RU2363468C1 - Use of naloxone and naltrexone derivatives in making pain-killing drugs - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutics and medicine, and use of naloxone and naltrexone derivatives in making pain-killing drugs with a central mechanism of action.

EFFECT: developing highly effective drugs which are not addictive.

6 cl, 5 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и касается применения производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств.The invention relates to medicine and relates to the use of derivatives of naloxone and naltrexone for the preparation of pain medication.

Обезболивающие лекарственные средства, известные также как анальгетики, применяются для купирования болевого синдрома, острого или хронического, вызванного различными причинами, например приступом мигрени, цефалгии; различными костно-мышечными болями; родовой болью; почечной коликой; болями при ожогах; а также для предоперационного или послеоперационного обезболивания.Pain medications, also known as analgesics, are used to relieve pain, acute or chronic, caused by various reasons, such as an attack of migraine, cephalgia; various musculoskeletal pains; birth pain; renal colic; pain with burns; as well as preoperative or postoperative analgesia.

Наиболее эффективными анальгетиками центрального действия являются опиоидные анальгетики (например, морфин), которые, действуя на центральные опиатные рецепторы головного мозга, купируют болевой синдром. Однако опиоидные анальгетики при длительном применении вызывают наркотическую зависимость. Поэтому существует необходимость в создании новых анальгетиков, сравнимых по эффективности с опиоидными анальгетиками, но не вызывающих опасных побочных эффектов, таких как наркотическая зависимость.The most effective central-acting analgesics are opioid analgesics (e.g., morphine), which, acting on the central opiate receptors of the brain, stop the pain syndrome. However, opioid analgesics with prolonged use cause drug dependence. Therefore, there is a need to create new analgesics that are comparable in effectiveness to opioid analgesics, but do not cause dangerous side effects, such as drug addiction.

Налоксон и налтрексон - это неспецифические антагонисты опиатных рецепторов, широко использующиеся в медицине для снятия последствий агонистов опиатных рецепторов. Эти антагонисты легко проникают через гематоэнцефалический барьер и запрещают действие антагонистов, например морфина. Налоксон и налтрексон не вызывают наркотической зависимости.Naloxone and naltrexone are non-specific opiate receptor antagonists that are widely used in medicine to alleviate the effects of opiate receptor agonists. These antagonists easily penetrate the blood-brain barrier and inhibit the action of antagonists, such as morphine. Naloxone and naltrexone do not cause drug dependence.

Известны метилированные производные налтрексона и налоксона - N-метилналоксон и N-метилналтрексон, которые сохраняют свойства антагонистов опиатных рецепторов, но теряют способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Эти соединения проявляют биологическую активность только в периферических тканях, поэтому были классифицированы как периферические антагонисты опиатных рецепторов. В отличие от обычного налоксона метилналоксон не вызывает «преципитацию» синдрома отмены у морфин-зависимых субъектов [Yuan C.S., Israel R.J. Expert Opin. Investig. Drugs. 2006, Vol.15 (6), P.541-552]. Показано, что в больших дозах метилналоксон может проявлять антагонизм по отношению к анальгетическому и депрессивному действию опиатов [Lewanowitsch Т., Miller J.H., Irvine R.J. Life Sci., 2006, Vol.78 (7), P.682-688]. N-метилналоксон и N-метилналтрексон подавляют синдром отмены у морфин-зависимых крыс [Судаков С.К., Русакова И.В., Тригуб М.М., Помыткин И.А. БЭБиМ, 2007, Т.143, №5, с.545-547].Known methylated derivatives of naltrexone and naloxone - N-methylnaloxone and N-methylnaltrexone, which retain the properties of opiate receptor antagonists, but lose their ability to penetrate the blood-brain barrier. These compounds exhibit biological activity only in peripheral tissues; therefore, they were classified as peripheral opiate receptor antagonists. Unlike regular naloxone, methylnaloxone does not cause “precipitation” of withdrawal syndrome in morphine-dependent subjects [Yuan C.S., Israel R.J. Expert Opin. Investig. Drugs 2006, Vol. 15 (6), P.541-552]. It was shown that in large doses, methylnaloxone can be antagonistic to the analgesic and depressive effects of opiates [T. Lewanowitsch, Miller J.H., Irvine R.J. Life Sci., 2006, Vol. 78 (7), P.682-688]. N-methylnaloxone and N-methylnaltrexone suppress withdrawal syndrome in morphine-dependent rats [Sudakov SK, Rusakova IV, Trigub MM, Pomytkin IA BEBiM, 2007, T.143, No. 5, p. 545-547].

Нами обнаружено, что введение метилированных производных налтрексона и налоксона в кровоток вызывает центральный анальгетический эффект, несмотря на то что эти соединения не проникают в мозг. Этот эффект неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этих соединений.We found that the introduction of methylated derivatives of naltrexone and naloxone into the bloodstream causes a central analgesic effect, despite the fact that these compounds do not penetrate the brain. This effect is unknown and cannot be predicted in the obvious way based on the known mechanism of action of these compounds.

Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного обезболивающего лекарственного средства центрального механизма действия, не вызывающего наркотической зависимости.The objective of the invention is the creation of a safe and effective analgesic drug of a central mechanism of action that does not cause drug dependence.

Сущность изобретения состоит в применении соединения общей формулы (I)The invention consists in the use of a compound of general formula (I)

где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.where R is allyl or cyclopropylmethyl, X is a pharmaceutically acceptable anion; for the preparation of pain medication.

Предпочтительно соединение формулы (I) - это N-метилналоксон, N-метилналтрексон или их фармацевтически приемлемая соль. Более предпочтительно соединение (I) - это N-метилналоксона иодид или N-метилналтрексона иодид.Preferably, the compound of formula (I) is N-methylnaloxone, N-methylnaltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, compound (I) is N-methylnaloxone iodide or N-methylnaltrexone iodide.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления обезболивающих лекарственных средств в различных дозированных лекарственных формах. Такие формы включают, но не ограничиваются инъекциями, таблетками, капсулами, порошками, растворами для парентерального или энтерального введения.The compounds of formula (I) of the present invention can be used to prepare painkillers in various dosage forms. Such forms include, but are not limited to injections, tablets, capsules, powders, solutions for parenteral or enteral administration.

Используя настоящее изобретение, становится возможным купировать болевые синдромы различной этиологии без побочных эффектов, вызываемых агонистами опиатных рецепторов.Using the present invention, it becomes possible to stop pain syndromes of various etiologies without the side effects caused by opiate receptor agonists.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.The following examples demonstrate the invention. The examples are illustrative only and are not intended to limit in any way the present invention.

Пример 1. Введение соединения формулы (I) купирует болевой синдром.Example 1. The introduction of the compounds of formula (I) relieves pain.

Эксперименты проведены на 50 крысах линии Wistar, самцах, весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 10 животных. У всех крыс определяли латентный период отдергивания хвоста из горячей (56°С) воды. После этого крысам внутрибрюшинно вводили 1 мл/кг изотонического раствора хлорида натрия (контроль, n=10) или 5 мг/кг иодида метилналоксона (опыт, n=10). После этого у крыс снова регистрировали латентный период отдергивания хвоста из горячей воды спустя 10, 30, 60, 120 и 180 мин после внутрибрюшинного введения. Различия считали достоверными при p<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 1.The experiments were carried out on 50 Wistar rats, males, weighing 200-220 g at the beginning of the experiments. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), constant access to standard combined feed and water in 10 animals cages. In all rats, the latent period of tail withdrawal from hot (56 ° C) water was determined. After that, rats were injected intraperitoneally with 1 ml / kg of isotonic sodium chloride solution (control, n = 10) or 5 mg / kg of methylnaloxone iodide (experiment, n = 10). After that, the latent period of tail tail withdrawal from hot water was again recorded in rats 10, 30, 60, 120, and 180 min after intraperitoneal administration. The differences were considered significant at p <0.05, calculating the t-test for unpaired cases. The results are shown in Table 1.

Таблица 1Table 1 Отношение латентного периода отдергивания хвоста у крыс после введения препарата к латентному периоду до введения препаратаRatio of latency of tail tail withdrawal in rats after drug administration to latent period before drug administration Время, минTime min Отношение латентных периодовLatency Ratio   Контроль (физ. раствор)Control (saline solution) N-метилналоксонN-methylnaloxone 00 1,01,0 1,01,0 1010 1,11,1 1,8*1.8 * 30thirty 1,21,2 2,3*2.3 * 6060 1,21,2 1,9*1.9 * 120120 1,21,2 1,7*1.7 * 180180 1,11,1 1,5*1.5 *

Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10).Significantly different from control, P <0.05 (n = 10).

Таблица 1 показывает, что N-метилналоксон обладает достоверным центральным обезболивающим эффектом при периферическом введении.Table 1 shows that N-methylnaloxone has a significant central analgesic effect with peripheral administration.

Пример 2. Инъекционные формы обезболивающего лекарственного средства, содержащего соединение (I).Example 2. Injectable forms of anesthetic drug containing compound (I).

Примерный состав единичной дозированной формы средства для обезболивания представлен в Таблицах 2 и 3.An exemplary composition of a unit dosage form of anesthetic is presented in Tables 2 and 3.

Таблица 2table 2 ИнгредиентIngredient % по массе% by weight N-метилналоксона иодид N-methylnaloxone iodide 1-201-20 Фосфатный буфер, pHPhosphate buffer, pH 5.0-7.55.0-7.5 Вода для инъекцийWater for injections до 100up to 100

Приготовление средства для инъекций. Ингредиенты таблицы 2 смешиваются способом, известным из технического уровня, в указанных соотношениях и помещаются в ампулы под инертным газом (азотом).Injection preparation. The ingredients of table 2 are mixed in a manner known from the technical level in the indicated proportions and placed in ampoules under an inert gas (nitrogen).

Таблица 3Table 3 ИнгредиентIngredient % по массе% by weight N-метилналтрексона иодидN-methylnaltrexone iodide 1-201-20 Фосфатный буфер, pHPhosphate buffer, pH 5.0-7.55.0-7.5 Вода для инъекцийWater for injections до 100up to 100

Приготовление средства для инъекций. Ингредиенты таблицы 3 смешиваются способом, известным из технического уровня, в указанных соотношениях и помещаются в ампулы под инертным газом (азотом).Injection preparation. The ingredients of table 3 are mixed in a manner known from the technical level in the indicated proportions and placed in ampoules under an inert gas (nitrogen).

Пример 3. Таблетированные формы обезболивающего лекарственного средства, содержащего соединение формулы (I).Example 3. Tableted forms of anesthetic drug containing a compound of formula (I).

Примерный состав единичной дозированной формы средства для обезболивания представлен в Таблицах 4 и 5.An exemplary composition of a unit dosage form of anesthetic is presented in Tables 4 and 5.

Таблица 4Table 4 ИнгредиентIngredient % по массе% by weight N-метилналоксона иодидN-methylnaloxone iodide 1-201-20 Магния стеаратMagnesium stearate 0.10.1 Картофельный крахмалPotato starch до 100up to 100

Приготовление средства в форме таблетки. Ингредиенты таблицы 4 смешиваются в указанных соотношениях и формуются в виде таблетки способом, известным из технического уровня.Preparation of tablets. The ingredients of table 4 are mixed in the indicated proportions and are formed into tablets in a manner known from the technical level.

Таблица 5Table 5 ИнгредиентIngredient % по массе% by weight N-метилналтрексона иодидN-methylnaltrexone iodide 1-201-20 Магния стеаратMagnesium stearate 0.10.1 Картофельный крахмалPotato starch до 100up to 100

Приготовление средства в форме таблетки. Ингредиенты таблицы 5 смешиваются в указанных соотношениях и формуются в виде таблетки способом, известным из технического уровня.Preparation of tablets. The ingredients of table 5 are mixed in the indicated proportions and are formed into tablets in a manner known from the technical level.

Claims (6)

1. Применение соединения общей формулы (I)

где R - это аллил или циклопропилметил, Х - это фармацевтически приемлемый анион; для приготовления обезболивающих лекарственных средств.1. The use of the compounds of General formula (I)

where R is allyl or cyclopropylmethyl, X is a pharmaceutically acceptable anion; for the preparation of pain medication. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналоксон или его фармацевтически приемлемая соль.2. The use according to claim 1, characterized in that the compound (I) is N-methylnaloxone or its pharmaceutically acceptable salt. 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналоксона иодид,3. The use according to claim 2, characterized in that the compound (I) is N-methylnaloxone iodide, 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналтрексон или его фармацевтически приемлемая соль.4. The use according to claim 1, characterized in that the compound (I) is N-methylnaltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Применение по п.4, отличающееся тем, что соединение (I) - это N-метилналтрексона иодид.5. The use according to claim 4, characterized in that the compound (I) is N-methylnaltrexone iodide. 6. Применение по п.1, отличающееся тем, что обезболивающее лекарственное средство приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из инъекций, таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора, сиропа, геля и крема. 6. The use according to claim 1, characterized in that the analgesic drug is prepared in a unit dosage form selected from the group consisting of injections, tablet form, capsule form, powder, solution, syrup, gel and cream.