RU2348412C1 - Method of prevention of chronic viral hepatitis type c recurrent after virus remission - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: after primary virus remission, Ronkoleukine is introduced in dosage 500 mg with water 200 ml after supper within common interferon therapy, thus taking two courses 5-10 times every second day or 2 times a week. After the third introduction of Ronkoleukine, Likopide is additionally introduced in daily dosage 10 mg once a day within 10 days. Interval between courses is 2 months. If necessary courses are repeated.

EFFECT: prevented disease recurrence and eliminated immunodeficiency manifestation.

2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а конкретнее к области инфектологии. Способ предназначен для иммунопрофилактики рецидива хронического вирусного гепатита С (ХВГС).The invention relates to medicine, and more particularly to the field of infectology. The method is intended for the immunoprophylaxis of relapse of chronic viral hepatitis C (HVHS).

Известен стандартный способ лечения хронического вирусного гепатита С препаратом из группы α-интерферонов (реаферон-ЕС) по 3 миллиона ME 3 раза в неделю в мышцу или под кожу в течение 6-12 месяцев в виде монотерапии или в сочетании с верорибавирином, обладающим противовирусным действием и позволяющим достичь полного ответа (клинического, биохимического и вирусологического) по истечении шести месяцев от завершения противовирусной терапии препаратами интерферонового ряда - стабильная ремиссия.There is a standard method for the treatment of chronic viral hepatitis C with a drug from the group of α-interferons (reaferon-EC) 3 million ME 3 times a week in the muscle or under the skin for 6-12 months in the form of monotherapy or in combination with veroribavirin, which has an antiviral effect and allowing to achieve a complete response (clinical, biochemical and virological) after six months from the completion of antiviral therapy with interferon-type drugs - stable remission.

Кроме ряда побочных действий (цитопенический синдром, депрессия, аутоиммунный синдром), недостатком вышеуказанного способа является невысокая эффективность данной схемы лечения, при которой стабильная ремиссия наблюдается лишь у 12-40% пациентов [1, 3, 7].In addition to a number of side effects (cytopenic syndrome, depression, autoimmune syndrome), the disadvantage of the above method is the low efficiency of this treatment regimen, in which stable remission is observed only in 12-40% of patients [1, 3, 7].

Учитывая доказанную иммунную дисфункцию, возникающую у больных с хроническим вирусным гепатитом С, имеются попытки исследователей дополнить противовирусный эффект стандартной терапии α-интерфероном, включив в схему лечения иммунотропные препараты. Так в способе лечения ХВГС, предложенном Мицурой В.М. с соавторами, применяется сочетание α-интерферона с иммунотропным препаратом Ронколейкин®, который назначается первые 8 недель по 500 мг 2 раза в неделю внутривенно капельно в 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 5 часов, всего 16 введений [4, 5]. Однако при данном способе введения ронколейкина возникает ряд трудностей проведения терапии (многочасовые внутривенные инфузии) и сохраняются все побочные действия, присущие группе интерферонов.Given the proven immune dysfunction that occurs in patients with chronic viral hepatitis C, there are attempts by researchers to supplement the antiviral effect of standard therapy with α-interferon by including immunotropic drugs in the treatment regimen. So in the method of treatment of HVHS proposed by Mitsura V.M. et al., a combination of α-interferon with the immunotropic drug Roncoleukin® is used, which is prescribed for the first 8 weeks at 500 mg 2 times a week, intravenously in 400 ml of 0.9% sodium chloride solution for 5 hours, a total of 16 administrations [4, 5 ]. However, with this method of administration of roncoleukin, a number of difficulties arise in the conduct of therapy (many hours of intravenous infusion) and all side effects inherent in the group of interferons are preserved.

Известен также способ лечения ХВГС, предложенный Скляр Л.Ф., сочетанием внутривенного введения препарата Ронколейкин^® с пероральным приемом корбикулина [6]. Эффективность данного способа лечения ниже, чем лечение по стандарту препаратами интерферонового ряда. Кроме того, так же, как в вышеприведенном способе, сохраняется неудобство лекарственной формы ронколейкина (многочасовые внутривенные инфузии).There is also a known method for the treatment of HCV, proposed by Sklar L.F., a combination of intravenous administration of the drug Roncoleukin ^® with oral administration of corbiculin [6]. The effectiveness of this treatment method is lower than standard treatment with interferon-type drugs. In addition, just as in the above method, the inconvenience of the dosage form of roncoleukin (many hours of intravenous infusion) remains.

Оба вышеприведенных способа не решают главную задачу лечения хронического вирусного гепатита С - профилактику рецидива заболевания. Их иммунотропное воздействие ограничено во времени - сроком проведения одного курса введения препарата Ронколейкин^®. Учитывая тропность вируса гепатита С к клеткам иммунной системы, больных со сформировавшимся ХВГС необходимо рассматривать как иммунокомпрометированных лиц, что подтверждается исследованиями, проведенными в различные фазы хронического вирусного гепатита С (в т.ч. в фазе ремиссии). Поэтому чтобы обеспечить стойкую ремиссию, необходимо проводить иммунореабилитацию в течение нескольких лет с учетом данных иммунного обследования. Отсутствие дальнейшего динамического наблюдения за состоянием иммунной системы и поддерживающих курсов иммунокорригирующего воздействия не предохраняет больных с хроническим вирусным гепатитом С от поздних рецидивов.Both of the above methods do not solve the main task of treating chronic viral hepatitis C - the prevention of relapse. Their immunotropic effect is limited in time - the duration of one course of administration of the drug Roncoleukin ^® . Given the tropicity of hepatitis C virus to the cells of the immune system, patients with the formed CVHC should be considered as immunocompromised individuals, which is confirmed by studies conducted in various phases of chronic viral hepatitis C (including in the remission phase). Therefore, in order to ensure stable remission, it is necessary to carry out immunorehabilitation for several years, taking into account the data of the immune examination. The lack of further dynamic monitoring of the state of the immune system and supporting courses of immunocorrective effects does not protect patients with chronic viral hepatitis C from late relapses.

Целью изобретения является предупреждение рецидива хронического вирусного гепатита С после достижения первичной вирусологической ремиссии.The aim of the invention is to prevent the recurrence of chronic viral hepatitis C after achieving primary virological remission.

Эта цель достигается тем, что после интерферонотерапии вводят ронколейкин в дозе 500 мг внутрь в 200 мл воды после ужина, двумя курсами по 5-10 раз через день или 2 раза в неделю, после третьего введения ронколейкина дополнительно вводят ликопид 10 мг ежедневно 1 раз в день в течение 10 дней с интервалом между курсами 2 месяца, при необходимости курсы повторяют.This goal is achieved by the fact that after interferon therapy, roncoleukin is administered at a dose of 500 mg orally in 200 ml of water after dinner, in two courses, 5-10 times every other day or 2 times a week, after the third administration of roncoleukin, 10 mg of lycopide is additionally administered daily 1 time per day for 10 days with an interval between courses of 2 months, if necessary, repeat the courses.

Ронколейкин^® является рекомбинантным интерлейкином-2 человека, структурным и функциональным аналогом эндогенного человеческого интерлейкина-2. Взаимодействуя с рецепторами, индуцирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса. Стимулирует цитолитическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Обеспечивает иммунную защиту при бактериальной, вирусной, грибковой, онкологической агрессии [5, 7].Roncoleukin ^® is a recombinant human interleukin-2, a structural and functional analogue of endogenous human interleukin-2. Interacting with receptors, induces the growth, differentiation and proliferation of T and B lymphocytes, monocytes, macrophages, oligodendroglial cells, epidermal Langerhans cells. Stimulates the cytolytic activity of natural killers and cytotoxic T-lymphocytes. Provides immune defense in case of bacterial, viral, fungal, oncological aggression [5, 7].

В качестве синергического иммунокорригирующего препарата в схему лечения нами включен Ликопид (ГМДП), представляющий собой универсальный компонент бактериальной стенки и являющийся естественным стимулятором иммунной системы человека (неспецифическая вакцина), при этом Ронколейкин действует как ее биологический адъювант.As a synergistic immunocorrective drug, we included Likopid (GMDP), which is a universal component of the bacterial wall and is a natural stimulant of the human immune system (non-specific vaccine), while Roncoleukin acts as its biological adjuvant.

Новизна данного метода лечения ХВГС заключается в следующем:The novelty of this method of treatment for HCVH is as follows:

1) впервые при ХВГС с целью профилактики рецидива заболевания используется препарат Ликопид (ГМДП);1) for the first time in chronic hepatitis C, the drug Likopid (GMDP) is used to prevent relapse of the disease;

2) впервые при ХВГС препарат ронколейкин^® используется в качестве биологического адъюванта циклически, сначала двумя курсами по 5-10 введений (в зависимости от глубины выявленного иммунного дисбаланса) с интервалом 2 месяца, в дальнейшем курсы повторяются весной и осенью;2) for the first time in chronic hepatitis C, the drug roncoleukin ^{® is} used as a biological adjuvant cyclically, first with two courses of 5-10 injections (depending on the depth of the detected immune imbalance) with an interval of 2 months, then the courses are repeated in spring and autumn;

3) впервые при ХВГС введение препарата Ронколейкин^® 500 мг осуществляется приемом внутрь в 200 мл воды;3) for the first time in chronic hepatitis C, the introduction of the drug Roncoleukin ^® 500 mg is administered orally in 200 ml of water;

4) лечение осуществляется после достижения первичной вирусологической ремиссии у лиц с наличием иммунной недостаточности.4) treatment is carried out after the achievement of primary virological remission in individuals with the presence of immune deficiency.

Среди амбулаторных больных с ХВГС, динамически наблюдающихся в Областном гепатологическом центре города Самары, после завершения курса противовирусной терапии и достижения первичной вирусологической ремиссии по результатам иммунологического обследования были выявлены больные с иммунной недостаточностью.Among the outpatients with chronic hepatitis C, dynamically observed in the Regional Hepatology Center of the city of Samara, after completion of the course of antiviral therapy and achievement of primary virological remission, immunological examination revealed patients with immune deficiency.

Все больные были комплексно обследованы с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования. Диагноз ХВГС подтверждался выявлением в сыворотке крови специфических антител к антигенам ВГС (анти HCV IgG, анти HCV сумм.) и РНК HCV-методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением генотипа вирусной нагрузки (полуколичественным методом). Степень активности болезни определялась на основании клинических и биохимических данных. Исследование иммунного статуса проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к (серия ИКО производства МедБиоСпектр) CD3, CD4⁺, CD8⁺, СD16⁺, CD20⁺ - антигенам дифференцировки. Определение иммуноглобулинов А, М, G - методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Фагоцитарную активность лейкоцитов (Ф.А.Л.) оценивали по способности нейтрофильных гранулоцитов крови поглощать частицы полистерольного латекса. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли методом осаждения полиэтиленгликоля М.м.6000 (ЮА.Гриневич, А.Н.Алферов, 1981 г.). Гемолитическую активность системы комплемента оценивали по 50% гемолизу (СН50)All patients were comprehensively examined using clinical and laboratory-instrumental research methods. The diagnosis of CVHC was confirmed by the detection of specific antibodies in the blood serum to HCV antigens (anti-HCV IgG, anti-HCV total) and RNA by the HCV polymerase chain reaction (PCR) method with determination of the viral load genotype (semi-quantitative method). The degree of disease activity was determined on the basis of clinical and biochemical data. The study of the immune status was carried out by the method of indirect immunofluorescence using monoclonal antibodies to (series IKO production MedBioSpektr) CD3, CD4 ⁺ , CD8 ⁺ , CD16 ⁺ , CD20 ⁺ - differentiation antigens. Determination of immunoglobulins A, M, G - by the method of radial immunodiffusion according to Mancini. The phagocytic activity of leukocytes (F.A.L.) was evaluated by the ability of neutrophilic granulocytes in the blood to absorb polystyrene latex particles. The circulating immune complexes (CEC) were determined by the method of deposition of polyethylene glycol M.m. 6000 (Yu.A. Grinevich, A.N. Alferov, 1981). The hemolytic activity of the complement system was evaluated by 50% hemolysis (CH50)

В исследование был включен 31 пациент ХВГС, (мужчин - 17, женщин - 14), возраст пациентов 20-47 лет. Предполагаемый срок инфицирования составил 2-12 лет (до 5 лет - 64%, свыше 5 до 10 лет - 30%, более 10 лет - 6%). По данным ПЦР преобладал 1в генотип HCV, составляя 54%, 3а генотип выявлялся в 42%, в остальных случаях определялся 2 генотип или РНК HCV не типировалась. Срок наблюдения больных всех групп составил от 6 месяцев до 18 месяцев после окончания противовирусной терапии.The study included 31 patients with chronic hepatitis C virus infection (men - 17, women - 14), the age of the patients was 20-47 years. The estimated duration of infection was 2-12 years (up to 5 years - 64%, over 5 to 10 years - 30%, more than 10 years - 6%). According to PCR, the 1c HCV genotype prevailed, accounting for 54%, the 3a genotype was detected in 42%, in the remaining cases 2 genotypes were detected or HCV RNA was not typed. The observation period for patients of all groups ranged from 6 months to 18 months after the end of antiviral therapy.

По способам достижения вирусологической ремиссии и дальнейшей терапии сопровождения больные были разделены на следующие 3 группы:According to the methods of achieving virological remission and further treatment therapy, patients were divided into the following 3 groups:

I. Больные после завершения курса «стандартной» противовирусной терапии препаратом из группы α-интерферонов (реаферон-ЕС) по 3 миллиона ME 3 раза в неделю в мышцу или под кожу, в течение 6-12 месяцев, получавшие только симптоматическую терапию (11 больных).I. Patients after completing the course of "standard" antiviral therapy with a drug from the group of α-interferons (reaferon-EC) 3 million ME 3 times a week in the muscle or under the skin for 6-12 months, receiving only symptomatic therapy (11 patients )

II. Пациенты, которые после завершения терапии сочетанием α-интерферона по 3 миллиона ME 3 раза в неделю в мышцу или под кожу с иммунотропным препаратом Ронколейкин^®, который назначается первые 8 недель по 500 мг 2 раза в неделю внутривенно капельно в 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 5 часов, всего 16 введений, также получали только симптоматическую терапию (9 человек).II. Patients who, after completion of therapy with a combination of α-interferon, 3 million ME 3 times a week in a muscle or under the skin with an immunotropic drug Roncoleukin ^® , which is prescribed for the first 8 weeks, 500 mg 2 times a week, intravenously, in a drop of 400 ml of 0.9% sodium chloride solution for 5 hours, a total of 16 injections, also received only symptomatic therapy (9 people).

III. Больные, получившие курс стандартной противовирусной терапии препаратом из группы α-интерферонов (реаферон-ЕС) по 3 миллиона ME 3 раза в неделю в мышцу или под кожу в течение 6-12 месяцев, после завершения лечения получали в дальнейшем Ронколейкин^® по 500 мг внутрь в 200 мл воды тремя курсами по 5-10 раз через день, после третьего приема принимался препарат Ликопид 10 мг ежедневно 1 раз в день в течение 10 дней. Интервал между курсами 2 месяца (11 человек).III. Patients who received a course of standard antiviral therapy with a drug from the group of α-interferons (reaferon-EC) 3 million ME 3 times a week in the muscle or under the skin for 6-12 months, after completion of treatment received further Roncoleukin ^® 500 mg orally in 200 ml of water in three courses 5-10 times every other day, after the third dose, Likopid 10 mg was taken once a day for 10 days. The interval between courses is 2 months (11 people).

Результаты.Results.

Данные клинико-лабораторного обследования у больных всех трех групп на момент включения в группу наблюдения были сопоставимы. Наиболее характерными признаками заболевания были: незначительные проявления астено-вегетативного и диспепсического синдромов, которые регистрировались в 24%-32% случаев. Для диспепсического синдрома наиболее характерными признаками были метеоризм (18-25%), горечь и сухость во рту (10-17%), снижение аппетита (6-10%). Часто выявлялся синдром правого подреберья (тяжесть, ноющие боли, ощущение дискомфорта), который регистрировался в 24-32% случаев.Clinical and laboratory examination data in patients of all three groups at the time of inclusion in the observation group were comparable. The most characteristic signs of the disease were: minor manifestations of astheno-vegetative and dyspeptic syndromes, which were recorded in 24% -32% of cases. For dyspeptic syndrome, the most characteristic signs were flatulence (18-25%), bitterness and dry mouth (10-17%), decreased appetite (6-10%). Often revealed the syndrome of the right hypochondrium (severity, aching pain, discomfort), which was recorded in 24-32% of cases.

При объективном обследовании у большинства больных наблюдались внепеченочные билиарные знаки (пальмарная эритема, сосудистые «звездочки» на коже груди). У единичных больных всех четырех групп отмечались: субиктеричность склер, геморрагический синдром - в виде кровянистых корочек в носу. Увеличение печени (от 1,0 до 3,0 см) наблюдалось у 72-80% пациентов. Селезенка была увеличена в 7-9% случаев.An objective examination of most patients showed extrahepatic biliary signs (palmar erythema, vascular "stars" on the skin of the chest). In single patients of all four groups, scleric subtericosis, hemorrhagic syndrome, in the form of bloody crusts in the nose, were noted. An increase in the liver (from 1.0 to 3.0 cm) was observed in 72-80% of patients. The spleen was enlarged in 7-9% of cases.

Результаты биохимического обследования пациентов были следующими. У 9-11% больных наблюдались умеренные нарушения пигментного обмена - повышение билирубина до 27 мкмоль/л, преимущественно за счет свободной фракции. Активность цитолиза по значениям АлАт и ГГТП была выше нормы в единичных случаях, что достоверно не отличалось от показателей здоровых лиц. Функциональные пробы печени, характеризующие состояние липидного обмена (β-липопротеиды, холестерин) были умеренно изменены (выше или ниже нормы) у больных всех групп в 9-22% случаев. Выявленные изменения достоверно от значений в группе здоровых лиц не отличались. Показатели мезенхимально-воспалительного синдрома (тимоловая проба, гамма-глобулин) были умеренно повышены у больных всех 3-х групп.The results of biochemical examination of patients were as follows. In 9-11% of patients, moderate pigment metabolism was observed - an increase in bilirubin to 27 μmol / L, mainly due to the free fraction. The cytolysis activity in terms of AlAt and GGTP was higher than normal in isolated cases, which did not significantly differ from the parameters of healthy individuals. Functional liver tests characterizing the state of lipid metabolism (β-lipoproteins, cholesterol) were moderately altered (above or below normal) in patients of all groups in 9-22% of cases. The revealed changes did not differ significantly from the values in the group of healthy individuals. Indicators of mesenchymal-inflammatory syndrome (thymol test, gamma globulin) were moderately increased in patients of all 3 groups.

Данные вирусологического обследования (ПЦР) соответствовали фазе ремиссии хронического вирусного гепатита С.The data of virological examination (PCR) corresponded to the phase of remission of chronic viral hepatitis C.

Результаты вирусологического обследования.Results of a virological examination.

У больных всех групп наблюдения на фоне нормоцитоза (тенденция к лейкопении) в половине случаев регистрировался относительный лимфоцитоз (р<0,001).In patients of all observation groups, against the background of normocytosis (tendency to leukopenia), relative lymphocytosis was recorded in half of the cases (p <0.001).

Наиболее частые и выраженные изменения в иммунном статусе регистрировались в Т-клеточном звене иммунитета (CD4⁺; CD8⁺) и системе натуральных киллеров (CD16⁺). Особого внимания заслуживает тот факт, что в фазе ремиссии при минимальных клинико-лабораторных изменениях более чем у половины пациентов сохранялся дисбаланс Т- и NK-лимфоцитов (р<0,05). Повышенные значения ЦИК и снижение активности системы комплемента также регистрировались во всех 3-х группах.The most frequent and pronounced changes in the immune status were recorded in the T-cell immunity (CD4 ⁺ ; CD8 ⁺ ) and the natural killer system (CD16 ⁺ ). Of particular note is the fact that in the remission phase with minimal clinical and laboratory changes, more than half of the patients maintained an imbalance of T and NK lymphocytes (p <0.05). Increased CEC values and decreased activity of the complement system were also recorded in all 3 groups.

Пациенты всех групп наблюдались не менее 6 месяцев. В 1 группе обострение заболевания наблюдалось у 6 пациентов, во 2-й группе - у 3-х, что составило в 1-й группе 54% достижения стабильной ремиссии, а во 2-й группе 66%. В 3 группе - только у трех больных при вирусологическом обследовании выявлен рецидив заболевания (73% - стабильная ремиссия). Как правило, обострению заболевания предшествовали провоцирующие факторы - погрешность в диете, психоэмоциональный стресс, смена климатической зоны. У 2-х больных рецидиву хронического вирусного гепатита С предшествовало обострение хронического холецистита и панкреатита (горечь, сухость во рту, тяжесть в правом подреберье, появление болезненности в точке желчного пузыря и холедохопанкреатической зоне), в дальнейшем регистрировалось повышение АлАт (до 2-4-х норм) и изменение других функциональных проб печени.Patients of all groups were observed for at least 6 months. In group 1, an exacerbation of the disease was observed in 6 patients, in group 2 - in 3, which amounted to 54% in the 1st group achieving stable remission, and 66% in the 2nd group. In group 3 - only in three patients with a virological examination revealed a relapse of the disease (73% - stable remission). As a rule, aggravation of the disease was preceded by provoking factors - an error in the diet, psycho-emotional stress, a change in the climatic zone. In 2 patients, the recurrence of chronic viral hepatitis C was preceded by an exacerbation of chronic cholecystitis and pancreatitis (bitterness, dry mouth, heaviness in the right hypochondrium, the appearance of soreness at the point of the gallbladder and choledochopancreatic zone), an increase in AlAt was subsequently recorded (up to 2-4- x norms) and a change in other functional liver tests.

Заявленный способ лечения иллюстрируется следующими примерами.The claimed method of treatment is illustrated by the following examples.

Пример 1.Example 1

Больная С., 27 лет, амбулаторная карта №48, диагноз: хронический вирусный гепатит С (РНК HCV отр.), без признаков активности процесса, вне репликации вируса. Находится под наблюдением Областного гепатологического центра с 2004 г, когда впервые был выявлен хронический вирусный гепатит С (РНК HCV+, 3а), малой степени активности процесса (по степени цитолиза) и начальными признаками фиброза печени (по данным УЗИ), с высокой вирусной нагрузкой (1:10⁴). Выявлен хронический холангиохолецистит с явлениями смешанной дискинезии желчевыводящих путей. Больна в течение 7 лет (выраженный астеновегетативный синдром, артралгии, периодическая тяжесть в правом подреберье, горечь во рту).Patient S., 27 years old, outpatient card No. 48, diagnosis: chronic viral hepatitis C (HCV RNA neg.), Without signs of activity of the process, outside the virus replication. It has been under the supervision of the Regional Hepatology Center since 2004, when chronic viral hepatitis C (HCV + RNA, 3a), a low degree of activity of the process (according to the degree of cytolysis) and initial signs of liver fibrosis (according to ultrasound), with a high viral load (for the first time) were first detected. 1:10 ⁴ ). Revealed chronic cholangiocholecystitis with the phenomena of mixed biliary dyskinesia. Sick for 7 years (severe asthenovegetative syndrome, arthralgia, periodic heaviness in the right hypochondrium, bitterness in the mouth).

С января 2005 по январь 2006 (12 месяцев) года был проведен курс противовирусной терапии реафероном ЕС в мышцу по 3 миллиона ME 3 раза в неделю с достижением клинической, биохимической и вирусологической ремиссии.From January 2005 to January 2006 (12 months), a course of antiviral therapy with EU reaferon in the muscle was carried out at a dose of 3 million ME 3 times a week with the achievement of clinical, biochemical and virological remission.

На момент окончания лечения при объективном обследовании выявлены умеренно выраженные внепеченочные билиарные знаки (пальмарная эритема, единичные слабовыраженные сосудистые «звездочки»). Печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, плотноватая, безболезненная.At the end of treatment, an objective examination revealed moderately pronounced extrahepatic biliary signs (palmar erythema, single mild vascular "stars"). The liver protrudes from the edge of the costal arch by 1 cm, dense, painless.

Функциональные пробы печени: билирубин - 14 мкмоль/л (норма), аланинаминотрансфераза - 18,7 (норма), тимоловая проба - 4,5 ед (0-4 ед), умеренная диспротеинемия со снижением альбуминов до 52,8 (56-57 г/л) и повышением γ-глобулинов до 23,3% (12,8-19,0%). В общем анализе крови - без патологии. Иммунограмма от 07.11.05: лейкоциты - 4,0×10⁹ (норма), значения лимфоцитов относительные - 32% (норма), абсолютные 1,3×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD3+ относительные 44% (норма 60-80%), абсолютные 0,6×10⁹ (норма 0,8-2,2×10⁹), значения субпопуляции лимфоцитов CD4+ относительные 32% (норма 35-50%), абсолютные 0,4×10⁹ (норма 0,6-1,6×10⁹), значения субпопуляции лимфоцитов CD8+ относительные 12% (норма 19-40%), абсолютные 0,15×10⁹ (норма 0,3-0,8×10⁹), значения субпопуляции лимфоцитов CD16+ относительные 3% (10-20%), абсолютные 0,04×10⁹ (0,2-0,4×10⁹), значения субпопуляции лимфоцитов CD20+ относительные 6% (5-16%), абсолютные 0,08×10⁹ (0,15-0,5×10⁹), иммунорегуляторный индекс - 2,0 (норма), иммуноглобулины: А - 1,4 (норма), G - 15,7 (норма), М - 1,5 (норма), фагоцитарная активность лейкоцитов 41% (норма), циркулирующие иммунные комплексы - 85,0 (норма), активность комплемента СН-50 - 53 (норма), РНК HCV отр.Functional liver tests: bilirubin - 14 μmol / l (normal), alanine aminotransferase - 18.7 (normal), thymol test - 4.5 units (0-4 units), moderate dysproteinemia with a decrease in albumin to 52.8 (56-57) g / l) and an increase in γ-globulins to 23.3% (12.8-19.0%). In a general blood test - without pathology. Immunogram from 11/7/05: white blood cells - 4.0 × 10 ⁹ (normal), relative lymphocyte values - 32% (normal), absolute 1.3 × 10 ⁹ (normal), subpopulation of CD3 + lymphocytes relative 44% (normal 60- 80%), absolute 0.6 × 10 ⁹ (norm 0.8-2.2 × 10 ⁹ ), subpopulation of CD4 + lymphocytes relative 32% (norm 35-50%), absolute 0.4 × 10 ⁹ (norm 0 , 6-1.6 × 10 ⁹ ), values of a subpopulation of lymphocytes CD8 + relative 12% (norm 19-40%), absolute 0.15 × 10 ⁹ (norm 0.3-0.8 × 10 ⁹ ), values of a subpopulation of lymphocytes CD16 + relative 3% (10-20%), absolute 0.04 × 10 ⁹ (0.2-0.4 × 10 ⁹ ), values of a subpopulation of lymphocytes CD20 + include 6% (5-16%), absolute 0.08 × 10 ⁹ (0.15-0.5 × 10 ⁹ ), immunoregulatory index - 2.0 (normal), immunoglobulins: A - 1.4 (normal) , G - 15.7 (normal), M - 1.5 (normal), leukocyte phagocytic activity 41% (normal), circulating immune complexes - 85.0 (normal), complement activity CH-50 - 53 (normal), RNA HCV neg.

Учитывая выявленные изменения в иммунном статусе, соответствующие комбинированному дефициту относительных и абсолютных значений субпопуляций Т-лимфоцитов и NK-клеток, с целью иммунокоррекции выявленных нарушений был назначен препарат Ронколейкин^® в дозе 500 мг, который принимался внутрь в 200 мл воды, через 2 часа после ужина, двумя курсами по 5 приемов через день, после третьего приема принимался препарат Ликопид 10 мг ежедневно 1 раз в день в течение 10 дней. Интервал между курсами 2 месяца, далее - еще 5 приемов 2 раза в неделю, двумя курсами с интервалом в 2 месяца. Курс лечения закончен в мае 2006 года.Taking into account the revealed changes in the immune status corresponding to the combined deficit of the relative and absolute values of the subpopulations of T-lymphocytes and NK cells, Roncoleukin ^® was administered at a dose of 500 mg in order to immunocorrect the revealed violations, which was taken orally in 200 ml of water, 2 hours after dinner, in two courses of 5 doses every other day, after the third dose, Likopid 10 mg was taken daily 1 time per day for 10 days. The interval between courses is 2 months, then another 5 receptions 2 times a week, two courses with an interval of 2 months. The course of treatment was completed in May 2006.

При отсутствии клинических и биохимических признаков обострения ХВГС и репликации вируса (РНК HCV отр.) в иммунограмме исчезли явления иммунной недостаточности: лейкоциты - 6,3×10⁹ (норма), значения лимфоцитов относительные - 43% (норма), абсолютные 2,7×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD3+ относительные 70% (норма), абсолютные 1,9×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD4+ относительные 47% (норма), абсолютные 1,2×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD8+ относительные 18% (нижняя граница нормы), абсолютные 0,5×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD16+ относительные 15% (норма), абсолютные 0,4×10⁹ (верхняя граница нормы), значения субпопуляции лимфоцитов CD20+ относительные 8% (норма), абсолютные 0,2×10⁹ (норма), иммуноглобулины: А - 3,5 г/л (норма), G - 19,5 (норма), М - 1,8 (верхняя граница нормы), фагоцитарная активность лейкоцитов 68% (норма), циркулирующие иммунные комплексы - 97,2 (норма), активность комплемента 55,2 (верхняя граница нормы).In the absence of clinical and biochemical signs of exacerbation of CVHC and virus replication (HCV RNA neg.), The phenomena of immune deficiency disappeared in the immunogram: leukocytes - 6.3 × 10 ⁹ (normal), relative lymphocyte values - 43% (normal), absolute 2.7 × 10 ⁹ (normal), subpopulation of CD3 + lymphocytes relative 70% (normal), absolute 1.9 × 10 ⁹ (normal), subpopulation of CD4 + lymphocyte relative 47% (normal), absolute 1.2 × 10 ⁹ (normal) values subpopulation of CD8 + lymphocytes relative 18% (lower limit of normal), absolute 0,5 × ¹⁰ September (norm) values SMS ulyatsii relative lymphocytes CD16 + 15% (normal), absolute September ¹⁰ 0,4 × (upper limit of normal), the values of lymphocytes CD20 + subpopulation relative 8% (normal), absolute 0,2 × ¹⁰ September (normal), immunoglobulins: A - 3 5 g / l (normal), G - 19.5 (normal), M - 1.8 (upper limit of normal), leukocyte phagocytic activity 68% (normal), circulating immune complexes - 97.2 (normal), activity complement 55.2 (upper limit of normal).

В дальнейшем при динамическом клиническом и лабораторном наблюдении в течение еще 6 месяцев (до января 2007) отсутствовали клинические, биохимические и вирусологические признаки рецидива ХВГС, за период наблюдения не было обострения хронического холангиохолецистита. В иммунограмме отсутствовали признаки иммунной недостаточности: лейкоциты - 4,3×10⁹ (норма), значения лимфоцитов относительные - 38% (норма), абсолютные 1,6×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD3+ относительные 78% (норма), абсолютные 1,2×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD4+ относительные 38% (норма), абсолютные 0,6×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD8+ относительные 40% (норма), абсолютные 0,4×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD16+ относительные 16% (норма), абсолютные 0,3×10⁹ (норма), значения субпопуляции лимфоцитов CD20+ относительные 16% (норма), абсолютные 0,3×10⁹ (норма), иммуноглобулины: А - 1,6 г/л (норма), G - 15,7 (норма), М - 1,5 (верхняя граница нормы), фагоцитарная активность лейкоцитов 59% (норма).Subsequently, during dynamic clinical and laboratory observation for another 6 months (until January 2007), there were no clinical, biochemical and virological signs of recurrence of CVHC, during the observation period there was no exacerbation of chronic cholangiocholecystitis. There were no signs of immune deficiency in the immunogram: leukocytes - 4.3 × 10 ⁹ (normal), relative lymphocyte values - 38% (normal), absolute 1.6 × 10 ⁹ (normal), CD3 + lymphocyte subpopulation values - relative 78% (normal) absolute 1.2 × 10 ⁹ (normal), values of a subpopulation of CD4 + lymphocytes relative 38% (normal), absolute 0.6 × 10 ⁹ (normal), values of a subpopulation of CD4 + lymphocytes relative 40% (normal), absolute 0.4 × 10 ⁹ (normal), values of a subpopulation of lymphocytes CD16 + relative 16% (normal), absolute 0.3 × 10 ⁹ (normal), values of a subpopulation of lymphocytes CD20 + о relative 16% (normal), absolute 0.3 × 10 ⁹ (normal), immunoglobulins: A - 1.6 g / l (normal), G - 15.7 (normal), M - 1.5 (upper limit of normal) ), phagocytic activity of leukocytes 59% (normal).

Пример 2Example 2

Больной К, 25 лет, амбулаторная карта №34. Диагноз: хронический вирусный гепатит С малой степени активности процесса, вне фазы репликации вируса (РНК HCV отр.), вне обострения.Patient K, 25 years old, outpatient card No. 34. Diagnosis: chronic viral hepatitis C with a low degree of activity of the process, outside the phase of virus replication (HCV RNA neg.), Without exacerbation.

Наблюдается в Областном гепатологическом центре с 2005 года с диагнозом: хронический вирусный гепатит С (РНК+, генотип 1в, 1:10³), малой степени активности процесса, фаза репликации вируса. Вероятный срок инфицирования 1998 год (единичные эпизоды употребления внутривенных наркотиков). В последние годы (5-6 лет) стали беспокоить периодические боли в правом подреберье, горечь во рту, повышенная утомляемость, а также появились проявления аллергического синдрома (аллергия на кошачью шерсть).Has been observed in the Regional Hepatology Center since 2005 with a diagnosis of chronic viral hepatitis C (RNA +, genotype 1c, 1:10 ³ ), a low degree of activity of the process, the phase of virus replication. The probable duration of infection is 1998 (single episodes of intravenous drug use). In recent years (5-6 years), periodic pains in the right hypochondrium, bitterness in the mouth, increased fatigue, and manifestations of an allergic syndrome (allergy to cat hair) began to disturb.

С августа 2005 по июль 2006 г (12 месяцев) был проведен курс противовирусной терапии реафероном ЕС в мышцу по 3 миллиона ME 3 раза в неделю с достижением клинической и вирусологической ремиссии. Весь период лечения и в момент окончания терапии сохранялся умеренный цитолитический синдром (значение аланинаминотрансферазы было повышено в 2-3 раза), что, вероятно, было связано с наличием аутоиммунного синдрома на фоне цитокиновой терапии.From August 2005 to July 2006 (12 months) a course of antiviral therapy with EU reaferon in the muscle was carried out at a dose of 3 million ME 3 times a week with the achievement of clinical and virological remission. The entire treatment period and at the time of the end of therapy maintained a moderate cytolytic syndrome (the value of alanine aminotransferase was increased by 2–3 times), which was probably due to the presence of an autoimmune syndrome during cytokine therapy.

После завершения этиотропного лечения сохранялся незначительный астеновегетативный синдром, при осмотре выявлены умеренно выраженные внепеченочные билиарные знаки (пальмарная эритема, единичные слабовыраженные сосудистые «звездочки»). Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,0 см, плотноватая, слабоболезненная при пальпации.After completion of etiotropic treatment, insignificant asthenovegetative syndrome persisted, examination revealed moderately pronounced extrahepatic biliary signs (palmar erythema, single mild vascular "stars"). The liver protrudes from under the edge of the costal arch by 1.0 cm, dense, slightly painful on palpation.

Функциональные пробы печени: билирубин - норма (свободный), аланинаминотрансфераза - в 2 раза выше нормы, тимоловая проба - норма, щелочная фосфатаза - норма, β-липопротеиды - 3,2 г/л (3,5-6,5 г/л) умеренная диспротеинемия (гипоальбуминемия - 51,4% при норме 57-67%; гипергаммаглобулинемия - 22,8% при норме 12,8-19%). Общий анализ крови и общий анализ мочи без патологии. По данным ультразвукового исследования: умеренные диффузные изменения паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Иммунограмма: лейкоциты - 3,1×10⁹ (норма 4,0-9,0×10⁹), лимфоциты относительные - 30% (норма), абсолютные 0,9×10⁹ (норма 1,2-3,0×10⁹), субпопуляция лимфоцитов CD3+ относительные 72% (норма), абсолютные 0,6×10⁹ (норма 0,8-2,2×10⁹), субпопуляция лимфоцитов CD4+относительные 42% (норма), абсолютные 0,37×10⁹ (0,6-1,6×10⁹), субпопуляция лимфоцитов CD8+ относительные 24% (норма), абсолютные 0,2×10⁹ (норма 0,3-0,8×10⁹), субпопуляция лимфоцитов CD16+ относительные 14% (норма), абсолютные 0,12×10⁹ (норма 0,2-0,4×10⁹), субпопуляция лимфоцитов CD20+ относит. 12% (норма), абсолютные 0,1×10⁹ (0,15-0,5×10⁹), иммунорегуляторный индекс 1,75 (норма), иммуноглобулины: А - 1,93 (норма), G - 13,01 (норма), М 0,5 (0,6-3,0), фагоцитарная активность лейкоцитов 64% (норма), циркулирующие иммунные комплексы - 97% (норма), активность комплемента СН-50 - 45,6 (48-55).Functional liver tests: bilirubin - normal (free), alanine aminotransferase - 2 times higher than normal, thymol test - normal, alkaline phosphatase - normal, β-lipoproteins - 3.2 g / l (3.5-6.5 g / l ) moderate dysproteinemia (hypoalbuminemia - 51.4% at a rate of 57-67%; hypergammaglobulinemia - 22.8% at a rate of 12.8-19%). General blood test and general urine analysis without pathology. According to ultrasound: moderate diffuse changes in the liver parenchyma without signs of portal hypertension. Immunogram: white blood cells - 3.1 × 10 ⁹ (norm 4.0-9.0 × 10 ⁹ ), relative lymphocytes - 30% (norm), absolute 0.9 × 10 ⁹ (norm 1.2-3.0 × 10 ⁹ ), subpopulation of CD3 + lymphocytes relative 72% (normal), absolute 0.6 × 10 ⁹ (normal 0.8-2.2 × 10 ⁹ ), subpopulation of CD4 + lymphocytes relative 42% (normal), absolute 0.37 × 10 ⁹ (0.6-1.6 × 10 ⁹ ), subpopulation of CD8 + lymphocytes relative 24% (normal), absolute 0.2 × 10 ⁹ (normal 0.3-0.8 × 10 ⁹ ), lymphocyte subpopulation CD16 + relative 14% (norm), absolute 0.12 × 10 ⁹ (norm 0.2-0.4 × 10 ⁹ ), subpopulation of CD20 + lymphocytes relates. 12% (normal), absolute 0.1 × 10 ⁹ (0.15-0.5 × 10 ⁹ ), immunoregulatory index 1.75 (normal), immunoglobulins: A - 1.93 (normal), G - 13, 01 (normal), M 0.5 (0.6-3.0), leukocyte phagocytic activity 64% (normal), circulating immune complexes - 97% (normal), complement activity of CH-50 - 45.6 (48- 55).

Выявленные изменения в иммунном статусе соответствовали недостаточности клеточного звена иммунитета: снижены на 20-30% от нормы абсолютные значения Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и на 40% содержание NK-клеток. Небольшое снижение иммуноглобулинов М и белков системы комплимента.The revealed changes in the immune status corresponded to insufficiency of the cellular component of immunity: absolute values of T-lymphocytes (CD3 +, CD4 +, CD8 +) and NK-cells content were reduced by 40% from the norm. A slight decrease in M immunoglobulins and compliment system proteins.

В связи с выявленной (клинически и лабораторно) иммунной недостаточностью был назначен препарат Ронколейкин^® в дозе 500 мг, который принимался внутрь в 200 мл воды, через 2 часа после ужина, двумя курсами по 5 приемов через день, далее - еще 5 приемов 2 раза в неделю, после третьего приема принимался препарат Ликопид 10 мг ежедневно 1 раз в день в течение 10 дней. Интервал между курсами 2 месяца двумя курсами с интервалом в 2 месяца. Переносимость удовлетворительная. Побочных действий не наблюдалось. После проведенного лечения исчезли проявления астеновегетативного синдрома, при дальнейшем наблюдении в течение полугода не было выявлено обострения хронического холецистита, уменьшились проявления аллергии, нормализовались функциональные пробы печени: билирубин 19,2 ммоль/л (норма), аланинаминотрансфераза - 12,7 мкмоль/л (норма), β-липопротеиды - 4,4 г/л (норма), альбумины - 57% (нижняя граница нормы), гамма-глобулины - 19,1% (норма).In connection with the detected (clinically and laboratory) immune deficiency, Roncoleukin ^® was prescribed at a dose of 500 mg, which was taken orally in 200 ml of water, 2 hours after dinner, in two courses of 5 doses every other day, then 5 more doses 2 times per week, after the third dose, Likopid 10 mg was taken daily 1 time per day for 10 days. The interval between courses is 2 months with two courses with an interval of 2 months. Tolerance is satisfactory. Side effects were not observed. After the treatment, the manifestations of asthenovegetative syndrome disappeared, with further observation for six months, exacerbations of chronic cholecystitis were not detected, allergy symptoms decreased, functional liver tests normalized: bilirubin 19.2 mmol / l (normal), alanine aminotransferase - 12.7 μmol / l ( normal), β-lipoproteins - 4.4 g / l (normal), albumin - 57% (lower limit of normal), gamma globulins - 19.1% (normal).

Значения показателей иммунограммы: лейкоциты - 7,0×10⁹ (норма), лимфоциты относительные - 18% (нижняя граница нормы), абсолютные 1,1×10⁹ (нижняя граница нормы), субпопуляция лимфоцитов CD3+ относительные 68% (норма), абсолютные 0,7×10⁹ (норма 0,8-2,2×10⁹), субпопуляция лимфоцитов CD4+ относительные 43% (нижняя граница нормы), абсолютные 0,6×10⁹ (норма), субпопуляция лимфоцитов CD8+ относительные 40% (норма), абсолютные 0,4×10⁹ (норма), субпопуляция лимфоцитов CD16+ относительные 18% (норма), абсолютные 0,28×10⁹ (норма), субпопуляция лимфоцитов CD20+ относительные 16% (норма), абсолютные 0,16×10⁹ (норма), иммунорегуляторный индекс - 1,2 (норма), иммуноглобулины: А - 2,2 (норма), G - 16,0 (норма), М - 0,69 (норма), фагоцитарная активность лейкоцитов 63% (норма), циркулирующие иммунные комплексы - 99% (норма).The values of the indicators of the immunogram: white blood cells - 7.0 × 10 ⁹ (normal), relative lymphocytes - 18% (lower limit of normal), absolute 1.1 × 10 ⁹ (lower normal limit), subpopulation of lymphocytes CD3 + relative 68% (normal), absolute 0.7 × 10 ⁹ (normal 0.8-2.2 × 10 ⁹ ), subpopulation of CD4 + lymphocytes relative 43% (lower limit of normal), absolute 0.6 × 10 ⁹ (normal), subpopulation of CD8 + lymphocytes relative 40% (norm), absolute 0.4 × 10 ⁹ (norm), subpopulation of CD16 + lymphocytes relative 18% (norm), absolute 0.28 × 10 ⁹ (norm), subpopulation of CD20 + lymphocytes relative 16% (norm), absolute 0.16 × 10 ⁹ (normal), immunoregulatory index - 1.2 (normal), immunoglobulins: A - 2.2 (normal), G - 16.0 (normal), M - 0.69 (normal), leukocyte phagocytic activity 63% (normal), circulating immune complexes - 99% (normal).

Использование предлагаемого способа позволяет улучшить качество и эффективность лечения хронического вирусного гепатита С, позволяет избежать рецидива заболевания и добиться устранения явлений иммунной недостаточности.Using the proposed method can improve the quality and effectiveness of the treatment of chronic viral hepatitis C, avoids relapse of the disease and to eliminate the effects of immune deficiency.

Способ целесообразно использовать при лечении хронического вирусного гепатита С в амбулаторных условиях.The method is advisable to use in the treatment of chronic viral hepatitis C on an outpatient basis.

Источники информацииInformation sources

1. Журкин А.Т. Вирусные гепатиты. Учеб. пособие. - СПб., 2004, 62 с.1. Zhurkin A.T. Viral hepatitis. Textbook allowance. - SPb., 2004, 62 p.

2. Иммунотерапия Ронколейкином хронического вирусного гепатита С. Метод, рек. сост.: Скляр Л.Ф., Иванис В.А., Маркелова Е.В. // Владивосток, 2003-36 с.2. Roncoleukin immunotherapy of chronic viral hepatitis C. Method, rivers. sost .: Sklyar L.F., Ivanis V.A., Markelova E.V. // Vladivostok, 2003-36 p.

3. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням. - СПб.: Издательство «Фолиант», 2000. - 936 с.3. Lobzin Yu.V. Infectious Disease Guide. - SPb .: Foliant Publishing House, 2000. - 936 p.

4. Мицура В.М., Жаворонок С. В., Красавцев Е.Л. Применение Ронколейкина в комплексной терапии хронического гепатита С. Метод, рек. // Гомель, 2004. 34 с.4. Mitsura V.M., Zhavoronok S.V., Krasavtsev E.L. The use of Roncoleukin in the treatment of chronic hepatitis C. Method, rivers. // Gomel, 2004.34 s.

5. Радченко В.Г. с соавт. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. - СПб.: Издательство Диалект; М.: 2005. - 864 с.:5. Radchenko V.G. et al. The basics of clinical hepatology. Diseases of the liver and biliary system. - SPb .: Publishing House Dialect; M .: 2005. - 864 p.:

6. Патент РФ №2265447 от 19.05.2004. Способ лечения хронического вирусного гепатита.6. RF patent No. 2265447 dated 05/19/2004. A method for the treatment of chronic viral hepatitis.

7. Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина, 1998, 704 с.7. Podymova S.D. Liver disease. - M.: Medicine, 1998, 704 p.

8. Попович А.Н., Егорова В.Н. Интерлейкин 2: опыт клинического применения. (издание второе) - СПб.: Издательство «Издательский дом «Новости правопорядка»», 2006. - 36 стр.: ил.8. Popovich A.N., Egorova V.N. Interleukin 2: clinical experience. (second edition) - St. Petersburg: Publishing House Publishing House Law and Order News, 2006. - 36 pp., ill.

Claims (1)

Способ профилактики рецидива хронического вирусного гепатита С после достижения первичной вирусологической ремиссии с помощью стандартной интерферонотерапии, отличающийся тем, что после интерферонотерапии вводят ронколейкин в дозе 500 мг внутрь в 200 мл воды после ужина, двумя курсами по 5-10 раз через день или 2 раза в неделю, после третьего введения ронколейкина дополнительно вводят ликопид 10 мг ежедневно 1 раз в день в течение 10 дней, с интервалом между курсами 2 мес, при необходимости курсы повторяют. A method for the prevention of recurrence of chronic viral hepatitis C after achieving primary virological remission using standard interferon therapy, characterized in that after interferon therapy, 500 mg of roncoleukin is administered orally in 200 ml of water after dinner, in two courses, 5-10 times every other day or 2 times a day a week, after the third administration of roncoleukin, lycopid 10 mg is additionally administered daily 1 time per day for 10 days, with an interval between courses of 2 months, if necessary, the courses are repeated.