RU2345087C2 - Method of obtaining and purification gemcitabine hydrochloride - Google Patents
Method of obtaining and purification gemcitabine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2345087C2 RU2345087C2 RU2006129129/04A RU2006129129A RU2345087C2 RU 2345087 C2 RU2345087 C2 RU 2345087C2 RU 2006129129/04 A RU2006129129/04 A RU 2006129129/04A RU 2006129129 A RU2006129129 A RU 2006129129A RU 2345087 C2 RU2345087 C2 RU 2345087C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gemcitabine hydrochloride
- formula
- solution
- deoxy
- bis
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявкиCross references to related applications
Данная патентная заявка претендует на приоритет патентных заявок Индии №183/СНЕ/2006 и 874/СНЕ/2006, зарегистрированных 6 февраля 2006 г. и 18 мая 2006 г. соответственно, которые целиком включены сюда в качестве ссылок, и временной патентной заявки США №60/804836, зарегистрированной 15 июня 2006 г., которая целиком включена сюда в качестве ссылки.This patent application claims the priority of Indian patent applications No. 183 / CHE / 2006 and 874 / CHE / 2006, registered on February 6, 2006 and May 18, 2006, respectively, which are fully incorporated here by reference, and a provisional patent application US No. 60/804836, registered June 15, 2006, which is fully incorporated here by reference.
Уровень техникиState of the art
Настоящее изобретение относится к способу получения гемцитабина гидрохлорида. Более конкретно, изобретение относится к способу, позволяющему получить гемцитабина гидрохлорид, не содержащий примесей, связанных с процессом его производства.The present invention relates to a method for producing gemcitabine hydrochloride. More specifically, the invention relates to a method for producing gemcitabine hydrochloride free of impurities associated with its production process.
Гемцитабина гидрохлорид известен под химическим названием 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид (β-аномер) (здесь и далее обозначается принятым названием гемцитабина гидрохлорид) и имеет структурную формулу IGemcitabine hydrochloride is known under the chemical name 2'-deoxy-2 ', 2'-difluorocytidine monohydrochloride (β-anomer) (hereinafter referred to as the accepted name gemcitabine hydrochloride) and has the structural formula I
Гемцитабина гидрохлорид является нуклеозидным аналогом, проявляющим противоопухолевую активность, и доступен на рынке под торговой маркой GEMZAR® в форме препарата для инъекций. Флакон Gemzar содержит количество гемцитабина гидрохлорида, эквивалентное 200 мг или 1 г свободного основания.Gemcitabine hydrochloride is a nucleoside analog exhibiting antitumor activity and is available on the market under the brand name GEMZAR ® in the form of an injectable preparation. The Gemzar vial contains an amount of gemcitabine hydrochloride equivalent to 200 mg or 1 g of free base.
Способы увеличения количества β-аномера известны специалистам. Например, патент США №5945547 раскрывает способ очистки гемцитабина гидрохлорида в отношении его аномерной чистоты. Способ включает растворение 1:1 α/β аномерной смеси в горячей воде с последующим прибавлением ацетона при нагревании до кипения с обратным холодильником, охлаждение раствора до температуры примерно от -10 до 50°С. Осадок гемцитабина гидрохлорида собирают и подвергают дальнейшей очистке путем повторения описанного выше процесса до получения гемцитабина гидрохлорида с чистотой примерно 99%.Methods for increasing the amount of β-anomer are known to those skilled in the art. For example, US Pat. No. 5,945,547 discloses a method for purifying gemcitabine hydrochloride with respect to its anomeric purity. The method includes dissolving a 1: 1 α / β anomeric mixture in hot water, followed by adding acetone while heating to a boil under reflux, cooling the solution to a temperature of about -10 to 50 ° C. The precipitate of gemcitabine hydrochloride is collected and subjected to further purification by repeating the process described above to obtain gemcitabine hydrochloride with a purity of about 99%.
Способы получения гемцитабина также хорошо известны специалистам. Например, патент США №4808614 раскрывает гемцитабина гидрохлорид, композиции, содержащие гемцитабина гидрохлорид, и их применение для лечения инфекций вируса герпеса. Он также описывает способ получения гемцитабина гидрохлорида, изображенный на схеме I.Methods for producing gemcitabine are also well known in the art. For example, US Patent No. 4,808,614 discloses gemcitabine hydrochloride, compositions containing gemcitabine hydrochloride, and their use for treating herpes virus infections. He also describes a method for producing gemcitabine hydrochloride, depicted in scheme I.
Схема I:Scheme I:
Вышеупомянутый способ раскрывает использование гидролитических реагентов, таких как слабокислые ионообменные смолы, для превращения соединения Формулы III в соединение Формулы IV.The aforementioned method discloses the use of hydrolytic reagents, such as weakly acidic ion-exchange resins, for converting a compound of Formula III into a compound of Formula IV.
Патент США №5223608 раскрывает способ получения гемцитабина гидрохлорида путем использования гидролитических реагентов, таких как сильные кислоты, для получения 2-дезокси-2,2-дифтор-D-эритропентофураноз-1-улоза-3,5-дибензоата Формулы VA.US Patent No. 5,223,608 discloses a method for producing gemcitabine hydrochloride by using hydrolytic reagents, such as strong acids, to produce 2-deoxy-2,2-difluoro-D-erythropentofuranose-1-ulose-3,5-dibenzoate of Formula VA.
Этот способ представлен схемой II.This method is represented by scheme II.
Схема II:Scheme II:
Публикация заявки РСТ №2005/095430 А1 раскрывает способ получения гемцитабина гидрохлорида. Эта заявка описывает использование гидролитических реагентов, таких как сильные кислоты, для получения 2-дезокси-2,2-дифтор-D-эритропентофураноз-1-улоза-3,5-дибензоата Формулы VA и также описывает очистку соединения Формулы VA. Эта заявка также описывает способ очистки гемцитабина гидрохлорида путем растворения 95% обогащенного β-аномера гемцитабина гидрохлорида в воде и выделения путем использования растворителей, таких как изопропиловый спирт или ацетонитрил или ацетон.PCT Application Publication No. 2005/095430 A1 discloses a method for producing gemcitabine hydrochloride. This application describes the use of hydrolytic reagents, such as strong acids, to produce 2-deoxy-2,2-difluoro-D-erythropentofuranos-1-ulose-3,5-dibenzoate of Formula VA and also describes the purification of the compound of Formula VA. This application also describes a method for purifying gemcitabine hydrochloride by dissolving a 95% enriched β-anomer of gemcitabine hydrochloride in water and isolating it using solvents such as isopropyl alcohol or acetonitrile or acetone.
Способ представлен схемой III.The method is represented by scheme III.
Схема III:Scheme III:
Это основные методы получения гемцитабина гидрохлорида. Указанные выше подходы используют слабокислые ионообменные смолы и сильные кислоты в качестве агентов гидролиза в момент образования незащищенного или защищенного лактона. Оба типа гидролизующих агентов имеют недостаток, связанный с образованием лактонового кольца. Могут образовываться нежелательные продукты реакции в виде примесей и лактон часто возвращается к своему прекурсору с открытой цепью из-за чувствительности к сильным кислотам и смолам.These are the main methods for producing gemcitabine hydrochloride. The above approaches use weakly acidic ion-exchange resins and strong acids as hydrolysis agents at the time of formation of an unprotected or protected lactone. Both types of hydrolyzing agents have the disadvantage associated with the formation of a lactone ring. Undesirable reaction products in the form of impurities can form and the lactone often returns to its open-chain precursor due to its sensitivity to strong acids and resins.
Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов и усовершенствованию методики очистки с целью получения требуемого β-аномера гемцитабина гидрохлорида, по существу не содержащего α-аномера.The present invention relates to a process for the preparation of intermediates and an improvement in the purification procedure in order to obtain the desired β-anomer of gemcitabine hydrochloride substantially free of α-anomer.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается удобный способ получения гемцитабина гидрохлорида и его промежуточных продуктов с требуемой чистотой и выходом путем использования лучших методов синтеза, которые являются простыми, экологически безопасными, экономически эффективными, надежными и пригодными для использования в промышленных масштабах.The present invention provides a convenient method for producing gemcitabine hydrochloride and its intermediates with the desired purity and yield by using the best synthesis methods that are simple, environmentally friendly, cost-effective, reliable and suitable for use on an industrial scale.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение предлагает способ очистки гемцитабина гидрохлорида с целью получения гемцитабина гидрохлорида, обогащенного его β-аномером.The present invention provides a method for purifying gemcitabine hydrochloride in order to obtain gemcitabine hydrochloride enriched with its β-anomer.
Согласно варианту осуществления способ очистки гемцитабина гидрохлорида, обогащенного его β-аномером, включает стадии:According to an embodiment, the method for purifying gemcitabine hydrochloride enriched with its β-anomer comprises the steps of:
a) получения раствора гемцитабина гидрохлорида в воде при соотношении воды и гемцитабина гидрохлорида от примерно 3:1 до примерно 12:1 (мас./об.);a) obtaining a solution of gemcitabine hydrochloride in water at a ratio of water to gemcitabine hydrochloride from about 3: 1 to about 12: 1 (w / v);
b) обработки раствора активированным углем в количестве от примерно 0,1 до 10 вес.% от количества гемцитабина гидрохлорида в растворе;b) treating the solution with activated carbon in an amount of about 0.1 to 10% by weight of the amount of gemcitabine hydrochloride in the solution;
c) удаления активированного угля из раствора с образованием фильтрата;c) removing activated carbon from the solution to form a filtrate;
d) повышения концентрации гемцитабина гидрохлорида в фильтрате до соотношения фильтрата и гемцитабина гидрохлорида от примерно 1:1 до примерно 1:5 (мас./об.), эффективного для осаждения гемцитабина гидрохлорида, иd) increasing the concentration of gemcitabine hydrochloride in the filtrate to a ratio of the filtrate and gemcitabine hydrochloride from about 1: 1 to about 1: 5 (w / v) effective to precipitate gemcitabine hydrochloride, and
e) выделения осажденного гемцитабина гидрохлорида.e) isolating precipitated gemcitabine hydrochloride.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения гемцитабина гидрохлорида и его промежуточных продуктов.In another aspect, the present invention relates to a method for producing gemcitabine hydrochloride and its intermediates.
Согласно варианту осуществления способ получения гемцитабина гидрохлорида Формулы I включает:According to an embodiment, the method for producing gemcitabine hydrochloride of Formula I comprises:
i) превращение соединения Формулы III в соединение Формулы IV с использованием реагентов дециклизации в присутствии пригодного органического растворителя с последующей азеотропной перегонкой;i) converting a compound of Formula III to a compound of Formula IV using decyclization reagents in the presence of a suitable organic solvent followed by azeotropic distillation;
ii) защиту гидроксильных групп соединения Формулы IV с помощью пригодных реагентов защиты гидроксильных групп в присутствии пригодного органического растворителя при желательной температуре с образованием соединения Формулы VB;ii) protecting the hydroxyl groups of the compound of Formula IV with suitable hydroxyl protecting reagents in the presence of a suitable organic solvent at the desired temperature to form the compound of Formula VB;
iii) восстановление соединения Формулы VB с помощью пригодного восстановителя в присутствии пригодного органического растворителя с образованием соединения Формулы VIB;iii) reducing a compound of Formula VB with a suitable reducing agent in the presence of a suitable organic solvent to form a compound of Formula VIB;
iv) защиту соединения Формулы VIB с помощью алкил- или арилсульфонилхлоридов, в присутствии пригодного основания и пригодного органического растворителя с образованием соединения Формулы VIIB;iv) protecting a compound of Formula VIB with alkyl or arylsulfonyl chlorides in the presence of a suitable base and a suitable organic solvent to form a compound of Formula VIIB;
v) конденсацию соединения Формулы VIIB с соединением Формулы VIII в присутствии пригодного органического растворителя и пригодных оснований с образованием соединения Формулы IX иv) condensing a compound of Formula VIIB with a compound of Formula VIII in the presence of a suitable organic solvent and suitable bases to form a compound of Formula IX and
vi) удаление защитных групп соединения Формулы IX с помощью пригодного реагента с последующим проведением реакции с хлористоводородной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя с образованием гемцитабина гидрохлорида Формулы I.vi) removing the protective groups of the compounds of Formula IX with a suitable reagent, followed by reaction with hydrochloric acid in the presence of a suitable organic solvent to form gemcitabine hydrochloride of Formula I.
Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает кристаллический гемцитабина гидрохлорид, охарактеризованный его регтгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), кривой диффренциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и/или спектром инфракрасного поглощения (ИК).Another aspect of the present invention provides crystalline gemcitabine hydrochloride, characterized by its X-ray powder diffraction pattern (RPS), differential scanning calorimetry (DSC) curve and / or infrared absorption spectrum (IR).
В еще одном аспекте изобретение предусматривает гемцитабина гидрохлорид, по существу не содержащий остаточных растворителей.In yet another aspect, the invention provides gemcitabine hydrochloride substantially free of residual solvents.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг.1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму гемцитабина гидрохлорида, полученного, как описано в примере 8.Figure 1 is an x-ray powder diffraction pattern of gemcitabine hydrochloride obtained as described in example 8.
Фиг.2 представляет собой результаты дифференциальной сканирующей калориметрии образца гемцитабина гидрохлорида, полученного в соответствии с примером 8.Figure 2 represents the results of differential scanning calorimetry of a sample of gemcitabine hydrochloride obtained in accordance with example 8.
Фиг.3 представляет собой ИК-спектр образца гемцитабина гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 8.Figure 3 is an infrared spectrum of a sample of gemcitabine hydrochloride obtained in accordance with Example 8.
Фиг.4 представляет собой термогравиметрическую кривую образца гемцитабина гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 8.Figure 4 is a thermogravimetric curve of a sample of gemcitabine hydrochloride obtained in accordance with Example 8.
Фиг.5 представляет собой ВЭЖХ-хроматограмму (хроматограмму, полученную методом высокоэффективной жидкостной хроматографии) образца гемцитабина гидрохлорида, полученного в соответствии с Примером 8.Figure 5 is an HPLC chromatogram (chromatogram obtained by high performance liquid chromatography) of a sample of gemcitabine hydrochloride obtained in accordance with Example 8.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Патент США №5945547 описывает способ, использующий ацетон/воду. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что использование воды без ацетона приводит к улучшению аномерной чистоты.US patent No. 5945547 describes a method using acetone / water. The authors of the present invention unexpectedly found that the use of water without acetone leads to an improvement in anomeric purity.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ очистки гемцитабина гидрохлорида с образованием гемцитабина гидрохлорида, обогащенного его β-аномером.Thus, the present invention provides a method for purifying gemcitabine hydrochloride to form gemcitabine hydrochloride enriched with its β-anomer.
Согласно варианту осуществления способа очистки гемцитабина гидрохлорида, обогащенного его β-аномером:According to an embodiment of the method for purifying gemcitabine hydrochloride enriched with its β-anomer:
a) берут раствор гемцитабина гидрохлорида в воде при соотношении воды и гемцитабина гидрохлорида от примерно 3:1 до примерно 12:1 (мас./об.);a) take a solution of gemcitabine hydrochloride in water at a ratio of water to gemcitabine hydrochloride from about 3: 1 to about 12: 1 (w / v);
b) обрабатывают раствор активированным углем в количестве от примерно 0,1 до 10 вес.% от количества гемцитабина гидрохлорида в растворе;b) treating the solution with activated carbon in an amount of about 0.1 to 10% by weight of the amount of gemcitabine hydrochloride in the solution;
c) удаляют активированный уголь из раствора с образованием фильтрата;c) remove activated carbon from the solution to form a filtrate;
d) повышают концентрацию гемцитабина гидрохлорида в фильтрате до соотношения фильтрата и гемцитабина гидрохлорида от примерно 1:1 до примерно 1:5 (мас./об.), эффективного для осаждения гемцитабина гидрохлорида, иd) increasing the concentration of gemcitabine hydrochloride in the filtrate to a ratio of the filtrate and gemcitabine hydrochloride from about 1: 1 to about 1: 5 (w / v) effective to precipitate gemcitabine hydrochloride, and
e) выделяют осажденный гемцитабина гидрохлорид.e) precipitated gemcitabine hydrochloride is isolated.
Стадия (а) включает обеспечение раствора гемцитабина гидрохлорида в растворителе, состоящем по существу из воды.Stage (a) includes providing a solution of gemcitabine hydrochloride in a solvent consisting essentially of water.
Раствор гемцитабина гидрохлорида может быть получен путем его растворения в воде. Для получения раствора пригодна любая форма гемцитабина гидрохлорида, такая как любая кристаллическая или аморфная форма гемцитабина гидрохлорида.A solution of gemcitabine hydrochloride can be obtained by dissolving it in water. Any form of gemcitabine hydrochloride is suitable for preparing the solution, such as any crystalline or amorphous form of gemcitabine hydrochloride.
Гемцитабина гидрохлорид, предназначенный для растворения, может быть получен методами, известными специалистам, или описанными выше способами.Gemcitabine hydrochloride, intended for dissolution, can be obtained by methods known in the art, or by the methods described above.
Концентрация смеси аномерных солей в воде не является критической, при условии, что используется количество воды, достаточное для обеспечения полного растворения. Во избежание избыточных потерь продукта в процессе кристаллизации и выделения поддерживается небольшое количество используемой воды. Количество воды, используемой для выделения бета-аномера, составляет от примерно 3 до примерно 12-кратного (мас./об.) по отношению к гемцитабина гидрохлориду.The concentration of the mixture of anomeric salts in water is not critical, provided that an amount of water sufficient to ensure complete dissolution is used. In order to avoid excessive product losses during crystallization and isolation, a small amount of water is used. The amount of water used to isolate the beta anomer is from about 3 to about 12-fold (w / v) with respect to gemcitabine hydrochloride.
Раствор может быть приготовлен при температуре в интервале от примерно 25 до 100°С. В зависимости от взятого количества растворителя растворение может быть проведено в интервале температур 25-100°С или растворение может потребовать использования повышенных температур в диапазоне примерно от 50 до 100°С.The solution may be prepared at a temperature in the range of from about 25 to 100 ° C. Depending on the amount of solvent taken, dissolution may be carried out in a temperature range of 25-100 ° C. or dissolution may require the use of elevated temperatures in the range of about 50 to 100 ° C.
Раствор может быть необязательно обработан активированным углем для улучшения окраски соединения с последующей фильтрацией через среду, такую как через слой кальцинированной в присутствии спекающего агента диатомовой земли (Hyflow) для удаления углерода.The solution may optionally be treated with activated carbon to improve the color of the compound, followed by filtration through a medium such as through a layer of diatomaceous earth (Hyflow) calcined in the presence of a sintering agent to remove carbon.
Предпочтительное количество углерода угля, используемого для выделения бета-аномера с улучшенной окраской, составляет примерно от 0,1 до примерно 10 мас./мас. углерода угля на грамм смеси α/β аномеров.The preferred amount of carbon carbon used to isolate the improved beta-anomer is from about 0.1 to about 10% w / w. carbon carbon per gram of a mixture of α / β anomers.
Обработка углем может проводиться при температуре растворения или после охлаждения раствора до более низкой температуры.Coal treatment can be carried out at a dissolution temperature or after cooling the solution to a lower temperature.
Раствор может быть необязательно профильтрован путем пропускания через бумагу, стекловолокно или другой мембранный материал или осветляющее средство, такое как целит. В зависимости от используемого оборудования, концентрации и температуры раствора фильтрующий аппарат может нуждаться в предварительном подогреве во избежание преждевременной кристаллизации.The solution may optionally be filtered by passing through paper, fiberglass or other membrane material or a brightening agent such as celite. Depending on the equipment used, the concentration and temperature of the solution, the filter apparatus may need to be preheated to prevent premature crystallization.
Концентрация раствора может составлять от примерно 1 г/мл до примерно 20 г/мл растворителя или в интервале от 1 г/мл до 5 г/мл.The concentration of the solution may be from about 1 g / ml to about 20 g / ml of solvent, or in the range of from 1 g / ml to 5 g / ml.
Стадия (b) включает увеличение концентрации гемцитабина гидрохлорида в указанном растворе для того, чтобы вызвать осаждение указанного β-аномера.Step (b) involves increasing the concentration of gemcitabine hydrochloride in said solution in order to precipitate said β-anomer.
Концентрирование может осуществляться путем испарения, перегонки при атмосферном давлении или перегонки под вакуумом.Concentration can be carried out by evaporation, distillation at atmospheric pressure or distillation under vacuum.
Перегонка растворителя может проводиться под вакуумом от примерно 100 мм рт.ст. до примерно 600 мм рт.ст. при температуре от примерно 40°С до примерно 70°С. Могут быть использованы любые температуры и значения вакуума, при условии, что концентрирование происходит без увеличения уровней содержания примесей.Distillation of the solvent can be carried out under vacuum from about 100 mm Hg. up to about 600 mmHg at a temperature of from about 40 ° C to about 70 ° C. Any temperature and vacuum may be used, provided that the concentration occurs without increasing levels of impurities.
Концентрирование раствора может производиться до состояния, в котором начинается выпадение осадка гемцитабина гидрохлорида из раствора с превращением раствора в суспензию. В общем, концентрирование прекращают, когда отношение растворителя к гемцитабину гидрохлориду становится равным от примерно 1:1 до примерно 1:5.Concentration of the solution can be carried out to a state in which precipitation of gemcitabine hydrochloride from the solution begins, with the solution turning into a suspension. In general, concentration is stopped when the ratio of solvent to gemcitabine hydrochloride becomes equal to from about 1: 1 to about 1: 5.
Реакционная масса может далее выдерживаться при температуре ниже температуры концентрирования, например ниже температуры от примерно 40°С до примерно 45°С, в течение периода времени, необходимого для более полного выделения продукта. Точная температура охлаждения и время, необходимое для полной кристаллизации, могут быть легко определены специалистом в данной области техники и будут также зависеть от таких параметров, как концентрация и температура раствора или суспензии.The reaction mass can be further maintained at a temperature below the concentration temperature, for example, below a temperature of from about 40 ° C to about 45 ° C, for a period of time necessary for a more complete isolation of the product. The exact cooling temperature and the time required for complete crystallization can be easily determined by a person skilled in the art and will also depend on parameters such as concentration and temperature of the solution or suspension.
Стадия (с) включает выделение указанного β-аномера.Stage (C) includes the selection of the specified β-anomer.
Выделение твердого вещества может быть проведено обычными методами, такими как фильтрация, декантирование, центрифугирование и т.п., или путем фильтрации в инертной атмосфере с использованием таких газов, как, например, азот и т.п.The separation of the solid can be carried out by conventional methods, such as filtration, decantation, centrifugation, etc., or by filtration in an inert atmosphere using gases such as, for example, nitrogen and the like.
Влажный фильтровальный осадок, полученный на стадии (с), может быть необязательно дополнительно высушен. Высушивание может быть удобно проведено в лотковой сушилке, вакуумной печи, сушильном шкафу, сушилке с псевдоожиженным слоем, вращающейся распылительной сушилке, распылительной сушилке и т.п. Высушивание может проводиться при температуре от примерно 35°С до примерно 70°С. Высушивание может проводиться в течение любого желательного периода времени от примерно 1 до 20 часов.The wet filter cake obtained in step (c) may optionally be further dried. Drying can be conveniently carried out in a tray dryer, a vacuum oven, an oven, a fluidized bed dryer, a rotary spray dryer, a spray dryer, and the like. Drying can be carried out at a temperature of from about 35 ° C to about 70 ° C. Drying can be carried out for any desired period of time from about 1 to 20 hours.
В конкретном варианте осуществления изобретения описанный выше способ по изобретению может быть адаптирован для использования в качестве основы непрерывного процесса кристаллизации. Чистоту продукта, полученного на стадии (с), проверяют для определения процентного содержания примесей альфа-аномера. Если содержание примесей не снизилось до требуемого уровня ниже 0,1% по результатам анализа методом ВЭЖХ, то стадии (а)-(с) повторяют для влажного материала, полученного на стадии (с). Если на стадии (с) достигается требуемая чистота, то цикл останавливают.In a specific embodiment of the invention, the method of the invention described above can be adapted for use as the basis for a continuous crystallization process. The purity of the product obtained in step (c) is checked to determine the percentage of alpha-anomer impurities. If the content of impurities has not decreased to the required level below 0.1% according to the results of analysis by HPLC, then steps (a) - (c) are repeated for the wet material obtained in step (c). If the required purity is achieved in step (c), the cycle is stopped.
Таким образом, создается цикл операций, который может повторяться бесконечно, что позволяет адаптировать способ по изобретению к непрерывному процессу с очевидными сопутствующими преимуществами при использовании в коммерческих масштабах.Thus, a cycle of operations is created that can be repeated endlessly, which allows the method of the invention to be adapted to a continuous process with obvious concomitant advantages when used on a commercial scale.
Очищенный гемцитабина гидрохлорид, полученный выше, содержит менее 0,1% или менее 0,01% любой из примесей цитозина и α-аномера.The purified gemcitabine hydrochloride obtained above contains less than 0.1% or less than 0.01% of any of the impurities of cytosine and the α-anomer.
Гемцитабина гидрохлорид, полученный описанным выше способом, анализировали методом ВЭЖХ в соответствии с методикой, описанной в Фармакопее США (USP) 29; NF 24; 2006; page No.990-991, как указано в таблице.Gemcitabine hydrochloride obtained by the method described above was analyzed by HPLC in accordance with the procedure described in the US Pharmacopoeia (USP) 29; NF 24; 2006; page No.990-991 as indicated in the table.
В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ получения гемцитабина гидрохлорида и его промежуточных продуктов.In one aspect, the present invention provides a method for producing gemcitabine hydrochloride and its intermediates.
Согласно варианту осуществления способ получения гемцитабина гидрохлорида и его промежуточных продуктов включает стадии:According to an embodiment, the method for producing gemcitabine hydrochloride and its intermediates comprises the steps of:
i) превращения соединения Формулы III в соединение Формулы IV с использованием реагентов дециклизации в присутствии пригодного органического растворителя с последующей азеотропной перегонкой;i) converting a compound of Formula III to a compound of Formula IV using decyclization reagents in the presence of a suitable organic solvent followed by azeotropic distillation;
ii) защиты гидроксильных групп соединения Формулы IV с помощью пригодных реагентов защиты гидроксильных групп в присутствии пригодного органического растворителя при желательной температуре с образованием соединения Формулы VB;ii) protecting the hydroxyl groups of the compounds of Formula IV with suitable hydroxyl protecting reagents in the presence of a suitable organic solvent at a desired temperature to form a compound of Formula VB;
iii) восстановления соединения Формулы VB с помощью пригодного восстановителя в присутствии пригодного органического растворителя с образованием соединения Формулы VIB;iii) reducing the compound of Formula VB with a suitable reducing agent in the presence of a suitable organic solvent to form a compound of Formula VIB;
iv) защиты соединения Формулы VIB с использованием алкил- или арилсульфонилхлоридов в присутствии пригодного основания и пригодного органического растворителя с образованием соединения Формулы VIIB;iv) protecting a compound of Formula VIB using alkyl or arylsulfonyl chlorides in the presence of a suitable base and a suitable organic solvent to form a compound of Formula VIIB;
v) конденсации соединения Формулы VIIB с соединением Формулы VIII в присутствии пригодного органического растворителя и пригодных оснований с образованием соединения Формулы IX иv) condensing a compound of Formula VIIB with a compound of Formula VIII in the presence of a suitable organic solvent and suitable bases to form a compound of Formula IX and
vi) удаления защитных групп соединения Формулы IX с использованием пригодного реагента с последующим проведением реакции с хлористоводородной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя с образованием гемцитабина гидрохлорида Формулы I.vi) removing the protective groups of the compounds of Formula IX using a suitable reagent, followed by reaction with hydrochloric acid in the presence of a suitable organic solvent to form gemcitabine hydrochloride of Formula I.
Стадия i) включает превращение соединения Формулы III в соединение Формулы IV с использованием реагентов дециклизации в присутствии пригодного органического растворителя с последующей азеотропной перегонкой.Step i) involves converting a compound of Formula III to a compound of Formula IV using decyclization reagents in the presence of a suitable organic solvent followed by azeotropic distillation.
Пригодный температурный интервал для проведения реакции составляет от примерно 20°С до примерно 70°С.A suitable temperature range for the reaction is from about 20 ° C to about 70 ° C.
Дополнительно реакционная масса подвергается азеотропной перегонке после прибавления йода и спиртового растворителя. Перегонка может быть проведена при температуре от примерно 50°С до примерно 150°С.Additionally, the reaction mass is subjected to azeotropic distillation after the addition of iodine and an alcohol solvent. Distillation can be carried out at a temperature of from about 50 ° C to about 150 ° C.
Пригодные растворители, которые могут быть использованы для реакции, включают, без ограничений, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ксилолы и т.п.Suitable solvents that can be used for the reaction include, without limitation, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and the like; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, xylenes and the like.
Стадия ii) включает защиту гидроксильных групп соединения Формулы IV с помощью пригодных реагентов защиты гидроксильных групп в присутствии пригодного органического растворителя при желательной температуре с образованием соединения Формулы VB.Step ii) comprises protecting the hydroxyl groups of the compound of Formula IV with suitable hydroxyl protecting agents in the presence of a suitable organic solvent at the desired temperature to form the compound of Formula VB.
Согласно варианту осуществления защитная группа, используемая для защиты гидроксильной группы соединения Формулы IV, является трет-бутилдифенилсилилхлоридом, с образованием соединения Формулы VB.According to an embodiment, the protecting group used to protect the hydroxyl group of the compound of Formula IV is tert-butyl diphenylsilyl chloride to form the compound of Formula VB.
Пригодные защитные группы гидроксилов, которые могут быть использованы в приведенной выше реакции, включают, без ограничений, силильные гидроксизащитные группы, такие как трет-бутилдифенилсилил, триметилсилилхлорид, изопропилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, триизопропилсилил и т.п., формил, 2-хлорацетил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-нитробензил, феноксикарбонил, т-бутил, метоксиметил, фенилоксиацетил, изобутирил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.Suitable hydroxyl protecting groups that can be used in the above reaction include, but are not limited to, silyl hydroxy protecting groups such as tert-butyldiphenylsilyl, trimethylsilyl chloride, isopropyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, triisopropylsilyl and the like, formyl, 2-chloroacetyl diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-nitrobenzyl, phenoxycarbonyl, t-butyl, methoxymethyl, phenyloxyacetyl, isobutyryl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
Пригодные основания, которые могут быть использованы, включают, без ограничений, органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, имидазол, 2,6-лутидин, 2,3-лутидин, 3,5-лутидин и т.п.Suitable bases that can be used include, but are not limited to, organic bases such as pyridine, triethylamine, imidazole, 2,6-lutidine, 2,3-lutidine, 3,5-lutidine, and the like.
Пригодные растворители, которые могут быть использованы в описанной выше реакции, включают, без ограничений, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ксилолы и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, диметилацетамид, ацетонитрил и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон, метил-трет-бутилкетон и т.п., или их смеси.Suitable solvents that can be used in the above reaction include, but are not limited to, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane and the like; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, xylenes and the like; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, acetonitrile and the like; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, methyl tert-butyl ketone and the like, or mixtures thereof.
Пригодные температуры для проведения реакции могут находиться в интервале от примерно 5 до 50°С.Suitable temperatures for the reaction may range from about 5 to 50 ° C.
Стадия iii) включает восстановление соединения Формулы VB с помощью пригодного восстановителя в присутствии пригодного органического растворителя с образованием соединения Формулы VIB.Step iii) involves reducing a compound of Formula VB with a suitable reducing agent in the presence of a suitable organic solvent to form a compound of Formula VIB.
Пригодные восстановители, которые могут быть использованы, включают, без ограничений, натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид (Vitride), борогидрид натрия (NaBH4), гидрид лития-алюминия (LiAIH4), диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H).Suitable reducing agents that can be used include, but are not limited to, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Vitride), sodium borohydride (NaBH 4 ), lithium aluminum hydride (LiAIH 4 ), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H).
Пригодные растворители, которые могут быть использованы для указанной выше реакции, включают, без ограничений, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ксилолы и т.п., или их смеси.Suitable solvents that can be used for the above reaction include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropyl alcohol, n-butanol and the like; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane and the like; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, xylenes and the like, or mixtures thereof.
Пригодные для проведения реакции температуры могут находиться в интервале от примерно -50 до 100°С.Suitable temperatures for the reaction may range from about -50 to 100 ° C.
Стадия iv) предусматривает защиту соединения Формулы VI В с использованием алкил- или арилсульфонилхлоридов в присутствии пригодного основания и пригодного органического растворителя с образованием соединения Формулы VIIB.Step iv) provides for the protection of the compound of Formula VI B using alkyl or arylsulfonyl chlorides in the presence of a suitable base and a suitable organic solvent to form a compound of Formula VIIB.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения защитная группа, используемая для защиты гидроксильной группы соединения Формулы VIB, представляет собой метансульфонилхлорид, с образованием соединения Формулы VIIB.According to an embodiment of the present invention, the protecting group used to protect the hydroxyl group of the compound of Formula VIB is methanesulfonyl chloride to form the compound of Formula VIIB.
Пригодные защитные группы, которые могут быть использованы для защиты гидроксильных групп, включают, без ограничений, алкил- и арилсульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид и т.п.Suitable protecting groups that can be used to protect hydroxyl groups include, but are not limited to, alkyl and arylsulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride and the like.
Пригодные растворители, которые могут быть использованы для вышеуказанной реакции, включают, без ограничений, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ксилолы и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, диметилацетамид, ацетонитрил и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, изопропилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон, метил-трет-бутилкетон и т.п., или их смеси.Suitable solvents that can be used for the above reaction include, but are not limited to, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane and the like; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, xylenes and the like; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, acetonitrile and the like; esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate and the like; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, methyl tert-butyl ketone and the like, or mixtures thereof.
Пригодные температуры для проведения реакции могут находиться в интервале от примерно 0 до 50°С.Suitable temperatures for the reaction may range from about 0 to 50 ° C.
Стадия v) включает конденсацию соединения Формулы VII В с соединением Формулы VIII в присутствии пригодного органического растворителя и пригодного основания с образованием соединения Формулы IX.Step v) comprises condensing a compound of Formula VII B with a compound of Formula VIII in the presence of a suitable organic solvent and a suitable base to form a compound of Formula IX.
Пригодные растворители, которые могут быть использованы в описанной выше реакции, включают, без ограничений, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ксилолы и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, изопропилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон, метил-трет-бутилкетон и т.п., или их смеси.Suitable solvents that can be used in the above reaction include, but are not limited to, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, xylenes and the like; esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate and the like; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, methyl tert-butyl ketone and the like, or mixtures thereof.
Пригодные основания, которые могут быть использованы, включают, без ограничений, органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, гексаметилдисилазан, триметилсилилтрифлат и т.п.Suitable bases that can be used include, but are not limited to, organic bases such as pyridine, triethylamine, hexamethyldisilazane, trimethylsilyl triflate, and the like.
Пригодные температуры для проведения реакции могут находиться в интервале от примерно 20 до 100°С.Suitable temperatures for the reaction may range from about 20 to 100 ° C.
Стадия vi) включает удаление защитных групп соединения Формулы IX с использованием пригодного реагента с последующим проведением реакции с хлористоводородной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя с образованием гемцитабина гидрохлорида Формулы I.Step vi) involves removing the protective groups of the compound of Formula IX using a suitable reagent, followed by reaction with hydrochloric acid in the presence of a suitable organic solvent to form gemcitabine hydrochloride of Formula I.
Пригодные реагенты для удаления защитных групп, которые могут быть использованы, могут быть выбраны из трет-бутиламмонийфторида, аммиака, ацетилхлорида, разбавленной хлористоводородной кислоты и т.п.Suitable reagents that may be used to remove the protective groups may be selected from tert-butylammonium fluoride, ammonia, acetyl chloride, dilute hydrochloric acid, and the like.
Растворители, используемые в описанных выше реакциях, включают, без ограничений, нерастворители, такие как вода; спирты, такие как метанол, этанол, этанола гидрохлорид, н-пропанол, изопропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан и т.п.; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ксилолы и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, диметилацетамид, ацетонитрил и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, изопропилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон, метил-трет-бутилкетон и т.п., или их смеси.Solvents used in the above reactions include, without limitation, non-solvents such as water; alcohols such as methanol, ethanol, ethanol hydrochloride, n-propanol, isopropanol, isopropyl alcohol, n-butanol and the like; halogenated solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and the like; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane and the like; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-heptane, toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, xylenes and the like; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, acetonitrile and the like; esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate and the like; ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, methyl tert-butyl ketone and the like, or mixtures thereof.
Необязательно, одна или несколько из последовательных стадий (i)-(iv) проводятся без выделения соединений промежуточных продуктов. В одном варианте осуществления изобретения стадия (i) проводится без выделения промежуточного продукта, с последующим выделением соединения Формулы VB.Optionally, one or more of the sequential steps (i) to (iv) is carried out without isolating the intermediates. In one embodiment, step (i) is carried out without isolation of an intermediate product, followed by isolation of the compound of Formula VB.
Пригодные температуры для проведения реакции могут находиться в интервале от примерно -10 до 70°С.Suitable temperatures for the reaction may range from about -10 to 70 ° C.
Необязательно, влажный фильтровальный осадок, полученный на разных стадиях процесса, может быть затем высушен. Высушивание может удобно проводиться в лотковой сушилке, вакуумной печи, сушильном шкуфу, сушилке с псевдоожиженным слоем, вращающейся распылительной сушилке, распылительной сушилке и т.п. Высушивание может быть проведено при температуре от примерно 35°С до примерно 70°С. Высушивание может быть проведено в течение любого желательного периода времени от примерно 1 до 20 часов.Optionally, the wet filter cake obtained at different stages of the process can then be dried. Drying can be conveniently carried out in a tray dryer, a vacuum oven, a drying cabinet, a fluidized bed dryer, a rotary spray dryer, a spray dryer, and the like. Drying can be carried out at a temperature of from about 35 ° C to about 70 ° C. Drying can be carried out for any desired period of time from about 1 to 20 hours.
Процесс в целом может быть представлен схемой IV:The process as a whole can be represented by scheme IV:
Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает кристаллический гемцитабина гидрохлорид, охарактеризованный его рентгеновской порошковой дифрактограммой (РПД), кривой диффренциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и/или спектром инфракрасного поглощения (ИК).Another aspect of the present invention provides crystalline gemcitabine hydrochloride, characterized by its X-ray powder diffraction pattern (RPD), differential scanning calorimetry curve (DSC) and / or infrared absorption spectrum (IR).
Кристаллический гемцитабина гидрохлорид, полученный по настоящему изобретению, характеризуется его РПД-рентгенограммой. Все данные РПД, описанные тут, были получены с использованием Cu Кα излучения, имеющего длину волны 1,541 Å, и были получены с помощью рентгеновского дифрактометра Bruker Axe D8 Advance Powder X-ray Diffractometer.The crystalline gemcitabine hydrochloride obtained according to the present invention is characterized by its XRD pattern. All RPD data described here were obtained using Cu Kα radiation having a wavelength of 1.541 Å, and were obtained using a Bruker Ax D8 Advance Powder X-ray Diffractometer X-ray diffractometer.
Кристаллический гемцитабина гидрохлорид характеризуется дифрактограммой РПД, имеющей характеристические пики при значениях 2θ примерно 9.57, 11.35, 13.74, 14.38, 15.29, 19.09, 20.36, 21.15, 22.755, 22.98, 23.36, 24.02, 26.58, 27.56, 28.29, 29.19, 30.74, 31.66, 34.45, 35.42, 37.1, 37.96, 41.99, 44.023±0,2 градуса.Crystalline gemcitabine hydrochloride is characterized by an XRD diffraction pattern having characteristic peaks at 2θ values of about 9.57, 11.35, 13.74, 14.38, 15.29, 19.09, 20.36, 21.15, 22.755, 22.98, 23.36, 24.02, 26.58, 27.56, 28.29, 29.19, 30.74 34.45, 35.42, 37.1, 37.96, 41.99, 44.023 ± 0.2 degrees.
Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии был проведен на приборе модели DSC Q1000 фирмы ТА Instruments при скорости нагрева 5°С/минуту с модуляцией времени, равной 60 секундам, и модуляцией температуры ±1°С. Начальная температура составляла 0°С и конечная температура 200°С.Analysis by differential scanning calorimetry was performed on a TA Instruments DSC Q1000 instrument at a heating rate of 5 ° C / min with a time modulation of 60 seconds and a temperature modulation of ± 1 ° C. The initial temperature was 0 ° C and the final temperature was 200 ° C.
Кристаллический гемцитабина гидрохлорид имеет характеристическую кривую диффренциальной сканирующей калориметрии, по существу совпадающую с приведенной на фиг.2 и имеет эндотермический пик при 259-274°С.Crystalline gemcitabine hydrochloride has a characteristic curve of differential scanning calorimetry, essentially coinciding with that shown in figure 2 and has an endothermic peak at 259-274 ° C.
Инфракрасные (ИК) спектры гемцитабина гидрохлорида были записаны с помощью спектрофотометра модели Perkin Elmer System Spectrum 1, в диапазоне от 450 до 4000 см-1, с разрешением 4 см-1, в таблетке бромида калия, при концентрации исследуемого соединения 1 мас.%.Infrared (IR) spectra of gemcitabine hydrochloride were recorded using a Perkin
Кристаллический гемцитабина гидрохлорид характеризуется ИК-спектром, имеющим характеристические пики при примерно 3392, 3259, 3117, 3078, 1679, 1535, 1283, 1199, 1065, 856, 814±1 см-1.Crystalline gemcitabine hydrochloride is characterized by an IR spectrum having characteristic peaks at about 3392, 3259, 3117, 3078, 1679, 1535, 1283, 1199, 1065, 856, 814 ± 1 cm -1 .
В еще одном аспекте изобретение предусматривает гемцитабина гидрохлорид, по существу не содержащий остаточных растворителей.In yet another aspect, the invention provides gemcitabine hydrochloride substantially free of residual solvents.
Гемцитабина гидрохлорид, полученный с использованием способа по настоящему изобретению, имеет величину содержания остаточного растворителя, соответствующую пределам, установленным нормативами Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических средств, предназначенных для использования людьми (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, "ICH"). Нормативные значения уровней растворителя зависят от типа растворителя, но составляют не выше примерно 5000 млн-1, или примерно 4000 млн-1, или примерно 3000 млн-1.Gemcitabine hydrochloride obtained using the method of the present invention has a residual solvent content that meets the limits established by the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, "ICH"). Characteristic values solvent levels depend on the type of solvent, but constitute no greater than about 5000 million -1 or about 4000 million -1 or about 3000 million -1.
Гемцитабина гидрохлорид, полученный по данному изобретению, содержит менее чем примерно 100 млн-1 или менее чем примерно 500 млн-1 ацетона, менее чем примерно 100 млн-1 или менее чем примерно 500 млн-1 изопропанола, менее чем примерно 100 млн-1 или менее чем примерно 500 млн-1 дихлорметана.Gemcitabine hydrochloride prepared according to the invention contains less than about 100 million -1 or less than about 500 million -1 acetone, less than about 100 million -1 or less than about 500 million -1 isopropanol, less than about 100 million -1 or less than about 500 million -1 dichloromethane.
Некоторые специфические аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут объяснены более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые приведены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как каким-либо образом огрничивающие объем изобретения.Some specific aspects and embodiments of the present invention will be explained in more detail with reference to the following examples, which are for illustration only and should not be construed as in any way limiting the scope of the invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1Example 1
Способ получения 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифтор-1-оксорибозы (Формула VB)The method of obtaining 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose (Formula VB)
Загружают 100,3 г этил-2,2-дифтор-3-гидрокси-3-(2,2-диметилдиоксолан-4-ил)пропионата Формулы III, 2000 мл метанола и 10,02 г йода в чистую и сухую круглодонную колбу и перемешивают в течение ночи. Раствор 22,5 г тиосульфата натрия в 225 мл воды прибавляют к указанной выше реакционной массе при температуре примерно 25-35°С в течение примерно 30 минут с последующей перегонкой 1000 мл метанола из реакционной смеси при примерно 80-95°С. Одновременно 500 мл толуола прибавляют к полученной реакционной массе и 500 мл растворителя отгоняют под атмосферным давлением при 95°С. Описанную выше стадию повторяют 5 раз при 120°С и применяют вакуум от 650 до 750 мм для полного удаления толуола, получая соединение 2-дезокси-2,2-дифтор-1-оксорибозу Формулы IV.100.3 g of ethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-3- (2,2-dimethyldioxolan-4-yl) propionate of Formula III, 2000 ml of methanol and 10.02 g of iodine are loaded into a clean and dry round bottom flask and stirred overnight. A solution of 22.5 g of sodium thiosulfate in 225 ml of water is added to the above reaction mass at a temperature of about 25-35 ° C for about 30 minutes, followed by distillation of 1000 ml of methanol from the reaction mixture at about 80-95 ° C. At the same time, 500 ml of toluene is added to the resulting reaction mass and 500 ml of the solvent is distilled off at atmospheric pressure at 95 ° C. The above step is repeated 5 times at 120 ° C. and a vacuum of 650 to 750 mm is used to completely remove toluene, obtaining the compound 2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose of Formula IV.
Полученный остаток растворяют в 1325 мл N,N-диметилформамида (ДМФ) под атмосферой азота при примерно 25-35°С. Загружают 80,5 г имидазола и 303 мл трет-бутилдифенилсилилхлорида (TBDPSi-CI) в полученную, как указано выше, реакционную смесь при 25-35°С, а затем перемешивают при температуре примерно 25-35°С в течение ночи. Проверяют полноту протекания реакции с помощью тонкослойной хроматографии и охлаждают до примерно 10-15°С. Прибавляют 2600 мл воды при 10°С с одновременным перемешиванием с последующей экстракцией 2×500 мл дихлорметана. Органический и водный слои разделяют, после чего органический слой промывают 500 мл воды, а затем органический слой полностью перегоняют при 50°С под вакуумом. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с использованием системы растворителей петролейного эфира и этилацетата, получая 100 г чистого названного в заголовке соединения.The resulting residue was dissolved in 1325 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) under an atmosphere of nitrogen at about 25-35 ° C. 80.5 g of imidazole and 303 ml of tert-butyldiphenylsilyl chloride (TBDPSi-CI) are charged into the reaction mixture obtained above, at 25-35 ° C, and then stirred at a temperature of about 25-35 ° C overnight. Check the completeness of the reaction using thin layer chromatography and cool to about 10-15 ° C. 2600 ml of water are added at 10 ° C. with stirring, followed by extraction with 2 × 500 ml of dichloromethane. The organic and aqueous layers were separated, after which the organic layer was washed with 500 ml of water, and then the organic layer was completely distilled at 50 ° C under vacuum. The resulting crude product was purified by column chromatography using a solvent system of petroleum ether and ethyl acetate to give 100 g of the pure title compound.
МС: 662,4 (M+NH4) атомных единиц массы (а.m.u.). 1H ЯМР: значения δ 80,8 млн-1 (9Н), 1,1 млн-1 (9Н), 4,5 млн-1 (2Н), 3,4 млн-1 (1Н), 3,7 млн-1 (9Н).MS: 662.4 (M + NH 4 ) atomic mass units (a.mu). 1 H NMR:
Пример 2Example 2
Способ получения 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифторрибозы (формула VIB)The method of obtaining 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluorribose (formula VIB)
Загружают в круглодонную колбу 100 г 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифтор-1-оксорибозы Формулы VB и 1000 мл тетрагидрофурана (ТГФ) под атмосферой азота при примерно 25-35°С с одновременным перемешиванием. Реакционную смесь охлаждают до температуры от -45 до -50°С, после чего прибавляют 75,4 мл натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида (Vitride) в течение примерно 5-10 минут с последующим перемешиванием под давлением в течение примерно 10-15 минут. Проверяют полноту протекания реакции с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции к полученной, как указано выше, реакционной массе прибавляют 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония при примерно -45°С с последующим разделением двух слоев. Полученный водный слой экстрагируют 3×500 мл этилацетата, после чего разделяют органический и водный слои. Органический слой полностью перегоняют под вакуумом, получая 103,5 г указанного в заголовке соединения.100 g of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose of Formula VB and 1000 ml of tetrahydrofuran (THF) are charged into a round bottom flask under a nitrogen atmosphere at about 25-35 ° C stirring at the same time. The reaction mixture is cooled to a temperature of from -45 to -50 ° C, after which 75.4 ml of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Vitride) are added over about 5-10 minutes, followed by stirring under pressure for about 10- 15 minutes. Check the completeness of the reaction using thin-layer chromatography. After completion of the reaction, 200 ml of a saturated solution of ammonium chloride are added to the reaction mass obtained as described above at about −45 ° C., followed by separation of the two layers. The resulting aqueous layer was extracted with 3 × 500 ml of ethyl acetate, after which the organic and aqueous layers were separated. The organic layer was completely distilled in vacuo to give 103.5 g of the title compound.
МС: 664,4 (M+NH4) а.е.м. (a.m.u.). 1H ЯМР: значения δ 0,9 млн-1 (9Н), 1,1 (9Н), 5,1 млн-1 (1Н).MS: 664.4 (M + NH 4 ) a.m.u. (amu). 1 H NMR:
Пример 3Example 3
Способ получения 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метансульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифторрибозы (формула VIIB)The method of obtaining 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2-difluorribose (formula VIIB)
Загружают в круглодонную колбу 103 г 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифторрибозы Формулы VIB, 1030 мл дихлорметана и 55,5 мл триэтиламина под атмосферой азота с одновременным перемешиванием. Реакционную массу охлаждают до 0-5°С, после чего к указанной выше реакционной массе прибавляют 18,6 мл метансульфонилхлорида при 0°С в течение 10 минут. Реакционной массе дают нагреться до температуры 25-35°С и перемешивают под давлением в течение примерно 3-4 часов до израсходования исходного материала. Полноту протекания реакции проверяют с помощью тонкослойной хроматографии. К полученной, как указано выше, реакционной массе прибавляют 300 мл воды и два слоя разделяют, после чего водный слой снова экстрагируют 300 мл дихлорметана. Полученные органические слои полностью перегоняют под вакуумом, получая 111,0 г указанного в заголовке соединения.103 g of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluorribose of Formula VIB are loaded into a round bottom flask, 1030 ml of dichloromethane and 55.5 ml of triethylamine under nitrogen atmosphere with simultaneous stirring. The reaction mass is cooled to 0-5 ° C, after which 18.6 ml of methanesulfonyl chloride are added to the above reaction mass at 0 ° C over 10 minutes. The reaction mass is allowed to warm to a temperature of 25-35 ° C and stirred under pressure for about 3-4 hours until the starting material is consumed. The completeness of the reaction is checked by thin-layer chromatography. To the reaction mass obtained as described above, 300 ml of water are added and the two layers are separated, after which the aqueous layer is again extracted with 300 ml of dichloromethane. The resulting organic layers were completely distilled in vacuo to give 111.0 g of the title compound.
МС: 742,2 (M+NH4) а.е.м. (a.m.u.). 1H ЯМР: значения δ 5,9 млн-1 (1Н), 0,8 (9Н), 1,1 млн-1 (9Н), 3,1 млн-1 (3Н).MS: 742.2 (M + NH 4 ) a.m.u. (amu). 1 H NMR: δ 5,9 million value -1 (1H), 0.8 (9H), 1.1 million -1 (9H), 3.1 million -1 (3H).
Пример 4Example 4
Способ получения 1-[2'-дезокси-2',2'-дифтор-3',5'-рибофураноза-3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-N-ацетилцитозина (формула IX)The method of obtaining 1- [2'-deoxy-2 ', 2'-difluoro-3', 5'-ribofuranose-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -N-acetylcytosine (formula IX)
Загружают в круглодонную колбу 92,98 г н-ацетилцитозина и 1925 мл толуола под атмосферой азота. Прибавляют в указанную колбу также 204,6 мл гексаметилдисилазана (HMDS) в течение примерно 5 минут при 25-35°С с последующей перегонкой 20% растворителя под вакуумом при примерно 65°С и дают реакционной массе остыть до примерно 50°С. К указанной выше реакционной смеси прибавляют 41 мл триметилсилилхлорида, после чего реакционную массу нагревают до кипения с обратным холодильником и поддерживают реакционную массу при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 2-3 часов под давлением. Отгоняют из реакционной смеси 585 мл толуола, после чего прибавляют 1375 мл толуола и реакционную массу охлаждают до 25-35°С. К указанной выше реакционной массе прибавляют 102,3 мл триметилсилилтрифлата (ТМС-трифлат) в течение периода 5-10 минут и реакционную массу перемешивают в течение примерно 20-30 минут. Раствор мезилированного соединения Формулы VIIB в 550 мл толуола прибавляют к полученной выше силилированной реакционной массе при 25-35°С, после чего реакционную массу нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают реакционную массу в течение примерно 15 часов под давлением. Реакционную массу охлаждают до примерно 25-35°С с одновременным перемешиванием, после чего прибавляют 40 мл метанола в течение примерно 10 минут. Из полученной реакционной массы отгоняют 50% растворителя от общего объема при примерно 50°С под вакуумом, после чего охлаждают реакционную массу до 0-5°С в течение примерно 15-20 минут. Полученную смолистую реакционную массу декантируют и органический слой промывают 700 мл насыщенного раствора NaHCO3 и разделяют на два слоя. Органический слой перегоняют под вакуумом, получая 134 г указанного в заголовке соединения.92.98 g of n-acetylcytosine and 1925 ml of toluene are charged into a round bottom flask under nitrogen atmosphere. 204.6 ml of hexamethyldisilazane (HMDS) is also added to the flask over about 5 minutes at 25-35 ° C, followed by distillation of 20% solvent under vacuum at about 65 ° C and the reaction mass is allowed to cool to about 50 ° C. To the above reaction mixture was added 41 ml of trimethylsilyl chloride, after which the reaction mass was heated to boiling under reflux and the reaction mass was kept at the boiling temperature under reflux for about 2-3 hours under pressure. 585 ml of toluene are distilled off from the reaction mixture, after which 1375 ml of toluene are added and the reaction mass is cooled to 25-35 ° C. To the above reaction mass is added 102.3 ml of trimethylsilyl triflate (TMS triflate) over a period of 5-10 minutes and the reaction mass is stirred for about 20-30 minutes. A solution of the mesylated compound of Formula VIIB in 550 ml of toluene is added to the above silylated reaction mass at 25-35 ° C, after which the reaction mass is heated to boiling under reflux and the reaction mass is kept for about 15 hours under pressure. The reaction mass is cooled to about 25-35 ° C while stirring, after which 40 ml of methanol are added over about 10 minutes. From the obtained reaction mass, 50% of the solvent is distilled off from the total volume at about 50 ° C under vacuum, and then the reaction mass is cooled to 0-5 ° C for about 15-20 minutes. The resulting gummy reaction mass was decanted and the organic layer was washed with 700 ml of a saturated solution of NaHCO 3 and separated into two layers. The organic layer was distilled in vacuo to give 134 g of the title compound.
Пример 5Example 5
Способ получения гемцитабина гидрохлорида формулы IThe method of obtaining gemcitabine hydrochloride of the formula I
Загружают в круглодонную колбу 133 г 1-[2'-дезокси-2',2'-дифтор-3',5'-рибофураноза-3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-N-ацетилцитозина Формулы IX, полученного в соответствии с примером 4, под атмосферой азота. Прибавляют 7,5 л метанола и реакционный раствор охлаждают до 0-5°С, после чего прибавляют к реакционному раствору 1330 мл аммиака. Полученный раствор концентрируют при 50°С до минимального объема и реакционную массу экстрагируют 12 литрами этилацетата, после чего концентрируют органический слой при 50°С. Прибавляют к полученной, как описано выше, реакционной массе 1180 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 79,8 мл TBAF (тетра-н-бутиламмонийфторида) при 25-30°С и перемешивают в течение примерно 1 часа. Полноту протекания реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии и затем концентрируют реакционную массу под вакуумом при 50°С. Прибавляют к указанной реакционной массе деминерализованную воду и затем водный слой промывают дихлорметаном. Полученный водный слой концентрируют при 55°С, получая 72% α-аномера и 24% β-аномера. К полученной выше сырой массе прибавляют 190 мл изопропилового спирта и затем реакционную массу нагревают до 60°С, после чего прибавляют 25 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученную реакционную массу охлаждают до 10-15°С и перемешивают в течение примерно 3 часов при 10°С. Полученное твердое вещество фильтруют, получая 69,9% α-аномера и 28,48% β-аномера, и полученный фильтрат концентрируют при 45°С. К полученному сырому фильтрату прибавляют ацетон и перемешивают в течение примерно одной ночи. Полученное твердое вещество фильтруют, получая 2% α-аномера и 71% β-аномера. Полученное твердое вещество растворяют в деминерализованной воде (qty) и прибавляют материал darco (уголь), после чего перемешивают в течение примерно 30-45 минут. Полученную реакционную массу фильтруют и полученный фильтрат концентрируют до минимального количества, получая 700 мг названного в заголовке соединения. Чистота по результатам ВЭЖХ: 95% чистый β-аномер.133 g of 1- [2'-deoxy-2 ', 2'-difluoro-3', 5'-ribofuranose-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -N-acetylcytosine of Formula IX, prepared in accordance with Formula IX, are charged into a round-bottom flask. with example 4, under an atmosphere of nitrogen. 7.5 L of methanol is added and the reaction solution is cooled to 0-5 ° C, after which 1330 ml of ammonia are added to the reaction solution. The resulting solution was concentrated at 50 ° C to a minimum volume and the reaction mass was extracted with 12 liters of ethyl acetate, after which the organic layer was concentrated at 50 ° C. To the reaction mass obtained as described above, 1180 ml of tetrahydrofuran (THF) and 79.8 ml of TBAF (tetra-n-butylammonium fluoride) are added at 25-30 ° C and stirred for about 1 hour. The completeness of the reaction is monitored by thin layer chromatography and then the reaction mass is concentrated under vacuum at 50 ° C. Demineralized water is added to the indicated reaction mass, and then the aqueous layer is washed with dichloromethane. The resulting aqueous layer was concentrated at 55 ° C, obtaining 72% of the α-anomer and 24% of the β-anomer. 190 ml of isopropyl alcohol are added to the crude mass obtained above and then the reaction mass is heated to 60 ° C, after which 25 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The resulting reaction mass is cooled to 10-15 ° C and stirred for about 3 hours at 10 ° C. The resulting solid was filtered to obtain 69.9% of the α-anomer and 28.48% of the β-anomer, and the resulting filtrate was concentrated at 45 ° C. Acetone was added to the resulting crude filtrate and stirred for about one night. The resulting solid was filtered to obtain 2% of the α-anomer and 71% of the β-anomer. The resulting solid was dissolved in demineralized water (qty) and darco (charcoal) was added, followed by stirring for about 30-45 minutes. The resulting reaction mass was filtered and the resulting filtrate was concentrated to a minimum amount to obtain 700 mg of the title compound. Purity by HPLC: 95% pure β-anomer.
Пример 6Example 6
Очистка гемцитабина гидрохлоридаPurification of gemcitabine hydrochloride
Помещают в реактор 26,4 л (3 объема) деминерализованной воды и нагревают до температуры примерно 80-85°С. В указанный выше реактор прибавляют 6,6 кг необработанного гемцитабина гидрохлорида, имеющего примерно 1:1 соотношение смеси α/β аномерных солей по результатам ВЭЖХ с одновременным перемешиванием до образования прозрачного раствора. Реакционный раствор охлаждают до примерно 20-25°С, затем фильтруют выделившееся твердое вещество под атмосферой азота и твердое вещество промывают 5 л ацетона. Полученное твердое вещество высушивают под разрежением в течение примерно 1 часа под давлением азота, получая 2,7 кг гемцитабина гидрохлорида. Выделение обогащенного β-аномером соединения может проводиться, например, при температуре от 0 до 10°С. Чистота по данным ВЭЖХ: 98,1%. % α-аномера: 1,7%.26.4 L (3 volumes) of demineralized water are placed in the reactor and heated to a temperature of about 80-85 ° C. 6.6 kg of untreated gemcitabine hydrochloride having about 1: 1 ratio of the mixture of α / β anomeric salts according to the results of HPLC with simultaneous stirring until a clear solution is added to the above reactor. The reaction solution is cooled to about 20-25 ° C., then the solid which has precipitated is filtered under a nitrogen atmosphere, and the solid is washed with 5 L of acetone. The resulting solid was dried under vacuum for about 1 hour under nitrogen pressure to obtain 2.7 kg of gemcitabine hydrochloride. Isolation of the β-anomer-enriched compound can be carried out, for example, at a temperature of 0 to 10 ° C. Purity by HPLC: 98.1%. % α-anomer: 1.7%.
Пример 7Example 7
Очистка гемцитабина гидрохлоридаPurification of gemcitabine hydrochloride
Помещают в реактор 860 мл очищенной воды вместе с 86 г необработанного гемцитабина гидрохлорида, имеющего соотношение α/β аномерной смеси примерно 1:1. Смесь нагревают до температуры примерно 35-40°С с одновременным перемешиванием до образования прозрачного раствора. Прибавляют к реакционной массе 0,1 объема угля при 35-40°С при перемешивании в течение примерно 30 минут. Реакционную массу фильтруют через Hyflow, после чего промывают 3×30 мл деминерализованной воды при комнатной температуре. Полученный фильтрат концентрируют до 3 объемов реакционной массы при 45-50°С под вакуумом 600 мм рт.ст. и затем охлаждают до 15-20°С с одновременным перемешиванием в течение примерно 30 минут при 15-20°С. Реакционную массу фильтруют, а потом промывают 50 мл ацетона при 15-20°С и высушивают под разрежением в течение 30 минут. Полученную твердую массу высушивают при температуре примерно 35-40°С в течение примерно 4 часов под вакуумом 600-620 мм рт.ст., получая 31 г гемцитабина гидрохлорида. Чистота по данным ВЭЖХ: 95,6%, % α-аномера 3,8%.860 ml of purified water are placed in the reactor together with 86 g of untreated gemcitabine hydrochloride having an α / β ratio of the anomeric mixture of about 1: 1. The mixture is heated to a temperature of about 35-40 ° C. while stirring until a clear solution is formed. 0.1 volume of coal is added to the reaction mass at 35-40 ° C. with stirring for about 30 minutes. The reaction mass is filtered through Hyflow, and then washed with 3 × 30 ml of demineralized water at room temperature. The resulting filtrate is concentrated to 3 volumes of the reaction mixture at 45-50 ° C. under a vacuum of 600 mm Hg. and then cooled to 15-20 ° C while stirring for about 30 minutes at 15-20 ° C. The reaction mass is filtered, and then washed with 50 ml of acetone at 15-20 ° C and dried under vacuum for 30 minutes. The resulting solid mass is dried at a temperature of about 35-40 ° C for about 4 hours under a vacuum of 600-620 mm Hg to obtain 31 g of gemcitabine hydrochloride. Purity by HPLC: 95.6%,% α-anomer 3.8%.
Пример 8Example 8
Очистка гемцитабина гидрохлоридаPurification of gemcitabine hydrochloride
Помещают в реактор 342 мл (12 объемов) очищенной воды вместе с 28,5 г гемцитабина гидрохлорида, имеющего чистоту 95,6% и нагревают до температуры примерно 35-40°С с одновременным перемешиванием до образования прозрачного раствора. Прибавляют к реакционной массе 0,1 объема угля при 35-40°С при перемешивании в течение примерно 30 минут. Реакционную массу фильтруют через Hyflow и затем промывают 3×25 деминерализованной воды при комнатной температуре. Полученный фильтрат концентрируют до 2 объемов реакционной массы при 45-50°С под вакуумом 600-620 мм рт.ст. и затем охлаждают до 25-30°С. Реакционную массу фильтруют, а затем промывают 31 мл ацетона при 25-30°С. Описанный выше процесс повторяют один раз и, наконец, полученную твердую массу высушивают при температуре 35-40°С в течение примерно 4 часов под вакуумом 600-620 мм рт.ст., получая 24 г гемцитабина гидрохлорида. Чистота по данным ВЭЖХ: 99,96%. % α-аномера 0,01%. Оптическое вращение: [α]D 20 (10 мг/мл водного раствора): +47,1°.342 ml (12 volumes) of purified water are placed in a reactor together with 28.5 g of gemcitabine hydrochloride having a purity of 95.6% and heated to a temperature of about 35-40 ° C while stirring until a clear solution is formed. 0.1 volume of coal is added to the reaction mass at 35-40 ° C. with stirring for about 30 minutes. The reaction mass is filtered through Hyflow and then washed with 3 × 25 demineralized water at room temperature. The resulting filtrate is concentrated to 2 volumes of the reaction mixture at 45-50 ° C under a vacuum of 600-620 mm Hg. and then cooled to 25-30 ° C. The reaction mass is filtered and then washed with 31 ml of acetone at 25-30 ° C. The process described above is repeated once, and finally, the resulting solid mass is dried at a temperature of 35-40 ° C for about 4 hours under a vacuum of 600-620 mm Hg to obtain 24 g of gemcitabine hydrochloride. Purity by HPLC: 99.96%. % α-anomer 0.01%. Optical rotation: [α] D 20 (10 mg / ml aqueous solution): + 47.1 °.
Claims (5)
a) проводят реакцию 2-дезокси-2,2-дифтор-1-оксорибозы Формулы IV с т-бутилдифенилсилилхлоридом с образованием 3,5-бис(т-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифторрибозы Формулы VB;
b) восстанавливают 3,5-бис(т-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2- дифторрибозу Формулы VB, используя натрий-бис(2-метоксиэтокси) алюминий-гидрид, для получения 3,5-бис(т-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифторрибозы Формулы VIB;
c) проводят защиту гидроксильной группы в 3,5-бис(т-бутилдифенилсилилокси)-2-дезокси-2,2-дифторрибозы Формулы VIB, используя метансульфонилхлорид, с образованием 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метансульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифторрибозы Формулы VIIB;
d) проводят конденсацию 3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-1-метансульфонилокси-2-дезокси-2,2-дифторрибозу Формулы VIIB дисилильным соединением Формулы VIII с образованием 1-[2'-дезокси-2',2,-дифтор-3',5'-рибофураноза-3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-N-ацетилцитозина Формулы IX;
e) снимают защиту 1-[2'-дезокси-2',2'-дифтор-3',5'-рибофураноза-3,5-бис(трет-бутилдифенилсилилокси)-N-ацетилцитозина Формулы IX, используя трет-бутиламмонийфторид, с последующей реакцией с соляной кислотой, для получения гемцитабина гидрохлорида; и
f) проводят очистку гемцитабина гидрохлорида способом по п.1.4. A method of producing gemcitabine hydrochloride, according to which
a) the reaction of 2-deoxy-2,2-difluoro-1-oxoribose of Formula IV with t-butyldiphenylsilyl chloride to form 3,5-bis (t-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluorribose of Formula VB;
b) restore 3,5-bis (t-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluorribose of Formula VB using sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride to obtain 3,5-bis (t-butyldiphenylsilyloxy ) -2-deoxy-2,2-difluorribose of Formula VIB;
c) protect the hydroxyl group in 3,5-bis (t-butyldiphenylsilyloxy) -2-deoxy-2,2-difluorriboses of Formula VIB using methanesulfonyl chloride to form 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy 2-deoxy-2,2-difluorriboses of Formula VIIB;
d) the condensation of 3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1-methanesulfonyloxy-2-deoxy-2,2-difluorribose of Formula VIIB is carried out with the disilyl compound of Formula VIII to form 1- [2'-deoxy-2 ', 2 , - difluoro-3 ', 5'-ribofuranose-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -N-acetylcytosine of Formula IX;
e) deprotect 1- [2'-deoxy-2 ', 2'-difluoro-3', 5'-ribofuranose-3,5-bis (tert-butyldiphenylsilyloxy) -N-acetylcytosine of Formula IX using tert-butylammonium fluoride, followed by reaction with hydrochloric acid to obtain gemcitabine hydrochloride; and
f) purify gemcitabine hydrochloride by the method according to claim 1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN183/CHE/2006 | 2006-02-06 | ||
| IN183CH2006 | 2006-02-06 | ||
| IN874/CHE/2006 | 2006-05-18 | ||
| IN874CH2006 | 2006-05-18 | ||
| US60/804,836 | 2006-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006129129A RU2006129129A (en) | 2008-02-20 |
| RU2345087C2 true RU2345087C2 (en) | 2009-01-27 |
Family
ID=39266842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006129129/04A RU2345087C2 (en) | 2006-02-06 | 2006-08-11 | Method of obtaining and purification gemcitabine hydrochloride |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0707521A2 (en) |
| RU (1) | RU2345087C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102659884B (en) * | 2012-04-23 | 2014-07-02 | 南京臣功制药股份有限公司 | Gemcitabine hydrochloride purifying method |
-
2006
- 2006-08-11 RU RU2006129129/04A patent/RU2345087C2/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-06 BR BRPI0707521-9A patent/BRPI0707521A2/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006129129A (en) | 2008-02-20 |
| BRPI0707521A2 (en) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0646125B1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
| EP0342203B1 (en) | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives | |
| AU607840B2 (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides | |
| DE60005502T2 (en) | 4'-C-ETHYNYL-PURINE-NUCLEOSIDES | |
| CZ391491A3 (en) | Guanine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| US20090069557A1 (en) | Preparation of gemcitabine | |
| FR2709754A1 (en) | Compounds 2 'or 3'-deoxy- and 2', 3'-dideoxy-beta-L-pentofuranonucleosides, preparation method and therapeutic application, especially anti-viral. | |
| DE60204859T2 (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosides | |
| FI95384C (en) | Process for the preparation of 3'-deoxy-3'-substituted methyl nucleosides and intermediates used in the process | |
| US20090221811A1 (en) | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| RU2345087C2 (en) | Method of obtaining and purification gemcitabine hydrochloride | |
| EP0362967B1 (en) | Nucleoside derivatives | |
| JP4966969B2 (en) | Method for selective N-9 glycosylation of purines | |
| US5144018A (en) | 2',3'-dideoxy-adenosine derivatives | |
| JPH09249690A (en) | 4'-thioarabninopurine nucleoside | |
| US5817639A (en) | Purine 4'-thioarabinonucleosides | |
| AU2003234737B2 (en) | Method for synthesizing Beta-L-fluoro-2',3'didehydrocytidine (Beta-L-FD4C) | |
| EP1960378A1 (en) | A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate | |
| Maruyama et al. | Synthesis of methylenecyclobutyl-and cyclobutenyl adenine, potent antiviral carbocyclic analogues of oxetanocin A | |
| IE920106A1 (en) | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine¹nucleosides | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
| UA82595C2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF в-ANOMER ENRICHED GEMCITABINE HYDROCHLORIDE (VARIANTS) | |
| UA18156U (en) | A method for the preparation and purification of hemcytabin-hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090812 |