RU2363459C2 - Agents for application into eye cornea or stroma for treatment of prevention of ophthalmological disorders - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine. ^ SUBSTANCE: present group of inventions relates to medicine, more specifically to ophthalmology and treatment of pathological processes in the cornea. For this purpose pharmaceutical compositions are locally used, containing one active component in form of urea or urea derivative, and a second active component in form of a compound, chosen from a group consisting of citric acid, dibasic potassium phosphate, isopropyl alcohol, sorbite, propylene glycol, polyethyleneglycol, block-polymer polyatomic alcohol and antimetabolites, in sufficient quantities with pH between 4.0 and 8.0. ^ EFFECT: softening of the cornea during surgery-substitute refractive vision correction, as well as increased clarity of the cornea due to readjustment of collagen. ^ 26 ex, 20 cl

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявкиCross references to related applications

Настоящей заявкой утверждается приоритет временной заявки США № 60/363979, поданной 14 марта 2003 года, включенной здесь специально в виде ссылки. Настоящая заявка является также частичным продолжением одновременно находящейся на рассмотрении заявки США с серийным номером 10/215680 «Средства для введения внутрь стекловидного тела для лечения или предупреждения офтальмологических нарушений», поданной 9 августа 2002 года и представляющей собой продолжение заявки США с серийным номером 09/517798, поданной 2 марта 2000 года. Последняя в настоящее время является патентом США № 6462071 В1.This application claims the priority of provisional application US No. 60/363979, filed March 14, 2003, incorporated herein by reference. This application is also a partial continuation of the simultaneously pending US application with serial number 10/215680 "Means for introducing into the vitreous body for the treatment or prevention of ophthalmic disorders", filed August 9, 2002 and is a continuation of the US application with serial number 09/517798 filed March 2, 2000. The latter is currently US Pat. No. 6,462,071 B1.

Область применения настоящего изобретенияThe scope of the present invention

Настоящее изобретение касается в основном фармацевтических препаратов и терапевтических методов лечения, применяемых для лечения или предотвращения определенных офтальмологических нарушений; в частности, оно касается средств (например, мочевины, производных мочевины, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и антиметаболических лекарственных средства), используемых для указанных целей индивидуально или в комбинации друг с другом (или с другими средствами).The present invention relates mainly to pharmaceutical preparations and therapeutic treatments used to treat or prevent certain ophthalmic disorders; in particular, it relates to agents (for example, urea, urea derivatives, non-steroidal anti-inflammatory drugs and antimetabolic drugs) used for these purposes individually or in combination with each other (or with other agents).

Предпосылки настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Предшествующие применения мочевины в офтальмологииPrevious applications of urea in ophthalmology

В патентах США с номерами 5629344 (Charlton) и 5470881 (Charlton) описаны некоторые терапевтические применения препаратов мочевины. В этих патентах описаны конкретные, используемые для глаз неводные мази и другие неводные препараты мочевины; отмечается, что указанные водные растворы мочевины, по-видимому, непригодны для офтальмологического применения. Например, в этих патентах утверждается следующее: «Одной из причин, по которой мочевину не применяли для лечения офтальмологических нарушений, является то, что в водном носителе она будет подвергаться гидролизу, образуя при этом в качестве побочного продукта аммиак. Аммиак является веществом, токсичным для глаз, и поэтому мочевина в водном растворе непригодна как офтальмологическое лекарственное средство». Таким образом, ранее (до настоящего изобретения заявителя) водные растворы мочевины и производных мочевины считались нестабильными, а также потенциально токсичными для глаз.US Pat. Nos. 5,629,344 (Charlton) and 5,470,881 (Charlton) describe some therapeutic uses of urea preparations. These patents describe specific non-aqueous ointments and other non-aqueous preparations of urea used for the eyes; it is noted that these aqueous solutions of urea, apparently, are unsuitable for ophthalmic use. For example, these patents state the following: “One of the reasons why urea was not used to treat ophthalmic disorders is that it will be hydrolyzed in an aqueous carrier, forming ammonia as a by-product. "Ammonia is a substance toxic to the eyes, and therefore urea in an aqueous solution is unsuitable as an ophthalmic drug." Thus, previously (prior to the present invention of the applicant), aqueous solutions of urea and urea derivatives were considered unstable as well as potentially toxic to the eyes.

Анатомические и физические свойства роговицыAnatomical and physical properties of the cornea

Роговица - это первая и наиболее мощная отражающая поверхность оптической системы глаза. Для получения четкого изображения рецепторами сетчатки необходимо, чтобы роговица была прозрачной и обладала нужной рефракционной способностью. У лиц моложе 25 лет средняя толщина здоровой роговицы составляет 0,56 мм, с возрастом толщина роговицы слабо увеличивается, и у лиц старше 65 лет эта величина достигает 0,57 мм. По периферии толщина роговицы несколько больше, чем в центре. Толщина роговицы имеет самое высокое значение, если глаза некоторое время были в закрытом состоянии (например, после сна); когда же глаза открываются и подвергаются дегидрирующему действию воздуха, то толщина медленно снижается.The cornea is the first and most powerful reflective surface of the optical system of the eye. To obtain a clear image of the retina receptors, it is necessary that the cornea is transparent and possesses the necessary refractive power. In persons younger than 25 years, the average thickness of a healthy cornea is 0.56 mm, with age, the thickness of the cornea increases slightly, and in people over 65 this value reaches 0.57 mm. On the periphery, the thickness of the cornea is slightly larger than in the center. The thickness of the cornea is of the highest importance if the eyes have been closed for some time (for example, after sleep); when the eyes open and are exposed to the dehydrating effect of air, the thickness slowly decreases.

Роговица состоит из 6 слоев: а) передний эпителий; б) базальная мембрана; в) боуменова мембрана; г) строма; д) десцеметова мембрана; е) эндотелий.The cornea consists of 6 layers: a) anterior epithelium; b) the basement membrane; c) bowman membrane; d) stroma; e) descemet membrane; e) endothelium.

а) Передний эпителий содержит 5-6 слоев клеток. Находящиеся на самой поверхности клетки имеют плоскую форму и перекрывают собой чешуйчатые клетки. Средний слой состоит из клеток, которые по мере увеличения глубины становятся более колоннообразными. Находящийся на самой глубине слой (базальный слой) состоит из колоннообразных клеток, плотно примыкающих друг к ругу. Все эти клетки удерживаются вместе с помощью связующего вещества. Помимо этого, поверхности клеток образуют отростки, которые входят в соответствующие выемки соседних клеток и связаны на местах прикреплением к тельцам, называемым десмосомой (пятном сцепления). Базальные клетки связаны с базальной мембраной с помощью гемидесмосом. Во влажном состоянии эпителий составляет 10% от общего веса роговицы, а содержание воды в нем - 70% от общего веса во влажном состоянии.a) The anterior epithelium contains 5-6 layers of cells. The cells located on the surface are flat and overlap with scaly cells. The middle layer consists of cells, which become more columnar with increasing depth. The layer located at the very depth (the basal layer) consists of columnar cells tightly adjacent to each other. All of these cells are held together with a binder. In addition, cell surfaces form processes that enter the corresponding grooves of neighboring cells and are connected locally by attachment to bodies called the desmosome (adhesion spot). Basal cells are connected to the basement membrane using hemidesmosomes. In the wet state, the epithelium is 10% of the total weight of the cornea, and the water content in it is 70% of the total weight in the wet state.

Несмотря на то что эпителий содержит 5-6 слоев клеток, в здоровом эпителии прикрепление к каждому из этих слоев очень сильно, оно осуществляется с помощью десмосом (так же, как сцепление с базальной мембраной осуществляется при помощи гемидесмосом).Despite the fact that the epithelium contains 5-6 layers of cells, in a healthy epithelium, attachment to each of these layers is very strong, it is carried out using desmosomes (just as adhesion to the basement membrane is carried out using hemidesmos).

б) Базальная мембрана располагается между колоннообразными клетками эпителия и боуменовой мембраной, толщина базальной мембраны составляет 60-65 нм. Гистохимическое исследование базальной мембраны глаза показало ее идентичность другим базальным мембранам.b) The basal membrane is located between the columnar cells of the epithelium and the Bowman membrane, the thickness of the basement membrane is 60-65 nm. Histochemical examination of the basement membrane of the eye showed its identity with other basement membranes.

в) Боуменова мембрана. Боуменова мембрана - это прослойка прозрачной ткани, приблизительная толщина которой составляет 12 мкм; на оптическом микроскопе ее структура не выявляется. Под электронным микроскопом видно, что эта мембрана состоит из однородных фибрилл (по-видимому, фибрилл коллагеноподобного вещества), расположенных параллельно поверхности. Боуменова мембрана имеет слабую устойчивость к любому патологическому процессу, она легко разрушается и никогда не регенерируется.c) Bowman's membrane. The Bowman's membrane is a layer of transparent fabric, whose approximate thickness is 12 microns; on an optical microscope, its structure is not detected. An electron microscope shows that this membrane consists of homogeneous fibrils (apparently fibrils of a collagen-like substance) located parallel to the surface. The Bowman membrane has poor resistance to any pathological process, it is easily destroyed and is never regenerated.

г) Строма составляет приблизительно 90% роговицы. Строма состоит из слоев пластин (ламеллы), каждая из которых занимает всю длину роговицы; несмотря на то что их пучки перплетаются друг с другом, они почти параллельны поверхности. Тельца клеток, называемые кератоцитами, уплощены, и поэтому они также лежат параллельно поверхности, а их клеточные отростки переплетаются друг с другом. Такое строение указанных волокон делает роговицу оптически однородной. Строма составляет приблизительно 90% роговицы. Формирует строму дифференцированная соединительная ткань, содержащая 70-80% воды (исходя из веса во влажном состоянии). Остальные 20-25% твердых веществ составляет коллаген и другие белки, а основную часть составляют глюкозаминогликаны или мукополисахариды. Коллагеновые волокна четко упорядочены, обычно они распределены с периодом в 64-66 нм и отделены друг от друга веществом основы. Размеры, регулярность и точное расположение этих фибриллярных структур в пространстве являются теми физическими характеристиками, которые существенны для прозрачности роговицы.d) Stroma is approximately 90% of the cornea. The stroma consists of layers of plates (lamella), each of which occupies the entire length of the cornea; despite the fact that their bundles are interlaced with each other, they are almost parallel to the surface. Cell bodies, called keratocytes, are flattened, and therefore they also lie parallel to the surface, and their cell processes intertwine with each other. This structure of these fibers makes the cornea optically homogeneous. Stroma accounts for approximately 90% of the cornea. The stroma forms a differentiated connective tissue containing 70-80% water (based on weight in the wet state). The remaining 20-25% solids are collagen and other proteins, and the main part is glucosaminoglycans or mucopolysaccharides. Collagen fibers are clearly ordered, usually they are distributed with a period of 64-66 nm and are separated from each other by the base material. The size, regularity, and precise positioning of these fibrillar structures in space are those physical characteristics that are essential for the transparency of the cornea.

Глюкозаминогликаны (GAG, мукополисахариды) составляют 4-4.5% веса роговицы в сухом состоянии. GAG находятся в межволоконном или внутритканевом пространстве, вероятно, они прикреплены к коллагеновым волокнам или к растворимым белкам роговицы. За счет взаимодействия с электролитами и водой GAG играет существенную роль в гидратации роговицы. В строме роговицы были обнаружены три основные фракции: кератинсульфат (50%), хондротин (25%) и хондротисульфат А (25%). Подразумевается, что уровень гидратации роговицы и ее прозрачность поддерживается глюкозаминогликанами.Glucosaminoglycans (GAG, mucopolysaccharides) make up 4-4.5% of the cornea weight in the dry state. GAGs are located in the interfiber or interstitial space; they are probably attached to collagen fibers or to soluble proteins of the cornea. By interacting with electrolytes and water, GAG plays a significant role in corneal hydration. Three main fractions were found in the stroma of the cornea: keratin sulfate (50%), chondrotin (25%) and chondrotisulfate A (25%). It is understood that the level of hydration of the cornea and its transparency is supported by glucosaminoglycans.

д) Десцеметова мембрана построена из коллагена IV типа; в отличие от стромы роговицы десцеметова мембрана не содержит существенных количеств сульфатов глюкозаминогликанов. Коллаген этой оболочки нерастворим (за исключением сильных оснований или кислот) и он обладает большей стойкостью к коллагеназе, чем коллаген стромы. При помощи электронного микроскопа Jakus было обнаружено, что коллаген этой оболочки имеет структуру с большей регулярностью. Десцеметова мембрана обладает высокой эластичностью и она представляет собой барьер для перфорации глубоких язв роговицы.e) Descemet's membrane is constructed from type IV collagen; unlike the corneal stroma, Descemet's membrane does not contain significant amounts of glucosaminoglycan sulfates. The collagen of this membrane is insoluble (with the exception of strong bases or acids) and it is more resistant to collagenase than collagen stroma. Using a Jakus electron microscope, it was found that the collagen of this shell has a structure with greater regularity. Descemet's membrane has high elasticity and it represents a barrier to perforation of deep corneal ulcers.

е) Эндотелий представляет собой слой клеток, выстилающих десцеметову мембрану. Внутренняя поверхность эндотелия омывается водянистой влагой. Слой эндотелия у людей имеет ограниченную репродуктивную способность. Старение вызывает утрату клеток, а остающиеся клетки увеличиваются и распространяются таким образом, что они полностью покрывают собой десцеметову мембрану. Следовательно, с возрастом человека плотность клеток эндотелия, выраженная как количество клеток в единице площади, сокращается. Аналогично, потеря клеток в результате травмы, воспаления или хирургического вмешательства компенсируется за счет увеличения размера клеток и уменьшения их плотности.f) The endothelium is a layer of cells lining the Descemet's membrane. The inner surface of the endothelium is washed by aqueous humor. The endothelial layer in humans has limited reproductive capacity. Aging causes cell loss, and the remaining cells grow and spread in such a way that they completely cover the Descemet's membrane. Consequently, with a person's age, the density of endothelial cells, expressed as the number of cells per unit area, decreases. Similarly, cell loss due to trauma, inflammation, or surgery is compensated for by an increase in cell size and a decrease in cell density.

Метаболизм роговицы включает в себя ряд химических процессов, с помощью которых приобретается и используется энергия для нормальной работы роговицы. В роговице энергия требуется для поддержания прозрачности роговицы и для ее дегидратации. Энергия в виде аденозинтрифосфата (АТФ) вырабатывается при распаде глюкозы на молочную кислоту, диоксид углерода и воду (цикл Кребса). Роговица получает глюкозу в основном в форме водянистой влаги. Оказалось, что в процессы метаболизма роговицы минимальные количества глюкозы и кислорода дают слезы.Corneal metabolism includes a number of chemical processes by which energy is acquired and used for the normal functioning of the cornea. In the cornea, energy is required to maintain the transparency of the cornea and for its dehydration. Energy in the form of adenosine triphosphate (ATP) is produced by the breakdown of glucose into lactic acid, carbon dioxide and water (Krebs cycle). The cornea receives glucose mainly in the form of aqueous humor. It turned out that in the processes of corneal metabolism, minimal amounts of glucose and oxygen give tears.

Наибольшая часть кислорода, потребляемая роговицей, поставлеятся эпителием и эндотелием. Потребление кислорода эпителием и эндотелием может быть в 25 раз выше, чем в случае стромы. Наибольшую часть необходимого кислорода эндотелий роговицы получает из водянистой влаги, в то время как эпителий роговицы большее количество кислорода получает или от капилляров конечностей, или из кислорода, растворенного в прекорнеальной пленке.Most of the oxygen consumed by the cornea is supplied by the epithelium and endothelium. Oxygen consumption by epithelium and endothelium can be 25 times higher than in the case of stroma. The corneal endothelium receives the largest part of the necessary oxygen from aqueous humor, while the corneal epithelium receives a greater amount of oxygen either from the capillaries of the limbs or from oxygen dissolved in the precorneal film.

Способы рефракционной коррекции зренияMethods of refractive vision correction

Радиальная кератэктомия (RK) представляет собой хирургическую методику снижения миопии за счет изменения кривизны роговицы. Это достигается тем, что в роговице делают несколько глубоких надсечек в радиальном направлении. Для того чтобы уменьшить кривизну центральной части роговицы, хирург-офтальмолог делает 4, 8 или 16 надсечек, корректируя тем самым зрение пациента. Основными недостатками радиальной кератэктомии являются следующие: а) этот способ можно использовать только для корректировки миопии низкой степени; б) такой хирургической операцией нельзя исправить дальнозоркость; в) эта операция серьезно ослабляет роговицу и создает на ней рубцы; г) проведенное изменение кривизны роговицы является временным и часто со временем такие изменения продолжаются.Radial keratectomy (RK) is a surgical technique for reducing myopia by changing the curvature of the cornea. This is achieved by the fact that several deep notches are made in the cornea in the radial direction. In order to reduce the curvature of the central part of the cornea, the ophthalmologist makes 4, 8 or 16 incisions, thereby correcting the patient's vision. The main disadvantages of radial keratectomy are the following: a) this method can only be used to correct low myopia; b) such a surgery cannot correct hyperopia; c) this operation seriously weakens the cornea and creates scars on it; d) the change in the curvature of the cornea is temporary and often over time, such changes continue.

Фоторефрактивная кератэктомия (PRK) - это хирургическая методика, при которой применяют эксимерный лазер, контролируемый компьютером. По этой методике поверхность роговицы иссекают с помощью эксимерного лазера и, в целях корректировки зрения пациента, придают ей требуемую форму. При некотором объединении лазеров и компьютерного блока управления можно надежно излечивать миопию, дальнозоркость и астигматизм. Поскольку фоторефрактивная кератэктомия представляет собой хирургическую методику, то она может вызывать ряд осложнений. Наиболее серьезным осложнением является инфекция, причиной которой служит иссечение большой площади эпителия роговицы. Помимо этого, осложнениями указанного способа является то, что заживление роговицы затягивается из-за отсутствия эпителия роговицы, происходит также затемнение и рубцевание роговицы, избыточная или недостаточная коррекция зрения, и развитие астигматизма. Эти осложнения нуждаются в медикаментозном или дополнительном хирургическом лечении.Photorefractive keratectomy (PRK) is a surgical technique that uses a computer controlled excimer laser. According to this technique, the surface of the cornea is excised using an excimer laser and, in order to adjust the patient’s vision, give it the desired shape. With some combination of lasers and a computer control unit, myopia, farsightedness and astigmatism can be reliably cured. Since photorefractive keratectomy is a surgical technique, it can cause a number of complications. The most serious complication is an infection caused by excision of a large area of the corneal epithelium. In addition, the complications of this method is that the healing of the cornea is delayed due to the lack of corneal epithelium, there is also darkening and scarring of the cornea, excessive or insufficient vision correction, and the development of astigmatism. These complications require medical or additional surgical treatment.

Лазерный кератомилез in-situ (LASIK) представляет собой хирургическую процедуру, являющуюся вариантом фоторефрактивной кератэктомии и использующую эксимерный лазер, а также точный режущий инструмент под названием микрокератом. Указанный микрокератом используют для того, чтобы получить круговой лоскут роговицы размером 150-175 мкм. Этот круговой лоскут откидывают назад (как будто бы он находится на шарнире) для того, чтобы обнажился слой стромы роговицы. Когда этот лоскут отвернут, то хирург-офтальмолог с помощью эксимерного лазера иссекает строму и осуществляет рефракционную коррекцию. Для завершения процедуры кольцевой лоскут роговицы возвращают на иссеченную роговицу. Благодаря точной лазерной обработке, нормальному повторному прикреплению лоскута роговицы и его заживлению, хорошая корректировка зрения достигается очень быстро. Однако с методикой LASIC связан значительный перечень потенциальных осложнений и рисков, а именно: невозможность при первой надсечке кератомом оставить шарнир на лоскуте роговицы; утрата лоскута роговицы после операции; проскальзывание лоскута и заживление вдали от центра; слишком большая или недостаточная глубина первой надсечки; прорастание эпителия роговицы в строму; инфекции роговицы; эктазия роговицы; потеря остроты зрения из-за рубцевания и оптического искажения коллагеновых структур стромы.In-situ Laser Keratomiliasis (LASIK) is a surgical procedure that is a variant of photorefractive keratectomy and uses an excimer laser, as well as an accurate cutting tool called microkeratome. The specified microkeratome is used in order to obtain a circular flap of the cornea with a size of 150-175 microns. This circular flap is folded back (as if it were on a hinge) so that the stroma layer of the cornea is exposed. When this flap is turned away, the surgeon-ophthalmologist with the help of an excimer laser excises the stroma and carries out refractive correction. To complete the procedure, an annular corneal flap is returned to the excised cornea. Thanks to precise laser processing, normal reattachment of the corneal flap and its healing, good vision correction is achieved very quickly. However, a significant list of potential complications and risks is associated with the LASIC technique, namely: the inability to leave the hinge on the corneal flap during the first cut with keratoma; loss of a corneal flap after surgery; slipping the flap and healing away from the center; too large or insufficient depth of the first notch; germination of the corneal epithelium in the stroma; corneal infections; corneal ectasia; loss of visual acuity due to scarring and optical distortion of the collagen structures of the stroma.

Лазерный эпителиальный кератомилез (LASEK) представляет собой такую хирургическую процедуру, которая является вариантом фоторефрактивной кератэктомиии и использует эксимерный лазер; эта процедура объединяет преимущества методов фоторефрактивной кератэктомии и метода LASIK, но лишена их недостатков. 7,0 мм круговой участок эпителия помечают трепаном Хоффера, центрированным над зрачком. Эпителий роговицы удаляют, используя для этого тупой шпатель, или подвергая его воздействию 20% раствора изопропилового спирта, что позволяет произвести отшелушивание этого эпителия. Эксимерным лазером хирург-офтальмолог иссекает поверхность роговицы и придает ей требуемую форму в целях корректировки зрения пациента. В конце процедуры лоскут эпителия роговицы, образовавшийся при помощи спиртового раствора, вновь возвращают на иссеченную роговицу, а на коррегируемый глаз наносят каплю антибиотика, каплю нестероидного противовоспалительного средства и надевают терапевтическую контактную линзу. Дефект эпителия, который возник при выскабливании эпителия роговицы или при его отшелушивании после наложения спиртового раствора, полностью затягивается в течение нескольких дней. Благодаря точной лазерной обработке, нормальному повторному прикреплению и заживлению лоскута роговицы, хорошая корректировка зрения достигается очень быстро. Однако с применением методики LASEK связаны некоторые потенциальные осложнения и риски, а именно: инфекции роговицы, вызванные дефектом эпителия в результате его выскабливания; использование спиртового раствора вызывает сильные повреждения отшелушенного эпителия роговицы, минимизируя при этом успехи, приобретенные при повторном наложении эпителия роговицы.Laser epithelial keratomiliasis (LASEK) is a surgical procedure that is a variant of photorefractive keratectomy and uses an excimer laser; this procedure combines the advantages of photorefractive keratectomy and the LASIK method, but lacks their disadvantages. A 7.0 mm circular site of epithelium is labeled with a Hoffer trepan centered over the pupil. The corneal epithelium is removed using a blunt spatula, or exposing it to a 20% solution of isopropyl alcohol, which allows you to exfoliate this epithelium. An excimer laser excites the corneal surgeon and gives it the desired shape in order to adjust the patient’s vision. At the end of the procedure, a corneal epithelium flap formed with an alcohol solution is again returned to the excised cornea, and a drop of antibiotic, a drop of non-steroidal anti-inflammatory agent are applied to the corrected eye and a therapeutic contact lens is put on. The defect in the epithelium that arose during curettage of the corneal epithelium or during its exfoliation after application of an alcohol solution is completely delayed for several days. Thanks to accurate laser processing, normal reattachment and healing of the corneal flap, good vision correction is achieved very quickly. However, using the LASEK technique, some potential complications and risks are associated, namely: corneal infections caused by an epithelial defect as a result of curettage; the use of an alcoholic solution causes severe damage to the exfoliated corneal epithelium, while minimizing the gains gained by reapplying the corneal epithelium.

Другой способ повторного формирования роговицы представляет собой термокератопластика. Согласно этому методу для того, чтобы вызвать рубцовое сморщивание роговицы без ее разрушения, на коллагеновые волокна этой ткани подается тепло в диапазоне от 55 до 58°С. Сморщивание коллагеновых волокон приводит к изменению механических свойств роговицы и ее сплющиванию, при этом достигается рефракционная коррекция. В патенте США № 4881543 описано применение микроволновой электромагнитной энергии для сморщивания коллагена роговицы. В патенте США № 5779696 описано использование световой энергии в целях изменения формы роговицы. Все эти системы термокератопластики имеют тот недостаток, что после такой обработки роговица становится нестойкой.Another method for re-forming the cornea is thermokeratoplasty. According to this method, in order to cause scarring of the cornea without destroying it, heat is supplied to the collagen fibers of this tissue in the range from 55 to 58 ° C. Corrugation of collagen fibers leads to a change in the mechanical properties of the cornea and its flattening, while refractive correction is achieved. US Pat. No. 4,881,543 discloses the use of microwave electromagnetic energy to shrink corneal collagen. US Pat. No. 5,779,696 describes the use of light energy to change the shape of the cornea. All these systems of thermokeratoplasty have the disadvantage that after such treatment the cornea becomes unstable.

Ортокератология - это нехирургическая методика, разработанная для исправления ошибок рефракции путем повторного формирования роговицы; это осуществляется для придания роговице такой кривизны, которая необходима для достижения эмметропии. Методика реализуется наложением серии твердых контактных линз, меняющих кривизну роговицы вплоть до достижения искомой кривизны. Однако по достижении искомой кривизны для стабилизации полученных результатов следует надеть держатель твердых контактных линз, иначе произойдет регрессия.Orthokeratology is a non-surgical technique designed to correct refractive errors by re-forming the cornea; this is done to give the cornea such curvature that is necessary to achieve emmetropia. The technique is implemented by applying a series of solid contact lenses that change the curvature of the cornea until the desired curvature is achieved. However, upon reaching the desired curvature, in order to stabilize the results obtained, a holder of solid contact lenses should be worn, otherwise a regression will occur.

Ферментная ортокератология родственна традиционной ортокератологии в том, что в основном она характеризуется как методика корректировки рефракционных ошибок глаза повторным формированием роговицы; при помощи контактных линз роговице придают кривизну, необходимую для эмметропии. Этот метод улучшен за счет ферментного размягчения роговицы, повторное формирование роговицы происходит за более короткое время; после удаления контактных линз с глаза в держателе этих линз может не быть необходимости, и регрессия не будет представлять собой проблему.Enzyme orthokeratology is related to traditional orthokeratology in that it is mainly characterized as a technique for correcting refractive errors of the eye by re-forming the cornea; Using contact lenses, the cornea gives the curvature necessary for emmetropia. This method is improved due to enzymatic softening of the cornea, re-formation of the cornea occurs in a shorter time; after removing contact lenses from the eye, the lens holder may not be necessary, and regression will not be a problem.

Химическая ортокератология родственна традиционной ортокератологии в том, что она характеризуется в основном как методика корректировки рефракционных ошибок глаза повторным формированием роговицы; при помощи контактных линз роговице придают кривизну, необходимую для эмметропии. Этот метод улучшен за счет местного применения химического соединения, не являющегося ферментом и размягчающего роговицу, или за счет инъекции этого соединения внутрь стромы; повторное формирование роговицы происходит за более короткое время, а после удаления контактных линз с глаза в держателе этих линз может не быть необходимости, и регрессия не будет представлять собой проблему.Chemical orthokeratology is related to traditional orthokeratology in that it is characterized mainly as a technique for correcting refractive errors of the eye by re-forming the cornea; Using contact lenses, the cornea gives the curvature necessary for emmetropia. This method is improved by topical application of a chemical compound that is not an enzyme and softens the cornea, or by injection of this compound into the stroma; re-formation of the cornea takes place in a shorter time, and after removing contact lenses from the eye in the lens holder may not be necessary, and regression will not be a problem.

Краткое содержание настоящего изобретенияSummary of the present invention

Настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения или предупреждения офтальмологических нарушений у людей или животных путем местного наложения на глаз или путем инъекционного введения в глаз (инъекцией внутрь стекловидного тела, внутрь стромы или под конъюнктиву) терапевтически эффективного количества водного раствора, содержащего средство, выбранное из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения; это средство способно вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций. Другими терапевтическими целями, для которых возможно использование этого способа, являются: удаление эпителия роговицы; растворение протеогликанов роговицы; закрытие границы раздела и заживление стромы роговицы при рефрактивной коррекции методом LASIK; растворение белков и аминокислот для сжатия коллагеновых волокон в целях повышения остроты зрения и лучшего качества зрения; размягчение роговицы до применения контактных линз или в процессе их использования; или повторное формирование роговицы в целях нехирургической рефрактивной коррекции миопии, пресбиопии, дальнозоркости, астигматизма и стафиломы роговицы; растворение вновь синтезированных протеогликанов, тем самым снижая или устраняя затемнение роговицы и/или помутнение роговицы; растворение протеогликанов передней камеры, усиливая отток жидкости (который может уменьшить внутриглазное давление у некоторых страдающих глаукомой пациентов), вызывая растворение фибробластов, ингибируя фибробласты, ингибируя или подавляя фиброз роговицы и образование рубцов, подавляя пролиферацию фибробластов в ткани глаза, ингибируя активность сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в роговице и радужке путем антиангиогенного воздействия, следовательно, устраняя как рост новых сосудов роговицы и радужки, так и их возвращение в прежнее состояние. Согласно одному или большему количеству указанных терапевтических эффектов и/или других механизмов воздействия (которые нуждаются в разъяснении) способ по настоящему изобретению можно применять для лечения различных офтальмологических нарушений. Используемый в настоящем патентном описании термин «лечение» не следует ограничивать лишь лечением существующих заболеваний или нарушений, он должен также означать предупреждение заболевания, удержание его развития, прекращение, вылечивание или замедление развития таких нарушений. Офтальмологические нарушения, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают (но ими не ограничены): нарушение рефракции, ослабление остроты зрения или снижение качества зрения, образование рубцов, помутнение роговицы, птеригий, неоваскуляризацию роговицы, неоваскуляризацию радужки, а также глаукому.The present invention provides methods for treating or preventing ophthalmic disorders in humans or animals by topical application to the eye or by injection into the eye (by injection into the vitreous body, into the stroma or under the conjunctiva) of a therapeutically effective amount of an aqueous solution containing an agent selected from the group consisting of : urea, derivatives of urea, non-enzyme proteins of urea, non-enzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g. adenine, adenosine, cytosis yin, cytadine, guanine, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, guanidine salts, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced thiocaprylic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds; this agent can cause non-enzymatic dissolution of proteoglycans or their possible combinations. Other therapeutic purposes for which the use of this method is possible are: removal of the corneal epithelium; dissolution of proteoglycans of the cornea; closing the interface and healing of corneal stroma during refractive correction using the LASIK method; dissolution of proteins and amino acids to compress collagen fibers in order to increase visual acuity and better quality of vision; softening of the cornea before the use of contact lenses or in the process of their use; or re-formation of the cornea for the purpose of non-surgical refractive correction of myopia, presbyopia, hyperopia, astigmatism and staphyloma of the cornea; dissolving newly synthesized proteoglycans, thereby reducing or eliminating corneal darkening and / or corneal opacity; dissolution of anterior chamber proteoglycans, enhancing fluid outflow (which can reduce intraocular pressure in some glaucoma patients), causing fibroblast dissolution, inhibiting fibroblasts, inhibiting or inhibiting corneal fibrosis and scarring, inhibiting fibroblast proliferation in the eye tissue, inhibiting the activity of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the cornea and iris by antiangiogenic effects, therefore, eliminating both the growth of new vessels of the cornea and iris, and their return of the previous state. According to one or more of the indicated therapeutic effects and / or other mechanisms of action (which need to be clarified), the method of the present invention can be used to treat various ophthalmic disorders. Used in the present patent description, the term "treatment" should not be limited only to the treatment of existing diseases or disorders, it should also mean the prevention of the disease, the retention of its development, termination, cure or delay the development of such disorders. Ophthalmic disorders that can be treated by the method of the present invention include (but are not limited to): impaired refraction, weakened visual acuity or decreased quality of vision, scarring, corneal clouding, pterygium, corneal neovascularization, iris neovascularization, and glaucoma.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением определенное средство можно вводить вместе с антиметаболитами типа митомицина, метотрексата, тиомочевины, гидроксимочевины, 6-меркаптопурина, тиогуанина, 5-фтороурацила, цитозина, арабинозы и 5-азацитидина.Further, in accordance with the present invention, a specific agent can be administered together with antimetabolites such as mitomycin, methotrexate, thiourea, hydroxyurea, 6-mercaptopurine, thioguanine, 5-fluorouracil, cytosine, arabinose and 5-azacytidine.

Помимо этого, в соответствии с настоящим изобретением определенное средство можно вводить вместе с такими противоопухолевыми средствами, как актиномицин D, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, блеомицин или пликамицин; их можно использовать также в сочетании с указанными антиметаболитами.In addition, in accordance with the present invention, a particular agent can be administered together with antitumor agents such as actinomycin D, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, bleomycin or plicamycin; they can also be used in combination with these antimetabolites.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидны квалифицированным в этой области людям, которые ознакомятся и поймут приведенное ниже детальное описание настоящего изобретения и его специфические примеры.Other objectives and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art who will become familiar with and understand the following detailed description of the present invention and its specific examples.

Подробное описание настоящего изобретенияDetailed description of the present invention

Приведенное далее подробное описание и относящиеся к нему примеры даются только для характеристики конкретных вариантов или примеров настоящего изобретения, и их никоим образом не следует считать ограничивающими рамки настоящего изобретения.The following detailed description and related examples are provided only to characterize specific embodiments or examples of the present invention, and should in no way be considered as limiting the scope of the present invention.

Удаление эпителия роговицыCorneal Epithelium Removal

Один пример применения способа по настоящему изобретению состоит в его использовании для удаления эпителия роговицы. Как объяснялось выше, эпителиальные клетки роговицы удерживаются вместе с помощью связующего вещества. Помимо этого, поверхности клеток образуют отростки, которые входят в соответствующие выемки соседних клеток и связаны на местах прикреплением к тельцам, называемым десмосомой. Кроме того, базальные клетки эпителия связаны с базальной мембраной с помощью гемидесмосом. В результате химического или физического повреждения эпителия роговицы происходит набухание стромы. Рубцы роговицы или любые другие состояния, приводящие к потере эпителия, по-видимому, могут создать локализованные участки набухания и помутнения роговицы, что делает возможным доступ бактерий и бактериальных инфекций. К счастью, эпителий роговицы регенерируется быстро, а в отсутствии бактериальной инфекции избыточная гидратация и затягивание ран происходит легко и быстро.One example application of the method of the present invention is its use to remove corneal epithelium. As explained above, corneal epithelial cells are held together with a binder. In addition, cell surfaces form processes that enter the corresponding grooves of neighboring cells and are connected locally by attachment to bodies called a desmosome. In addition, basal epithelial cells are connected to the basement membrane with the help of hemidesmosomes. As a result of chemical or physical damage to the corneal epithelium, stroma swells. Corneal scars or any other condition leading to epithelial loss, apparently, can create localized areas of swelling and clouding of the cornea, which allows access of bacteria and bacterial infections. Fortunately, the corneal epithelium regenerates quickly, and in the absence of a bacterial infection, excessive hydration and healing of wounds is easy and fast.

Проведение механической или химической деэпителизации при сохранении эпителия цельным и без повреждений - это нелегкая задача. В настоящее время для этого используют несколько способов, но все эти способы и материалы вызывают серьезное повреждение эпителия роговицы.Carrying out mechanical or chemical de-epithelialization while maintaining the epithelium intact and without damage is not an easy task. Currently, several methods are used for this, but all these methods and materials cause serious damage to the corneal epithelium.

Механическую деэпителизацию обычно проводят при местной анестезии с помощью местного анестетика, используя для этого тупой шпатель. Процесс проводят после того, как участок эпителия помечают 7,0 мм трепаном Хоффера, центрированным над зрачком. Повторная эпителизация получившейся в результате раны роговицы занимает обычно несколько дней. На протяжении этого срока любой открытый надрез роговицы или рана подвержены микробному загрязнению и инфекции.Mechanical de-epithelialization is usually performed with local anesthesia using a local anesthetic, using a blunt spatula. The process is carried out after the plot of the epithelium is labeled with a 7.0 mm Hoffer trepan, centered over the pupil. Repeated epithelization of the resulting corneal wound usually takes several days. During this period, any open corneal incision or wound is susceptible to microbial contamination and infection.

Химическая деэпителизация с применением спирта также обычно проводится под местной анестезией с помощью местного анестетика. На эпителии делают метку, и мягким нажатием 7,0 мм трепана Хоффера делается круговой разрез, центрированный над зрачком. Когда трепан находится на этом месте, то в него вводят 5-10 капель 20% изопропилового спирта, и на несколько минут оставляют в контакте с эпителием. Спиртовой раствор удалят сухой губкой, а трепан вынимают из роговицы. Благодаря использованию тупого шпателя, эпителий остается цельным в виде единого куска. Эта методика представляет собой простой способ деэпителизации роговицы, однако 50-70% клеток эпителия повреждается из-за воздействия спиртовым раствором. Помимо этого, 20% спиртовой раствор вызывает сильное жжение и воспаление глаз. Образовавшаяся после хирургического вмешательства рана роговицы покрывается единым участком эпителия, удаленного с помощью спирта. Эта рана временно закрыта эпителием роговицы, ее повторная эпителизация должна занять несколько дней. В этот период затягивающаяся рана роговицы меньше подвержена микробному загрязнению и инфекции.Chemical de-epithelialization with alcohol is also usually performed under local anesthesia using a local anesthetic. A mark is made on the epithelium, and a gently pressed 7.0 mm trephine of Hoffer makes a circular incision centered over the pupil. When the trepan is in this place, 5-10 drops of 20% isopropyl alcohol are injected into it, and left in contact with the epithelium for several minutes. The alcohol solution is removed with a dry sponge, and the trepan is removed from the cornea. Through the use of a blunt spatula, the epithelium remains intact in a single piece. This technique is a simple way to corneal epithelialization, however, 50-70% of epithelial cells are damaged due to exposure to alcohol. In addition, a 20% alcohol solution causes severe burning and inflammation of the eyes. The corneal wound formed after surgery is covered by a single epithelial site removed with alcohol. This wound is temporarily closed by the corneal epithelium, its repeated epithelization should take several days. During this period, a protracted corneal wound is less susceptible to microbial contamination and infection.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается новый способ химического удаления эпителия роговицы с помощью средства, выбранного из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимный белок мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения, которые способны вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций. Этот способ можно осуществлять при местной анестезии местным анестетиком. Вначале эпителий помечают, и мягким нажатием 7,0 мм трепана Хоффера делается круговой разрез, центрированный над зрачком. Когда трепан находится на этом месте, то в него вводят 5-10 капель определенного средства (например, 0,01%-20% водный раствор мочевины) и на несколько минут оставляют в контакте с эпителием. Указанное средство (например, водный раствор мочевины) удаляют сухой губкой, а трепан вынимают из роговицы. Благодаря использованию тупого шпателя, эпителий остается цельным. Эта методика представляет собой простой способ деэпителизации роговицы, в результате которого клетки эпителия не повреждаются. Образовавшаяся после хирургического вмешательства рана роговицы покрывается цельным куском эпителия, удаленного с помощью мочевины. Эта рана временно закрыта эпителием роговицы, ее повторная эпителизация должна занять 1-2 дня. В этот период затягивающаяся рана роговицы меньше подвержена микробному загрязнению и инфекции. Такая химическая деэпителизация роговицы с помощью средства по настоящему изобретению (например, раствор мочевины) может быть полезна как вспомогательная при офтальмологических операциях для обработки герпетического эпителиального кератита, а также для рефрактивной коррекции зрения с использованием лазерного эпителиального кератомилеза (LESEK).In accordance with the present invention, there is provided a new method for chemically removing corneal epithelium using an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, urea nonenzyme protein, nonenzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g. adenine, adenosine, cytosine , cytadine, guanine, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, guanidine salts, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced thiocaprylic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds that are capable of causing nonenzymatic dissolution of proteoglycans or their possible combinations. This method can be carried out with local anesthesia with a local anesthetic. First, the epithelium is marked, and by gently pressing a 7.0 mm Hoffer trepan, a circular incision is made, centered over the pupil. When the trepan is in this place, 5-10 drops of a certain agent (for example, 0.01% -20% aqueous solution of urea) are introduced into it and left in contact with the epithelium for several minutes. The indicated agent (for example, an aqueous solution of urea) is removed with a dry sponge, and the trepan is removed from the cornea. Through the use of a blunt spatula, the epithelium remains intact. This technique is a simple way to corneal epithelialization, as a result of which the epithelial cells are not damaged. A corneal wound formed after surgery is covered with a whole piece of epithelium removed with urea. This wound is temporarily closed by the corneal epithelium, its repeated epithelization should take 1-2 days. During this period, a protracted corneal wound is less susceptible to microbial contamination and infection. Such chemical corneal epithelialization using the agent of the present invention (for example, a urea solution) can be useful as an adjunct in ophthalmic surgery for the treatment of herpetic epithelial keratitis, as well as for refractive vision correction using laser epithelial keratomileusis (LESEK).

Улучшенное замыкание границы раздела роговицы и формирование заживления стромы роговицы при рефракционной коррекции LASIKImproved closure of the corneal interface and the formation of healing of corneal stroma with LASIK refractive correction

Настоящее изобретение обеспечивает также способы улучшения заживления роговицы после хирургии методом LASEK. Согласно этому способу средство, выбранное из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения, способные вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций, наносят местно на роговицу после проведения LASIK. Например, на поверхность стромы, иссеченную эксимерным лазером, можно нанести несколько капель средства (к примеру, 0,01%-20% водный раствор мочевины) перед тем, как на этой роговице будет проведена репозиция отрезанного лоскута ее эпителия. Раствор мочевины, помещенный на границу раздела эпителия роговицы и стромы, должен привести к локальной растворимости протеогликанов роговицы и сжать скопления фибрилл коллагена для лучшей зрительной работы, но при этом прозрачность будет стандартной.The present invention also provides methods for improving corneal healing after surgery using the LASEK method. According to this method, an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, non-enzyme urea proteins, non-enzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g., adenine, adenosine, cytosine, cytadine, guanine, guanitadine, guanidino, guanidino, guanidino, guanidino salts of guanidine, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced thiocaprylic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds that can cause non-enzymatic dissolution of proteoglycans or their possible combinations lations applied locally on the cornea after LASIK. For example, on the surface of the stroma excised by an excimer laser, a few drops of the product (for example, 0.01% -20% aqueous solution of urea) can be applied before the cut cornea of its epithelium is repositioned on this cornea. A urea solution placed at the interface between the corneal and stromal epithelium should lead to local solubility of the corneal proteoglycans and compress collagen fibril accumulations for better visual performance, but the transparency will be standard.

Успешное завершение лазерной рефрактивной коррекции (in-situ кератомилеза, LASIK) обеспечивает точный надрез роговицы, иссечение стромы эксимерным лазером, а также репозицию полученного кругового лоскута на иссеченную роговицу. Нормальное повторное прикрепление и заживление лоскута роговицы представляют собой очень важные параметры для реализации хорошей коррекции зрения и быстрого заживления. Если на строме, иссеченной эксимерным лазером, происходит подкожное размещение надрезанного микрокератомом кругового лоскута роговицы, то на границе раздела между верхней и нижней частями стромы создается зазор. Этот зазаор препятствует оптимальной коррекции зрения, помимо этого, указанный зазор никогда не сомкнется полностью в виде цельной стромы; это показывает, что полное заживление раны роговицы отсутствует.Successful completion of laser refractive correction (in-situ keratomileusis, LASIK) provides an accurate incision of the cornea, excision of the stroma by the excimer laser, and reposition of the resulting circular flap on the excised cornea. Normal reattachment and healing of the corneal flap are very important parameters for implementing good vision correction and fast healing. If the stroma excised by the excimer laser undergoes subcutaneous placement of a circular corneal flap cut by a microkeratome, then a gap is created at the interface between the upper and lower parts of the stroma. This gap prevents optimal vision correction, in addition, this gap will never close completely in the form of a single stroma; this shows that complete healing of the corneal wound is absent.

Согласно настоящему изобретению улучшенное замыкание границы раздела роговицы и формирование заживления стромы роговицы при рефрактивной коррекции по технологии LASIK осуществляется следующим образом. На поверхность стромы, иссеченную эксимерным лазером, наносят несколько капель средства по настоящему изобретению (к примеру, 0,01%-20% водный раствор мочевины) перед тем, как на этой роговице осуществляют репозицию лоскута ее эпителия, отрезанного кератомом. Раствор мочевины, помещенный на границу раздела двух лоскутов эпителия, должен привести к локальной растворимости протеогликанов роговицы и устранить зазор границы раздела, что создаст оптимальную коррекцию зрения. Помимо этого, локальная растворимость протеогликанов стромы должна привести к сжатию скопления фибрилл коллагена для лучшей зрительной работы, но при этом прозрачность будет стандартной.According to the present invention, improved closure of the corneal interface and the formation of healing of the corneal stroma during refractive correction according to LASIK technology is as follows. On the surface of the stroma excised by an excimer laser, a few drops of the agent of the present invention are applied (for example, a 0.01% -20% aqueous solution of urea) before the keratoma cut off epithelial flap is repositioned on this cornea. A urea solution placed on the interface between two epithelial flaps should lead to local solubility of the corneal proteoglycans and eliminate the interface gap, which will create optimal vision correction. In addition, the local solubility of stromal proteoglycans should lead to compression of the collagen fibril accumulation for better visual performance, but the transparency will be standard.

Размягчение стромы роговицы при местном наложении или при использовании внутри стромы в целях нехирургической рефракционной коррекции миопии, пресбиопии, дальнозоркости, астигматизма и стафиломе роговицыSoftening the stroma of the cornea when applied topically or when used inside the stroma for the non-surgical refractive correction of myopia, presbyopia, hyperopia, astigmatism and staphyloma of the cornea

Настоящим изобретением обеспечиваются также способы размягчения стромы роговицы путем введения в роговицу средства, выбранного из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения, которые способны вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций. Количество этого средства эффективно для того, чтобы вызвать временное размягчение роговицы, которое может позволить изменить ее форму от первой конфигурации до целевой второй конфигурации, придающей глазу соразмерную рефракцию (эмметропию). Указанное размягчение роговицы может происходить в то время, когда пациент носит жесткие контактные линзы, которые имеют вогнутую форму целевой второй конфигурации, обеспечивающей эмметропию глаза. После этого под действием линз роговица может принять форму целевой второй конфигурации. Поскольку размягчение роговицы представляет собой результат локализованного растворения протеогликанов, а не химический распад молекул протеогликанов, то возможно, что при наличии жестких литых линз или их отсутствии размягчающее действие указанного средства на роговицу будет значительно быстрее ослабляться.The present invention also provides methods for softening the stroma of the cornea by introducing into the cornea an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, non-enzyme urea proteins, non-enzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g., adenine, adenosine, cytosine, cytadine , guanine, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, salts of guanidine, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced thiocaprylic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds Nia, which are capable of causing non-enzymatic dissolution of the proteoglycans or their possible combinations. The amount of this agent is effective in order to cause temporary softening of the cornea, which can allow changing its shape from the first configuration to the target second configuration, which gives the eye a proportionate refraction (emmetropia). Said corneal softening can occur while the patient is wearing hard contact lenses that have a concave shape of a targeted second configuration that provides eye emmetropia. After that, under the action of the lenses, the cornea can take the form of a target second configuration. Since the softening of the cornea is the result of localized dissolution of proteoglycans, and not the chemical decomposition of proteoglycan molecules, it is possible that in the presence of hard cast lenses or their absence, the softening effect of this agent on the cornea will weaken much faster.

Основу формы роговицы составляют коллагеновые фибриллы стромы, которые удерживаются параллельно на весьма специфичном расстоянии друг от друга, а между указанными коллагеновыми фибриллами расположены скрепляющие слои мукополисахаридов. Мочевина и ее производные обладают способностью растворять мукополисахариды и другие белки. Поэтому строма размягчается, становится более пластичной, ей легче придать наиболее желательную форму.The corneal form is based on collagen stromal fibrils, which are held in parallel at a very specific distance from each other, and between these collagen fibrils there are bonding layers of mucopolysaccharides. Urea and its derivatives have the ability to dissolve mucopolysaccharides and other proteins. Therefore, the stroma softens, becomes more plastic, it is easier to give it the most desirable shape.

В одном предпочтительном варианте средство, размягчающее роговицу, включает мочевину или ее производное, а также фармацевтически приемлемые носители и добавки. Такой препарат может быть нанесен в жидкой или лиофилизированной форме. В соответствии с настоящим изобретением средство, размягчающее роговицу, вводят в роговицу различными путями. Обычно указанное средство вводится или непосредственно в виде глазных капель, или размягчающее роговицу средство доставляется с помощью наполнителей, в число которых могут быть включены системы доставки лекарственных средств с применением липосом, гелей с отсроченным высвобождением, твердых имплантируемых дозировочных форм, а также контактных линз и маски, биологически разлагаемой коллаген роговицы.In one preferred embodiment, the corneal softening agent comprises urea or a derivative thereof, as well as pharmaceutically acceptable carriers and additives. Such a preparation may be applied in liquid or lyophilized form. According to the present invention, a corneal softening agent is introduced into the cornea in various ways. Typically, this agent is administered either directly in the form of eye drops, or the corneal softening agent is delivered using excipients, which may include drug delivery systems using liposomes, delayed release gels, implantable solid dosage forms, as well as contact lenses and masks , biodegradable collagen of the cornea.

Нехирургическое лечение и устранение затемнения и помутнения роговицыNon-surgical treatment and removal of darkening and clouding of the cornea

Снижение остроты зрения и слепота могут возникнуть в результате недостаточной прозрачности роговицы, вызванной травмами роговицы, рубцами на роговице или любой другой причиной ее помутнения. Согласно сделанным оценкам количество пациентов, у которых острота зрения снизилась в результате помутнения роговицы, составляет 3 млн. В настоящее время способом лечения помутнения роговицы является трансплантация роговицы с применением хирургической методики, называемой проникающей ламиллярной кератопластикой (РКР); в этой методике используют ткань роговицы от человеческого донора. Указанная хирургическая методика считается безопасной и эффективной, однако один из рисков, с ней связанных, заключается в отторжении трансплантата, а также и в вирусных или бактериальных инфекциях, передающихся через донорскую ткань роговицы. Общее количество хирургических трансплантаций, которые можно осуществить, ограничен наличием донорской роговицы.Reduced visual acuity and blindness can occur as a result of insufficient transparency of the cornea caused by injuries of the cornea, scars on the cornea, or any other reason for its clouding. According to estimates, the number of patients whose visual acuity decreased as a result of corneal clouding is 3 million. Currently, a method for treating corneal clouding is transplantation of the cornea using a surgical technique called penetrating laminar keratoplasty (RRC); this technique uses corneal tissue from a human donor. The indicated surgical technique is considered safe and effective, however, one of the risks associated with it is graft rejection, as well as viral or bacterial infections transmitted through the corneal donor tissue. The total number of surgical transplants that can be performed is limited by the presence of a donor cornea.

Настоящим изобретением обеспечиваются способы увеличения прозрачности роговицы или лечения рубцов роговицы помутнения роговицы, и оптических аббераций (включая затемнение роговицы) путем введения в глаз средства, выбранного из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения. Это средство вводят в таком количестве, которое способно вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций, мукополисахаридов или различных других белков и привести к реорганизации коллагена роговицы. Такая реорганизация должна устранить рубцы на роговице, затемнение роговицы и ее помутнение. Например, указанное средство (к примеру, водный раствор мочевины или производного мочевины) можно ввести местно или путем инъекции в таком количестве, которое за счет химической модификации или растворения гликопротеинов и протеогликанов стромы роговицы снизит дезорганизацию коллагена роговицы.The present invention provides methods for increasing the transparency of the cornea or treating corneal scars, corneal opacities, and optical aberrations (including darkening the cornea) by administering to the eye an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, nonenzymatic urea proteins, nonenzyme proteins, nucleosides, nucleotides, and derivatives thereof (e.g., adenine, adenosine, cytosine, cytadine, guanine, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, guanidine salts, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced ty okaprilic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds. This agent is administered in an amount that can cause the non-enzymatic dissolution of proteoglycans or their possible combinations, mucopolysaccharides or various other proteins and lead to the reorganization of corneal collagen. Such a reorganization should eliminate scars on the cornea, darkening of the cornea and its clouding. For example, the indicated agent (for example, an aqueous solution of urea or a urea derivative) can be administered locally or by injection in an amount that, due to chemical modification or dissolution of the corneal stroma glycoproteins and proteoglycans, will reduce the disorganization of corneal collagen.

Роль гликопротеинов и протеогликанов роговицы в создании и поддержании прозрачности роговицы не совсем понятна. Существует гипотеза, что протеогликаны стромы играют роль в регулировании пространственного расположения волокон коллагена. Несмотря на то что точная роль протеогликанов все еще неясна, полагают, что они оказывают влияние на гидратацию, толщину и прозрачность роговицы. Все еще также неизвестно функциональное значение для роговицы гиалуроната (за исключением процесса образования роговицы и некоторых ее аномалий).The role of corneal glycoproteins and proteoglycans in creating and maintaining corneal transparency is not well understood. There is a hypothesis that stromal proteoglycans play a role in regulating the spatial arrangement of collagen fibers. Although the exact role of proteoglycans is still unclear, they are believed to influence the hydration, thickness and transparency of the cornea. The functional significance for the corneal hyaluronate is still unknown (with the exception of the formation of the cornea and some of its abnormalities).

Как было обнаружено, некоторые непрозрачные рубцы роговицы человека включают фибриллы коллагена с аномально большим диаметром и нерегулярным расстоянием между фибриллами. Однако при заживлении ран на роговице кролика выявили непрозрачные рубцы, содержащие фибриллы с нормальным диаметром, беспорядочно распределенные в пределах этой ткани. После заживления раны в течение года диаметр фибрилл коллагена не изменился значительно, однако расстояние между фибриллами вернулось к нормальному значению, и одновременно наблюдалось снижение непрозрачности указанного рубца.It has been found that some opaque scars of the human cornea include collagen fibrils with an abnormally large diameter and an irregular distance between the fibrils. However, when wounds were healed on the rabbit’s cornea, opaque scars containing fibrils with a normal diameter, randomly distributed within this tissue, were revealed. After wound healing within a year, the diameter of collagen fibrils did not change significantly, however, the distance between the fibrils returned to normal, and at the same time, a decrease in the opacity of this scar was observed.

В 1983 году в работе Hassell et al. было показано, что непрозрачные рубцы, имеющие большие расстояния между фибриллами, содержали также необычно крупные протеогликаны хондроитинсульфата с глюкозаминогликановыми боковыми цепями нормального размера. В этих непрозрачных рубцах был недостаток протеогликана кератансульфата, но содержалась гиалуроновая кислота. Биохимический анализ протеогликанов из рубцов ран на роговице кроликов и из граничащей с рубцом здоровой роговицы показал, что эти зоны синтезируют существенно отличающиеся друг от друга протеогликаны.In 1983, by Hassell et al. it was shown that opaque scars with large distances between fibrils also contained unusually large proteoglycans of chondroitin sulfate with normal size glucosaminoglycan side chains. There was a lack of proteoglycan keratan sulfate in these opaque scars, but contained hyaluronic acid. A biochemical analysis of proteoglycans from wound scars on the rabbit cornea and from a healthy cornea bordering the scar showed that these zones synthesize significantly different proteoglycans.

Hassell et al. исследовали образцы роговицы, полученные в процессе хирургического вмешательства от пациентов с пятнистой дистрофией роговицы. Этими исследователями было обнаружено, что клетки нормальных роговиц, синтезирующие как протеогликан хондроитинсульфата, так и протеогликан кератансульфата, аналогичны клеткам, присутствующим в роговице обезьяны и быка. При пятнистой дистрофии роговицы клетки синтезируют нормальный протеогликан хондроитинсульфата, но они не синтезируют ни кератансульфат, ни зрелый протеогликан кератансульфата. Вместо этого указанные клетки синтезируют гликопротеин, боковая цепь которого состоит из аномально крупных олигосахаридов.Hassell et al. examined corneal samples obtained during surgery from patients with spotted corneal dystrophy. These researchers found that normal corneal cells synthesizing both proteoglycan chondroitin sulfate and keratansulfate proteoglycan are similar to cells present in the cornea of a monkey and a bull. With spotty dystrophy of the cornea, cells synthesize normal proteoglycan of chondroitin sulfate, but they do not synthesize either keratan sulfate or mature proteoglycan of keratan sulfate. Instead, these cells synthesize a glycoprotein, the side chain of which consists of abnormally large oligosaccharides.

Прозрачность роговицы может измениться более тонким способом, чем при описанных выше травмах роговицы. В некоторых случаях остроту зрения (VA) субъекта может снизить появленение оптических монохроматических аббераций. Благодаря мозаичной структуре сетчатки глаза острота зрения человека может составлять 20/10 или еще выше; однако такая высокая острота зрения достигается редко. Сверхоптимальный уровень остроты зрения определяют два оптических фактора: диффракция, вызванная размером зрачка, а также монохроматическая абберация. Ограничения остроты зрения, вызванные уменьшением диффракции при увеличении диаметра зрачка, могут играть существенную роль только при размере зрачка, составляющем менее 2 мм. Однако оптические ошибки глаза человека более высокого порядка (аббераций) демонстрируют противоположную закономерность и эти ошибки могут увеличиться с ростом размера зрачка.Corneal transparency can change in a more subtle way than with the corneal injuries described above. In some cases, the visual acuity (VA) of a subject can be reduced by the appearance of optical monochromatic aberrations. Due to the mosaic structure of the retina, the visual acuity of a person can be 20/10 or even higher; however, such high visual acuity is rarely achieved. The superoptimal level of visual acuity is determined by two optical factors: diffraction caused by the size of the pupil, as well as monochromatic aberration. Limitations of visual acuity caused by a decrease in diffraction with an increase in pupil diameter can play a significant role only with a pupil size of less than 2 mm. However, optical errors of a human eye of a higher order (aberrations) demonstrate the opposite pattern, and these errors can increase with increasing pupil size.

Естественно, что форма роговицы человека и форма линз сконструированы таким образом, чтобы эти абберации были минимизированы. Насколько нам известно, до настоящего времени монохроматические абберации глаза человека не изучались систематически на больших группах испытуемых. Поэтому мы не располагаем усредненными данными для стандартной совокупности. Однако благодаря появлению хирургической коррекции рефракции потеря остроты зрения из-за оптических аббераций может стать клинически релевантной.Naturally, the shape of the human cornea and the shape of the lenses are designed so that these aberrations are minimized. As far as we know, to date, monochromatic aberrations of the human eye have not been systematically studied in large groups of subjects. Therefore, we do not have averaged data for a standard population. However, due to the emergence of surgical correction of refraction, loss of visual acuity due to optical aberrations may become clinically relevant.

Рефрактивная хирургия для случаев миопии и астигматизма типа радиальной кератэктомии (RK), фоторефрактивной кератэктомии (PRK) и лазерного кератомилеза in-situ (LASIK) создает нефизиологичную форму роговицы с плоской центральной частью, а увеличение оптической силы происходит по направлению к периферии. Такая форма увеличивает оптические абберации и может привести к утрате зрения; это выявляется при низкой освещенности и в тесте на остроту зрения с низкой контрастностью. Указанные побочные эффекты рефрактивной хирургии роговицы являются потенциальными проблемами национального здравоохранения.Refractive surgery for cases of myopia and astigmatism such as radial keratectomy (RK), photorefractive keratectomy (PRK) and in-situ laser keratomileusis (LASIK) creates a non-physiological corneal shape with a flat central part, and an increase in optical power occurs towards the periphery. This form increases optical aberration and can lead to loss of vision; this is detected in low light and in a test for visual acuity with low contrast. These side effects of corneal refractive surgery are potential national health problems.

Было проведено сравнение искажений волнового фронта после проведения фоторефрактивной кератэктомии (PRK) и лазерного кератомилеза in-situ (LASIK); сравнение проводили методом случайной выборки на 22 пациентах с билатеральной миопией, на одном глазу выполнялась фоторефрактивная кератэктомия, а на другом - лазерный кератомилез in-situ (LASIK). Перед проведением хирургического вмешательства было проведено расширение палиллярного участка с 3 мм до 7 мм, что вызвало 5-6-кратное увеличение общих искажений. После операций такое же расширение вызвало 25-32-кратное увеличение общих искажений в группе, получавшей PRK, и 28-46-кратное - в группе, получавшей LASIK. Как фоторефрактивная кератэкотомия, так и лазерный кератомилез in-situ существенно увеличили общее искажение волнового фронта, и в течение 12 месяцев после этих операций эти искажения не вернулись к своим дооперационным значениям.The wavefront distortions after photorefractive keratectomy (PRK) and in-situ laser keratomileusis (LASIK) were compared; the comparison was performed by random sampling in 22 patients with bilateral myopia, photorefractive keratectomy was performed on one eye, and in-situ laser keratomileusis (LASIK) was performed on the other. Before the surgery, the palillary area was expanded from 3 mm to 7 mm, which caused a 5-6-fold increase in total distortion. After surgery, the same expansion caused a 25-32-fold increase in overall distortion in the group receiving PRK, and 28-46-fold in the group receiving LASIK. Both photorefractive keratecotomy and in-situ laser keratomileusis significantly increased the total distortion of the wavefront, and within 12 months after these operations, these distortions did not return to their preoperative values.

Для того чтобы оценить заживление раны, роговицы у кроликов после проведения LASIK, за процессом заживления наблюдали в течение 1, 2 и 9 месяцев после указанной операции. Периодическим гистологическим исследованием роговицы кроликов была выявлена дезорганизация волокон коллагена вдоль границы раздела лоскута роговицы даже спустя 9 месяцев после проведения LASIK. Эти результаты говорят о том, что искажения роговицы и процесс заживления ран роговицы, индуцируемый методом LASIC, продолжались спустя 9 месяцев после проведения указанной операции. Раскрываемые здесь способы и составы по настоящему изобретению обеспечивают средства, с помощью которых преодолеваются побочные эффекты оптической абберации в результате современных рефракционных хирургических методик.In order to evaluate the healing of wounds and corneas in rabbits after LASIK, the healing process was monitored for 1, 2, and 9 months after this operation. Periodic histological examination of the cornea of rabbits revealed a disorganization of collagen fibers along the interface of the corneal flap even 9 months after LASIK. These results suggest that corneal distortions and the corneal wound healing process induced by the LASIC method continued 9 months after this operation. The methods and compositions disclosed herein of the present invention provide means by which side effects of optical aberration as a result of modern refractive surgical techniques are overcome.

Не ограничиваясь каким-либо конкретным механизмом действия, было сделано теоретическое предположение, что различные искажения роговицы в результате RK, PRK, LASIC, LASEK и других хирургических методик возникают из-за дезорганизации, происходящей при процессах заживления. Например, после процедуры LASIK и выбора такого расположения лоскута, при котором место проведения хирургического вмешательства закрывается, коллаген роговицы будет формироваться таким образом, чтобы заделать полученный надрез. Если такой коллаген сформировался, то полагают, что его конформация менее организована по сравнению с коллагеном, находящимся в участках роговицы, не подвергнутых хирургическому вмешательству. Реорганизация этого вещества должна привести к снижению оптических искажений, возникших в результате указанных вмешательств.Not limited to any specific mechanism of action, a theoretical assumption was made that various corneal distortions as a result of RK, PRK, LASIC, LASEK and other surgical techniques arise due to the disorganization that occurs during healing processes. For example, after the LASIK procedure and choosing the location of the flap at which the surgical site is closed, the corneal collagen will be formed in such a way as to close the resulting incision. If such collagen has formed, then it is believed that its conformation is less organized compared to collagen located in corneal areas not subjected to surgical intervention. The reorganization of this substance should lead to a reduction in optical distortion resulting from these interventions.

Следовательно, настоящим изобретением обеспечивается новый химический способ устранения искажений роговицы и дезорганизации волокон коллагена роговицы в результате случайных травматических повреждений роговицы или в результате хирургических вмешательств методами радиальной кератэктомии (RK), фоторефрактивной кератэкотомии (PRK), лазерного кератомилеза in-situ (LASIC) и лазерного эпителиального кератомилеза (LASEK), проведенных для улучшения остроты зрения и качества зрения.Therefore, the present invention provides a new chemical method for eliminating corneal distortions and disorganizing corneal collagen fibers as a result of accidental traumatic injuries of the cornea or as a result of surgical procedures using radial keratectomy (RK), photorefractive keratectomy (PRK), in-situ laser keratomileusis (LASIC) and laser epithelial keratomileusis (LASEK) performed to improve visual acuity and visual quality.

Нехирургическое лечение птеригияNon-surgical treatment of pterygia

Настоящим изобретением обеспечивается новый способ лечения птеригия роговицы путем введения в роговицу средства, выбранного из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения, которые способны вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций. Указанное средство вводят в таком количестве, которое эффективно для подавления экспрессии фибробластов ММР-1 и ММР-3. Например, для остановки или замедления экспрессии фибробластов ММР-1 и ММР-3 в пределах роговицы в птеригий роговицы можно ввести терапевтически эффективное количество водного раствора мочевины или производного мочевины. Мочевина и ее производные обладают способностью дезактивировать ферментативную активность выделенных экспрессией ММР. Было также установлено и описано, что мочевина и производные мочевины благодаря своей способности растворять белки должны менять вторичную и третичную структуру белков, тем самым инактивируя их. Растворимость белков, приобретенная в результате действия мочевины и производных мочевины, должна сделать птеригий роговицы прозрачным, остановить растворение боуменовой мембраны, прекратить неоваскуляризацию роговицы и вернуть ее к исходному состоянию.The present invention provides a new method of treating corneal pterygium by introducing into the cornea an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, non-enzyme proteins of urea, non-enzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g. adenine, adenosine, cytosine, cytadine , guanine, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, salts of guanidine, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced thiocaprylic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds Which are capable of causing non-enzymatic dissolution of the proteoglycans or their possible combinations. The specified tool is administered in an amount that is effective to suppress the expression of fibroblasts MMP-1 and MMP-3. For example, to stop or slow down the expression of MMP-1 and MMP-3 fibroblasts within the cornea, a therapeutically effective amount of an aqueous solution of urea or a urea derivative can be introduced into the corneal pterygium. Urea and its derivatives have the ability to deactivate the enzymatic activity isolated by expression of MMP. It was also found and described that urea and urea derivatives, due to their ability to dissolve proteins, must change the secondary and tertiary structure of proteins, thereby inactivating them. The solubility of proteins obtained as a result of the action of urea and urea derivatives should make the corneal pterygium transparent, stop the dissolution of the Bowman membrane, stop the neovascularization of the cornea and return it to its original state.

Были определены клинические и патологические характеристики первичного и возвратного птеригия. К ним относятся следующие:The clinical and pathological characteristics of primary and return pterygium were determined. These include the following:

а) ультрафиолетовое излучение (UV-B), как оказалось, является этиологичным для птеригия;a) ultraviolet radiation (UV-B), as it turned out, is etiological for pterygium;

б) птеригий начинает свой рост из эпителия;b) pterygium begins its growth from the epithelium;

в) сегмент эпителия проникает в роговицу афферентно, следуя за конъюнктивальным эпителием;c) a segment of the epithelium penetrates the cornea afferently, following the conjunctival epithelium;

г) у передней кромки крыла ткани птеригия развивается особый тип клеток роговицы;d) a special type of corneal cells develops at the leading edge of the pterygium tissue wing;

д) под передней кромкой крыла птеригия растворяется боуменова мембрана;e) under the leading edge of the wing, the pterygium dissolves the Bowman membrane;

е) в конъюнктиве, граничащей с птеригием, происходит васкуляризация;e) in the conjunctiva bordering pterygium, vascularization occurs;

ж) частота рецидивов птеригия высокая.g) the recurrence rate of pterygium is high.

Как в большинстве нормальных покоящихся тканей, экспрессия ММР конъюнктивально-лимбальной-корнеальной тканью происходит в очень малых количествах, которые практически не выявляются иммуногистохимическими методиками. Однако позднее было показано, что измененные базальные эпителиальные клетки птеригия выделяют ММР 6 различных типов, которые аналогичны другим инвазивным опухолям. Предполагается, что эти ММР, по-видимому, являются промоторами корнеальной инвазии такой опухоли и вносят вклад в растворение боуменовой мембраны. Известно, что увеличение экспрессии как ММР-2, так и ММР-9 растворяет компоненты базальной мембраны (типа гемидесмосом), приводя к миграции и инвазии опухолевых клеток. Помимо этого, в птеригии было идентифицировано 4 различные группы фибробластов. Эти фибробласты экспрессируют в основном ММР-1 и немного ММР-3.As in most normal resting tissues, the expression of MMP conjunctival-limbal-corneal tissue occurs in very small quantities, which are almost not detected by immunohistochemical methods. However, it was later shown that altered basal pterygium epithelial cells secrete 6 different types of MMPs that are similar to other invasive tumors. It is assumed that these MMPs are apparently the promoters of the corneal invasion of such a tumor and contribute to the dissolution of the bowman membrane. It is known that an increase in the expression of both MMP-2 and MMP-9 dissolves the components of the basement membrane (such as hemidesmosomes), leading to the migration and invasion of tumor cells. In addition, 4 different groups of fibroblasts were identified in pterygia. These fibroblasts express mainly MMP-1 and some MMP-3.

Птеригий - это опухоли измененных базальных клеток, которые выделяют опухолевый фактор роста (TGF-β) и продуцируют различные типы ММР, аналогичные другим инвазивным опухолям. Протеазы опухолевых клеток разрушают компоненты их базальных мембран, что ускоряет инвазию. Клетки птеригия проникают через боуменову мембрану, продуцируя при этом больше ММР-1, ММР-2 и ММР-9, которые вносят вклад в полное растворение боуменовой мембраны. Благодаря опухолевому фактору роста (TGF-β) и цитокинам фактора роста фибробластов (bFGF) активируются локальные фибробласты, что способствует полному растворению боуменовой мембраны с помощью ММР-1.Pterygium is a tumor of altered basal cells that secrete tumor growth factor (TGF-β) and produce various types of MMPs, similar to other invasive tumors. Proteases of tumor cells destroy the components of their basement membranes, which accelerates invasion. Pterygium cells penetrate the Bowman membrane, producing more MMP-1, MMP-2 and MMP-9, which contribute to the complete dissolution of the Bowman membrane. Thanks to tumor growth factor (TGF-β) and cytokines of fibroblast growth factor (bFGF), local fibroblasts are activated, which contributes to the complete dissolution of the Bowman membrane using MMP-1.

Лечение неоваскуляризации роговицы и радужкиTreatment of neovascularization of the cornea and iris

Настоящим изобретением обеспечивается новый способ лечения птеригия роговицы путем введения в роговицу средства, выбранного из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанаи, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения, которые способны вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций. Указанное средство вводят в таком количестве, которое эффективно для подавления неоваскуляризации роговицы и/или радужки.The present invention provides a new method of treating corneal pterygium by introducing into the cornea an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, non-enzyme proteins of urea, non-enzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g. adenine, adenosine, cytosine, cytadine , guanai, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, guanidine salts, thymidine, thymitadine, uradine, uracil, cysteine), reduced thiocaprylic acid, uric acid, calcium acetylsalicylate, ammonium sulfate or other compounds Which are capable of causing non-enzymatic dissolution of the proteoglycans or their possible combinations. The specified tool is administered in an amount that is effective to suppress neovascularization of the cornea and / or iris.

При метаболическом стрессе или стрессе, связанном с повреждением, роговица может быть "атакована" лейкоцитами и фиброцитами, поступление питательных веществ и метаболического резерва может стать неадекватным, а это приведет к тому, что новые сосуды "прорастут" в строму, вызывая неоваскуляризацию роговицы. Природа того явления, что сосуды стремятся врасти внутрь, связана с потерей ткани в сочетании с ее повреждением, и это вызывает отек роговицы. Однако исходный фактор новой васкуляризации роговицы связан с накоплением и выделением фармакологически активных ангиогенных соединений типа факторов роста TGF-β и bFGF, которые отвечают за формирование новых сосудов, которые обеспечивали бы нужды роговицы. Наличие новых кровеносных сосудов в роговице делает ее заполненной сосудами и препятствует остроте зрения пациента. Аналогично, при повреждении задней камеры глаза и снижении обеспечения кислородом сетчатки и зрительного нерва, накопление ангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в стекловидном теле становится свободным. Результатом этого является образование в радужке новых сосудов, что вызывает кровоизлияние и слепоту.With metabolic stress or damage-related stress, the cornea can be “attacked” by white blood cells and fibrocytes, the intake of nutrients and metabolic reserve can become inadequate, and this will lead to new vessels sprouting into the stroma, causing neovascularization of the cornea. The nature of the phenomenon that blood vessels tend to grow inward is associated with the loss of tissue in combination with its damage, and this causes corneal edema. However, the initial factor of new corneal vascularization is associated with the accumulation and release of pharmacologically active angiogenic compounds such as growth factors TGF-β and bFGF, which are responsible for the formation of new vessels that would satisfy the needs of the cornea. The presence of new blood vessels in the cornea makes it filled with blood vessels and interferes with the visual acuity of the patient. Similarly, with damage to the posterior chamber of the eye and a decrease in oxygen supply to the retina and optic nerve, the accumulation of angiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF) in the vitreous becomes free. The result of this is the formation of new vessels in the iris, which causes hemorrhage and blindness.

Лечение глаукомыGlaucoma Treatment

Настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения глаукомы путем местного наложения на глаз или путем инъекционного введения в глаз (инъекцией внутрь стекловидного тела, внутрь стромы или под конъюнктиву) терапевтически эффективного количества водного раствора, содержащего средство, выбранное из группы, включающей: мочевину, производные мочевины, неэнзимные белки мочевины, неэнзимные белки, нуклеозиды, нуклеотиды, а также их производные (например, аденин, аденозин, цитозин, цитадин, гуанин, гуанитадин, гуанидин, гуанидинхлорид, соли гуанидина, тимидин, тимитадин, урадин, урацил, цистеин), восстановленную тиокаприловую кислоту, мочевую кислоту, ацетилсалицилат кальция, сульфат аммония или другие соединения; это средство способно вызвать неэнзимное растворение протеогликанов или их возможных комбинаций.The present invention provides methods for treating glaucoma by topical application to the eye or by injection into the eye (by injection into the vitreous body, into the stroma or under the conjunctiva) of a therapeutically effective amount of an aqueous solution containing an agent selected from the group consisting of: urea, urea derivatives, non-enzymatic urea proteins, non-enzyme proteins, nucleosides, nucleotides, as well as their derivatives (e.g., adenine, adenosine, cytosine, cytadine, guanine, guanitadine, guanidine, guanidine chloride, sol guanidine, thymidine, timitadin, uradin, uracil, cysteine), recovered tiokaprilovuyu acid, uric acid, calcium acetyl salicylate, ammonium sulfate or other compounds; this agent can cause non-enzymatic dissolution of proteoglycans or their possible combinations.

Структура головки зрительного нерва является важным признаком глаукомы и ее развития, она может играть роль в патогенезе глаукомы. Существуют две теории механизма повреждения зрительного нерва при глаукоме. Первая, механическая, теория внутриглазного давления предполагает, что головка зрительного нерва оказывает непосредственное давление на мембрану (lamina cribosa). Указанная мембрана ненадежно поддерживается сверху и снизу диска зрительного нерва, и именно здесь происходят начальные повреждения, вызывающие характерные аркообразные дефекты. Изменениями в поддержке клеток гангилия вблизи этого диска можно объяснить различное восприятие внутриглазного давления субъектами с одинаковым его значением. Вторая теория - теория сосудистого механизма глаукомы; в ней постулируется, что за глаукоматозные изменения ответственны изменения микроциркуляции в капиллярах диска, но не разъясняется, является ли такое изменение по отношению к внутриглазному давлению первичным или вторичным.The structure of the optic head is an important sign of glaucoma and its development; it can play a role in the pathogenesis of glaucoma. There are two theories of the mechanism of damage to the optic nerve in glaucoma. The first, mechanical, theory of intraocular pressure suggests that the optic nerve head exerts direct pressure on the membrane (lamina cribosa). The specified membrane is unreliably supported above and below the optic nerve head, and it is here that initial damage occurs, causing characteristic arcuate defects. Changes in the support of ganglion cells near this disk can explain the different perceptions of intraocular pressure by subjects with the same value. The second theory is the theory of the vascular mechanism of glaucoma; it postulates that changes in microcirculation in the capillaries of the disk are responsible for glaucomatous changes, but it does not explain whether such a change with respect to intraocular pressure is primary or secondary.

Настоящим изобретением обеспечиваются растворы, содержащие мочевину (например, растворы, которые содержат мочевину, производные мочевины (к примеру, гидрокисмочевину) и/или их смеси), которые можно наносить на глаз местно или вводить инъекцией внутрь глаза. Кроме того, в некоторые из мочевиносодержащих растворов, которые согласно настоящему изобретению вводят местно или инъекционно, могут входить также антиметаболиты (типа митомицина, метотрексата, тиомочевины, гидроксимочевины, 6-меркаптопурина, тиогуанина, 5-фтороурацила, цитозина, арабинозы и 5-азацитидина).The present invention provides solutions containing urea (e.g., solutions that contain urea, urea derivatives (e.g., hydroxyurea) and / or mixtures thereof) that can be applied topically to the eye or injected into the eye. In addition, antimetabolites (such as mitomycin, methotrexate, thiourea, hydroxyurea, 6-mercaptopurine, thioguanine, 5-fluorouracil, cytosine, arabinose and 5-azide) may also be included in some of the urea-containing solutions that are administered topically or by injection according to the present invention. .

Растворы мочевины или гидроксимочевины, значения рН которых доводят до значения, приблизительно составляющего 4-8, в значительной степени нетоксичны, они хорошо переносятся при местном введении или при инъекционном введении внутрь стекловидного тела, внутрь стромы и конъюнктивально; используется однократное и двукратное дозирование, при этом вводимый разовый объем составляет 15-200 мкл, а дозы составляют 0,001%-4,0% мочевины (возможны также дозы 0,001%-20,0%).Solutions of urea or hydroxyurea, the pH of which is adjusted to a value of approximately 4-8, are largely non-toxic, they are well tolerated by local administration or by injection into the vitreous body, into the stroma and conjunctival; single and double dosing is used, while the injected single volume is 15-200 μl, and the doses are 0.001% -4.0% urea (doses of 0.001% -20.0% are also possible).

Примеры стабильных водных составов мочевиныExamples of stable aqueous urea formulations

Ниже приводятся примеры растворов, которые содержат мочевину и пригодны в соответствии с настоящим изобретением.The following are examples of solutions that contain urea and are suitable in accordance with the present invention.

Пример 1Example 1

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,001%-4,0%0.001% -4.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,1%-0,9%0.1% -0.9% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 2Example 2

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,001%-4,0%0.001% -4.0% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,1-0,9%0.1-0.9% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 3Example 3

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,001%-4,0%0.001% -4.0% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 4Example 4

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,1%-0,9%0.1% -0.9% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 5Example 5

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,1-0,9%0.1-0.9% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 6Example 6

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 4,0%4.0% Дигидроортофосфат калия USP/NFPotassium Dihydroorthophosphate USP / NF 5,0 ммол5.0 mmol Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 7Example 7

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 4,0%4.0% Дигидроортофосфат калия USP/NFPotassium Dihydroorthophosphate USP / NF 50,0 ммол50.0 mmol Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 8 (лиофилизированный порошок)Example 8 (lyophilized powder)

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% Сорбит USP/NFSorbitol USP / NF 0,10-0,50%0.10-0.50% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007-0,02%0.00007-0.02% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,1-0,9%0.1-0.9% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 9Example 9

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 4,0%4.0% Сорбит USP/NFSorbitol USP / NF 0,10%0.10% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

В приведенных выше составах из примеров 1-7 возможно также альтернативное использование нитратного, фосфатного или других буферов. В указанных составах возможно также применение хлорида натрия, декстрозы или других альтернативных наполнителей.An alternative use of nitrate, phosphate or other buffers is also possible in the above formulations of Examples 1-7. The use of sodium chloride, dextrose or other alternative excipients is also possible in these formulations.

Примеры водных растворов мочевины, содержащих спирты и блоксополимерные полиолыExamples of aqueous urea solutions containing alcohols and block copolymer polyols

Пример 10Example 10

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% Изопропиловый спирт (90%)Isopropyl alcohol (90%) 0,5%-20,0%0.5% -20.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,1%-0,9%0.1% -0.9% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007-0,02%0.00007-0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 11Example 11

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% Изопропиловый спирт (90%)Isopropyl alcohol (90%) 0,5%-20,0%0.5% -20.0% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 12Example 12

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% Изопропиловый спирт (90%)Isopropyl alcohol (90%) 0,5%-20,0%0.5% -20.0% ПолиэтиленгликольPolyethylene glycol 0,10%-50,0%0.10% -50.0% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 13Example 13

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% ПропиленгликольPropylene glycol 0,10%-50,0%0.10% -50.0% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 14Example 14

Мочевина USP/NFUrea USP / NF 0,01%-20,0%0.01% -20.0% ПолиэтиленгликольPolyethylene glycol 0,10%-50,0%0.10% -50.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Примеры водных растворов гидроксимочевиныExamples of aqueous hydroxyurea solutions

Ниже приведены примеры составов, содержащих гидроксимочевину, которые пригодны для использования в соответствии с настоящим изобретением.The following are examples of compositions containing hydroxyurea, which are suitable for use in accordance with the present invention.

Пример 15Example 15

Гидроксимочевина USP/NFHydroxyurea USP / NF 4,0%4.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 16Example 16

Гидроксимочевина USP/NFHydroxyurea USP / NF 4,0%4.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 17Example 17

Гидроксимочевина USP/NFHydroxyurea USP / NF 0,01%-15,0%0.01% -15.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 18Example 18

Гидроксимочевина USP/NFHydroxyurea USP / NF 4,0%4.0% Дигидроортофосфат калия USP/NFPotassium Dihydroorthophosphate USP / NF 5,0-50,0 ммол5.0-50.0 mmol Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 19Example 19

Гидроксимочевина USP/NFHydroxyurea USP / NF 4,0%4.0% Сорбит USP/NFSorbitol USP / NF 0,10%-0,50%0.10% -0.50% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Примеры водных составов антиметаболитовExamples of aqueous antimetabolite formulations

Ниже приведены примеры составов растворов антиметаболитов, которые пригодны для использования в соответствии с настоящим изобретением. При офтальмологическом лечении пациента сочетанием антиметаболита и мочевины или другого средства по настоящему изобретению указанные растворы антиметаболитов можно объединять с водными растворами мочевины или другого средства; или же раствор антиметаболита можно использовать местно или вводить отдельно от водного раствора мочевины или других средств.The following are examples of formulations of antimetabolite solutions that are suitable for use in accordance with the present invention. In ophthalmic treatment of a patient with a combination of antimetabolite and urea or another agent of the present invention, said antimetabolite solutions can be combined with aqueous solutions of urea or other agent; or an antimetabolite solution can be used topically or administered separately from an aqueous solution of urea or other agents.

Пример 20Example 20

Гидроксимочевина USP/NFHydroxyurea USP / NF 0,01%-15,0%0.01% -15.0% Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 21Example 21

Митомицин СMitomycin c 100 мкг - 200 мкг100 mcg - 200 mcg Хлорид натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НСl или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N Hcl or 0.1 NaOH)

Пример 22Example 22

Тиомочевина USP/NFThiourea USP / NF 0,010%-10,0%0.010% -10.0% Хлорид, натрия USP/NFSodium Chloride USP / NF 0,10%-0,90%0.10% -0.90% Лимонная кислота USP/NFCitric Acid USP / NF 0,00007%-0,02%0.00007% -0.02% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НС1 или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N HC1 or 0.1 NaOH)

Пример 23Example 23

Тиомочевина USP/NFThiourea USP / NF 0,010%-10,0%0.010% -10.0% Стерильная вода для инъекций USPSterile Water for Injection USP Q.S. 100%Q.S. one hundred% рН раствораsolution pH 4,0-8,04.0-8.0 (рН раствора регулируют 0,1 N НС1 или 0,1 NaOH)(the pH of the solution is regulated by 0.1 N HC1 or 0.1 NaOH)

Пример 24Example 24

Местное применение растворов мочевины в лазерной хирургииTopical application of urea solutions in laser surgery

Цельgoal

Определить, может ли применение местных растворов мочевины разрыхлить эпителий роговицы так, чтобы его можно было соскоблить в одну сторону и провести лазерную хирургию, а затем уложить эпителий на место после лазерной хирургии, таким образом избегая проблем, связанных с заживлением эпителия роговицы.Determine whether the use of local solutions of urea can loosen the corneal epithelium so that it can be scraped off in one direction and undergo laser surgery, and then put the epithelium in place after laser surgery, thus avoiding the problems associated with the healing of corneal epithelium.

МатериалыMaterials

Растворы: а) стерильный изотонический солевой раствор, содержащий 0,9% хлорида натрия,Solutions: a) a sterile isotonic saline solution containing 0.9% sodium chloride,

б) 2%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты и стерилизованную воду для инъекции,b) a 2% urea solution containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid and sterilized water for injection,

в) 10%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты и стерилизованную воду для инъекции,c) 10% urea solution containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid and sterilized water for injection,

г) 20%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты и стерилизованную воду для инъекции.d) 20% urea solution containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid and sterilized water for injection.

Местный анестетикLocal anesthetic

16 человек, которые были подвергнуты лазерной хирургии в целях коррекции зрения.16 people who underwent laser surgery to correct vision.

СпособыWays

Соскабливание эпителия роговицы у человека является трудоемкой и трудной задачей, если у Вас нет средства, способного облегчить процесс отделения.Scraping off the corneal epithelium in humans is a time-consuming and difficult task if you do not have the means to facilitate the separation process.

16 человек были поровну разделены на 4 группы по 4 человека в каждой. Пациентам было намечено проведение лазерной хирургии для коррекции зрения. Пациентам местно вводили несколько капель местного анестетика, и через 15-30 минут после введения анестетика глаза каждого пациента подвергали воздействию в течение 3-5 минут а) стерильного солевого раствора для инъекции, б) 2%-ного раствора мочевины, в) 10%-ного раствора мочевины или г) 20%-ного раствора мочевины.16 people were equally divided into 4 groups of 4 people each. Patients were scheduled for laser surgery to correct vision. A few drops of local anesthetic were locally injected into the patients, and 15-30 minutes after the administration of the anesthetic, the eyes of each patient were exposed for 3-5 minutes a) sterile saline solution for injection, b) 2% urea solution, c) 10% - urea solution or d) 20% urea solution.

Эпителий роговицы глаз, подвергнутых воздействию различных растворов, соскабливали с помощью шпателя для достижения сепарации эпителия от расположенной под ним роговицы.The corneal epithelium of the eyes exposed to various solutions was scraped off with a spatula to achieve separation of the epithelium from the cornea below it.

Результатыresults

Группа А: При использовании изотонического солевого раствора отделить эпителий роговицы было трудно.Group A: When using isotonic saline, separating the corneal epithelium was difficult.

Группа Б: Использование 2%-ного раствора мочевины сделало процесс соскабливания эпителия роговицы намного легче, чем при использовании изотонического солевого раствора.Group B: The use of a 2% urea solution made the process of scraping the corneal epithelium much easier than using isotonic saline.

Группа В: Использование 10%-ного раствора мочевины сделало процесс соскабливания эпителия роговицы намного легче, чем при использовании 2%-ного солевого раствора мочевины.Group B: Using a 10% urea solution made the process of scraping the corneal epithelium much easier than using a 2% urea saline solution.

Группа Г: Использование 20%-ного раствора мочевины сделало процесс соскабливания эпителия роговицы намного легче, чем при использовании 10%-ного солевого раствора мочевины.Group D: Using a 20% urea solution made the process of scraping the corneal epithelium much easier than using a 10% urea saline solution.

Выводыfindings

Это исследование ясно показало, что растворы мочевины сделали процесс соскабливания эпителия роговицы намного легче, чем при использовании изотонического солевого раствора. Кроме того, повышение содержания мочевины с 2% до 20% сделало процесс соскабливания очень легким.This study clearly showed that urea solutions made the process of scraping the corneal epithelium much easier than using isotonic saline. In addition, increasing the urea content from 2% to 20% made the scraping process very easy.

Таким образом, воздействие растворов мочевины на эпителий роговицы делает сепарацию эпителия роговицы от расположенной под ним ткани легкодостижимым, и эта процедура является ценным инструментом в лазерной хирургии.Thus, the effect of urea solutions on the corneal epithelium makes the separation of the corneal epithelium from the underlying tissue easy to achieve, and this procedure is a valuable tool in laser surgery.

Пример 25Example 25

Конъюнктивальное кровотечение у человекаConjunctival bleeding in humans

Цельgoal

Определить, может ли использование местных растворов мочевины устранить конъюнктивальное кровотечение у человека.Determine whether the use of local solutions of urea can eliminate conjunctival bleeding in humans.

МатериалыMaterials

Растворы: а) стерильный изотонический солевой раствор, содержащий 0,9% хлорида натрия,Solutions: a) a sterile isotonic saline solution containing 0.9% sodium chloride,

б) 5%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты и стерилизованную воду для инъекции,b) a 5% solution of urea containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid and sterilized water for injection,

в) 20%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты и стерилизованную воду для инъекции,c) 20% urea solution containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid and sterilized water for injection,

12 человек, имевших конъюнктивальное кровотечение, были включены в это исследование.12 people who had conjunctival bleeding were included in this study.

СпособыWays

Конъюнктивальное кровотечение является распространенным явлением у людей, однако на его устранение требуется время, и, если оставить его без внимания, оно пройдет за неделю или более.Conjunctival bleeding is common in humans, but it takes time to eliminate it, and if you ignore it, it will take a week or more.

12 человек были поровну разделены на 3 группы по 4 человека в каждой. Пациенты имели конъюнктивальное кровотечение в глазах и не имели средств для устранения кровавого вида глаза.12 people were equally divided into 3 groups of 4 people each. Patients had conjunctival bleeding in the eyes and did not have the means to eliminate the bloody appearance of the eye.

Пациентам в группе А давали флаконы со стерильным солевым раствором. Пациентам в группе Б давали 5%-ный раствор мочевины, а пациентам в группе В - 20%-ный раствор мочевины и дали указание закапывать растворы в глаз 3-4 раза в день.Patients in group A were given vials with sterile saline. Patients in group B were given a 5% urea solution, and patients in group B were given a 20% urea solution and were instructed to instill the solutions in the eye 3-4 times a day.

По истечении периодов времени в 24 часа пациенты приходили, чтобы определить, остановилось ли конъюнктивальное кровотечение и появились ли признаки исчезновения кровотечения.After periods of time at 24 hours, patients came to determine if the conjunctival bleeding had stopped and there were signs of disappearance of the bleeding.

Результатыresults

Группа А: При использовании изотонического солевого раствора изменения были очень слабыми и не очень заметными.Group A: When using isotonic saline, the changes were very weak and not very noticeable.

Группа Б: При использовании 5%-ного раствора мочевины изменения были очень заметными, и в течение 3-4 дней конъюнктивальное кровотечение рассасывалось, и глаза выглядели нормально.Group B: When using a 5% urea solution, the changes were very noticeable, and within 3-4 days conjunctival bleeding resolved, and the eyes looked normal.

Группа В: При использовании 20%-ного раствора мочевины изменения были очень заметными, и в течение 3-4 дней конъюнктивальное кровотечение рассасывалось, и глаза выглядели нормально.Group B: When using a 20% urea solution, the changes were very noticeable, and within 3-4 days conjunctival bleeding resolved, and the eyes looked normal.

В отношении быстроты рассасывания кровотечения было замечена большая разница между изотоническим солевым раствором и растворами мочевины. Но между 5%-ным и 20%-ным растворами мочевины больших отличий не наблюдали.With regard to the rate of resorption of bleeding, a large difference was observed between isotonic saline and urea solutions. But between 5% and 20% urea solutions, no large differences were observed.

Выводыfindings

Это исследование ясно показало, что растворы мочевины обеспечивали устранение конъюнктивального кровотечения в глазе человека - оно рассасывалось и исчезало.This study clearly showed that urea solutions eliminated conjunctival bleeding in the human eye - it resolved and disappeared.

Пример 26Example 26

Заживление эпителия роговицыCorneal Epithelial Healing

Цельgoal

Определить, могут ли местные растворы мочевины заживлять эпителий роговицы быстрее, чем в обычных условиях.Determine if local urea solutions can heal the corneal epithelium faster than under normal conditions.

МатериалыMaterials

Растворы: а) стерильный изотонический солевой раствор, содержащий 0,9% хлорида натрия,Solutions: a) a sterile isotonic saline solution containing 0.9% sodium chloride,

б) 5%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты и стерилизованную воду для инъекции,b) a 5% solution of urea containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid and sterilized water for injection,

в) 5%-ный раствор мочевины, содержащий 0,9% хлорида натрия, 0,007% лимонной кислоты, 0,2% гиалуроновой кислоты и стерилизованную воду для инъекции.c) 5% urea solution containing 0.9% sodium chloride, 0.007% citric acid, 0.2% hyaluronic acid and sterilized water for injection.

В экспериментах использовали 15 кроликов.In the experiments used 15 rabbits.

СпособыWays

Заживление эпителия роговицы после повреждения глаза очень важно для обеспечения правильного типа заживления и, в дополнение к закрытию раны, оно имеет чрезвычайно большое значение для остановки заражения раны бактериальными инфекциями.The healing of corneal epithelium after eye damage is very important to ensure the correct type of healing and, in addition to closing the wound, it is extremely important for stopping the infection of the wound with bacterial infections.

15 кроликов были поровну разделены на 3 группы по 5 кроликов в каждой. В глаза кроликам закапывали несколько капель местного анестетика и с помощью стерильного лезвия скальпеля, в эпителии роговицы делали надрез для удвоения раны эпителия.15 rabbits were equally divided into 3 groups of 5 rabbits in each. A few drops of local anesthetic were instilled into the rabbits' eyes and, using a sterile scalpel blade, an incision was made in the corneal epithelium to double the wound of the epithelium.

Сразу после выполнения надрезов в глаза кроликов первой группы закапывали капли А) стерильного изотонического соляного раствора и повторяли это 4 раза в день в течение нескольких дней, в глаза кроликов второй группы закапывали 5%-ный раствор мочевины и повторяли это 4 раза в день в течение нескольких дней, в глаза кроликов третьей группы закапывали 5%-ный раствор мочевины с гиалуроновой кислотой и повторяли это 4 раза в день в течение нескольких дней.Immediately after performing the incisions, drops of A) sterile isotonic saline were instilled into the eyes of rabbits of the first group and repeated 4 times a day for several days, 5% urea solution was instilled into the eyes of rabbits of the second group and repeated 4 times a day for several days, a 5% solution of urea with hyaluronic acid was instilled into the eyes of rabbits of the third group and this was repeated 4 times a day for several days.

По истечении периодов времени в 24 часа кроликов обследовали для определения уровня заживления эпителия роговицы и определения того, ускорил ли какой-либо из растворов заживление по сравнению друг с другом.After 24 hours, the rabbits were examined to determine the healing level of the corneal epithelium and to determine whether any of the solutions accelerated healing compared to each other.

Результатыresults

Группа А: При использовании изотонического солевого раствора изменения были очень слабыми, и заживление эпителия роговицы не завершалось ранее, чем через 3-4 дня после того, как были сделаны надрезы.Group A: When using isotonic saline, the changes were very weak, and the healing of the corneal epithelium did not complete earlier than 3-4 days after the incisions were made.

Группа Б: При использовании 5%-ного раствора мочевины изменения были более заметными, и в течение 2 дней налицо были явные признаки заживления эпителия роговицы.Group B: When using a 5% urea solution, the changes were more noticeable, and within 2 days there were clear signs of healing of the corneal epithelium.

Группа В: При использовании 5%-ного раствора мочевины с гиалуроновой кислотой изменения были очень заметными, и в этом случае в течение 2 дней налицо были явные признаки заживления эпителия роговицы.Group B: When using a 5% solution of urea with hyaluronic acid, the changes were very noticeable, and in this case there were clear signs of healing of the corneal epithelium within 2 days.

Была отмечена большая разница между изотоническим соляным раствором и растворами мочевины в отношении скорости заживления эпителия роговицы. Однако больших отличий между 5%-ным раствором мочевины и 5%-ным раствором мочевины с гиалуроновой кислотой не наблюдали.A large difference was noted between isotonic saline and urea solutions in relation to the healing rate of corneal epithelium. However, large differences between a 5% solution of urea and a 5% solution of urea with hyaluronic acid were not observed.

Выводыfindings

Исследование ясно показало, что растворы мочевины способствовали более быстрому заживлению эпителия роговицы, чем изотонический солевой раствор.The study clearly showed that urea solutions contributed to faster healing of the corneal epithelium than isotonic saline.

Claims (20)

1. Фармацевтическая композиция для местного применения в глазу для размягчения роговицы или для лечения нарушений в роговице, содержащая комбинацию:
А) первого компонента, содержащего мочевину или производное мочевины; и
Б) второго компонента, выбранного из группы, включающей: лимонную кислоту, фосфат калия двухосновный, изопропиловый спирт, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, блокполимерный многоатомный спирт и антиметаболитные средства;
причем указанная композиция имеет рН в диапазоне от 4,0 до 8,0.1. A pharmaceutical composition for topical application in the eye for softening the cornea or for treating disorders in the cornea, comprising a combination of:
A) a first component containing urea or a urea derivative; and
B) the second component selected from the group comprising: citric acid, potassium phosphate dibasic, isopropyl alcohol, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, block polymer polyhydric alcohol and antimetabolites;
moreover, this composition has a pH in the range from 4.0 to 8.0. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что первый компонент представляет собой мочевину или производное мочевины и второй компонент представляет собой лимонную кислоту.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the first component is urea or a urea derivative and the second component is citric acid. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,001-4,0% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Натрия хлорид 0,1-0,9% Стерильную воду для инъекций до 100% 3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.001-4.0% Citric acid 0.00007-0.02% Sodium chloride 0.1-0.9% Sterile water for injection up to 100% 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,001-4,0% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.001-4.0% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,01-20,0% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Натрия хлорид 0,1-0,9% Стерильную воду для инъекций до 100% 5. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.01-20.0% Citric acid 0.00007-0.02% Sodium chloride 0.1-0.9% Sterile water for injection up to 100% 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 4,0% Дигидроортофосфат калия 5,0 ммоль Стерильную воду для инъекций до 100% 6. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 4.0% Potassium Dihydroorthophosphate 5.0 mmol Sterile water for injection up to 100% 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 4,0% Дигидроортофосфат калия 50,0 ммоль Стерильную воду для инъекций до 100% 7. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 4.0% Potassium Dihydroorthophosphate 50.0 mmol Sterile water for injection up to 100% 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит лиофилизированную композицию, приготовленную из раствора, имеющего рН от 4,0 до 8,0 и содержащего:
Мочевину 0,01-20,0% Сорбит 0,10-0,50% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 8. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains a lyophilized composition prepared from a solution having a pH from 4.0 to 8.0 and containing:
Urea 0.01-20.0% Sorbitol 0.10-0.50% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,01-20,0% Изопропиловый спирт (90%) 0,5-20,0% Натрия хлорид 0,1-0,9% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 9. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.01-20.0% Isopropyl alcohol (90%) 0.5-20.0% Sodium chloride 0.1-0.9% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,01-20,0% Изопропиловый спирт (90%) 0,5-20,0% Стерильную воду для инъекций до 100% 10. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.01-20.0% Isopropyl alcohol (90%) 0.5-20.0% Sterile water for injection up to 100% 11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,01-20,0% Изопропиловый спирт (90%) 0,5-20,0% Пропиленгликоль 0,10-50,0% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 11. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.01-20.0% Isopropyl alcohol (90%) 0.5-20.0% Propylene glycol 0.10-50.0% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,01-20,0% Пропиленгликоль 0,10-50,0% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 12. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.01-20.0% Propylene glycol 0.10-50.0% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Мочевину 0,01-20,0% Полиэтиленгликоль 0,10-50,0% Натрия хлорид 0,10-0,90% Стерильную воду для инъекций до 100% 13. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Urea 0.01-20.0% Polyethylene glycol 0.10-50.0% Sodium chloride 0.10-0.90% Sterile water for injection up to 100% 14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Гидроксимочевину 4,0% Натрия хлорид 0,10-0,90% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 14. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Hydroxyurea 4.0% Sodium chloride 0.10-0.90% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Гидроксимочевину 4,0% Дигидроортофосфат калия 5,0-50,0 ммоль Стерильную воду для инъекций до 100% 15. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Hydroxyurea 4.0% Potassium Dihydroorthophosphate 5.0-50.0 mmol Sterile water for injection up to 100% 16. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Гидроксимочевину 4,0% Сорбит 0,10-0,50% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 16. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Hydroxyurea 4.0% Sorbitol 0.10-0.50% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 17. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Гидроксимочевину 0,01-15,0% Натрия хлорид 0,10-0,90% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 17. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Hydroxyurea 0.01-15.0% Sodium chloride 0.10-0.90% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Митомицин С 100-200 мкг Натрия хлорид 0,10-0,90% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 18. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Mitomycin c 100-200 mcg Sodium chloride 0.10-0.90% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 19. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет рН от 4,0 до 8,0 и содержит:
Тиомочевину 0,010-10,0% Натрия хлорид 0,10-0,90% Лимонную кислоту 0,00007-0,02% Стерильную воду для инъекций до 100% 19. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it has a pH from 4.0 to 8.0 and contains:
Thiourea 0.010-10.0% Sodium chloride 0.10-0.90% Citric acid 0.00007-0.02% Sterile water for injection up to 100% 20. Способ лечения офтальмологического нарушения у пациента, включающий местное нанесение на глаз фармацевтической композиции по любому из пп.1-19. 20. A method of treating an ophthalmic disorder in a patient, comprising topical application to the eye of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-19.