RU2370261C2 - Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining - Google Patents
Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2370261C2 RU2370261C2 RU2007129680/15A RU2007129680A RU2370261C2 RU 2370261 C2 RU2370261 C2 RU 2370261C2 RU 2007129680/15 A RU2007129680/15 A RU 2007129680/15A RU 2007129680 A RU2007129680 A RU 2007129680A RU 2370261 C2 RU2370261 C2 RU 2370261C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- emulsion
- oil
- active ingredient
- water
- emulsion according
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно, к созданию новой эмульсии типа «масло в воде», содержащей в качестве активного ингредиента плохо растворимое в воде соединение с противоопухолевой активностью. Эмульсия предназначена для парентерального введения человеку с целью терапии опухолей. Указанная эмульсия может быть подвергнута для продления срока хранения лиофильной сушке. Эмульсия и лиофилизат отличаются высокой стабильностью при разведении инфузионными растворами. Изобретение относится также к способу приготовления эмульсии, содержащей не менее 80% частиц размером менее 100 нм, путем раздельного приготовления водной и масляной фаз и смешения фаз с применением гомогенизаторов.The invention relates to the field of pharmaceuticals, and more specifically, to the creation of a new oil-in-water emulsion containing, as an active ingredient, a poorly water soluble compound with antitumor activity. The emulsion is intended for parenteral administration to humans for the treatment of tumors. The specified emulsion can be subjected to extend the shelf life of freeze drying. The emulsion and lyophilisate are highly stable when diluted with infusion solutions. The invention also relates to a method for preparing an emulsion containing at least 80% of particles less than 100 nm in size, by separately preparing the aqueous and oil phases and mixing the phases using homogenizers.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Ежегодно в мире выявляется сотни новых перспективных биологически активных соединений. Однако лишь единицы доходят до производства на их основе лекарственных средств и широкого применения в клинической практике.Every year, hundreds of new promising biologically active compounds are detected in the world. However, only a few reach the production of medicines on their basis and widespread use in clinical practice.
Причиной этого могут являться выявленные при начальных клинических и доклинических исследованиях побочные эффекты применения соединения, или же трудности при создании подходящей лекарственной формы ввиду низкой растворимости соединения в фармацевтически приемлемых растворителях.The reason for this may be the side effects of the use of the compound identified during initial clinical and preclinical studies, or difficulties in creating a suitable dosage form due to the low solubility of the compound in pharmaceutically acceptable solvents.
К слабо растворимым в воде соединениям относятся те соединения, растворимость которых не превышает 0,1 мг/мл. Такое соединение предпочтительно имеет молекулярную массу, не превышающую 1000. Наиболее предпочтительно, такое соединение характеризуется хорошей растворимостью в органических растворителях (хлороформе, этилацетате, этаноле, изопропаноле, от 0,1 до 100 мг/мл).Slightly water-soluble compounds include those whose solubility does not exceed 0.1 mg / ml. Such a compound preferably has a molecular weight not exceeding 1000. Most preferably, such a compound is characterized by good solubility in organic solvents (chloroform, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, from 0.1 to 100 mg / ml).
В ряду слабо растворимых в воде соединений с противоопухолевой активностью широко представлены алкалоиды растительного происхождения, полусинтетические производные алкалоида камптотецина.In a series of slightly water-soluble compounds with antitumor activity, alkaloids of plant origin, semisynthetic derivatives of camptothecin alkaloids, are widely represented.
Многие из разработанных за последние несколько десятилетий противоопухолевых препаратов являются цитостатиками - соединениями, которые способны тормозить, угнетать или блокировать размножение клеток. Поскольку раковые клетки делятся гораздо быстрее обычных, введенный в организм человека цитостатик взаимодействует преимущественно с клетками опухоли. Однако в организме человека есть здоровые клетки, которые делятся быстрее обычного, - это клетки костного мозга, клетки кожи, волосяные луковицы, эпителий слизистых оболочек. Это обстоятельство обуславливает, наряду с положительным терапевтическим эффектом уменьшения или остановки роста опухоли при лечении цитостатическим препаратом, сильные побочные эффекты, в некоторых случаях приводящие к прерыванию лечения пациента данным видом препарата.Many of the antitumor drugs developed over the past few decades are cytostatics - compounds that can inhibit, inhibit, or block cell proliferation. Since cancer cells divide much faster than usual, the cytostatic agent introduced into the human body interacts mainly with tumor cells. However, the human body has healthy cells that divide faster than usual - these are bone marrow cells, skin cells, hair follicles, and mucous membrane epithelium. This circumstance causes, along with the positive therapeutic effect of reducing or stopping tumor growth during treatment with a cytostatic drug, strong side effects, in some cases leading to interruption of patient treatment with this type of drug.
Существенным аспектом эффективного лечения является доставка лекарства к цели (опухоли). Из уровня техники известно большое количество таких способов доставки.An essential aspect of effective treatment is the delivery of the drug to the target (tumor). A large number of such delivery methods are known in the art.
Наиболее распространенными способами являются парентеральное введение непосредственно в опухоль (внутриопухолевое введение), пероральное введение с участием желудочно-кишечного тракта и, наконец, парентеральное введение с участием кровеносной системы. Первый способ не эффективен на поздних стадиях заболеваний, или в случае таких типов заболеваний, когда опухолевые клетки способны мигрировать по кровеносной системе. Второй способ не применим в случае низких показателей всасывания действующих веществ.The most common methods are parenteral administration directly to the tumor (intratumoral administration), oral administration with the participation of the gastrointestinal tract, and finally parenteral administration with the participation of the circulatory system. The first method is not effective in the late stages of the disease, or in the case of such types of diseases, when the tumor cells are able to migrate through the circulatory system. The second method is not applicable in case of low absorption rates of active substances.
Парентеральное внутривенное введение противоопухолевых препаратов представляет собой сложную задачу. Как было отмечено выше, механизм действия многих цитостатических препаратов заключается в подавлении синтеза ДНК и/или нарушении клеточного цикла, приводящем к гибели клетки. При этом предпочтительно поддерживать концентрацию препарата в крови и/или зараженной ткани в течение такого времени, чтобы наибольшее число клеток опухоли прошло через фазу клеточного цикла, на которую распространяется действие препарата.Parenteral intravenous administration of anticancer drugs is a complex task. As noted above, the mechanism of action of many cytotoxic drugs is to suppress DNA synthesis and / or disruption of the cell cycle, leading to cell death. In this case, it is preferable to maintain the concentration of the drug in the blood and / or infected tissue for such a time that the largest number of tumor cells passes through the phase of the cell cycle to which the drug acts.
В связи с этим стандартные комбинации лечения многих злокачественных опухолей (например, немелкоклеточный рак легкого, рак желудка, остеосаркома) подразумевают режимы химиотерапии с длительными инфузиями противоопухолевых препаратов. Для этого лекарственная форма препарата должна быть пригодной для внутривенного введения и оставаться стабильной при разбавлении инфузионными растворами в течение как минимум нескольких часов (время инфузии).In this regard, standard treatment combinations for many malignant tumors (for example, non-small cell lung cancer, stomach cancer, osteosarcoma) involve chemotherapy regimens with prolonged infusions of anticancer drugs. For this, the dosage form of the drug must be suitable for intravenous administration and remain stable when diluted with infusion solutions for at least several hours (infusion time).
В случае слабо растворимых в воде биологически активных соединений решением проблемы растворимости в воде является создание лекарственной формы на основе биосовместимых спиртов (этанола, изопропанола), которые для повышения растворимости действующего вещества и стабильности его раствора при разбавлении инфузионньми средами дополнительно смешивают с различными поверхностно-активными веществами.In the case of slightly soluble biologically active compounds in water, the solution to the water solubility problem is to create a dosage form based on biocompatible alcohols (ethanol, isopropanol), which are additionally mixed with various surfactants to increase the solubility of the active substance and the stability of its solution when diluted with infusion media .
Примерами подобного решения являются широко применяемые в клинической практике и одобренные в США и Европе для лечения различных опухолей лекарственные формы препаратов класса таксанов, а именно паклитаксела и доцетаксела (Фиг.1).Examples of such solutions are widely used in clinical practice and approved in the USA and Europe for the treatment of various tumors, dosage forms of taxane class drugs, namely paclitaxel and docetaxel (Figure 1).
В настоящий момент названные таксаны получают полусинтетическим методом из экстракта иголок тиса Taxus Baccata. Препарат Таксол компании Бристол-Майерс Сквибб представляет собой раствор паклитаксела в этаноле и Кремофоре (полиоксиэтилированное касторовое масло) в соотношении 1:1(Rowinsky, Lorraine, Cazenave и Donehower, Journal of the National Cancer Institute. 82 (15), 1247-1259 (1990)). Препарат Таксотер фирмы Авентис Фарма представляет собой концентрированный раствор доцетаксела в полисорбате 80, перед разбавлением инфузионным раствором к концентрату добавляют 13%-ный раствор этанола в воде для инъекций (справочник Видаль, изд-во АстраФармСервис, издание 8-е, стр.Б-597).At the moment, the named taxanes are obtained by a semi-synthetic method from the extract of yew needles Taxus Baccata. Taxol, Bristol-Myers Squibb, is a 1: 1 solution of paclitaxel in ethanol and Cremophor (polyoxyethylene castor oil) (Rowinsky, Lorraine, Cazenave and Donehower, Journal of the National Cancer Institute. 82 (15), 1247-1259 ( 1990)). Aventis Pharma Taxotere is a concentrated solution of docetaxel in polysorbate 80, before dilution with an infusion solution, a 13% solution of ethanol in water for injection is added to the concentrate (Vidal Handbook, AstraPharmService, 8th edition, page B-597 )
Однако существенным недостатком подобных решений является способность спиртов, особенно в сочетании с поверхностно-активными веществами, экстрагировать пластификаторы из пластмассовых емкостей для хранения препарата или из систем для инфузионного введения. В уровне техники описаны побочные эффекты, вызываемые у пациентов пластификаторами (например, ди-(2-этилгексилфталатом), к таким эффектам относятся нарушение дыхательной функции (Physical and chemical stability of paclitaxel infusions in different container types // Donyai P., Sewell G., Journal of Oncology Pharmacy Practice, vol. 12, No.4, 211-222 (2006)).However, a significant drawback of such solutions is the ability of alcohols, especially in combination with surfactants, to extract plasticizers from plastic containers for storing the drug or from systems for infusion administration. The prior art describes side effects caused by plasticizers in patients (for example, di- (2-ethylhexylphthalate), such effects include impaired respiratory function (Physical and chemical stability of paclitaxel infusions in different container types // Donyai P., Sewell G. Journal of Oncology Pharmacy Practice, vol. 12, No.4, 211-222 (2006)).
В уровне техники описаны токсические эффекты Кремофора и Полисорбата 80, среди которых особенно распространены реакции гиперчувствительности и эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation // Gelderblom H., Verweij J., Nooter K., Sparreboom A. / Eur J Cancer., 2001, 37(13), 1590-1598; Cardiovascular effects of radioactive microsphere suspensions and Tween 80 solutions // Millard R. W., Baig, H., Vatner S.F. / Am J Physiol Heart. Circ. Physiol.,1977; 232: H331-H334).The prior art describes the toxic effects of Cremophor and Polysorbate 80, among which hypersensitivity reactions and cardiovascular effects are especially common (Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation // Gelderblom H., Verweij J., Nooter K., Sparreboom A. / Eur J Cancer., 2001, 37 (13), 1590-1598; Cardiovascular effects of radioactive microsphere suspensions and Tween 80 solutions // Millard RW, Baig, H., Vatner SF / Am J Physiol Heart Circ. Physiol., 1977; 232: H331-H334).
Другим решением для перспективных с точки зрения терапевтической активности слабо растворимых в воде соединений являются фармацевтические композиции в виде эмульсий. Такие композиции позволяют осуществить доставку действующего вещества, плохо растворимого в воде и других полярных фармацевтически приемлемых жидкостях, в кровь или другие жидкие среды организма. Улучшение растворимости действующего вещества за счет включения в частицы эмульсии обычно позволяет достичь высоких его концентраций в крови за короткие промежутки времени. Кроме того, стабильность многих действующих веществ в эмульсионных фармацевтических композициях оказывается выше, чем наблюдаемая стабильность вещества в гомогенных водных или спиртовых растворах.Another solution for promising from the point of view of therapeutic activity of slightly soluble in water compounds are pharmaceutical compositions in the form of emulsions. Such compositions allow delivery of an active substance poorly soluble in water and other polar pharmaceutically acceptable liquids into the blood or other body fluids. Improving the solubility of the active substance due to the inclusion of an emulsion in the particles usually allows to achieve high concentrations in the blood for short periods of time. In addition, the stability of many active substances in emulsion pharmaceutical compositions is higher than the observed stability of the substance in homogeneous aqueous or alcoholic solutions.
Для создания стабильных эмульсий активно используют различные классы поверхностно-активных агентов, которые способствуют образованию в водных растворах различных структурированных элементов, например мицелл или липосом, или же полимерных сеток. В такие структурированные элементы можно включать слабо или плохо растворимое в воде терапевтически активное вещество в концентрациях, во много раз превышающих растворимость такого вещества в воде.To create stable emulsions, various classes of surface-active agents are actively used, which contribute to the formation of various structured elements in aqueous solutions, for example micelles or liposomes, or polymer networks. In such structured elements, a therapeutically active substance that is weakly or poorly soluble in water can be included in concentrations many times higher than the solubility of such a substance in water.
Современные способы гомогенизации эмульсий (такие как гомогенизация высокого давления, ультразвуковые методы) позволяют получать эмульсии, размер частиц которых делает возможным безопасный ввод в кровь пациента путем инъекций или инфузий.Modern methods of homogenization of emulsions (such as high pressure homogenization, ultrasound methods) make it possible to obtain emulsions, the particle size of which makes it possible to safely enter the patient's blood by injection or infusion.
По соображениям биологической совместимости и безопасности в качестве эмульгаторов и стабилизаторов жировой эмульсии используют липиды биологических мембран. К таким липидам относятся фосфолипиды, получаемые главным образом из соевого или яичного лецитина или полученные синтетически, а также сфинголипиды.For reasons of biocompatibility and safety, lipids of biological membranes are used as emulsifiers and stabilizers of a fat emulsion. Such lipids include phospholipids, obtained mainly from soy or egg lecithin or obtained synthetically, as well as sphingolipids.
При этом, помимо фосфолипидов, лецитины из природных источников содержат триглицериды и гликолипиды в соотношениях, зависящих от источника получения лецитина.Moreover, in addition to phospholipids, lecithins from natural sources contain triglycerides and glycolipids in proportions that depend on the source of lecithin production.
Эмульсии «масло в воде», содержащие растительные жиры и стабилизированные лецитином, широко используются, например, в качестве компонентов парентерального питания (Липовеноз, № гос. регистрации П №013613/01-2002 и др.). Введение таких эмульсий приводит к образованию в крови капелек, аналогичных получаемым при всасывании компонентов жиров при их переваривании в желудочно-кишечном тракте [Парентеральное питание с использованием жировых эмульсий, содержащих жирные кислоты со средней длиной молекулы в триглицеридах // Штатнов М.К. Вестник интенс. терапии, 2001, 1]. Такие эмульсии для парентерального питания описаны, например, в патенте США №5461037.Oil-in-water emulsions containing vegetable fats and stabilized with lecithin are widely used, for example, as components of parenteral nutrition (Lipovenosis, state registration number P No. 013613 / 01-2002, etc.). The introduction of such emulsions leads to the formation of droplets in the blood, similar to those obtained by absorption of fat components during their digestion in the gastrointestinal tract [Parenteral nutrition using fat emulsions containing fatty acids with an average molecule length in triglycerides // Shtatnov M.K. Herald Intens. Therapy, 2001, 1]. Such parenteral nutrition emulsions are described, for example, in US Pat. No. 5,446,1037.
Было сделано несколько попыток введения субстанций с различным терапевтическим действием в эмульсии для парентерального питания, сообщалось о более низком уровне нефротоксичности по сравнению с неэмульсионным аналогом препарата.Several attempts have been made to introduce substances with different therapeutic effects in the emulsion for parenteral nutrition, a lower level of nephrotoxicity has been reported compared to the non-emulsion analogue of the drug.
Широко известны эмульсионные лекарственные формы таксанов с токоферолами в качестве масляной фазы. Токоферолы, широко известный класс природных антиоксидантов, за счет особенностей строения способны растворять таксаны.The emulsion dosage forms of taxanes with tocopherols as the oil phase are widely known. Tocopherols, a well-known class of natural antioxidants, are capable of dissolving taxanes due to their structural features.
Из уровня техники известна возможность добавления стабилизатора таксана в эмульсию типа «масло в воде». В международной заявке WO 0209695 (заявитель Атосса ХелфКейр) описаны эфиры масляной кислоты в качестве стабилизаторов эмульсии «масло в воде» с содержанием таксанов.The prior art the possibility of adding a stabilizer taxane in the emulsion of the type "oil in water". WO 0209695 (Atossa HelfKeyr applicant) discloses butyric acid esters as stabilizers of an oil-in-water emulsion containing taxanes.
В патенте РФ 2157200 описана композиция на основе ненасыщенных и анионных фосфолипидов с таксанами в качестве действующего начала. Способ получения фармацевтической композиции, согласно независимому пункту №25 данного изобретения, состоит в приготовлении дисперсии путем растворения в спирте одного или нескольких ненасыщенных фосфолипидов, одного или нескольких отрицательно заряженных фосфолипидов и действующего начала из класса таксоидов, выбираемого среди доцетаксела или производных доцетаксела и последующем выпаривании всего или части спирта до получения геля или вязкой жидкости, которую поглощают путем добавления воды при перемешивании, затем гомогенизируют, после чего в случае необходимости полученную дисперсию замораживают или лиофилизируют».In the patent of the Russian Federation 2157200 a composition based on unsaturated and anionic phospholipids with taxanes as an active principle is described. A method of obtaining a pharmaceutical composition, according to the independent paragraph No. 25 of this invention, consists in preparing a dispersion by dissolving in alcohol one or more unsaturated phospholipids, one or more negatively charged phospholipids and the active principle from the class of taxoids selected from docetaxel or docetaxel derivatives and subsequent evaporation of the whole or part of the alcohol to obtain a gel or a viscous liquid, which is absorbed by adding water with stirring, then homogenizir dissolved, whereupon if necessary the resulting dispersion is frozen or lyophilized. "
Данный способ приготовления подразумевает трудоемкую стадию выпаривания этанола, используемого в качестве растворителя таксанового действующего начала, которая, возможно, способствует увеличению размера частиц в эмульсии после упаривания, и содержит две стадии гомогенизации.This method of preparation implies a laborious stage of evaporation of ethanol, used as a solvent of taxane active principle, which, possibly, contributes to the increase in particle size in the emulsion after evaporation, and contains two stages of homogenization.
В патентах РФ 2236226 и 2279895 (заявитель компания «Галена АС») описаны фармацевтические композиции с таксанами в качестве действующего вещества для перорального введения. Недостатком данных композиций является поступление в кровь действующего вещества с участием желудочно-кишечного тракта, что влечет за собой увеличение токсического действия на эпителий желудочно-кишечного тракта и ткань печени.In the patents of the Russian Federation 2236226 and 2279895 (applicant company "Galena AS") describes pharmaceutical compositions with taxanes as an active substance for oral administration. The disadvantage of these compositions is the entry into the blood of the active substance with the participation of the gastrointestinal tract, which entails an increase in the toxic effect on the epithelium of the gastrointestinal tract and liver tissue.
Эмульсия на основе витамина Е, представителя класса токоферолов, в качестве масляной фазы Токосол (Tocosol) для инъекций является одним из немногих препаратов, допущенных к клиническим исследованиям [ // Paclitaxel injectable emulsion: Phase 2a study of weekly administration in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) // N.Bogdanova, N.Karaseva, N.Ognerubov, O.Golubeva, P.Weiden, Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), v.22, 14S (July 15 Supplement), 2004, 7133].An emulsion based on vitamin E, a representative of the tocopherol class, as an oil phase, Tocosol for injection is one of the few drugs approved for clinical research [// Paclitaxel injectable emulsion: Phase 2a study of weekly administration in patients with non-small- cell lung cancer (NSCLC) // N. Bogdanova, N. Karaseva, N. Ognerubov, O. Golubeva, P. Weiden, Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), v.22, 14S ( July 15 Supplement), 2004, 7133].
В патентах, раскрывающих получение и свойства эмульсии, нет упоминаний об устойчивости этой эмульсии при 5-10-кратном разведении эмульсии инфузионными растворами (Заявка США N 2003/01014015, заявитель компания Сонус Фармасьютикалс; Tocol emulsions for drug solubilization and parenteral delivery Panayiotis // P.Constantinidesa, Alex Tustianb, Dean R.Kessler. Advanced Drug Delivery Reviews, 2004, 56, 1243-1255).The patents disclosing the preparation and properties of the emulsion do not mention the stability of this emulsion with 5-10-fold dilution of the emulsion with infusion solutions (US Application N 2003/01014015, applicant company Sonus Pharmaceuticals; Tocol emulsions for drug solubilization and parenteral delivery Panayiotis // P .Constantinidesa, Alex Tustianb, Dean R. Kessler. Advanced Drug Delivery Reviews, 2004, 56, 1243-1255).
Использование растительных масел в качестве компонентов эмульсий описано в уровне техники. Одним из примеров широко используемой эмульсии «масло в воде», известной в уровне техники, является препарат анестезирующего действия «Диприван» компании Астра Зенека, который содержит 10 объемных процентов соевого масла, и его современный аналог Ампофол, содержащий 6 объемных процентов соевого масла [The pharmacodynamic effects of a lower-lipid emulsion of propofol: a comparison with the standard propofol emulsion. // Song D., Hamza M., White P.F., Klein K., Recart A., Khodaparast O. Anesthesia and Analgesia, 2004; 98, 687-691].The use of vegetable oils as emulsion components is described in the prior art. One example of a widely used oil-in-water emulsion known in the art is the Diprivan anesthetic preparation of Astra Zeneca, which contains 10 volume percent soybean oil, and its modern analog Ampofol, containing 6 volume percent soybean oil [The pharmacodynamic effects of a lower-lipid emulsion of propofol: a comparison with the standard propofol emulsion. // Song D., Hamza M., White P.F., Klein K., Recart A., Khodaparast O. Anesthesia and Analgesia, 2004; 98, 687-691].
Антиоксидант в составе эмульсии не только препятствует окислению действующего вещества и вспомогательных компонентов эмульсии при ее хранении (например, ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав растительных масел), но и способен оказывать дополнительный терапевтический эффект [The use of antioxidants with First-Line Chemotherapy in two cases of Ovarian Cancer // Drisko J.A., Chapman J., Hunter V.J., Journal of American College of Nutrition, vol.22, N2, pp.118-123].The antioxidant in the composition of the emulsion not only prevents the oxidation of the active substance and auxiliary components of the emulsion during its storage (for example, unsaturated fatty acids that are part of vegetable oils), but it can also provide an additional therapeutic effect [The use of antioxidants with First-Line Chemotherapy in two cases of Ovarian Cancer // Drisko JA, Chapman J., Hunter VJ, Journal of American College of Nutrition, vol.22, N2, pp.118-123].
Большинство из разрабатываемых эмульсий содержит этанол в качестве со-растворителя для таксанов, при этом, как правило, при приготовлении эмульсии имеется этап удаления этанола из эмульсии.Most of the emulsions under development contain ethanol as a co-solvent for taxanes, and, as a rule, when preparing an emulsion, there is a step for removing ethanol from the emulsion.
В качестве стабилизатора эмульсии «масло-в-воде» в технике использовали Плюроник F68, однако при разбавлении полученных эмульсий инфузионными растворами, содержащими большое количество неорганических солей, стабильность таких эмульсий резко падала (Pluronic block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery // A.Kabanov, E.Batrakova, V.Alakhov, // J.Control. Release, 82, 2002, 189-212). Сообщалось, что полимерные мицеллы Плюроника 123 (с включением паклитаксела в качестве действующего вещества) обеспечивали пролонгированную циркуляцию паклитаксела в крови и влияют на его распределение в организме.Pluronic F68 was used in the technique as a stabilizer for oil-in-water emulsions, however, when diluting the resulting emulsions with infusion solutions containing a large amount of inorganic salts, the stability of such emulsions sharply decreased (Pluronic block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery / / A. Kabanov, E. Batrakova, V. Alakhov, // J. Control. Release, 82, 2002, 189-212). It was reported that the polymer micelles of Pluronic 123 (with the inclusion of paclitaxel as an active substance) provided a prolonged circulation of paclitaxel in the blood and affect its distribution in the body.
При этом для продления срока хранения эмульсии известен способ ее лиофилизации с последующим перерастворением. Однако и для таких лиофилизованных эмульсий, при решении проблемы ее продолжительного хранения, остается проблема получения стабильной эмульсии после перерастворения и разбавления в инфузионной среде. В заявке США 2003/0099674 раскрыто получение лиофилизатов из эмульсий типа «масло в воде». В ней в качестве со-растворителя для таксанов используют этанол, и после смешивания фаз эмульсии требуется осуществить дополнительную стадию выпаривания этанола.Moreover, to extend the shelf life of the emulsion, a method for its lyophilization with subsequent re-dissolution is known. However, for such lyophilized emulsions, when solving the problem of its long-term storage, the problem remains of obtaining a stable emulsion after reconstitution and dilution in the infusion medium. US 2003/0099674 discloses the preparation of lyophilisates from oil-in-water emulsions. It uses ethanol as a co-solvent for taxanes, and after mixing the phases of the emulsion, an additional stage of ethanol evaporation is required.
К преимуществам водно-масляных эмульсий при парентеральном внутривенном введении можно отнести высокую концентрацию плохо растворимого в воде активного ингредиента; присутствие в составе растительного масла, широко применяемого в качестве компонента парентерального питания, лецитина в качестве эмульгатора, оказывающего дополнительный терапевтический эффект.The advantages of water-in-oil emulsions for parenteral intravenous administration include a high concentration of an active ingredient poorly soluble in water; the presence in the composition of vegetable oil, widely used as a component of parenteral nutrition, lecithin as an emulsifier, which has an additional therapeutic effect.
К недостатками известных решений можно отнести нестабильность подобных концентрированных эмульсий при разведении инфузионными растворами, содержащими большое количество неорганических солей, оказывающих негативное влияние на стабильность эмульсии за счет увеличения ионной силы раствора.The disadvantages of the known solutions include the instability of such concentrated emulsions when diluted with infusion solutions containing a large number of inorganic salts, which negatively affect the stability of the emulsion due to an increase in the ionic strength of the solution.
В связи с этим актуальна задача получения эмульсии для парентерального введения, характеризующейся высокой концентрацией активного ингредиента, размерами частиц в нанодиапазоне (менее 1 мкм), нетоксичностью для парентерального введения человеку и стабильностью при разведении инфузионными растворами.In this regard, the urgent task of obtaining an emulsion for parenteral administration, characterized by a high concentration of the active ingredient, particle sizes in the nanoscale (less than 1 μm), non-toxicity for parenteral administration to humans and stability when diluted with infusion solutions.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В соответствии с изобретением описывается эмульсия типа «масло в воде», включающая плохо растворимое в воде соединение с противоопухолевой активностью (активный ингредиент), лецитин в качестве эмульгатора и стабилизатора и антиоксидант. Кроме того, эмульсия содержит блок-сополимер молочной и гликолевой кислот (сополимер лактида и гликолида (Фиг.3а) в качестве стабилизатора для соединения с противоопухолевой активностью (активного ингредиента)).In accordance with the invention, an oil-in-water emulsion is described comprising a water-poorly soluble compound with antitumor activity (active ingredient), lecithin as an emulsifier and stabilizer, and an antioxidant. In addition, the emulsion contains a block copolymer of lactic and glycolic acids (a copolymer of lactide and glycolide (Figa) as a stabilizer for compounds with antitumor activity (active ingredient)).
В одном из вариантов осуществления изобретения под соединением с противоопухолевой активностью подразумевают соединения класса таксанов.In one embodiment of the invention, a compound with antitumor activity means compounds of the class of taxanes.
Предположительно, эффект стабилизации таксана PLGA можно объяснить образованием комплекса между таксаном и сополимером лактида и гликолида. Предпочтительно, эмульсии согласно изобретению содержат 1-30 мг/мл таксана. Для растворения таксанов используется диметилсульфоксид (ДМСО), количество которого в конечной эмульсии не превышает 3 об.%.Presumably, the stabilization effect of taxon PLGA can be explained by the formation of a complex between the taxane and the lactide-glycolide copolymer. Preferably, the emulsions according to the invention contain 1-30 mg / ml taxane. To dissolve taxanes, dimethyl sulfoxide (DMSO) is used, the amount of which in the final emulsion does not exceed 3 vol.%.
При этом отличительным свойством указанной эмульсии является ее стабильность при разведении инфузионными растворами.Moreover, a distinctive property of this emulsion is its stability when diluted with infusion solutions.
Изобретение относится также к способу приготовления эмульсии. После раздельного формирования водной и масляной фаз путем растворения или диспергирования компонентов водную и масляную фазу смешивают, применяя подходящий способ гомогенизации для создания частиц приемлемого для внутривенного введения размера.The invention also relates to a method for preparing an emulsion. After the aqueous and oil phases are separately formed by dissolving or dispersing the components, the aqueous and oil phases are mixed using a suitable homogenization method to create particles of acceptable size for intravenous administration.
Эмульсионная композиция согласно изобретению из соображений удлинения срока ее хранения может подвергаться лиофилизации. При этом после растворения в воде и/или инфузионной жидкости лиофилизат сохраняет свойства эмульсионной композиции, а именно характеризуется распределением частиц по размерам, пригодным для внутривенного введения пациенту.The emulsion composition according to the invention, for reasons of lengthening its shelf life, can be lyophilized. Moreover, after dissolving in water and / or infusion fluid, the lyophilisate retains the properties of the emulsion composition, namely, it is characterized by a particle size distribution suitable for intravenous administration to the patient.
Термины, использованные выше и применяемые далее в описании, имеют следующие значения, если не указано иное.The terms used above and used further in the description have the following meanings, unless otherwise indicated.
Согласно изобретению, термин «эмульсия» подразумевает дисперсию одной жидкости в другой с размерами частиц от 10-5 до 10-9 м, в том числе мицелл и липосом. Однако для внутривенного введения в рамках настоящего изобретения изготовляется эмульсия с размерами частиц от до 5×10-7 до 10-9 м.According to the invention, the term "emulsion" means the dispersion of one liquid into another with particle sizes from 10 -5 to 10 -9 m, including micelles and liposomes. However, for intravenous administration in the present invention is produced emulsion with particle sizes ranging from 5 × 10 -7 to 10 -9 meters.
Термин "стабильность эмульсии" в течение определенного периода времени - это способность эмульсии сохранять свои свойства. Под явлениями, изменяющими свойства эмульсии, подразумеваются, например, коалесценция, седиментация, обращение фазы и прочие явления, влияющие на распределение, форму и размер частиц эмульсии.The term "emulsion stability" over a period of time is the ability of an emulsion to retain its properties. Under the phenomena that change the properties of the emulsion, for example, coalescence, sedimentation, phase reversal and other phenomena affecting the distribution, shape and particle size of the emulsion.
Согласно изобретению, термин «мицелла» подразумевает объединения индивидуальных амфифильных молекул, каждая из которых содержит гидрофильный и гидрофобный участки. Объединения молекул могут принимать формы микроскопических сфер, эллипсоидов, цилиндров. Липосомы отличаются от мицелл наличием бислойной мембраны, образованной двумя структурированными слоями амфифильных молекул, взаимно ориентированными гидрофильными частями в полярную жидкость (например, воду, а гидрофобными частями - друг к другу.According to the invention, the term "micelle" means the union of individual amphiphilic molecules, each of which contains hydrophilic and hydrophobic sites. Combinations of molecules can take the form of microscopic spheres, ellipsoids, cylinders. Liposomes differ from micelles in the presence of a bilayer membrane formed by two structured layers of amphiphilic molecules, mutually oriented hydrophilic parts into a polar liquid (for example, water, and hydrophobic parts - to each other.
Под «лецитином» в одном аспекте настоящего изобретения подразумеваются фосфолипиды, а именно фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол, лизофосфатидилхолин как в индивидуальном виде, так и в виде смесей в различных соотношениях. В зависимости от природы источника получения лецитина, помимо перечисленных соединений, смесь необязательно содержит различные триглицериды, стерины, жирные кислоты и углеводы. Источниками получения лецитина в рамках настоящего изобретения является яичный желток («яичный лецитин») или соевые бобы («соевый лецитин»). В определенных аспектах настоящего изобретения лецитин дополнительно содержит сфинголипиды, ганглиозиды, фосфатидную кислоту, кардиолипиды.By “lecithin” in one aspect of the present invention is meant phospholipids, namely phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine and phosphatidylinositol, lysophosphatidylcholine, either individually or in mixtures in various ratios. Depending on the nature of the source of lecithin, in addition to the listed compounds, the mixture optionally contains various triglycerides, sterols, fatty acids and carbohydrates. The sources of lecithin production in the framework of the present invention are egg yolk ("egg lecithin") or soybeans ("soy lecithin"). In certain aspects of the present invention, lecithin further comprises sphingolipids, gangliosides, phosphatidic acid, cardiolipids.
Термин «Стабилизатор эмульсии» относится к веществу, которое является биосовместимым и которое способно вызывать формирование мицелл или липосом.The term “Emulsion Stabilizer” refers to a substance that is biocompatible and which is capable of causing the formation of micelles or liposomes.
Термин «антиоксидант» относится к химическому соединению или же к смеси соединений, которые в составе фармацевтической композиции способствуют предотвращению окисления действующего вещества и вспомогательных компонентов в эмульсии.The term "antioxidant" refers to a chemical compound or a mixture of compounds which, in the composition of the pharmaceutical composition, helps prevent the oxidation of the active substance and auxiliary components in the emulsion.
Термин «парентеральное введение» обозначает введение препарата в организм пациента, минуя желудочно-кишечный тракт. В рамках воплощения данного изобретения термин «парентеральное введение» относится преимущественно к внутривенному введению, а именно инъекциям или инфузиям.The term "parenteral administration" means the introduction of the drug into the patient's body, bypassing the gastrointestinal tract. In the framework of the embodiment of the present invention, the term "parenteral administration" refers mainly to intravenous administration, namely injection or infusion.
Термин «размер частиц» относится к среднему размеру частиц дисперсионной фазы эмульсии.The term "particle size" refers to the average particle size of the dispersion phase of the emulsion.
Термин «инъекция» подразумевает введение препарата в организм пациента внутривенно, подкожно, внутримышечно при помощи шприца.The term "injection" means the introduction of the drug into the patient's body intravenously, subcutaneously, intramuscularly with a syringe.
Термин «инфузия» подразумевает введение препарата в организм пациента внутривенно при помощи специальных систем, подразумевающих, в зависимости от заболевания/дозы, различные скорости введения препарата. При этом инфузия подразумевает предварительное разбавление препарата перед введением специальными инфузионными растворами или инфузионными жидкостями.The term "infusion" means the introduction of the drug into the patient's body intravenously using special systems, implying, depending on the disease / dose, different rates of administration of the drug. In this case, infusion involves preliminary dilution of the drug before administration with special infusion solutions or infusion fluids.
Под термином «инфузионные растворы» или «инфузионные жидкости» в рамках настоящего изобретения подразумевают жидкости соответствующей осмолярности для разбавления препаратов с целью длительных внутривенных введений с целью поддержания терапевтической дозы препарата в крови в течение длительного времени. Примерами таких жидкостей, в зависимости от природы заболевания и назначенного лечения, являются физиологический раствор, плазмозамещающие жидкости, например растворы декстрозы, декстрана (Реополиглюкин, Фрагмин, Фраксипарин, Клексан) и другие.The term "infusion solutions" or "infusion fluids" in the framework of the present invention means fluids of appropriate osmolarity for dilution of drugs with the aim of prolonged intravenous administration in order to maintain a therapeutic dose of the drug in the blood for a long time. Examples of such fluids, depending on the nature of the disease and the prescribed treatment, are physiological saline, plasma-replacing fluids, such as solutions of dextrose, dextran (Reopoliglyukin, Fragmin, Fraksiparin, Kleksan) and others.
«Пациент» относится предпочтительно к людям. Эти и другие объекты настоящего изобретения более подробно представлены ниже в описании и формуле изобретения."Patient" refers preferably to humans. These and other objects of the present invention are presented in more detail below in the description and claims.
Под таксанами в рамках настоящего изобретения подразумеваются паклитаксел или доцетаксел (общая формула таксанов по изобретению приведена на фиг.1).Under the taxanes in the framework of the present invention refers to paclitaxel or docetaxel (the general formula of taxanes according to the invention is shown in figure 1).
Проценты, если не указано иное, выражены в количестве мг на 1 мл эмульсии.Percentages, unless otherwise indicated, are expressed as mg per 1 ml of emulsion.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В одном аспекте настоящего изобретения рассматривается эмульсия типа «масло в воде» с плохо растворимым в воде соединением с противоопухолевой активностью в качестве действующего вещества с добавлением лецитина.In one aspect of the present invention, there is provided an oil-in-water emulsion with a poorly water soluble compound with antitumor activity as an active substance with the addition of lecithin.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, концентрация плохо растворимого в воде соединения с противоопухолевой активностью в эмульсии находится в диапазоне от 1 до 30 мг/мл. В наиболее предпочтительном варианте изобретения, концентрация соединения в эмульсии находится в интервале от 15 до 30 мг/мл.In a preferred embodiment, the concentration of a poorly water-soluble compound with antitumor activity in the emulsion is in the range of 1 to 30 mg / ml. In a most preferred embodiment of the invention, the concentration of the compound in the emulsion is in the range of 15 to 30 mg / ml.
В наиболее предпочтительном варианте изобретения, в качестве плохо растворимого в воде соединения с противоопухолевой активностью, эмульсия содержит соединение класса таксанов, более конкретно, паклитаксел и доцетаксел.In a most preferred embodiment of the invention, as a poorly water soluble compound with antitumor activity, the emulsion contains a taxane class compound, more specifically paclitaxel and docetaxel.
В соответствии с изобретением, эмульсия типа «масло в воде» представляет собой масляную фазу, диспергированную в водной фазе. При этом соотношение частей водной фазы к масляной составляет от 1:1 до 20:1. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, соотношение составляет от 15:1 до 10:1.According to the invention, an oil-in-water emulsion is an oil phase dispersed in an aqueous phase. The ratio of the parts of the aqueous phase to the oil is from 1: 1 to 20: 1. In a most preferred embodiment, the ratio is from 15: 1 to 10: 1.
В рамках настоящего изобретения, масляная фаза представляет собой дисперсию компонентов в соевом масле, сафлоровом масле, оливковом масле, или персиковом масле, причем названные масла используются в качестве основы для масляной фазы как по отдельности, так и в виде смесей. Предпочтительный вариант изобретения подразумевает использование соевого масла в качестве основы масляной фазы эмульсии.In the framework of the present invention, the oil phase is a dispersion of components in soybean oil, safflower oil, olive oil, or peach oil, and these oils are used as the basis for the oil phase both individually and in the form of mixtures. A preferred embodiment of the invention involves the use of soybean oil as the basis for the oil phase of the emulsion.
Согласно одному из вариантов воплощения изобретения, для введения активного ингредиента - плохо растворимого в воде соединения с противоопухолевой активностью - используют его концентрированный раствор в диметилсульфоксиде (ДМСО). При этом в предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношение количеств активного ингредиента и ДМСО выбирают с таким расчетом, чтобы концентрация активного ингредиента в конечной эмульсии предпочтительно составляла не менее 15 мг/мл, а концентрация ДМСО в конечной эмульсии составляла не более 3 об.%.According to one embodiment of the invention, a concentrated solution of dimethyl sulfoxide (DMSO) is used to administer the active ingredient, a poorly water soluble compound with antitumor activity. Moreover, in a preferred embodiment of the invention, the ratio of the amounts of the active ingredient and DMSO is selected so that the concentration of the active ingredient in the final emulsion is preferably not less than 15 mg / ml and the concentration of DMSO in the final emulsion is not more than 3 vol.%.
Таким образом, концентрация ДМСО в эмульсии не превышает нормы Государственной Фармакопеи по остаточным растворителям [Общая фармакопейная статья ОФС 42-004-01, Минздрав РФ, с.4]. В уровне техники описана безопасность внутривенного введения ДМСО в виде 10%-ного водного раствора (Richard D. Brobyn (1975) // The human toxicology of dimethyl sulfoxide). Принимая во внимание предпочтительный способ введения препарата путем долговременной инфузии разбавленных инфузионной жидкостью в соотношениях от 1:5 до 1:20, следует считать концентрацию ДМСО безопасной для введения пациенту.Thus, the concentration of DMSO in the emulsion does not exceed the norms of the State Pharmacopoeia for residual solvents [General pharmacopoeial article OFS 42-004-01, Ministry of Health of the Russian Federation, p.4]. The prior art describes the safety of intravenous administration of DMSO in the form of a 10% aqueous solution (Richard D. Brobyn (1975) // The human toxicology of dimethyl sulfoxide). Taking into account the preferred method of administration of the drug by long-term infusion diluted with infusion fluid in ratios of 1: 5 to 1:20, the concentration of DMSO should be considered safe for administration to the patient.
В определенном варианте осуществления изобретения, в качестве стабилизатора таксанов используют блок-сополимер молочной и гликолевой кислот (или сополимер лактида и гликолида, сокращенно PLGA, Фиг. 3а). При этом молекулярный вес полимера предпочтительно находится в интервале от 20 до 70 тысяч дальтон. При этом в предпочтительном варианте осуществления изобретения сополимер лактида и гликолида представляет собой сополимер D-лактида и L-гликолида, при этом отношение D-лактида к L-гликолиду составляет от примерно 70:30 до примерно 30:70.In a particular embodiment of the invention, a block copolymer of lactic and glycolic acids (or a copolymer of lactide and glycolide, abbreviated PLGA, Fig. 3a) is used as a taxon stabilizer. In this case, the molecular weight of the polymer is preferably in the range from 20 to 70 thousand daltons. In a preferred embodiment, the copolymer of lactide and glycolide is a copolymer of D-lactide and L-glycolide, wherein the ratio of D-lactide to L-glycolide is from about 70:30 to about 30:70.
Использование сочетания ДМСО и PLGA вместо этанола и других биосовместимых спиртов в качестве растворителя для активного ингредиента - плохо растворимых в воде соединений с противоопухолевой активностью - позволяет получать эмульсию с высоким содержанием активного ингредиента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, таким активным ингредиентом является соединение класса таксанов. В наиболее предпочтительном варианте, концентрация таксана в конечной эмульсии находится в интервале от 15 до 30 мг/мл. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, концентрация таксана в эмульсии находится в интервале от 20 до 25 мг/мл.Using a combination of DMSO and PLGA instead of ethanol and other biocompatible alcohols as a solvent for the active ingredient — poorly water-soluble compounds with antitumor activity — makes it possible to obtain an emulsion with a high content of the active ingredient. In a preferred embodiment of the invention, such an active ingredient is a taxane class compound. In a most preferred embodiment, the concentration of taxane in the final emulsion is in the range of 15 to 30 mg / ml. In a most preferred embodiment, the concentration of taxane in the emulsion is in the range of 20 to 25 mg / ml.
Согласно аспекту настоящего изобретения, в качестве компонента водной и масляной фазы по изобретению используют лецитин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, под лецитином подразумевают смесь фосфолипидов, содержащую приблизительно 40 массовых процентов или более фосфатидилхолина. Лецитин в рамках настоящего изобретения выполняет роль эмульгатора и смачивающего агента. Поскольку лецитин является компонентом биологических мембран в клетках, он метаболизируется в организме человека и считается нетоксичным (статус GRAS (generally recognized as safe) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов CLUA(FDA)). В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве эмульгатора и стабилизатора эмульсий типа «масло в воде» используют соевый лецитин.According to an aspect of the present invention, lecithin is used as a component of the aqueous and oil phases of the invention. In a preferred embodiment, lecithin is a mixture of phospholipids containing approximately 40 weight percent or more of phosphatidylcholine. Lecithin in the framework of the present invention acts as an emulsifier and a wetting agent. Since lecithin is a component of biological membranes in cells, it is metabolized in the human body and is considered non-toxic (GRAS status (generally recognized as safe) by the CLUA Food and Drug Administration (FDA)). In a preferred embodiment, soya lecithin is used as an emulsifier and stabilizer of oil-in-water emulsions.
В определенных предпочтительных вариантах, эмульсия содержит в качестве компонента стабилизатор эмульсии, который представляет собой полимер. Соответственно в понятие "полимер" включаются, например, димеры, тримеры и олигомеры. В других определенных предпочтительных вариантах стабилизирующее вещество включает неполимерный материал, в том числе, например, мономерные молекулы. Стабилизирующее вещество может быть нейтральным или положительно, или отрицательно заряженным.In certain preferred embodiments, the emulsion comprises, as a component, an emulsion stabilizer, which is a polymer. Accordingly, for example, dimers, trimers and oligomers are included in the term “polymer”. In other specific preferred embodiments, the stabilizing substance includes a non-polymeric material, including, for example, monomeric molecules. The stabilizing substance may be neutral or positively or negatively charged.
В роли дополнительных полимерных стабилизаторов эмульсии, согласно аспекту настоящего изобретения, могут выступать блок-сополимеры. В предпочтительном варианте изобретения, в роли подобных полимеров выступают блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля. Такие блок-сополимеры с разной величиной блоков выпускаются компанией Айсиай под торговой маркой Синпероник® и компанией Басф под торговой маркой Плюроник®. В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве таких стабилизаторов используют Плюроники (Фиг.3б). Каждый Плюроник® построен из двух симметрично расположенных по краям полиоксиэтиленовых фрагментов (Е) и расположенного в середине полиоксипропиленового фрагмента (Р), выполняющего роль гидрофобной части молекулы.In the role of additional polymer stabilizers of the emulsion, in accordance with an aspect of the present invention, block copolymers can act. In a preferred embodiment of the invention, similar polymers are block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol. Such block copolymers with different block sizes are manufactured by Aisiai under the trademark Sinperonic® and Basf under the trademark Pluronic®. In a preferred embodiment of the invention, Pluronics are used as such stabilizers (Fig. 3b). Each Pluronic® is constructed from two polyoxyethylene fragments (E) symmetrically located at the edges and a polyoxypropylene fragment (P) located in the middle, which acts as the hydrophobic part of the molecule.
Некоторые примеры возможных соотношений фрагментов приведены в таблице 1.Some examples of possible ratios of fragments are given in table 1.
Введение в эмульсионные лекарственные формы Плюроников обусловлено не только их предполагаемой ролью стабилизаторов эмульсии, известных из уровня техники, но и тем, что они способствуют более длительной циркуляции действующих веществ в организме. Наличие Плюроников с объемной гидрофобной частью усиливает флип-флоп липидов биологической мембраны, что способствует улучшению транспорта действующих веществ в раковую клетку (Relationship between the structure of amphiphilic copolymers and their ability ro disturb liid bilayers // Demina Т., Grozdova I., Krylova O., Zhimov A., Istratov V., Frey H., Kautz H., Melik-Nubarov N. //'Biochemistry, 2005, 44, 10, 4042-4054).The introduction of Pluronic in emulsion dosage forms is caused not only by their assumed role as emulsion stabilizers known in the art, but also by the fact that they contribute to a longer circulation of active substances in the body. The presence of Pluronic with a voluminous hydrophobic part enhances the flip flop of lipids of the biological membrane, which improves the transport of active substances into the cancer cell (Relationship between the structure of amphiphilic copolymers and their ability ro disturb liid bilayers // Demina T., Grozdova I., Krylova O ., Zhimov A., Istratov V., Frey H., Kautz H., Melik-Nubarov N. // 'Biochemistry, 2005, 44, 10, 4042-4054).
В еще одном варианте осуществления изобретения, под стабилизаторами в составе эмульсии подразумевают ПАВ типа замещенных полиэтиленгликолей. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, под замещенньми полиэтиленгликолями подразумевают простые и сложные эфиры ПЭГ с числом звеньев от 5 до 20, необязательно содержащие сорбитановые звенья. Полимеры Бриж (BRIJ) представляют собой полиэтиленгликоли, молекулы которых содержат на одном конце алкоксильную группу, в то время как гидроксильная группа с другого конца полимерной цепи является свободной. В определенных вариантах осуществления изобретения, под простыми и сложными эфирами ПЭГ подразумевают соединения, выбранные из группы, включающей Бридж 96 (Brij96), Бридж 99 (Brij 99), Твин 80 (Tween 80). В наиболее предпочтительном варианте изобретения, в качестве стабилизатора эмульсии используют Brij96, под которым подразумевают простой эфир полиэтиленгликоля-10 и олеилового спирта.In yet another embodiment of the invention, under the stabilizers in the composition of the emulsion is meant surfactants of the type substituted polyethylene glycols. In a preferred embodiment of the invention, by substituted polyethylene glycols is meant PEG ethers and esters with 5 to 20 units, optionally containing sorbitan units. The Brig polymers (BRIJ) are polyethylene glycols whose molecules contain an alkoxyl group at one end, while the hydroxyl group at the other end of the polymer chain is free. In certain embodiments of the invention, by PEG ethers and esters are meant compounds selected from the group consisting of Bridge 96 (Brij96), Bridge 99 (Brij 99), Tween 80 (Tween 80). In a most preferred embodiment of the invention, Brij96 is used as an emulsion stabilizer, by which is meant a polyethylene glycol-10 ether and oleyl alcohol.
Согласно следующему варианту воплощения изобретения, эмульсия содержит в качестве стабилизаторов соли желчных кислот, олеаты, производные холестерина. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, в качестве стабилизаторов эмульсия содержит гликохолат натрия, дезоксихолат натрия, олеат натрия или холестерин.According to a further embodiment of the invention, the emulsion contains bile salts, oleates, cholesterol derivatives as stabilizers. In a most preferred embodiment, the emulsion contains sodium glycocholate, sodium deoxycholate, sodium oleate or cholesterol as stabilizers.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, в состав эмульсии может входить антиоксидант. При этом основным требованием к антиоксиданту является его фармацевтическая приемлемость во вводимых концентрациях. Примерами антиоксидантов в рамках настоящего изобретения являются токоферолы (~витамин Е), флавоноиды, катехины, витамины А, Е, С, бета-каротин (~витамин А). В предпочтительном варианте осуществления изобретения, в качестве антиоксидантов в качестве компонентов эмульсии используется витамин Е, С или убихинон. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, эмульсия содержит витамин Е в качестве антиоксиданта.According to one embodiment of the invention, an antioxidant may be included in the emulsion. In this case, the main requirement for an antioxidant is its pharmaceutical acceptability in the administered concentrations. Examples of antioxidants in the framework of the present invention are tocopherols (~ vitamin E), flavonoids, catechins, vitamins A, E, C, beta-carotene (~ vitamin A). In a preferred embodiment of the invention, vitamin E, C or ubiquinone is used as antioxidants as components of the emulsion. In a most preferred embodiment, the emulsion contains vitamin E as an antioxidant.
В одном из вариантов осуществления изобретения, в роли антиоксиданта может выступать бензиловый спирт. Помимо антиоксидантных свойств данное соединение является широко применяемым в пищевой и медицинской промышленности консервантом. Данное соединение используется как растворитель в препарате Гидрокортизон, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора по 100 мг и 500 мг (производитель Хемофарм Концерн А.Д., Югославия).In one embodiment, benzyl alcohol may act as an antioxidant. In addition to its antioxidant properties, this compound is a widely used preservative in the food and medical industries. This compound is used as a solvent in the drug Hydrocortisone, lyophilized powder for the preparation of an injection solution of 100 mg and 500 mg (manufacturer Hemofarm Concern A.D., Yugoslavia).
При этом специалисту в данной области техники очевидно, что маслорастворимые антиоксиданты из вышеперечисленных классов вводятся в эмульсию путем растворения в масле, а водорастворимые антиоксиданты растворяются в воде при приготовлении водной фазы.Moreover, it is obvious to a person skilled in the art that oil-soluble antioxidants from the above classes are introduced into the emulsion by dissolving in oil, and water-soluble antioxidants are dissolved in water during the preparation of the aqueous phase.
В одном из вариантов осуществления изобретения, количество антиоксиданта находится в интервале от 0,01 до 2 мас.%.In one of the embodiments of the invention, the amount of antioxidant is in the range from 0.01 to 2 wt.%.
Согласно настоящему изобретению, способ получения эмульсии состоит из следующих операций:According to the present invention, a method for producing an emulsion consists of the following operations:
- приготовляют масляную фазу эмульсии из масляной основы и маслорастворимых компонентов. В зависимости от природы вводимых в масляную фазу компонентов, в качестве масляной основы используют соевое масло, оливковое масло, сафлоровое масло или персиковое масло. Возможно также использование смесей вышеуказанных масел в любых приемлемых с точки зрения значения вязкости конечной эмульсии комбинациях. В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве масляной основы используют соевое масло и/или оливковое масло. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве масляной основы используют соевое масло.- prepare the oil phase of the emulsion from the oil base and oil-soluble components. Depending on the nature of the components introduced into the oil phase, soybean oil, olive oil, safflower oil or peach oil are used as the oil base. It is also possible to use mixtures of the above oils in any combinations that are acceptable in terms of the viscosity of the final emulsion. In a preferred embodiment, soybean oil and / or olive oil are used as the oil base. In a most preferred embodiment, soybean oil is used as the oil base.
- для введения активного ингредиента используют его концентрированный раствор в диметилсульфоксиде (ДМСО). Высокая растворимость большинства плохо растворимых в воде соединений с противоопухолевой активностью в ДМСО, усиленная комплексообразованием с PLGA, создает возможность введения большого количества активного ингредиента и избежать добавления в качестве со-растворителей токсикологически опасных доз со-растворителей, например Кремофора или Полисорбата 80. Содержание ДМСО в конечной эмульсии, согласно настоящему изобретению, находится в интервале от 0,1 до 3 об%. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, содержание ДМСО в конечной эмульсии составляет примерно от 0,01 до 2 об.%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, содержание ДМСО в конечной эмульсии составляет от 0,01 до 0,5 об.%. В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, способ получения эмульсии характеризуется тем, что- for the introduction of the active ingredient using its concentrated solution in dimethyl sulfoxide (DMSO). The high solubility of most water-insoluble compounds with antitumor activity in DMSO, enhanced by complexation with PLGA, makes it possible to introduce a large amount of the active ingredient and to avoid the addition of toxicologically dangerous doses of co-solvents, for example, Cremophor or Polysorbate 80, as co-solvents. DMSO content in the final emulsion according to the present invention is in the range from 0.1 to 3 vol%. In a preferred embodiment, the content of DMSO in the final emulsion is from about 0.01 to 2 vol.%. In a most preferred embodiment, the content of DMSO in the final emulsion is from 0.01 to 0.5 vol.%. In accordance with a further aspect of the present invention, a method for producing an emulsion is characterized in that
а) раздельно готовят водную и масляную фазы, при этом водную фазу готовят путем эмульгирования в воде лецитина, добавления стабилизаторов эмульсии; масляную фазу готовят путем добавления раствора активного ингредиента в диметилсульфоксиде и сополимера лактида и гликолида (PLGA) к раствору лецитина в масле и последующим добавлением стабилизатора эмульсии;a) separately prepare the aqueous and oil phases, while the aqueous phase is prepared by emulsifying lecithin in water, adding emulsion stabilizers; the oil phase is prepared by adding a solution of the active ingredient in dimethyl sulfoxide and a copolymer of lactide and glycolide (PLGA) to a solution of lecithin in oil and then adding an emulsion stabilizer;
б) смешением водной и масляной фаз эмульсии;b) mixing the aqueous and oil phases of the emulsion;
в) с последующими, в случае необходимости, стерильной фильтрацией полученной эмульсии, замораживанием и лиофильной сушкой в стерильных условиях.c) followed by, if necessary, sterile filtration of the emulsion obtained, freezing and freeze drying in sterile conditions.
При этом приготовление масляной фазы, так же как и приготовление водной фазы, подразумевает использование шейкера для обеспечения эффективного растворения или диспергирования компонентов. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, после смешения водной и масляной фаз эмульсию подвергают обработке ультразвуком в течение периода времени от 1 минуты до 30 минут с целью предварительной гомогенизации эмульсии. Далее осуществляют гомогенизацию эмульсии при помощи одного из следующих типов гомогенизаторов: гомогенизатор высокого давления, роторно-статорный гомогенизатор, ультразвуковой гомогенизатор. Использование гомогенизации такого типа позволяет получать эмульсию с не менее чем 80% частиц, размеры которых не превышают 100 нм (наноэмульсия).In this case, the preparation of the oil phase, as well as the preparation of the aqueous phase, involves the use of a shaker to ensure effective dissolution or dispersion of the components. According to one embodiment of the invention, after mixing the aqueous and oil phases, the emulsion is subjected to sonication for a period of time from 1 minute to 30 minutes in order to pre-homogenize the emulsion. Next, the emulsion is homogenized using one of the following types of homogenizers: high pressure homogenizer, rotor-stator homogenizer, ultrasonic homogenizer. The use of homogenization of this type allows one to obtain an emulsion with at least 80% of particles whose sizes do not exceed 100 nm (nanoemulsion).
Полученная в соответствии с изобретением эмульсия может быть подвергнута лиофилизации с целью упрощения ее хранения и транспортировки. Согласно изобретению, лиофилизация подразумевает замораживание эмульсии с последующим удалением в вакууме летучих компонентов. Преимущества такого способа высушивания - отсутствие воздействия высоких температур на эмульсию и сохранение ее дисперсной фазы.The emulsion obtained in accordance with the invention can be lyophilized in order to simplify its storage and transportation. According to the invention, lyophilization involves freezing the emulsion, followed by removal of the volatile components in a vacuum. The advantages of this drying method are the absence of high temperature effects on the emulsion and the preservation of its dispersed phase.
Согласно данному аспекту изобретения, эмульсию подвергают лиофильной сушке в диапазоне температур от -50°С до -10°С и значениях вакуума менее 0,001 мБар. При этом важно соблюсти условие, что лиофилизат при повторном разбавлении водой или инфузионными жидкостями сохраняет характерные для эмульсии свойства, а именно распределение частиц по размерам, пригодное для внутривенного введения (не более 1 мкм, предпочтительно не более 500 нм, наиболее предпочтительно не более 100 нм).According to this aspect of the invention, the emulsion is freeze-dried in the temperature range from -50 ° C to -10 ° C and vacuum values of less than 0.001 mbar. It is important to observe the condition that the lyophilisate, when diluted with water or infusion fluids, retains the properties characteristic of the emulsion, namely, the particle size distribution suitable for intravenous administration (not more than 1 μm, preferably not more than 500 nm, most preferably not more than 100 nm )
С точки зрения широкого применения подобной лиофилизованной композиции в клинической практике, необходимо оптимизировать процесс перерастворения лиофилизата таким образом, чтобы он не требовал применения специальной аппаратуры (например, шейкера) и мог быть легко осуществлен медперсоналом.From the point of view of the widespread use of such a lyophilized composition in clinical practice, it is necessary to optimize the process of reconstitution of the lyophilisate so that it does not require the use of special equipment (for example, a shaker) and can be easily carried out by medical staff.
В одном варианте данного изобретения для соблюдения перечисленных условий требуется введение добавок, препятствующих слипанию частиц и/или облегчающих повторное растворения лиофилизата. К таким добавкам можно отнести различные Сахара, полимеры или аминокислоты, например глюкозу, лактозу, маннозу, трегалозу, маннит, сорбит, мальтодекстрин, декстран, декстран сульфат, хитозан.In one embodiment of the invention, adherence to the above conditions requires the introduction of additives that prevent the particles from sticking together and / or facilitate the re-dissolution of the lyophilisate. Such additives include various sugars, polymers or amino acids, for example glucose, lactose, mannose, trehalose, mannitol, sorbitol, maltodextrin, dextran, dextran sulfate, chitosan.
Таким образом, в рамках изобретения создана эмульсия, содержащая таксан в высокой концентрации и содержащая при этом набор дополнительных компонентов, не токсичных при внутривенном введении пациенту. Данная наноэмульсия стабильна при разбавлении инфузионными растворами. При этом названная эмульсия, подвергнутая лиофилизации при перерастворении в воде или инфузионной жидкости, сохраняет свои свойства. Перерастворение лиофилизата происходит без применения специальной аппаратуры.Thus, in the framework of the invention, an emulsion is created containing taxane in high concentration and containing a set of additional components that are not toxic when administered intravenously to the patient. This nanoemulsion is stable when diluted with infusion solutions. In this case, the named emulsion, subjected to lyophilization during reconstitution in water or infusion fluid, retains its properties. Reconstitution of the lyophilisate occurs without the use of special equipment.
ОПИСАНИЕ ФИГУРDESCRIPTION OF FIGURES
Фиг.1. Структурные формулы таксанов - паклитаксела (таксола) и доцетаксела (таксотера), аналогов камптотецина.Figure 1. The structural formulas of taxanes are paclitaxel (taxol) and docetaxel (taxotere), camptothecin analogues.
Фиг.2а. Хроматограмма раствора доцетаксела в этаноле.Figa. Chromatogram of a solution of docetaxel in ethanol.
Фиг.2б. Хроматограмма эмульсии, полученной в примере 1.Fig.2b. Chromatogram of the emulsion obtained in example 1.
Фиг.3а. Общая структурная формула сополимера лактида и гликолида (PLGA).Figa. General structural formula of the lactide-glycolide copolymer (PLGA).
Фиг.3б. Общая структурная формула Плюроников® и схематическое изображение.Fig.3b. General structural formula of Pluronic® and schematic representation.
Фиг.4. Распределение частиц по размерам в эмульсии-плацебо (пример 6).Figure 4. Particle size distribution in a placebo emulsion (Example 6).
Фиг.5. Содержание доцетаксела в эмульсии при ускоренном старении при 37°С (данные ВЭЖХ).Figure 5. The content of docetaxel in the emulsion during accelerated aging at 37 ° C (HPLC data).
Фиг.6. Моделирование процесса циркуляции эмульсии в организме и ее разбавления в крови при циркуляции (диализ), данные ВЭЖХ.6. Modeling the process of emulsion circulation in the body and its dilution in the blood during circulation (dialysis), HPLC data.
Далее изобретение проиллюстрировано примерами, которые не ограничивают объем изобретения.The invention is further illustrated by examples, which do not limit the scope of the invention.
Пример 1:Example 1:
Приготовление эмульсииEmulsion Preparation
Приготовление водной фазы: смешивают 500 мкл лецитина (10% раствор в воде), 100 мкл F127 (10% раствор в воде), 50 мкл Brij96 (10% раствор в воде) и 10 мкл бензилового спирта. Приготовление масляной фазы: 40 мкл лецитина (5%-ный раствор в соевом масле), 2-10 мкл витамина Е, 2-5 мкл 5%-ного раствора L61 в соевом масле, PLGA (концентрированный раствор в ДМСО) и доцетаксел в ДМСО (концентрация 750 мг/мл) 22 мкл.Preparation of the aqueous phase: 500 μl of lecithin (10% solution in water), 100 μl of F127 (10% solution in water), 50 μl of Brij96 (10% solution in water) and 10 μl of benzyl alcohol are mixed. Preparation of the oil phase: 40 μl of lecithin (5% solution in soybean oil), 2-10 μl of vitamin E, 2-5 μl of a 5% solution of L61 in soybean oil, PLGA (concentrated solution in DMSO) and docetaxel in DMSO (concentration 750 mg / ml) 22 μl.
Две части смешиваются и гомогенизируются при помощи шейкера, в конечной эмульсии содержание доцетаксела составляет 23 мг/мл (ВЭЖХ, Фиг.2).The two parts are mixed and homogenized using a shaker, in the final emulsion the content of docetaxel is 23 mg / ml (HPLC, Figure 2).
Пример 2:Example 2:
Исследование стабильности эмульсии, полученной в примере 1, при ускоренном старении при 37°СThe study of the stability of the emulsion obtained in example 1, with accelerated aging at 37 ° C
Эмульсия не расслаивается, доцетаксел не осаждается (по данным ВЭЖХ, Фиг. 5) в течение 60 суток.The emulsion does not exfoliate, docetaxel does not precipitate (according to HPLC, Fig. 5) for 60 days.
Исследования проводились с помощью ВЭЖХ (концентрация доцетаксела в эмульсии), производились визуальные наблюдения и микроскопические наблюдения.The studies were carried out using HPLC (docetaxel concentration in the emulsion), visual observations and microscopic observations were made.
Пример 3.Example 3
Исследование стабильности эмульсии, полученной в примере 1, при разведении инфузионным растворомThe study of the stability of the emulsion obtained in example 1, when diluted with an infusion solution
Эмульсию, полученную в примере 1, разводили в 5, 10 и 20 раз 5% глюкозой, содержащей NaCl (аптечный инфузионный раствор декстрозы).The emulsion obtained in example 1 was diluted 5, 10 and 20 times with 5% glucose containing NaCl (pharmacy dextrose infusion solution).
Эмульсия не расслаивается, доцетаксел не осаждается (по данным ВЭЖХ) в течение суток (Фиг.4б).The emulsion does not exfoliate, docetaxel does not precipitate (according to HPLC) during the day (Fig.4b).
Демонстрирует возможность длительного введения веществ путем инфузии.Demonstrates the possibility of long-term administration of substances by infusion.
Пример 4:Example 4:
Исследование стабильности эмульсии в плазме крови The study of the stability of the emulsion in blood plasma
Исследовали стабильность эмульсии (разбавленную инфузионным раствором 1:5 и 1:10 аналогично примеру 3) при циркулировании в организме в условиях дальнейшего разведения в 10, 20 и 50 раз составом, имитирующим плазму крови. Наилучшие результаты по данным HPLC дает инфузионный раствор 1:5 (доцетаксел не выпадает в осадок), который при дальнейшем разбавлении в 10 раз дает изменение концентрации доцетаксела в течение 24 часов на 40%.Investigated the stability of the emulsion (diluted with an infusion solution of 1: 5 and 1:10 analogously to example 3) when circulating in the body under conditions of
Пример 5:Example 5:
Моделирование процесса циркуляции эмульсии в организме и высвобождения доцетаксела (Диализ доцетаксела из эмульсии)Modeling the process of emulsion circulation in the body and the release of docetaxel (Dialysis of docetaxel from the emulsion)
Диализ эмульсии, 20 мМ фосфатного буфера, pH 7.4, содержащего 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (БСА), показал, что в течение суток эмульсия остается стабильной, способной удерживать действующее вещество от быстрого вымывания. Концентрация доцетаксела в объемном растворе за сутки изменилась менее чем на 35% (Данные HPLC, Фиг.5). В качестве сравнительного эксперимента осуществляли диализ спиртового раствора доцетаксела. 100% Dc обнаруживаются в объемном растворе уже через 1 час (Данные ВЭЖХ, Фиг.6).Dialysis of the emulsion, 20 mM phosphate buffer, pH 7.4, containing 1 mg / ml bovine serum albumin (BSA), showed that during the day the emulsion remains stable, able to keep the active substance from rapid leaching. The concentration of docetaxel in bulk solution per day changed by less than 35% (HPLC data, Figure 5). As a comparative experiment, dialysis of an alcoholic solution of docetaxel was performed. 100% Dc is detected in the bulk solution after 1 hour (HPLC data, Figure 6).
Пример 6:Example 6:
Получение плацебо эмульсии.Getting a placebo emulsion.
Готовят эмульсию в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, за исключением добавления раствора доцетаксела в ДМСО, в количестве 10 мл.An emulsion is prepared in accordance with the procedure described in example 1, except for the addition of a solution of docetaxel in DMSO, in an amount of 10 ml.
Распределение частиц по размерам в полученной эмульсии, полученное методом динамического светорассеяния, приведено на Фиг.4.The particle size distribution in the resulting emulsion obtained by dynamic light scattering is shown in Figure 4.
На Фиг.4 можно видеть, что распределение по размерам частиц эмульсии узкое, средний радиус не превышает 36 нм. По оценке площади пика, доля частиц эмульсии размером менее 100 нм составляет более 80%. По другим данным, полученным методом динамического светорассеяния, средний размер эмульсии плацебо, приготовленной по методике, описанной на стр.14 Области техники, составляет 80,1 нм, для доцетаксел-содержащей эмульсии 74,5 нм.In Fig. 4, it can be seen that the particle size distribution of the emulsion is narrow, the average radius does not exceed 36 nm. According to the estimate of the peak area, the proportion of emulsion particles less than 100 nm in size is more than 80%. According to other data obtained by dynamic light scattering, the average size of a placebo emulsion prepared according to the procedure described on page 14 of the Technical Field is 80.1 nm, for a docetaxel-containing emulsion 74.5 nm.
Пример 7:Example 7
Исследование токсичности эмульсии на мышахThe study of the toxicity of emulsions in mice
Определение токсичности плацебо эмульсии осуществляли в соответствии с методикой, описанной в Государственной Фармакопее, вып.2, стр. 182.Determination of the toxicity of a placebo emulsion was carried out in accordance with the methodology described in the State Pharmacopoeia,
15 беспородных мышей-самцов были поделены на 3 группы. Препарат вводили мышам внутрибрюшинно по 1 мл в разведении 1:10 (1-я группа) и 1:20 (2-я группа). В качестве растворителя использовали Реополиглюкин. Вели наблюдение за животными в течение семи дней, при этом ни в одной из опытных групп гибели и изменений в поведении мышей не зафиксировано.15 outbred male mice were divided into 3 groups. The drug was administered to mice intraperitoneally in a dose of 1 ml at a dilution of 1:10 (group 1) and 1:20 (group 2). Reopoliglukin was used as a solvent. The animals were monitored for seven days, while none of the experimental groups of death and changes in the behavior of mice were recorded.
Claims (29)
а) раздельно готовят водную и масляную фазы, при этом водную фазу готовят путем эмульгирования в воде лецитина, добавления стабилизаторов эмульсии; масляную фазу готовят путем добавления раствора активного ингредиента в диметилсульфоксиде, и сополимера лактида и гликолида к раствору лецитина в масле и с последующим добавлением стабилизатора эмульсии;
б) смешивают водную и масляную фазы эмульсии;
в) с последующими, в случае необходимости, стерильной фильтрацией полученной эмульсии, замораживанием и лиофильной сушкой в стерильных условиях.21. The method of obtaining the emulsion according to any one of claims 1 to 20, characterized in that
a) separately prepare the aqueous and oil phases, while the aqueous phase is prepared by emulsifying lecithin in water, adding emulsion stabilizers; the oil phase is prepared by adding a solution of the active ingredient in dimethyl sulfoxide, and a copolymer of lactide and glycolide to a solution of lecithin in oil and then adding an emulsion stabilizer;
b) the aqueous and oil phases of the emulsion are mixed;
c) followed by, if necessary, sterile filtration of the emulsion obtained, freezing and freeze drying in sterile conditions.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007129680/15A RU2370261C2 (en) | 2007-08-03 | 2007-08-03 | Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007129680/15A RU2370261C2 (en) | 2007-08-03 | 2007-08-03 | Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007129680A RU2007129680A (en) | 2009-02-10 |
| RU2370261C2 true RU2370261C2 (en) | 2009-10-20 |
Family
ID=40546412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007129680/15A RU2370261C2 (en) | 2007-08-03 | 2007-08-03 | Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2370261C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2617511C1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-04-25 | Автономная некоммерческая организация "Институт Молекулярной Диагностики" (АНО ИнМоДи) | Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation |
| RU2688672C2 (en) * | 2012-06-05 | 2019-05-22 | Неуродерм Лтд | Compositions containing apomorphine and organic acids, and using them |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5671457B2 (en) * | 2008-06-26 | 2015-02-18 | テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン | Polymer delivery system for active agents |
-
2007
- 2007-08-03 RU RU2007129680/15A patent/RU2370261C2/en active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2688672C2 (en) * | 2012-06-05 | 2019-05-22 | Неуродерм Лтд | Compositions containing apomorphine and organic acids, and using them |
| US10525134B2 (en) | 2012-06-05 | 2020-01-07 | Neuroderm, Ltd. | Compositions comprising apomorphine and organic acids and uses thereof |
| RU2617511C1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-04-25 | Автономная некоммерческая организация "Институт Молекулярной Диагностики" (АНО ИнМоДи) | Pharmaceutical composition for chemotherapy of oncological diseases and method of its preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007129680A (en) | 2009-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9339553B2 (en) | Liquid compositions of insoluble drugs and preparation methods thereof | |
| AU2013370955B2 (en) | Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel | |
| JP5368093B2 (en) | Compositions and methods of preparation of poorly water-soluble drugs with increased stability | |
| ES2764991T3 (en) | Solid formulations of biologically active liquid agents | |
| TW200425913A (en) | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs | |
| KR20180098702A (en) | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents | |
| US20190216768A1 (en) | Preparations of taxanes for intravenous administration and the preparation method thereof | |
| JP2003500368A (en) | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs | |
| KR20080091286A (en) | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof | |
| JP5847722B2 (en) | Taxane pharmaceutical solution containing pH regulator and method for producing the same | |
| KR20110036075A (en) | Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion | |
| US20050186230A1 (en) | Elemene compositions containing liquid oil | |
| CN114796111A (en) | A concentrated solution containing insoluble drug and emulsion prepared from the same | |
| US20100130619A1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone | |
| WO2011113301A1 (en) | Self-emulsifying formulation of taxanes and preparation method thereof | |
| PT2197492E (en) | Novel taxoid-based compositions | |
| RU2370261C2 (en) | Stable emulsion for parenteral introduction of badly soluble in water compounds, which have anti-tumor activity, and method of its obtaining | |
| CN101209251A (en) | Elastic nano vesicle preparations containing paclitaxel or docetaxel and preparation thereof | |
| US20110166214A1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes in stable oil-in-water emulsions | |
| EP2384188B1 (en) | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules | |
| AU2011258940A1 (en) | Injectable emulsion of sedative hypnotic agent | |
| RU2370258C2 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral delivery in form of lyophilizate and method of its obtaining | |
| CA2680647C (en) | Preparations of taxanes for intravenous administration and the preparation method thereof | |
| TWI511725B (en) | A taxane-containing drug solution containing chelating agent and a preparation method thereof |