RU2362569C2 - Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения - Google Patents

Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения Download PDF

Info

Publication number
RU2362569C2
RU2362569C2 RU2002125821/15A RU2002125821A RU2362569C2 RU 2362569 C2 RU2362569 C2 RU 2362569C2 RU 2002125821/15 A RU2002125821/15 A RU 2002125821/15A RU 2002125821 A RU2002125821 A RU 2002125821A RU 2362569 C2 RU2362569 C2 RU 2362569C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
weight
simethicone
solid dosage
dosage form
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
RU2002125821/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002125821A (ru
Inventor
Кристофер Э. ШИМЧАК (US)
Кристофер Э. ШИМЧАК
Джеймс Т. УОЛТЕР (US)
Джеймс Т. УОЛТЕР
Original Assignee
МакНЕЙЛ-ППС, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. filed Critical МакНЕЙЛ-ППС, ИНК.
Publication of RU2002125821A publication Critical patent/RU2002125821A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2362569C2 publication Critical patent/RU2362569C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине. Изобретение раскрывает композицию для получения спрессованной твердой дозированной формы, которая представляет собой свободно-текучую прессуемую смесь симетикона, адсорбента и необязательного активного агента, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере 1:2,22. Изобретение также раскрывает твердые дозированные формы, полученные из свободно-текучей прессуемой смеси симетикона, адсорбента и необязательного активного агента, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере 1:2,22. Твердая дозированная форма содержит большее по весу процентное содержание симетикона при сохранении по существу такого же размера, который был возможен ранее, или содержит такое же по весу процентное содержание симетикона в меньшем объеме. 4 н. и 23 з.п. ф-лы.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к свободно-текучей прессуемой композиции, содержащей симетикон и адсорбент для получения твердой дозированной формы, такой как твердые дозированные формы для перорального применения, и к связанным с ними процессам.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Активные ингредиенты, например фармацевтические агенты, пищевые добавки (нутрицевтики) и подобные, предназначенные для перорального введения, часто представлены в твердой форме в виде таблеток, капсул, пилюль, пастилок или гранул. Пероральные дозированные формы предназначены для проглатывания целиком, разжевывания во рту, измельчения во рту и проглатывания или для растворения под языком.
При введении перорально симетикон используется как вспомогательное средство при симптоматическом лечении метеоризма, функционального вспучивания желудка и послеоперационных болей, вызванных газами. Клиническое использование симетикона основано на его антипенных свойствах. Силиконовые антипенные частицы кремния распределяются на поверхности водных жидкостей, образуя пленку с низким поверхностным натяжением, вызывая таким образом разрушение пузырьков пены. Таким образом, для самостоятельного лечения препаратами, не требующими точной дозировки, симетикон используется как ветрогонное средство для ослабления симптомов, обычно связанных с наличием газа, включая метеоризм верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), чувство давления, переполненности или сытости. Его часто объединяют с другими желудочно-кишечными лекарственными средствами, такими как антациды, антиспазматические агенты или пищеварительные ферменты и различные ранее раскрытые препаративные формы симетикона.
Симетикон можно вводить перорально в виде жидкого препарата или в твердой форме, например в капсулах, жевательных или проглатываемых таблетках. Преимущество таблеток по сравнению с жидкостями состоит в простоте хранения. Преимущества проглатываемых таблеток по сравнению с жевательными включают легкость проглатывания и отсутствие вкуса. Для проглатываемых таблеток предпочтительными являются таблетки с покрытием.
Исторически при получении твердых дозированных форм симетикона возникали трудности при попытках ввести существенные количества жидкого симетикона в твердую конечную смесь для таблетирования. Трудность состоит в достижении достаточной текучести при производстве и достаточного сцепления для уплотнения, особенно для непосредственного таблетирования прессованием так, чтобы таблетки выдержали охлаждение при дальнейшей обработке, например покрытии пленкой, погружение в желатин, печать, упаковку и т.д. Подобным же образом трудно быть уверенным в том, что вязкий жидкий симетикон равномерно распределен по твердой препаративной форме и быстро диспергируется при введении.
Патент Японии №SHO 39[1961]-46451 Kitsusho Yakuhin Kogyo KK раскрывает способ получения таблеток симетикона смешиванием и гранулированием симетикона с силикатом алюминия, алюминометасиликатом магния и силикатом магния. В частности, препаративная форма, раскрытая в вышеназванном патенте Японии, требует не более 25% симетикона и 75% или более силиката, связующего агента и диспергирующего агента. В качестве связующих агентов называются крахмал и лактоза. Диспергирующим агентом называется карбоксиметилцеллюлоза. Кроме того, вышеназванный патент раскрывает, что, когда количество симетикона превышает 25%, часть симетикона может быть удалена, следовательно, применимость таблетки не является желательной.
Патент Японии 5097681 Horii Yakuhin Kogyo KK раскрывает препарат, где симетикон адсорбируется на алюминометасиликат магния и декстрин. Затем добавляют эксципиент и препарат таблетируют. После таблетирования наносят покрытие из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы с последующим нанесением дополнительного количества симетикона и желатина. Количество симетикона в конечной таблетке составляет около 15%.
Патент США №4906478 раскрывает препарат симетикона, включающий порошкообразное сочетание силиката кальция в виде частиц и симетикона. Патент США №5073384 раскрывает препараты симетикона, включающие сочетания водорастворимого агломерированного мальтодекстрина и симетикона. Патент США №5458886 раскрывает свободно-текучую гранулированную композицию, включающую диоксид титана, имеющего определенный размер частиц и площадь поверхности, в сочетании с симетиконом.
Патент США №6103260 описывает использование смеси симетикона и либо одного, либо обоих из гранулированного безводного трехосновного фосфата кальция или двухосновного кальция, где смесь в однородной гранулированной композиции с размером частиц не более 1000 микрон является приемлемой для прессования в твердую дозированную форму для перорального введения. Если количество симетикона в конечной композиции раскрывается как 10-50%, вес конечной таблетки составляет более 1000 мг.
Следовательно, имеется потребность в свободно-текучей прессуемой композиции, содержащей симетикон, для получения твердой дозированной формы, в которую или можно ввести большие количества симетикона, или чтобы меньшие твердые дозированные формы содержали такое же количество симетикона.
Было обнаружено, что подобную композицию обеспечивает использование силикатизированной (окремненной) микрокристаллической целлюлозы и алюминометасиликата магния как субстратов, на которые адсорбируется симетикон, или другое масло, или активная жидкость. Таким образом, настоящим изобретением предлагается свободно-текучая прессуемая композиция, содержащая симетикон, для получения твердой дозированной формы, которая содержит или большее по весу процентное содержание симетикона при сохранении по существу такого же размера, чем который был возможен ранее, или содержит такое же по весу процентное содержание симетикона в меньшем объеме. Кроме того, настоящее изобретение относится к таким твердым дозированным формам для перорального введения и связанным с ними способам получения.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает композицию для получения прессованной твердой дозированной формы, которая является свободно-текучей прессуемой смесью симетикона, адсорбента, и необязательного активного агента, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере 1:2,22. Также сюда включаются твердые дозированные формы, полученные из свободно-текучей прессуемой смеси симетикона, адсорбента и необязательного активного агента, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере 1:2,22.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин "активный агент" используется здесь в широком смысле и охватывает любой материал, который может быть перенесен системой или который входит в систему. Например, активный агент может представлять собой фармацевтический агент, нутрицевтик, витамин, пищевую добавку, питательное вещество или подобно и их сочетания.
Полезные здесь активные агенты могут быть выбраны из следующих классов терапевтических средств: асе-ингибиторы; алкалоиды, антациды, анальгетики, анаболические агенты, антиангинозные лекарственные средства; антиаллергические агенты, антиаритмические агенты; антиастматические агенты; антибиотики, антихолестеринемические агенты; антиконвульсивные средства; антикоагулянты; антидепрессанты; антидиарейные препараты; противорвотные средства; антигистаминные средства; антигипертензивные средства; антиинфекционные средства; противовоспалительные средства; антилипидные агенты; антиманиакальные средства; противомигреневые агенты; средства против тошноты, антипсихотические средства, агенты против удара; антищитовидные средства; анаболические средства, агенты против ожирения, антипаразитические средства, антипиретики; антиспазмоидные средства; антитромбозные средства; антиопухолевые агенты; противокашлевые средства; антиязвенные агенты; антиуремические агенты; анксиолитические агенты; стимуляторы аппетита; подавители аппетита; бета-блокаторы; бронходилататоры; кардиоваскулярные агенты; церебральные дилататоры; хелирующие агенты; антагонисты и агонисты холецистокинина; химиотерапевтические агенты; активаторы познавательного процесса; контрацептивы; коронарные дилататоры; подавители кашля; противоотечные средства; дерматологические агенты; диабетические агенты; диуретики; смягчающие агенты; ферменты; эритропоэтические лекарственные средства; отхаркивающие средства; фертильные агенты; фунгициды; желудочно-кишечные агенты; регуляторы роста; гормональные заместители; гипергликемические агенты; гипогликемические средства, ионообменные смолы; слабительные средства; средства для лечения мигрени; минеральные добавки; миколитики; наркотики; нейролептики; нервно-мышечные лекарственные средства; нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs); пищевые добавки; периферические вазодилататоры; полипептиды; простагландины; психотропные средства; ингибиторы ренина; стимуляторы дыхания; седативные средства; стероиды; стимуляторы; симпатолитики; препараты щитовидной железы; транквилизаторы; маточные релаксанты; вагинальные препараты; вазоконстрикторы; вазодилататоры; вертиго-агенты; витамины; ранозаживляющие агенты и другие.
Активные агенты, которые могут использоваться в изобретении, включают, но не ограничиваются ими, следующие: ацетаминофен; уксусная кислота; ацетилсалициловая кислота, включая ее буферные формы; акривастин; альбутерол и его сульфат; спирт; щелочная фосфатаза; аллантоин; алоэ; ацетат алюминия; карбонат; хлоралгидрат; альпразолам; аминокислоты; аминобензойная кислота; амоксициллин; ампициллин; амсакрин, амсалог; анетол; аскорбиновая кислота; аспартам; астемизол; атенолол; азатадин и его малеат; бацитрацин; бальзам peru; беклометазона дипропионат; бензокаин; бензойная кислота; бензофеноны; бензоилпероксид; бензхинамид и его гидрохлорид; бетанекол; биотин; бисакодил; субсалицилат висмута; борнилацетат; бромфенирамин и его малеат; буспирон; кофеин; каламин; карбонат кальция; казеинат и гидроксид; камфара; каптоприл; кармустин; cascara sagrada; касторовое масло; цефаклор; цефадроксил; цефалексин; центризин и его гидрохлорид; цетиризин; цетиловый спирт; цетилпиридинхлорид; хелатные соли; хлорамфеникол; хлорциклизина гидрохлорид; хлоргексидинглюконат; хлорксиленол; хлорпентостатин; хлорфенирамин и его малеат и таннатные соли; хлорпромазин; холестираминовая смола; битартрат холина; хондрогенный стимулирующий протеин; циметидин; циннамедрина гидрохлорид; циталопрам; лимонная кислота; кларитромицин; клемастин и его фумарат; клонидин; клофибрат; кокосовое масло; масло печени трески; кодеин и его фумарат и фосфат; ацетат кортизона; ципрофлоксацин HCI; цианокобаламин; циклизина гидрохлорид; ципрогептадин; дантрон; дексбромфенирамина малеат; декстрометорфан и его гидрогалогениды; диазепам; дибукаин; дихлоралфеназон; диклофенак натрий; дигоксин; дигидроэрготамин и его гидрогенаты/мезилаты; дилтиазем; диметикон; диоксибензон; дифенгидрамин и его цитратная соль; дифенгидрамин и его гидрохлорид; дивалпроэкс и его соли щелочных металлов; докусат кальция, калия и натрия; доксициклина гидрат; доксиламина сукцинат; дронабинол; эфароксан; эналаприл; эноксацин; эрготамин и его тартрат; эритромицин; эстропипат; этинилэстрадиол; эфедрин; эпинефрина битартрат; эритропоэтин; эукалиптол; фамотидин; фенопрофен и его металлические соли; фумарат железа; глюконат и сульфат; фексофенадин; фолиевая кислота; фосфенитоин; 5-фторурацил (5-FU); флуоксетин; флурбипрофен; фуросемид; габапентин; гентамицин; гемфиброзил; глипизид; глицерин; глицеринстеарат; гранисетрон; гризеофулвин; гормон роста; гуаифенезин; гексилрезорцинол; гидрохлортиазид; гидрокодон и его тартраты; гидрокортизон и его ацетат; 8-гидроксихинолина сульфат; гидроксизин и его памоатная и гидрохлоридная соли; ибупрофен; индометацин; инозитол; инсулин; йод; ипекак; железо; изосорбид и его моно- и динитраты; изоксакам; кетамин; каолин; кетопрофен; молочная кислота; лактаза; ланолин; лецитин; леипролида ацетат; лидокаин и его гидрохлоридная соль; лизипропил; лиотрикс; лоперамид; лоратадин; ловастатин; лютеинизирующий гормон; LHRH (гормон заместитель лютеинизирующего гормона); магния карбонат, гидроксид, салицилат и трисиликат; меклизин; мефенаминовая кислота; меклофенаминовая кислота; меклофенамат натрия; медроксипрогестерона ацетат; метенамина манделат; ментол; меперидина гидрохлорид; метапротеренолсульфат; метскополамин и его нитраты; метизергид и его малеат; метилникотинат; метилсалицилат; метилцеллюлоза; метсуксимид; метоклопрамид и его галогениды/гидраты; метронидазол; метропола тартрат; миконазола нитрат; неорганическое масло; миноксидил; морфин; напроксен и его натриевые соли щелочного металла; нифедипин; неомицина сульфат; ниацин; ниацинамид; никотин; никотинамид; нимесулид; нитроглицерин; ноноксинол-9; нортиндрон и его ацетат; нистатин; октоксинол; октоксинол-9; октилдиметил РАВА; октилметоксициннамат; олзалазин; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты; омепразол; ондансетрон и его гидрохлорид; оксолиновая кислота; оксибензон; окстрифиллин; пара-аминобензойная кислота (РАВА); падимат-О; параметадион; пентостатин; масло перечной мяты; пентаэритритола тетранитрат; пентобарбитал натрия; перфеназин; фенелзина сульфат; фениндамин и его тартрат; фенирамина малеат; фенобарбитал; фенол; фенолфталеин; фенилфрин и его таннаты и гидрохлориды; фенилпропаноламин; фенитол; пирменол; пироксикам и его соли; полидиметилсилоксаны; полимиксина В сульфат; калия хлорид и нитрат; празепам; прокаинамида гидрохлорид; прокатерол; прометазин и его гидрохлорид; пропоксифен и его гидрохлорид и нарзилат; прамирацетам; прамоксин и его гидрохлоридная соль; прохлорперазин и его малеат; пропранолол и его гидрохлорид; прометазин и его гидрохлорид; пропранолол; псевдоэфедрин и его сульфаты и гидрохлориды; пиридоксин; пириламин и его хлориды и таннаты; хинаприл; хинидина глюконат и сульфат; хинестрол; ранитидин; резорцинол; рибофлавин; салициловая кислота; скополамин; кунжутное масло; масло печени акулы; симетикон; натрия бикарбонат, цитрат и фторид; сукральфат; сульфаметоксазол; сульфасалазин; сера; сематриптан и его сукцинат; такрин и его гидрохлорид; теофиллин; терфенадин; триэтилперазин и его малеат; тимолол и его малеат; тиоперидон; трамадол; триметрексат; триазолам; третиноин; тетрациклина гидрохлорид; толметин; толнафлат; триклозан; триметобензамид и его гидрохлорид; трипеленамин и его гидрохлорид; трипролидин гидрохлорид; ундециленовая кислота; ванкомицин; верапамила гидрохлорид; видарабина фосфат; витамины и минералы; witch hazel; зилометазолина гидрохлорид; цинк; сульфат цинка; ундециленат цинка. Активные агенты могут, кроме того, включать, не ограничиваясь ими, пищевые кислоты; нерастворимые металлические и минеральные гидроксиды; карбонаты; оксиды; поликарбофилы и их соли; адсорбаты активных лекарственных средств на основе трисиликата магния и на основе алюмосиликата магния и их смеси. Можно использовать смеси и фармацевтически приемлемые соли этих и других активных веществ.
Примеры подходящих активных веществ включают стимулирующие слабительные средства, такие как бисакодил, cascara sagrada, дантрон, сенну, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолеиновую кислоту и дегидрохолевую кислоту и их смеси; антисекреторные агенты; антагонисты H2 рецептора, такие как фамотадин, коммерчески доступный от McNeil-PPC, Inc под маркой PEPCID; ингибиторы протонового насоса; желудочно-кишечные цитозащитные агенты, такие как сукрафлат и мисопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как Прукалоприд (Prucalopride), антибиотики для H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат и лоперамид, коммерчески доступный от McNeil-PPC, Ind, под маркой IMMODIUM; гликопирролат, такой как Робинул (Robinul); противорвотные средства, такие как Ондансетрон; анальгетики, такие как мезаламин, коммерчески доступный под маркой ASACOL, аспирин и салициловая кислота, и их смеси.
В одном воплощении дополнительный активный агент может быть выбран из бисакодила, фамотадина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.
В другом воплощении дополнительный активный агент может быть выбран из ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, циклобензаприна, мелоксикама, рофекоксиба, целекоксиба и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
Примеры подходящих полидиметилсилоксанов, которые включают, но не ограничиваются ими, диметикон и симетикон, раскрываются в патенте США №4906478, патенте США №5275822 и патенте США №6103260, содержание которых включено в описание в качестве ссылки. Как использовано в описании, термин симетикон относится к широкому классу полидиметилсилоксанов, включая симетикон и диметикон.
Подходящая для использования лактаза включает лактазу, выделенную из Saccharomyces lactis Gist-Brocade в Delft, Голландия, и поставляемую Enzyme Development Corporation, New Yorc, N.Y; лактазу из Aspergillus oryzae, Lactase Y-400, производимую K.K.Yakult Honsha; лактазу из Aspergillus oryzae, Plexazym LA 1, производимую Roehm GmbH; лактазу из Aspergillus oryzae, производимую Shinnihon Kagaku Co; лактазу из Kluyveromyces fragilis, производимую Sturges Enzymes, Selby, North Yorkshire, Англия; лактазу из Aspergillus oryzae, Takamine лактазу, производимую Miles Laboratories, Inc., Elkhart, IN; лактазу из Kluyveromyces fragilis, производимую Novo Enzymes, Bagsvaerd, Дания, и лактазу из Aspergillus oryzae, например Лактазу F "Amano" 100, производимую Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Naka-ku, Nagoya, Япония. Эти и другие поставщики обычно предлагают лактазную композицию, включающую разбавитель, имеющую активность от 14000 до 100000 FCC единиц лактазы/грамм.
Активный агент может находиться в форме тонкого порошка, гранулы или большого кристалла и имеет средний размер частиц от около 1 до около 1000 мкм, также от около 150 мкм до около 500 мкм. Обычно активный агент, используемый в настоящем изобретении, имеет средний размер более 50 мкм.
Если активный агент имеет нежелательный вкус, он может быть покрыт маскирующим вкус покрытием, как известно в данной области. Примеры подходящих маскирующих вкус покрытий описаны в патенте США №4851226, патенте США №5075114 и патенте США №5489436. Также можно использовать коммерчески доступные маскирующие вкус активные агенты. Например, в настоящем изобретении могут использоваться частицы ацетаминофена, которые инкапсулируют этилцеллюлозой или другими полимерами способом коацервации. Коацервационно инкапсулированный ацетаминофен может приобретаться коммерчески у Eurand America, Inc. Vandalia, Ohio или у Circa Inc., Dayton, Ohio.
Как использовано в описании, все предложенные интервалы предназначены для того, чтобы специально включить по крайней мере все величины, которые лежат в указанных пределах.
Как использовано в описании, симетикон соответствует определению фармакопеи США (United States Pharmacopoeia) ((USP XXII) и представляет смесь полностью метилированных линейных силоксановых полимеров, содержащих повторяющиеся звенья полидиметилсилоксана, стабилизированные триметилсилокси концевыми блокирующими группами, и диоксида кремния. Так же, как использовано в описании, симетикон может быть замещен диметиконом. Симетикон содержит около 90,5-99% полидиметилсилоксана и около 4-7% диоксида кремния. Полидиметилсилоксаны, присутствующие в симетиконе, представляют собой практически инертные полимеры, имеющие молекулярную массу 14000-21000. Смесь представляет собой серую прозрачную вязкую жидкость, которая является нерастворимой в воде.
Обычные эксципиенты, приемлемые в данном изобретении, включают наполнители или сухие связующие вещества, такие как водорастворимые простые и сложные карбогидраты (например, сахароза, глюкоза, фруктоза, мальтоза, лактоза, мальтодекстрины, крахмал, модифицированные крахмалы, маннит, сорбит, мальтит, ксилит и эритрит), целлюлоза и производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза); влажные связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ксантановая камедь, каррагенановая камедь, камедь плодов рожкового дерева, альгинаты и акация; дезинтегрирующие агенты, такие как крахмалгликолят натрия, кроссповидон, кросскармелоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и подобные, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, тальк, растительные масла и воски; вещества, способствующие скольжению (глиданты), такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, включая аспартам, ацесульфам калия, сукралоза и сахарин; отдушки, подкислители, антиоксиданты, консерванты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты и красящие агенты, и их смеси.
Как использовано в описании, термин "адсорбент" означает твердый материал или сочетание твердых материалов, которые способны адсорбировать или нести маслянистый или жидкий материал, такой как симетикон, сохраняя при этом достаточную текучесть для обеспечения однородности содержимого и достаточную уплотняемость для обработки в таблетки с использованием способов непосредственного прессования.
При использовании в настоящем изобретении силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза может быть марки PROSOLV (PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY).
При использовании здесь алюминометасиликат магния может быть марки NEUSILIN, например S1, FH2, US2 и UFL2 (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, NJ).
В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения симетикон смешивается с алюминометасиликатом магния с образованием однородной свободно-текучей гранулированной смеси. Затем добавляют силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, а также любой необязательный дополнительный активный агент и любые дополнительные эксципиенты. Затем композицию перемешивают до однородного состояния. Полученную в результате гранулированную композицию затем прессуют.
В воплощениях, в которые включаются один или более дополнительных активных агентов, дополнительный активный агент может быть необязательно смешан с симетиконом до адсорбирования на алюминометасиликат магния и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную смесь затем дополнительно смешивают с любыми дополнительными активными агентами и любыми дополнительными эксципиентами и прессуют в таблетки.
Обычно желательно, чтобы композиция содержала пропорциональное количество симетикона, алюминометасиликата магния и силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, которое соответствует образованию свободно-текучей гранулированной композиции. Например, пропорциональные количества, по весу, ингредиентов гранулированной смешанной композиции составляют от около 1: около 0,5 до около 0,85: около 0,9 до около 1,30 на твердую дозированную единицу (симетикон: алюминометасиликат магния: силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза).
Весовое отношение симетикона к общему адсорбенту (например, алюминометасиликату магния и силикатизированной микрокристаллической целлюлозе) составляет по крайней мере около 1:2,22, например, по крайней мере около 1:2,00 или по крайней мере около 1:1,80. В одном воплощении весовое отношение симетикона к общему адсорбенту составляет по крайней мере около 1 части симетиконана 1,75 частей адсорбента.
Твердые дозированные формы настоящего изобретения могут быть формированы, другими словами образованы, различными известными в данной области способами. Необязательно, дозированная форма настоящего изобретения или с, или без активного агента может быть формована, осаждена или спрессована известными в области техники способами.
Твердые дозированные формы настоящего изобретения могут быть формованы непосредственным прессованием. Используя эту методику, твердые дозированные формы производят путем непосредственного прессования смеси активного агента и любых других соответствующих неактивных ингредиентов, то есть эксципиентов (например, отдушек, связующих агентов, смазывающих агентов и т.д.). Любые общепринятые способы прессования для формирования жевательной дозированной формы могут использоваться для образования мягкой сердцевины по настоящему изобретению. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, сухую грануляцию с последующим прессованием и влажную грануляцию с последующей сушкой и прессованием. Способы прессования включают ротационное прессование, методику роликового сжатия, такую как с использованием chilsonator или drop roller, или путем формования, литья или экструзионным способом. Эти способы хорошо известны в области техники и подробно описаны, например, в Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, глава 11 (3-е издание, 1986).
Один подобный способ использует размещение предварительно определенного объема частиц или компонентов в матричной полости роликового пресса для изготовления таблеток, который непрерывно вращается как часть матричного стола от положения наполнения до положения сжатия. В сжатом положении частицы сжимаются между верхним пуансоном и нижним пуансоном. Затем матричный стол вращается до положения выброса, в котором полученная в результате таблетка выталкивается из матричной полости нижним пуансоном и направляется в выбрасывающий желоб стационарной отводящей полосой.
Одним аспектом настоящего изобретения является спрессованная твердая дозированная форма, например таблетка или каплета. Твердость твердой дозированной формы составляет вплоть до около 20 килофунтов на квадратный сантиметр (кфунт/см2), например от около 2-15 кфунт/см2 или около 4-10 кфунт/см2. Как использовано в описании, термин ″твердость″ используется для описания диаметрального разрывного усилия, как измерено с помощью общепринятого фармацевтического оборудования для тестирования твердости, такого как Schleuniger Hardness Tester. С целью сравнения значений у таблеток различного размера сила разрыва нормализуется по площади разрыва (которая может приблизительно приниматься за диаметр таблетки, умноженный на толщину). Это нормализованное значение, выраженное в кфунт/см2, иногда называется в технике как прочность таблетки на разрыв. Общее обсуждение тестирования твердости таблетки можно найти в Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, p. 213-217, 327-329.
Твердые пероральные дозированные формы по настоящему изобретению могут быть получены в форме таблеток, каплет, желатиновых капсул, капсул, жевательных таблеток, пастилок, быстрорастворимых капсул и других известных и эффективных твердых пероральных путей доставки.
Типичная твердая дозированная форма по настоящему изобретению может содержать препаративную форму, содержащую различные компоненты в соответствии со следующим:
Симетикон около 1 - около 75%
Силикатизированная около 5 - около 40%
микрокристаллическая целлюлоза  
Алюминометасиликат магния около 5 - около 30%
Дополнительный активный агент около 0 - около 89%
Смазывающее вещество около 0 - около 5%
Наполнитель/сухой связующий агент около 0 - около 35%
Влажный связующий агент около 0 - около 10%
Отдушки/красители/подсластители около 0 - около 5%
Все % представляют вес/вес %.
Конкретные воплощения настоящего изобретения проиллюстрированы следующими примерами. Данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Если не указано иначе, проценты и соотношения, приведенные ниже, даны по весу.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Ингредиенты Вес единицы (мг) % (вес./вес.) Вес порции (г)
Симетикон** 135 33,75 337,5
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN.US-2 от Fuji Chemical Ltd) 77 19,25 192,5
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 150 37,5 375,0
Лоперамид. USP 2 0,5 5
Крахмалгликолят натрия. NF 32 8 80
Стеариновая кислота. NF 4 1 10
ВСЕГО     1000
** Примечание: с 10% избытком.
USP - фармакопия США.
В 4-квартовом смесителе Hobart алюминометасиликат магния и половину от количества порции силикатизированной микрокристаллической целлюлозы объединяют с симетиконом, сначала располагая симетикон между алюминометасиликатом магния (дно) и силикатизированной микрокристаллической целлюлозой (верхний слой), и перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Лоперамид просеивают через сито 40 меш. После просеивания лоперамид, крахмалгликолят натрия и оставшуюся силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу добавляют в смеситель Hobart и перемешивают при скорости "1" в течение 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания стеариновую кислоту добавляют в смеситель Hobart и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Порошок затем спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 5 кН с последующим основным прессованием. Целевой вес на единицу составляет 400 мг. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Figure 00000001
Пример 2. Каплеты с симетиконом (120 мг), лоперамидом (2 мг)
Ингредиенты Вес единицы (мг) % (вес./вес.) Вес порции (г)
Симетикон 135 33,75 33,75
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN.US-2 от Fuji Chemical Ltd) 85 21,25 21,25
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 150 37,5 37,5
Лоперамид. USP 2 0,5 0,5
Крахмалгликолят натрия. NF 26 6,5 6,5
Стеариновая кислота. NF 2 0,5 0,5
ВСЕГО   100
В стеклянной ступке пестиком симетикон растирают в порошок, добавляя в алюминометасиликат магния. Силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу добавляют к сухой смеси симетикон/алюминометасиликат магния и тщательно перемешивают. Лоперамид и крахмалгликолят натрия добавляют при перемешивании до однородного состояния. Стеариновую кислоту добавляют и продолжают смешивание еще около пяти минут.
Затем порошок спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 5 кН с последующим основным прессованием. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Сила основного прессования (кН) Средний вес трех единиц (мг) Средняя толщина трех единиц (мм) Средняя твердость трех единиц (кфунт/см2)
3,5 421 5,602 10,16
5 424 5,29 9,62
7 410 4,601 5,71
10 418,3 5,129 7,68
18 402,7 4,89 5,37
Figure 00000002
В 4-квартовом смесителе Hobart алюминометасиликат магния и половину от количества порции силикатизированной микрокристаллической целлюлозы объединяют с симетиконом, сначала располагая симетикон между алюминометасиликатом магния (дно) и силикатизированной микрокристаллической целлюлозой (верхний слой), и перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Лоперамид просеивают через сито 40 меш. После просеивания лоперамид, крахмалгликолят натрия и оставшуюся силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу добавляют в смеситель Hobart и перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания стеариновую кислоту добавляют в смеситель Hobart и перемешивают около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Порошок затем спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 3 кН с последующим основным прессованием. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Сила основного прессования (кН) Средний вес пяти единиц (мг) Средняя величина 5 единиц (мм) Средняя твердость 5 единиц (кфунт/см2)
1 405 5,994 11,50
3,4 404,4 5,7522 15,24
5,0 371,6 5,129 15,87
6,0 390,2 5,145 17,23
7,5 394 5,164 15,26
10 390,6 4,874 13,13
13 386,4 4,763 10,30
20 397,8 4,795 8,18
Если целевой вес на единицу составляет 435 мг, при обработке (каплета 604×224×052 ВВ), то есть объем матрицы максимальный, возможно получить каплету только с весом около 400 мг.
Пример 4
Тест на дезинтеграцию, сравнивающий единицу из примера 1 (предварительное прессование при 5 кН и основное прессование при 5 кН) и единицу из примера 3 (предварительное прессование 3 кН и основное прессование 5 кН), проводится в воде. Результаты показывают, что единица из примера 1 разрушается менее, чем через примерно 2 минуты после того, как единицу помещали в воду, тогда как единица из примера 3 остается целой и всплывает на поверхности воды через примерно 2 с половиной минуты.
Пример 5. Каплета с симетиконом (120 мг) и лоперамидом (2 мг)
Ингредиенты Вес единицы (мг) % (вес./вес.) Вес порции (г)
Симетикон* 135 33,75 67,5
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd.) 95 22,5 45
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 150 37,5 75
Лоперамид. USP 2 0,5 1
Крахмалгликолят натрия. NF 20 5 10
Стеариновая кислота. NF 3 0,75 10
ВСЕГО 200
* Примечание: с 10% избытком.
В резервуаре 4 квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Лоперамид просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют лоперамид, крахмалгликолят натрия и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Порошок затем спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 3 кН с последующим основным прессованием. Целевой вес составляет 400 мг на единицу. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Сила основного прессования (кН) Средний вес 5 единиц (мг) Средняя толщина 5 единиц (мм) Средняя твердость 5 единиц (кфунт/см2)
1 397,4 5,920 6,60
3,0 396,6 5,572 9,66
5,0 396,6 5,263 9,67
6,0 399,6 5,156 9,30
7,0 395,6 5,018 8,37
90 396,2 4,974 8,45
12,5 389,4 4,806 7,24
20,0 372,4 4,655 <4,94
Пример 6. Каплеты с симетиконом (120 мг) и лоперамидом (2 мг)
Ингредиенты Вес единицы (мг) % (вес/вес) Вес порции (г)
Симетикон 135 33,75 67,5
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd.) 100 25 50
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 140 35 70
Лоперамид. USP 2 0,5 1
Крахмалгликолят натрия. NF 20 5 10
Стеариновая кислота. NF 3 0,75 10
ВСЕГО 200
В резервуаре 4-квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Лоперамид просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют лоперамид, крахмалгликолят натрия и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1" в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Порошок затем спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 3 кН с последующим основным прессованием. Целевой вес на единицу составляет 400 мг. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Сила основного прессования (кН) Вес 5 единиц (мг) Средняя толщина 5 единиц (мм) Средняя твердость 5 единиц (кфунт/см2)
1 395,6 5,773 6,94
2,0 398,2 5,672 8,57
3,0 400 5,263 10,23
4,0 395,8 5,296 7,81
5,0 390,8 5,1128 8,48
10 397, 6 4,975 <7,26
20 374,8 4,671 7,10
Пример 7. Каплеты с симетиконом (120 мг) и лоперамидом (2 мг)
Ингредиенты Вес единицы (мг) % (вес./вес.) Вес порции (г)
Симетикон 135 33,75 67,5
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd.) 110 27,5 55
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 125 31,25 62,5
Лоперамид. USP 2 0,5 1
Крахмалгликолят натрия. NF 25 6,25 12,5
Стеариновая кислота. NF 3 0,75 1,5
ВСЕГО 200
В резервуаре 4-квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Лоперамид просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют лоперамид, крахмалгликолят натрия и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Порошок затем спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 3 кН с последующим основным прессованием. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Сила основного прессования (кН) Средний вес 5 единиц (мг) Средняя толщина 5 единиц (мм) Средняя твердость 5 единиц (кфунт/см2)
1 399 5,935 7,47
2 398,8 5,898 7,68
3,0 404,2 5,709 8,74
4,0 408 5,438 9,60
5,0 408,8 5,344 9,46
10,0 408, 6 5,090 5,80
15,0 405,8 4, 944 <4,45
20,0 400,8 4,8716 <4,04
Пример 8. Каплеты с симетиконом (120 мг) и лоперамидом (2 мг)
Ингредиенты Единица, вес (мг) % (вес/вес) Партия вес (г)
Симетикон** 135 35,065 140,3
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd) 90 23,377 93,5
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 146 37,922 151,7
Лоперамид. USP 2 0,520 2,1
Крахмалгликолят натрия. NF 10 2,597 10,4
Стеариновая кислота. NF 2 0,520 2,1
ВСЕГО 400
** Примечание: с 10% избытком
В резервуаре 4-квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Лоперамид просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют лоперамид, крахмалгликолят натрия и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1", около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Порошок затем спрессовывают в отдельные единицы, например таблетки, на прессе Manesty Beta со стандартной вогнутой по форме каплеты головкой (диаметр = 6,092 мм, длина = 19,995 мм) с предварительным прессованием при 3 кН с последующим основным прессованием (* эти единицы предварительно не прессовали). Целевой вес на единицу составляет 385 мг. Для каждой единицы измеряют общий вес, толщину (мм) и твердость (кфунт) при различных силах прессования. Данные представлены ниже.
Сила основного прессования (кН) Средний вес 5 единиц (мг) Средняя толщина 5 единиц (мм) Средняя твердость 5 единиц (кфунт/см2)
1 382,8 5,460 9,56
2 383,4 5,395 9,31
3,0 382 5,356 7,60
4,0 379,8 5,123 8,78
5,0 382,8 4,993 <6,58
10,0 383,6 4,841 <4,07
1,5* 384,8 5,439 7,12
3,0* 382,4 5,306 7, 61
Пример 9. Каплеты с симетиконом (120 мг)/ацетаминофеном (250 мг):
Ингредиенты Вес единицы (мг)
Симетикон** 135
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd) 90
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 150
Ацетаминофен, USP 250
Крахмалгликолят натрия. NF 20
Стеариновая кислота. NF 5
ВСЕГО 650
** Примечание: с 10% избытком
В резервуаре 4-квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Ацетаминофен просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют ацетаминофен, крахмалгликолят натрия, NF и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Пример 10. Каплеты с симетиконом (120 мг)/ибупрофеном (200 мг)
Ингредиенты Вес единицы (мг)
Симетикон** 135
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd) 90
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 150
Ибупрофен, USP 200
Крахмалгликолят натрия, NF 20
Стеариновая кислота, NF 5
ВСЕГО 600
** Примечание: с 10% избытком
В резервуаре 4-квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Ибупрофен просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют ибупрофен, крахмалгликолят натрия, NF и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.
Пример 11. Каплеты с симетиконом (120 мг)/мезаламином (400 мг)
Ингредиенты Вес единицы (мг)
Симетикон** 135
Алюминометасиликат магния (NEUSILIN. US-2 от Fuji Chemical Ltd) 110
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (PROSOLV HD-90 от PenWest Co.) 125
Мезаламин (5-аминосалициловая кислота, 5-ASA) 2
Стеариновая кислота. NF 10
ВСЕГО 781
** Примечание: с 10% избытком
В резервуаре 4-квартового смесителя Hobart симетикон медленно добавляют к примерно половине количества порции алюминометасиликата магния и перемешивают шпателем в течение около 5 минут.
Оставшееся количество алюминометасиликата магния добавляют к смеси и перемешивание продолжают до однородного состояния, очищая стенки резервуара.
Мезаламин просеивают через сито 40 меш. После просеивания добавляют мезаламин и силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. Полученную в результате смесь перемешивают со скоростью, установленной на "1", в течение около 5 минут.
Стеариновую кислоту просеивают через сито 30 меш. После просеивания добавляют стеариновую кислоту и перемешивают в течение около пяти минут для образования свободно-текучего прессуемого порошка.

Claims (27)

1. Композиция для получения прессованной твердой дозированной формы для введения симетикона, содержащей свободно-текучую прессуемую смесь симетикона и адсорбента, включающего сочетание силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и алюминометасиликата магния, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере около 1:2,22.
2. Композиция по п.1, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере около 1:2,00.
3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая по крайней мере один дополнительный активный агент.
4. Композиция по п.3, где активный агент выбирают из группы, состоящей из бисакодила, фамотидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
5. Композиция по п.4, где активный агент представляет собой лоперамид или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или изомеры.
6. Композиция по п.1, имеющая по крайней мере 30% по весу симетикона.
7. Композиция по п.6, имеющая от около 31% по весу до около 35% по весу симетикона.
8. Композиция по п.1, имеющая от около 19% по весу до около 27% по весу силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и от около 31% по весу до около 39% по весу алюминометасиликата магния.
9. Композиция по п.8, имеющая от около 23% по весу до около 27% по весу силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и от около 33% по весу до около 37% по весу алюминометасиликата магния.
10. Композиция по п.1, где композицию прессуют в таблетку, имеющую значение твердости по крайней мере 2 кфунт/см2.
11. Композиция по п.10, где композицию прессуют в таблетку, имеющую значение твердости от около 5 до около 10 кфунт/см2.
12. Твердая дозированная форма для перорального введения симетикона, содержащая спрессованную смесь симетикона, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и алюминометасиликата магния, где симетикон адсорбируют на силикатизированной микрокристаллической целлюлозе и алюминометасиликате магния.
13. Твердая дозированная форма по п.12, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере 1:2,00.
14. Твердая дозированная форма по п.12, где адсорбент содержит силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу и алюминометасиликат магния.
15. Твердая дозированная форма по п.12, дополнительно содержащая по крайней мере один дополнительный активный агент.
16. Твердая дозированная форма по п.15, где активный агент выбирают из группы, состоящей из бисакодила, фамотидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
17. Твердая дозированная форма по п.16, где активным агентом является лоперамид или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или изомеры.
18. Твердая дозированная форма по п.12, имеющая по крайней мере 30% по весу симетикона.
19. Твердая дозированная форма по п.18, имеющая от около 31% по весу до около 35% по весу симетикона.
20. Твердая дозированная форма по п.12, имеющая от около 19% по весу до около 27% по весу силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и от около 31% по весу до около 39% по весу алюминометасиликата магния.
21. Твердая дозированная форма по п.20, имеющая от около 23% по весу до около 27% по весу силикатизированной микрокристаллической целлюлозы и от около 33% по весу до около 37% по весу алюминометасиликата магния.
22. Твердая дозированная форма по п.12, где композицию прессуют в таблетку, имеющую значение твердости по крайней мере 2 кфунт/см2.
23. Твердая дозированная форма по п.12, где композицию прессуют в таблетку, имеющую значение твердости от около 5 до около 10 кфунт/см2.
24. Композиция для получения твердой дозированной формы для введения симетикона, содержащая свободно-текучую прессуемую смесь симетикона, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, алюминометасиликата магния.
25. Спрессованная твердая дозированная форма для введения симетикона, содержащая смесь симетикона, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, алюминометасиликата магния, где весовое соотношение симетикона и адсорбента составляет по крайней мере 1:2,00.
26. Композиция по п.4, где активным агентом является бисакодил или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или изомеры.
27. Композиция по п.3, где активный агент выбирают из группы, состоящей из ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, циклобензаприна, мелоксикама, рофекоксиба, целекоксиба и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
RU2002125821/15A 2001-09-28 2002-09-27 Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения RU2362569C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/966,441 US7101573B2 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Simethicone solid oral dosage form
US09/966,441 2001-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002125821A RU2002125821A (ru) 2004-03-27
RU2362569C2 true RU2362569C2 (ru) 2009-07-27

Family

ID=25511414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002125821/15A RU2362569C2 (ru) 2001-09-28 2002-09-27 Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7101573B2 (ru)
EP (1) EP1297825B1 (ru)
AR (1) AR036700A1 (ru)
AT (1) ATE296619T1 (ru)
AU (1) AU2002301259C1 (ru)
BR (1) BR0204001A (ru)
CA (1) CA2405190C (ru)
CO (1) CO5390073A1 (ru)
DE (1) DE60204403T2 (ru)
DK (1) DK1297825T3 (ru)
ES (1) ES2243664T3 (ru)
HU (1) HUP0203176A2 (ru)
MX (1) MXPA02009570A (ru)
NZ (1) NZ521657A (ru)
PL (1) PL204141B1 (ru)
PT (1) PT1297825E (ru)
RU (1) RU2362569C2 (ru)
ZA (1) ZA200207755B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617510C2 (ru) * 2011-09-08 2017-04-25 Новартис Аг Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор ароматазы
RU2630606C2 (ru) * 2011-12-05 2017-09-11 Альтергон С.А. Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах
RU2640920C2 (ru) * 2011-10-27 2018-01-12 Саликс Фармасьютикалз, ИНК. Электролитные слабительные средства

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632429B1 (en) 1999-12-17 2003-10-14 Joan M. Fallon Methods for treating pervasive development disorders
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US20070053895A1 (en) 2000-08-14 2007-03-08 Fallon Joan M Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders
US8030002B2 (en) 2000-11-16 2011-10-04 Curemark Llc Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions
US7101573B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
US7179488B2 (en) 2001-11-29 2007-02-20 Bob Sherwood Process for co-spray drying liquid herbal extracts with dry silicified MCC
WO2003047551A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-12 Penwest Pharmaceutical Company Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
SE0200895D0 (sv) * 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition
US7341742B2 (en) * 2002-09-30 2008-03-11 L. Perrigo Company Simethicone containing tablet composition and method
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
RU2384339C2 (ru) * 2004-04-13 2010-03-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение симетикона для предрасположенных к запорам пациентов
CA2565941A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Equitech Corporation Improved nsaid composition
US20060024409A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for nutrition supplementation
US20060024384A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Giordano John A Compositions and methods for nutrition supplementation
US20060198838A1 (en) * 2004-09-28 2006-09-07 Fallon Joan M Combination enzyme for cystic fibrosis
BRPI0608928A2 (pt) * 2005-03-24 2010-02-17 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica
US20080058282A1 (en) 2005-08-30 2008-03-06 Fallon Joan M Use of lactulose in the treatment of autism
BRPI0615607A2 (pt) * 2005-08-30 2011-05-24 Lek Pharmaceuticals composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais
KR101252635B1 (ko) * 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
US20080015260A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Kiel Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions having improved stability and methods for preparation and use
US20080038410A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-14 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for nutrition supplementation
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
WO2008056200A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of simethicone
KR20090088913A (ko) 2006-11-21 2009-08-20 맥네일-피피씨, 인코포레이티드 개질된 방출형 진통 현탁제
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
WO2009105568A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US8658163B2 (en) 2008-03-13 2014-02-25 Curemark Llc Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia
US8084025B2 (en) * 2008-04-18 2011-12-27 Curemark Llc Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction
US9320780B2 (en) 2008-06-26 2016-04-26 Curemark Llc Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome
PL2318035T3 (pl) 2008-07-01 2019-10-31 Curemark Llc Sposoby i kompozycje do leczenia objawów zaburzeń neurologicznych i zaburzeń zdrowia psychicznego
US10776453B2 (en) 2008-08-04 2020-09-15 Galenagen, Llc Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain
US20100092447A1 (en) 2008-10-03 2010-04-15 Fallon Joan M Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases
CN105031628B (zh) 2009-01-06 2020-10-02 加尔纳根有限责任公司 治疗或预防大肠杆菌导致的经口感染的组合物和方法
KR20170005192A (ko) 2009-01-06 2017-01-11 큐어론 엘엘씨 스타필로코쿠스 아우레우스 감염의 치료 또는 예방 및 표면 상의 스타필로코쿠스 아우레우스의 박멸 또는 감소를 위한 조성물 및 방법
US20100247586A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Andreas Hugerth Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties
JP5410819B2 (ja) * 2009-04-09 2014-02-05 ライオン株式会社 木クレオソート含有固形製剤
US9056050B2 (en) 2009-04-13 2015-06-16 Curemark Llc Enzyme delivery systems and methods of preparation and use
WO2011050135A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Curemark Llc Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza
AU2012245287B2 (en) 2011-04-21 2017-04-13 Curemark, Llc Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders
CA2835293C (en) 2011-06-08 2020-08-18 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
RU2602745C2 (ru) 2011-12-14 2016-11-20 Дисфар Интернэшнл Б.В. Состав с симетиконом
RU2491941C1 (ru) * 2011-12-27 2013-09-10 Вадим Алексеевич Козловский Композиционный энтеросорбент
US10350278B2 (en) 2012-05-30 2019-07-16 Curemark, Llc Methods of treating Celiac disease
MA41620A (fr) 2015-05-14 2018-01-09 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret A S Composition pharmaceutique comprenant de la siméthicone et de l'otilonium
JP6724537B2 (ja) * 2015-05-26 2020-07-15 大正製薬株式会社 固形製剤
WO2016201119A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co Kg Excipient and oral solid dosage forms for oily drugs
US10166185B2 (en) * 2015-06-09 2019-01-01 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co Kg Excipient and oral solid dosage forms for oily drugs
EP3294269A1 (en) 2015-06-12 2018-03-21 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Oral pharmaceutical composition comprising otilonium bromide and simethicone with certain bulk density and improved dissolution characteristics
WO2017062997A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
MX2016016587A (es) * 2016-12-14 2018-06-13 Rhein Siegfried Sa De Cv Composicion mejorada de lansoprazol y simeticona y procesos para prepararla.
US10722472B2 (en) 2017-09-29 2020-07-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Solid simethicone particles and dosage form thereof
US11541009B2 (en) 2020-09-10 2023-01-03 Curemark, Llc Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses
FR3117780B1 (fr) * 2020-12-22 2024-04-05 Oreal Composition anhydre sous forme de poudre compacte comprenant un sel de magnesium et de la cellulose microcristalline

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56169622A (en) * 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4906478A (en) 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US5275822A (en) 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5073384A (en) 1989-10-19 1991-12-17 Valentine Enterprises, Inc. Maltodextrin/defoaming composition combinate
IN171919B (ru) 1989-11-01 1993-02-06 Mcneil Ppc Inc
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
JP3177707B2 (ja) 1991-10-08 2001-06-18 堀井薬品工業株式会社 消化管内ガス除去剤
RU2123863C1 (ru) * 1992-04-30 1998-12-27 Шеринг Корпорейшн Содержащая гидратированный цефтибутен порошковая антибактериальная композиция, предназначенная для орального использования в виде суспензии
GR1002332B (el) * 1992-05-21 1996-05-16 Mcneil-Ppc Inc. Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν σιμεθεικονη.
CA2110313C (en) * 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
FR2705966B1 (fr) 1993-06-04 1995-08-25 Dow Corning Sa Compositions antimousse utiles notamment pour le traitement de troubles gastriques.
EP0725630A1 (en) * 1993-10-28 1996-08-14 The Procter & Gamble Company Fast dissolving dosage forms containing magnesium aluminum silicate and multiple active ingredients
EP0659403B1 (en) 1993-12-15 2001-03-14 National Starch and Chemical Investment Holding Corporation Use of oil adsorbent natural polymer for cosmetic and pharmaceutical applications
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL139728A (en) * 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US6106865A (en) * 1995-01-09 2000-08-22 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
US6103260A (en) * 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US6190696B1 (en) * 1998-06-08 2001-02-20 Pieter J. Groenewoud Stabilized thyroxine medications
US6126967A (en) 1998-09-03 2000-10-03 Ascent Pediatrics Extended release acetaminophen particles
US7101573B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RU 98114678 A (МАКНЕЙЛ-ППС, ИНК.), 20.05.2000. RU 99120173 A (МАКНЕЙЛ-ППС, ИНК.), 20.07.2001. Ажгихин И.С. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1975, с.49. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2617510C2 (ru) * 2011-09-08 2017-04-25 Новартис Аг Фармацевтические композиции, содержащие ингибитор ароматазы
RU2640920C2 (ru) * 2011-10-27 2018-01-12 Саликс Фармасьютикалз, ИНК. Электролитные слабительные средства
RU2630606C2 (ru) * 2011-12-05 2017-09-11 Альтергон С.А. Устойчивые составы антитромбоцитарных средств, омега-3 жирных кислот и амилозы в мягких желатиновых капсулах

Also Published As

Publication number Publication date
AR036700A1 (es) 2004-09-29
EP1297825B1 (en) 2005-06-01
RU2002125821A (ru) 2004-03-27
US7101573B2 (en) 2006-09-05
BR0204001A (pt) 2003-09-16
DE60204403T2 (de) 2006-05-04
PL204141B1 (pl) 2009-12-31
CA2405190C (en) 2010-11-09
US20070196468A1 (en) 2007-08-23
ATE296619T1 (de) 2005-06-15
PT1297825E (pt) 2005-08-31
CO5390073A1 (es) 2004-04-30
AU2002301259C1 (en) 2009-07-23
US20030091624A1 (en) 2003-05-15
PL356358A1 (en) 2003-04-07
HUP0203176A2 (hu) 2004-07-28
DE60204403D1 (de) 2005-07-07
AU2002301259B2 (en) 2009-01-22
EP1297825A1 (en) 2003-04-02
NZ521657A (en) 2004-05-28
ZA200207755B (en) 2004-03-26
CA2405190A1 (en) 2003-03-28
DK1297825T3 (da) 2005-09-26
HU0203176D0 (ru) 2002-11-28
ES2243664T3 (es) 2005-12-01
US20100135982A1 (en) 2010-06-03
MXPA02009570A (es) 2004-07-30
US7691409B2 (en) 2010-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2362569C2 (ru) Твердая дозированная форма симетикона для перорального применения
US7815937B2 (en) Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US6753009B2 (en) Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
EP1491184B1 (en) Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
EP1940362B1 (en) Oral composition containing a salivation inducing agent
US20120082729A1 (en) Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US7201922B2 (en) Orodispersible solid pharmaceutical form
US20040265373A1 (en) Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
JP4601271B2 (ja) 圧縮成形製剤およびその製造方法
JP2002528042A (ja) 改善された放出特性を有する投与形態
MX2008004381A (en) Oral composition containing a salivation inducing agent

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20070329

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20080320

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190928