RU2370493C2 - Производные n-фенил-2-пиримидинамина - Google Patents

Производные n-фенил-2-пиримидинамина Download PDF

Info

Publication number
RU2370493C2
RU2370493C2 RU2004126941/04A RU2004126941A RU2370493C2 RU 2370493 C2 RU2370493 C2 RU 2370493C2 RU 2004126941/04 A RU2004126941/04 A RU 2004126941/04A RU 2004126941 A RU2004126941 A RU 2004126941A RU 2370493 C2 RU2370493 C2 RU 2370493C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
free
amino
substituted
lower alkyl
Prior art date
Application number
RU2004126941/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004126941A (ru
Inventor
Оливье ЛОЙСЕЛОР (FR)
Оливье ЛОЙСЕЛОР
Даниель КАУФМАН (CH)
Даниель КАУФМАН
Штефан АБЕЛЬ (DE)
Штефан АБЕЛЬ
Ханс Михаэль БЮРГЕР (CH)
Ханс Михаэль БЮРГЕР
Марк МАЙЗЕНБАХ (FR)
Марк МАЙЗЕНБАХ
Беат ШМИЦ (CH)
Беат ШМИЦ
Готфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР (DE)
Готфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2004126941A publication Critical patent/RU2004126941A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2370493C2 publication Critical patent/RU2370493C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
Figure 00000016
в которой R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил и остальные четыре радикала R1, R2, R4, и R5 независимо представляют собой водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободную или этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген; R6 означает галоген, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3 или NHC(NH)NH2, R7 означает метил и R8 означает водород, или к его соли, или к его кристаллической форме, к способу его получения, к его применению для получения соединения формулы IV, а также к фармацевтической композиции для лечения лейкемии на основе вышеописанных соединений. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут найти свое применение в получении соединений-ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGF). 5 н. и 8 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение предоставляет новые амиды, способ получения этих амидов и применение этих амидов.
В частности, настоящее изобретение предоставляет новые амиды формулы I
Figure 00000001
в которой
один из радикалов R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой
а) радикал, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, амино; моно- или ди(низший)алкиламино; низшего алканоиламино; низшего алкоксикарбонила; низшего алкила, который замещен амино, моно- или ди(низший)алкиламиногруппой, или низшей алканоиламиногруппой, или
б) незамещенный или замещенный радикал, выбранный из группы, состоящей из: бензиламино; бензоиламино; пирролидинил; пиперидил; пиперазинил; пиперазинил-карбонил; морфолинил, тиоморфолинил; низший алкил, замещенный бензиламино-, бензоиламиногруппой, галогеном, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, например, 4-метилпиперазинил-, тиоморфолинил, или морфолинил, причем заместители в указанном замещенном радикале выбраны из группы, состоящей из: циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; гидроксигруппа - свободная или этерифицированная спиртом или кислотой; низший алкокси; низший алканоилокси; аминогруппа - свободная, алкилированная или ацилированная; моно- или ди(низший)алкиламино; низший алканоиламино; бензоиламино; карбоксигруппа в свободном или этерифицированном виде; низший алкоксикарбонил и галоген, остальные четыре радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; гидроксигруппа - свободная или этерифицированная спиртом или кислотой; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппа - свободная, алкилированная или ацилированная; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободная или этерифицированная карбоксигруппа; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
или
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4, или R4 и R5 вместе представляют собой замещенный или незамещенный алкиленовый радикал, имеющий 4 атома углерода, причем заместители предпочтительно выбирают из: циано, незамещенный или гидрокси-, амино- или
4-метилпиперазинилзамещенный низший алкил, конкретно такие, как метил, трифторметил, гидроксигруппа - свободная или этерифицированная спиртом или кислотой; аминогруппа - свободная, алкилированная или ацилированная; и свободная или этерифицированная карбоксигруппа; и другие три радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободная или этерифицированная гидроксигруппа; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппа - свободная, алкилированная или ацилированная; моно- или ди(низший) алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободная или этерифицированная карбоксигруппа; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
и один из радикалов R6, R7 и R8 означает галоген, NH2, NO2,
NНС(O)СF3, NНС(O)СН3, NHC(NH)NH2, а другие два радикала независимо представляют собой водород, низший алкил, низший фторированный алкил, бензил или фенил;
или их соль, или их кристаллическая форма.
Соединения формулы I могут находиться в виде соли, предпочтительно, фармацевтически приемлемой соли.
Такие соли образуются, например, как кислотно аддитивные соли, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы I или IV, содержащих основный атом азота, особенно фармацевтически приемлемые соли. Подходящие неорганические кислоты представляют собой, например, галогеновые кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты представляют собой, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, пробковая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновые кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновые кислоты, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил, N-этил- или N-пропилсульфаминовые кислоты, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
С целью выделения или очистки также могут быть использованы фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтического использования применяются только фармацевтически приемлемые соли или соединения - свободные основания (в виде фармацевтических препаратов, где это целесообразно), и поэтому они являются предпочтительными.
Предпочтительными солями соединений формулы I являются хлориды, бромиды, мезилаты (метилсульфонаты), ацетаты, трифторацетаты.
Термин "низший" в описании этого изобретения обозначает радикалы, содержащие до и включительно 7, предпочтительно до и включительно 4 атомов углерода, предпочтительно метил или этил.
Термин "низший фторированный алкил" в описании этого изобретения обозначает радикалы, содержащие до и включительно 7, предпочтительно до и включительно 4 атомов углерода, предпочтительно метил или этил, которые замещены фтором, такие как моно-, ди- или трифторметил, трифторэтил.
Термин "пиперазинил" в описании этого изобретения обозначает незамещенный пиперазинил или N-(низший)алкилпиперазинил, такой как 4-метилпиперазинил.
Галоген конкретно означает фтор, хлор, бром, или йод, особенно фтор, хлор, или бром.
Этерифицированная спиртом гидроксигруппа предпочтительно означает низший алкокси. Этерифицированная кислотой гидроксигруппа предпочтительно означает гидроксигруппу, этерифицированную органической карбоновой кислотой, такой как низшая алкановая кислота, или минеральной кислотой, такой как галоидоводородная кислота, например, (низший)алканоилокси или особенно галоген, такой как йод, бром или конкретно фтор или хлор.
Алкилированная аминогруппа представляет собой, например, (низший) алкиламино, такой как метиламино, или ди(низший)алкиламино, такой как диметиламино. Ацилированная аминогруппа означает, например, (низший)алканоиламино или бензоиламино.
Этерифицированная карбоксигруппа представляет собой, например, (низший)алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил.
Предпочтительно R3 означает низший алкил, замещенный бензиламино-группой, бензоиламино-, галогеном, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, например, 4-метилпиперазинил- или морфолинил, тиоморфолинил, причем заместители указанного замещенного радикала выбирают из группы, состоящей из циано; низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила; трифторметила; свободной или этерифицированной (спиртом или кислотой) гидроксигруппы; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; свободной, алкилированной или ацилированной аминогруппы; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободной или этерифицированной карбоксигруппы; (низший)алкоксикарбонила и галогена.
Предпочтительно R3 означает низший алкил, замещенный пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, например, 4-метилпиперазинил-, или морфолинил, тиоморфолинил, причем заместители в указанном замещенном радикале выбирают из группы, состоящей из низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила.
Предпочтительно R1, R2, R4, R5 и R8 представляют собой водород.
Предпочтительно R7 означает низший алкил, такой как метил или фторированный алкил, такой как трифторметил.
Наиболее предпочтительно R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил, R1, R2, R4, R5 и R8 означают водород, R6 означает галоген, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NНС(O)СН3, NHC(NH)NH2, и R7 означает метил.
Амиды формулы I могут быть получены описанным ниже способом:
Figure 00000002
где значения радикалов R1-R8 определены выше и R9 представляет собой водород, метил, этил или арил.
Однако непосредственное превращение неактивированных карбоновых кислот или сложных эфиров в амиды, такие как соединения формулы II, путем взаимодействия с аминами затруднено, и обычно для этого требуется повышенная температура реакции, например приблизительно 200°С, или применение сильных оснований, таких как метоксид натрия, амид натрия, н-бутиллитий, гидрид натрия или реактив Гриньяра. Таким образом, существует потребность в более эффективном способе амидирования по сравнению с известными из уровня техники.
Авторы настоящего изобретения установили, что непосредственное превращение неактивированных карбоновых кислот или сложных эфиров соединений формулы II с соединениями формулы III в амиды формулы I может быть успешно осуществлено в мягких условиях:
А) когда R9 представляет собой метил, этил или арил,
в присутствии:
1) кислоты Льюиса,
2) апротонного органического растворителя, и необязательно
3) основания,
при температуре между 20 и 80°С, предпочтительно около 40°С, в течение периода между 1 ч и 1 сутками, предпочтительно 8 ч, предпочтительно в инертной атмосфере, предпочтительно при атмосферном давлении, с последующим гидролизом образовавшегося продукта; или
Б) когда R9 представляет собой водород,
в присутствии:
1) тионилхлорида,
2) апротонного органического растворителя, и необязательно
3) основания,
при температуре между 20 и 70°С, предпочтительно 45°С, в течение периода между 1 ч и 1 сутками, предпочтительно 6 ч, предпочтительно в инертной атмосфере, предпочтительно при атмосферном давлении.
Таким образом, настоящее изобретение, в другом замысле, обеспечивает способы получения соединения формулы I путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III
А) когда R9 представляет собой метил, этил или арил,
в присутствии:
1) кислоты Льюиса,
2) апротонного органического растворителя, и необязательно
3) основания
при температуре между 20 и 80°С, предпочтительно около 40°С, в течение периода между 1 ч и 1 сутками, предпочтительно 8 ч, предпочтительно в инертной атмосфере, предпочтительно при атмосферном давлении, и образовавшийся продукт подвергают гидролизу; или
Б) когда R9 представляет собой водород,
в присутствии:
1) тионилхлорида,
2) апротонного органического растворителя, и необязательно
3) основания,
при температуре между 20 и 70°С, предпочтительно 45°С, в течение периода между 1 ч и 1 сутками, предпочтительно 6 ч, предпочтительно в инертной атмосфере, предпочтительно при атмосферном давлении.
Подходящие кислоты Льюиса для способа А) включают три(низший) алкилалюминий (например, триметилалюминий, триэтилалюминий, триизобутилалюминий), АlСl3, АlВr3, этилалюминийдихлорид, метилалюминийдихлорид, диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид и соответствующие сесквихлориды. Предпочтительно кислота Льюиса выбирается из АlCl3, этилалюминийдихлорида или диэтилалюминийхлорида, еще более предпочтителен АlСl3. Обычно кислота Льюиса присутствует в количестве от 1 до 4 молярных эквивалентов. Например, в случае триметилалюминия, триэтилалюминия и триизобутилалюминия присутствуют от 2 до 3 молярных эквивалентов, предпочтительно присутствуют около 2,5 молярных эквивалентов; в случае АlСl3,
АlВr3, этилалюминийдихлорида, метилалюминийдихлорида, диметилалюминийхлорида, диэтилалюминийхлорида и соответствующих сесквихлоридов предпочтительно присутствуют от 1,5 до 3,5, предпочтительно 2,5 молярных эквивалентов.
Предпочтительно тионилхлорид присутствует в способе В) в количестве от 1,5 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно 1,5 молярных эквивалента.
Подходящие апротонные органические растворители для проведения способов А) и В) включают смесь толуол/ацетонитрил, толуол, бензол, хлорбензол, дихлорбензол, ацетонитрил, мезитилен и пиридин.
Предпочтительным основанием в способах А) или В) является N,N-диизопропилэтиламин, лутидин, пиридин, или третичные амины.
В альтернативном замысле настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы I путем взаимодействия соединений формулы V с соединениями формулы R14-H
Figure 00000003
где
R13 означает низший алкил, замещенный галогеном,
R14 представляет собой бензиламино, бензоиламино, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, необязательно замещенный радикалами, выбранными из группы, состоящей из: циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил,
R3 означает низший алкил, замещенный группами: бензиламино, бензоиламино, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, необязательно замещенный радикалами, выбранными из группы, состоящей из: циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил.
Предпочтительно это взаимодействие осуществляют в присутствии органических растворителей, таких как ТГФ (тетрагидрофуран) или непосредственно в растворе амина R14-H.
Предпочтительно пиперазинил представляет собой N-(низший)алкилпиперазин, например N-метилпиперазин.
Предпочтительно радикалы R1, R2, R4 и R5 означают независимо водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; гидроксигруппа - свободная или этерифицированная; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппа - свободная, алкилированная или ацилированная; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободная или этерифицированная карбоксигруппа; (низший)алкоксикарбонил и галоген.
Соединения формулы V могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II′ с соединениями формулы III,
Figure 00000004
в присутствии:
1) органического растворителя, такого как ТГФ (тетрагидрофуран)
2) основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, лутидин, пиридин или третичные амины.
Альтернативно, амин R14-H непосредственно добавляют в реакционную смесь без дополнительной очистки, для взаимодействия с образовавшимся соединением формулы V.
Тетрагидрофуран может быть использован в чистом виде или в смеси с другими растворителями с целью повышения суммарной растворяющей способности.
Амиды формулы I могут быть получены и выделены из реакционной смеси традиционными приемами, например, путем удаления растворителя из реакционной смеси, например, путем концентрирования за счет выпаривания, например, досуха или почти досуха, например, до кристаллизации или выпадения осадка амида формулы I; или путем экстракции, например, в виде соли или экстракции другим растворителем, который может быть тем же или отличаться от использованного при амидировании; путем выпадения осадка или кристаллизации амида формулы I. Амиды формулы I могут быть очищены традиционными приемами, такими как перекристаллизация или хроматография.
Соединения формулы II или II′ могут быть получены с использованием способов, известных специалистам из уровня техники. Соединения формулы III доступны в промышленном масштабе, например, от фирм Fluka, Aldrich или Acros или они могут быть получены способами, которые известны специалистам из уровня техники.
Соединения формулы I могут быть использованы для получения соединений формулы IV, IV
Figure 00000005
где значения радикалов R1 - R5 определены выше и
один из радикалов R6′, R7′ и R8′ представляет собой
Figure 00000006
где R10 означает 4-пиперазинил, 1-метил-1H-пирролил, амино- или амино(низший)алкилзамещенный фенил, в котором аминогруппа в каждом случае является свободной, алкилированной или ацилированной, 1H-индолил или 1Н-имидазолил, связанный с атомом углерода пятичленного кольца, или незамещенный или (низший)алкилзамещенный пиридил, связанный с атомом углерода в кольце, и незамещенный или замещенный кислородом при атоме азота, и каждый радикал R11 и R12, независимо от другого, представляет собой водород или низший алкил, а два других радикала независимо представляют собой водород, низший алкил, например, метил, бензил или фенил, или их фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы.
Соединения формулы IV могут находиться в виде соли, предпочтительно фармацевтически приемлемой соли, как описано выше.
Предпочтительными солями являются, например, хлорид, бромид, метилсульфонат, ацетат, трифторацетат.
Соединения формулы IV ингибируют активность тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGF) и применяются, в числе других, для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей. Они способны вызвать регрессию опухоли и предотвратить рапространение и рост метастаз. В частности, они могут быть использованы для лечения эпидермальной гиперпролиферации (псориаз), для лечения новообразований эпителиального характера, например мастокарциномы, и лейкемии. Кроме того, соединения формулы IV используются для лечения заболеваний иммунной системы и воспалений, зависящих от вовлечения протеинкиназ. Кроме того, соединения формулы IV могут быть использованы для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, зависящих от вовлечения протеинкиназ в передачу сигнала.
Таким образом, в другом замысле настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы IV из соединений формулы I и применение соединений формулы I для получения соединений формулы IV, в которой значения радикалов
R1-R8′ описаны выше.
Это изобретение относится к способу получения соединения формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы, путем взаимодействия традиционными методами соединения формулы I, описанного в этом изобретении, с соединением формулы VII
Figure 00000007
в которой R10 представляет собой 4-пиразинил, 1-метил-1Н-пирролил, амино- или амино(низший)алкилзамещенный фенил, в котором аминогруппа, в каждом случае, является свободной, алкилированной или ацилированной, 1H-индолил или 1Н-имидазолил, связанный с атомом углерода пятичленного кольца, или незамещенный или (низший)алкилзамещенный пиридил, связанный с атомом углерода кольца, например 3-пиридил, и незамещенный или замещенный кислородом при атоме азота, и каждый радикал R11 и R12, независимо от другого, представляет собой водород или низший алкил.
Предпочтительно, на первой стадии, соединение формулы I получают из соединений формулы II и III, которые описаны в изобретении.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы путем взаимодействия традиционными методами соединения формулы I, описанного в изобретении, в которой радикал R6 означает -NHC(NH)NH2, с соединением формулы VI
Figure 00000008
в которой R10 представляет собой 4-пиразинил, 1-метил-1H-пирролил, амино- или амино(низший)алкилзамещенный фенил, в котором аминогруппа в каждом случае является свободной, алкилированной или ацилированной, 1H-индолил или 1Н-имидазолил, связанный с атомом углерода пятичленного кольца, или незамещенный или (низший)алкилзамещенный пиридил, связанный с атомом углерода кольца, например, 3-пиридил и незамещенный или замещенный кислородом при атоме азота, и R11 представляет собой водород или низший алкил.
Предпочтительно это взаимодействие осуществляют в полярном органическом растворителе, таком как н-бутанол.
Предпочтительно R10 представляет собой 3-пиридил и R11 означает метил.
В одном варианте осуществления соединение формулы I, в которой R6 означает NHC(NH)NH2, R7 представляет собой метил и R8 означает водород, может быть обработано, например, 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-оном, чтобы получить соединение формулы IV, в которой R6′ представляет собой 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамино, R7′ означает метил и R8′ означает водород, в соответствии с соединением формулы IV, которое описано в примере 21 документа ЕР 564409. Соединение формулы I, в которой R6 означает Br, R7 представляет собой метил и R8 означает водород, может быть обработано, например, 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамином, который доступен, например, от фирмы Chempacific, в присутствии Pd(0) или Pd(II), в присутствии фосфинового лиганда, чтобы получить соединение формулы IV, в которой R6′ представляет собой 4-(3-пиридил)-2- пиримидинамино, R7′ означает метил и R8′ означает водород.
В другом варианте осуществления соединения формулы I, в которой R6 представляет собой NO2, R7 означает метил и R8 означает водород, могут быть превращены, например, в соединение формулы I, в которой R6 представляет собой NH2, R7 означает метил и R8 означает водород, с использованием стандартных методов, известных специалисту в этой области техники. Соединения формулы I, в которой R6 представляет собой галоген, NНС(O)СF3 или NНС(O)СН3, предпочтительно Br, R7 означает метил и R8 означает водород, могут быть превращены, например, в соединение, в котором R6 представляет собой NH2, R7 означает метил и R8 означает водород, с использованием стандартных методов, известных специалисту в этой области техники. Соединения формулы I, в которой R6 представляет собой NH2, R7 означает метил и R8 означает водород, могут быть превращены, например, в соединение формулы I, в которой R6 представляет собой NHC(NH)NH2, R7 означает метил и R8 означает водород.
Следовательно, настоящее изобретение предоставляет способ получения соединений формулы IV, в которой на первой стадии соединение формулы I получают из соединений формулы II и III, которые описаны выше, предпочтительно в присутствии АlСl3, три(низший)алкилалюминия, например триметилалюминий, триэтилалюминий, триизобутилалюминий или SOCl2, и на второй стадии соединение формулы I взаимодействует с соединением формулы IV традиционными методами. Предпочтительно упомянутый способ предназначается для получения соединения формулы IV, в которой радикалы R1, R2, R4, R5 и R8′ представляют собой водород, R3 означает (4-метилпиперазинил)метил, R6′ означает 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамино, и R7′ означает метил.
Способы настоящего изобретения обеспечивают синтез соединения формулы IV, предпочтительно соединения формулы IV, в которой радикалы R1, R2, R4, R5 и R8′ представляют собой водород, R3 означает (4-метилпиперазинил)метил, R6 означает 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамино, и R7′ означает метил, который протекает более эффективно и с более высоким выходом, чем в способе, описанном в литературе, например, в документе ЕР 564409. Отсутствует необходимость применения дорогостоящих сочетающих реагентов. Повышенный выход за проход, в сочетании с меньшей стадийностью, по сравнению со способами уровня техники, могут привести к существенному снижению производственных затрат. В описанных ранее синтезах могут образоваться мутагенные промежуточные соединения. В способах настоящего изобретения все промежуточные соединения дали отрицательную пробу AMES (специфическая проба на мутагенность; которую проводят в соответствии с Рекомендациями по испытанию химикатов (OECD Guideline for Testing of Chemicals, 471: Bacterial Reverse Mutation Test, принят 21 июля 1997)); это является строгим доказательством того, что мутагенные промежуточные соединения не образуются, что привело бы к существенному улучшению гигиены производства. Более того, используя эти способы, можно синтезировать, например, соединения с радиоактивной меткой.
Ниже следует описание способа настоящего изобретения только с помощью примера.
АlМе3 триметилалюминий от фирмы FLUKA
Аl(iВu)3 триизобутилалюминий от фирмы FLUKA
АlСl3 трихлорид алюминия от фирмы Merck
платина на сульфидном углероде от фирмы Acros
тионилхлорид от фирмы FLUKA
Блок целитного фильтра от фирмы FLUKA
Соль Rochelle виннокислый калий-натрий от фирмы FLUKA
платина на углероде от фирмы Engelhardt
цианамид от фирмы FLUKA
3-диметиламино-1-пиридин-3-илпропенон от фирмы FLUKA
трет-бутилат натрия от фирмы FLUKA
rac-BINAP 2,2′-бис-(дифенилфосфино)-1,1′-бинафталин синтезирован по методике, известной из литературы
Pd2(dba)3*CHCl3 комплекс хлороформ*трис(дибензилиденацетон)-дипалладий от фирмы FLUKA
Особое предпочтение отдается прежде всего соединению формулы IV, которое представляет собой N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин. N-{5-[4-(4-Метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин (также известен как "Imatinib" [международное непатентованноеназвание]) и его применение, особенно в качестве противоопухолевого средства, описаны в примере 21 заявки на Европатент ЕР-А-0564409, которая опубликована 6 октября 1993 г., и в эквивалентных заявках и патентах во многих других странах, например, в патенте США 5521184 и в патенте JP 2706682. Предпочтение также отдается β-кристаллической форме 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид-метансульфоната, который описан в заявке на Европатент №998473, опубликованной 10 мая 2000 г.
Термин "4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид" включает β-кристаллическую форму, которая описана в заявке на Европатент №998473.
Весьма предпочтительно, чтобы соединение формулы IV находилось в виде фармацевтически приемлемой соли, особенно в виде монометилсульфонатной соли соединения.
Соединения формулы IV обобщенно и конкретно раскрыты в заявках на патенты EP 0564409 A1 и WO 99/03854, в том числе в формуле изобретения на соединение и в конечных продуктах примеров осуществления изобретения; таким образом, предмет конечных продуктов, фармацевтические приемлемые препараты и формула изобретения включены в состав настоящего изобретения посредством ссылки на эти публикации. Более того, включены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие полиморфные формы, например кристаллические модификации, которые раскрыты в этих публикациях.
Таким образом, дополнительный замысел этого изобретения относится к применению соединений формулы I для синтеза соединений формулы IV, особенно 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, или его кристаллической формы.
Более того, это изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей:
а) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей,
б) по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение формулы IV,
в) по меньшей мере, одно соединение формулы I в количестве между 0,00001% и 5% мас., предпочтительно между 0,00001% и 0,1%, наиболее предпочтительно между 0,0001% и 0,1%.
Настоящее изобретение конкретно относится к фармацевтическим композициям, особенно к таблеткам, содержащим 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль или его кристаллическую форму.
Предпочтительно в с) используется соединение формулы I, в которой R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил, радикалы R1, R2, R4, R5 и R8 означают водород, R6 представляет собой Br, Cl, NH2, NO2, NНС(O)СF3,
NНС(O)СН3 или NHC(NH)NH2, и R7 означает метил, или его соль.
В композиции может присутствовать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, например таких, которые используются традиционно, например (1.1), по меньшей мере, одно связующее вещество, например, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (1.2), по меньшей мере, один измельчитель, например, сшитый поливинилпирролидон, например, Crospovidone® (1.3), по меньшей мере, один агент, улучшающий скольжение, например, коллидный диоксид кремния, (1.4) по меньшей мере, один смазочный материал, например, стеарат магния и/или (1.5) основное покрытие. Согласно изобретению в таблетках в качестве связующего вещества применяется микрокристаллическая целлюлоза.
Пример А. Капсулы с Imatinib - (4-[(4-метил1-пиперазин-1-илметил)-N-[4-метил3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид)-метансульфонатом формулы IV, β-кристаллической формы.
Капсулы, содержащие в качестве активного вещества 119,5 мг соединения, указанного в заголовке (т.е. СОЛЬ I), что соответствует 100 мг Imatinib (свободное основание), готовят в композиции, указанной ниже. Эта композиция также содержит соединения формулы I, в которой R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил,
R1, R2, R4, R5 и R8 означают водород, R6 означает Br, Cl, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, NHC(NH)NH2, и R7 представляет собой метил.
Композиция СОЛЬ I 119,5мг
Соединения формулы I 0,0005 мг
Целлюлоза МК GR 92 мг
Crospovidone XL 15 мг
Аэросил Aerosil 200 2 мг
Стеарат магния 1,5мг
  _________
  230,0005 мг
Капсулы получают путем смешивания компонентов с последующим заполнением твердых желатиновых капсул (размер 1) этой смесью. Пример 1.
Получение N-(4-метил-3-бромфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Раствор триметилалюминия (2М, в толуоле, 15,0 мл) добавляют в течение 30 мин к раствору 3-бром-4-метиланилина (2,15 г, 11,5 ммоль) и метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (2,87 г, 11,5 ммоль) в толуоле (20 мл) при 40°С в атмосфере аргона. После прекращения выделения газа реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем ее охлаждают до 0°С и распределяют между холодным водным раствором 1N NaOH (100 мл) и толуолом (100 мл). Органический слой экстрагируют водным насыщенным раствором NH4Cl (100 мл) и водным насыщенным раствором NaCl (100 мл). Органический слой концентрируют в вакууме, чтобы получить 4,69 г (97% по площади на хроматограмме ЖХВД) соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтых кристаллов.
Метиловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты получают следующим образом.
Раствор метилового эфира 4-формилбензойной кислоты (10,0 г, 61 ммоль) в метаноле (100 мл) последовательно обрабатывают 1-метилпиперазином (6,7 г, 67 ммоль) и катализатором - 5% платины на сульфидированном углероде (0,5 г). Затем образовавшийся раствор нагревают при 90°С и обрабатывают водородом под давлением 5 бар (0,51 МПа) в течение 4 часов, пока не закончится поглощение водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Целита. Метанол удаляют при пониженном давлении и заменяют его толуолом (100 мл). Образовавшийся органический раствор экстрагируют водным раствором НСl (2 н., 2 раза по 50 мл). Водный слой обрабатывают концентрированным водным раствором NaOH (30%), доводя значение pH до 12, и экстрагируют обратно толуолом (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, чтобы получить 12,9 г (85%) метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты в виде бледно-желтого масла, которое может быть дополнительно очищено путем дистилляции при пониженном давлении.
Пример 2А. Получение N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Раствор триметилалюминия (2М в толуоле, 1,3 мл, 2,6 ммоль) добавляют в течение 5 мин к раствору 3-нитро-4-метиланилина (152 мг, 1,00 ммоль) и метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (248 мг, 1,00 ммоль) в толуоле (3,0 мл) при 45°С в атмосфере аргона. После прекращения выделения газа темно-коричневую реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем охлаждают до 0°С. Последовательно добавляют насыщенный водный раствор виннокислого калий-натрия (20 мл), метил трет-бутиловый эфир (15 мл) и хлористый метилен (10 мл).
Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным водным раствором NaНСО3 (10 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (10 мл). Водную фазу обратно экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (2 раза по 15 мл). Органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, чтобы получить 383 мг (96% по площади ЖХВД) соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример 2Б. Получение N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
К раствору 10,95 г (72 ммоль)3-нитро-4-метиланилина в 80 мл толуола добавляют 66,5 мл раствора триизобутилалюминия (28 % в гексане, 61 ммоль) в течение 30 мин при 0°С и затем в течение 1 часа добавляют раствор метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (14,9 г, 60 ммоль) в толуоле (30 мл) при 0°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре в темно-коричневую реакционную смесь добавляют другую порцию триизобутилалюминия (66,5 мл, 61 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 6 ч, затем добавляют еще две небольшие порции триизобутилалюминия (каждая по 18 мл, 18 ммоль), и перемешивание продолжается в течение нескольких часов при комнатной температуре. После кислотной и щелочной обработки серной кислотой и NaOH объединенные органические фазы (в толуоле) выпаривают в вакууме, чтобы получить коричневый неочищенный продукт, который кристаллизуется из метил-трет-бутилового эфира, с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде желто-коричневых кристаллов: первая фракция (11,65 г), вторая фракция (3,8 г) и третья фракция (1,2 г), в сумме 16,65 г (75,3%).
Пример 2В. Получение N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Добавляют 4-метил-3-нитроанилин (30,0 г, 0,197 моль) к смеси тетрагидрофурана (120 мл) и N-этил-N,N-диизопропиламина при 23-25°С в течение периода от 5 до 10 мин. К этому раствору в течение 60-65 мин добавляют хлорметилбензоилхлорид (38,4 г, 0,20 моль), растворенный в тетрагидрофуране (35 мл), поддерживая температуру равной 25-30°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин и затем добавляют к N-метилпиперазину (138,2 г, 1,38 моль) в течение 60-90 мин, поддерживая температуру при 25-30°С. Образовавшуюся суспензию перемешивают при этой температуре в течение 60 мин. Тетрагидрофуран отгоняют при 50°С и пониженном давлении. В конце дистилляции устанавливают температуру равной 45-48°С, и при этой температуре добавляют воду (300 мл) в течение 45-60 мин. Образовавшуюся суспензию охлаждают до 23°С и перемешивают 60 мин. Суспензию фильтруют, остаток на фильтре промывают водой (225 мл) и сушат в вакууме, чтобы получить 69,2 г соединения, указанного в заголовке (выход 95% от теоретического), в виде беловатого порошка (99,5% по площади ЖХВД).
Альтернативно, промежуточное соединение, N-метил-3-нитрофенил)-4-хлорметилбензамид, может быть выделено путем дистилляции половины тетрагидрофурана при пониженном давлении и добавления остатка к воде (300 мл) при температуре 20-25°С в течение 30 мин. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при 0-5°С, суспензию фильтруют, промывают водой (200 мл) и сушат в вакууме. Промежуточное соединение растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и добавляют к N-метилпиперазину (138,2 г, 1,38 моль) в течение 60-90 мин, поддерживая температуру равной 25-30°С. Соединение, указанное в заголовке, может быть выделено по описанной выше методике.
Пример 3. Получение N-метил-3-трифторацетимидатфенил)-4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Раствор триметилалюминия (2М в толуоле, 1,25 мл, 2,5 ммоль) добавляют в течение 5 мин к раствору 3-трифторацетимидат-4-метиланилина (218 мг, 1,00 ммоль) и метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (248 мг, 1,00 ммоль) в толуоле (3,0 мл) при 0°С в атмосфере аргона. После прекращения выделения газа темно-коричневую реакционную смесь перемешивают 3 часа при 23°С, затем охлаждают до 0°С. Последовательно добавляют насыщенный водный раствор виннокислого калий-натрия (20 мл) и метил трет-бутиловый эфир (40 мл). Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (20 мл). Водные фазы обратно экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (2 раза по 20 мл). Органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, чтобы получить 458 мг (94% по площади ЖХВД) соединения, указанного в заголовке, в виде белых кристаллов.
Пример 4. Получение Н-(3-амино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Раствор АlСl3 (1000 мг, 7,5 ммоль) в толуоле (3 мл) и ацетонитриле (3,0 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывают раствором (добавляют по каплям)3-амино-4-метиланилина (470 мг, 6,0 ммоль) в толуоле (6 мл). Образовавшийся коричневый раствор нагревают при 40°С. Затем по каплям добавляют раствор метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (745 мг, 3,0 ммоль) в толуоле (2 мл) в течение 30 мин. Образовавшуюся смесь перемешивают при 40°С в течение 8 ч и затем охлаждают до 0°С. Последовательно добавляют насыщенный водный раствор виннокислого калий-натрия (30 мл), насыщенный водный раствор NaHСО3 (40 мл) и метил трет-бутиловый эфир (60 мл). Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным водным раствором NaCl. Водные фазы обратно экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром. Органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. При очистке методом флэш-хроматографии (SiO2, СН2Сl2/МеОН 90:10+1% водного NH3) получают 825 мг соединения, указанного в заголовке (75%), в виде желтоватых кристаллов.
Пример 5. Получение N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)бензамида
В течение 15 мин добавляют тионилхлорид (53,3 г, 448 ммоль) в суспензию 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (70,0 г, 299 ммоль) в толуоле (300 мл) при 0°С. В конце добавления реакционную смесь нагревают при 23°С в течение 45 мин. Избыток SOCl2 удаляется вместе с толуолом путем дистилляции при пониженном давлении при 40°С. В конце дистилляции образовавшуюся суспензию охлаждают до 0°С, и бензоилхлорид отфильтровывают, промывают толуолом (2 раза по 50 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 45°С. Выход белого твердого вещества составляет 55,0 г или 79% (от теории), в расчете на дигидрохлоридную соль бензоилхлорида. Затем высушенный бензоилхлорид (55 г) снова суспендируют в толуоле (100 мл). По каплям добавляют раствор 4-метил-3-нитроанилина (22,75 г, 145 ммоль) и пиридина (34,4 г, 435 ммоль) в толуоле (60 мл) при 23°С в течение 15 мин. Образовавшуюся оранжево-коричневую реакционную смесь нагревают при 45°С и перемешивают 6 ч. Суспензию фильтруют, и остаток на фильтре последовательно промывают толуолом (300 мл) и ацетоном (350 мл) и затем снова суспендируют в воде (350 мл). Добавляют водный раствор NaOH (30%), пока pH суспензии не достигнет стабильного значения pH 11. Суспензию дополнительно перемешивают 1 ч при 40°С и затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают водой (5 раз по 50 мл) и сушат в вакууме, чтобы получить 51,3 г соединения, указанного в заголовке, (96%) в виде бежевых кристаллов, (98,7% по площади ЖХВД).
Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты
Суспензию 4-формилбензойной кислоты (10,0 г, 67 ммоль) в метаноле (100 мл) последовательно обрабатывают 1-метилпиперазином (7,3 г, 73 ммоль) и катализатором - 5% платины на сульфидированном углероде (1 г). Затем образовавшуюся суспензию нагревают при 80°С и обрабатывают водородом под давлением 5 бар (0,51 МПа) в течение 20 часов, пока не закончится поглощение водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Целита. Для промывания реактора и растворения части 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты, которая кристаллизуется на стенках при охлаждении реакционной смеси, используют воду (20 мл). Образовавшийся водный раствор фильтруют через слой Целита, использованный ранее. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, и остаток кристаллизуется из смеси этанол/Н2О (9:1 по объему), давая 10,9 г (70%) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов.
Пример 6. Получение N-(3-гуанидино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
По способу, аналогично описанному в примере 4, из 3-гуанидино-4-метиланилина (2,51 г, 11,5 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (70,0 г, 299 ммоль) в толуоле (300 мл) в присутствии хлористого тионила (53,3 г, 448 ммоль) получают 12,1 г (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде бледных бесцветных кристаллов.
Пример 7. Получение 4-дихлорметил-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)фенил]-бензамида
К суспензии 4-метил-N-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)бензол-1,3-диамина (2,00 г, 7,21 ммоль) в толуоле (22 мл) при 45°С в атмосфере аргона последовательно добавляют метиловый эфир 4-дихлорметилбензойной кислоты (1,90 г, 8,67 ммоль) и раствор триметилалюминия (2М в толуоле, 12,6 мл, 25,2 ммоль). Образовавшийся коричневый раствор перемешивают при 45°С в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, и реакцию прерывают, добавляя насыщенный водный раствор виннокислого калий-натрия (70 мл), что приводит к выпадению осадка сырого продукта. Метил-трет-бутиловый эфир (150 мл) и хлористый метилен (100 мл) последовательно добавляют в суспензию, которую затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл). Водную фазу обратно экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл). Сырой продукт, который содержится в объединенных органических фазах, отфильтровывают с отсасыванием, промывают метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме. Выход (3,35 г) соединения, указанного в заголовке, составляет 84% от теоретического (бежевые кристаллы, 91% по площади ЖХВД).
Пример 8. Получение N-(3-гуанидино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
По способу, аналогично описанному в примере 4, из 3-гуанидино-4-метиланилина (1,00 г, 6.09 ммоль) и метилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензойной кислоты (1,50 г, 6.04 ммоль) в толуоле (22 мл) и ацетонитриле (6 мл), в присутствии АlСl3 (2,0 г, 15,0 ммоль) при 40°С получают 1,26 г (55%) соединения, указанного в заголовке, в виде бледных бесцветных кристаллов.
Пример 9. Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)фенил]бензамида
Суспензию N-(3-гуанидино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-бензамида (30 г, 79 ммоль) в н-бутаноле (150 мл), при 120°С в атмосфере азота обрабатывают 3-диметиламино-1-пиридин-3-илпропеноном (15,3 г, 87 ммоль). Образовавшуюся суспензию нагревают при 150°С в течение 5 ч. Реакционная смесь становится гомогенным раствором (глубокого оранжевого цвета), и диметиламин удаляют путем отгонки вместе с н-бутанолом (130 мл). В процессе отгонки добавляют н-бутанол (20 мл). Бутилацетат (60 мл) добавляют по каплям при 100°С, и раствор охлаждают до 0°С в течение 1 ч, и перемешивают при 0°С в течение 16 ч. Образовавшуюся интенсивно оранжевую суспензию отфильтровывают с отсасыванием, выделенное твердое вещество промывают н-бутанолом (2 раза по 50 мл) и водой (2 раза по 50 мл), и сушат в вакууме при 60°С. Выход (36,4 г) соединения, указанного в заголовке, составляет 93% от теоретического (беловатые кристаллы, 99,6% по площади ЖХВД).
Пример 10. Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)фенил]бензамида
К смеси 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (172,2 мг, 1,0 ммоль), -N-(3-бром-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида (402,4 мг, 1,0 ммоль) и трет-бутилата натрия (144,2 мг, 1,5 ммоль) добавляют смесь rac-BINAP (31,2 мг, 0,050 ммоль) и Pd2(dba)3·CHCl3 (13 мг, 0,013 ммоль) в аргоне. После добавления 3 мл ксилола суспензию обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, затем перемешивают 5 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры к темно-коричневому маслу добавляют воду (10 мл), и продукт экстрагируют 4 раза (по 10 мл) хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Коричневое масло очищают методом флэш-хроматографии (SiO2, метанол). Продукт (бледно-желтое твердое вещество) растворяют в хлористом метилене, фильтруют и концентрируют в вакууме. Выход (484,3 мг) соединения, указанного в заголовке, составляет 72% от теоретического (99,9% по площади ЖХВД). Обычно продукт содержит приблизительно 10% изомеров, которые могут быть выделены методом препаративной хроматографии на обращенной фазе.
Пример 11. Получение N-(3-амино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Раствор N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида (100 г, 260 ммоль) в н-бутаноле (1 л) обрабатывают катализатором - 5% платины на углероде (1 г). Затем образовавшуюся суспензию нагревают до 70°С и обрабатывают водородом под давлением 0,2 бар (20,4 кПа) в течение 6 ч, пока не закончится поглощение водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Для промывки катализатора используют н-бутанол. Этот раствор пригоден для примера 12. Для выделения продукта объем раствора уменьшают в три раза, и при охлаждении до 0°С продукт кристаллизуется (98,0% по площади ЖХВД).
Альтернативно, раствор N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида (60 г, 163 ммоль) в этаноле (90%, 300 мл) последовательно обрабатывают при комнатной температуре, в атмосфере азота катализатором - платина (5%) на угле (6,0 г) и формиатом калия (68,5 г, 814 ммоль). Затем образовавшуюся суспензию нагревают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют при 70°С через слой Целита. Для промывки реактора используют этанол (90%, 150 мл) и воду (150 мл). Этанол удаляют из объединенных фильтратов путем дистилляции в вакууме при температуре 60°С (снаружи). В ходе дистилляции сырой продукт выделяют из водного концентрата в виде масла, которое кристаллизуется при последующем охлаждении до 23°С в течение 2 ч, и кристаллы отфильтровывают с отсасыванием, промывают этанолом (200 мл) и сушат в вакууме. Выход (55 г) соединения, указанного в заголовке, составляет 99% от теоретического (желтоватые кристаллы, 98,0% по площади ЖХВД).
Пример 12. Получение N-(3-гуанидино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида
Суспензию N-(3-амино-4-метилфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамида (50 г, 144 ммоль) в н-бутаноле (300 мл) при 85°С обрабатывают последовательно концентрированным водным раствором НСl до достижения значения pH 2,5 (37% НСl, 35 г) и раствором цианамида (12,1 г, 288 ммоль) в воде (12 мл) в течение 30 мин. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 20 ч, причем за это время исходный материал растворяется, а желаемый продукт кристаллизуется из раствора в виде дигидрохлоридной соли. В ходе реакции добавляют концентрированную соляную кислоту (37%, 6,3 г), чтобы поддерживать значение pH при 2,5. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Продукт отфильтровывают с отсасыванием, промывают н-бутанолом (3 раза по 50 мл) и сушат в вакууме при 60°С. Выход дигидрохлоридной соли (60,7 г) составляет 93% от теоретического (99% по площади ЖХВД).
Дигидрохлоридную соль растворяют в воде (250 мл) при 35°С. Добавляют водный раствор NaOH (2 н., 150 мл), и значение pH раствора повышается до 13,2. Желаемый продукт выделяют из водного раствора в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении до 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, продукт отфильтровывают, промывают водным раствором К2СО3 (5,5 г/л, 2 раза по 50 мл) и сушат в вакууме при 50°С. Выход (41,2 г) соединения, указанного в заголовке, составляет 89% от теоретического, в расчете на промежуточную дигидрохлоридную соль; бежевые кристаллы (98,7% по площади ЖХВД).

Claims (13)

1. Соединение формулы I
Figure 00000009

в которой
R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил, и остальные четыре радикала R1, R2, R4, и R5 независимо представляют собой водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободную или этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
R6 означает галоген, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3 или NHC(NH)NH2,
R7 означает метил, и R8 означает водород,
или его соль, либо его кристаллическая форма.
2. Соединение по п.1, в котором R6 представляет собой Br или NHC(NH)NH2.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил, a R1, R2, R4 и R5 означают водород.
4. Соединение по одному из пп.1-3, в котором соль выбирают из группы, состоящей из хлорида, бромида, метилсульфоната, ацетата или трифторацетата.
5. Способ получения соединения формулы I,
Figure 00000010

в которой
радикалы R1, R2, R4 и R5 независимо обозначают водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
или
R1 и R2 или R4 и R5 вместе представляют собой замещенный или незамещенный алкиленовый радикал, имеющий 4 атома углерода, причем заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей циано, незамещенный или гидрокси-, амино- или 4-метилпиперазинилзамещенный низший алкил, конкретно такой, как метил, трифторметил, свободную или этерифицированную гидроксигруппу: свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу; и свободную или этерифицированную карбоксигруппу;
и другие три радикала независимо представляют собой водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободную или этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; свободную, алкилированную или ацилированную аминогруппу; моно- или ди(низший) алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
и R3 представляет собой низший алкил, замещенный бензиламиногруппой, бензоиламино-, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, необязательно замещенными радикалами, которые выбирают из группы, состоящей из циано; низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила;
и один из радикалов R6, R7 и R8 означает галоген, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, NHC(NH)NH2, а другие два радикала представляют собой водород, низший алкил, низший фторированный алкил, бензил или фенил;
или их соль, или их кристаллическая форма,
в котором соединение формулы V
Figure 00000011

взаимодействует с соединением формулы R14-H,
где R13 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном, и
R14 означает бензиламино, бензоиламино, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, необязательно замещенный радикалами, выбранными из группы, состоящей из циано; низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила, или его соли.
6. Способ по п.5, в котором
R14-H представляет собой N-метилпиперазин,
R13 означает метил, замещенный галогеном, и
R1, R2, R4, R5 и R8 означают водород,
R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил,
R6 означает Br, Cl, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3 или NHC(NH)NH2,
и R7 представляет собой метил.
7. Применение соединений формулы I
Figure 00000009

в которой
один из радикалов R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой
а) радикал, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, амино; моно- или ди(низший)алкиламино; низшего алканоиламино; низшего алкоксикарбонила; и низшего алкила, который замещен амино-, моно- или ди(низший)алкиламино- или (низший)алканоиламиногруппой, или
б) незамещенный или замещенный радикал, выбранный из группы, состоящей из бензиламино; бензоиламино; пирролидинил; пиперидил; пиперазинил; пиперазинил-карбонил; морфолинил, тиоморфолинил; и низший алкил, замещенный бензиламино-, бензоиламиногруппой, галогеном, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, например, 4-метилпиперазинил-, тиоморфолинил или морфолинил, причем заместители в указанном замещенном радикале выбраны из группы, состоящей из циано; низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила; трифторметила; гидроксигруппы - свободной или этерифицированной спиртом или кислотой; низшего алкокси; низшего алканоилокси; аминогруппы - свободной, алкилированной или ацилированной; моно- или ди(низший)алкиламино; низший алканоиламино; бензоиламино; карбоксигруппы в свободном или этерифицированном виде; низшего алкоксикарбонила и галогена, и
остальные четыре радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; гидроксигруппу, этерифицированную спиртом или кислотой; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; низший алкоксикарбонил и галоген;
или
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4, или R4 и R5 вместе представляют собой замещенный или незамещенный алкиленовый радикал, имеющий 4 атома углерода, причем заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей: циано, незамещенный или гидрокси-, амино- или 4-метилпиперазинилзамещенный низший алкил, конкретно такой, как метил, трифторметил, гидроксигруппу - свободную или этерифицированную спиртом или кислотой; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; и свободную или этерифицированную карбоксигруппу; и другие три радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободную или этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший) алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
и один из радикалов R6, R7 и R8 означает галоген, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3, или NHC(NH)NH2, а другие два радикала независимо представляют собой водород, низший алкил, низший фторированный алкил, бензил или фенил;
для получения соединений формулы IV
Figure 00000012

в которой
один из радикалов R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой
а) радикал, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, амино; моно- или ди(низший)алкиламино; низшего алканоиламино; низшего алкоксикарбонила; и низшего алкила, который замещен амино-, моно- или ди(низший)алкиламиногруппой или низшей алканоиламиногруппой, или
б) незамещенный или замещенный радикал, выбранный из группы, состоящей из: бензиламино; бензоиламино; пирролидинил; пиперидил; пиперазинил; пиперазинилкарбонил; морфолинил, тиоморфолинил; и низший алкил, замещенный бензиламино-, бензоиламиногруппой, галогеном, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, например, 4-метилпиперазинил-, тиоморфолинил, или морфолинил, причем заместители в указанном замещенном радикале выбраны из группы, состоящей из: циано; низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила; трифторметила; гидроксигруппы - свободной или этерифицированной спиртом или кислотой; низшего алкокси; низшего алканоилокси; аминогруппы - свободной, алкилированной или ацилированной; моно- или ди(низший)алкиламино; низший алканоиламино; бензоиламино; карбоксигруппы в свободном или этерифицированном виде; низшего алкоксикарбонила и галогена, и
остальные четыре радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил, гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил, гидроксигруппу, этерифицированную спиртом или кислотой; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший) алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу, (низший) алкоксикарбонил и галоген;
или
R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4, или R4 и R5 вместе представляют собой замещенный или незамещенный алкиленовый радикал, имеющий 4 атома углерода, причем заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей: циано, незамещенный или гидрокси-, амино- или 4-метилпиперазинилзамещенный низший алкил, конкретно такой, как метил, трифторметил, гидроксигруппу - свободную или этерифицированную спиртом или кислотой; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; и свободную или этерифицированную карбоксигруппу;
и другие три радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободную или этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший) алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
и один из радикалов R6', R7' и R8' представляет собой
Figure 00000013

где R10 представляет собой 4-пиразинил, 1-метил-1H-пирролил, амино- или амино(низший)алкилзамещенный фенил, причем аминогруппа в каждом случае является свободной, алкилированной или ацилированной, 1Н-индолил или 1H-имидазолил, связанный с атомом углерода пятичленного кольца, или
незамешенный или (низший)алкилзамещенный пиридил, связанный с атомом углерода кольца и незамещенный или замещенный кислородом при атоме азота, и каждый радикал R11 и R12 независимо от другого представляет собой водород или низший алкил,
и другие два радикала представляют собой водород, низший алкил, бензил или фенил;
или их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм.
8. Применение по п.7 соединения формулы I, в которой R1, R2, R4, R5 и R8 представляют собой водород, R3 означает (4-метилпиперазинил)метил, R3 означает Br, Cl, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHС(O)CH3, или NHC(NH)NH2, и R7 представляет собой метил, для получения соединения формулы IV, в которой R1, R2, R4, R5 и R8' означают водород, R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил, R6' означает 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамино, и R7' представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы.
9. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000014

в которой
радикалы R1, R2, R3, R4 и R5 представляет собой
а) радикал, выбранный из группы, состоящей из низшего алкила, амино; моно- или ди(низший)алкиламино; низшего алканоиламино; низшего алкоксикарбонила; и низшего алкила, который замещен амино-, моно- или ди(низший)алкиламино- или (низший)алканоиламиногруппой, или
б) незамещенный или замещенный радикал, выбранный из группы, состоящей из бензиламино; бензоиламино; пирролидинил; пиперидил; пиперазинил; пиперазинилкарбонил; морфолинил, тиоморфолинил; и низший алкил, замещенный бензиламино-, бензоиламиногруппой, галогеном, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, например, 4-метилпиперазинил-, тиоморфолинил или морфолинил, причем заместители в указанном замещенном радикале выбраны из группы, состоящей из: циано; низшего алкила; гидрокси- или аминозамещенного низшего алкила; трифторметила; гидроксигруппы - свободной или этерифицированной спиртом или кислотой; низшего алкокси; низшего алканоилокси; аминогруппы - свободной, алкилированной или ацилированной; моно- или ди(низший)алкиламино; низший алканоиламино; бензоиламино; карбоксигруппы в свободном или этерифицированном виде; низшего алкоксикарбонила и галогена, и
остальные четыре радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; гидроксигруппу, этерифицированную спиртом или кислотой; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший) алкоксикарбонил и галоген;
или
R1 и R2 или R4 и R5 вместе представляют собой замещенный или незамещенный алкиленовый радикал, имеющий 4 атома углерода, причем заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей: циано, незамещенный или гидрокси-, амино- или 4-метилпиперазинилзамещенный низший алкил, конкретно такой, как метил, трифторметил, гидроксигруппу - свободную или этерифицированную спиртом или кислотой; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; и свободную или этерифицированную карбоксигруппу; и другие три радикала независимо представляют собой: водород, циано; низший алкил; гидрокси- или аминозамещенный низший алкил; трифторметил; свободную или этерифицированную гидроксигруппу; (низший)алкокси; (низший)алканоилокси; аминогруппу - свободную, алкилированную или ацилированную; моно- или ди(низший)алкиламино; (низший)алканоиламино; бензоиламино; свободную или этерифицированную карбоксигруппу; (низший)алкоксикарбонил и галоген;
R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил,
R6' представляет собой 4-(3-пиридил)-2-пиримидинамино,
R7' представляет собой метил, и R8' представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы, включающий взаимодействие соединения формулы I
Figure 00000009

где радикалы R1-R5 являются такими, как определено в п.1, R6 означает -NHC(NH)NH2, R7 представляет собой метил, и R8 означает водород, с соединением формулы VI
Figure 00000015

где R10 представляет собой 3-пиридил, и R11 означает водород или низший алкил.
10. Способ по п.9, где R11 представляет собой метил.
11. Способ по п.9 или 10, где R1, R2, R4 и R5 все означают водород.
12. Фармацевтическая композиция для лечения лейкемии, содержащая:
а) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей,
б) по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение формулы IV и
в) от 0,00001 до 5 мас.%, по меньшей мере, одного соединения формулы I.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой
б) представляет собой (4-(4-метил-1-пиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид) или его фармацевтически приемлемую соль или кристаллическую форму, и
в) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение формулы I, в которой R3 представляет собой (4-метилпиперазинил)метил, R1, R2, R4, R5 и R8 означают водород, R6 представляет собой галоген, NH2, NO2, NHC(O)CF3, NHC(O)CH3 или NHC(NH)NH2, и R7 означает метил, или его соль или кристаллическую форму.
RU2004126941/04A 2002-02-07 2003-02-06 Производные n-фенил-2-пиримидинамина RU2370493C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0202873.6 2002-02-07
GBGB0202873.6A GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-02-07 Organic compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148217/04A Division RU2007148217A (ru) 2002-02-07 2007-12-26 Получение производных n-фенил-2-пиримидинамина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004126941A RU2004126941A (ru) 2005-10-10
RU2370493C2 true RU2370493C2 (ru) 2009-10-20

Family

ID=9930607

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004126941/04A RU2370493C2 (ru) 2002-02-07 2003-02-06 Производные n-фенил-2-пиримидинамина
RU2007148217/04A RU2007148217A (ru) 2002-02-07 2007-12-26 Получение производных n-фенил-2-пиримидинамина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148217/04A RU2007148217A (ru) 2002-02-07 2007-12-26 Получение производных n-фенил-2-пиримидинамина

Country Status (26)

Country Link
US (8) US7456283B2 (ru)
EP (2) EP2248807B1 (ru)
JP (2) JP4653954B2 (ru)
KR (1) KR101027044B1 (ru)
CN (2) CN100347162C (ru)
AU (1) AU2003244444B2 (ru)
BR (2) BR0307529A (ru)
CA (2) CA2737565C (ru)
CO (1) CO5601018A2 (ru)
CY (2) CY1112938T1 (ru)
DK (2) DK2248807T3 (ru)
EC (2) ECSP045220A (ru)
ES (2) ES2425980T3 (ru)
GB (1) GB0202873D0 (ru)
HK (2) HK1145322A1 (ru)
IL (3) IL163158A (ru)
MX (1) MXPA04007642A (ru)
NO (2) NO327366B1 (ru)
NZ (3) NZ534315A (ru)
PL (1) PL209475B1 (ru)
PT (2) PT2248807E (ru)
RU (2) RU2370493C2 (ru)
SG (1) SG160195A1 (ru)
SI (2) SI1474408T1 (ru)
WO (1) WO2003066613A1 (ru)
ZA (1) ZA200405970B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537398C1 (ru) * 2013-08-20 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003242988A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-04 Adibhatla Kali Sathya Bhujanga Rao Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
ATE454152T1 (de) * 2003-06-13 2010-01-15 Novartis Pharma Gmbh 2-aminopyrimidin-derivate als raf-kinase-hemmer
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
US7507821B2 (en) 2004-12-30 2009-03-24 Chemagis Ltd. Process for preparing Imatinib
US7977348B2 (en) 2006-04-27 2011-07-12 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US8067421B2 (en) 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
CA2662265A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
PL2068938T3 (pl) 2006-09-22 2011-06-30 Novartis Ag Optymalizacja leczenia białaczki z chromosomem Philadelphia imatinibem będącym inhibitorem kinazy tyrozynowej AbI
EP2009008A1 (en) 2006-10-26 2008-12-31 Sicor, Inc. Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof
JP2009503120A (ja) * 2006-10-26 2009-01-29 シコール インコーポレイティド イマチニブの調製方法
WO2008059551A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof
CN100451015C (zh) * 2007-02-14 2009-01-14 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种伊马替尼的制备方法
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
US8242271B2 (en) 2007-06-04 2012-08-14 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2010003200A (es) * 2007-09-25 2010-04-30 Teva Pharma Composiciones de imatibnib estables.
WO2009080366A1 (en) * 2007-12-22 2009-07-02 Synthon B.V. A process of making imatinib
CN101497601B (zh) * 2008-01-29 2012-11-07 福建南方制药股份有限公司 伊马替尼的合成方法
PL215042B1 (pl) * 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
KR20100021321A (ko) * 2008-08-14 2010-02-24 일양약품주식회사 Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법
WO2010065433A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Novartis Ag Method of optimizing the treatment of philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN101654416B (zh) * 2009-09-16 2013-06-05 成都神黄医药科技开发有限公司 N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
WO2011070588A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of imatinib and salts thereof
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US8609842B2 (en) 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
EA024088B1 (ru) 2010-06-18 2016-08-31 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CA2853095A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013120852A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Grindeks, A Joint Stock Company Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors
WO2014011284A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CN102827144A (zh) * 2012-09-05 2012-12-19 湖南欧亚生物有限公司 一种伊马替尼的制备方法
CN103588754B (zh) * 2013-11-04 2015-05-27 遵义医学院 伊马替尼的制备方法
US20190247338A1 (en) 2016-10-17 2019-08-15 Delta-Fly Pharma, Inc. Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia
PL3539138T3 (pl) 2016-11-11 2021-12-13 Curium Us Llc Sposoby generowania germanu-68 ze zmniejszoną ilością części lotnych
EP3333162A1 (en) 2016-12-12 2018-06-13 Silesian Catalysts sp. z o.o. Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
ES2941512T3 (es) 2017-10-18 2023-05-23 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
KR20200092346A (ko) 2017-11-24 2020-08-03 주빌런트 에피스크라이브 엘엘씨 Prmt5 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN108164505B (zh) * 2018-01-16 2020-11-03 扬州大学 一种伊马替尼的合成方法
WO2019152977A2 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE531480C (de) * 1929-07-03 1931-08-10 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Aryliden einer unsymmetrischen o-Xylenolcarbonsaeure
US2808433A (en) * 1953-08-21 1957-10-01 Du Pont Benzene dicarboxylic acid derivatives
GB862127A (en) 1958-07-04 1961-03-01 Ici Ltd Derivatives of 2-hydroxy-3-naphthanilide
US3505433A (en) * 1965-03-08 1970-04-07 Hooker Chemical Corp 2-haloperfluoro-1-cycloalken-1-ylphosphoryl compounds
US3505389A (en) * 1966-08-18 1970-04-07 Hooker Chemical Corp 4-amino-2,3,5,6-tetrachlorobenzoic acid and derivatives thereof
US3505398A (en) 1966-09-22 1970-04-07 Standard Oil Co Terephthalic acid crystallization
US3763234A (en) * 1970-12-03 1973-10-02 Halcon International Inc Preparation of amides
JPS4987761U (ru) 1972-11-17 1974-07-30
JPS563375B2 (ru) * 1972-12-25 1981-01-24
JPS5720923B2 (ru) * 1974-04-02 1982-05-04
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents
JPS5665804A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Control agent against injurious organism
DE3305755A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Gödecke AG, 1000 Berlin N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems
US4623486A (en) 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
NZ219974A (en) * 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
JP2894804B2 (ja) * 1989-07-19 1999-05-24 武田薬品工業株式会社 ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法
JPH03130252U (ru) 1990-04-11 1991-12-27
FR2664895B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-30 Theramex Laboratoire Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention.
DE4110483A1 (de) 1991-03-30 1992-10-01 Bayer Ag Substituierte salicylamide, mittel gegen pflanzenkrankheiten
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2689925B1 (fr) 1992-04-08 1994-05-27 Valeo Securite Habitacle Dispositif de verrouillage d'une serrure dans son support.
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
DE4428380A1 (de) * 1994-08-11 1996-02-15 Bayer Ag 4-Trifluormethylbenzamide
JPH0987761A (ja) 1995-09-22 1997-03-31 Nikko Kinzoku Kk 銅転炉スラグからの銅の回収方法
JP3130252B2 (ja) 1996-07-12 2001-01-31 小糸工業株式会社 座席のヘッドレスト装置
DK0994875T3 (da) * 1997-06-30 2004-06-21 Targacept Inc 3-Pyridyl-1-azabicycloalkanderivater til forhindring og behandling af afvigelser i centralnervesystemet
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
AU749293B2 (en) * 1998-05-15 2002-06-20 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
SK285520B6 (sk) 1998-09-25 2007-03-01 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečbu stavov sprostredkovaných cytokínmi
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2537398C1 (ru) * 2013-08-20 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу

Also Published As

Publication number Publication date
HK1145322A1 (ru) 2011-04-15
JP4653954B2 (ja) 2011-03-16
ZA200405970B (en) 2006-05-31
NZ569731A (en) 2009-11-27
IL189658A0 (en) 2008-06-05
JP2010138194A (ja) 2010-06-24
RU2004126941A (ru) 2005-10-10
US20090137805A1 (en) 2009-05-28
IL189657A (en) 2010-12-30
PL209475B1 (pl) 2011-09-30
PT1474408E (pt) 2012-07-25
US20060142580A1 (en) 2006-06-29
CN100347162C (zh) 2007-11-07
BR0307529A (pt) 2004-12-21
IL189658A (en) 2011-05-31
EP2248807B1 (en) 2013-07-03
SI2248807T1 (sl) 2013-10-30
CA2474738C (en) 2011-10-04
NO20043685L (no) 2004-11-05
ECSP045220A (es) 2004-09-28
ES2384872T3 (es) 2012-07-13
KR101027044B1 (ko) 2011-04-11
AU2003244444B9 (en) 2003-09-02
AU2003244444B2 (en) 2007-08-09
SG160195A1 (en) 2010-04-29
CA2474738A1 (en) 2003-08-14
CN1630648A (zh) 2005-06-22
DK2248807T3 (da) 2013-08-26
CO5601018A2 (es) 2006-01-31
DK1474408T3 (da) 2012-06-25
NZ554430A (en) 2008-08-29
ECSP095220A (es) 2009-08-28
BRPI0307529B1 (pt) 2018-01-30
RU2007148217A (ru) 2009-07-10
CY1114351T1 (el) 2016-08-31
US7816359B2 (en) 2010-10-19
NO20091976L (no) 2004-11-05
MXPA04007642A (es) 2004-11-10
US7825247B2 (en) 2010-11-02
GB0202873D0 (en) 2002-03-27
NZ534315A (en) 2007-06-29
US20070293673A1 (en) 2007-12-20
AU2003244444A1 (en) 2003-09-02
EP2248807A1 (en) 2010-11-10
US7579467B2 (en) 2009-08-25
PT2248807E (pt) 2013-09-02
JP2005528340A (ja) 2005-09-22
KR20040081154A (ko) 2004-09-20
US20070293672A1 (en) 2007-12-20
US20150018552A1 (en) 2015-01-15
US9573928B2 (en) 2017-02-21
IL189657A0 (en) 2008-06-05
HK1070893A1 (ru) 2005-06-30
EP1474408B1 (en) 2012-05-23
SI1474408T1 (sl) 2012-07-31
PL371197A1 (en) 2005-06-13
WO2003066613A1 (en) 2003-08-14
EP1474408A1 (en) 2004-11-10
US20120226039A1 (en) 2012-09-06
CA2737565C (en) 2013-04-09
CN101016262A (zh) 2007-08-15
CY1112938T1 (el) 2016-04-13
ES2425980T3 (es) 2013-10-18
IL163158A (en) 2010-11-30
CA2737565A1 (en) 2003-08-14
US7456283B2 (en) 2008-11-25
NO327366B1 (no) 2009-06-15
US20070293504A1 (en) 2007-12-20
US20070293683A1 (en) 2007-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2370493C2 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина
EP2530077B1 (en) Novel method for preparing imatinib base
AU2007203462B2 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
KR20060087891A (ko) 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200207