressed solid dosage form suitable for administration through the oral mucosa, which comprises:

(a) матрикс, образованный, по крайней мере, одним образующим матрикс веществом, и(a) a matrix formed by at least one matrix-forming substance, and

(b) эффективную дозу аллергена для десенсибилизации индивидуума относительно названного аллергена, в которой(b) an effective dose of an allergen for desensitizing an individual relative to said allergen, in which

(c) потеря содержания аллергена в названной лекарственной форме составляет менее 50% от исходного содержания аллергена после хранения в течение 3 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности, и(c) the loss of allergen content in said dosage form is less than 50% of the initial allergen content after storage for 3 months at 25 ° C. and 60% relative humidity, and

(d) потеря аллергена из названной твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,5 мкг экстракта аллергена или приблизительно менее 0,05 мкг основного аллергена при испытании на хрупкость.(d) the loss of allergen from said solid dosage form is approximately less than 0.5 μg of allergen extract, or approximately less than 0.05 μg of the main allergen when tested for brittleness.

В одном предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит рыбий желатин и маннит в качестве веществ, образующих матрикс.In one preferred embodiment of the invention, the solid dosage form contains fish gelatin and mannitol as matrix forming substances.

В другом предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит крахмал и маннит в качестве веществ, образующих матрикс.In another preferred embodiment of the invention, the solid dosage form contains starch and mannitol as matrix forming substances.

В данном изобретении также представляют способы получения рассматриваемых твердых лекарственных форм и способы лечения аллергии введением названных твердых лекарственных форм.The present invention also provides methods for preparing the subject solid dosage forms and methods for treating allergies by administering said solid dosage forms.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение базируется на ряде удивительных результатов, ни один из которых исходно не мог обоснованно ожидаться. Во-первых, оно базируется на выводе, что оказывается возможным применять быстродиспергируемую непрессованную лекарственную форму для введения аллергена и что оказывается возможным достижение эффективного лечения аллергии в результате применения такого препарата. В частности, показано, что действительно возможно осуществлять доставку достаточного количества аллергена в иммунную систему пациента через слизистую оболочку полости рта, используя быстродиспергируемую непрессованную твердую лекарственную форму, не вызывая нежелательного уровня побочных эффектов. Кроме того, в данном изобретении предусматривают подходящие уровни доз для получения терапевтического эффекта без неприемлемых побочных эффектов.This invention is based on a number of surprising results, none of which could reasonably be expected from the start. Firstly, it is based on the conclusion that it is possible to use a rapidly dispersible unpressed dosage form for administering an allergen and that it is possible to achieve an effective treatment of allergies as a result of using such a drug. In particular, it has been shown that it is indeed possible to deliver a sufficient amount of allergen to the patient’s immune system through the oral mucosa using a fast-dispersing, non-compressed solid dosage form without causing an undesirable level of side effects. In addition, the present invention provides suitable dose levels to obtain a therapeutic effect without unacceptable side effects.

Во-вторых, изобретение базируется на данных, что эффективное лечение может быть достигнуто при использовании быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы без применения адъюванта.Secondly, the invention is based on data that effective treatment can be achieved by using a fast-dispersing, non-compressed dosage form without the use of an adjuvant.

В-третьих, изобретение базируется на данных, что оказывается возможным приготовление аллергена в виде быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, хотя аллерген требует ряд специальных условий для его стабильности и низкой хрупкости. В частности, показано, что возможно сбалансировать противоположные требования, чтобы лекарственная форма, с одной стороны, была быстродиспергируемой и, с другой стороны, как стабильной, так и характеризовалась низкой хрупкостью с тем, чтобы получить лекарственную форму, которая является в достаточной степени быстродиспергируемой, стабильной и обладает низкой хрупкостью.Thirdly, the invention is based on data that it is possible to prepare the allergen in the form of a fast-dispersing unpressed dosage form, although the allergen requires a number of special conditions for its stability and low fragility. In particular, it has been shown that it is possible to balance the opposite requirements, so that the dosage form, on the one hand, is fast dispersible and, on the other hand, both stable and low brittle in order to obtain a dosage form that is sufficiently fast dispersible, stable and low fragility.

Аллергенные белки чувствительны к деградации, на которую оказывает влияние ряд факторов окружающей среды, где они встречаются. Утверждают, что это имеет отношение к лечению аллергии и, в частности, вакцинации против аллергии, чтобы аллерген доставлялся интактным в иммунную систему в терапевтически подходящих дозах. Так, аллерген должен оставаться стабильным во время получения, хранения и применения. В данной работе показано, что действительно возможно вводить аллергенные белки в состав быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, которая стабильна в отношении доз аллергена и активности аллергена. Кроме того, неожиданно было установлено, что описанные препараты действительно стабильны при комнатной температуре. Этот результат имеет существенное значение для способов обработки конечного продукта. Охлаждение в производственном оборудовании, во время транспортировки или во время хранения в аптеке часто связано с высокой стоимостью, так как охлаждающее оборудование необходимо внимательно контролировать, а вложение денег в надежное охлаждающее оборудование оказывается очень дорогостоящем. Кроме того, для удобства пациентов также предпочтительно, чтобы лекарственную форму можно было хранить при комнатной температуре.Allergenic proteins are sensitive to degradation, which is influenced by a number of environmental factors, where they occur. This is claimed to be related to the treatment of allergies and, in particular, vaccination against allergies, so that the allergen is delivered intact to the immune system in therapeutically suitable doses. So, the allergen must remain stable during receipt, storage and use. In this paper, it is shown that it is indeed possible to introduce allergenic proteins into the composition of a fast-dispersing, non-compressed dosage form that is stable with respect to allergen doses and allergen activity. In addition, it was unexpectedly found that the described preparations are indeed stable at room temperature. This result is essential for the processing of the final product. Cooling in production equipment, during transportation or during storage in a pharmacy is often associated with high cost, since cooling equipment must be carefully monitored, and investing in reliable cooling equipment is very expensive. In addition, for the convenience of patients, it is also preferred that the dosage form can be stored at room temperature.

Таким образом, в данной работе показано, что действительно возможно вводить аллергенные белки в состав быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, которая терапевтически эффективна, без потребности в адъюванте. Такие содержащие аллерген твердые лекарственные формы, кроме того, стабильны при благоприятных условиях.Thus, in this work, it is shown that it is indeed possible to introduce allergenic proteins into a fast-dispersing, non-compressed dosage form that is therapeutically effective without the need for an adjuvant. Such allergen-containing solid dosage forms are furthermore stable under favorable conditions.

Когда аллергенные белки производят в виде быстродиспергируемой непрессованной лекарственной формы, преимуществом оказывается еще то, что полученная лекарственная форма по существу не высвобождает аллергены в окружающую среду или на субъекта, прикасающегося к лекарственной форме, при непосредственном контакте. Предшествующие непрессованные быстродиспергируемые твердые лекарственные формы характеризовались низкой механической прочностью по сравнению с прессованными таблетками, что обусловлено природой непрессованного матрикса, который является хрупким и ломким, почти подобно вафле. Во время, например, упаковки, хранения, транспортировки дозированной формы и манипуляций с ней пациентом оставшиеся частицы, содержащие аллерген, могут высвобождаться в окружающую среду и на пациента. Это оказывается особенно опасным, когда активный ингредиент представляет собой аллерген, так как аллерген может вызвать аллергическую реакцию у манипулирующего субъекта или индуцировать аллергическую реакцию, такую как сенсибилизация, или аллергический ответ в зависимости от дозы. Полагают, что максимально допустимые уровни для загрязнения окружающей среды в виде, например, аллергена в пыли зависят от рассматриваемого аллергена и должны составлять до 2 микрограммов основного аллергена на грамм домашней пыли (Allergy. Principles and practice (1993, 4 ed.), Mosby-Year book. Vol.I, стр.520).When allergenic proteins are produced in the form of a rapidly dispersible unpressed dosage form, it is also advantageous that the resulting dosage form does not substantially release allergens to the environment or to the subject touching the dosage form in direct contact. The previous unpressed, fast-dispersing solid dosage forms had low mechanical strength compared to compressed tablets, due to the nature of the unpressed matrix, which is fragile and brittle, almost like a wafer. During, for example, packaging, storing, transporting the dosage form and handling the patient, the remaining particles containing the allergen can be released into the environment and onto the patient. This is especially dangerous when the active ingredient is an allergen, since the allergen can cause an allergic reaction in the manipulating subject or induce an allergic reaction, such as sensitization, or a dose-dependent allergic response. It is believed that the maximum allowable levels for environmental pollution in the form of, for example, an allergen in dust depend on the allergen in question and should be up to 2 micrograms of the main allergen per gram of house dust (Allergy. Principles and practice (1993, 4 ed.), Mosby- Year book. Vol. I, p. 220).

Непрессованные быстродиспергируемые лекарственные формы, которые получают удалением жидкости из затвердевающей системы, содержащей вещества, образующие матрикс, активный ингредиент и другие возможные вещества, предпочтительно производят in situ. Способ производства in situ в основном включает в себя удаление растворителя из затвердевающей системы, состоящей из активного ингредиента и образующих матрикс наполнителей, в конечном контейнере, таком как блистер-упаковка. Способ in situ, используемый для коммерческих целей, не предусматривает общепринятого покрытия лекарственной формы. Применение покрытия лекарственной формы в большинстве случаев может оказывать влияние на диспергирование твердой лекарственной формы, таким образом, подвергая риску свойства лекарственной формы мгновенного высвобождения.Unpressed, fast-dispersing dosage forms that are prepared by removing liquid from a hardening system containing matrix-forming substances, an active ingredient, and other possible substances are preferably produced in situ. The in situ production method mainly involves removing the solvent from the hardening system, consisting of the active ingredient and matrix forming excipients, in a final container, such as a blister pack. The in situ method used for commercial purposes does not provide for conventional coating of the dosage form. The use of a coating of a dosage form in most cases can affect the dispersion of a solid dosage form, thereby jeopardizing the properties of the instant release dosage form.

Поэтому, несмотря на противоположную природу упомянутых требований, в данной работе показано, что действительно возможно приготовить эффективные дозировки аллергенных белков в быстродиспергируемой непрессованной лекарственной форме, при достижении в то же время низкой хрупкости и поддержании способности быстро диспергировать.Therefore, despite the opposite nature of the mentioned requirements, this paper shows that it is indeed possible to prepare effective dosages of allergenic proteins in a rapidly dispersible unpressed dosage form, while at the same time achieving low brittleness and maintaining the ability to quickly disperse.

Все из приведенных выше результатов подтверждены экспериментальной лабораторной работой или предклиническими экспериментами с использованием опытных животных, когда это требовалось, или клинических испытаний при необходимости.All of the above results are confirmed by experimental laboratory work or preclinical experiments using experimental animals, when required, or clinical trials if necessary.

Термин «быстродиспергируемая лекарственная форма» имеет отношение к лекарственным формам, которые дезинтегрируют приблизительно менее чем за 90 секунд, предпочтительно приблизительно менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 30 секунд, более предпочтительно менее чем за 20, даже более предпочтительно приблизительно менее чем за 10 секунд в полости рта, еще более предпочтительно менее чем за 5 секунд и наиболее предпочтительно приблизительно менее чем за 2 секунды после введения в полость рта. Твердая лекарственная форма изобретения может быть в виде таблеток, капсул, лепешек или таблеток в форме капсулы.The term “fast dispersible dosage form” refers to dosage forms that disintegrate in less than about 90 seconds, preferably in less than about 60 seconds, preferably in less than 30 seconds, more preferably in less than 20, even more preferably in less than about 10 seconds in the oral cavity, even more preferably in less than 5 seconds, and most preferably in less than about 2 seconds after administration to the oral cavity. The solid dosage form of the invention may be in the form of tablets, capsules, lozenges or capsule-shaped tablets.

Термин «непрессованный» относится к твердой лекарственной форме, которую готовят удалением жидкости из затвердевающей системы, содержащей вещества, образующие матрикс, активный ингредиент и другие подходящие ингредиенты, получая в результате содержащий аллерген твердый матрикс.The term "unpressed" refers to a solid dosage form that is prepared by removing liquid from a hardening system containing matrix forming substances, an active ingredient, and other suitable ingredients, resulting in an allergen-containing solid matrix.

Термин «твердая лекарственная форма» относится к стандартной лекарственной форме, которая не является жидкостью или порошком, когда вводят в ротовую полость, таким образом, термин «твердые лекарственные формы» имеет отношение, например, к таблеткам, содержащим стандартную дозу активного ингредиента.The term "solid dosage form" refers to a unit dosage form that is not a liquid or powder when introduced into the oral cavity, thus the term "solid dosage form" refers, for example, to tablets containing a unit dose of the active ingredient.

Термины «таблетки», «твердая лекарственная и вакцинная форма» используют взаимозаменяемо.The terms “tablets”, “solid dosage and vaccine form” are used interchangeably.

Термин «вещество, образующее матрикс» имеет отношение к любому фармацевтически подходящему растворимому в воде или диспергируемому в воде наполнителю, который будет служить в качестве носителя для активного ингредиента в твердой лекарственной форме.The term “matrix forming agent” refers to any pharmaceutically suitable water soluble or water dispersible excipient that will serve as a carrier for the active ingredient in solid dosage form.

Термин «наполнитель» имеет отношение к любому ингредиенту, который можно добавлять в препарат, помимо активного ингредиента.The term “excipient” refers to any ingredient that can be added to a preparation other than the active ingredient.

Термин «потеря содержания аллергена в названной лекарственной форме» подразумевает, например, деградацию или инактивацию аллергена в лекарственной форме во время, например, хранения, транспортировки и применения. Потеря может быть установлена или как потеря в биологической активности/эффективности, или как утрата фактического содержания аллергена. Предпочтительно, потерю содержания аллергена определяют как потерю, по крайней мере, одного основного аллергена. Потерю, например, можно оценивать с помощью метода ELISA, описанного Obispo et al. (Allergy, 1997, 52, стр.806-813), используя аллергенспецифические реагенты.The term "loss of allergen content in the named dosage form" means, for example, the degradation or inactivation of the allergen in the dosage form during, for example, storage, transportation and use. The loss can be established either as a loss in biological activity / effectiveness, or as a loss in the actual content of the allergen. Preferably, the loss of allergen content is defined as the loss of at least one major allergen. Loss, for example, can be estimated using the ELISA method described by Obispo et al. (Allergy, 1997, 52, pp. 806-813) using allergen-specific reagents.

Термин «потеря содержания аллергена из названной лекарственной формы» подразумевает, например, высвобождение аллергена в лекарственной форме во время, например, хранения, транспортировки и применения. Потеря может быть установлена или как потеря в биологической активности/эффективности, или как утрата фактического содержания аллергена. Предпочтительно, потерю содержания аллергена определяют как потерю, по крайней мере, одного основного аллергена. Потерю, например, можно оценивать с помощью метода ELISA, описанного Obispo et al. (Allergy, 1997, 52, стр.806-813), используя аллергенспецифические реагенты.The term "loss of allergen content from the named dosage form" means, for example, the release of the allergen in the dosage form during, for example, storage, transportation and use. The loss can be established either as a loss in biological activity / effectiveness, or as a loss in the actual content of the allergen. Preferably, the loss of allergen content is defined as the loss of at least one major allergen. Loss, for example, can be estimated using the ELISA method described by Obispo et al. (Allergy, 1997, 52, pp. 806-813) using allergen-specific reagents.

Термин «стабильная» имеет отношение к лекарственным формам, в которых снижение в содержании аллергена составляет менее 50% от исходного содержания после хранения в течение 3 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности в конечном контейнере или в которых установлено снижение биологической активности/эффективности, или как потеря в содержании, по крайней мере, одного основного аллергена. Потерю, например, можно оценивать методом ELISA, как описано выше.The term "stable" refers to dosage forms in which the decrease in allergen content is less than 50% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity in the final container or in which a decrease in biological activity / effectiveness , or as a loss in the content of at least one major allergen. Loss, for example, can be estimated by ELISA as described above.

Термин «низкая хрупкость» относится к количеству аллергенсодержащего материала, которое утрачивается из лекарственной формы при воздействии на нее внешней силы. Твердая лекарственная форма обладает достаточной хрупкостью и прочностью, чтобы ее можно было транспортировать, хранить и перекладывать, если утраченный материал, содержащий аллерген, содержит менее 0,5 мкг экстракта аллергена или 0,05 мкг основного аллергена на твердую лекарственную форму. Для цели данного изобретения хрупкость можно оценивать по способу согласно данному изобретению.The term "low fragility" refers to the amount of allergen-containing material that is lost from the dosage form when exposed to external force. The solid dosage form is sufficiently brittle and durable to be transported, stored and repositioned if the lost material containing the allergen contains less than 0.5 μg of allergen extract or 0.05 μg of the main allergen to the solid dosage form. For the purpose of this invention, fragility can be evaluated by the method according to this invention.

«Прочность на разрыв 5» рассчитывают согласно следующему уравнению:"Tensile strength 5" is calculated according to the following equation:

δ=3Wa×9,8Нмм^-2/2d²bδ = 3Wa × 9.8Nmm ^-2 / 2d ² b

где W - максимальная нагрузка на разрыв (кгс),where W is the maximum tensile load (kgf),

а - расстояние между носителями,a is the distance between the carriers,

d - толщина быстродиспергируемой твердой лекарственной формы (мм),d is the thickness of the rapidly dispersible solid dosage form (mm),

b - диаметр быстродиспергируемой твердой лекарственной формы (мм).b is the diameter of the rapidly dispersible solid dosage form (mm).

«Максимальная нагрузка на разрыв» означает максимальную силу, требуемую для разрыва целой формы при испытании на трехточечный изгиб с использованием соответствующего инструмента (например, СТ5, Engineering Systems, I Loach Court, Radford Bridge Road, Nottingham NG8 1NA, UK).“Maximum tensile load” means the maximum force required to break an entire shape in a three-point bend test using an appropriate tool (eg CT5, Engineering Systems, I Loach Court, Radford Bridge Road, Nottingham NG8 1NA, UK).

Выражение «введение через слизистую оболочку полости рта» относится к способу введения, при котором лекарственную форму помещают под язык или куда-нибудь еще в полости рта, что позволяет активному ингредиенту контактировать со слизистой полости рта или глотки пациента для достижения местного или системного действия активного ингредиента. Примером способа введения через слизистую полости рта является сублингвальное введение.The expression “administration through the oral mucosa” refers to an administration method in which a dosage form is placed under the tongue or elsewhere in the oral cavity, which allows the active ingredient to contact the patient’s oral mucosa or pharynx to achieve local or systemic action of the active ingredient . An example of a route of administration through the oral mucosa is sublingual administration.

Выражение «сублингвальное введение» подразумевает способ введения, при котором лекарственную форму помещают вниз под язык для достижения местного или системного действия активного ингредиента.The expression "sublingual administration" means a method of administration in which the dosage form is placed down under the tongue to achieve local or systemic action of the active ingredient.

Термин «аллерген» имеет отношение к любому встречающемуся в природе белку или смесям белков, которые, как описывают, индуцируют аллергические, то есть опосредованные IgE, реакции при их повторном воздействии на индивидуума. Примеры встречающихся в природе аллергенов включают в себя пыльцевые аллергены (аллергены пыльцы дерева, сорняка, растений и трав), клещевые аллергены (например, клещей, живущих в домашней пыли, и клещей, живущих в хранилище), инсектицидные аллергены (летучие и происходящие из слюны и яда аллергены), животные аллергены из, например, слюны, волос и перхоти, например, собаки, кошки, лошади, крысы, мыши и так далее, грибковые аллергены и пищевые аллергены. Аллергены можно использовать в виде экстракта аллергена, очищенного аллергена, модифицированного аллергена, или рекомбинантного аллергена, или рекомбинантного мутантного аллергена, любого фрагмента аллергена, содержащего свыше 30 аминокислот, или любых их комбинаций.The term “allergen” refers to any naturally occurring protein or protein mixtures that are described to induce allergic, that is, mediated IgE, reactions when they are repeated exposed to an individual. Examples of naturally occurring allergens include pollen allergens (tree, weed, plant and grass pollen allergens), tick-borne allergens (e.g. ticks living in house dust, and ticks living in storage), insecticidal allergens (volatile and derived from saliva and venom allergens), animal allergens from, for example, saliva, hair and dandruff, for example, dogs, cats, horses, rats, mice and so on, fungal allergens and food allergens. Allergens can be used in the form of an allergen extract, a purified allergen, a modified allergen, or a recombinant allergen, or a recombinant mutant allergen, any allergen fragment containing more than 30 amino acids, or any combination thereof.

Используемое в описании выражение «экстракт аллергена» имеет отношение к экстракту, полученному при экстракции биологического материала источника аллергена, как в основном описывают в "Allergenic extracts", H.Ipsen et al., chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S.Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis. Такой экстракт можно получать водной экстракцией растворимого в воде материала с последующими стадиями очистки, подобными фильтрации, чтобы получить раствор, то есть экстракт. Затем экстракт можно подвергать дальнейшей очистке и/или обработке, такой как сушка вымораживанием, при которой удаляют по существу всю воду. Вообще, экстракт аллергена содержит смесь белков и других молекул. Аллергенные белки часто классифицируют как основной аллерген, промежуточный аллерген, минорный аллерген или неклассифицируемый. Экстракт аллергена обычно содержит как основной, так и минорный аллергены. Основные аллергены обычно составляют приблизительно 5-15% среднего экстракта аллергена, чаще приблизительно 10%. Классификация аллергенов базируется на оценке клинического значения отдельного аллергена и представлена ниже. Примеры важных основных аллергенов, обнаруживаемых в экстракте, включают в себя аллергены травяной группы 1 и 5 и 6 (например. Phi p 1, 5 и 6), аллергены группы пылевых клещей 1 и 2 (например, Der p 1, Der p 2), аллерген пыльцы дерева 1 (Bet v 1), аллерген кедровой пыльцы 1 и 2 (например. Cry j 1, Cry j 2), аллерген пыльцы амброзии 1 и 2 (Amb a 1, Amb a 2), кошачий аллерген 1 (то есть Fel d 1). Средний аллергический субъект может сенсибилизироваться одним или более основными аллергенами и реагировать на один или более основных аллергенов, а в дальнейшем также может сенсибилизироваться минорными аллергенами и реагировать на них.As used herein, the term “allergen extract” refers to an extract obtained by extracting the biological material of an allergen source, as generally described in Allergenic extracts, H. Ipsen et al., Chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S .Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis. Such an extract can be obtained by aqueous extraction of a water-soluble material with subsequent purification steps similar to filtration to obtain a solution, i.e. an extract. The extract can then be further purified and / or processed, such as by freeze drying, in which substantially all of the water is removed. In general, an allergen extract contains a mixture of proteins and other molecules. Allergenic proteins are often classified as a major allergen, an intermediate allergen, a minor allergen, or an unclassified one. Allergen extract usually contains both major and minor allergens. Major allergens usually make up about 5-15% of the average allergen extract, usually about 10%. The classification of allergens is based on an assessment of the clinical significance of an individual allergen and is presented below. Examples of important major allergens found in the extract include herbal group 1 and 5 and 6 allergens (e.g. Phi p 1, 5 and 6), dust mite group 1 and 2 allergens (e.g. Der p 1, Der p 2) , tree pollen allergen 1 (Bet v 1), cedar pollen allergen 1 and 2 (e.g. Cry j 1, Cry j 2), ragweed pollen allergen 1 and 2 (Amb a 1, Amb a 2), feline allergen 1 (then there is Fel d 1). The average allergic subject can be sensitized by one or more major allergens and react to one or more major allergens, and can also be further sensitized by minor allergens and respond to them.

Количества экстракта аллергена, упоминаемые в описании, относятся к содержанию сухого вещества таких экстрактов аллергена.The amounts of allergen extract referred to in the description relate to the dry matter content of such allergen extracts.

Предпочтительно, содержание воды сухого вещества не превышает 10%, более предпочтительно 5% от массы.Preferably, the dry matter water content does not exceed 10%, more preferably 5% by weight.

Используемое в описании выражение «биологический материал источника аллергена» относится к любому биологическому материалу, содержащему один или более аллергенов. Примерами таких материалов являются клещевые РМВ (чистое туловище клеща) или WMC (культура целого клеща), обезжиренная или необезжиренная пыльца, например, трав, растений, сорняка и деревьев, волос и перхоти животных, кожа, грибницы и споры грибов, тела, яд или слюна насекомых и пищевые продукты.Used in the description, the expression "biological material of the source of the allergen" refers to any biological material containing one or more allergens. Examples of such materials are tick-borne PMB (clean tick body) or WMC (whole tick culture), fat-free or non-fat pollen, for example herbs, plants, weeds and trees, animal hair and dandruff, skin, mycelium and spores of fungi, bodies, poison or insect saliva and foods.

Биологические материалы источника аллергена могут содержать загрязняющие материалы, такие как чужеродная пыльца и обрывки растений и цветов на материале источника аллергенной пыльцы.The biological materials of the allergen source may contain contaminating materials such as foreign pollen and scraps of plants and flowers on the material of the allergen pollen source.

Степень загрязнения следует минимизировать. Предпочтительно, содержание примесей не должно превышать 10% (мас./мас.) массы биологического материала источника.The degree of contamination should be minimized. Preferably, the content of impurities should not exceed 10% (w / w) of the mass of the biological material of the source.

Обычно экстракт аллергена содержит, по крайней мере, 10% белка от содержания сухого вещества экстракта аллергена, который определяют по стандартному методу исследования белка, такому как ВСА или метод Лоури, а остаток состоит из другого «небелкового материала», который может представлять собой компоненты, такие как липиды, углеводороды или связанная вода, которые происходят из биологического источника аллергена.Typically, an allergen extract contains at least 10% protein of the dry matter content of an allergen extract, which is determined by a standard protein test method, such as the BCA or Lowry method, and the remainder consists of another “non-protein material,” which may be components, such as lipids, hydrocarbons, or bound water that come from a biological source of an allergen.

Экстракт аллергена можно приготовить и хранить в виде высушенного вымораживанием материала, полученного при сушке вымораживанием жидкого экстракта аллергена при давлении ниже 800 микробар и в течение периода до 100 часов удаления воды.An allergen extract can be prepared and stored as a freeze-dried material obtained by freeze-drying a liquid allergen extract at a pressure below 800 microbar and for a period of up to 100 hours removing water.

В области экстрактов аллергенов не существует никакого международного признанного способа стандартизации. Существует ряд единиц активности экстракта, то есть биоактивности. Применяемые способы и используемые единицы обычно оценивают содержание аллергена и биологическую активность. Примерами этого являются SQ-единицы (стандартизированные единицы качества), BAU (биологические единицы аллергена), BU (биологические единицы), UM (единицы массы), IU (международные единицы) и IR (показатель реактивности). Следовательно, если использовали экстракты источников, помимо тех, которые рассматривают в описании, их необходимо стандартизовать относительно рассматриваемого в описании экстракта для того, чтобы определить его активность в единицах SQ или любых упомянутых выше единицах. Предмет обсуждения рассматривают в "Allergenic extracts", H.Ipsen et al., chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis and Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122.In the field of allergen extracts, there is no internationally accepted standardization method. There are a number of units of activity of the extract, i.e. bioactivity. Applied methods and units used generally evaluate allergen content and biological activity. Examples of this are SQ units (standardized quality units), BAU (biological allergen units), BU (biological units), UM (mass units), IU (international units) and IR (reactivity indicator). Therefore, if extracts of sources other than those described in the description were used, they must be standardized with respect to the extract described in the description in order to determine its activity in SQ units or any of the units mentioned above. The subject of discussion is discussed in Allergenic extracts, H. Ipsen et al., Chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis and Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75: 122.

Биоактивность, то есть аллергенная активность in vivo, данного экстракта зависит от ряда факторов, наиболее важным фактором является содержание основных аллергенов в экстракте, которое изменяется в зависимости от состава биологического материала источника.The bioactivity, that is, the in vivo allergenic activity of this extract depends on a number of factors, the most important factor is the content of the main allergens in the extract, which varies depending on the composition of the biological material of the source.

Количество экстракта аллергена в граммах, которое следует использовать для получения требуемой биоактивности, изменяется в зависимости от типа рассматриваемого экстракта, а для данного типа экстракта количество экстракта аллергена изменяется от одной партии к другой в зависимости от фактической биоактивности экстракта.The amount of allergen extract in grams, which should be used to obtain the desired bioactivity, varies depending on the type of extract in question, and for this type of extract, the amount of allergen extract varies from one batch to another depending on the actual bioactivity of the extract.

Для данной партии экстракта количество экстракта аллергена в граммах, которое следует использовать для получения требуемой биоактивности, можно установить, используя следующую процедуру:For a given batch of extract, the amount of allergen extract in grams that should be used to obtain the desired bioactivity can be determined using the following procedure:

а) Биоактивность различных количеств контрольного экстракта определяют, используя один или более иммунных тестов in vivo, чтобы установить зависимость между биоактивностью и количеством контрольного экстракта. Примерами названных иммунных тестов in vivo являются инъекционная кожная проба (SPT), конъюнктивальная провокационная проба (СРТ), бронхиальная провокационная проба аллергеном (ВСА) и различные клинические испытания, при которых следят за одним или более симптомами аллергии, смотрите, например, Haugaard et al., J Allergy Clin Immunol, Vol.91, No 3, pp. 709-722, March 1993.a) The bioactivity of various amounts of a control extract is determined using one or more in vivo immunoassays to establish the relationship between bioactivity and the amount of control extract. Examples of these in vivo immune tests are injection skin test (SPT), conjunctival provocation test (CPT), bronchial provocation test with allergen (ICA) and various clinical trials that monitor one or more allergy symptoms, see, for example, Haugaard et al ., J Allergy Clin Immunol, Vol. 91, No. 3, pp. 709-722, March 1993.

b) На основании установленной зависимости между биоактивностью и количеством контрольного экстракта биоактивность одной или более соответствующих доз для применения в лекарственных формах изобретения выбирают при надлежащем рассмотрении баланса факторов: i) результат лечения или облегчения симптомов аллергии, ii) побочные эффекты, зарегистрированные в иммунных испытаниях in vivo, и iii) изменчивость i) и ii) от одного индивидуума к другому. Уравновешивают факторы, чтобы получить максимально адекватный терапевтический эффект без проявления неприемлемого уровня побочного действия. Способ установления равновесия факторов хорошо известен специалистам в данной области.b) Based on the established relationship between the bioactivity and the amount of the control extract, the bioactivity of one or more appropriate doses for use in the dosage forms of the invention is selected with due consideration of the balance of factors: i) the result of treatment or alleviation of allergy symptoms, ii) side effects recorded in immune tests in vivo, and iii) the variability of i) and ii) from one individual to another. Balance the factors in order to obtain the most adequate therapeutic effect without manifesting an unacceptable level of side effects. A method of establishing equilibrium of factors is well known to specialists in this field.

Биоактивность одной или более установленных соответствующих доз можно выражать в любых подходящих единицах биоактивности, таких как единицы SQ, BAU, IR и IU, сравните выше.The bioactivity of one or more established appropriate doses can be expressed in any suitable bioactivity units, such as SQ, BAU, IR, and IU units, compare above.

c) На основании контрольного экстракта готовят один или более биоактивных контрольных стандартных экстрактов и, если используют, величины единиц биоактивности контрольных стандартных экстрактов рассчитывают на основании величин единиц биоактивности, предназначенных для одной или более соответствующих доз, например, такой стандарт для BAU можно получить из FDA, что иллюстрируют ниже.c) Based on the control extract, one or more bioactive control standard extracts are prepared and, if used, the bioactivity units of the control standard extracts are calculated based on the values of the bioactivity units intended for one or more appropriate doses, for example, such a standard for BAU can be obtained from the FDA as illustrated below.

о.) На основании контрольных стандартных экстрактов каждого типа экстракта выбирают ряд параметров для оценки биоактивности экстрактов. Примерами таких оценочных параметров являются общая аллергенная активность, количество установленных основных аллергенов и полный молекулярный состав экстракта. Полную аллергенную активность можно оценивать, используя конкурентный иммуноанализ in vitro, такой как ELISA и иммунолюминесцентный анализ MagicLite® (LIA) с применением стандартизированной смеси антител, полученной против экстракта, полученного при использовании стандартных способов, например, антител, выращенных у мыши или кролика, или пула сыворотки аллергических пациентов. Содержание основных аллергенов можно, например, количественно определять с помощью ракетного иммуноэлектрофореза (RIE) и сравнивать с контрольными стандартами. Полный молекулярный состав можно исследовать, используя, например, перекрестный иммуноэлектрофорез (CIE) и электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE).o.) Based on the control standard extracts of each type of extract, a number of parameters are selected to evaluate the bioactivity of the extracts. Examples of such evaluation parameters are total allergenic activity, the number of identified major allergens and the full molecular composition of the extract. Complete allergenic activity can be assessed using competitive in vitro immunoassays, such as ELISA and MagicLite® immunoluminescent analysis (LIA) using a standardized mixture of antibodies obtained against the extract obtained using standard methods, for example, antibodies grown in mice or rabbits, or pool of serum of allergic patients. The content of major allergens can, for example, be quantified by means of missile immunoelectrophoresis (RIE) and compared with control standards. The complete molecular composition can be investigated using, for example, cross-sectional immunoelectrophoresis (CIE) and polyacrylamide gel electrophoresis in the presence of sodium dodecyl sulfate (SDS-PAGE).

е) Что касается данной партии экстракта с неизвестной биоактивностью (тестируемый экстракт), количество экстракта, которое должно быть использовано для получения желаемого уровня биоактивности (эффективная доза для применения в твердой лекарственной форме согласно данному изобретению), можно установить следующим образом: по каждому выбранному оценочному параметру тестируемый экстракт сравнивают с контрольными стандартными экстрактами, используя соответствующие способы измерения, которые описаны выше, и на основании результатов измерения рассчитывают количество экстракта с желаемой биоактивностью.f) For a given batch of extract with unknown bioactivity (test extract), the amount of extract that must be used to obtain the desired level of bioactivity (effective dose for use in solid dosage form according to this invention) can be set as follows: for each selected evaluation the test extract is compared with the control standard extracts using the appropriate measurement methods described above, and based on the results of grains calculate the amount of extract with the desired bioactivity.

SQ-единица: SQ-единицу определяют в соответствии со способом стандартизации "SQ-биоактивности" ALK-Abello A/S, по которому 100000 единиц SQ эквивалентны стандартной подкожной поддерживающей дозе. Обычно 1 мг экстракта содержит от 100000 до 1000000 единиц SQ в зависимости от источника аллергенов, из которого они происходят, и использованного способа производства. Точное количество аллергена можно установить с помощью иммуноанализа, то есть общее содержание основных аллергенов и общую аллергенную активность.SQ unit: The SQ unit is determined according to the ALK Abello A / S "SQ bioactivity" standardization method, in which 100,000 SQ units are equivalent to a standard subcutaneous maintenance dose. Typically, 1 mg of extract contains from 100,000 to 1,000,000 SQ units, depending on the source of the allergens from which they originate and the manufacturing method used. The exact amount of allergen can be determined by immunoassay, i.e. the total content of major allergens and total allergenic activity.

BAU (единицы биологического аллергена) представляет собой единицы биологической активности, которые определяют в соответствии с требованиями FDA для аллергенного продукта, изложенными в "Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts" ("Methods of the allergen products testing Laboratory" "ELISA competition assay". Стр. 15, #49N-0012, FDA, October 1993). Доза 100000 единиц SQ, содержащаяся в травяном экстракте, соответствует содержанию 2600-4700 BAD согласно вышеприведенному способу. Аналогично, другие экстракты можно оценивать в соответствии с вышеприведенным способом.BAUs (Biological Allergen Units) are units of biological activity that are determined in accordance with the FDA requirements for an allergenic product set forth in the "Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts" ("Methods of the allergen products testing Laboratory" "ELISA competition assay" P. 15, # 49N-0012, FDA, October 1993). A dose of 100,000 SQ units contained in the herbal extract corresponds to a content of 2600-4700 BAD according to the above method. Similarly, other extracts can be evaluated in accordance with the above method.

Выражение «эффективная доза аллергена для десенсибилизации» будет означать дозу, которая, когда применяют один раз или неоднократно в монодозе или с возрастающими дозами, приводит, например, к адаптивному иммунному ответу и, таким образом, служит средством для гипосенсибилизации аллергических пациентов. Предпочтительно, выражение должно означать количество аллергена в каждой лекарственной форме, необходимое, чтобы индуцировать адаптивный иммунный ответ после неоднократного введения названных твердых лекарственных форм в соответствии со схемой лечения (в течение периода, колеблющегося от нескольких применений до, по крайней мере, одного ежедневного применения в течение нескольких месяцев). Предпочтительно, десенсибилизация включает в себя ослабление симптомов аллергии при введении дозы. Клинические симптомы аллергии включают в себя ринит, конъюнктивит, астму, крапивницу, экзему, которые охватывают реакции на коже, глазах, в носу, верхних и нижних дыхательных путях, с общими симптомами, такими как покраснение и зуд глаз и носа, зуд и выделения из носа, сопутствующая ноющая боль, затруднение дыхания, одышка, зуд и припухлость ткани.The expression "effective dose of allergen for desensitization" will mean a dose that, when applied once or repeatedly in a single dose or in increasing doses, leads, for example, to an adaptive immune response and, thus, serves as a means for hyposensitization of allergic patients. Preferably, the expression should mean the amount of allergen in each dosage form necessary to induce an adaptive immune response after repeated administration of the aforementioned solid dosage forms in accordance with a treatment regimen (over a period ranging from several uses to at least one daily use in for several months). Preferably, desensitization includes the alleviation of allergy symptoms upon administration of a dose. Clinical symptoms of allergies include rhinitis, conjunctivitis, asthma, urticaria, eczema, which cover reactions on the skin, eyes, nose, upper and lower respiratory tract, with common symptoms such as redness and itching of the eyes and nose, itching and discharge from nose, concomitant aching pain, shortness of breath, shortness of breath, itching and swelling of the tissue.

Используемое в описании выражение «однородность содержания» относится к изменчивости доз от установленной дозы.Used in the description, the expression "uniformity of content" refers to the variability of doses from the set dose.

Используемое выражение «содержание воды» относится к содержанию оставшейся воды в твердой стандартной лекарственной дозированной форме, которую количественно определяют, используя принцип титрования Карла Фишера. Названный способ основан на принципе, что данное количество Is приводит к трансформации эквивалентного количества воды (Европейская фармакопея (ЕР), 3-е издание, 2.5.12).The expression “water content” as used refers to the content of the remaining water in a solid unit dosage form, which is quantified using the Karl Fischer titration principle. The named method is based on the principle that a given amount of Is leads to the transformation of an equivalent amount of water (European Pharmacopoeia (EP), 3rd edition, 2.5.12).

Используемый термин «активность воды a_w» относится к действующей воде в образце. Измерения активности воды проводят, применяя способы, известные специалистам в данной области, например, определением точки конденсации на поверхности охлажденного зеркала, определением с помощью детекторов относительной влажности, которая изменяет электрическую резистентность или емкостное сопротивление, или используя электрод с хлоридом лития:The term “water activity a _w ” as used refers to the active water in a sample. Measurement of water activity is carried out using methods known to specialists in this field, for example, by determining the condensation point on the surface of a cooled mirror, by determining with the help of detectors relative humidity, which changes the electrical resistance or capacitance, or using an electrode with lithium chloride:

a_w можно рассчитывать в соответствии со следующим уравнением:a _w can be calculated in accordance with the following equation:

a_w=p/ps=ERH(%)/100a _w = p / ps = ERH (%) / 100

гдеWhere

р - парциальное давление водяного пара на поверхности продукта,p is the partial pressure of water vapor on the surface of the product,

ps - давление насыщения или парциальное давление водяного пара вокруг чистой воды при температуре продукта,ps - saturation pressure or partial pressure of water vapor around clean water at the temperature of the product,

ERH - равновесная относительная влажность.ERH - equilibrium relative humidity.

Термин «около» или «приблизительно» означает в пределах подходящего диапазона для определенной величины, установленного любым специалистом в данной области, который будет зависеть отчасти от того, как величину измеряют или определяют, например, от ограничений системы измерения. Например, «около» может означать диапазон вплоть до 20%, предпочтительно вплоть до 10%, более предпочтительно вплоть до 5% и еще более предпочтительно вплоть до 1% данной величины.The term “about” or “approximately” means within a suitable range for a specific value set by any person skilled in the art, which will depend in part on how the value is measured or determined, for example, from the limitations of the measurement system. For example, “about” may mean a range of up to 20%, preferably up to 10%, more preferably up to 5% and even more preferably up to 1% of this value.

В настоящее время показано, что твердая лекарственная форма согласно изобретению представляет собой фармацевтическое аллергенное изделие, вводимое через слизистую полости рта, которое обеспечивает эффективные дозы аллергена, вызывающие аллергенспецифический иммунный ответ в зависимости от дозы и проявляющие допустимые побочные эффекты.It has now been shown that the solid dosage form according to the invention is a pharmaceutical allergenic product administered through the oral mucosa, which provides effective doses of the allergen, causing an allergen-specific immune response depending on the dose and showing acceptable side effects.

Кроме того, обнаружено, что действительно возможно производить непрессованную быстродиспергируемую твердую лекарственную форму с низкой хрупкостью, содержащую аллергены, которая является достаточно прочной и не высвобождает вредные количества остатка при использовании пациентом.In addition, it was found that it is indeed possible to produce an uncompressed, fast-dispersing, low-brittle solid dosage form containing allergens that is strong enough and does not release harmful amounts of residue when used by the patient.

Кроме того, установлено, что названные препараты стабильны при комнатной температуре.In addition, it was found that these drugs are stable at room temperature.

Аллергены в различной степени особенно чувствительны к деградации в водной среде, такой как водный раствор аллергена, или в продукте с высоким содержанием воды и/или высокой активностью воды.Allergens are, to varying degrees, particularly sensitive to degradation in an aqueous medium, such as an aqueous solution of an allergen, or in a product with a high water content and / or high water activity.

В монографии Европейской фармакопеи, касающейся продуктов аллергенов и в "Note for guidance on allergen products", CPMP (Лондон, 13 марта 1996 г.) заявляют, что уровни влаги не должны превышать 5% для высушенных вымораживанием продуктов (то есть экстрактов аллергенов в ампулах), а продукты следует хранить в замороженном виде (-20°С). Хранение в охлажденном состоянии (2-8°С) также является требованием для жидких сублингвальных препаратов, которые, кроме того, имеют ограниченный срок хранения. Обнаружено, что аллергены, включая неустойчивые аллергены, стабильны в условиях комнатной температуры. Даже лекарственные формы согласно изобретению, имеющие содержание воды свыше предписанного максимального уровня 5%, стабильны при комнатной температуре. Не обращаясь к теории, этот факт можно объяснить тем, что наполнители быстродиспергируемой твердой лекарственной формы связывают оставшуюся воду в лекарственной форме и снижают активность воды твердой лекарственной формы, содержащей аллерген. Следовательно, при снижении активности воды препарата оказывается возможным получить стабильный препарат без деградации аллергена, даже если содержание воды выше, чем максимальный уровень 5%, который установлен для экстрактов аллергенов в ампулах.The European Pharmacopoeia Monograph on Allergen Products and Note for guidance on allergen products, CPMP (London, March 13, 1996) state that moisture levels should not exceed 5% for freeze-dried products (i.e., allergen extracts in ampoules) ), and the products should be stored frozen (-20 ° C). Chilled storage (2-8 ° C) is also a requirement for liquid sublingual preparations, which, in addition, have a limited shelf life. Allergens, including unstable allergens, have been found to be stable at room temperature. Even the dosage forms according to the invention having a water content above the prescribed maximum level of 5% are stable at room temperature. Without resorting to theory, this fact can be explained by the fact that excipients of the rapidly dispersible solid dosage form bind the remaining water in the dosage form and reduce the activity of water of the solid dosage form containing the allergen. Therefore, with a decrease in the activity of the drug’s water, it is possible to obtain a stable preparation without allergen degradation, even if the water content is higher than the maximum level of 5%, which is established for the extracts of allergens in ampoules.

Активность воды представляет собой важный фактор, способствующий хранению продукта. Хорошо известно, что активность воды продукта оказывает влияние на рост бактерий, а также на стабильность, эффективность и консистенцию фармацевтического препарата. Также на стабильность белка оказывает значительное влияние активность воды, вследствие относительно хрупкой природы белков. Большинство белков должно поддерживать конформацию, чтобы сохранить активность. Поддержание низких уровней активности воды помогает предотвратить конформационные изменения или способствовать конформационным изменениям, которые впоследствии оказываются важными для обеспечения того, что белок в виде аллергена стабилен. Также на гидролитическую деградацию белков, или вызванную ферментами, или нет, влияет активность воды.Water activity is an important factor contributing to product storage. It is well known that the water activity of a product affects the growth of bacteria, as well as the stability, effectiveness and consistency of a pharmaceutical preparation. The stability of the protein is also significantly affected by the activity of water, due to the relatively fragile nature of the proteins. Most proteins must maintain conformation in order to remain active. Maintaining low levels of water activity helps prevent conformational changes or contribute to conformational changes that are subsequently important to ensure that the protein in the form of an allergen is stable. The hydrolytic degradation of proteins, either caused by enzymes or not, is affected by the activity of water.

Кроме того, полагают, что содержание воды будет оказывать влияние на механическую прочность твердых лекарственных форм. Вообще, высокие величины будут увеличивать риск, что твердая лекарственная форма станет более разжиженной, тогда как более низкая величина будет влиять на прочность твердой лекарственной формы, например, твердая лекарственная форма станет более хрупкой и ломкой.In addition, it is believed that the water content will affect the mechanical strength of solid dosage forms. In general, higher values will increase the risk that the solid dosage form will become more diluted, while a lower value will affect the strength of the solid dosage form, for example, the solid dosage form will become more fragile and brittle.

Измерения активности воды проводят, используя способы, известные специалистам в данной области, например, определением точки конденсации на поверхности охлажденного зеркала, определением с помощью детекторов относительной влажности, которая изменяет электрическую резистентность или емкостное сопротивление, или используя электрод с хлоридом лития.Water activity measurements are carried out using methods known to those skilled in the art, for example, determining a condensation point on the surface of a chilled mirror, determining relative humidity with detectors that changes electrical resistance or capacitance, or using an electrode with lithium chloride.

Активность воды твердой лекарственной формы предпочтительно не превышает 0,70 и предпочтительно составляет от 0,1 до 0,7, более предпочтительно составляет от 0,2 до 0,6, более предпочтительно от 0,3 до 0,5 и наиболее предпочтительно составляет от 0,4 до 0,5.The water activity of the solid dosage form is preferably not more than 0.70 and preferably is from 0.1 to 0.7, more preferably is from 0.2 to 0.6, more preferably is from 0.3 to 0.5, and most preferably is from 0.4 to 0.5.

Содержание воды твердой лекарственной формы, определенное согласно способу, описанному в примере 1, предпочтительно не превышает 25% и предпочтительно составляет 0,1-20%, более предпочтительно составляет от 0,5 до 15%, более предпочтительно составляет 2-8%, более предпочтительно составляет 4-7%, наиболее предпочтительно составляет от 4,5 до 6% воды.The water content of the solid dosage form, determined according to the method described in example 1, preferably does not exceed 25% and preferably is 0.1-20%, more preferably is from 0.5 to 15%, more preferably is 2-8%, more preferably 4-7%, most preferably 4.5 to 6% water.

Согласно одному воплощению изобретения аллергенное фармацевтическое изделие обеспечивают в виде быстродиспергируемой твердой лекарственной формы, которая быстро растворяется в полости рта при контакте со слюной, следовательно, приводя аллерген в тесный контакт с соответствующей иммунной тканью, слизистой оболочкой, и позволяя аллергену направляться к ней. Примеры встречающихся в природе аллергенов включают в себя пыльцевые аллергены (аллергены пыльцы дерева, растения, сорняка и травы), аллергены насекомых (летучие аллергены, аллергены слюны и яда, например, аллергены клещей, аллергены тараканов и мелких двукрылых насекомых, аллергены яда перепончатокрылых), аллергены волос и перхоти животных (например, собаки, кошки, лошади, крысы, мыши и так далее) и пищевые аллергены. Важными пыльцевыми аллергенами деревьев, трав и растений являются аллергены, происходящие от таксономических отрядов Fagales, Oleales, Finales и Platanaceae, включая, например, березу (Betula), ольху (Ainus), лещину (Corylus), граб (Carpinus) и маслину (Olea), кедр (Cryptomena и juniperus), платановое дерево (Platanus), отряда Poales, включая, например, травы рода Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale и Sorghum, отрядов Asterales и Urtlcales, включая, например, растения рода Ambrosia, Artemisia и Parietaria. Другими важными вдыхаемыми аллергенами являются аллергены клещей, живущих в домашней пыли, рода Dermatophagoides и Euroglyphus, клещей хранилищ, например, Lepidoglyphys, Glycyphagus и Tyrophagus, аллергены тараканов, мелких двукрылых насекомых и блох, например, Blatella, Periplaneta, Chironomus и Ctenocepphalides, и аллергены млекопитающих, таких как кошка (род Felis), собака (род Canis), корова (род Bos) и лошадь (род Equus), аллергены ядов, включая аллергены, происходящие от жгущих и жалящих насекомых, таких как представители таксономического отряда Hymenoptera, включая пчел (суперсемейство Apidae), ос (суперсемейство Vespidea) и муравьев (суперсемейство Formicoidae). Важными вдыхаемыми аллергенами грибов являются, например, аллергены, происходящие от рода Alternaria и Cladosporium.According to one embodiment of the invention, the allergenic pharmaceutical product is provided in the form of a fast-dispersing solid dosage form that rapidly dissolves in the oral cavity upon contact with saliva, hence bringing the allergen into close contact with the corresponding immune tissue, mucous membrane, and allowing the allergen to be directed towards it. Examples of naturally occurring allergens include pollen allergens (tree pollen, plant, weed and grass allergens), insect allergens (volatile allergens, saliva and venom allergens, such as tick allergens, cockroach and small dipteran insect allergens, Hymenoptera venom allergens), animal hair and dandruff allergens (e.g. dogs, cats, horses, rats, mice, etc.) and food allergens. Important pollen allergens of trees, grasses and plants are allergens derived from the taxonomic orders Fagales, Oleales, Finales and Platanaceae, including, for example, birch (Betula), alder (Ainus), hazel (Corylus), hornbeam (Carpinus) and olive (Olea ), cedar (Cryptomena and juniperus), plane tree (Platanus), order Poales, including, for example, herbs of the genus Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale and Sorghum, orders Asterales and Urtlcales, including, for example , plants of the genus Ambrosia, Artemisia and Parietaria. Other important inhaled allergens are allergens of ticks living in house dust, the genus Dermatophagoides and Euroglyphus, ticks of vaults, for example, Lepidoglyphys, Glycyphagus and Tyrophagus, allergens of cockroaches, small dipterans insects and fleas, for example, Blatella, Periplushetena, and mammals such as cat (genus Felis), dog (genus Canis), cow (genus Bos) and horse (genus Equus), allergens of poisons, including allergens derived from burning and stinging insects, such as representatives of the taxonomic order Hymenoptera, including bees (superfamily Apidae), os (superfamily thy Vespidea) and ants (Formicoidae superfamily). Important inhaled fungal allergens are, for example, allergens derived from the genus Alternaria and Cladosporium.

В более предпочтительном воплощении изобретения аллергенами являются Bet v 1, Ain g 1, Cor а 1 и Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla I 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol I 1, Lol p 1 и 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec с 1, Sec с 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1. Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr р 2, Bla g 1, Bla g 2. Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ с 1, Equ с 1. Equ с 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2. Ves v 5, Dol m 1, Dol m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 и Sol I 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1. Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2. Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 или смешанные гибриды любых из перечисленных аллергенов от Molecular Breeding (Maxygen, Inc.).In a more preferred embodiment of the invention, the allergens are Bet v 1, Ain g 1, Cor a 1 and Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2 , jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla I 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol I 1, Lol p 1 and 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Po p 1, Po p 5, Sec s 1, Sec s 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1 Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2. Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ s 1, Equ s 1. Equ s 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2. Ves v 5, Dol m 1, Dol m 2, Dol m 5 , Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 and Sol I 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1. Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2. Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 or mix nnye hybrids of any of these allergens from Molecular Breeding (Maxygen, Inc.).

В наиболее предпочтительном воплощении изобретения аллерген представляет собой аллерген пыльцы трав, или аллерген клеща, живущего в пыли, или аллерген амброзии, или аллерген кедровой пыльцы, или кошачий аллерген, или березовый аллерген.In a most preferred embodiment of the invention, the allergen is a grass pollen allergen, or a dust mite allergen, or a ragweed allergen, or a cedar pollen allergen, or a cat allergen, or a birch allergen.

В еще одном воплощении изобретения быстродиспергируемая твердая лекарственная форма содержит, по крайней мере, два разных типа аллергенов, или происходящих из одного и того же источника аллергенов, или происходящих из различных источников аллергенов. Например, быстродиспергируемая твердая лекарственная форма содержит аллергены травяной группы 1, травяной группы 2/3, травяной группы 5 и травяной группы 6 и клещевые аллергены группы 1 и группы 2 различных видов клещей и трав, соответственно, аллергены сорняков, подобные аллергенам низкой и гигантской амброзии, аллергены различных грибов, подобных Alternaria и Cladosporium, аллергены деревьев, такие как аллергены березы, лещины, граба, дуба и ольхи, пищевые аллергены, такие как аллергены арахиса, бобов сои и молока.In yet another embodiment of the invention, the fast-dispersing solid dosage form comprises at least two different types of allergens, either originating from the same source of allergens, or originating from different sources of allergens. For example, a fast-dispersing solid dosage form contains allergens of grass group 1, grass group 2/3, grass group 5 and grass group 6 and tick-borne allergens of group 1 and group 2 of various ticks and herbs, respectively, weed allergens similar to low and giant ragweed allergens allergens from various fungi like Alternaria and Cladosporium; tree allergens such as birch, hazel, hornbeam, oak and alder allergens; food allergens such as peanut, soy and milk allergens.

Аллерген, включенный в быстродиспергируемую твердую лекарственную форму, может быть в виде экстракта, очищенного аллергена, модифицированного аллергена, рекомбинантного аллергена или мутанта рекомбинантного аллергена. Экстракт аллергена, по природе, может содержать одну или более изоформ того же самого аллергена, тогда как рекомбинантный аллерген обычно представляет собой исключительно одну изоформу аллергена. В предпочтительном аспекте аллерген представляет собой экстракт. В другом предпочтительном воплощении аллергеном является рекомбинантный аллерген. В следующем предпочтительном воплощении аллергеном является встречающийся в природе небольшой IgE-связывающий мутант или рекомбинантный небольшой IgE-связывающий мутант.The allergen included in the fast-dispersing solid dosage form may be in the form of an extract, a purified allergen, a modified allergen, a recombinant allergen, or a recombinant allergen mutant. An allergen extract, by nature, may contain one or more isoforms of the same allergen, while a recombinant allergen is usually only one isoform of the allergen. In a preferred aspect, the allergen is an extract. In another preferred embodiment, the allergen is a recombinant allergen. In a further preferred embodiment, the allergen is a naturally occurring small IgE binding mutant or a recombinant small IgE binding mutant.

Аллергены могут присутствовать в эквимолярных количествах, или соотношение присутствующих аллергенов предпочтительно можно изменять вплоть до 1:20.Allergens may be present in equimolar amounts, or the ratio of allergens present may preferably be changed up to 1:20.

В следующем воплощении изобретения небольшой IgE-связывающий аллерген является аллергеном согласно WO 99/47680, или WO 02/40676, или PCT/DK 03/00322 ("Allergen mutants").In a further embodiment of the invention, the small IgE binding allergen is an allergen according to WO 99/47680, or WO 02/40676, or PCT / DK 03/00322 ("Allergen mutants").

Существует несколько лабораторных методик для характеристики аллергена. Наиболее широко используемыми способами являются электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE), изоэлектрическое фокусирование (IEF), перекрестный иммуноэлектрофорез (CIE) и ракетный иммуноэлектрофорез (RIE). Количественное определение индивидуальных аллергенов можно проводить с помощью целого ряда способов количественного иммуноэлектрофореза (QIE), радиальной иммунодиффузии (RIE) или твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Определение общей аллергенной активности наиболее часто осуществляют с помощью радиоаллергосорбентного теста (RAST), анализа Magic Lite (LIA) или родственных способов. Также можно использовать способы на основе анализа ELISA.There are several laboratory techniques for characterizing an allergen. The most commonly used methods are polyacrylamide gel electrophoresis in the presence of sodium dodecyl sulfate (SDS-PAGE), isoelectric focusing (IEF), cross-section immunoelectrophoresis (CIE) and missile immunoelectrophoresis (RIE). The quantification of individual allergens can be carried out using a number of methods of quantitative immunoelectrophoresis (QIE), radial immunodiffusion (RIE) or enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Determination of total allergenic activity is most often carried out using a radio allergosorbent test (RAST), Magic Lite analysis (LIA), or related methods. You can also use methods based on ELISA analysis.

Руководство по обычно применяемым подходящим способам определения биоактивности имеется, например, в Note for Guidance on Allergen Product; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, CPMP_BWP_243_96, London, 1996.Guidance on commonly used suitable methods for determining bioactivity is available, for example, in Note for Guidance on Allergen Product; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, CPMP_BWP_243_96, London, 1996.

Классификацию аллергена как основного аллергена можно осуществить по некоторым тестам. Аллерген обычно классифицируют как основной аллерген, если, по крайней мере, 25% пациентов демонстрируют сильное IgE-связывание (показатель 3) и, по крайней мере, умеренное связывание (показатель 2) из 50% пациентов, связывание определяют с помощью CRIE (перекрестный радиоиммуноэлектрофорез). (Сильное связывание при CRIE, то есть видимое IgE-связывание на рентгеновской пленке через день; умеренное связывание при CRIE, то есть связывание через 3 дня; слабое связывание при CRIE, то есть связывание через 10 дней). При сильном IgE-связывании, по крайней мере, у 10% пациентов аллерген классифицируют как промежуточный аллерген, и при несомненно специфическом связывании у менее 10% пациентов аллерген классифицируют как минорный аллерген. Другие способы также можно использовать для определения связывания IgE, например, IgE-блот.The classification of the allergen as the main allergen can be carried out according to some tests. An allergen is usually classified as a major allergen if at least 25% of patients show strong IgE binding (score 3) and at least moderate binding (score 2) of 50% of patients, binding is determined by CRIE (cross-radioimmunoelectrophoresis) ) (Strong CRIE binding, i.e. visible IgE binding on an X-ray film every other day; moderate CRIE binding, i.e. 3 days binding; weak CRIE binding, i.e. 10 days binding). With strong IgE binding in at least 10% of patients, the allergen is classified as an intermediate allergen, and with undoubtedly specific binding in less than 10% of patients, the allergen is classified as a minor allergen. Other methods can also be used to determine IgE binding, for example, IgE blot.

При классической с возрастающей дозой десенсибилизации, при которой дозу аллергена в виде быстродиспергируемой твердой лекарственной формы увеличивают до определенного максимума, предпочтительная активность стандартной дозы лекарственной формы составляет 150-1000000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 500-500000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 500-375000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 2500-375000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 2500-250000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 25000-250000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительно 25000-125000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительно 25000-100000 SQ-ед./лекарственную форму и наиболее предпочтительная активность составляет 25000-75000 SQ-ед./лекарственную форму.In the classical, with increasing dose of desensitization, in which the dose of the allergen in the form of a rapidly dispersible solid dosage form is increased to a certain maximum, the preferred activity of the standard dose of the dosage form is 150-1000000 SQ units / dosage form, the more preferred activity is 500-500000 SQ units ./dosage form, more preferred activity is 500-375000 SQ-unit / dosage form, more preferred activity is 2500-375000 SQ-unit / dosage form, more beneficial activity is 2500-250000 SQ units / dosage form, more preferred activity is 25000-250000 SQ units / dosage form, more preferably 25000-125000 SQ units / dosage form, more preferably 25000-100000 SQ units ./dosage form and most preferred activity is 25000-75000 SQ units / dosage form.

В другом воплощении изобретения твердая лекарственная форма представляет собой неоднократно вводимую монодозу, предпочтительно в диапазоне 2500-375000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительно 2500-250000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительно 25000-250000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительно 25000-125000 SQ-ед./лекарственную форму, еще более предпочтительно 25000-100000 SQ-ед./лекарственную форму и наиболее предпочтительно 25000-75000 SQ-ед./лекарственную форму.In another embodiment of the invention, the solid dosage form is a repeatedly administered single dose, preferably in the range of 2500-375000 SQ units / dosage form, more preferably 2500-250000 SQ units / dosage form, more preferably 25000-250000 SQ units / dosage form, more preferably 25000-125000 SQ-unit / dosage form, even more preferably 25000-100000 SQ-unit / dosage form and most preferably 25000-75000 SQ-unit / dosage form.

В особо предпочтительном воплощении твердая лекарственная форма содержит экстракт травяного аллергена, в которой активность составляет 150-1000000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 500-500000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 500-375000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 2500-375000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 2500-250000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 25000-250000 SQ-ед./лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 25000-125000 SQ-ед./лекарственную форму, еще более предпочтительная активность составляет 25000-100000 SQ-ед./лекарственную форму и наиболее предпочтительная активность составляет 25000-75000 SQ-ед./лекарственную форму.In a particularly preferred embodiment, the solid dosage form comprises an herbal allergen extract in which the activity is 150-1000000 SQ units / dosage form, the more preferred activity is 500-500000 SQ units / dosage form, the more preferred activity is 500-375000 SQ units / dosage form, more preferred activity is 2500-375000 SQ units / dosage form, more preferred activity is 2500-250000 SQ units / dosage form, more preferred activity is 25000-250000 SQ-e d / dosage form, more preferred activity is 25000-125000 SQ units / dosage form, even more preferred activity is 25000-100000 SQ units / dosage form and most preferred activity is 25000-75000 SQ units / dosage form.

В еще одном воплощении активность твердой лекарственной формы согласно изобретению составляет приблизительно 5-50000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 15-25000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 15-17600 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 65-17600 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 65-15000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 650-15000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительная активность составляет 650-6000 BAU/лекарственную форму, еще более предпочтительная активность составляет 650-4700 BAU/лекарственную форму и наиболее предпочтительная активность составляет 650-3500 BAU/лекарственную форму.In yet another embodiment, the activity of the solid dosage form according to the invention is approximately 5-50000 BAU / dosage form, more preferred activity is 15-25000 BAU / dosage form, more preferably the activity is approximately 15-17600 BAU / dosage form, more preferably the activity is approximately 65-17600 BAU / dosage form, more preferably the activity is approximately 65-15000 BAU / dosage form, more preferably the activity is approximately about 650-15000 BAU / dosage form, more preferred activity is 650-6000 BAU / dosage form, even more preferred activity is 650-4700 BAU / dosage form and most preferred activity is 650-3500 BAU / dosage form.

В другом воплощении изобретения твердая лекарственная форма представляет собой неоднократно вводимую монодозу предпочтительно в диапазоне приблизительно 65-17600 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 65-15000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 650-15000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно 650-6000 BAU/лекарственную форму, даже более предпочтительно 650-4700 BAU/лекарственную форму, наиболее предпочтительно 650-3500 BAU/лекарственную форму.In another embodiment of the invention, the solid dosage form is a re-administered single dose, preferably in the range of about 65-17600 BAU / dosage form, more preferably about 65-15000 BAU / dosage form, more preferably about 650-15000 BAU / dosage form, more preferably 650- 6000 BAU / dosage form, even more preferably 650-4700 BAU / dosage form, most preferably 650-3500 BAU / dosage form.

В особо предпочтительном воплощении твердая лекарственная форма содержит экстракт травяного аллергена, активность которого составляет приблизительно 5-50000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет 15-25000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 15-17600 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 65-17600 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 65-15000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно активность составляет приблизительно 650-15000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно 650-6000 BAU/лекарственную форму, более предпочтительно 650-4700 BAU/лекарственную форму, наиболее предпочтительно 650-3500 BAU/лекарственную форму.In a particularly preferred embodiment, the solid dosage form comprises an herbal allergen extract whose activity is approximately 5-50000 BAU / dosage form, more preferably the activity is 15-25000 BAU / dosage form, more preferably the activity is approximately 15-17600 BAU / dosage form, more preferably the activity is about 65-17600 BAU / dosage form, more preferably the activity is about 65-15000 BAU / dosage form, more preferred but the activity is about 650-15000 BAU / dosage form, more preferably 650-6000 BAU / dosage form, more preferably 650-4700 BAU / dosage form, most preferably 650-3500 BAU / dosage form.

Обычно 1 мг экстракта аллергена содержит от 100000 до 1000000 SQ-единиц. Это означает, что 1000000 SQ содержатся в от 1 мг экстракта до 10 мг экстракта аллергена и что 100000 SQ содержатся в от 0,1 мг экстракта до 1 мг экстракта аллергена. Аналогичным образом, любую SQ-дозу можно перевести в диапазон доз экстракта аллергена. На этом основании, вышеприведенные диапазоны доз, представленных в SQ, можно пересчитать в диапазоны доз в мг или мкг экстракта аллергена, причем для более низкого предела SQ диапазона используют более низкий предел соответствующего диапазона экстракта аллергена, а для верхнего предела SQ диапазона используют верхний предел соответствующего диапазона экстракта аллергена.Typically, 1 mg of allergen extract contains from 100,000 to 1,000,000 SQ units. This means that 1,000,000 SQ is contained in from 1 mg of extract to 10 mg of allergen extract and that 100,000 SQ is contained in from 0.1 mg of extract to 1 mg of allergen extract. Similarly, any SQ dose can be transferred to the dose range of the allergen extract. Based on this, the above dose ranges presented in SQ can be converted to dose ranges in mg or μg of allergen extract, with a lower limit of the corresponding range of allergen extract used for a lower limit of the SQ range, and an upper limit of the corresponding SQ range used allergen extract range.

Таким образом, в следующем воплощении твердая лекарственная форма согласно изобретению имеет содержание экстракта аллергена приблизительно 0,15 мкг - 10 мг/лекарственную форму, более предпочтительно содержание экстракта аллергена составляет приблизительно 0,5 мкг - 5 мг/лекарственную форму, более предпочтительно содержание экстракта аллергена приблизительно 0,5 мкг - 3,75 мг/лекарственную форму, более предпочтительно содержание экстракта аллергена приблизительно 2,5 мкг - 3,75 мг/лекарственную форму, более предпочтительно содержание экстракта аллергена приблизительно 2,5 мкг - 2,5 мг/лекарственную форму, более предпочтительно содержание экстракта аллергена приблизительно 25 мкг - 2,5 мг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 25 мкг - 1,25 мг/лекарственную форму, даже более предпочтительно приблизительно 25 мкг - 1 мг/лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно 25 мкг - 0,75 мг/лекарственную форму.Thus, in a further embodiment, the solid dosage form according to the invention has an allergen extract content of about 0.15 μg-10 mg / dosage form, more preferably an allergen extract content of about 0.5 μg-5 mg / dosage form, more preferably an allergen extract content about 0.5 μg to 3.75 mg / dosage form, more preferably an allergen extract content of about 2.5 μg to 3.75 mg / dosage form, more preferably extract content a allergen of about 2.5 μg to 2.5 mg / dosage form, more preferably an allergen extract content of about 25 μg to 2.5 mg / dosage form, more preferably about 25 μg to 1.25 mg / dosage form, even more preferably about 25 μg - 1 mg / dosage form, most preferably approximately 25 μg - 0.75 mg / dosage form.

В другом воплощении изобретения твердая лекарственная форма представляет собой неоднократно вводимую монодозу предпочтительно в пределах диапазона приблизительно 2,5 мкг - 3,75 мг/лекарственную, более предпочтительно 2,5 мкг - 2,5 мг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 25 мкг - 2,5 мг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 1,5 мкг - 1,25 мг/лекарственную форму, еще более предпочтительно приблизительно 25 мкг - 1 мг/лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно 25 мкг - 0,75 мг/лекарственную форму.In another embodiment of the invention, the solid dosage form is a repeatedly administered monodose, preferably within the range of about 2.5 μg to 3.75 mg / dosage, more preferably 2.5 μg to 2.5 mg / dosage, more preferably about 25 μg 2.5 mg / dosage form, more preferably approximately 1.5 μg to 1.25 mg / dosage form, even more preferably approximately 25 μg to 1 mg / dosage form, most preferably approximately 25 μg to 0.75 mg / dosage form .

В следующем воплощении в твердой лекарственной форме согласно изобретению содержание основного аллергена составляет приблизительно 0,015 мкг - 1 мг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 0,05 мкг - 500 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 0,05 мкг - 375 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 0,25 мкг - 375 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 0,25 мкг - 250 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 250 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно 2,5 мкг - 125 мкг/лекарственную форму, еще более предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 100 мкг/лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 75 мкг/лекарственную форму.In a further embodiment, in a solid dosage form according to the invention, the content of the basic allergen is about 0.015 μg - 1 mg / dosage form, more preferably about 0.05 μg - 500 μg / dosage form, more preferably about 0.05 μg - 375 μg / dosage more preferably about 0.25 μg to 375 μg / dosage form, more preferably about 0.25 μg to 250 μg / dosage form, more preferably about 2.5 μg to 250 μg / dosage, more than preferably 2.5 μg to 125 μg / dosage form, even more preferably approximately 2.5 μg to 100 μg / dosage form, most preferably approximately 2.5 μg to 75 μg / dosage form.

В другом воплощении изобретения твердая лекарственная форма представляет собой неоднократно вводимую монодозу предпочтительно в пределах диапазона 0,25 мкг - 375 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 0,25 мкг - 250 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 250 мкг/лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 125 мкг/лекарственную форму, даже более предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 100 мкг/лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно 2,5 мкг - 75 мкг/лекарственную форму.In another embodiment of the invention, the solid dosage form is a repeatedly administered monodose, preferably within the range of 0.25 μg to 375 μg / dosage form, more preferably approximately 0.25 μg to 250 μg / dosage form, more preferably approximately 2.5 μg to 250 μg / dosage form, more preferably approximately 2.5 μg - 125 μg / dosage form, even more preferably approximately 2.5 μg - 100 μg / dosage form, most preferably approximately 2.5 μg - 75 μg / drug tween form.

Содержание основных аллергенов может быть составлено несколькими основными аллергенами в зависимости от источника рассматриваемых аллергенов. Обычно количество основных аллергенов соответствует диапазону 1-10, большей частью 1-5.The content of major allergens can be composed of several major allergens, depending on the source of the allergens in question. Typically, the amount of major allergens corresponds to a range of 1-10, mostly 1-5.

Основной аллерген может содержаться в экстракте аллергена или быть получен рекомбинантно. Рекомбинантные основные аллергены можно применять в тех же количествах, как в экстрактах аллергенов, содержащих такой основной аллерген, или в более высоких дозах. Считают, что более высокие дозы являются более эффективными, но, как полагают, они связаны с риском возможно более частых или более тяжелых побочных эффектов.The main allergen can be contained in an allergen extract or can be obtained recombinantly. Recombinant basic allergens can be used in the same amounts as in extracts of allergens containing such a basic allergen, or in higher doses. Higher doses are believed to be more effective, but are believed to be associated with a risk of possibly more frequent or more severe side effects.

В следующем предпочтительном воплощении основные аллергены включают в себя травяной аллерген группы 1, например, phi p 1, lol p 1, sor h 1, dac g 1, суп d 1, hoi 1 1, pha a 1, травяной аллерген группы 2/3, например, phi p 2/3, lol p 2/3, травяной аллерген группы 5, например, phi p 5, lol p 5, dac g 5, poa p 5, травяной аллерген группы 6, например, phi p 6, poa p 6, аллерген пыльцы дерева группы 1, например, bet v I, ain g 1, cor a 1, car b 1, клещевой аллерген группы 1, например, der p 1, der f 1, eur m 1, клещевой аллерген группы 2, например, der p 2, der f 2, eur m 2, кошачий аллерген, например, fel d 1, кедровые аллергены группы 1 и группы 2, например, cry j 1, cry j 2, аллерген пыльцы низкой и гигантской амброзии, например, amb a I, amb a 2, amb 1, amb t 2.In a further preferred embodiment, the main allergens include a group 1 herbal allergen, for example, phi p 1, lol p 1, sor h 1, dac g 1, soup d 1, hoi 1 1, pha a 1, herbal allergen of group 2/3 for example phi p 2/3, lol p 2/3, group 5 herbal allergen, for example phi p 5, lol p 5, dac g 5, poa p 5, herbal allergen of group 6, for example phi p 6, poa p 6, group 1 pollen allergen, for example, bet v I, ain g 1, cor a 1, car b 1, tick-borne allergen of group 1, for example, der p 1, der f 1, eur m 1, tick-borne allergen of group 2 e.g. der p 2, der f 2, eur m 2, feline allergen, e.g. fel d 1, cedar allergens of group 1 and group 2, e.g. mer, cry j 1, cry j 2, low and giant ragweed pollen allergen, e.g. amb a I, amb a 2, amb 1, amb t 2.

Эффект доза-ответ установлен, сравните с примером 6, для твердых лекарственных форм, содержащих аллергены, которые вводят через слизистую полости рта. Когда индивидуумы с повышенной чувствительностью представляют собой неоднородную группу субъектов, проявляющих различные симптомы и разную степень тяжести их симптомов при воздействии даже того же самого аллергена, эффективные дозы могут отличаться. Некоторые пациенты могут переносить более высокие дозы, не испытывая неприемлемые подобные эффекты, тогда как другие проявляют повышенную чувствительность. В некоторых случаях можно назначать возрастающие дозы для достижения высоких уровней доз, так как обычно считают, что более высокие дозы являются более эффективными. Предполагают, что для большинства из средней аллергической популяции эффективная доза аллергена согласно данному изобретению предпочтительно будет составлять от 65 BAU/лекарственную форму до 17600 BAU/лекарственную форму, однако дозу до 4 и вплоть до 47000 BAU можно применять для других пациентов с аллергией. В равной степени доза экстракта аллергена 0,5 мкг - 3,75 мг/лекарственную форму или доза с содержанием основного аллергена 0,05 мкг - 375 мкг/лекарственную форму может быть подходящей для среднего аллергического индивидуума.The dose-response effect is established, compare with example 6, for solid dosage forms containing allergens that are administered through the oral mucosa. When individuals with hypersensitivity are a heterogeneous group of subjects exhibiting different symptoms and varying degrees of severity of their symptoms when exposed to even the same allergen, effective doses may vary. Some patients may tolerate higher doses without experiencing unacceptable similar effects, while others exhibit increased sensitivity. In some cases, increasing doses may be prescribed to achieve high dose levels, since it is generally believed that higher doses are more effective. It is believed that for most of the average allergic population, an effective dose of the allergen according to this invention will preferably be from 65 BAU / dosage form to 17600 BAU / dosage form, however, a dose of up to 4 and up to 47000 BAU can be used for other allergy patients. Equally, a dose of an allergen extract of 0.5 μg to 3.75 mg / dosage form or a dose containing a primary allergen of 0.05 μg to 375 μg / dosage form may be suitable for an average allergic individual.

Для гипоаллергенных вариантов основных аллергенов, то есть аллергенов со сниженной способностью вызывать немедленную или позднюю фазу аллергических реакций, лекарственная форма согласно изобретению предпочтительно содержит в 10-100 раз больше основного аллергена на лекарственную форму. Такие гипоаллергенные варианты могут быть рекомбинантного или естественного происхождения.For hypoallergenic variants of the main allergens, that is, allergens with a reduced ability to cause an immediate or late phase of allergic reactions, the dosage form according to the invention preferably contains 10-100 times more basic allergen to the dosage form. Such hypoallergenic variants may be of recombinant or natural origin.

Содержание аллергена твердой лекарственной формы согласно изобретению можно определять с помощью обычных иммунных анализов, таких как CIE (перекрестный иммунный электрофорез), RIE (радиоимммуноэлектрофорез) и SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия) и с помощью иммуноанализов, таких как ELISA и специфического IgE-анализ Magic Lite (LIA), против компонентов экстракта, таких как основные аллергены.The allergen content of the solid dosage form according to the invention can be determined using routine immunoassays, such as CIE (cross-immune electrophoresis), RIE (radioimmunoelectrophoresis) and SDS-PAGE (polyacrylamide gel electrophoresis in the presence of sodium dodecyl sulfate) and by immunoassays such as ELISA and specific IgE analysis of Magic Lite (LIA), against extract components such as major allergens.

Для того, чтобы обеспечить достаточный срок хранения конечного продукта, предпочтительными являются лекарственные формы, которые значительно не изменяются после изготовления в отношении физических и химических свойств, например, активности и содержания аллергена, механической прочности и органолептических свойств.In order to ensure a sufficient shelf life of the final product, dosage forms are preferred that do not change significantly after manufacture with respect to physical and chemical properties, for example, activity and allergen content, mechanical strength and organoleptic properties.

Для цели данного изобретения стабильность активного ингредиента, то есть аллергена, оценивают по содержанию основного аллергена. Кроме того, стабильность также предпочтительно оценивают посредством определений активности аллергена, такой как общая аллергенная активность.For the purpose of this invention, the stability of the active ingredient, that is, the allergen, is evaluated by the content of the main allergen. In addition, stability is also preferably evaluated through determinations of allergen activity, such as total allergenic activity.

Выражения «исходная аллергенная активность» или «исходное содержание, по крайней мере, одного основного аллергена» твердой лекарственной формы означают величину «аллергенной активности» или «содержание, по крайней мере, одного основного аллергена в конечной лекарственной форме после окончания процесса производства.The expressions "initial allergenic activity" or "initial content of at least one major allergen" of a solid dosage form mean the value of "allergenic activity" or "content of at least one basic allergen in the final dosage form after the manufacturing process is completed.

Выражения «теоретическая аллергенная активность» или «теоретическое содержание, по крайней мере, одного основного аллергена» твердой лекарственной формы означают величину «аллергенной активности» или «содержание, по крайней мере, одного основного аллергена» дозы добавленного аллергена, например, в виде экстракта, перед тем как приготовить в виде твердой лекарственной формы.The expressions “theoretical allergenic activity” or “theoretical content of at least one major allergen” of a solid dosage form mean the value of “allergenic activity” or “content of at least one major allergen” of a dose of the added allergen, for example, as an extract, before preparing as a solid dosage form.

Потеря в содержании аллергена, по крайней мере, одного основного аллергена предпочтительно составляет менее 50% общего исходного содержания, более предпочтительно менее 30% общего исходного содержания, более предпочтительно менее 20% общего исходного содержания, более предпочтительно менее 15% исходного содержания, более предпочтительно менее 10% первоначального содержания, более предпочтительно менее 5% исходного содержания, еще более предпочтительно менее 2% исходного содержания.The loss in allergen content of at least one basic allergen is preferably less than 50% of the total initial content, more preferably less than 30% of the total initial content, more preferably less than 20% of the total initial content, more preferably less than 15% of the initial content, more preferably less 10% of the initial content, more preferably less than 5% of the initial content, even more preferably less than 2% of the initial content.

Кроме того, потеря в общей аллергенной активности согласно изобретению, описанная в примере 1, предпочтительно должна быть менее 50% общей исходной активности, более предпочтительно менее 30% общей исходной активности, более предпочтительно менее 20% общей исходной активности, более предпочтительно менее 15% общей исходной активности.In addition, the loss in total allergenic activity according to the invention described in Example 1 should preferably be less than 50% of the total initial activity, more preferably less than 30% of the total initial activity, more preferably less than 20% of the total initial activity, more preferably less than 15% of the total initial activity.

Обычно тестирование стабильности проводят в соответствии с соответствующими руководствами ICH (например, общий курс ICH ICQ/Q1AR2 (адаптированный СРМР, март 2003 г., изданный как CPMP/ICH/2736/99)) и FDA. Условия тестирования стабильности часто упоминают как условия зон 1-4. Зона 1 и 2 представляет климатические условия в ЕС, Японии и США. Обычно твердые лекарственные формы согласно данному изобретению в конечном контейнере должны быть стабильны предпочтительно, по крайней мере, в течение 3 месяцев, более предпочтительно, по крайней мере, в течение 6 месяцев, более предпочтительно, по крайней мере, в течение 12 месяцев, даже более предпочтительно, по крайней мере, в течение 18 месяцев, наиболее предпочтительно, по крайней мере, в течение 2 лет при «долгосрочных» условиях 25°С/60 относительной влажности, более предпочтительно при промежуточном условии 30°С/65 относительной влажности, даже более предпочтительно при «ускоренных условиях» 40°С/75 относительной влажности.Typically, stability testing is carried out in accordance with the relevant ICH guidelines (for example, the general ICH course ICQ / Q1AR2 (adapted by CPMP, March 2003, published as CPMP / ICH / 2736/99) and the FDA. Stability testing conditions are often referred to as zones 1-4 conditions. Zone 1 and 2 represent climatic conditions in the EU, Japan and the USA. Typically, the solid dosage forms of the invention in the final container should be stable, preferably at least 3 months, more preferably at least 6 months, more preferably at least 12 months, even more preferably at least 18 months, most preferably at least 2 years under “long-term” conditions of 25 ° C / 60 relative humidity, more preferably under an intermediate condition of 30 ° C / 65 relative humidity Even more preferably at "accelerated conditions," 40 ° C / 75 RH.

Чтобы гарантировать, что твердая лекарственная форма будет достаточно прочной во время хранения и при использовании пациентом, лекарственная форма должна обладать определенной резистентностью к внешней силе, но в то же время твердая лекарственная форма должна быстро дезинтегрировать во рту.To ensure that the solid dosage form is strong enough during storage and when used by the patient, the dosage form must have some resistance to external force, but at the same time, the solid dosage form must quickly disintegrate in the mouth.

Таким образом, чтобы подтвердить стабильность активного ингредиента, то есть твердые лекарственные формы, содержащие аллерген, также можно производить оценку по дополнительным параметрам, таким как механическая прочность, такой как хрупкость, прочность на разрыв и максимальная нагрузка на разрыв. Кроме того, стабильность твердых лекарственных форм можно оценивать по физическим свойствам, таким как время дисперсии и органолептические свойства, такие как внешний вид лекарственной формы.Thus, in order to confirm the stability of the active ingredient, that is, solid dosage forms containing an allergen, it is also possible to evaluate additional parameters, such as mechanical strength, such as brittleness, tensile strength and maximum tensile load. In addition, the stability of solid dosage forms can be evaluated by physical properties, such as dispersion time and organoleptic properties, such as the appearance of the dosage form.

Названные параметры можно оценивать, например, по определению максимальной нагрузки на разрыв или прочности на разрыв твердых лекарственных форм данного изобретения. Из уравнения, по которому можно рассчитывать прочность на разрыв, очевидно, что полученная величина прочности на разрыв зависит от ряда параметров, которые подвержены изменениям. Например, толщина или диаметр твердой лекарственной формы будут содействовать изменению величины. Поэтому полагают, что максимальная нагрузка на разрыв является даже более точным параметром для оценки прочности твердых лекарственных дозированных стандартных форм данного изобретения.The named parameters can be evaluated, for example, by determining the maximum tensile load or tensile strength of the solid dosage forms of the present invention. From the equation by which tensile strength can be calculated, it is obvious that the obtained value of tensile strength depends on a number of parameters that are subject to change. For example, the thickness or diameter of a solid dosage form will contribute to a change in magnitude. Therefore, it is believed that the maximum tensile load is an even more accurate parameter for assessing the strength of solid dosage unit dosage forms of the present invention.

В одном воплощении твердая лекарственная форма имеет максимальную нагрузку на разрыв не менее 0,05 кгс и ниже 0,9 кгс. Предпочтительными являются лекарственные формы, которые имеют максимальную нагрузку на разрыв, которая составляет 0,05-0,9 кгс, более предпочтительно 0,1-0,8 кгс, наиболее предпочтительно 0,1-0,6 кгс.In one embodiment, the solid dosage form has a maximum tensile load of at least 0.05 kgf and below 0.9 kgf. Dosage forms are preferred which have a maximum tensile load of 0.05-0.9 kgf, more preferably 0.1-0.8 kgf, most preferably 0.1-0.6 kgf.

В следующем воплощении данного изобретения твердая лекарственная форма имеет прочность на разрыв менее 1,0 Н/мм², более предпочтительно ниже 0,9 Н/мм².In a further embodiment of the invention, the solid dosage form has a tensile strength of less than 1.0 N / mm ² , more preferably below 0.9 N / mm ² .

Предпочтительно быстродиспергируемая лекарственная форма дезинтегрирует мгновенно или быстро в полости рта при контакте со слюной для того, чтобы обеспечить максимальное воздействие аллергена на иммунокомпетентную ткань слизистой до проглатывания. В предпочтительном воплощении твердая лекарственная форма дезинтегрирует приблизительно менее чем за 90 секунд, предпочтительно менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 30 секунд, более предпочтительно приблизительно менее чем за 20, более предпочтительно приблизительно менее чем за 15 секунд, даже более предпочтительно приблизительно менее чем за 10 секунд в полости рта, даже более предпочтительно приблизительно менее чем за 5 секунд, наиболее предпочтительно приблизительно менее чем за 2 секунды в полости рта.Preferably, the fast-dispersing dosage form disintegrates instantly or rapidly in the oral cavity upon contact with saliva in order to maximize the effect of the allergen on the immunocompetent tissue of the mucosa before swallowing. In a preferred embodiment, the solid dosage form disintegrates in less than about 90 seconds, preferably less than 60 seconds, preferably less than 30 seconds, more preferably less than 20 seconds, more preferably less than 15 seconds, even more preferably less than in less than 10 seconds in the oral cavity, even more preferably in less than about 5 seconds, most preferably in less than about 2 seconds in the oral cavity.

В предпочтительном воплощении изобретения композиции изобретения представляют собой быстродиспергируемые твердые лекарственные формы, заключающие в себе сетчатый полимер из аллергена и любого растворимого в воде или диспергируемого в воде матрикса. Сетку получают сублимацией растворителя из смеси в твердом состоянии, смесь содержит раствор аллергена и матрикса. Более предпочтительно сетку получают при лиофилизации.In a preferred embodiment of the invention, the compositions of the invention are quick dispersible solid dosage forms comprising a cross-linked polymer of an allergen and any water-soluble or water-dispersible matrix. The grid is obtained by sublimation of the solvent from the mixture in the solid state, the mixture contains a solution of allergen and matrix. More preferably, the network is obtained by lyophilization.

Фармацевтически подходящие наполнители, образующие часть матрикса в быстродиспергируемой твердой лекарственной форме согласно изобретению, являются образующими матрикс веществами и, кроме того, другими подходящими наполнителями, такими как антациды, разбавители, мукоадгезивные вещества, вкусовые вещества, маскирующие вкус вещества, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, усилители вязкости, красители, модификаторы рН, подсластители и так далее. Все перечисленные наполнители выбирают в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой по принципу, понятному специалистам в области приготовления терапевтических средств, содержащих аллерген.Pharmaceutically suitable excipients, forming part of the matrix in the fast-dispersing solid dosage form according to the invention, are matrix-forming substances and, in addition, other suitable excipients, such as antacids, diluents, mucoadhesive substances, flavoring agents, masking agents, preservatives, antioxidants, surface active substances, viscosity enhancers, dyes, pH modifiers, sweeteners and so on. All of the listed excipients are selected in accordance with generally accepted pharmaceutical practice according to the principle understood by specialists in the field of preparation of therapeutic agents containing an allergen.

Образующие матрикс вещества, подходящие для применения согласно данному изобретению, включают в себя наполнители, полученные из животных или растительных белков, таких как желатины/декстрины и соя, белков семян пшеницы и листоблошки; смолы, такие как аравийская камедь, гуар, агар и ксантан; полисахариды; крахмал и модифицированный крахмал, алигнаты; карбоксиметилцеллюлозу; карагены; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; и полипептид/белковые или полисахаридные комплексы, такие как комплексы желатин-аравийская камедь. Желатины представляют собой гетерогенную смесь растворимых в воде коллоидных макромолекул. Такие гетерогенные смеси среднего молекулярно-массового распределения можно получать при гидролитическом действии на богатый коллагеном материал животного происхождения, такой как кость, кожа, сухожилия, связки и так далее. Желатины можно получать из млекопитающих, например, крупного рогатого скота, свиньи, или не млекопитающих, например, тепловодных или холодноводных рыб. Желатины могут быть гидролизованными или негидролизованными, поперечносшитыми или непоперечносшитыми. Кроме того, они могут быть загущающего или незагущающего типа, желатины незагущающего типа обычно получают из холодноводных рыб. В другом особом воплощении используют крахмал. Крахмалы представляют собой сложные смеси углеводородных полимеров.Matrix-forming substances suitable for use in accordance with this invention include excipients derived from animal or vegetable proteins such as gelatins / dextrins and soy, wheat seed proteins and leaf flakes; resins such as gum arabic, guar, agar and xanthan; polysaccharides; starch and modified starch, alignates; carboxymethyl cellulose; carrageenas; dextrans; pectins; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; and polypeptide / protein or polysaccharide complexes, such as gelatin-gum arabic complexes. Gelatins are a heterogeneous mixture of water soluble colloidal macromolecules. Such heterogeneous mixtures of medium molecular weight distribution can be obtained by hydrolytic action on collagen-rich material of animal origin, such as bone, skin, tendons, ligaments, and so on. Gelatins can be obtained from mammals, for example, cattle, pigs, or non-mammals, for example, warm-water or cold-water fish. Gelatins can be hydrolyzed or non-hydrolyzed, crosslinked or non-crosslinked. In addition, they can be thickening or non-thickening type, gelatinous gelatinous type usually obtained from cold-water fish. In another particular embodiment, starch is used. Starches are complex mixtures of hydrocarbon polymers.

Другие образующие матрикс вещества, подходящие для применения согласно данному изобретению, включают в себя сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза;Other matrix forming substances suitable for use in accordance with this invention include sugars such as mannitol, dextrose, lactose, galactose and trehalose;

циклические сахара, такие как циклодекстрин; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикат алюминия;cyclic sugars such as cyclodextrin; inorganic salts such as sodium phosphate, sodium chloride and aluminum silicate;

и аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.and amino acids containing from 2 to 12 carbon atoms, such as glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine.

Твердая лекарственная форма предпочтительно содержит, по крайней мере, приблизительно 50% мас./мас., по крайней мере, одного образующего матрикс вещества дозированного раствора. Термин «дозированный раствор», используемый в данном контексте, означает нетвердый объем препарата веществ, образующих матрикс, аллергена и других возможных наполнителей, который получают перед стадией затвердевания.The solid dosage form preferably contains at least about 50% w / w of at least one matrix forming substance of the dosage solution. The term "dosage solution", as used in this context, means the non-solid volume of the preparation of the substances that form the matrix, allergen and other possible excipients, which is obtained before the solidification stage.

В одном воплощении изобретения дозированный раствор для образования твердой лекарственной формы содержит приблизительно 5-30% мас./мас., более предпочтительно приблизительно 5-20% мас./мас., даже более предпочтительно приблизительно 5-12% мас./мас., по крайней мере, одного образующего матрикс вещества.In one embodiment of the invention, the dosage form for forming a solid dosage form comprises about 5-30% w / w, more preferably about 5-20% w / w, even more preferably about 5-12% w / w, at least one matrix-forming substance.

Потребность в количестве сухого вещества дозированного раствора также зависит от размеров таблетки. Предпочтительно твердые лекарственные формы согласно данному изобретению имеют диаметр от приблизительно 3 до приблизительно 30 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 мм. Предпочтительно твердые лекарственные формы согласно данному изобретению имеют массу от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 35 мг. Предпочтительно твердые лекарственные формы согласно данному изобретению имеют высоту от приблизительно 0,5 до приблизительно 7,5 мм, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мм.The need for the amount of dry matter of the dosed solution also depends on the size of the tablet. Preferably, the solid dosage forms of the present invention have a diameter of from about 3 to about 30 mm, more preferably from about 5 to about 20 mm. Preferably, the solid dosage forms of the invention have a weight of from about 1 to about 100 mg, more preferably from about 10 to about 50 mg, most preferably from about 25 to about 35 mg. Preferably, the solid dosage forms of the invention have a height of from about 0.5 to about 7.5 mm, more preferably from about 1 to about 5 mm.

Установлено, что быстродиспергируемая твердая лекарственная форма, содержащая рыбий желатин и маннит в качестве образующих матрикс наполнителей, имеет преимущество в отношении стабильности, внешнего вида, низкой хрупкости, прочности на разрыв, максимальной нагрузки на разрыв и вкуса во рту. В предпочтительном воплощении быстродиспергируемые твердые лекарственные формы содержат сетчатый полимер из аллергена и веществ, образующих матрикс, таких как рыбий желатин и маннит. Для того чтобы получить сетчатый полимер, следует регулировать соотношение рыбьего желатина к манниту. В предпочтительном воплощении соотношение рыбьего желатина к манниту составляет от приблизительно 2:20 до приблизительно 20:1, более предпочтительно от приблизительно 2:10 до приблизительно 10:1, наиболее предпочтительно от приблизительно 3:5,5 до приблизительно 6,5:3.It has been found that a fast-dispersing solid dosage form containing fish gelatin and mannitol as matrix forming fillers has the advantage of stability, appearance, low brittleness, tensile strength, maximum tensile load and taste in the mouth. In a preferred embodiment, the fast-dispersing solid dosage forms comprise a cross-linked polymer of allergen and matrix forming substances such as fish gelatin and mannitol. In order to obtain a cross-linked polymer, the ratio of fish gelatin to mannitol should be adjusted. In a preferred embodiment, the ratio of fish gelatin to mannitol is from about 2:20 to about 20: 1, more preferably from about 2:10 to about 10: 1, most preferably from about 3: 5.5 to about 6.5: 3.

В еще одном воплощении соотношение рыбьего желатина к манниту составляет 4:3.In yet another embodiment, the ratio of fish gelatin to mannitol is 4: 3.

В другом воплощении соотношение рыбьего желатина к манниту составляет 6,5:5,5.In another embodiment, the ratio of fish gelatin to mannitol is 6.5: 5.5.

В следующем воплощении соотношение рыбьего желатина к манниту составляет 6,0:5,08.In a further embodiment, the ratio of fish gelatin to mannitol is 6.0: 5.08.

Твердую лекарственную форму согласно данному изобретению можно делать из дозированного раствора, который сначала замораживают, а затем высушивают вымораживанием. В предпочтительном воплощении содержание рыбьего желатина составляет приблизительно 2-20% мас./мас. Дозированного раствора, а содержание маннита составляет приблизительно 1-20% мас./мас. дозированного раствора. В другом предпочтительном воплощении содержание рыбьего желатина составляет приблизительно 2-10% мас./мас. дозированного раствора, а содержание маннита составляет приблизительно 1-10% мас./мас. дозированного раствора. В следующем предпочтительном воплощении содержание рыбьего желатина составляет приблизительно 3-6,5% мас./мас. дозированного раствора, а содержание маннита составляет приблизительно 3-3,5% мас./мас. дозированного раствора.The solid dosage form according to this invention can be made from a dosage solution that is first frozen and then freeze dried. In a preferred embodiment, the fish gelatin content is about 2-20% w / w. The dosed solution, and the mannitol content is approximately 1-20% wt./wt. dosed solution. In another preferred embodiment, the fish gelatin content is about 2-10% w / w. dosed solution, and the mannitol content is approximately 1-10% wt./wt. dosed solution. In a further preferred embodiment, the fish gelatin content is about 3-6.5% w / w. dosed solution, and the mannitol content is approximately 3-3.5% wt./wt. dosed solution.

В еще одном воплощении матрикс содержит приблизительно 4% мас./мас. рыбьего желатина дозированного раствора и приблизительно 3% мас./мас. маннита дозированного раствора.In another embodiment, the matrix contains about 4% w / w. fish gelatin dosed solution and approximately 3% wt./wt. mannitol dosed solution.

В другом воплощении матрикс содержит приблизительно 6,5% мас./мас. рыбьего желатина дозированного раствора и приблизительно 5,5% мас./мас. маннита дозированного раствора.In another embodiment, the matrix contains about 6.5% w / w. fish gelatin dosed solution and approximately 5.5% wt./wt. mannitol dosed solution.

В следующем воплощении матрикс содержит 6,0% мас./мас. рыбьего желатина дозированного раствора и 5,08% мас./мас. маннита дозированного раствора.In a further embodiment, the matrix contains 6.0% w / w. fish gelatin dosed solution and 5.08% wt./wt. mannitol dosed solution.

Установлено, что быстродиспергируемая твердая лекарственная форма, содержащая крахмал и маннит в качестве образующих матрикс наполнителей, имеет особое преимущество в отношении стабильности, внешнего вида, низкой хрупкости, прочности на разрыв, максимальной нагрузки на разрыв и вкуса во рту. В предпочтительном воплощении быстродиспергируемые твердые лекарственные формы содержат сетчатый полимер из аллергена и веществ, образующих матрикс, предпочтительно в виде предварительно желатинизированного крахмала, например, из картофеля, пшеницы, маиса, кукурузы или риса и маннита. Для получения сетчатого полимера соотношение крахмала к манниту следует регулировать. В предпочтительном воплощении соотношение крахмал к манниту составляет от приблизительно 2:20 до приблизительно 20:1, более предпочтительно от приблизительно 2:10 до приблизительно 10:1, наиболее предпочтительно от приблизительно 3:5,5 до приблизительно 6,5:3.It has been found that a fast-dispersing solid dosage form containing starch and mannitol as matrix forming fillers has a particular advantage in terms of stability, appearance, low brittleness, tensile strength, maximum tensile load and mouth taste. In a preferred embodiment, the fast-dispersing solid dosage forms comprise a cross-linked polymer of allergen and matrix forming substances, preferably in the form of pregelatinized starch, for example, of potato, wheat, maize, corn or rice and mannitol. To obtain a cross-linked polymer, the ratio of starch to mannitol should be adjusted. In a preferred embodiment, the ratio of starch to mannitol is from about 2:20 to about 20: 1, more preferably from about 2:10 to about 10: 1, most preferably from about 3: 5.5 to about 6.5: 3.

В еще одном воплощении соотношение крахмала к манниту составляет 1:1.In another embodiment, the ratio of starch to mannitol is 1: 1.

Твердую лекарственную форму согласно данному изобретению готовят из дозированного раствора, который сначала замораживают, а затем высушивают вымораживанием. В предпочтительном воплощении содержание крахмала составляет приблизительно 2-20% мас./мас. дозированного раствора, содержание маннита составляет приблизительно 1-20% мас./мас. дозированного раствора. В другом предпочтительном воплощении содержание крахмала составляет приблизительно 2-10% мас./мас. дозированного раствора, а содержание маннита составляет приблизительно 1-10% мас./мас. дозированного раствора. В еще одном воплощении содержание крахмала составляет приблизительно 3-6,5% мас./мас. дозированного раствора, а содержание маннита составляет приблизительно 3-5,5% мас./мас. дозированного раствора.The solid dosage form according to this invention is prepared from a dosage solution, which is first frozen, and then freeze-dried. In a preferred embodiment, the starch content is about 2-20% w / w. dosed solution, the mannitol content is approximately 1-20% wt./wt. dosed solution. In another preferred embodiment, the starch content is about 2-10% w / w. dosed solution, and the mannitol content is approximately 1-10% wt./wt. dosed solution. In another embodiment, the starch content is about 3-6.5% w / w. dosed solution, and the mannitol content is approximately 3-5.5% wt./wt. dosed solution.

В другом воплощении матрикс содержит приблизительно 4,4% мас./мас. крахмала дозированного раствора и приблизительно 4,4% мас./мас. маннита дозированного раствора.In another embodiment, the matrix contains about 4.4% w / w. starch dosed solution and approximately 4.4% wt./wt. mannitol dosed solution.

Предпочтительно рН корректируют до затвердевания раствора, содержащего аллерген и матрикс, чтобы избежать денатурации аллергена, преципитации и обеспечить стабильный продукт. Оптимум рН для различных аллергенов в растворе перекрывает почти всю шкалу рН, что соответствует их изоэлекрическим точкам (pi). Смеси аллергенов, такие как экстракты, в равной степени имеют оптимум рН растворимости и стабильности, определенный по показателям, таким как концентрация индивидуальных аллергенов в экстракте. Поэтому можно рассматривать индивидуальное определение области рН для препарата согласно данному изобретению. Оптимум рН для рассматриваемого аллергена определяют при проведении ускоренных исследований стабильности с препаратами с различньми значениями рН. Схема проведения таких исследований известна специалистам в данной области.Preferably, the pH is adjusted before the solution containing the allergen and matrix solidifies to avoid allergen denaturation, precipitation and a stable product. The optimum pH for various allergens in solution covers almost the entire pH scale, which corresponds to their isoelectric points (pi). Allergen mixtures, such as extracts, equally have an optimum pH of solubility and stability, as determined by indicators such as the concentration of individual allergens in the extract. Therefore, one can consider the individual determination of the pH region for the preparation according to this invention. The optimum pH for the allergen in question is determined by conducting accelerated stability studies with drugs with different pH values. The design of such studies is known to those skilled in the art.

Предпочтительно матриксные композиции, содержащие экстракт аллергена, следует приводить к рН 3,5-10, более предпочтительно к рН 4-9, наиболее предпочтительно к рН 6-9.Preferably, matrix compositions containing an allergen extract should be adjusted to a pH of 3.5-10, more preferably a pH of 4-9, most preferably a pH of 6-9.

Кроме того, в данной области хорошо известно, что ионная сила может быть показателем воздействия на стабильность высушенной вымораживанием твердой лекарственной формы, главным образом, через ее влияние на процессы, происходящие при сушке вымораживанием. Также известно, что высокая ионная сила оказывает влияние на преципитацию. Соответственно, оптимальная ионная сила должна быть установлена с помощью процедур, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительно ионная сила экстракта 10 мкг/мл составляет 1-1500 мкСм/см (См=сименс), более предпочтительно 300-800 мкСм/см, наиболее предпочтительно приблизительно 500 мкСм/см, для системы, содержащей матрикс и аллерген, предпочтительно ионная сила составляет 1-2000 мкСм/см, более предпочтительно приблизительно 500-1500 мкСм/см.In addition, it is well known in the art that ionic strength can be an indicator of the effect on stability of a freeze-dried solid dosage form, mainly through its effect on the processes that occur during freeze-drying. It is also known that high ionic strength affects precipitation. Accordingly, optimal ionic strength must be established using procedures well known to those skilled in the art. Preferably, the ionic strength of the extract of 10 μg / ml is 1-1500 μS / cm (cm = Siemens), more preferably 300-800 μS / cm, most preferably approximately 500 μS / cm, for a system containing a matrix and an allergen, preferably the ionic strength is 1-2000 μS / cm, more preferably about 500-1500 μS / cm.

Твердые лекарственные формы согласно изобретению, кроме того, могут содержать красители, вкусовые вещества, модификаторы рН или вещества, маскирующие вкус. Подходящие красители включают в себя красный, черный и желтый железооксидный пигмент и краски FD & С, такие как FD & С голубой №2 и FD & С красный №40. Подходящие вкусовые вещества включают в себя экстракты мяты, малины, солодкового корня, апельсина, лимона, грейпфрута, жженый сахар, ваниль, экстракт вишни и винограда и их комбинации. Подходящие модификаторы рН включают в себя лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту и малеиновую кислоту. Подходящие подсластители включают в себя аспартам, ацесульфам К и тауматик. Подходящие вещества, маскирующие вкус, включают в себя бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения с включением циклодекстрина, аскорбаты или микрокапсулированные активные вещества.Solid dosage forms according to the invention, in addition, may contain colorants, flavorings, pH modifiers or substances that mask the taste. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxide pigment and FD & C inks such as FD & C blue No. 2 and FD & C red No. 40. Suitable flavoring agents include extracts of peppermint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, roasted sugar, vanilla, cherry and grape extract, and combinations thereof. Suitable pH modifiers include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K, and thaumatic. Suitable taste masking agents include sodium bicarbonate, ion exchange resins, cyclodextrin compounds, ascorbates or microencapsulated active substances.

Адъюванты обычно используют, чтобы повысить всасывание аллергена, а также увеличить иммуностимулирующие свойства аллергена.Adjuvants are usually used to increase the absorption of the allergen, as well as increase the immunostimulating properties of the allergen.

В другом предпочтительном воплощении изобретения быстродиспергируемая твердая лекарственная форма согласно изобретению не содержит адъювант.In another preferred embodiment of the invention, the fast-dispersing solid dosage form according to the invention does not contain an adjuvant.

Также неожиданно было установлено, что нет необходимости вводить адъювант в быстродиспергируемую твердую лекарственную форму для того, чтобы повысить иммуностимулирующие свойства рассматриваемого аллергена. То есть твердая лекарственная форма, рассматриваемая в описании, может повышать специфический иммунный ответ, что продемонстрировано в примере 6.It was also unexpectedly found that there is no need to introduce an adjuvant in a rapidly dispersible solid dosage form in order to increase the immunostimulating properties of the allergen in question. That is, the solid dosage form described in the description can increase the specific immune response, as demonstrated in example 6.

В одном воплощении изобретения, по крайней мере, один адъювант вводят в лекарственную форму согласно изобретению. Примерами подходящих адъювантов являются соли алюминия, гидроксид алюминия, такой как Альгидрогель®, нетоксичные фрагменты бактерий, цитокины, холерный токсин (и его детоксифицированные фракции), субъединица b холерного токсина, хитозан, гомологичные термолабильные фрагменты Е.coli (и их детоксифицированные фракции), сапонины, бактериальные продукты, такие как липополисахариды (LPS) и мурамиловый дипептид (MDP), липосомы, CpG (иммуностимулирующие последовательности ДНК), гомолактид/гликолид ± сополимеры в виде полимеров из микрочастиц и так далее. Применение адъювантов в фармацевтическом изделии, содержащем аллерген, например, вакцинах, часто объясняют фактом, что рассматриваемые аллергены не способны пенетрировать барьер для прохождения. Адъюванты, таким образом, могут служить усилителями всасывания, или они могут действовать как иммуностимуляторы. Применение адъювантов, однако, может быть связано с серьезными недостатками, такими как не предполагаемая стимуляция различных механизмов иммунного ответа, системная красная волчанка или воздействие на барьерные свойства слизистых мембран и, таким образом, которые делают возможным прохождение вредных веществ. Кроме того, с промышленной точки зрения добавление адъюванта составит другое производство и другую стоимость материала, помимо больших требований к документации в отношении регистрации лекарственного средства.In one embodiment of the invention, at least one adjuvant is administered in a dosage form according to the invention. Examples of suitable adjuvants are aluminum salts, aluminum hydroxide such as Alhydrogel®, non-toxic bacterial fragments, cytokines, cholera toxin (and its detoxified fractions), cholera toxin subunit b, chitosan, E. coli homologous thermolabile fragments (and their detoxified fractions), saponins, bacterial products such as lipopolysaccharides (LPS) and muramyl dipeptide (MDP), liposomes, CpG (immunostimulatory DNA sequences), homolactide / glycolide ± copolymers in the form of microparticle polymers and so her. The use of adjuvants in a pharmaceutical product containing an allergen, for example, vaccines, is often explained by the fact that the allergens in question are not able to penetrate the barrier to passage. Adjuvants can thus serve as absorption enhancers, or they can act as immunostimulants. The use of adjuvants, however, may be associated with serious deficiencies, such as the unintended stimulation of various mechanisms of the immune response, systemic lupus erythematosus, or the effect on the barrier properties of mucous membranes and, thus, the passage of harmful substances. In addition, from an industrial point of view, the addition of an adjuvant will constitute a different production and a different cost of material, in addition to the large documentation requirements for drug registration.

Непрессованная быстродиспергируемая твердая лекарственная форма может быть до некоторой степени мукоадгезивной. Однако в предпочтительном воплощении изобретения может оказаться необходимым добавление еще мукоадгезивных наполнителей к названной лекарственной форме для того, чтобы увеличить время контакта лекарственной формы со слизистой полости рта. Подходящие мукоадгезивные наполнители представляют собой полиакриловые полимеры, такие как карбомер и производные карбомера; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза; природные полимеры, такие как желатин, альгинат натрия, пектин и глицерин.An unpressed, fast-dispersing solid dosage form may be mucoadhesive to some extent. However, in a preferred embodiment of the invention, it may be necessary to add still mucoadhesive excipients to said dosage form in order to increase the contact time of the dosage form with the oral mucosa. Suitable mucoadhesive fillers are polyacrylic polymers such as carbomer and carbomer derivatives; cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; natural polymers such as gelatin, sodium alginate, pectin and glycerin.

В другом воплощении изобретения аллергенную лекарственную форму, растворенную в слюне, не следует проглатывать раньше чем через 3 минуты после введения формы для того, чтобы иметь достаточное время контакта, например, для всасывания через слизистую мембрану в полости рта.In another embodiment of the invention, an allergenic dosage form dissolved in saliva should not be swallowed earlier than 3 minutes after administration of the form in order to have sufficient contact time, for example, for absorption through the mucous membrane in the oral cavity.

В еще одном предпочтительном воплощении лекарственную форму, содержащую аллерген, не разбавляют в полости рта, например, при потреблении жидкости, такой как вода, раньше чем через 5 минут.In yet another preferred embodiment, the allergen-containing dosage form is not diluted in the oral cavity, for example, by consuming a liquid, such as water, after less than 5 minutes.

Известно, что вредные явления или побочные эффекты встречаются в связи с лечением аллергии. При определенном лечении, направленном на изменение действующего ответа у сенсибилизированного индивидуума, может возникать риск индукции побочного действия при применении аллергена. Обычно побочные эффекты, наблюдаемые при введении препарата через слизистые полости рта, обнаруживают в глазах, носу, полости рта, верхних и нижних дыхательных путях и в зависимости от степени установленной переносимости. Самым общим симптомом является зуд. Вредные реакции, такие как анафилактический шок, отек верхних и нижних дыхательных путей, затрудненное дыхание, падение кровяного давления, остановка сердца, должны быть неприемлемыми.Adverse events or side effects are known to be associated with allergy treatment. With certain treatments aimed at changing the current response in a sensitized individual, there may be a risk of inducing side effects when using an allergen. Usually, the side effects observed when the drug is administered through the mucous membranes of the mouth are found in the eyes, nose, mouth, upper and lower respiratory tract, and depending on the degree of established tolerance. The most common symptom is itching. Harmful reactions, such as anaphylactic shock, edema of the upper and lower respiratory tract, shortness of breath, drop in blood pressure, cardiac arrest, should be unacceptable.

Быстродиспергируемую твердую лекарственную форму согласно изобретению можно производить и упаковывать в имеющиеся в распоряжении контейнеры, содержащие многочисленные твердые лекарственные формы, то есть мультидозовые контейнеры. Способы и материалы, которые описывают в патентах США №5729958 и №5343762, являются особенно полезными. Примерами подходящих мультидозовых контейнеров являются блистер-упаковки целиком из алюминия, блистерные упаковки из полимеров, например, полипропилена, блистер-упаковки из PVC и блистер-упаковки, образованные листовым PVC/PVdC и герметически закрытые, например, алюминием, расплющенным до каландрованной крафт-бумаги, аклар® или триплекс®.The fast-dispersing solid dosage form according to the invention can be manufactured and packaged in available containers containing multiple solid dosage forms, i.e., multi-dose containers. The methods and materials that are described in US patent No. 5729958 and No. 5343762, are particularly useful. Examples of suitable multi-dose containers are aluminum blister packs, polymer blister packs, for example polypropylene, PVC blister packs and blister packs formed of PVC / PVdC sheets and hermetically sealed, for example, aluminum, flattened to calendered kraft paper , aclar® or triplex®.

В одном воплощении быстродиспергируемую лекарственную форму изготавливают и упаковывают в блистер-упаковки, образованные из листового PVC/PVdC и герметически закрытые алюминием, расплющенным до каландрованной крафт-бумаги. В другом воплощении блистер-упаковку заключают в алюминиевое саше подходящего размера, составленного из алюминия, расплющенного до каландрованной крафт-бумаги.In one embodiment, a fast-dispersing dosage form is made and packaged in blister packs formed from PVC / PVdC sheet and hermetically sealed with aluminum flattened to calendered kraft paper. In another embodiment, the blister pack is enclosed in an aluminum sachet of a suitable size composed of aluminum, flattened to calendered kraft paper.

В еще одном воплощении быстродиспергируемую лекарственную форму упаковывают в блистер-упаковки, образованные алюминием и герметически закрытые алюминием, расплющенным до каландрованной крафт-бумаги.In yet another embodiment, the fast-dispersing dosage form is packaged in blister packs formed by aluminum and hermetically sealed with aluminum flattened to calendered kraft paper.

В следующем воплощении быстродиспергируемую лекарственную форму упаковывают в многослойные блистер-упаковки, сделанные, например, из пяти листов листового алюминия и герметически закрытые алюминием, расплющенным до каландрованной крафт-бумаги.In a further embodiment, the fast-dispersing dosage form is packaged in multilayer blister packs made, for example, of five sheets of sheet aluminum and hermetically sealed with aluminum flattened to calendered kraft paper.

В еще одном воплощении быстродиспергируемую лекарственную форму упаковывают в блистер-упаковки, сделанные из листового алюминия и герметически закрытые алюминием, расплющенным до каландрованной крафт-бумаги с тем, чтобы детям было трудно открывать блистер-упаковку, например, упаковки, слишком прочные для детей.In yet another embodiment, the fast-dispersing dosage form is packaged in blister packs made of sheet aluminum and hermetically sealed with aluminum flattened to calendered kraft paper so that it is difficult for children to open the blister pack, for example, packages that are too durable for children.

Твердая лекарственная форма рассматриваемого типа обычно может характеризоваться низкой механической прочностью по сравнению с прессованными таблетками, вследствие собственной природы такой непрессованной лекарственной формы. Это может приводить к высвобождению остаточных частиц, содержащих аллерген, при удалении из блистерного кармана и во время манипулирования пациентом лекарственной формой. В большинстве ситуаций это не имеет никакого значения или имеет, главным образом, косметическое значение. Однако это оказывается особенно вредным, когда активный ингредиент является аллергеном, так как низкие количества аллергена могут вызывать аллергическую реакцию у предрасположенного к ней субъекта или сенсибилизировать ранее несенсибилизированного индивидуума. Обычно экспозиция соответствует диапазону 10 мкг/год для аллергенного белка, аккумулированного, например, из пыльцевых аллергенов или аллергенов клещей, живущих в пыли, которая является достаточной, чтобы вызвать сенсибилизацию или симптомы.A solid dosage form of the type in question can usually be characterized by low mechanical strength compared to compressed tablets, due to the intrinsic nature of such an unpressed dosage form. This can lead to the release of residual particles containing the allergen when removed from the blister pocket and during patient manipulation of the dosage form. In most situations, it does not matter or has mainly cosmetic value. However, this turns out to be especially harmful when the active ingredient is an allergen, since low amounts of the allergen can cause an allergic reaction in a subject predisposed to it or sensitize a previously unsensitized individual. Typically, the exposure corresponds to a range of 10 μg / year for an allergenic protein accumulated, for example, from pollen allergens or tick allergens living in dust that is sufficient to cause sensitization or symptoms.

При манипулировании с твердыми лекарственными формами аллергены могут прийти в контакт с органами-мишенями, такими как дыхательные пути или глаз, и вызвать ответ у аллергического субъекта. Одна лекарственная форма может содержать так много аллергена, что субъект подвергается действию в течение года или более в зависимости от природы воздействия. Оказывается возможным индуцировать глазные симптомы у аллергических пациентов, используя конъюнктивальную провокацию аллергеном. На основании исследований такой стимуляции можно определить, сколько экстракта аллергена требуется, чтобы индуцировать конъюнктивальные симптомы. Полагают, что у популяции пациентов с тяжелым поллинозом, индуцированным пыльцой трав, наименьшая доза экстракта травяной пыльцы, вызывающая конънктивальные симптомы, составляет 3000 SQ-ед./мл × 0,05 мл=150 SQ-ед. (срединное значение) (S.R.Durham, S.M.Walker, E.M.Varga, M.R.Jacobson, F.O'Brien, W.Noble, S.J.Till, Q.A.Hamid и К.Т.Nouri-Aria. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N.Engl. J.Med. 341 (7):468-475, 1999).When handling solid dosage forms, allergens can come into contact with target organs, such as the airways or eyes, and cause an allergic subject to respond. A single dosage form may contain so much allergen that the subject is exposed for a year or more depending on the nature of the exposure. It is possible to induce ocular symptoms in allergic patients using conjunctival provocation by an allergen. Based on studies of such stimulation, one can determine how much allergen extract is required to induce conjunctival symptoms. It is believed that in a population of patients with severe pollen induced by grass pollen, the smallest dose of herbal pollen extract causing conjunctival symptoms is 3,000 SQ units / ml × 0.05 ml = 150 SQ units. (median) (SRDurham, SMWalker, EMVarga, MRJacobson, F. O'Brien, W. Noble, SJTill, QAHamid and K.T. Nouri-Aria. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 341 (7): 468-475, 1999).

Чтобы гарантировать, что содержащие аллерген остатки твердой лекарственной формы не высвобождаются в окружающую среду при открытии мультидозового контейнера, важно, чтобы хрупкость лекарственной формы была насколько возможно низкой без риска высвобождения аллергена из лекарственной формы после перорального применения.In order to ensure that the allergen-containing residues of the solid dosage form are not released into the environment when the multi-dose container is opened, it is important that the fragility of the dosage form is as low as possible without the risk of release of the allergen from the dosage form after oral administration.

Таким образом, в одном воплощении приблизительно менее 500 SQ-ед. может высвобождаться из каждой твердой лекарственной формы во время манипуляций, более предпочтительно менее 250 SQ-ед., более предпочтительно приблизительно менее 150 SQ-ед., более предпочтительно приблизительно менее 75 SQ-ед., более предпочтительно приблизительно менее 25 SQ-ед., наиболее предпочтительно приблизительно менее 10 SQ-ед.Thus, in one embodiment, approximately less than 500 SQ units. may be released from each solid dosage form during manipulations, more preferably less than 250 SQ units, more preferably about less than 150 SQ units, more preferably about less than 75 SQ units, more preferably about less than 25 SQ units, most preferably about less than 10 SQ units.

В другом воплощении приблизительно менее 13 BAU может высвобождаться из каждой твердой лекарственной формы во время манипуляций, более предпочтительно приблизительно менее 7 BAU, наиболее предпочтительно приблизительно менее 5 BAU, более предпочтительно приблизительно менее 1,95 BAU, более предпочтительно приблизительно менее 0,65 BAU и наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,26 BAU.In another embodiment, approximately less than 13 BAU may be released from each solid dosage form during manipulation, more preferably approximately less than 7 BAU, most preferably approximately less than 5 BAU, more preferably approximately less than 1.95 BAU, more preferably approximately less than 0.65 BAU and most preferably about less than 0.26 BAU.

В следующем воплощении приблизительно менее 0,5 мкг экстракта аллергена может высвобождаться из каждой твердой лекарственной формы во время манипулирования ею, более предпочтительно приблизительно менее 0,25 мкг экстракта аллергена, наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,15 мкг экстракта аллергена, более предпочтительно приблизительно менее 0,075 мкг экстракта аллергена, более предпочтительно приблизительно менее 0,025 мкг экстракта аллергена и наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,01 мкг экстракта аллергена.In a further embodiment, less than about 0.5 micrograms of allergen extract can be released from each solid dosage form during manipulation, more preferably about 0.25 micrograms of allergen extract, most preferably about 0.15 micrograms of allergen extract, more preferably less than about 0.075 micrograms of allergen extract, more preferably about less than 0.025 micrograms of allergen extract, and most preferably about less than about 0.01 micrograms of allergen extract.

В еще одном воплощении приблизительно менее 0,05 мкг основного аллергена может высвобождаться из каждой твердой лекарственной формы во время прикосновения к ней, более предпочтительно приблизительно менее 0,025 мкг основного аллергена, наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,015 мкг основного аллергена, более предпочтительно приблизительно менее 0,0075 мкг основного аллергена, более предпочтительно приблизительно менее 0,0025 мкг основного аллергена, наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,001 мкг основного аллергена.In yet another embodiment, approximately less than 0.05 μg of the primary allergen may be released from each solid dosage form when touched, more preferably approximately less than 0.025 μg of the primary allergen, most preferably approximately less than 0.015 μg of the primary allergen, more preferably approximately less than 0.0075 μg of the main allergen, more preferably about less than 0.0025 μg of the main allergen, most preferably about less than about 0.001 μg of the main allergen.

В предпочтительном воплощении данного изобретения остаточное содержание пыльцы в мультидозовом контейнере после удаления лекарственной формы не превышает приблизительно 2% общего содержания аллергена, более предпочтительно приблизительно 0,5% общего содержания аллергена твердой лекарственной формы и более предпочтительно приблизительно 0,2% общего содержания аллергена твердой лекарственной формы и наиболее предпочтительно приблизительно 0,1% общего содержания аллергена твердой лекарственной формы и более предпочтительно приблизительно 0,01%, более предпочтительно приблизительно 0,005%, более предпочтительно приблизительно 0,003% общего содержания аллергена твердой лекарственной формы, наиболее предпочтительно приблизительно 0,001% общего содержания аллергена твердой лекарственной формы.In a preferred embodiment of the present invention, the residual pollen content in the multidose container after removal of the dosage form does not exceed about 2% of the total allergen content, more preferably about 0.5% of the total allergen content of the solid dosage form and more preferably about 0.2% of the total allergen content of the solid dosage form form and most preferably about 0.1% of the total allergen content of the solid dosage form and more preferably approximate flax 0.01%, more preferably about 0.005%, more preferably about 0.003% of the total allergen content of the solid dosage form, most preferably about 0.001% of the total allergen content of the solid dosage form.

Используемое в описании выражение «тест на хрупкость» относится к любому подходящему тесту, с помощью которого оценивают легкость, с которой твердая лекарственная форма крошится, распадается на кусочки, измельчается до порошка. Подходящий тест на хрупкость для применения в данном изобретении приводят ниже, и он включен в Европейскую фармакопею, 3-е издание (ЕР 3-rd ed.), фармацевтические технические методики 2.9.7. Обычно тестирование хрупкости таблетки проводят, как указано в ЕР 3-rd ed. 2.9.7. и USP <1216>, причем потерю массы оценивают как показатель интактной лекарственной формы. В тесте на хрупкость ЕР 3-rd ed. 2.9.7. используют барабан, имеющий в диаметре 286 мм, и глубину приблизительно 39 мм. Образец таблеток помещают на сито №100 и любые свободные остатки удаляют при использовании давления воздуха или мягкой щетки. Таблетки взвешивают и согласно этому помещают в барабан. Таблетки вращают в барабане в течение 100 периодов. Свободные остатки затем удаляют, как только что описано, а таблетки снова взвешивают. Результат затем выражают как потерю массы и рассчитывают как процент от исходной массы. Согласно USP <1216> можно использовать барабан с диаметром между 283 и 291 и глубиной между 36 и 40 мм и вращение 25±1 оборотов в минуту. Соответственно, целостность данной лекарственной формы можно оценивать при визуальном осмотре и измерении веса таблеток после того, как подвергали действию такого способа. Альтернативно, вследствие низкой массы лекарственных форм согласно данному изобретению взвешивание можно заменить иммунноанализом, специфичным в отношении рассматриваемого аллергена.Used in the description, the expression "test for brittleness" refers to any suitable test, with which evaluate the ease with which the solid dosage form crumbles, breaks into pieces, crushed to powder. A suitable brittleness test for use in this invention is provided below and is included in the European Pharmacopoeia, 3rd edition (EP 3-rd ed.), Pharmaceutical technical procedures 2.9.7. Typically, tablet fragility testing is performed as described in EP 3-ed. 2.9.7. and USP <1216>, wherein weight loss is evaluated as an indicator of an intact dosage form. In the fragility test EP 3-rd ed. 2.9.7. using a drum having a diameter of 286 mm and a depth of approximately 39 mm A sample of tablets is placed on a No. 100 sieve and any loose residues are removed using air pressure or a soft brush. The tablets are weighed and accordingly placed in a drum. The tablets are rotated in a drum for 100 periods. The free residues are then removed as just described, and the tablets are weighed again. The result is then expressed as mass loss and calculated as a percentage of the original mass. According to USP <1216>, a drum with a diameter between 283 and 291 and a depth between 36 and 40 mm and a rotation of 25 ± 1 revolutions per minute can be used. Accordingly, the integrity of this dosage form can be assessed by visual inspection and measuring the weight of the tablets after being exposed to this method. Alternatively, due to the low weight of the dosage forms of the invention, the weighing can be replaced by an immunoassay specific for the allergen in question.

Установлено, что применение модифицированного теста на хрупкость является полезным инструментом при оценке того, что композиции являются наиболее стабильными в отношении плотности и механической прочности.It has been found that the use of a modified brittleness test is a useful tool in assessing that compositions are most stable in terms of density and mechanical strength.

В одном воплощении хрупкость названной твердой лекарственной формы, оцениваемая как количество высвобожденного аллергена, составляет приблизительно менее 500 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 250 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 150 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 75 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 50 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 25 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно менее 10 SQ-ед. на твердую лекарственную форму в любом подходящем тесте на хрупкость, при котором оказывают достаточную внешнюю силу на тестируемые композиции.In one embodiment, the fragility of said solid dosage form, estimated as the amount of allergen released, is approximately less than 500 SQ units. per solid dosage form, more preferably less than about 250 SQ units. per solid dosage form, more preferably about less than 150 SQ units. per solid dosage form, more preferably approximately less than 75 SQ units. per solid dosage form, more preferably approximately less than 50 SQ units. per solid dosage form, more preferably about less than 25 SQ units. per solid dosage form, most preferably about less than 10 SQ units. on a solid dosage form in any suitable brittleness test in which sufficient external force is exerted on the test compositions.

В более предпочтительном воплощении хрупкость, измеренная как количество высвобожденного аллергена, составляет приблизительно менее 500 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 250 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 150 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 75 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 50 SQ-ед. на твердую лекарственную форму и более предпочтительно приблизительно менее 25 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно менее 10 SQ-ед. на твердую лекарственную форму в тесте на хрупкость, проводимом в соответствии с Европейской фармакопеей Pharmacopoeia EP 3-rd.In a more preferred embodiment, brittleness, measured as the amount of released allergen, is less than about 500 SQ units. per solid dosage form, more preferably less than about 250 SQ units. per solid dosage form, more preferably about less than 150 SQ units. per solid dosage form, more preferably approximately less than 75 SQ units. per solid dosage form, more preferably approximately less than 50 SQ units. per solid dosage form, and more preferably approximately less than 25 SQ units. per solid dosage form, most preferably about less than 10 SQ units. for solid dosage form in the test for brittleness, conducted in accordance with the European Pharmacopoeia Pharmacopoeia EP 3-rd.

В еще более предпочтительном воплощении хрупкость, измеренная как количество высвобожденного аллергена, составляет менее 500 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно менее 250 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 150 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 75 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 50 SQ-ед. на твердую лекарственную форму и более предпочтительно приблизительно менее 25 SQ-ед. на твердую лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно менее 10 SQ-ед. на твердую лекарственную форму в способе, включающем в себя следующие стадии:In an even more preferred embodiment, brittleness, measured as the amount of released allergen, is less than 500 SQ units. per solid dosage form, more preferably less than 250 SQ units. per solid dosage form, more preferably about less than 150 SQ units. per solid dosage form, more preferably approximately less than 75 SQ units. per solid dosage form, more preferably approximately less than 50 SQ units. per solid dosage form, and more preferably approximately less than 25 SQ units. per solid dosage form, most preferably about less than 10 SQ units. on a solid dosage form in a method comprising the following steps:

a) размещения индивидуальных герметически закрытых блистеров, каждый из которых содержит твердую лекарственную форму, в устройство, подходящее для измерений хрупкости;a) placing individual hermetically sealed blisters, each containing a solid dosage form, in a device suitable for measuring brittleness;

b) вращения герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму, в течение соответствующего периода времени и с подходящей скоростью;b) rotating the hermetically sealed blister containing the solid dosage form over an appropriate period of time and at a suitable speed;

c) удаления герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму;c) removing a sealed blister containing a solid dosage form;

d) вскрытия блистера и переноса твердой лекарственной формы и любых остатков в контейнер;d) opening the blister and transferring the solid dosage form and any residues to the container;

e) удаления целой твердой лекарственной формы из контейнера, оставляя свободные остатки в названном контейнере;e) removing the whole solid dosage form from the container, leaving free residues in the named container;

f) проведения аллергенспецифического анализа названных остатков с определением содержания аллергена в названных остатках; иf) carrying out an allergen-specific analysis of the named residues with determination of the allergen content in the named residues; and

q) возможно, вычисления процентного содержания аллергена в названных остатках от общего содержания аллергена целой твердой лекарственной формы.q) it is possible to calculate the percentage of allergen in said residues of the total allergen of the whole solid dosage form.

В другом воплощении хрупкость названной твердой лекарственной формы, измеренная как количество высвобожденного аллергена, составляет приблизительно менее 0,5 мкг экстракта аллергена на твердую лекарственную форму во время манипулирования ею, более предпочтительно приблизительно менее 0,25 мкг экстракта аллергена на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 0,15 мкг экстракта аллергена на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 0,075 мкг экстракта аллергена на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 0,025 мкг экстракта аллергена на твердую лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,01 мкг экстракта аллергена на твердую лекарственную форму по способу, включающему в себя следующие стадии:In another embodiment, the brittleness of said solid dosage form, measured as the amount of allergen released, is approximately less than 0.5 μg of the allergen extract of the solid dosage form during handling, more preferably less than about 0.25 μg of the allergen extract of the solid dosage form, more preferably approximately less than 0.15 μg solid dosage form allergen extract, more preferably less than about 0.075 μg solid dosage allergen extract ennuyu form, more preferably less than about 0.025 g allergen extract in solid dosage form, most preferably less than about 0.01 mg allergen extract in a solid dosage form by a process comprising the following steps:

a) размещения индивидуальных герметически закрытых блистеров, каждый из которых содержит твердую лекарственную форму, в устройство, подходящее для измерения хрупкости;a) placing individual hermetically sealed blisters, each of which contains a solid dosage form, in a device suitable for measuring fragility;

b) вращения герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму, в течение соответствующего периода времени и с подходящей скоростью;b) rotating the hermetically sealed blister containing the solid dosage form over an appropriate period of time and at a suitable speed;

c) удаления герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму;c) removing a sealed blister containing a solid dosage form;

d) вскрытия блистера и переноса твердой лекарственной формы и любых остатков в контейнер;d) opening the blister and transferring the solid dosage form and any residues to the container;

е) удаления целой твердой лекарственной формы из контейнера, оставляя свободные остатки в названном контейнере;e) removing the whole solid dosage form from the container, leaving free residues in said container;

f) проведения аллергенспецифического анализа названных остатков с определением содержания аллергена в названных остатках; иf) carrying out an allergen-specific analysis of the named residues with determination of the allergen content in the named residues; and

q) возможно, вычисления процентного содержания экстракта аллергена в названных остатках от общего содержания экстракта аллергена целой твердой лекарственной формы.q) it is possible to calculate the percentage of allergen extract in the said residues from the total content of the allergen extract of the whole solid dosage form.

Еще в одном воплощении хрупкость, измеренная как количество высвобожденного аллергена, составляет приблизительно менее 0,05 мкг основного аллергена, более предпочтительно приблизительно менее 0,025 мкг основного аллергена, более предпочтительно приблизительно менее 0,015 мкг основного аллергена на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 0,0075 мкг основного аллергена на твердую лекарственную форму, более предпочтительно приблизительно менее 0,0025 мкг основного аллергена на твердую лекарственную форму, наиболее предпочтительно приблизительно менее 0,001 мкг основного аллергена на твердую лекарственную форму по способу, включающему в себя следующие стадии:In yet another embodiment, the brittleness, measured as the amount of released allergen, is approximately less than 0.05 μg of the main allergen, more preferably about less than 0.025 μg of the main allergen, more preferably about less than 0.015 μg of the main allergen to the solid dosage form, more preferably about less than 0, 0075 micrograms of the main allergen to the solid dosage form, more preferably approximately less than 0.0025 micrograms of the main allergen to the solid dosage form, most e preferably approximately less than 0.001 μg of the main allergen to the solid dosage form according to a method comprising the following steps:

a) размещения индивидуальных герметически закрытых блистеров, каждый из которых содержит твердую лекарственную форму, в устройство, подходящее для измерения хрупкости;a) placing individual hermetically sealed blisters, each of which contains a solid dosage form, in a device suitable for measuring fragility;

b) вращения герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму, в течение соответствующего периода времени и с подходящей скоростью;b) rotating the hermetically sealed blister containing the solid dosage form over an appropriate period of time and at a suitable speed;

c) удаления герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму;c) removing a sealed blister containing a solid dosage form;

d) вскрытия блистера и переноса твердой лекарственной формы и любых остатков в контейнер;d) opening the blister and transferring the solid dosage form and any residues to the container;

e) удаления целой твердой лекарственной формы из контейнера, оставляя свободные остатки в названном контейнере;e) removing the whole solid dosage form from the container, leaving free residues in the named container;

f) проведения аллергенспецифического анализа названных остатков, определяя содержание основного аллергена, по крайней мере, одного основного аллергена в названных остатках; иf) conducting an allergen-specific analysis of the named residues, determining the content of the main allergen of at least one main allergen in the named residues; and

q) возможно, вычисления процента, по крайней мере, упомянутого основного аллергена в названных остатках от общего содержания основного аллергена целой твердой лекарственной формы.q) it is possible to calculate the percentage of at least the mentioned main allergen in the said residues from the total content of the main allergen of the whole solid dosage form.

В другом предпочтительном воплощении способа от 1 до 100 блистеров, содержащих твердую лекарственную форму, на аппаратуре для измерения рыхлости, как описывают в Европейской фармакопее European Pharmacopoeia V.2.9.7, используют на стадии а), твердые лекарственные формы вращают в течение 100 циклов при 25±1 оборотах в минуту на стадии b) и аллергенспецифический анализ представляет собой иммунохимический аллергенспецифический анализ на стадии f).In another preferred embodiment of the method, from 1 to 100 blisters containing a solid dosage form on a friability measuring apparatus, as described in European Pharmacopoeia V.2.9.7, are used in step a), the solid dosage forms are rotated for 100 cycles at 25 ± 1 rpm in stage b) and the allergen-specific analysis is an immunochemical allergen-specific analysis in stage f).

В следующем предпочтительном воплощении способа измерения хрупкости содержание аллергена определяют с помощью ELISA-анализа.In a further preferred embodiment of the method for measuring brittleness, the allergen content is determined by ELISA.

Далее, пероральная лекарственная форма должна иметь привлекательный вид. Следовательно, в виде составной части контроля качества быстродиспергируемые твердые лекарственные формы согласно изобретению предпочтительно подвергают визуальному осмотру, например, в отношении цвета, формы, неровностей и дефектов.Further, the oral dosage form should be attractive. Therefore, as part of the quality control, the fast-dispersing solid dosage forms according to the invention are preferably subjected to visual inspection, for example, with respect to color, shape, irregularities and defects.

Для того, чтобы обеспечить оптимальное соблюдение приема лекарства пациентом, лекарственную форму также можно проверять на вкус во рту. Например, воспринимают ли пациенты лекарственную форму как приятную, когда помещают ее в рот и оставляют для дезинтегрирования.In order to ensure optimal patient compliance, the dosage form can also be tested in the mouth. For example, do patients perceive the dosage form as pleasant when placed in the mouth and left to disintegrate.

Когда аллергены обладают высокой биоактивностью в отношении аллергического субъекта, то есть даже небольшое количество может запускать ответ, однородность содержания является важным параметром во время лечения, чтобы гарантировать, например, что характер ощущений, испытываемых пациентом, является воспроизводимым при приеме той же самой дозы. Предпочтительно изменчивость содержания аллергена форм в мультидозовом контейнере соответствует пределу ±10%, предпочтительно пределу ±7%, наиболее предпочтителен предел ±5% по сравнению с установленной дозой.When allergens have high bioactivity against an allergic subject, that is, even a small amount can trigger a response, uniformity of content is an important parameter during treatment to ensure, for example, that the nature of the sensations experienced by the patient is reproducible when taking the same dose. Preferably, the variability of the allergen content of the forms in the multidose container is within the range of ± 10%, preferably within the range of ± 7%, most within the range of ± 5% over the established dose.

Мультидозовый контейнер может содержать любое возможное количество быстродиспергируемых твердых лекарственных форм. Предпочтительно твердые лекарственные формы, содержащие аллерген, упаковывают и используют в виде «групп». Индивидуальные твердые лекарственные формы упаковывают, распределяя в виде жидкой смеси в индивидуальные контейнеры с последующим удалением воды. Составленные блистеры можно располагать в более крупные пластины, а составленные пластины можно упаковывать и продавать вместе. Например, контейнер, такой как блистер-упаковка, может содержать множество твердых лекарственных форм, предпочтительно 1-100 твердых лекарственных форм, более предпочтительно 1-35 и наиболее предпочтительно 1-10 твердых лекарственных форм на блистер-упаковку. В другом воплощении предусматривают структуру производства, распространения и хранения посредством использования составленных блистер-упаковок, которые, например, могут обеспечить 2, 3, 4, 5, 6 или более однократных предполагаемых курсов лечения. Описанные отдельные упакованные структуры особенно полезны для монодозовой терапии и делают выполнимыми схемы лечения, рассматриваемые в описании, в которых отсутствует стадия повышения дозы.The multi-dose container may contain any possible number of rapidly dispersible solid dosage forms. Preferably, solid dosage forms containing an allergen are packaged and used as “groups”. Individual solid dosage forms are packaged by dispensing as a liquid mixture into individual containers, followed by removal of water. Composed blisters can be placed in larger plates, and compiled blisters can be packaged and sold together. For example, a container, such as a blister pack, may contain many solid dosage forms, preferably 1-100 solid dosage forms, more preferably 1-35, and most preferably 1-10 solid dosage forms per blister pack. In another embodiment, a structure for production, distribution, and storage is provided through the use of compiled blister packs that, for example, can provide 2, 3, 4, 5, 6, or more single intended treatment courses. The described individual packaged structures are especially useful for mono-dose therapy and make the treatment regimens described in the specification in which there is no dose escalation step feasible.

В другом воплощении представляют медикаментозный пакет для лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии. Медикаментозный пакет содержит герметически закрытую упаковку многочисленных твердых лекарственных форм, каждая из которых содержит эффективное количество аллергена. Медикаментозный пакет может содержать, например, по крайней мере, 2, 4, 6, 7, 10, 14, 30, 60, 90, 100, 120, 200, 240 или более твердых лекарственных форм. Медикаментозный пакет может содержать достаточное количество лекарственных форм для полного курса лечения или достаточное для части курса лечения. Благоприятно, медикаментозный пакет содержит, по крайней мере, запас на один месяц стандартных доз.In another embodiment, a medicament package for treating an allergy or alleviating allergy symptoms is provided. The drug package contains a hermetically sealed package of numerous solid dosage forms, each of which contains an effective amount of an allergen. A medicament package may contain, for example, at least 2, 4, 6, 7, 10, 14, 30, 60, 90, 100, 120, 200, 240 or more solid dosage forms. A drug package may contain a sufficient number of dosage forms for the full course of treatment or sufficient for part of the course of treatment. Favorably, the medicament package contains at least a one-month supply of unit doses.

В другом предпочтительном воплощении изобретения все твердые лекарственные формы медикаментозного пакета содержат одинаковые дозировки аллергена, таким образом устраняя необходимость для производства, распространения и хранения многочисленных стандартных лекарственных дозированных форм для лечения однократной аллергии у индивидуума.In another preferred embodiment of the invention, all solid dosage forms of the drug package contain the same dosage of the allergen, thereby eliminating the need for the production, distribution and storage of numerous unit dosage forms for treating a single allergy in an individual.

Набор, содержащий медикаментозный пакет, кроме того, может включать в себя инструкции, касающиеся применения твердой лекарственной формы. Инструкции могут содержать предостережение, инструкцию по схеме приема лекарственного средства или другую информацию, ценную для пользователя. Инструкции могут содержать, например, отдельную информационную брошюру, статью, плакат и/или одно или более уведомлений, напечатанных на контейнере, таком как коробка, в которой держат стандартные лекарственные формы. Инструкции также можно поставлять в виде компакт-диска или другого считываемого на компьютере средства, или видеокассеты.A kit containing a medicament package may also include instructions for using a solid dosage form. The instructions may contain a warning, instructions for the regimen of the drug or other information valuable to the user. The instructions may include, for example, a separate information leaflet, article, poster, and / or one or more notices printed on a container, such as a box in which unit dosage forms are kept. Instructions can also be provided in the form of a CD or other computer-readable medium, or video tape.

Желательно, многочисленные твердые лекарственные формы медикаментозного пакета готовят из жидкой смеси по способу in situ, удаляя суспензионную и/или сольватационную жидкость, которая может содержать воду и/или другие органические растворители, которые быстро диспергируют.Desirably, multiple solid dosage forms of a drug package are prepared from the liquid mixture by an in situ method by removing suspension and / or solvation liquid, which may contain water and / or other organic solvents that disperse rapidly.

В другом воплощении каждую из твердых лекарственных форм медикаментозного пакета помещают в индивидуальные герметически закрытые блистеры в составленную блистерную пачку.In another embodiment, each of the solid dosage forms of the drug package is placed in individual hermetically sealed blisters in a packaged blister pack.

В следующем воплощении твердые лекарственные формы медикаментозного пакета содержат желатин, более предпочтительно рыбий желатин.In a further embodiment, the solid dosage forms of the drug packet contain gelatin, more preferably fish gelatin.

В еще одном воплощении твердые лекарственные формы медикаментозного пакета содержат еще маннит.In yet another embodiment, the solid dosage forms of the drug package also contain mannitol.

В другом воплощении, касающемся медикаментозного пакета, эффективное количество твердой лекарственной формы составляет приблизительно 2,5 мкг - приблизительно 3,75 мг экстракта/твердую лекарственную форму.In another embodiment regarding a medicament package, an effective amount of a solid dosage form is about 2.5 μg — about 3.75 mg of extract / solid dosage form.

Клинические проявления и симптомы аллергии являются индивидуальными и могут изменяться в зависимости от сенсибилизированного индувидуума и возникшей аллергии. Общими являются симптомы, такие как отек, зуд, покраснение и выделение из глаз и носа (ринит и конъюнктивит), и симптомы, связанные с верхними и нижними дыхательными путями, такие как стерторозное дыхание, приступы кашля, одышка, состояние кожи, такое как экзема, крапивница и зуд. Также проявляются другие симптомы, такие как утомление. Симптоматическое лечение направлено на снижение тяжести симптомов или воздействие на тяжесть симптомов или снижение потребности в других лекарственных средствах, назначаемых параллельно. Симптоматические лекарственные средства включают в себя антигистаминные препараты, такие как антагонисты рецепторов H₁ и H₂, интраназальные или системные кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, назальные противоотечные средства, такие как агонисты адренорецепторов. Лечение или ослабление одного или более аллергических симптомов или снижение потребности в других медикаментах представляет собой другую цель данного изобретения.The clinical manifestations and symptoms of allergies are individual and may vary depending on the sensitized individual and the allergy that has arisen. Common symptoms are swelling, itching, redness and discharge from the eyes and nose (rhinitis and conjunctivitis), and symptoms associated with the upper and lower respiratory tract, such as steroids, coughing, shortness of breath, skin condition such as eczema urticaria and itching. Other symptoms, such as fatigue, also appear. Symptomatic treatment is aimed at reducing the severity of symptoms or affecting the severity of symptoms or reducing the need for other medicines prescribed in parallel. Symptomatic drugs include antihistamines, such as H ₁ and H ₂ receptor antagonists, intranasal or systemic corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, nasal decongestants, such as adrenergic agonists. The treatment or alleviation of one or more allergic symptoms or the reduction in the need for other medications is another objective of the present invention.

Аллергия является широко распространенным заболеванием млекопитающих, включая человека и животных, таких как собаки и лошади. Так, другой целью изобретения является предоставление способа лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии у млекопитающих, включающего в себя введение через слизистую полости рта эффективного количества аллергенной вакцинной лекарственной формы, заключающей в себе (а) матрикс и (b), по крайней мере, один аллерген по любому из вышеприведенных воплощений.Allergies are a widespread disease in mammals, including humans and animals, such as dogs and horses. Thus, another object of the invention is to provide a method of treating allergies or alleviating allergy symptoms in mammals, comprising administering through the oral mucosa an effective amount of an allergenic vaccine dosage form comprising (a) a matrix and (b) at least one allergen according to any of the above embodiments.

Лечение, в частности, сезонной аллергии, такой как поллиноз, обычно связано с определенным временем года, когда происходит или повышается воздействие специфического аллергена. Аллергенный сезон изменяется с источником аллергена, например, пыльцой и климатическими условиями для источника аллергена на определенной территории. Таким образом, сезон для аллергена будет отличаться в одной части света от другой части света в зависимости от климата, но обычно приходится на тот же самый период года для одной и той же территории, изменяясь с фактическими условиями года (смотрите, например, «Aerobiology and inhalant allergies», Chapter 19, T.A.E.Platts-Mills & W.R.Solomon (Ed. S.Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis). Специалистам хорошо известно, когда обычно ожидают начало сезона для определенного аллергена в определенном регионе.Treatment, in particular for seasonal allergies, such as hay fever, is usually associated with a specific time of the year when exposure to a specific allergen occurs or increases. The allergenic season changes with an allergen source, such as pollen and climatic conditions for an allergen source in a particular area. Thus, the season for the allergen will differ in one part of the world from another part of the world depending on the climate, but usually falls on the same period of the year for the same territory, changing with the actual conditions of the year (see, for example, “Aerobiology and inhalant allergies ”, Chapter 19, TAEPlatts-Mills & WRSolomon (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis). Professionals are well aware when they usually expect the start of a season for a particular allergen in a particular region.

В одном воплощении изобретения предусматривают способы лечения, включающие в себя предсезонное лечение, то есть введение твердых лекарственных форм согласно изобретению перед аллергенным сезоном. В особо предпочтительном воплощении предсезонный период лечения включает в себя введение твердой лекарственной формы согласно изобретению в течение периода более 2 недель до аллергенного сезона, более предпочтительно между 4-20 неделями, наиболее предпочтительно между 8-12 неделями.In one embodiment of the invention, treatment methods are provided that include pre-season treatment, that is, administration of the solid dosage forms of the invention before the allergen season. In a particularly preferred embodiment, the pre-season treatment period comprises administering a solid dosage form according to the invention for a period of more than 2 weeks before the allergen season, more preferably between 4-20 weeks, most preferably between 8-12 weeks.

Другая цель изобретения заключается в обеспечении способом лечения аллергии или симптомов аллергии, включающим в себя введение эффективного количества аллергенной вакцинной лекарственной формы, содержащей (а) матрикс и (b), по крайней мере, один аллерген и, кроме того, содержащей, по крайней мере, одно противоаллергическое лекарственое средство, например, антигистаминное средство, и ингибиторы синтеза гистамина по любому из описанных выше воплощений. Предпочтительно такие противоаллергические лекарственные средства включают в себя бромафенирамил, цетиризин, фексофенадин, ципрогептадин, дексхлорфенирамин, гидроксизин, кетофен, меквитазин, оксотомид, мизоластин, эбастин, астемизол, карбиноксамид, алимемазин, буклизин, циклизин, гидрохлорат, доксиламин, тритоквалин.Another objective of the invention is to provide a method of treating allergies or allergy symptoms, comprising administering an effective amount of an allergenic vaccine dosage form containing (a) a matrix and (b) at least one allergen and, in addition, containing at least , one anti-allergic drug, for example, an antihistamine, and histamine synthesis inhibitors according to any of the above embodiments. Preferably, such anti-allergic drugs include bromafeniramil, cetirizine, fexofenadine, cyproheptadine, dexchlorpheniramine, hydroxyzine, ketophen, mequitazine, oxotomide, misolastine, ebastine, astemizole, carbinoxamide, doclimin, bucliminum, islaminum, buclisminum, islaminum, buclismin, islaminum, buclismin, islaminum, onlimin islaminum, onlimin islaminum, onliminolismin

Изобретение также включает в себя применение фармацевтического изделия, содержащего непрессованную быстродиспергируемую твердую лекарственную форму, заключающую в себе аллерген и, по крайней мере, одно образующее матрикс вещество, для лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии посредством введения через слизистую полости рта.The invention also includes the use of a pharmaceutical product containing an uncompressed, fast-dispersing solid dosage form comprising an allergen and at least one matrix-forming substance for treating an allergy or alleviating allergy symptoms through oral mucosal administration.

В еще одном воплощении изобретения фармацевтическое изделие, содержащее стабильную быстродиспергируемую непрессованную твердую аллергенную лекарственную форму с низкой хрупкостью, заключающую в себе (а) матрикс и (b), по крайней мере, один аллерген и заключающую в себе еще антигистаминное средство, используют для лечения аллергии или симптомов аллергии введением лекарственной формы через слизистую полости рта.In yet another embodiment of the invention, a pharmaceutical product containing a stable, fast-dispersing, non-pressed, solid, allergenic, low fragility dosage form comprising (a) a matrix and (b) at least one allergen and still containing an antihistamine is used to treat allergies or allergy symptoms by administering a dosage form through the oral mucosa.

В другом воплощении представляют способ лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии, включающий в себя обеспечение а) медикаментозным пакетом и b) неоднократного введения через слизистую полости рта одной или более лекарственных форм из медикаментозного пакета до тех пор, пока симптомы не станут легче.In another embodiment, there is provided a method of treating an allergy or alleviating allergy symptoms, comprising providing a) a medicament package and b) repeatedly administering one or more dosage forms from the medicament package through the oral mucosa until the symptoms are relieved.

В следующем воплощении также предлагают схему лечения, в которой используют разовую дозу для завершения полного лечения сенсибилизации без применения возрастающей дозы, то есть увеличения различного уровня(ей) аллергена до достижения определенной дозы. Указанное воплощение является полезным, так как оно упрощает и делает более экономичным производство, распространение и хранение лекарственных форм, не требуя многочисленных количеств доз для одного лечения. Кроме того, при упрощении курса лечения улучшается соблюдение больным схемы лечения, что непосредственно приводит к большей клинической эффективности.The following embodiment also provides a treatment regimen in which a single dose is used to complete the full treatment of sensitization without the use of an increasing dose, that is, an increase in the different level (s) of the allergen until a certain dose is reached. This embodiment is useful because it simplifies and makes more economical the production, distribution and storage of dosage forms without requiring multiple doses for a single treatment. In addition, while simplifying the course of treatment, patient compliance with the treatment regimen is improved, which directly leads to greater clinical effectiveness.

В другом воплощении изобретения представляют фармацевтическое изделие, содержащее перорально вводимую твердую лекарственную форму, заключающую в себе матрикс, образованный, по крайней мере, одним фармацевтически подходящим веществом, эффективное количество аллергена для десенсибилизации человека к названному аллергену, в рассматриваемой лекарственной форме содержание аллергена составляет, по крайней мере, приблизительно 50% исходного содержания аллергена после хранения в течение 3 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности. Предпочтительно названное фармацевтическое изделие готовят в виде лепешки, таблетки, капсулы или таблетки в форме капсулы.In another embodiment of the invention, there is provided a pharmaceutical product comprising an orally administrable solid dosage form comprising a matrix formed by at least one pharmaceutically suitable substance, an effective amount of an allergen for desensitizing a person to said allergen, the allergen content in the dosage form is at least about 50% of the initial allergen content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. Preferably, said pharmaceutical product is prepared in the form of a lozenge, tablet, capsule, or capsule-shaped tablet.

Быстродиспергируемую твердую лекарственную форму согласно изобретению можно получать сублимацией в соответствии со способом, описанным в патенте США №4371516. Соответственно, затвердевший раствор аллергена и наполнителей, образующих матрикс, подвергают сублимации. Процесс сублимации предпочтительно проводят сушкой раствора вымораживанием раствора. Во время стадии сушки вымораживанием раствор находится в углублении мультидозового контейнера, чтобы получить твердую форму в любом желательном виде. Мультидозовый контейнер можно охлаждать, используя жидкий азот или твердую двуокись углерода. После стадии замораживания замороженный раствор в мультидозовом контейнере подвергают действию пониженного давления и, если требуется, контролируемому применению нагревания, чтобы способствовать сублимации растворителя.The fast dispersible solid dosage form according to the invention can be obtained by sublimation in accordance with the method described in US patent No. 4371516. Accordingly, the hardened solution of the allergen and matrix excipients is sublimated. The sublimation process is preferably carried out by drying the solution by freezing the solution. During the freeze-drying step, the solution is in the recess of the multi-dose container to obtain a solid form in any desired form. The multi-dose container can be cooled using liquid nitrogen or solid carbon dioxide. After the freezing step, the frozen solution in the multidose container is subjected to reduced pressure and, if required, the controlled use of heat to facilitate sublimation of the solvent.

Изобретение, кроме того, включает в себя применение аллергена для производства стабильной быстродиспергируемой непрессованной аллергенной вакцинной твердой лекарственной формы с низкой хрупкостью, заключающей в себе (а) матрикс и (b), по крайней мере, одну аллергенную форму для применения при лечении аллергии или облегчения симптомов аллергии.The invention also includes the use of an allergen for the production of a stable, fast-dispersing, non-pressed, allergenic vaccine solid dosage form with low fragility, comprising (a) a matrix and (b) at least one allergenic form for use in the treatment of allergies or relief allergy symptoms.

В другом воплощении способа обеспечивают получение быстродиспергируемой непрессованной твердой и стабильной лекарственной формы, подходящей для введения через слизистую полости рта, имеющей низкую хрупкость, заключающей в себе, по крайней мере, одно образующее матрикс вещество и эффективную дозу для десенсибилизации индивидуума, по крайней мере, к одному аллергену, включающее в себя стадииIn another embodiment of the method, a fast-dispersing, non-compressed, solid and stable dosage form is provided, suitable for administration through the oral mucosa, having low brittleness, comprising at least one matrix-forming substance and an effective dose for desensitizing an individual at least to single allergen, which includes stages

а) приготовления водного раствора, содержащего, по крайней мере, один названный аллерген и, по крайней мере, одно вещество, образующее матрикс, a) preparing an aqueous solution containing at least one named allergen and at least one matrix forming substance,

b) внесения раствора в одно или более углублений в форме,b) introducing the solution into one or more depressions in the mold,

c) замораживания и сушки вымораживанием заполненной пластины, используя стандартные условия постоянной температуры и барокамеру, чтобы получить названную твердую лекарственную форму в каждом углублении.c) freezing and freeze-drying the filled plate using standard constant temperature conditions and a pressure chamber to obtain the named solid dosage form in each well.

В следующих воплощениях способ обеспечивает получение быстродиспергируемой непрессованной твердой и стабильной лекарственной формы, подходящей для введения через слизистую оболочку полости рта, имеющей низкую хрупкость, заключающую в себе, по крайней мере, одно вещество, образующее матрикс, и эффективную дозу для десенсибилизации индивидуума, по крайней мере, к одному аллергену, включающее в себя стадииIn further embodiments, the method provides a rapidly dispersible, non-pressed solid and stable dosage form suitable for administration through the mucous membrane of the oral cavity having low fragility, comprising at least one matrix forming substance and an effective dose for desensitizing an individual at least at least one allergen, which includes stages

a) приготовления водного раствора, содержащего, по крайней мере, один названный аллерген и, по крайней мере, одно вещество, образующее матрикс,a) preparing an aqueous solution containing at least one named allergen and at least one matrix forming substance,

b) внесения раствора в углубления в форме,b) making the solution in the recesses in the form,

c) замораживания и сушки вымораживанием заполненной пластины, используя стандартные условия - постоянную температуру и барокамеру, чтобы получить названную твердую лекарственную форму в каждом углублении.c) freezing and freeze-drying the filled plate using standard conditions — a constant temperature and a pressure chamber — to obtain the named solid dosage form in each well.

В предпочтительном воплощении способа блистерная пластина представляет собой алюминиевую блистерную пластину. В особо предпочтительном воплощении способа блистерная пластина представляет собой многослойную, всю из алюминия блистерную пластину.In a preferred embodiment of the method, the blister plate is an aluminum blister plate. In a particularly preferred embodiment of the method, the blister plate is a multilayer, all-aluminum blister plate.

В еще одном воплощении способ обеспечивает получение фармацевтического изделия, содержащего быстро диспергируемую непрессованную твердую и стабильную лекарственную форму, подходящую для введения через слизистую полости рта, заключающую в себе, по крайней мере, одно вещество, образующее матрикс, и эффективную дозу для десенсибилизации индивидуума, по крайней мере, к одному аллергену, имеющую низкую хрупкость, включающее в себяIn yet another embodiment, the method provides a pharmaceutical product comprising a rapidly dispersible, non-compressed, solid and stable dosage form suitable for administration through the oral mucosa, comprising at least one matrix forming substance, and an effective dose for desensitizing an individual, at least one allergen having low fragility, including

1) получение стабильной быстродиспергируемой непрессованной твердой лекарственной формы,1) obtaining a stable, fast-dispersing, non-pressed solid dosage form,

2) измерение хрупкости названной лекарственной формы по способу, включающему в себя стадии2) measuring the fragility of the named dosage form according to the method, which includes stages

a) размещения индивидуальных герметически закрытых блистеров, каждый из которых содержит твердую лекарственную форму, в аппарат, подходящий для измерений хрупкости;a) placing individual hermetically sealed blisters, each containing a solid dosage form, in an apparatus suitable for measuring fragility;

b) вращения герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму, в течение соответствующего периода времени и с подходящей скоростью;b) rotating the hermetically sealed blister containing the solid dosage form over an appropriate period of time and at a suitable speed;

c) удаления герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму;c) removing a sealed blister containing a solid dosage form;

d) вскрытия блистера и переноса твердой лекарственной формы и любых остатков в контейнер;d) opening the blister and transferring the solid dosage form and any residues to the container;

e) удаления целой твердой лекарственной формы из контейнера, оставляя свободные остатки в названном контейнере;e) removing the whole solid dosage form from the container, leaving free residues in the named container;

f) проведения аллергенспецифического анализа названных остатков, определяя содержание основного аллергена, по крайней мере, одного основного аллергена в названных остатках; иf) conducting an allergen-specific analysis of the named residues, determining the content of the main allergen of at least one main allergen in the named residues; and

q) вычисления процента, по крайней мере, упомянутого основного аллергена в названных остатках от общего содержания основного аллергена целой твердой лекарственной формы,q) calculating the percentage of at least said main allergen in said residues from the total content of the main allergen of the whole solid dosage form,

устанавливая, удовлетворяет ли лекарственная форма требованиям в отношении низкой хрупкости, иascertaining whether the dosage form meets the requirements for low fragility, and

3) повторения 1) и 2) до тех пор, пока требования к лекарственной форме не будут выполнены.3) repeats 1) and 2) until the requirements for the dosage form are met.

Иммунотерапию с введением через слизистую полости рта можно рассматривать как средство индукции толерантности и индукции вакцинации через слизистую. Слизистая оболочка полости рта богата дендритными клетками с сильным потенциалом для представления антигена. Полагают, что дендритные клетки процессируют аллергены, а затем мигрируют в локальные лимфатические узлы, где они представляют пептиды, происходящие из аллергена, аллергенспецифическим Т-клеткам. Полагают, что во время сублингвальной иммунотерапии описанное взаимодействие дендритная клетка-Т-клетка стимулирует Т-клетки с регуляторным потенциалом или увеличивает соотношение аллергенспецифических клеток Тh1 к аллергенспецифическим клеткам Th2. Ряд иммунных параметров, регистрируемых во время вакцинации против аллергии, могут быть подходящими маркерами воздействия и эффективности лечения, отдельно или в комбинации соответственно. Упомянутые маркеры включают в себя системный антителогенез и антителогенез в слизистой, например, специфических антител IgA, IgG и IgE; уровни цитокинов, например, гамма-INF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 и TNF-альфа в крови или слизистых секретах; активацию, хемотаксис, пролиферацию, передачу сигнала, образование цитокинов и другие ответы регуляторных Т-клеток, клеток Th1, клеток Th2, CDS-клеток, других субпопуляций Т-клеток, или В-клеток, или NK-клеток, и экспрессию маркеров клеточной поверхности, таких как CD-маркеры (кластеры дифференцировки), например, CD4, CDS, CD23, CD25, CD62L, CLA, бета7, CCR9, CD69, CD45RO, CCR3, CXCR5, функции эффекторных клеток, такие как общее содержание гистамина (в базофилах) базофилов; количество эозинофилов, базофилов, лимфоцитов, моноцитов в крови, ткани и секретах; высвобождение медиаторов эозинофилов, базофилов, лимфоцитов, моноцитов, продукцию цитокинов, активацию, хемотаксис, пролиферацию, передачу сигнала и другие ответы.Immunotherapy with the introduction through the mucosa of the oral cavity can be considered as a means of inducing tolerance and inducing vaccination through the mucosa. The oral mucosa is rich in dendritic cells with a strong potential for antigen presentation. It is believed that dendritic cells process allergens and then migrate to local lymph nodes, where they represent peptides derived from the allergen, to allergen-specific T cells. It is believed that during sublingual immunotherapy, the described dendritic-T cell interaction stimulates T cells with regulatory potential or increases the ratio of allergen-specific Th1 cells to allergen-specific Th2 cells. A number of immune parameters recorded during allergy vaccination may be appropriate markers of exposure and treatment effectiveness, alone or in combination, respectively. Mentioned markers include systemic antibody and mucosal antibodies, for example, specific antibodies IgA, IgG and IgE; levels of cytokines, for example, gamma-INF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 and TNF-alpha in the blood or mucous secretions; activation, chemotaxis, proliferation, signaling, cytokine formation and other responses of regulatory T cells, Th1 cells, Th2 cells, CDS cells, other subpopulations of T cells, or B cells, or NK cells, and expression of cell surface markers such as CD markers (differentiation clusters), e.g. CD4, CDS, CD23, CD25, CD62L, CLA, beta7, CCR9, CD69, CD45RO, CCR3, CXCR5, functions of effector cells, such as total histamine content (in basophils) basophils; the number of eosinophils, basophils, lymphocytes, monocytes in the blood, tissue and secrets; the release of mediators of eosinophils, basophils, lymphocytes, monocytes, cytokine production, activation, chemotaxis, proliferation, signal transmission and other responses.

В предпочтительном воплощении вакцина согласно данному изобретению характеризуется профилем, по которому можно установить одно или более из следующих иммунных изменений; повышенный ответ аллергенспецифических IgG, повышенный ответ аллергенспецифических IgA, сниженный ответ аллергенспецифических IgE, небольшое количество локальных побочных эффектов; сниженные аллергенспецифические эффекторные ответы эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и/или моноцитов; индукцию регуляторных Т-клеток, повышенное соотношение аллергенспецифических клеток Th1 к аллергенспецифическим клеткам Th2, индукцию других клеток с регуляторным потенциалом, сниженный ответ аллергенспецифических клеток Th2.In a preferred embodiment, the vaccine according to this invention is characterized by a profile by which one or more of the following immune changes can be established; increased response of allergen-specific IgG, increased response of allergen-specific IgA, reduced response of allergen-specific IgE, a small number of local side effects; reduced allergen-specific effector responses of eosinophils, basophils, lymphocytes and / or monocytes; induction of regulatory T cells, an increased ratio of allergen-specific Th1 cells to allergen-specific Th2 cells, induction of other cells with regulatory potential, a reduced response of allergen-specific Th2 cells.

Аллергия также известна как заболевание животных, особенно домашних животных и корабельных животных-попутчиков. В данной области известно, что у них развиваются аллергии в отношении многочисленных источников аллергенов, включая траву, клещей домашней пыли и паразитов. Кровепаразиты, то есть инвазия кровососущих насекомых, как известно, приводят к аллергической реакции, называемой блошиный аллергический дерматит (FAD). В предпочтительном воплощении аллергены для животных вакцин включают в себя аллергены, происходящие или переносимые паразитами, такими как эктопаразиты (например, блохи, иксодовые клещи, комары, мухи), яд паразитических червей (таких как гельминт, паразитирующий в сердце, например, Dirofilaria, или онхоцеркоз, например, Onchocerca], и клещ, живущий в домашней пыли. Более предпочтительными являются аллергены слюны блох, таких как Ctenocephalldes, например, С.canis и С.fells, жесткие иксодовые клещи, такие как Ixodes, Arnblyomma, мягкие иксодовые клещи, такие как Ornithodoros, и мелких двукрылых насекомых, таких как Culicoldes.Allergies are also known as diseases of animals, especially domestic animals and marine companion animals. It is known in the art that they develop allergies to numerous sources of allergens, including grass, house dust mites and parasites. Blood parasites, that is, an invasion of blood-sucking insects, are known to lead to an allergic reaction called flea allergic dermatitis (FAD). In a preferred embodiment, allergens for animal vaccines include allergens that occur or are carried by parasites such as ectoparasites (e.g. fleas, ticks, mosquitoes, flies), parasitic worm venom (such as a helminth parasitic in the heart, such as Dirofilaria, or onchocerciasis, for example, Onchocerca], and a tick living in house dust .. Flea saliva allergens such as Ctenocephalldes, for example C.canis and C.fells, hard ixodid ticks such as Ixodes, Arnblyomma, soft ticks, are more preferred such as Ornithodoros, and chalk x dipterous insects such as Culicoldes.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Сокращения:Abbreviations:

API: активный белковый ингредиентAPI: Active Protein Ingredient

ELISA: твердофазный иммуноферментный анализELISA: enzyme-linked immunosorbent assay

DDT: дитиотрейтолDDT: dithiothreitol

HRP: пероксидаза из хренаHRP: horseradish peroxidase

LIA: анализ специфических IgE Magic LiteLIA: Specific IgE Magic Lite Analysis

LITE-реагент: Люминесцентно меченные анти-IgELITE reagent: Luminescently labeled anti-IgE

РМР: парамагнитные частицыPMP: paramagnetic particles

SDS-PAGE: электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрияSDS-PAGE: polyacrylamide gel electrophoresis in the presence of sodium dodecyl sulfate

ТМВ: тетраметилбензидинTMB: tetramethylbenzidine

Пример 1. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт пыльцы травы Phleum prafcense и рыбий желатин СоставExample 1. Allergenic vaccine containing pollen extract of the herb polleum prafcense and fish gelatin

Таблица 1Table 1 ИнгредиентыIngredients ЕдиницыUnits Лекарственная форма 1Dosage Form 1 Лекарственная форма 2Dosage Form 2 Лекарственная форма 3Dosage Form 3 ФункцияFunction Лекарственное вещество:Medicinal substance:         APIAPI Phleum pratensePhleum pratense SQ-ед.SQ units 25002500 2500025,000 125000125000     мг экстрактаmg extract 0,00470.0047 0,0470,047 0,2350.235   Другие ингредиенты:Other ingredients:           Очищенная водаPurified water мгmg достаточное количество до 250 мгa sufficient amount up to 250 mg достаточное количество
до 250 мгa sufficient amount
up to 250 mg достаточное количество до 250 мгa sufficient amount up to 250 mg растворительsolvent Желатин (рыбий желатин со стандартной молекулярной массой, Croda UK)Gelatin (standard molecular weight fish gelatin, Croda UK) мгmg 1010 1010 1010 матриксmatrix МаннитMannitol мгmg 7,57.5 7,57.5 7,57.5 матриксmatrix Гидроксид натрияSodium hydroxide мгmg достаточное количествоa sufficient amount достаточное количествоa sufficient amount достаточное количествоa sufficient amount приведение рН к 7,5adjustment of pH to 7.5

Экстракт травыHerb extract

Экстракт пыльцы травы готовили в соответствии со способом, описанным Ipsen and Lowensten (1983) Jour. Allergy. Clin. Immunol. 72:2, стр.150-159. Пыльцу низкорослой травы экстрагировали в бикарбонат аммония в течение 20 часов при 5°С. Вещество в виде макрочастиц удаляли центрифугированием, а супернатант диализовали против воды (3 раза), лиофилизировали и хранили на холоде до реконструкции.Grass pollen extract was prepared according to the method described by Ipsen and Lowensten (1983) Jour. Allergy. Clin. Immunol. 72: 2, pp. 150-159. The grass pollen was extracted into ammonium bicarbonate for 20 hours at 5 ° C. The particulate matter was removed by centrifugation, and the supernatant was dialyzed against water (3 times), lyophilized and stored in the cold until reconstruction.

Твердая лекарственная формаSolid dosage form

Процесс изготовленияManufacturing process

1. Маннит добавляли к аликвоте очищенной воды (не менее 50% общей загрузочной потребности) и оставляли для растворения.1. Mannitol was added to an aliquot of purified water (at least 50% of the total loading requirement) and left to dissolve.

2. Желатин добавляли к раствору маннита и раствор перемешивали на магнитной мешалке до тех пор, пока желатин не растворялся полностью.2. Gelatin was added to the mannitol solution and the solution was stirred on a magnetic stirrer until the gelatin was completely dissolved.

3. Вторую аликвоту очищенной воды (не более 35% общего количества) использовали для реконструкции экстракта аллергена в ампулах. Реконструированный экстракт аллергена добавляли к раствору маннита-желатина.3. A second aliquot of purified water (not more than 35% of the total amount) was used to reconstruct the allergen extract in ampoules. The reconstructed allergen extract was added to the mannitol-gelatin solution.

4. рН композиции основной массы приводили к рН 7,5, используя свежеприготовленный раствор гидроксида натрия (3% мас./мас.).4. The pH of the bulk composition was adjusted to pH 7.5 using a freshly prepared sodium hydroxide solution (3% w / w).

5. Дополнительное количество очищенной воды, требуемое для завершения приготовления формы, рассчитывали и вносили в основную смесь.5. The additional amount of purified water required to complete the preparation of the form was calculated and added to the main mixture.

6. Раствор вносили определенными дозами в предварительно приготовленные блистер-упаковки. Растворы дозировали при температурных условиях окружающей среды.6. The solution was added in predetermined doses to pre-prepared blister packs. The solutions were dosed at ambient temperature conditions.

7. После дозирования заполненные блистер-упаковки пропускали через охлажденную жидким азотом трубку. Все замороженные изделия немедленно помещали на хранение на холоде до сушки вымораживанием. Блоки высушивали вымораживанием, используя стандартные условия - постоянную температуру и барокамеру.7. After dosing, the filled blister packs were passed through a tube cooled with liquid nitrogen. All frozen products were immediately stored in the cold before freeze-drying. The blocks were freeze dried using standard conditions — constant temperature and pressure chamber.

8. Высушенные вымораживанием блоки герметически закрывали закрывающей тонкой фольгой и, наконец, упаковывали в саше.8. Freeze-dried blocks were hermetically sealed with a closing thin foil and finally packaged in a sachet.

Твердая лекарственная форма имела среднюю массу 18 мг и средний диаметр 11 мм.The solid dosage form had an average weight of 18 mg and an average diameter of 11 mm.

Краткое описание аналитических способовBrief description of analytical methods

Идентичность (ID), белковый профиль. Белковый профиль определяли с помощью SDS-PAGE на системе Novex Mini Cell Xcell II (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителей. Кратко, образцы разбавляли буфером для образца с добавленным восстанавливающим агентом (0,5 М DDT) и выдерживали при 70°С в течение 10 минут и охлаждали в течение 5 минут. Образец, внутренний контроль и стандартный низкомолекулярный маркер (В 10-RAD) на лунку наносили на 4-12% бис-трисградиентный гель NuPAGE. Электрофорез проводили при 200 В приблизительно в течение 35 минут. Впоследствии гель окрашивали серебром. Белковая картина должна быть подобной картине внутреннего контроля.Identity (ID), protein profile. The protein profile was determined using SDS-PAGE on a Novex Mini Cell Xcell II (Invitrogen) system in accordance with the manufacturers instructions. Briefly, the samples were diluted with sample buffer with an added reducing agent (0.5 M DDT) and kept at 70 ° C for 10 minutes and cooled for 5 minutes. The sample, internal control, and standard low molecular weight marker (B 10-RAD) per well were applied to a 4-12% NuPAGE bis-tris-gradient gel. Electrophoresis was performed at 200 V for approximately 35 minutes. Subsequently, the gel was stained with silver. The protein picture should be similar to the picture of internal control.

Визуальный осмотрVisual inspection

Все блоки подвергали визуальному осмотру, например, относительно цвета, формы, неровностей и дефектов, чтобы гарантировать соответствующий вид.All blocks were subjected to visual inspection, for example, with respect to color, shape, irregularities and defects to ensure an appropriate appearance.

Дезинтегрирование. Тест проводили, как описано в Европейской фармакопее (3-е издание) или в современной USP (Американской фармакопее).Disintegration. The test was performed as described in the European Pharmacopoeia (3rd Edition) or in the modern USP (American Pharmacopoeia).

Содержание воды. Остаточную воду определяли, используя принцип титрования Карла Фишера. Способ обеспечивает количественную оценку содержания воды в образце на основании принципа, что определенное количество I₂ приводит к трансформации эквивалентного количества Н₂О.Water content. Residual water was determined using the Karl Fischer titration principle. The method provides a quantitative assessment of the water content in the sample based on the principle that a certain amount of I ₂ leads to the transformation of an equivalent amount of H ₂ O.

Вкратце, 1-3 твердые лекарственные формы на ампулу тестировали в трех повторах в титраторе Карла Фишера в соответствии с инструкцией производителя вместе с неизвестными образцами (4 на опыт), a KF стандартных образцов смотрите в примере 10.Briefly, 1-3 solid dosage forms per ampoule were tested in triplicate in a Karl Fischer titrator according to the manufacturer's instructions along with unknown samples (4 per experiment), and for KF standard samples, see Example 10.

Общая аллергенная активность. Тест проводили, используя LIA (описанный Eiken et al., Allergy 1992, 47:495-497), который представляет собой конкурентный иммуноанализ. 100 мкл моноклональных анти-IqE-антител человека, связанных с парамагнитными частицами (РМР) (ADVIA Centaur PMP, ALK-Abello A/S, Denmark), промывали × 3 и добавляли 100 мкл пула сыворотки пациента с IgE-антителами, специфичными к Phleum pratense, и инкубировали на вибраторе в течение 2 часов при 2-8°С, при этом специфические IgE связывали РМР. РМР промывали 3 раза буфером, содержащим желатин, чтобы удалить IgG-антитела. Десять твердых лекарственных форм растворяли в желатиновом буфере и готовили разведения с 625 SQ-ед. или 1250 SQ-ед. на таблетку. Образцы или контроли с известным содержанием биотинилированного API Phleum pratense наносили и инкубировали в течение ночи при встряхивании при 2-8°С. Образцы и биотинилированные API конкурировали за IgE-связывающие участки, когда концентрация аллергена в образце увеличивалась, количество связанного биотинилированного API падало. После инкубации образцы промывали × 3 в буфере, содержащем желатин, и применяли LITE-реагент, например, хемилюминисцентное соединение сложного эфира акридиния, связанного со стрептавидином (ADVIA Centaur Lite Reagents, ALK-Abello A/S). Образцы инкубировали в течение 2 часов на вибраторе при 2-8°С, промывали в желатиновом буфере × 3 и считывали в люминометре. Ответ обратно пропорционален концентрации аллергена в образце.General allergenic activity. The test was performed using the LIA (described by Eiken et al., Allergy 1992, 47: 495-497), which is a competitive immunoassay. 100 μl of human monoclonal anti-IqE antibodies bound to paramagnetic particles (PMP) (ADVIA Centaur PMP, ALK-Abello A / S, Denmark), washed × 3 and 100 μl of a patient serum pool with Phleum-specific IgE antibodies was added pratense, and incubated on a vibrator for 2 hours at 2-8 ° C, with specific IgE bound by PMP. PMP was washed 3 times with gelatin-containing buffer to remove IgG antibodies. Ten solid dosage forms were dissolved in gelatin buffer and dilutions were prepared with 625 SQ units. or 1250 SQ units. per pill. Samples or controls with known phleum pratense biotinylated API content were applied and incubated overnight with shaking at 2-8 ° C. Samples and biotinylated APIs competed for IgE-binding sites, when the concentration of allergen in the sample increased, the amount of bound biotinylated APIs decreased. After incubation, the samples were washed × 3 in gelatin-containing buffer, and a LITE reagent, for example, the chemiluminescent streptavidin-linked acridinium ester compound (ADVIA Centaur Lite Reagents, ALK-Abello A / S), was used. Samples were incubated for 2 hours on a vibrator at 2-8 ° C, washed in gelatin buffer × 3 and read in a luminometer. The answer is inversely proportional to the concentration of allergen in the sample.

Содержание основного аллергена. Тестирование проводили, используя анализ ELISA согласно Obispo et al., Allergy, 1997, 52, pp.806-813. С помощью ELISA-анализа определяли концентрацию основного аллергена 5 Phleum pratense (Phi p 5). Два моноклональных антитела (ALK-Abello A/S, DK), взаимодействующих с различными эпитопами на молекуле Phi p 5, наслаивали в микротитрационный планшет в течение ночи при 4°С. После промывания (4 раза промывающим буфером, 0,1 М PBS, 0,05% Твин-20) и блокирования планшета блокирующим буфером (2% казеиновый буфер) наносили образцы/контроли, которые затем связывались с антителами. После промывания еще раз (4 раза промывающим буфером) в лунки наносили биотинилированные кроличьи поликлональные антитела (ALK-Abello A/S, DK) против антигенов Phleum pratense и оставляли для взаимодействия.The content of the main allergen. Testing was performed using an ELISA assay according to Obispo et al., Allergy, 1997, 52, pp. 806-813. Using ELISA analysis, the concentration of the main allergen 5 Phleum pratense (Phi p 5) was determined. Two monoclonal antibodies (ALK-Abello A / S, DK) interacting with various epitopes on the Phi p 5 molecule were layered in a microtiter plate overnight at 4 ° C. After washing (4 times with washing buffer, 0.1 M PBS, 0.05% Tween-20) and blocking the plate with blocking buffer (2% casein buffer), samples / controls were applied, which were then bound to antibodies. After washing again (4 times with washing buffer), biotinylated rabbit polyclonal antibodies (ALK-Abello A / S, DK) against Phleum pratense antigens were applied to the wells and allowed to interact.

После 4-кратного промывания промывающим буфером в лунки вносили стрептавидин, связанный с HRP (пероксидаза хрена) (DAKO, Denmark), и оставляли для взаимодействия в течение 1 часа при комнатной температуре (встряхивание). После промывания 4 раза промывающим буфером вносили субстрат (ТМВ, КЕМ EN ТЕС) фермента HRP и оставляли для взаимодействия в течение 20 минут, затем реакцию останавливали 0,5 н. серной кислотой. Образовавшееся окрашивание измеряли при 450 нм в спектрофотометре, например, счетчике Multi-label counter Victor 2.After washing 4 times with wash buffer, streptavidin bound to HRP (horseradish peroxidase) (DAKO, Denmark) was added to the wells and allowed to react for 1 hour at room temperature (shaking). After washing 4 times with washing buffer, the substrate (TMB, KEM EN TEC) of the HRP enzyme was added and allowed to react for 20 minutes, then the reaction was stopped by 0.5 N sulfuric acid. The resulting staining was measured at 450 nm in a spectrophotometer, for example, a Multi-label counter Victor 2 counter.

ХрупкостьFragility

Хрупкость быстродиспергируемых лекарственных форм оценивали, используя следующий способ.The fragility of rapidly dispersible dosage forms was evaluated using the following method.

Герметически закрытую блистерную пластину, содержащую 10 блистеров, каждый из блистеров содержал твердую лекарственную форму, разрезали отдельно на 10 индивидуальных блистеров и каждый блистер помещали в аппарат для измерения хрупкости, как описано в ЕР 3-rd ed. V.2.9.7 и блистеры вращали 100 циклов при 25±1 оборотов в минуту. Индивидуальные блистеры удаляли, открывали и твердую лекарственную форму переносили в подходящий контейнер. Затем твердую лекарственную форму удаляли из контейнера, оставляя свободные остатки в названном контейнере. Иммунохимический аллергенспецифический анализ (ELISA) проводили, чтобы установить содержание аллергена в остатках (смотрите выше).A hermetically sealed blister plate containing 10 blisters, each blister contained a solid dosage form, cut separately into 10 individual blisters, and each blister was placed in an fragility measuring apparatus as described in EP 3-ed. V.2.9.7 and blisters rotated 100 cycles at 25 ± 1 revolutions per minute. Individual blisters were removed, opened, and the solid dosage form was transferred to a suitable container. Then, the solid dosage form was removed from the container, leaving free residues in the named container. An immunochemical allergen-specific analysis (ELISA) was performed to determine the allergen content in the residues (see above).

Результаты исследования стабильностиStability Study Results

Пример 2. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт пыльцы травы Phleum pra tense и крахмалExample 2. An allergenic vaccine containing Phleum pra tense herb pollen extract and starch

СоставStructure

Способ приготовленияCooking method

Осуществляли так же, как в примере 1, за исключением того, что предварительно желатинизированный крахмал добавляли вместо желатина (источник - рыбы). Твердая лекарственная форма имела среднюю массу 19 мг и средний диаметр 11 мм.Carried out as in example 1, except that pre-gelatinized starch was added instead of gelatin (source - fish). The solid dosage form had an average weight of 19 mg and an average diameter of 11 mm.

Краткое описание аналитических способовBrief description of analytical methods

Те же, что в примере 1.The same as in example 1.

Результаты исследования стабильностиStability Study Results

Пример 3. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт трав и рыбий желатинExample 3. Allergenic vaccine containing herbal extract and fish gelatin

Способ приготовленияCooking method

Такой же, как в примере 1.The same as in example 1.

Твердая лекарственная форма имела среднюю массу 30 мг и средний диаметр 12 мм.The solid dosage form had an average weight of 30 mg and an average diameter of 12 mm.

Краткое описание аналитических способовBrief description of analytical methods

Те же, что в примере 1, за исключением того, что хрупкость и стабильность не определяли.The same as in example 1, except that fragility and stability were not determined.

Результаты исследованийResearch results

Результаты дают представление о воплощении твердой лекарственной формы, содержащей аллерген в трех разных дозах экстракта травяного аллергена в веществе, образующем матрикс, состоящем из 6,5% рыбьего желатина и 5,5% маннита. После производства содержание аллергена и активность аллергена в лекарственных формах были в пределах допустимых границ (смотрите ниже). Кроме того, результаты показывают, что все лекарственные формы имеют содержание воды в пределах предпочтительного диапазона 4-7%.The results give an idea of the embodiment of a solid dosage form containing an allergen in three different doses of an extract of herbal allergen in a matrix forming substance consisting of 6.5% fish gelatin and 5.5% mannitol. After production, the allergen content and allergen activity in dosage forms were within acceptable limits (see below). In addition, the results show that all dosage forms have a water content within the preferred range of 4-7%.

Результатыresults

Как видно из примеров 1, 2 и 3, возможно производить быстродиспергируемые твердые вакцинные лекарственные формы, содержащие аллерген, которые дезинтегрируют мгновенно. Обнаружено, что потеря общего содержания экстракта является допустимой, даже визуальный осмотр позволил обнаружить остатки в некоторых из блистер-упаковок (преимущественно в большей степени для матриксов, содержащих крахмал), количество остатка, то есть потеря содержания аллергена была в пределах допустимых границ, то есть менее 0,5 мкг экстракта. Таким образом, возможно производить непрессованные быстродиспергируемые твердые лекарственные формы с низкой хрупкостью, содержащие аллергены.As can be seen from examples 1, 2 and 3, it is possible to produce fast-dispersing solid vaccine dosage forms containing an allergen that disintegrate instantly. It was found that the loss of the total content of the extract is acceptable, even a visual inspection revealed residues in some of the blister packs (mainly for starch-containing matrices), the amount of residue, i.e. the loss of allergen content was within acceptable limits, i.e. less than 0.5 micrograms of extract. Thus, it is possible to produce non-pressed, fast-dispersing, low-brittle solid dosage forms containing allergens.

Результаты исследования стабильности показали, что композиции стабильны при комнатной температуре и при повышенной температуре и влажности в течение девяти месяцев. Содержание аллергена и общая аллергенная активность оставались без изменений (в пределах колебаний исследований и в соответствии с ЕР (3-е издание) по аллергенным продуктам; общая аллергенная активность составляла 50-200% теоретической величины, содержание основного аллергена составляло 65-135% теоретического значения).The results of the stability study showed that the compositions are stable at room temperature and at elevated temperature and humidity for nine months. The allergen content and total allergenic activity remained unchanged (within the limits of research fluctuations and in accordance with EP (3rd edition) for allergenic products; the total allergenic activity was 50-200% of the theoretical value, the content of the main allergen was 65-135% of the theoretical value )

Все произведенные партии подвергали визуальному осмотру и, как было обнаружено, соответствовали допустимому диапазону.All batches produced were subjected to visual inspection and were found to be within the acceptable range.

Пример 4. Вакцинные композиции, содержащие аллергенExample 4. Vaccine compositions containing an allergen

Получали твердые вакцинные лекарственные формы, содержащие аллерген, с различным соотношением веществ, образующих матрикс.Received solid vaccine dosage forms containing an allergen, with a different ratio of substances that form the matrix.

Все лекарственные формы, имеющие унифицированный диаметр 12 мм, получали в блистер-упаковке, как описано ранее. Все лекарственные формы быстро дезинтегрировали и были прочными, когда оценивали по внешнему виду, прочности на разрыв и максимальной нагрузке на разрыв.All dosage forms having a uniform diameter of 12 mm were obtained in a blister pack as previously described. All dosage forms quickly disintegrated and were strong when evaluated in terms of appearance, tensile strength and maximum tensile load.

Все лекарственные формы, имеющие унифицированный диаметр 12 мм, получали в блистер-упаковке, как описано ранее.All dosage forms having a uniform diameter of 12 mm were obtained in a blister pack as previously described.

Все лекарственные формы быстро дезинтегрировали и были прочными, когда оценивали по внешнему виду и максимальной нагрузке на разрыв.All dosage forms quickly disintegrated and were durable when evaluated by their appearance and maximum tensile load.

Пример 5. ОднородностьExample 5. Uniformity

Лекарственные формы в соответствии с составом и производством, которые описаны в примере 1, тестировали относительно однородности содержания аллергена. Содержание аллергена определяли как однородность активности пыльцы травы Phleum p 5 с помощью анализа ELISA, как описано в примере 1, для лекарственной формы, содержащей 25000 и 125000 SQ-ед. соответственно. Сравнивали 10 индивидуальных элементов из блистер-упаковки, результаты представлены в таблице 13 и 14.Dosage forms in accordance with the composition and production, which are described in example 1, were tested for uniformity of allergen content. The allergen content was determined as the uniformity of the pollen activity of Phleum p 5 grass using the ELISA assay, as described in Example 1, for a dosage form containing 25,000 and 125,000 SQ units. respectively. We compared 10 individual elements from a blister pack, the results are presented in table 13 and 14.

Все колебания были в пределах допустимого диапазона, и установлена хорошая однородность содержания аллергена.All fluctuations were within the acceptable range, and a good uniformity of the allergen content was established.

Пример 6. Введение вакцины пыльцы травы Phleum pratense собакамExample 6. Administration of Phleum pratense grass pollen vaccine to dogs

Собак распределяли одинаково в отношении пола в каждую исследуемую группу и им давали определенные дозы в соответствии с таблицей 15.Dogs were distributed equally in terms of gender in each study group and were given specific doses in accordance with table 15.

Собакам сублингвально вводили дозы, которые указаны в таблице 15. Лекарственную форму помещали под язык и пасть собаки держали закрытой, чтобы произошло растворение лекарственной формы. Животные получали препарат один раз в день в течение периода 4 последовательных недель. Образцы крови брали у всех собак в каждой группе после завершения периода лечения. 4 собаки в группе, получавшей плацебо и получавшей высокую дозу, соответственно, поправлялись в течение периода 4 недель, после чего брали другой образец крови.The dogs were dosed sublingually in the doses shown in Table 15. The dosage form was placed under the tongue and the dog’s mouth was kept closed so that the dosage form was dissolved. Animals received the drug once a day for a period of 4 consecutive weeks. Blood samples were taken from all dogs in each group after the completion of the treatment period. The 4 dogs in the placebo group and the high dose, respectively, recovered over a period of 4 weeks, after which another blood sample was taken.

СпособWay

Определяли IgG, специфичные к Phleum pratense (Phi p), или в сыворотке, или в плазме следующим образом: ELISA-планшеты (Costar) покрывали 10 мкг/мл экстракта Phi p в течение ночи при 4°С. Планшеты промывали 4 раза с 1-минутным впитыванием между ними и блокировали против неспецифического связывания 2% казеиновым буфером в течение одного часа при комнатной температуре. Индивидуальные образцы сыворотки или плазмы разводили в полипропиленовых планшетах, переносили в планшеты для ELISA и инкубировали в течение двух часов при комнатной температуре. После промывания HRP-меченные анти-IgG собаки (ICN) добавляли в ELISA-планшеты и инкубировали в течение одного часа при комнатной температуре. После другого промывания ТМВ добавляли в ELISA-планшеты, закрывали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали 0,5 М серной кислотой. Оптическую плотность (OD) измеряли в спектрофотометре при 450 нм.Phleum pratense specific IgG (Phi p) IgG was determined either in serum or plasma as follows: ELISA plates (Costar) were coated with 10 μg / ml Phi p extract overnight at 4 ° C. The plates were washed 4 times with 1 minute soaking between them and blocked against non-specific binding with 2% casein buffer for one hour at room temperature. Individual serum or plasma samples were diluted in polypropylene plates, transferred to ELISA plates, and incubated for two hours at room temperature. After washing, HRP-labeled anti-IgG dogs (ICNs) were added to ELISA plates and incubated for one hour at room temperature. After another wash, TMB was added to ELISA plates, closed and incubated for 20 minutes at room temperature. The reaction was stopped with 0.5 M sulfuric acid. The optical density (OD) was measured in a spectrophotometer at 450 nm.

Значения OD при разведении 1:200 сравнивали для собак трех групп: плацебо, 25000 SQ/доза и 500000 SQ/доза. Статистическое различие между тремя группами рассчитывали по критерию ранжированного ряда Манна-Уитни, который представляет собой непараметрический тест, который сравнивает две непарные группы. Собаки, получавшие 500000 SQ-единиц, имели более высокое среднее значение, чем собаки, получавшие как 25000, так и плацебо, что указывает на специфический ответ антител.OD values of 1: 200 were compared for dogs in three groups: placebo, 25,000 SQ / dose and 500,000 SQ / dose. The statistical difference between the three groups was calculated by the criterion of the ranked Mann-Whitney series, which is a nonparametric test that compares two unpaired groups. Dogs receiving 500,000 SQ units had a higher average than dogs receiving both 25,000 and placebo, indicating a specific antibody response.

Результатыresults

Значения Р по критерию Манна-Уитни представлены в таблице 16.The values of P according to the Mann-Whitney criterion are presented in table 16.

Таблица 16Table 16 ГруппыGroups Значение РP value Плацебо против 25000Placebo vs. 25,000 SQ-ед./дозуSQ-unit / dose 0,0590.059 Плацебо против 500000Placebo vs. 500,000 SQ-ед./дозуSQ-unit / dose 0,0040.004

Р - уровень ≤0,05 - значимость с 95% достоверности.P - level ≤0.05 - significance with 95% confidence.

Имеются четко значимые различия между группами, получавшими плацебо и 500000 SQ-ед./дозу, указывая, что сублингвальное лечение с 500000 SQ-ед./дозу в течение 4 недель дает более высокий гуморальный уровень специфических IgG. Имеется пограничное значимое различие между группами, получавшими плацебо и 25000 SQ-ед./дозу, также указывающее, что такое лечение с 25000 SQ-ед./дозу дает гуморальный уровень специфических IgG, хотя более слабый, чем лечение 500000 SQ-ед./дозу.There are clearly significant differences between the placebo groups and 500,000 SQ units / dose, indicating that sublingual treatment with 500,000 SQ units / dose for 4 weeks gives a higher humoral level of specific IgG. There is a borderline significant difference between the placebo and 25,000 SQ units / dose groups, also indicating that such treatment with 25,000 SQ units / dose produces a humoral level of specific IgG, although weaker than 500,000 SQ units / dose.

Пример 7. Введение вакцины пыльцы травы Phleum pratense субъектам с аллергиейExample 7. Administration of Phleum pratense grass pollen vaccine to allergic subjects

Пациентам с аллергией, как женщинам, так и мужчинам в возрасте 18-65 лет, с диагнозом аллергия к травяной пыльце, вводили сублингвальные дозы в виде одной, двух или трех однократных доз и/или в виде многократных доз в твердой лекарственной форме, содержащей экстракт пыльцы травы, в соответствии с примером 1, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом соответствующем исследовании.Allergic patients, both women and men aged 18-65, with a diagnosis of grass pollen allergy, were given sublingual doses in the form of one, two or three single doses and / or in multiple doses in solid dosage form containing an extract grass pollen according to Example 1 in a randomized, double-blind, placebo-controlled, matching study.

Безопасность/толерантность оценивали с повышающимися разовыми дозами. Разовые дозы плацебо 2500, 25000, 75000, 125000 и 375000 SQ-ед. вводили ступенчато по способу «возрастания дозы», используя комбинации плацебо и активных таблеток (12 мм в диаметре и приблизительно 18 мг сухого веса), чтобы получить требуемую дозу. Лечили сорок семь пациентов с аллергией к травяной пыльце. Лекарственные формы помещали под язык и держали в течение 1 минуты перед проглатыванием. Принятие пищи и питья запрещали в течение 5 минут после применения твердой лекарственной формы. За пациентами наблюдали в течение 2 часов в отношении появления симптомов. Все побочные эффекты регистрировали и после каждой дозы у пациентов определяли толерантность по шкале «визуального сходства». Установлено, что лекарственная форма, содержащая дозы, хорошо переносилась вплоть до и включая 125000 SQ-ед., так как побочные явления были преимущественно слабыми по тяжести и ограничивались симптомом «зуда» в полости рта и горла. Побочные явления также отмечали в группе плацебо. «Зуд в полости рта» отмечали часто при повышенной дозе, например, прогрессирование побочных явлений коррелировало с возрастанием доз.Safety / tolerance was evaluated with increasing single doses. Single doses of placebo 2500, 25000, 75000, 125000 and 375000 SQ-units. was administered stepwise according to the “dose escalation” method using combinations of placebo and active tablets (12 mm in diameter and approximately 18 mg dry weight) to obtain the desired dose. Forty seven patients with allergies to grass pollen were treated. Dosage forms were placed under the tongue and held for 1 minute before being swallowed. Eating and drinking was prohibited for 5 minutes after applying the solid dosage form. Patients were monitored for 2 hours regarding the onset of symptoms. All side effects were recorded and, after each dose, tolerance was determined in patients on a “visual similarity” scale. It was found that the dosage form containing the dose was well tolerated up to and including 125,000 SQ units, since side effects were predominantly mild in severity and were limited to the symptom of “itching” in the mouth and throat. Side effects were also noted in the placebo group. "Itching in the oral cavity" was often noted at an increased dose, for example, the progression of side effects correlated with increasing doses.

Кроме того, безопасность/толерантность повторных доз тестировали в отношении трех выбранных дозировок, 2500, 25000 и 75000 SQ-ед. и плацебо. Сорока семи пациентам с аллергией к травяной пыльце, распределенным в четыре группы сопоставимого размера, давали ежедневно сублингвальные лекарственные формы в течение 8 недель. Комбинации трех таблеток, содержащих плацебо, 2500 и/или 25000 SQ-ед. (12 мм в диаметре и приблизительно 18 мг сухого веса), применяли, чтобы получить требуемые дозы. Регистрировали побочные явления, а симптомы записывали в дневники пациентов. Установлено, что дозы, содержавшиеся в лекарственной форме, хорошо переносились всеми тремя группами активного лечения. Побочные явления и симптомы чаще отмечали при повышенной дозе.In addition, the safety / tolerance of repeated doses was tested in relation to three selected dosages, 2500, 25000 and 75000 SQ units. and placebo. Forty-seven patients with grass pollen allergy, divided into four groups of comparable size, were given daily sublingual dosage forms for 8 weeks. Combinations of three tablets containing placebo, 2500 and / or 25000 SQ units. (12 mm in diameter and approximately 18 mg dry weight) was used to obtain the required doses. Side effects were recorded, and symptoms were recorded in patient diaries. It was found that the doses contained in the dosage form were well tolerated by all three groups of active treatment. Side effects and symptoms were more often noted with an increased dose.

Таким образом, тестируемые твердые лекарственные формы подходят для клинического применения как в терапии с возрастающей дозой, так и в терапии с разовой неоднократно вводимой дозой.Thus, the tested solid dosage forms are suitable for clinical use both in therapy with an increasing dose, and in therapy with a single repeatedly administered dose.

Пример 8. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт пыльцы травы Phleum pratense и рыбий желатинExample 8. Allergenic vaccine containing pollen extract of Phleum pratense herb and fish gelatin

Твердые лекарственные формы, которые описаны в таблице 1 примера 1 и получены согласно примеру 1, хранили в течение 12 месяцев при 25°С/60% относительной влажности и оценивали при исследовании внешнего вида, дезинтегрирования, содержания воды, однородности массы, идентичности (белкового профиля), содержания основного аллергена и общей аллергенной активности. Все исследования проводили, как описано в примере 1. Представлены средние значения определений, произведенных в двух экземплярах на пуле из 10 таблеток, если не указано особо.Solid dosage forms, which are described in table 1 of example 1 and obtained according to example 1, were stored for 12 months at 25 ° C / 60% relative humidity and evaluated by examining the appearance, disintegration, water content, mass uniformity, identity (protein profile ), the content of the main allergen and general allergenic activity. All studies were performed as described in Example 1. The mean values of the determinations made in duplicate on a pool of 10 tablets are presented, unless otherwise indicated.

Визуальный осмотрVisual inspection

Никаких изменений во внешнем виде таблеток не наблюдали во время исследования.No changes in the appearance of the tablets were observed during the study.

ДезинтегрированиеDisintegration

Никаких заметных изменений во времени дезинтегрирования не наблюдали в ходе исследования. Все исследуемые образцы дезинтегрировали незамедлительно.No noticeable changes in disintegration time were observed during the study. All test samples were disintegrated immediately.

Однородность массыMass uniformity

Никаких значительных изменений в однородности массы не отмечено во время исследования (оценка 20 таблеток).No significant changes in the uniformity of mass were noted during the study (evaluation of 20 tablets).

Содержание водыWater content

Никаких значительных изменений в содержании воды не отмечено во время исследования.No significant changes in water content were noted during the study.

Идентичность при SDS-PAGEIdentity with SDS-PAGE

Никаких драматических изменений в белковом профиле не наблюдали в ходе исследования; образцы были подобны контролю во всех исследуемых периодах времени.No dramatic changes in the protein profile were observed during the study; samples were similar to control in all studied time periods.

Общая аллергенная активностьTotal allergenic activity

Никакой значительной потери общей аллергенной активности не определяли для таблеток (изменялась на 105-119% теоретического содержания для различных активностей за 12 месяцев, величины, которые соответствуют пределу отклонения проводимого исследования).No significant loss of total allergenic activity was determined for tablets (it varied by 105-119% of the theoretical content for various activities over 12 months, values that correspond to the deviation limit of the study).

Содержание основного аллергенаThe content of the main allergen

Никакой значительной потери содержания аллергена, которую определяли по содержанию основного аллергена, не обнаруживали для таблеток (изменялось на 99-104% теоретического содержания для различных активностей за 12 месяцев хранения, величины, которые находятся в пределе отклонения проводимого исследования).No significant loss of allergen content, which was determined by the content of the main allergen, was found for tablets (it was changed by 99-104% of the theoretical content for various activities over 12 months of storage, values that are in the deviation limit of the study).

Пример 9. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт пыльцы травы Phleum pratense и рыбий желатинExample 9 Allergenic Vaccine Containing Phleum pratense Herb Pollen Extract and Fish Gelatin

Композиция является такой, как композиция, описанная в примере 1, таблице 1.The composition is such as the composition described in example 1, table 1.

Твердые лекарственные формы, полученные согласно примеру 1, хранили в течение 18 месяцев при 25°С/60% относительной влажности и оценивали по внешнему виду лекарственной формы, то есть таблеток, и при исследовании времени дезинтегрирования, содержания воды, однородности массы, идентичности (белкового профиля), содержания основного аллергена и общей аллергенной активности. Все исследования проводили, как описано в примере 1. Представлены средние значения определений, произведенных в двух экземплярах на пуле из 10 таблеток, если не указано особо.The solid dosage forms obtained according to example 1 were stored for 18 months at 25 ° C / 60% relative humidity and evaluated by the appearance of the dosage form, i.e. tablets, and by studying the time of disintegration, water content, mass uniformity, identity (protein profile), the content of the main allergen and general allergenic activity. All studies were performed as described in Example 1. The mean values of the determinations made in duplicate on a pool of 10 tablets are presented, unless otherwise indicated.

Для твердой лекарственной формы, содержащей 25000 SQ-единиц/твердую лекарственную форму, проводили только исследования ID (идентичности). Аналогичный характер ID установлен после хранения в течение 18 месяцев по сравнению с 0 месяцев (данные не представлены).For a solid dosage form containing 25,000 SQ units / solid dosage form, only ID (identity) studies were performed. A similar nature of the ID was established after storage for 18 months compared to 0 months (data not shown).

Обнаружено, что твердая лекарственная форма стабильна, то есть содержание аллергена и общая аллергенная активность остаются неизмененными (в пределах разброса анализа и согласно ЕР, 3-е издание, монография. Продукты аллергенов; общая аллергенная активность составляет 50-200% теоретической величены, содержание основного аллергена - 65-135% теоретической величины) после хранения в течение 18 месяцев при 25°С/60% относительной влажности. Кроме того, в ходе исследования не наблюдали никаких изменений внешнего вида твердых лекарственных форм для всех исследуемых доз аллергена. Кроме того, при исследовании не наблюдали никаких изменений в однородности масс тестированных лекарственных форм. Что касается содержания воды, не наблюдали никаких достойных внимания изменений, а содержание воды соответствовало предпочтительному диапазону 4-7%.The solid dosage form was found to be stable, i.e. the allergen content and total allergenic activity remain unchanged (within the limits of the analysis and according to EP, 3rd edition, monograph. Allergen products; total allergenic activity is 50-200% of the theoretical value, the content of the main allergen - 65-135% of theoretical value) after storage for 18 months at 25 ° C / 60% relative humidity. In addition, during the study, no changes in the appearance of solid dosage forms were observed for all studied doses of the allergen. In addition, the study did not observe any changes in the uniformity of the masses of the tested dosage forms. Regarding the water content, no noteworthy changes were observed, and the water content corresponded to a preferred range of 4-7%.

Пример 10. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт пыльцы травы Phlevm pratense и рыбий желатинExample 10. An allergenic vaccine containing pollen extract of grass Phlevm pratense and fish gelatin

Состав твердых лекарственных форм представлен в таблице 9 примера 1.The composition of the solid dosage forms are presented in table 9 of example 1.

Твердые лекарственные формы получали согласно примеру 1, а исследование стабильности представлено на рассмотрение.Solid dosage forms were prepared according to Example 1, and a stability study was submitted.

Все испытания проводили согласно примеру 1.All tests were carried out according to example 1.

Результаты исследования стабильностиStability Study Results

Таблица 19Table 19 ИзделиеProduct 2500 SQ-ед./лекарствениую форму2500 SQ units / dosage form Условия хранения:Storage conditions: 25°С/60% относительной влажности25 ° C / 60% RH Тесты:Tests: Визуальный осмотрVisual inspection ДезинтегрированиеDisintegration Общая аллергенная активность (LIA)Total Allergenic Activity (LIA) Содержание основного аллергена (ELISA)Primary Allergen Content (ELISA) Содержание воды (%)Water content (%) Отбор образцов (месяц)Sampling (month)           00 соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 129%129% 82%82% 5,0%5.0% 1one соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 87%87% 98%98% 5,3%5.3% 33 соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 130%130% 116%116% 5,2%5.2% 66 соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 97%97% 100%one hundred% 5,2%5.2%

Условие хранения:Storage Condition: 40°С/75% относительной влажности40 ° C / 75% RH 1one соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 97%97% 90%90% 5,2%5.2% 33 соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 124%124% 114%114% 5,5%5.5% 66 соответствуетcorresponds to 1 секунда1 second 101%101% 93%93% 5,9%5.9%

Таблица 20Table 20 ИзделиеProduct 25000 SQ-ед./лекарственную форму25,000 SQ units / dosage form Условия хранения:Storage conditions: 25°С/60% относительной влажности25 ° C / 60% RH ТестыTests Визуальный осмотрVisual inspection Идентичность (SDS-PAGE)Identity (SDS-PAGE) ДезинтегрированиеDisintegration Общая аллергенная активность (LIA)Total Allergenic Activity (LIA) Содержание основного аллергена (ELISA)Primary Allergen Content (ELISA) Содержание воды (%)Water content (%) Отбор образцов (месяц)Sampling (month)             00 соответствуетcorresponds to подобен контролюlike control 1 секунда1 second 101%101% 93%93% 4,7%4.7% 1one не измерялиnot measured подобен контролюlike control не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured 33 не измерялиnot measured подобен контролюlike control не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured 66 не измерялиnot measured подобен контролюlike control не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured

Условия храненияStorage conditions 40°С/75% относительной влажности40 ° C / 75% RH 1one соответствуетcorresponds to подобен контролюlike control не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured 33 соответствуетcorresponds to подобен контролюlike control не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured 66 соответствуетcorresponds to подобен контролюlike control не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured не измерялиnot measured

О качестве лекарственных, форм судили по результатам внешнего осмотра лекарственной формы (то есть таблеток), определения времени дезинтегрирования, содержания воды, однородности массы, идентичности (белкового профиля), содержания основного аллергена и общей аллергенной активности (не все данные представлены).The quality of the dosage forms was judged by the results of an external examination of the dosage form (i.e. tablets), determination of the disintegration time, water content, mass uniformity, identity (protein profile), content of the main allergen and general allergenic activity (not all data are presented).

Установлено, что твердая лекарственная форма для всех доз стабильна, то есть содержание аллергена и общая аллергенная активность оставались неизмененными (в пределах колебаний (разброса) исследования и согласно ЕМЕА, 3-е издание, монография. Продукты аллергенов: общая аллергенная активность - 50-200% теоретической величины, содержание основного аллергена - 65-135% теоретической величины) после хранения в течение 6 месяцев при 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности. Кроме того, во время исследования не наблюдали никаких изменений во внешнем виде твердых лекарственных форм для всех тестированных доз аллергена. Далее, во время исследования не отмечали никаких изменений в однородности массы для всех тестированных лекарственных форм. Что касается содержания воды, в ходе исследования не обнаруживали никаких достойных внимания изменений. Наблюдали небольшую тенденцию к увеличению содержания воды во время хранения при 40°С/75% относительной влажности для всех доз, хотя содержание воды во всех тестированных образцах было в пределах предпочтительного диапазона 4-7%.It was found that the solid dosage form for all doses is stable, that is, the allergen content and general allergenic activity remained unchanged (within the limits of variation (scatter) of the study and according to EMEA, 3rd edition, monograph. Allergen products: general allergenic activity - 50-200 % of theoretical value, the content of the main allergen is 65-135% of theoretical value) after storage for 6 months at 25 ° C / 60% relative humidity and 40 ° C / 75% relative humidity. In addition, during the study, no changes were observed in the appearance of solid dosage forms for all tested doses of the allergen. Further, during the study, no changes in mass uniformity were noted for all tested dosage forms. Regarding water content, no noteworthy changes were found during the study. A slight tendency was observed to increase the water content during storage at 40 ° C / 75% relative humidity for all doses, although the water content in all tested samples was within the preferred range of 4-7%.

Пример 11. Определение содержания воды и активности воды в аллергенных лекарственных формах, содержащих экстракт пыльцы травы Phleum prateense и рыбий желатинExample 11. Determination of water content and water activity in allergenic dosage forms containing Phleum prateense herb pollen extract and fish gelatin

СоставStructure

Таблица 22Table 22 Название ингредиентаIngredient name Композиция Р (5,5% рыбьего желатина)Composition P (5.5% fish gelatin) Композиция F (4% рыбьего желатина)Composition F (4% fish gelatin) ФункцияFunction Очищенная водаPurified water достаточное количество до 250000 мгsufficient up to 250,000 mg достаточное количество до 250000 мгsufficient up to 250,000 mg растворительsolvent Phleum pratensePhleum pratense 2500, 25000 или 75000 SQ-ед.2500, 25000 or 75000 SQ units. 2500, 25000 или 125000 SQ-ед.2500, 25000 or 125000 SQ units активное веществоactive substance   0,0047 мг, 0,047 мг, 0,141 мг0.0047 mg, 0.047 mg, 0.141 mg 0,0047 мг, 0,047 мг, 0,235 мг0.0047 mg, 0.047 mg, 0.235 mg   Желатин (источник рыбы)Gelatin (source of fish) 16 мг16 mg 10 мг10 mg матриксmatrix МаннитMannitol 14 мг14 mg 7,5 мг7.5 mg матриксmatrix Гидроксид натрияSodium hydroxide достаточное количество до рН7,5sufficient amount up to pH 7.5 достаточное количество до рН 7,5sufficient amount up to pH 7.5 модификатор рНpH modifier

Твердые лекарственные формы получали в соответствии с примером 1.Solid dosage forms were prepared according to Example 1.

Активность воды различных твердых лекарственных форм измеряли на гигроскопе Rotronic Hygroskop BT-RS1 (Rotronic ag, Switzerland). 10 таблеток использовали для каждого измерения. Устойчивое считывание сигнала означало, что достигли равновесия, а относительную влажность впоследствии конвертировали в активность воды, используя следующую зависимость:Water activity of various solid dosage forms was measured on a Rotronic Hygroskop BT-RS1 hygroscope (Rotronic ag, Switzerland). 10 tablets were used for each measurement. Stable signal readout meant that equilibrium was reached, and relative humidity was subsequently converted to water activity using the following relationship:

гдеWhere

a_w означает активность воды образца,a _w means the water activity of the sample,

P_w означает парциальное давление водяного пара вышеупомянутого образца,P _w means the partial pressure of water vapor of the above sample,

P_w* - давление водяного пара вышеупомянутой чистой воды и P _w * - water vapor pressure of the above pure water and

RH_equ (ERH: равновесие относительной влажности) означает относительную влажность образца.RH _equ (ERH: relative humidity equilibrium) means the relative humidity of the sample.

Использовали кулонометр 756 Карла Фишера с термостатом Oven Sample Processor 774 (Metrohm, Herisau, Switzerland) для определения содержания воды в таблетках. 1-3 таблетки помещали в стеклянные ампулы и герметически закрывали крышками, покрытыми PTFE (Metrohm, Herisau, Switzerland). Опытные ампулы затем помещали в термостат Oven Sample Processor 774 (Metrohm, Herisau, Switzerland) и любую влагу, присутствующую в образцах, выпаривали при температуре 130°С. Выпаренную влагу переносили в реакционную кювету, содержащую реагент Hydranal®-Coulomat Oven (Riedel-de-Haen), в атмосфере азота и последующее количественное определение количества высвобожденной воды осуществляли по способу титрования Карла Фишера в соответствии с инструкциями производителя. Результаты представлены в таблице 24.A Karl Fischer 756 coulometer with an Oven Sample Processor 774 thermostat (Metrohm, Herisau, Switzerland) was used to determine the water content of the tablets. 1-3 tablets were placed in glass ampoules and hermetically sealed with PTFE-coated caps (Metrohm, Herisau, Switzerland). The test ampoules were then placed in an Oven Sample Processor 774 thermostat (Metrohm, Herisau, Switzerland) and any moisture present in the samples was evaporated at a temperature of 130 ° C. Evaporated moisture was transferred to a reaction cuvette containing the Hydranal®-Coulomat Oven reagent (Riedel-de-Haen) in a nitrogen atmosphere and the subsequent quantification of the amount of released water was carried out according to the Karl Fischer titration method in accordance with the manufacturer's instructions. The results are presented in table 24.

Таблица 23
Активность воды и содержание воды различных аллергенных лекарственных форм, содержащих экстракт пыльцы травы Phleum pratense и рыбий желатинTable 23
Water activity and water content of various allergenic dosage forms containing Phleum pratense herb pollen extract and fish gelatin ОбразецSample Активность водыWater activity Содержание воды (%)Water content (%) NN Средняя величинаaverage value SDSD NN Средняя величинаaverage value SDSD ПлацебоPlacebo 33 0,460.46 0,0220,022 33 5,595.59 0,0600,060 Композиция Р 2500 SQ-ед.Composition P 2500 SQ-unit 22 0,450.45 0,0040.004 33 4,934.93 0,0710,071 Композиция Р 25000 SQ-ед.Composition P 25000 SQ-unit 22 0,410.41 0,0010.001 33 4,674.67 0,0210,021 Композиция Р 75000 SQ-ед.Composition P 75000 SQ-unit 22 0,410.41 0/0050/005 33 4,664.66 0,0530,053 Композиция F 2500 SQ-ед.Composition F 2500 SQ-unit 1one 0,440.44 -- 33 5, 455, 45 0,0700,070 Композиция F 25000 SQ-ед.Composition F 25000 SQ-unit 1one 0,460.46 -- 33 5,195.19 0,0550,055 Композиция F 125000 SQ-ед.Composition F 125000 SQ-unit 1one 0,440.44 -- 33 4,804.80 0,0560.056 3D - стандартное отклонение3D - standard deviation

Все твердые лекарственные формы имели среднюю активность воды между 0,41-0,46, хотя содержание воды некоторых форм было свыше 5%.All solid dosage forms had an average water activity between 0.41-0.46, although the water content of some forms was over 5%.

Пример 12. Аллергенная вакцина, содержащая экстракт пыльцы Phleum pratenseExample 12. An allergenic vaccine containing Phleum pratense pollen extract

СоставStructure

Таблица 24Table 24 ИнгредиентыIngredients Состав % мас./мас.Composition% wt./wt. Лекарственная форма 1, плацебоDosage Form 1, Placebo Лекарственная форма 2,
25000Dosage Form 2,
25,000 Лекарственная форма 3, 75000Dosage Form 3, 75000 Рыбий желатин (северные районы, Канада)Fish Gelatin (Northern Canada) 6,06.0 14 мг14 mg 14 мг14 mg 14 мг14 mg МаннитMannitol 5,085.08 12,7 мг12.7 mg 12,7 мг12.7 mg 12,7 мг12.7 mg API (экстракт травяной пыльцы)API (grass pollen extract)   00 25000 SQ-ед.25,000 SQ units 75000 SQ-ед.75,000 SQ units NaOHNaOH достаточное количество до рН 7,5sufficient amount up to pH 7.5 достаточное количество до рН 7,5sufficient amount up to pH 7.5 достаточное количество до рН 7,5sufficient amount up to pH 7.5 достаточное количество до рН 7,5sufficient amount up to pH 7.5 Очищенная водаPurified water достаточное количество до 250 мгa sufficient amount up to 250 mg достаточное количество до 250 мгa sufficient amount up to 250 mg достаточное количество до 250 мгa sufficient amount up to 250 mg достаточное количество до 250 мгa sufficient amount up to 250 mg Общий %/влажный полный весTotal% / wet total weight 100one hundred 250 мг250 mg 250 мг250 mg 250 мг250 mg Сухой весDry weight   27,7 мг27.7 mg 27,7 мг27.7 mg 27,7 мг27.7 mg

Композицию получали, как описано в примере 1, за исключением того, что использовали рыбий желатин из северного района Канады. Твердая лекарственная форма имела средний диаметр 13 мм.The composition was prepared as described in Example 1, except that fish gelatin from northern Canada was used. The solid dosage form had an average diameter of 13 mm.

Таблица 25Table 25 Доза лекарственной формыDosage form Хрупкость (% потери общего содержания экстракта (API))Fragility (% loss of total extract (API)) 25000 SQ-ед.25,000 SQ units 0,000*0,000 * 75000 SQ-ед.75,000 SQ units 0,000*0,000 *

Результаты дают представление о следующем воплощении содержащей аллерген твердой лекарственной форме, заключающей в себе две разные дозы экстракта травяного аллергена в веществе, образующем матрикс, и образующее матрикс вещество, состоящее из 6,0% рыбьего желатина и 5,08% маннита. Лекарственные формы тестировали на хрупкость по способам, описанным в примере 1. Результаты показали, что композиции стабильны в отношении хрупкости, определяемой как высвобождение аллергена.The results give an idea of the next embodiment of an allergen-containing solid dosage form comprising two different doses of an herbal allergen extract in a matrix forming substance and a matrix forming substance consisting of 6.0% fish gelatin and 5.08% mannitol. Dosage forms were tested for brittleness according to the methods described in example 1. The results showed that the compositions are stable against brittleness, defined as the release of an allergen.

Claims (99)

1. Фармацевтический продукт, подходящий для введения аллергена, включающий:
быстродиспергируемую твердую лекарственную форму, подходящую для введения через слизистую оболочку полости рта, заключающую в себе:
(a) матрикс, полученный сушкой вымораживанием из раствора, содержащего 3-6,5% мас./мас. предварительно желатинизированного крахмала и 3-5,5% мас./мас. маннита или из раствора содержащего 2-10% мас./мас. рыбьего желатина и 1-10% мас./мас. маннита и
(b) эффективную дозу аллергена для гипосенсибилизации индивидуума к названному аллергену,
где указанная твердая лекарственная форма содержит экстракт аллергена в количестве приблизительно от 0,5 мкг до 5 мг экстракта на твердую лекарственную форму или где указанная твердая лекарственная форма содержит экстракт основного аллергена в количестве приблизительно от 0,05 мкг до 500 мкг экстракта на твердую лекарственную форму.1. A pharmaceutical product suitable for the administration of an allergen, including:
a fast-dispersing solid dosage form suitable for administration through the oral mucosa, comprising:
(a) a matrix obtained by freeze-drying from a solution containing 3-6.5% w / w. pregelatinized starch and 3-5.5% w / w. mannitol or from a solution containing 2-10% wt./wt. fish gelatin and 1-10% wt./wt. mannitol and
(b) an effective dose of an allergen to hypersensitize an individual to a named allergen,
wherein said solid dosage form contains an allergen extract in an amount of about 0.5 μg to 5 mg of extract for a solid dosage form, or where said solid dosage form contains an allergen extract in an amount of about 0.05 μg to 500 μg of extract for a solid dosage form . 2. Фармацевтический продукт по п.1, который находится в виде непрессованной твердой лекарственной формы.2. The pharmaceutical product according to claim 1, which is in the form of an unpressed solid dosage form. 3. Фармацевтический продукт по п.1, где
(c) потеря содержания аллергена в названной лекарственной форме составляет менее 50% исходного содержания аллергена после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности, и
(d) потеря содержания аллергена из названной лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,25 мкг экстракта аллергена при исследовании с помощью теста на хрупкость.3. The pharmaceutical product according to claim 1, where
(c) the loss of allergen content in said dosage form is less than 50% of the initial allergen content after storage for 3 months at 25 ° C. and 60% relative humidity, and
(d) the loss of allergen content from the named dosage form is approximately less than 0.25 μg of allergen extract when tested using friability test. 4. Фармацевтический продукт по п.1, где
(c) потеря содержания аллергена в названной лекарственной форме составляет менее 50% исходного содержания аллергена после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности, и
(d) потеря содержания аллергена из названной лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,025 мкг основного аллергена при исследовании с помощью теста на хрупкость.4. The pharmaceutical product according to claim 1, where
(c) the loss of allergen content in said dosage form is less than 50% of the initial allergen content after storage for 3 months at 25 ° C. and 60% relative humidity, and
(d) the loss of allergen content from the named dosage form is approximately less than 0.025 μg of the main allergen when tested using the fragility test. 5. Фармацевтический продукт по любому из пп.3 или 4, хрупкость которого измеряли с помощью теста на хрупкость, включающего следующие стадии
(a) размещения индивидуальных герметически закрытых блистеров, каждый из которых содержит твердую лекарственную форму, в аппарате, подходящем для измерений хрупкости;
(b) вращения герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму, в течение соответствующего периода времени и с подходящей скоростью;
(c) удаления герметически закрытого блистера, содержащего твердую лекарственную форму;
(d) вскрытия блистера и переноса твердой лекарственной формы и любых остатков в контейнер;
(e) удаления твердой лекарственной формы из контейнера, оставляя любые свободные остатки в названном контейнере;
(f) осуществления аллергенспецифического анализа в названных остатках, определяя содержание аллергена в названных остатках; и возможно, вычисление процентного содержания аллергена в названных остатках от общего содержания аллергена целой твердой лекарственной формы.5. The pharmaceutical product according to any one of claims 3 or 4, the fragility of which was measured using the fragility test, which includes the following stages
(a) placing individual hermetically sealed blisters, each containing a solid dosage form, in an apparatus suitable for measuring fragility;
(b) rotating the hermetically sealed blister containing the solid dosage form for an appropriate period of time and at a suitable speed;
(c) removing a sealed blister containing a solid dosage form;
(d) opening the blister and transferring the solid dosage form and any residues to the container;
(e) removing the solid dosage form from the container, leaving any free residues in the named container;
(f) performing an allergen-specific analysis in the named residues, determining the allergen content in the named residues; and possibly calculating the percentage of allergen in said residues of the total allergen of the whole solid dosage form. 6. Фармацевтический продукт по п.5, в котором
(a) используют от 1 до 100 блистеров, содержащих твердую лекарственную форму,
(b) используют аппарат для измерений хрупкости, который описан в Европейской фармакопее 2.9.7,
(c) твердые лекарственные формы вращают в течение 100 циклов при 25±1 оборотах в минуту, и
(d) аллергенспецифический анализ представляет собой иммунохимический аллергенспецифический анализ.6. The pharmaceutical product according to claim 5, in which
(a) use from 1 to 100 blisters containing a solid dosage form,
(b) use the apparatus for measuring fragility, which is described in European Pharmacopoeia 2.9.7,
(c) solid dosage forms rotate for 100 cycles at 25 ± 1 rpm, and
(d) an allergen-specific analysis is an immunochemical allergen-specific analysis. 7. Фармацевтический продукт по п.6, причем аллергенспецифический анализ представляет собой твердофазный иммуноферментный анализ.7. The pharmaceutical product according to claim 6, wherein the allergen-specific analysis is an enzyme-linked immunosorbent assay. 8. Фармацевтический продукт по п.1, который содержит от приблизительно 2,5 мкг до приблизительно 3,75 мкг экстракта аллергена.8. The pharmaceutical product according to claim 1, which contains from about 2.5 μg to about 3.75 μg of allergen extract. 9. Фармацевтический продукт по п.8, который содержит от приблизительно 2,5 мкг до приблизительно 2,5 мг экстракта аллергена.9. The pharmaceutical product of claim 8, which contains from about 2.5 μg to about 2.5 mg of an allergen extract. 10. Фармацевтический продукт по п.9, который содержит от приблизительно 25 мкг до приблизительно 2,5 мг экстракта аллергена.10. The pharmaceutical product according to claim 9, which contains from about 25 μg to about 2.5 mg of allergen extract. 11. Фармацевтический продукт по п.10, который содержит от приблизительно 25 мкг до приблизительно 1,25 мг экстракта аллергена.11. The pharmaceutical product of claim 10, which contains from about 25 μg to about 1.25 mg of an allergen extract. 12. Фармацевтический продукт по п.11, который содержит от приблизительно 25 мкг до приблизительно 1 мг экстракта аллергена.12. The pharmaceutical product according to claim 11, which contains from about 25 μg to about 1 mg of an allergen extract. 13. Фармацевтический продукт по п.12, который содержит от приблизительно 25 мкг до приблизительно 750 мкг экстракта аллергена.13. The pharmaceutical product according to item 12, which contains from about 25 μg to about 750 μg of allergen extract. 14. Фармацевтический продукт по п.1, который содержит от приблизительно 0,25 мкг до приблизительно 0,25 мг основного аллергена.14. The pharmaceutical product according to claim 1, which contains from about 0.25 μg to about 0.25 mg of the main allergen. 15. Фармацевтический продукт по п.14, который содержит от приблизительно 2,5 мкг до приблизительно 0,25 мг основного аллергена.15. The pharmaceutical product of claim 14, which contains from about 2.5 μg to about 0.25 mg of the main allergen. 16. Фармацевтический продукт по п.15, который содержит от приблизительно 2,5 мкг до приблизительно 0,125 мг основного аллергена.16. The pharmaceutical product according to clause 15, which contains from about 2.5 μg to about 0.125 mg of the main allergen. 17. Фармацевтический продукт по п.16, который содержит от приблизительно 2,5 мкг до приблизительно 0,1 мг основного аллергена.17. The pharmaceutical product according to clause 16, which contains from about 2.5 μg to about 0.1 mg of the main allergen. 18. Фармацевтический продукт по п.17, который содержит от приблизительно 2,5 мкг до приблизительно 75 мкг основного аллергена.18. The pharmaceutical product according to 17, which contains from about 2.5 μg to about 75 μg of the main allergen. 19. Фармацевтический продукт по п.1, который содержит дозу от приблизительно 65 до приблизительно 15000 BAU.19. The pharmaceutical product according to claim 1, which contains a dose of from about 65 to about 15,000 BAU. 20. Фармацевтический продукт по п.19, который содержит дозу от приблизительно 650 до приблизительно 15000 BAU.20. The pharmaceutical product according to claim 19, which contains a dose of from about 650 to about 15,000 BAU. 21. Фармацевтический продукт по п.20, который содержит дозу от приблизительно 650 до приблизительно 6000 BAU.21. The pharmaceutical product according to claim 20, which contains a dose of from about 650 to about 6000 BAU. 22. Фармацевтический продукт по п.15, содержащий основной аллерген пыльцы травы, выбранный из группы, состоящей из аллергена травы группы 1, аллергена травы групп 2/3, аллергена травы группы 5 и аллергена травы группы 6.22. The pharmaceutical product according to clause 15, containing the main grass pollen allergen selected from the group consisting of group 1 grass allergen, group 2/3 grass allergen, group 5 grass allergen and group 6 grass allergen. 23. Фармацевтический продукт по п.15, содержащий основной клещевой аллерген, выбранный из группы, состоящей из клещевого аллергена группы 1 и клещевого аллергена группы 2.23. The pharmaceutical product according to clause 15, containing the main tick-borne allergen selected from the group consisting of tick-borne allergen of group 1 and tick-borne allergen of group 2. 24. Фармацевтический продукт по п.21, который содержит дозу от приблизительно 650 до приблизительно 4700 BAU.24. The pharmaceutical product according to item 21, which contains a dose of from about 650 to about 4700 BAU. 25. Фармацевтический продукт по п.24, который содержит дозу от приблизительно 650 до приблизительно 3500 BAU.25. The pharmaceutical product according to paragraph 24, which contains a dose of from about 650 to about 3,500 BAU. 26. Фармацевтический продукт по п.19, в котором аллергеном является аллерген пыльцы травы.26. The pharmaceutical product according to claim 19, wherein the allergen is grass pollen allergen. 27. Фармацевтический продукт по п.1, в котором потеря содержания аллергена составляет приблизительно менее 30% первоначального содержания после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.27. The pharmaceutical product according to claim 1, in which the loss of allergen content is approximately less than 30% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. 28. Фармацевтический продукт по п.27, в котором потеря содержания аллергена составляет приблизительно менее 20% первоначального содержания после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.28. The pharmaceutical product according to item 27, in which the loss of allergen content is approximately less than 20% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. 29. Фармацевтический продукт по п.28, в котором потеря содержания аллергена составляет приблизительно менее 15% первоначального содержания после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.29. The pharmaceutical product according to p. 28, in which the loss of allergen content is approximately less than 15% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. 30. Фармацевтический продукт по п.29, в котором потеря содержания аллергена составляет приблизительно менее 10% первоначального содержания после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.30. The pharmaceutical product according to clause 29, in which the loss of allergen content is approximately less than 10% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. 31. Фармацевтический продукт по п.30, в котором потеря содержания аллергена составляет приблизительно менее 5% первоначального содержания после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.31. The pharmaceutical product according to item 30, in which the loss of allergen content is approximately less than 5% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. 32. Фармацевтический продукт по п.31, в котором потеря содержания аллергена составляет приблизительно менее 2% первоначального содержания после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.32. The pharmaceutical product according to p, in which the loss of allergen content is approximately less than 2% of the initial content after storage for 3 months at 25 ° C and 60% relative humidity. 33. Фармацевтический продукт по п.3, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,15 мкг экстракта аллергена.33. The pharmaceutical product according to claim 3, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.15 μg of allergen extract. 34. Фармацевтический продукт по п.33, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,075 мкг экстракта аллергена.34. The pharmaceutical product according to p, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.075 μg of allergen extract. 35. Фармацевтический продукт по п.34, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,025 мкг экстракта аллергена.35. The pharmaceutical product according to clause 34, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.025 μg of allergen extract. 36. Фармацевтический продукт по п.35, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,01 мкг экстракта аллергена.36. The pharmaceutical product according to clause 35, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.01 μg of allergen extract. 37. Фармацевтический продукт по п.4, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,015 мкг основного аллергена.37. The pharmaceutical product according to claim 4, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.015 μg of the main allergen. 38. Фармацевтический продукт по п.37, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,0075 мкг основного аллергена.38. The pharmaceutical product according to clause 37, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.0075 μg of the main allergen. 39. Фармацевтический продукт по п.38, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,0025 мкг основного аллергена.39. The pharmaceutical product according to § 38, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.0025 μg of the main allergen. 40. Фармацевтический продукт по п.39, в котором потеря из каждой твердой лекарственной формы составляет приблизительно менее 0,001 мкг основного аллергена.40. The pharmaceutical product according to § 39, in which the loss from each solid dosage form is approximately less than 0.001 μg of the main allergen. 41. Фармацевтический продукт по п.1, в котором матрикс образуют сублимированием раствора, содержащего названный аллерген.41. The pharmaceutical product according to claim 1, in which the matrix is formed by sublimation of a solution containing the named allergen. 42. Фармацевтический продукт по п.41, в котором содержание воды лекарственной формы составляет между приблизительно 2% и приблизительно 8% по массе.42. The pharmaceutical product according to paragraph 41, in which the water content of the dosage form is between about 2% and about 8% by weight. 43. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-3, в котором одним образующим матрикс веществом является рыбий желатин.43. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 3, in which one matrix-forming substance is fish gelatin. 44. Фармацевтический продукт по п.43, в котором соотношение рыбьего желатина к манниту составляет от приблизительно 3:5,5 до приблизительно 6,5:3.44. The pharmaceutical product according to item 43, in which the ratio of fish gelatin to mannitol is from about 3: 5.5 to about 6.5: 3. 45. Фармацевтический продукт по п.44, в котором соотношение рыбьего желатина к манниту составляет 4:3.45. The pharmaceutical product according to item 44, in which the ratio of fish gelatin to mannitol is 4: 3. 46. Фармацевтический продукт по п.44, в котором соотношение рыбьего желатина к манниту составляет 6,5:5,5.46. The pharmaceutical product according to item 44, in which the ratio of fish gelatin to mannitol is 6.5: 5.5. 47. Фармацевтический продукт по п.44, в котором соотношение рыбьего желатина к манниту составляет 6,0:5,08.47. The pharmaceutical product according to item 44, in which the ratio of fish gelatin to mannitol is 6.0: 5.08. 48. Фармацевтический продукт по п.43, в котором раствор содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6,5% мас./мас. рыбьего желатина и от приблизительно 3 до приблизительно 5,5% мас./мас. маннита.48. The pharmaceutical product according to item 43, in which the solution contains from about 3 to about 6.5% wt./wt. fish gelatin and from about 3 to about 5.5% wt./wt. mannitol. 49. Фармацевтический продукт по п.48, в котором раствор содержит приблизительно 6,5% мас./мас. рыбьего желатина и приблизительно 5,5% мас./мас. маннита.49. The pharmaceutical product of claim 48, wherein the solution contains approximately 6.5% w / w. fish gelatin and approximately 5.5% wt./wt. mannitol. 50. Фармацевтический продукт по п.48, в котором раствор содержит приблизительно 6,0% мас./мас. рыбьего желатина и приблизительно 5,08% мас./мас. маннита.50. The pharmaceutical product according to p, in which the solution contains approximately 6.0% wt./wt. fish gelatin and about 5.08% wt./wt. mannitol. 51. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-3, в котором одним образующим матрикс веществом является предварительно желатинизированный крахмал.51. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 3, in which one matrix-forming substance is pre-gelatinized starch. 52. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42 или 44-50, который дезинтегрируется в слюне человека приблизительно в течение 60 с.52. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 42 or 44-50, which is disintegrated in human saliva for approximately 60 seconds. 53. Фармацевтический продукт по п.52, который дезинтегрируется в слюне человека приблизительно в течение 2 с.53. The pharmaceutical product according to paragraph 52, which is disintegrated in human saliva for approximately 2 seconds. 54. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42 и 44-50, для которого аллерген выбирают из группы, состоящей из аллергенов пыльцы деревьев, аллергенов пыльцы сорняков, аллергенов пыльцы лекарственных растений, аллергенов амброзии, кошачьих аллергенов, березовых аллергенов, аллергенов травяной пыльцы, клещевых аллергенов, инсектицидных аллергенов, аллергенов ядов, аллергенов волос животных, аллергенов перхоти и пищевых аллергенов.54. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 42 and 44-50, for which the allergen is selected from the group consisting of tree pollen allergens, weed pollen allergens, medicinal plant pollen allergens, ragweed allergens, feline allergens, birch allergens, grass allergens pollen, tick-borne allergens, insecticidal allergens, poison allergens, animal hair allergens, dandruff allergens and food allergens. 55. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллерген присутствует в виде экстракта, очищенного аллергена, модифицированного аллергена, или рекомбинантного аллергена, или мутанта рекомбинантного аллергена, или любых их комбинаций.55. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is present in the form of an extract, a purified allergen, a modified allergen, or a recombinant allergen, or a recombinant allergen mutant, or any combination thereof. 56. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллерген представляет собой аллерген травяной пыльцы.56. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is an allergen of grass pollen. 57. Фармацевтический продукт по п.56, содержащий основной аллерген пыльцы травы, выбранный из группы, состоящей из аллергена травы группы 1, аллергена травы групп 2/3, аллергена травы группы 5 и аллергена травы группы 6.57. The pharmaceutical product according to item 56, containing the main grass pollen allergen selected from the group consisting of group 1 grass allergen, group 2/3 grass allergen, group 5 grass allergen and group 6 grass allergen. 58. Фармацевтический продукт по п.57, в котором аллерген присутствует в виде травяного экстракта.58. The pharmaceutical product according to clause 57, in which the allergen is present in the form of an herbal extract. 59. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллерген представляет собой аллерген клеща, живущего в пыли.59. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is an allergen of a tick living in dust. 60. Фармацевтический продукт по п.59, содержащий основной клещевой аллерген, выбранный из группы, состоящей из клещевого аллергена группы 1 и клещевого аллергена группы 2.60. The pharmaceutical product according to § 59, containing the main tick-borne allergen selected from the group consisting of tick-borne allergen of group 1 and tick-borne allergen of group 2. 61. Фармацевтический продукт по п.59, в котором аллерген присутствует в виде экстракта клеща, живущего в пыли.61. The pharmaceutical product according to § 59, in which the allergen is present in the form of an extract of a tick living in dust. 62. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллергеном является аллерген амброзии.62. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is ragweed allergen. 63. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллерген представлен в виде экстракта амброзии.63. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is presented in the form of ragweed extract. 64. Фармацевтический продукт по п.54, включающий основной amb a 1 аллерген.64. The pharmaceutical product according to item 54, comprising the main amb a 1 allergen. 65. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллергеном является кошачий аллерген.65. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is a feline allergen. 66. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллерген представлен в виде экстракта кошачьего аллергена.66. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is presented in the form of an extract of cat allergen. 67. Фармацевтический продукт по п.54, включающий основной fel d 1 аллерген.67. The pharmaceutical product according to item 54, including the main fel d 1 allergen. 68. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллергеном является березовый аллерген.68. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is a birch allergen. 69. Фармацевтический продукт по п.54, в котором аллерген представлен в виде экстракта березового аллергена.69. The pharmaceutical product according to item 54, in which the allergen is presented in the form of a birch allergen extract. 70. Фармацевтический продукт по п.54, включающий основной bet v 1 аллерген.70. The pharmaceutical product according to item 54, including the main bet v 1 allergen. 71. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42, 44-50 и 55-70, который содержит, по крайней мере, два разных аллергена.71. The pharmaceutical product according to any one of claims 1-42, 44-50 and 55-70, which contains at least two different allergens. 72. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42, 44-50 и 55-70, в котором лекарственная форма содержит один или более наполнителей.72. The pharmaceutical product according to any one of claims 1-42, 44-50 and 55-70, in which the dosage form contains one or more excipients. 73. Фармацевтический продукт по п.72, который содержит наполнитель, выбранный из группы, состоящей из антацидов, разбавителей, мукоадгезивных веществ, усилителя, ароматизирующих веществ, вкусовых веществ, веществ, маскирующих вкус, консервантов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, повышающих вязкость веществ, красителей, модификаторов рН и подсластителей.73. The pharmaceutical product according to item 72, which contains an excipient selected from the group consisting of antacids, diluents, mucoadhesive substances, enhancer, flavoring agents, flavoring agents, taste masking agents, preservatives, antioxidants, viscosity increasing surfactants substances, dyes, pH modifiers and sweeteners. 74. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42, 44-50, 55-70 и 73, который содержит еще адъювант.74. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 42, 44-50, 55-70 and 73, which also contains an adjuvant. 75. Фармацевтический продукт по п.74, для которого адъювант выбирают из группы, состоящей из солей алюминия, нетоксичных бактериальных фрагментов, цитокинов, холерного токсина, обезвреженных фракций холерного токсина, хитозана, термолабильных фрагментов Е. coli, обезвреженных фракций термолабильных фрагментов Е. coli, сапонинов, липополисахаридов, мурамил-дипептида, липосом, иммунных регуляторных последовательностей ДНК и полимеров микрочастиц лактид/гликолид.75. The pharmaceutical product according to item 74, for which the adjuvant is selected from the group consisting of aluminum salts, non-toxic bacterial fragments, cytokines, cholera toxin, neutralized fractions of cholera toxin, chitosan, thermolabile fragments of E. coli, neutralized fractions of thermolabile fragments of E. coli , saponins, lipopolysaccharides, muramyl dipeptide, liposomes, immune regulatory DNA sequences, and lactide / glycolide microparticle polymers. 76. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42, 44-50 и 55-70, 73 и 75, который содержит еще противоаллергическое лекарственное средство.76. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 42, 44-50 and 55-70, 73 and 75, which also contains an anti-allergic drug. 77. Фармацевтический продукт по п.76, в котором противоаллергическим лекарственным средством является антигистаминное средство.77. The pharmaceutical product according p, in which the anti-allergic drug is an antihistamine. 78. Фармацевтический продукт по п.1, причем фармацевтический продукт имеет активность воды 0,4-0,5.78. The pharmaceutical product according to claim 1, wherein the pharmaceutical product has a water activity of 0.4-0.5. 79. Фармацевтический продукт, который содержит перорально вводимую твердую лекарственную форму по п.1, где названная лекарственная форма имеет содержание, по крайней мере, приблизительно 50% первоначального содержания аллергена после хранения в течение 3 мес при 25°С и 60% относительной влажности.79. A pharmaceutical product that contains an orally administered solid dosage form according to claim 1, wherein said dosage form has a content of at least about 50% of the initial allergen content after storage for 3 months at 25 ° C. and 60% relative humidity. 80. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42, 44-50 и 55-70, 73, 75, 77 или 79, причем изделие выбирают из группы, состоящей из лепешки, таблетки, капсулы и таблетки в форме капсулы.80. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 42, 44-50, and 55-70, 73, 75, 77, or 79, the product being selected from the group consisting of lozenges, tablets, capsules, and capsule-shaped tablets. 81. Фармацевтический продукт по любому из пп.1-42, 44-50 и 55-70, 73, 75, 77 или 79 для лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии введением препарата через слизистую оболочку рта.81. The pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 42, 44-50 and 55-70, 73, 75, 77 or 79 for treating allergies or alleviating allergy symptoms by administering the drug through the oral mucosa. 82. Мультидозовый контейнер, который содержит множество твердых лекарственных форм по любому из пп.1-81.82. A multi-dose container, which contains many solid dosage forms according to any one of claims 1 to 81. 83. Мультидозовый контейнер по п.82, который представляет собой блистер-упаковку.83. The multi-dose container of claim 82, which is a blister pack. 84. Мультидозовый контейнер по п.82, в котором каждая из твердых лекарственных форм содержит одинаковое количество аллергена.84. The multi-dose container of claim 82, wherein each of the solid dosage forms contains the same amount of allergen. 85. Способ лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии, который включает введение через слизистую оболочку рта фармацевтического продукта по любому из пп.1-81.85. A method of treating an allergy or alleviating allergy symptoms, which comprises administering through the mucous membrane of the mouth of a pharmaceutical product according to any one of claims 1 to 81. 86. Способ получения быстродиспергируемого непрессованного твердого и стабильного фармацевтического продукта по п.1, имеющего низкую хрупкость, содержащего, по крайней мере, одно образующее матрикс вещество и подходящего для введения через слизистую оболочку полости рта, заключающего в себе эффективную дозу для десенсибилизации индувидуума, по крайней мере, к одному аллергену, который включает стадии
(a) приготовления водного раствора, содержащего, по крайней мере, один названный аллерген и, по крайней мере, одно названное образующее матрикс вещество;
(b) внесения раствора в одно или более углублений в форме;
(c) замораживания и сушки вымораживанием заполненной формы, используя стандартные условия - постоянную температуру и барокамеру, чтобы получить указанный твердый фармацевтический продукт в каждом углублении.86. The method of obtaining a rapidly dispersible unpressed solid and stable pharmaceutical product according to claim 1, having low fragility, containing at least one matrix-forming substance and suitable for administration through the mucous membrane of the oral cavity, comprising an effective dose for desensitization of an individual, at least one allergen that includes stages
(a) preparing an aqueous solution containing at least one named allergen and at least one named matrix-forming substance;
(b) introducing the solution into one or more recesses in the mold;
(c) freezing and freeze-drying the filled form using standard conditions — a constant temperature and a pressure chamber — to obtain the indicated solid pharmaceutical product in each well. 87. Способ по п.86, при котором стадия (b) включает в себя внесение раствора в углубления в многослойной листовой блистерной пластинке.87. The method according to p, in which stage (b) includes the introduction of a solution into the recesses in a multilayer sheet blister plate. 88. Набор для лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии, который включает в себя
a) множество твердых пероральных лекарственных форм согласно п.1 в герметически закрытом контейнере, каждая из названных твердых пероральных форм находится в герметически закрытом огороженном месте и содержит эффективное количество аллергена, подходящего для введения через слизистую полости рта; и
b) каждая из названных твердых лекарственных форм содержит то же самое количество аллергена.88. A kit for treating allergies or alleviating allergy symptoms, which includes
a) a variety of solid oral dosage forms according to claim 1 in a hermetically sealed container, each of these solid oral forms is in a hermetically sealed enclosed area and contains an effective amount of an allergen suitable for administration through the oral mucosa; and
b) each of these solid dosage forms contains the same amount of allergen. 89. Набор по п.88, в котором твердая пероральная лекарственная форма дезинтегрирует в течение приблизительно 60 с.89. The kit of claim 88, wherein the solid oral dosage form disintegrates for approximately 60 seconds. 90. Набор по п.88, в котором твердая пероральная лекарственная форма дезинтегрирует в течение приблизительно 30 с.90. The kit of claim 88, wherein the solid oral dosage form disintegrates for approximately 30 seconds. 91. Набор по п.88, в котором твердая пероральная лекарственная форма дезинтегрирует в течение приблизительно 10 с.91. The kit of claim 88, wherein the solid oral dosage form disintegrates for about 10 seconds. 92. Набор по п.88, в котором твердая пероральная лекарственная форма дезинтегрирует в течение приблизительно 5 с.92. The kit of claim 88, wherein the solid oral dosage form disintegrates for about 5 seconds. 93. Набор по п.88, который содержит еще инструкции для применения многочисленных твердых лекарственных форм.93. The kit of claim 88, which further comprises instructions for using numerous solid dosage forms. 94. Набор по п.88, в котором лекарственная форма представляет собой быстродиспергируемую лекарственную форму.94. The kit of claim 88, wherein the dosage form is a rapidly dispersible dosage form. 95. Набор по п.88, в котором каждую из твердых лекарственных форм помещают в индивидуальные герметически закрытые блистеры в составной блистер-упаковке.95. The kit of claim 88, wherein each of the solid dosage forms is placed in individual hermetically sealed blisters in a composite blister pack. 96. Набор по п.88, в котором твердые лекарственные формы содержат желатин.96. The kit of claim 88, wherein the solid dosage forms contain gelatin. 97. Набор по п.96, в котором матрикс образующий агент представляет собой рыбий желатин.97. The kit of claim 96, wherein the matrix forming agent is fish gelatin. 98. Набор по любому из пп.88-97, в котором эффективное количество аллергена составляет приблизительно 2,5 мкг - приблизительно 3,75 мг экстракта/твердую лекарственную форму.98. The kit according to any one of claims 88 to 97, wherein the effective amount of the allergen is about 2.5 μg — about 3.75 mg of extract / solid dosage form. 99. Применение твердой лекарственной формы, которая охарактеризована в любом из пп.1-42, 44-50 и 55-70, 73, 75, 77 или 79, для лечения аллергии или облегчения симптомов аллергии введением лекарственной формы через слизистую полости рта. 99. The use of a solid dosage form, which is characterized in any one of claims 1-42, 44-50 and 55-70, 73, 75, 77 or 79, for treating allergies or alleviating allergy symptoms by administering the dosage form through the oral mucosa.