RU2337906C2

RU2337906C2 - Inhibitors of cytosolic phospholipase a2

Info

Publication number: RU2337906C2
Application number: RU2004120296/04A
Authority: RU
Inventors: Джон Сидмон МАККЬЮ (US); Джон Сидмон МАККЬЮ; Стив Йик-Кай ТЭМ (US); Стив Йик-Кай ТЭМ; Джеймс Доналд КЛАРК (US); Джеймс Доналд КЛАРК; Кэтрин Лин ЛИ (US); Кэтрин Лин ЛИ; Лихрен ЧЕН (US); Лихрен Чен; Пареш ТАККЕР (US); Пареш ТАККЕР; Фук-Вах СУМ (US); Фук-Вах Сум; Марк Лео БЕНКЕ (US); Марк Лео БЕНКЕ; Байхуа ХУ (US); Байхуа ХУ
Original assignee: Уайт
Priority date: 2001-12-03
Filing date: 2002-12-02
Publication date: 2008-11-10
Also published as: RU2004120296A

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention pertains to new compounds with general formula:

, where R is -(CH₂)_n-A, where A:

where each of B and C independently represent phenyl or phenyl substituted with 1-3 substitutes, independently chosen from a halogen, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -C₁-C₆alkyl, C₁-C₆alkoxy, -NH₂, -N(C₁-C₆alkyl)₂, -NH(C₁-C₆alkyl), -NH-C(O)-(C₁-C₆alkyl) and -NO₂; or n equals an integer from 0 to 3; n₁ equals an integer from 1 to 3; n₂ equals an integer from 0 to 4; n₃ equals an integer from 0 to 3; n₄ equals an integer from 0 to 2; X₁ is chosen from a chemical bond -S-, -S(O)₂-, -NH-, -NHC(O)- and -C=C-, R₁ is chosen from C₁-C₆alkyl, C₁-C₆fluoroalkyl, C₃-C₆cycloalkyl, tetrahydropyranyl, CN, -N(C₁-C₆alkyl)₂, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, naphtyl, morpholinyl, triazolyl, pyrazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, piperizinyl, thiazolydinyl, thiomopholinyl, tetrazolyl, benzoxazolyl, imidazolidine-2-thionyl, 7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2-onyl, benzo[1.2.5]oxadiazolyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl and pyrrolyl, each of which can be optionally substituted with 1-3 substitutes, independently chosen from a halogen, -CN, -CHO, -CF₃, OCF₃, -OH, -C₁-C₆alkyl, C₁-C₆alkoxy, -NH₂, -N(C₁-C₆alkyl)₂, -NH(C₁-C₆alkyl), -NO₂, -SO₂(C₁-C₃alkyl), -SO₂NH₂, -SO₂N(C₁-C₃alkyl)₂, -COOH, -CH₂-COOH, pyridyl, 2-methylazolyl, morpholino, 1-chloro-2-methylpropyl, phenyl, (optionally substituted with one or more halogens), benzyloxy, and

, X₂ selected from -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH- and

, R₂ represents a ring group, chosen from a phenyl or thienyl group. Each ring group is substituted with a group with formula -(CH₂)_n4-CO₂H; and besides that, the ring group can optionally be substituted with 1 or 2 extra substitutes, independently chosen from halogen, - C₁-C₆alkyl and -C₁-C₆alkoxy; R₃ is chosen from H, halogen and -NO₂; R₄ is chosen from H, halogen and morpholino; or its salt form, used in pharmaceuticals. The invention also relates to pharmaceutical compositions, to methods of treatment, and to compounds with formula (A).

EFFECT: obtaining new biologically active compounds and pharmaceutical compositions based on them, which have inhibiting effect on cytosolic phospholipase A2.

45 cl, 300 ex

Description

Настоящее изобретение относится к химическим ингибиторам активности различных ферментов фосфолипазы, особенно ферментов цитозольной фосфолипазы А₂ (cPLA₂), более конкретно к ингибиторам ферментов цитозольной фосфолипазы А₂ альфа (cPLA_2α), и к новым N-бензгидрилиндольным промежуточным соединениям для их получения. Изобретение также относится к способам лечения и облегчения астмы и симптомов астмы и/или симптомов артритических или ревматических расстройств у млекопитающих, включая людей, с использованием данных химических ингибиторов.The present invention relates to chemical inhibitors of the activity of various phospholipase enzymes, especially cytosolic phospholipase A ₂ enzymes (cPLA ₂ ), more particularly to cytosolic phospholipase A ₂ alpha enzyme inhibitors (cPLA _2α ), and to new N-benzhydrilindole intermediates for their preparation. The invention also relates to methods for treating and alleviating asthma and asthma symptoms and / or symptoms of arthritic or rheumatic disorders in mammals, including humans, using these chemical inhibitors.

Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Лейкотриены и простагландины являются важными медиаторами воспалительных процессов, каждый из которых различными путями вносит вклад в развитие воспалительной реакции. Лейкотриены пополняют клетки воспаления, такие как нейтрофилы, к участку воспаления, содействуют экстравазации данных клеток и стимулируют выделение супероксида и протеазы, которые повреждают ткань. Лейкотриены также играют патофизиологическую роль в гиперчувствительности, которую испытывают астматики [см., например, B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76 (1987)]. Простагландины усиливают воспаление, увеличивая поток крови и, следовательно, инфильтрацию лейкоцитов к участкам воспаления. Простагландины также усиливают болевую реакцию, вызванную раздражителем.Leukotrienes and prostaglandins are important mediators of inflammatory processes, each of which in various ways contributes to the development of the inflammatory reaction. Leukotrienes replenish inflammation cells, such as neutrophils, to the site of inflammation, promote extravasation of these cells and stimulate the release of superoxide and protease, which damage the tissue. Leukotrienes also play a pathophysiological role in the hypersensitivity experienced by asthmatics [see, for example, B. Samuelson et al., Science , 237 : 1171-76 (1987)]. Prostaglandins increase inflammation, increasing blood flow and, therefore, leukocyte infiltration to areas of inflammation. Prostaglandins also enhance the pain response caused by the stimulus.

Простагландины и лейкотриены являются нестабильными и не сохраняются в клетках, но взамен синтезируются [W.L. Smith, Biochem. J., 259:315-324 (1989)] из арахидоновой кислоты при отклике на воздействие раздражителя. Простагландины продуцируются из арахидоновой кислоты действием ферментов СОХ-1 и СОХ-2. Арахидоновая кислота также является субстратом для особого ферментного пути, ведущего к получению лейкотриенов.Prostaglandins and leukotrienes are unstable and are not stored in cells, but are synthesized in exchange [WL Smith, Biochem. J., 259 : 315-324 (1989)] from arachidonic acid in response to an irritant. Prostaglandins are produced from arachidonic acid by the action of COX-1 and COX-2 enzymes. Arachidonic acid is also a substrate for a particular enzyme pathway leading to the production of leukotrienes.

Арахидоновая кислота, которая поступает в данные два различающиеся пути воспалительного процесса, выделяется из sn-2 положения мембранных фосфолипидов ферментами фосфолипазы А₂ (в дальнейшем PLA₂). Считается, что катализируемая PLA₂ реакция представляет лимитирующую скорость стадию в процессе биосинтеза, медиаторами в котором являются липиды, и продукции воспалительных простагландинов и лейкотриенов. Когда фосфолипидный субстрат PLA₂ принадлежит к фосфотидилхолиновому классу с эфирным мостиком в sn-1 положении, продуцируемый лизофосфолипид является непосредственным предшественником фактора, активирующего тромбоциты (в дальнейшем называемого PAF), другого мощного медиатора воспаления [S.I. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58 (1988)].Arachidonic acid, which enters these two different pathways of the inflammatory process, is secreted from the sn-2 position of membrane phospholipids by phospholipase A ₂ enzymes (hereinafter PLA ₂ ). The PLA _2- catalyzed reaction is believed to represent a rate-limiting step in the biosynthesis process, in which lipids are mediators, and the production of inflammatory prostaglandins and leukotrienes. When the phospholipid substrate PLA ₂ belongs to the phosphotidylcholine class with an ether bridge in the sn-1 position, the lysophospholipid produced is a direct precursor to platelet activating factor (hereinafter referred to as PAF), another potent inflammatory mediator [SI Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58 (1988)].

Большинство противовоспалительных терапий фокусируется на предотвращении продукции простагландинов либо лейкотриенов данными различными путями, но не на предотвращении продукции тех и других. Например, ибупрофен, аспирин и индометацин представляют собой нестероидные противовоспалительные препараты, которые подавляют продукцию простагландинов, ингибируя COX-1/COX-2, но не оказывают воздействия на воспалительную продукцию лейкотриенов из арахидоновой кислоты другими путями. Наоборот, зилеутон ингибирует только пути конверсии арахидоновой кислоты в лейкотриены, не оказывая воздействия на продукцию простагландинов. Ни один из данных, широко используемых противовоспалительных препаратов не оказывает воздействия на продукцию PAF.Most anti-inflammatory therapies focus on preventing the production of prostaglandins or leukotrienes in various ways, but not on preventing the production of both. For example, ibuprofen, aspirin and indomethacin are non-steroidal anti-inflammatory drugs that inhibit the production of prostaglandins by inhibiting COX-1 / COX-2, but do not affect the inflammatory production of leukotrienes from arachidonic acid in other ways. On the contrary, zileuton inhibits only the conversion of arachidonic acid to leukotrienes, without affecting the production of prostaglandins. None of the data commonly used anti-inflammatory drugs affect PAF products.

Поэтому прямое ингибирование активности PLA₂ было выдвинуто в качестве полезного механизма для лекарственного препарата, т.е. для того, чтобы препятствовать воспалительной реакции. [См., например, J. Chang et al., Biochem. Pharmacol. 36: 2429-2436 (1987).]Therefore, direct inhibition of PLA ₂ activity has been put forward as a useful mechanism for the drug, i.e. in order to inhibit the inflammatory response. [See, for example, J. Chang et al., Biochem. Pharmacol 36 : 2429-2436 (1987).]

Семейство PLA₂ ферментов, характеризующееся присутствием сигнала секреции направляемым и, в конечном счете, секретированным из клеток, было упорядочено и структурно определено. Данные секретированные PLA₂ имеют молекулярную массу примерно 14 кДа и содержат семь дисульфидных связей, которые необходимы для активности. Данные PLA₂ обнаруживаются в огромных количествах в поджелудочной железе млекопитающих, яде пчелы и различных змеиных ядах. [См., например, ссылки 13-15 в цитируемой выше работе J. Chang et al. и E.A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220 (1987).] Однако ферменты поджелудочной железы, как считается, имеют пищеварительную функцию и сами по себе не должны играть важную роль в продукции медиаторов воспаления, чья продукция должна строго регулироваться.The family of PLA ₂ enzymes, characterized by the presence of a secretion signal directed and ultimately secreted from the cells, was ordered and structurally determined. These secreted PLA ₂ have a molecular weight of approximately 14 kDa and contain seven disulfide bonds that are necessary for activity. PLA ₂ data are found in large quantities in mammalian pancreas, bee venom and various snake venoms. [See, for example, links 13-15 in the cited above J. Chang et al. and EA Dennis, Drug Devel. Res. , 10 : 205-220 (1987).] However, pancreatic enzymes are thought to have a digestive function and by themselves should not play an important role in the production of inflammatory mediators, whose production must be strictly regulated.

Была определена первичная структура первого человеческого не панкреатического PLA₂. Данный не панкреатический PLA₂ обнаруживается в тромбоцитах, синовиальной жидкости и селезенке и также представляет собой секретируемый фермент. Данный фермент является членом вышеуказанного семейства. [См. J.J. Seilhamer et al., J. Biol.Chem., 264: 5335-5338 (1989), R.M. Kramer et al., J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989) и A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163: 42-48 (1989).] Однако вызывает сомнение, что данный фермент является важным в синтезе простагландинов, лейкотриенов и PAF, поскольку не панкреатический PLA₂ является внеклеточным белком, который было бы трудно регулировать, и следующие ферменты в пути биосинтеза для данных соединений являются внутриклеточными белками. Более того, есть доказательство, что PLA₂ регулируется белками протеинкиназы С и G [R. Burch, J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 6374-6378 (1989)], которые являются цитозольными белками, которые должны действовать на внутриклеточные белки. Было бы невозможно для не панкреатического PLA₂ функционировать в цитозоле, поскольку высокий восстановительный потенциал восстановил бы дисульфидные связи и дезактивировал бы фермент.The primary structure of the first human non-pancreatic PLA ₂ was determined. This non-pancreatic PLA _{2 is} found in platelets, synovial fluid and spleen and is also a secreted enzyme. This enzyme is a member of the above family. [Cm. JJ Seilhamer et al., J. Biol. Chem., 264 : 5335-5338 (1989), RM Kramer et al., J. Biol. Chem. 264 : 5768-5775 (1989) and A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163 : 42-48 (1989).] However, it is doubtful that this enzyme is important in the synthesis of prostaglandins, leukotrienes and PAF, since non-pancreatic PLA ₂ is an extracellular protein that would be difficult to regulate, and the following enzymes are on the way biosynthesis for these compounds are intracellular proteins. Moreover, there is evidence that PLA _{2 is} regulated by protein kinase C and G proteins [R. Burch, J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 84 : 6374-6378 (1989)], which are cytosolic proteins that must act on intracellular proteins. It would be impossible for non-pancreatic PLA _{2 to} function in the cytosol, since a high reduction potential would restore disulfide bonds and deactivate the enzyme.

Мышиный PLA₂ был идентифицирован в макрофагной клеточной линии мышей, обозначенной RAW 264.7. Удельная активность, равная 2 моль/мин/мг, устойчивая к восстановительным условиям, как сообщалось, была связана с молекулой, имеющей молекулярную массу примерно 60 кДа. Однако данный белок не был очищен до гомогенности. [См. C.C. Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta., 963:476-492 (1988).] Цитируемая выше ссылка включается здесь ссылкой для информации, имеющей отношение в функции ферментов фосфолипазы, в частности PLA₂.Mouse PLA ₂ was identified in the macrophage cell line of mice designated RAW 264.7. A specific activity of 2 mol / min / mg resistant to reducing conditions was reported to be associated with a molecule having a molecular weight of about 60 kDa. However, this protein was not purified to homogeneity. [Cm. CC Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta. , 963 : 476-492 (1988).] The cited above reference is hereby incorporated by reference for information related to the function of phospholipase enzymes, in particular PLA ₂ .

Цитозольная фосфолипаза А₂ альфа (в дальнейшем ″cPLA₂α″) также была идентифицирована и клонирована. [См. патенты США №5322776 и 5354677, которые включаются здесь ссылкой во всей полноте.] Ферменты данных патентов являются внутриклеточными PLA₂ ферментами, выделенными из своего природного источника или полученными в очищенной форме иным способом, которые функционируют внутриклеточно, продуцируя арахидоновую кислоту в ответ на воспалительный стимул.Cytosolic phospholipase A ₂ alpha (hereinafter ″ cPLA ₂ α ″) has also been identified and cloned. [Cm. US patents Nos. 5322776 and 5354677, which are incorporated herein by reference in their entirety.] Enzymes of these patents are intracellular PLA ₂ enzymes isolated from their natural source or otherwise obtained in purified form that function intracellularly to produce arachidonic acid in response to an inflammatory stimulus .

Теперь, когда были идентифицированы несколько ферментов фосфолипазы, было бы желательно идентифицировать химические ингибиторы действия конкретных ферментов фосфолипазы, причем данные ингибиторы можно было бы использовать для лечения воспалительных состояний, в частности, в случаях, когда является желательным подавить продукцию простагландинов, лейкотриенов и PAF. Остается необходимость в идентификации таких противовоспалительных агентов для терапевтического использования при различных болезненных состояниях и промежуточных соединений для их получения.Now that several phospholipase enzymes have been identified, it would be desirable to identify chemical inhibitors of the action of specific phospholipase enzymes, and these inhibitors could be used to treat inflammatory conditions, in particular in cases where it is desirable to suppress the production of prostaglandins, leukotrienes and PAF. There remains a need to identify such anti-inflammatory agents for therapeutic use in various disease states and intermediates for their preparation.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение охватывает соединения формулы (I):The present invention encompasses compounds of formula (I):

гдеWhere

R выбран из формул -(CH₂)_n-A, -(CH₂)_n-S-A или -(CH₂)_n-O-A, где A выбран из групп:R is selected from the formulas - (CH ₂ ) _n -A, - (CH ₂ ) _n -SA, or - (CH ₂ ) _n -OA, where A is selected from the groups:

гдеWhere

D представляет собой С₁-С₆ низший алкил, С₁-С₆ низший алкокси, С₃-С₆циклоалкил, -CF₃ или -(CH₂)_1-3-CF₃;D represents C ₁ -C ₆ lower alkyl, C ₁ -C ₆ lower alkoxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, —CF ₃ or - (CH ₂ ) _1-3 —CF ₃ ;

B и C независимо выбраны из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фуранильной, тиофенильной или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно 1-2 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, или 5- или 6-членным гетероциклическим или гетероароматическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S; илиB and C are independently selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furanyl, thiophenyl or pyrrolyl groups, each of which is optionally substituted by 1-3, preferably 1-2, substituents independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , -OCF ₃ , -OH, -C ₁ -C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl) , —NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), —NO ₂ , or a 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from O, N or S; or

n равно целому числу от 0 до 3;n is an integer from 0 to 3;

n₁ равно целому числу от 1 до 3;n ₁ is an integer from 1 to 3;

n₂ равно целому числу от 0 до 4;n ₂ is an integer from 0 to 4;

n₃ равно целому числу от 0 до 3;n ₃ is an integer from 0 to 3;

n₄ равно целому числу от 0 до 2;n ₄ is an integer from 0 to 2;

X₁ выбран из химической связи, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,X _{1 is} selected from a chemical bond, -S-, -O-, -S (O) -, -S (O) ₂ -, -NH-, -NHC (O) -, -C = C-,

R₁ является группой, выбранной из С₁-С₆алкильной, С₁-С₆фторированной алкильной, С₃-С₆циклоалкильной, тетрагидропиранильной, камфорильной, адамантильной, CN, -N(С₁-С₆алкил)₂, фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной, нафтильной, морфолинильной, триазолильной, пиразолильной, пиперидинильной, пирролидинильной, имидазолильной, пиперазинильной, тиазолидинильной, тиоморфолинильной, тетразольной, индольной, бензоксазольной, бензофурановой, имидазолидин-2-тионовой, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-оновой, бензо[1.2.5]оксадиазольной, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептановой, пиперазин-2-оновой или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно 1-2 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -COOH, -CH₂-COOH, -CH₂-N(С₁-С₆алкил), -CH₂-N(С₁-С₆алкил)₂, -CH₂-NH₂, пиридина, 2-метилтиазола, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, -С₁-С₆тиоалкила, фенила (дополнительно необязательно замещенного галогенами), бензилокси, -(С₁-С₃алкил)C(O)CH₃, -(С₁-С₃алкил)OCH₃, -C(O)NH₂ илиR ₁ is a group selected from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ fluorinated alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, camphoryl, adamantyl, CN, —N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , phenyl , pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, naphthyl, morpholinyl, triazolyl, pyrazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, piperazinyl, thiazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrazole, indole, benzoxazole-2-benzofluorobenzene .1] heptan-2-one, benzo [1.2.5] oxad azole, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptanoic, piperazin-2-one or pyrrolyl groups, each of which is optionally substituted by 1-3, preferably 1-2, substituents independently selected from H, halogen, —CN, -CHO, -CF ₃ , -OCF ₃ , -OH, -C ₁ -C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , -SO ₂ (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NH (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ N (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -COOH, -CH ₂ -COOH, -CH ₂ -N (C ₁ -C ₆ alkyl), -CH ₂ -N ( C ₁ -C ₆ alkyl) _2, -CH ₂ -NH _2, pyridine, 2-methylthiazole, morpholino, 1-chloro-2-methylpropyl, -C ₁ -C ₆ thioalkyl, phenyl (further optionally substituted th halogens), benzyloxy, - (C ₁ -C ₃ alkyl) C (O) CH _3, - (C ₁ -C ₃ alkyl) OCH _3, -C (O) NH ₂ or

илиor

X₂ выбран из -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -C(O)-,X _{2 is} selected from -O-, -CH ₂ -, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -NH-, -C (O) -,

R₂ представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной или пирролильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(CH₂)_n4-CO₂H или фармацевтически приемлемым кислотным мимическим или миметическим соединением; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂;R ₂ represents a ring group selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups, wherein the ring group is substituted with a group of the formula - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H or a pharmaceutically acceptable acid mimic or mimetic compound; and, in addition, optionally substituted with 1 or 2 additional substituents independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, -C ₁ -C ₆ thioalkyl, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or —NO ₂ ;

R₃ выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂;R _{3 is} selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, - NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO ₂ ;

R₄ выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, -N-C(O)-N(С₁-С₃алкил)₂, -N-C(O)-NH(С₁-С₃алкил), -N-C(O)-O-(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂-С₁-С₆алкила, -S-C₃-C₆циклоалкила, -S-CH₂-C₃-C₆циклоалкила, -SO₂-С₃-С₆циклоалкила, -SO₂-CH₂-C₃-C₆циклоалкила, -C₃-C₆циклоалкила, -CH₂-C₃-C₆циклоалкила, -O-C₃-C₆циклоалкила, -O-CH₂-C₃-C₆циклоалкила, фенила, бензила, бензилокси, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол, причем циклы каждой из данных R₄ групп необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂NH(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂ или -OCF₃;R _{4 is} selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, - NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , -NC (O) -N (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -NC (O) -NH (C ₁ -C ₃ alkyl), -NC (O) -O- (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -SO ₂ - C ₁ -C ₆ alkyl, -SC ₃ -C ₆ cycloalkyl, -S-CH ₂ -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -SO ₂ -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -SO ₂ -CH ₂ -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -CH ₂ -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, -OC ₃ -C ₆ cycloalkyl, -O-CH ₂ -C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl, benzyl, benzyloxy, morpholino or other heterocycles such as pyrrolidino, piperidine, piperazine, furan, thiophene, imidazole, tetrazole, pyrazine, pyrazolone, pyrazole, imidazole, oxazole or isoxazole, and the cycles of each of these R ₄ groups are optionally substituted with 1-3 substituents selected from group H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ —C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), —NO ₂ , —SO ₂ (C ₁ -C ₃ alkyl), —SO ₂ NH (C ₁ -C ₃ alkyl), —SO ₂ N (C ₁ -C ₃ alkyl) _2, or —OCF ₃ ;

или их фармацевтически приемлемую солевую форму.or their pharmaceutically acceptable salt form.

Необходимо понимать, что С₁-С₆фторированные алкильные группы в определении R₁ могут представлять собой любую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода с любым количеством заместителей, представляющих собой фтор, включая, но не ограничиваясь этим, -CF₃, алкильные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, с концевой трифторметильной группой, -CF₂CF₃ и т.д.You must understand that the C ₁ -C ₆ fluorinated alkyl groups in the definition of R ₁ can be any alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms with any number of substituents representing fluorine, including, but not limited to, -CF ₃ , alkyl chains containing from 1 to 6 carbon atoms, with terminal trifluoromethyl group, —CF ₂ CF ₃ , etc.

Сложноэфирные формы настоящих соединений включают фармацевтически приемлемые сложноэфирные формы, известные из уровня техники, включая формы, которые могут преобразоваться в теле животного в ходе обмена веществ в свободную кислотную форму, такую как свободная карбоксильная форма, например, по изобретению можно использовать соответствующие алкильные сложные эфиры, циклоалкильные сложные эфиры, арильные сложные эфиры и их гетероциклические аналоги, где алкильные сложные эфиры, циклоалкильные сложные эфиры и арильные сложные эфиры являются предпочтительными и спиртовые остатки могут иметь дополнительные заместители. Особенно предпочтительными являются C₁-C₈алкильные сложные эфиры, предпочтительно C₁-C₆алкильные сложные эфиры, такие как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир, изопентиловый сложный эфир, неопентиловый сложный эфир, гексиловый сложный эфир, циклопропиловый сложный эфир, циклопропилметиловый сложный эфир, циклобутиловый сложный эфир, циклопентиловый сложный эфир, циклогексиловый сложный эфир, или арильные сложные эфиры, такие как фениловый сложный эфир, бензиловый сложный эфир или толиловый сложный эфир.The ester forms of the present compounds include pharmaceutically acceptable ester forms known in the art, including forms that can be converted in the animal’s body during metabolism to a free acid form, such as a free carboxyl form, for example, corresponding alkyl esters can be used according to the invention, cycloalkyl esters, aryl esters and their heterocyclic analogues, where alkyl esters, cycloalkyl esters and aryl esters are are preferred and alcohol residues may have additional substituents. Particularly preferred are C ₁ -C ₈ alkyl esters, preferably C ₁ -C ₆ alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, tert- butyl ester, pentyl ester, isopentyl ester, neopentyl ester, hexyl ester, cyclopropyl ester, cyclopropyl methyl ester, cyclobutyl ester, cyclopentyl ester, cycloh ksilovy ester, or aryl esters such as phenyl ester, benzyl ester or tolyl ester.

В определении X₁ имеется в виду, что алкенильная мостиковая группа -C=C- обозначает цис- либо транс-ориентацию показанного(ых) соединения(й).In the definition of X _{1, it} is meant that the alkenyl bridging group —C = C— denotes the cis or trans orientation of the compound (s) shown.

Фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения, применимые в соединениях по настоящему изобретению, включают соединения, где R₂ выбран из группы:Pharmaceutically acceptable acidic mimic or mimetic compounds useful in the compounds of the present invention include those wherein R _{2 is} selected from the group:

(кислотные мимические соединения показаны присоединенными к фенилу)(acid mimic compounds are shown attached to phenyl)

где R_a выбран из -CF₃, -CH₃, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группа необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -CF₃, галогена, -OH или -COOH; R_b выбран из -CF₃, -CH₃, -NH₂, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группа необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -CF₃, галогена, -OH или -COOH; и R_c выбран из -CF₃ или -С₁-С₆алкила.wherein R _{a is} selected from —CF ₃ , —CH ₃ , phenyl or benzyl, wherein the phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1-3 groups selected from —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, -CF ₃ , halogen, -OH or -COOH; R _{b is} selected from —CF ₃ , —CH ₃ , —NH ₂ , phenyl or benzyl, wherein the phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1-3 groups selected from —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, -C ₁ -C ₆ thioalkyl, -CF ₃ , halogen, -OH or -COOH; and R _{c is} selected from —CF ₃ or —C ₁ -C ₆ alkyl.

В соединениях по настоящему изобретению, его подгруппах и промежуточных соединениях примерами переменных величин является нижеследующее:In the compounds of the present invention, its subgroups and intermediates, examples of variables are as follows:

Примером R является -(CH₂)_n-A, например, где n равно 0 и/или A представляет собой группуAn example of R is - (CH ₂ ) _n -A, for example, where n is 0 and / or A is a group

где B и C являются такими, как определено в настоящем описании.where B and C are as defined herein.

Примерами каждого из B и C независимо являются незамещенные фенильная, пиридинильная, пиримидинильная, фурильная, тиенильная или пирролильная группы, например, где A представляет собой группу:Examples of each of B and C independently are unsubstituted phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups, for example, where A represents a group:

Примеры R₃ выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) и -NO₂.Examples of R ₃ are selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, —NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ .

Примеры R₄ выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол и изоксазол.Examples of R ₄ are selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, —NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , morpholino or other heterocycles such as pyrrolidino , piperidine, piperazine, furan, thiophene, imidazole, tetrazole, pyrazine, pyrazolone, pyrazole, imidazole, oxazole and isoxazole.

В некоторых вариантах осуществления на практике R₃ и R₄ присоединены к 5 и 6 положению индольного кольца.In some embodiments, in practice, R ₃ and R _{4 are} attached to the 5th and 6th position of the indole ring.

Примером n₃ является 1.An example of n ₃ is 1.

Примерами X₂ являются -O-, -SO₂-, -NH- и-CH₂-.Examples of X ₂ are —O—, —SO ₂ -, —NH— and —CH ₂ -.

Примерами R₂ являются группы, выбранные из:Examples of R ₂ are groups selected from:

или фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения, где n₄ равно 0-2 иor pharmaceutically acceptable acidic mimic or mimetic compounds, where n ₄ is 0-2 and

R₈ и R₉ независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂.R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, - NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO ₂ .

Примером n₄ является 0.An example of n ₄ is 0.

В некоторых вариантах осуществления на практике -(CH₂)_n4-CO₂H группа, или фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения находятся в положении 4 фенильного кольца.In some embodiments, the practice is - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H group, or pharmaceutically acceptable acidic mimic or mimetic compounds, are at the 4-position of the phenyl ring.

Примерами n₁ являются целые числа 1 или 2. Примерами n₂ являются 0, 1 или 2; например, n₁ и n₂ оба могут быть равны 1.Examples of n ₁ are integers 1 or 2. Examples of n ₂ are 0, 1 or 2; for example, n ₁ and n ₂ can both be 1.

X₁, например, может быть выбран из химической связи, -S-, -O-, -NH- или -N(C₁-C₃алкил)-.X ₁ , for example, may be selected from a chemical bond, —S—, —O—, —NH— or —N (C ₁ -C ₃ alkyl) -.

Примерами R₁ являются С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, тетразол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -COOH, -CH₂-COOH, -CH₂-N(С₁-С₆алкил), -CH₂-N(С₁-С₆алкил)₂, -CH₂-NH₂, -С₁-С₆тиоалкила, фенила (дополнительно необязательно замещенного галогенами), бензилокси, -(С₁-С₃алкил)C(O)CH₃, -(С₁-С₃алкил)OCH₃ и -C(O)NH₂.Examples of R ₁ are C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrazole, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, - CF ₃ , -OCF ₃ , -OH, -C ₁ -C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , -SO ₂ (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NH (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ N (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -COOH, -CH ₂ -COOH, -CH ₂ -N (C ₁ -C ₆ alkyl), -CH ₂ -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -CH ₂ -NH ₂ , -C ₁ -C ₆ thioalkyl, phenyl (optionally optionally substituted with halogens), benzyloxy, - (C ₁ -C ₃ alkyl) C (O) CH ₃ , - (C ₁ —C ₃ alkyl) OCH ₃ and —C (O) NH ₂ .

В некоторых вариантах осуществления на практике R₁ имеет формулу:In some embodiments, the implementation in practice of R ₁ has the formula:

где R₅, R₆ и R_6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) и -NO₂.where R ₅ , R ₆ and R _{6 'are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ .

Первая подгруппа соединений по данному изобретению, или их фармацевтических солей, включает соединения вышеуказанной группы, где A представляет собой фрагмент:The first subgroup of compounds of this invention, or their pharmaceutical salts, includes compounds of the above group, where A represents a fragment:

и B, C, n, n₁, n₂, n₃, n₄, R, X₁, X₂, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше.and B, C, n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , R, X ₁ , X ₂ , R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above.

Вторая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения вышеуказанной первой подгруппы, где B и C представляют собой незамещенную фенильную, пиридинильную, пиримидинильную, фурильную, тиенильную или пирролильную группы и R, n, n₁, n₂, n₃, n₄, R₁, X₁, X₂, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше.A second subgroup of compounds of this invention includes compounds of the above first subgroup, wherein B and C are unsubstituted phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups and R, n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , R ₁ , X ₁ , X ₂ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above.

Третья подгруппа соединений и фармацевтически приемлемых солевых форм по данному изобретению включает соединения вышеуказанной второй подгруппы, где A представляет собой фрагмент:A third subgroup of compounds and pharmaceutically acceptable salt forms of the present invention includes compounds of the above second subgroup, wherein A is a moiety:

и n, n₁, n₂, n₃, n₄, R, X₁, X₂, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше.and n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , R, X ₁ , X ₂ , R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above.

Четвертая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (II) или (III):A fourth subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (II) or (III):

где n₁, n₂, n₃, n₄, X₁, X₂, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.where n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , X ₁ , X ₂ , R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above, or their pharmaceutically acceptable salts.

Пятая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формулы (II) или (III), где n₃=1 и n₁, n₂, n₄, X₁, X₂, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.A fifth subgroup of compounds of this invention includes compounds of formula (II) or (III), where n ₃ = 1 and n ₁ , n ₂ , n ₄ , X ₁ , X ₂ , R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are such as defined above, or their pharmaceutically acceptable salts.

Шестая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения вышеуказанной пятой подгруппы, где R₂ представляет собой фенил, замещенный группой формулы -(CH₂)_n4-CO₂H, и необязательно замещенный 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO; и n1, n2, n4, R₁, X₁, X₂, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.A sixth subgroup of compounds of this invention includes compounds of the above fifth subgroup, wherein R ₂ is phenyl substituted with a group of the formula - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H, and optionally substituted with 1 or 2 additional substituents independently selected from H, halogen, - CN, -CHO, -CF ₃ , -OH, -C ₁ -C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -C ₁ -C ₆ thioalkyl, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO; and n1, n2, n4, R ₁ , X ₁ , X ₂ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above, or their pharmaceutically acceptable salts.

Седьмая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (IV) или (V):A seventh subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (IV) or (V):

гдеWhere

n₁ представляет собой целое число от 1 до 3;n ₁ is an integer from 1 to 3;

n₂ представляет собой целое число от 1 до 3;n ₂ represents an integer from 1 to 3;

R₅, R₆ и R_6' независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂;R ₅ , R ₆ and R _{6 'are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, - NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO ₂ ;

X₁ выбран из химической связи, -S-, -O-, -NH- или -N-(С₁-С₃алкил)-;X _{1 is} selected from a chemical bond, —S—, —O—, —NH— or —N— (C ₁ -C ₃ alkyl) -;

X₂ выбран из -O-, SO₂ или -CH₂-;X _{2 is} selected from —O—, SO _2, or —CH ₂ -;

R₂ представляет собой фрагмент, выбранный из группы:R ₂ represents a fragment selected from the group:

R₈ и R₉ независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂;R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —NH ₂ , —N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO ₂ ;

R₃ выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂; иR _{3 is} selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, —NH ₂ , - N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO ₂ ; and

R₄ выбран из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, морфолино или других гетероциклов, таких как пирролидино, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, имидазол, тетразол, пиразин, пиразолон, пиразол, имидазол, оксазол или изоксазол;R _{4 is} selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, —NH ₂ , - N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , morpholino or other heterocycles such as pyrrolidino, piperidine, piperazine, furan, thiophene, imidazole, tetrazole, pyrazine, pyrazolone, pyrazole, imidazole, oxazole or isoxazole;

или их фармацевтически приемлемые солевые формы.or their pharmaceutically acceptable salt forms.

Восьмая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (VI) или (VII):The eighth subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (VI) or (VII):

гдеWhere

X₂ выбран из -O-, -SO₂- или -CH₂-;X _{2 is} selected from —O—, —SO ₂ -, or —CH ₂ -;

n₁ равно целому числу от 1 до 2;n ₁ is an integer from 1 to 2;

n₂ равно целому числу от 1 до 2;n ₂ is an integer from 1 to 2;

Девятая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (VI) или (VII), где n₁ равно 1; n₂ равно 1 и X₁, X₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R_6', R₈ и R₉ являются такими, как определено в вышеуказанной восьмой подгруппе, или их фармацевтически приемлемые солевые формы.The ninth subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (VI) or (VII), where n ₁ is 1; n ₂ is 1 and X ₁ , X ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R _{6 ′} , R ₈ and R ₉ are as defined in the above eighth subgroup, or pharmaceutically acceptable salt forms thereof.

Десятая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения вышеуказанной девятой подгруппы, где X₁ представляет собой химическую связь, n₁, n₂, X₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R_6', R₈ и R₉ являются такими, как определено в вышеуказанной девятой подгруппе, или их фармацевтически приемлемые солевые формы.A tenth subgroup of the compounds of this invention includes compounds of the above ninth subgroup, where X ₁ is a chemical bond, n ₁ , n ₂ , X ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R _{6 '} , R ₈ and R ₉ are as defined in the above ninth subgroup, or their pharmaceutically acceptable salt forms.

Одиннадцатая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (VIII) или (IX)The eleventh subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (VIII) or (IX)

илиor

гдеWhere

n₂ равно 0;n ₂ is 0;

X₁ представляет собой химическую связь;X ₁ represents a chemical bond;

n3, n4, X₂, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли.n3, n4, X ₂ , R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above, or their pharmaceutically acceptable salts.

Двенадцатая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (X) или (XI)The twelfth subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (X) or (XI)

гдеWhere

n₂ равно 0;n ₂ is 0;

Тринадцатая подгруппа соединений по данному изобретению включает соединения формул (XII) или (XIII):The thirteenth subgroup of compounds of this invention includes compounds of formulas (XII) or (XIII):

гдеWhere

X₁ представляет собой химическую связь;X ₁ represents a direct bond;

X₂ выбран из -O-, -SO₂- или -CH₂-;X ₂ is selected from -O-, -SO ₂ - or -CH ₂ -;

n₂ равно 0;n ₂ is 0;

Соединения по изобретению можно использовать для лечения, подавления, облегчения или ослабления астмы и астматических состояний. Способы лечения, подавления, облегчения или ослабления астмы и астматических состояний по данному изобретению включают способы лечения приобретенной бронхиальной астмы (также известной как аллергическая астма или атопическая астма), наследственной бронхиальной астмы (также известной как неаллергическая астма или неатопическая бронхиальная астма) или их комбинаций, которые названы смешанной астмой. Состояния пациентов, испытывающих или подвергающихся воздействию приобретенной или аллергической бронхиальной астмы, включают случаи, вызванные или связанные со многими аллергенами, такими как пыльца, споры, трава или сорники, перхоть домашних животных, пыль, клещи и т.д. Ввиду того что аллергены и другие раздражающие вещества сами по себе присутствуют в различные моменты в течение года, эти типы случаев также называют сезонной астмой. В группу приобретенной астмы также входит бронхиальная астма и аллергический аспергиллёз бронхов и легких.The compounds of the invention can be used to treat, suppress, alleviate or ameliorate asthma and asthmatic conditions. Methods of treating, suppressing, alleviating or alleviating asthma and asthmatic conditions of the present invention include methods of treating acquired bronchial asthma (also known as allergic asthma or atopic asthma), hereditary bronchial asthma (also known as non-allergic asthma or non-atopic bronchial asthma), or combinations thereof, which are called mixed asthma. The conditions of patients experiencing or exposed to acquired or allergic bronchial asthma include cases caused or associated with many allergens, such as pollen, spores, grass or weeds, pet dander, dust, ticks, etc. Due to the fact that allergens and other irritants are themselves present at various points throughout the year, these types of cases are also called seasonal asthma. Acquired asthma also includes bronchial asthma and allergic aspergillosis of the bronchi and lungs.

Наследственная бронхиальная астма, которую можно лечить или облегчить настоящими способами, включает случаи, вызванные инфекционными агентами, такими как возбудители простуды и гриппа у взрослых и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирус и вирус гриппа, распространенные у детей. Также включаются астматические состояния, которые могут быть вызваны у некоторых астматиков физическими упражнениями и/или холодным воздухом. Способы являются применимыми для наследственной астмы, связанной с промышленными или профессиональными воздействиями, такими как смог, озон, вредные газы, диоксид серы, оксид азота, испарения, включающие изоцианаты, испарения краски, пластмассы, полиуретанов, лаков и т.д., древесная, растительная пыль или другая органическая пыль и т.д. Способы также применимы для астматических случаев, связанных с пищевыми добавками, консервантами и фармакологическими препаратами. Обычными веществами данных типов являются пищевые красители, такие как тартразин, консерванты, аналогичные бисульфитам и метабисульфитам, и фармакологические препараты, такие как аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Также включаются способы лечения, подавления или облегчения типов астмы, называемых скрытой астмой или кашлевым вариантом астмы.Inherited bronchial asthma that can be treated or ameliorated by these methods includes cases caused by infectious agents, such as the common cold and influenza pathogens in adults and respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus and influenza virus common in children. Also included are asthmatic conditions that may be caused in some asthmatics by exercise and / or cold air. The methods are applicable for hereditary asthma associated with industrial or occupational exposure, such as smog, ozone, harmful gases, sulfur dioxide, nitric oxide, fumes, including isocyanates, fumes of paint, plastic, polyurethanes, varnishes, etc., wood, vegetable dust or other organic dust, etc. The methods are also applicable for asthmatic cases associated with food additives, preservatives and pharmacological preparations. Common substances of these types are food coloring agents such as tartrazine, preservatives similar to bisulfites and metabisulfites, and pharmacological agents such as aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Also included are methods of treating, suppressing, or alleviating types of asthma called latent asthma or a cough variant of asthma.

Описываемые здесь способы также являются применимыми для лечения или облегчения наследственной бронхиальной астмы, связанной с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD), который может стимулировать бронхостеноз. GERD, вместе с удерживаемыми выделениями организма, подавляемым кашлем и воздействием аллергенов и раздражающих веществ в спальне, может внести вклад в астматические состояния и называется ночной астмой или Noctumal астмой. В способах лечения, подавления или облегчения астмы, связанной с GERD, фармацевтически эффективное количество соединений по данному изобретению можно использовать, как описывается здесь, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством препарата для лечения GERD. Данные препараты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы протонового насоса, аналогичные таблеткам пантопразола натрия пролонгированного действия торговой марки PROTONIX®, капсулам омепразола пролонгированного действия торговой марки PRILOSEC®, таблеткам ребепразола натрия пролонгированного действия торговой марки ACIPHEX® или капсулам ланзопразола пролонгированного действия торговой марки PREVACID®. Понятно, что фармацевтически эффективные количества данных препаратов включают количества, описанные в обычной медицинской литературе, включая фармацевтически эффективные дозы и способы применения данных препаратов, описанные в 2001 Physicians' Desk Reference (55 Edition), Medical Economics Company, Montvale, New Jersey 07645-1742.The methods described herein are also useful for treating or alleviating hereditary bronchial asthma associated with gastroesophageal reflux (GERD), which can stimulate bronchostenosis. GERD, together with the retained secretions of the body, suppressed by coughing and exposure to allergens and irritants in the bedroom, can contribute to asthmatic conditions and is called nocturnal asthma or Noctumal asthma. In methods of treating, suppressing, or alleviating asthma associated with GERD, a pharmaceutically effective amount of the compounds of this invention can be used, as described herein, in combination with a pharmaceutically effective amount of a preparation for treating GERD. These preparations include, but are not limited to, proton pump inhibitors, similar to PROTONIX® brand prolonged-release pantoprazole tablets, PRILOSEC® brand prolonged-release omeprazole capsules, ACIPHEX® brand prolonged-release rebeprazole tablets, or PREVACID prolonged-release capsules ®. It is understood that pharmaceutically effective amounts of these preparations include those described in the conventional medical literature, including pharmaceutically effective doses and methods of using these preparations described in 2001 Physicians' Desk Reference (55 Edition), Medical Economics Company, Montvale, New Jersey 07645-1742 .

Соединения и способы по данному изобретению применимы для лечения, облегчения, подавления и ослабления артритических состояний у млекопитающих. Способы по данному изобретению включают облегчение, подавление, ослабление и лечение у млекопитающих артритических состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, инфекционный артрит, остеоартрит (который включает эрозивный остеоартрит и также известен как артрозоартрит, или дегенеративный артроз, или DJD), системную красную волчанку и болезнь Стилла. Каждый из данных способов включает введение млекопитающему при необходимости такого действия фармацевтически эффективного количества замещенного индола по изобретению, как описывается здесь, или его фармацевтически приемлемой солевой или сложноэфирной формы.The compounds and methods of this invention are useful for treating, alleviating, suppressing, and alleviating arthritic conditions in mammals. The methods of this invention include alleviating, suppressing, attenuating and treating arthritic conditions in mammals, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, gouty arthritis, infectious arthritis, osteoarthritis (which includes erosive osteoarthritis and also known as arthrosoarthritis, or degenerative arthrosis , or DJD), systemic lupus erythematosus and Still's disease. Each of these methods involves administering to the mammal, if necessary, such an action of a pharmaceutically effective amount of the substituted indole of the invention, as described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or ester form thereof.

Способы по данному изобретению включают способы лечения артритических состояний, связанных со спондилитом, включая анкилозирующий спондилит, реактивным артритом (синдром Рейтера), псориатическим артритом, артритом, связанным с хроническим воспалительным заболеванием кишечника и связанной со СПИД серонегативной спондилоартропатией.The methods of this invention include methods for treating arthritic conditions associated with spondylitis, including ankylosing spondylitis, reactive arthritis (Reiter's syndrome), psoriatic arthritis, arthritis associated with chronic inflammatory bowel disease and AIDS-related seronegative spondylitis.

Данное изобретение также предлагает способы лечения, облегчения или подавления ревматических заболеваний и расстройств. Данные способы применимы для лечения системной красной волчанки, системного склероза и форм склеродермии, полимиозита, дерматомиозита, некротического васкулита и других васкулопатий, гиперчувствительного васкулита (включая болезнь Шенлейна-Геноха), гранулематоз Вегенера, артериита гигантских клеток, слизисто-кожного лимфатического синдрома (болезнь Кавасаки), синдрома Бехчета, криоглобулинемии, юношеского дерматомиозита, синдрома Шегрена, перекрывающихся синдромов (включая смешанную диффузную болезнь соединительной ткани), ревматической полимиалгии, узловатой эритемы, рецидивной полихондрии, тендонита (теносиновита), тенденита двухглавой мышцы, бурсита, бурсита локтевого отростка, адгезивного капсулита плеча (плечелопаточный периартрит), пружинящих пальцев и болезнь Уиппла.The present invention also provides methods for treating, alleviating or suppressing rheumatic diseases and disorders. These methods are applicable for the treatment of systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis and forms of scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, necrotic vasculitis and other vasculopathies, hypersensitive vasculitis (including Shenlein-Genoch disease), Wegener granulomatosis, giant cell arteritis, mucosal and skin lymphatic syndrome ), Behcet's syndrome, cryoglobulinemia, juvenile dermatomyositis, Sjogren's syndrome, overlapping syndromes (including mixed diffuse connective tissue disease), rheumatism polymyalgia, erythema nodosum, recurrent polychondria, tendonitis (tenosynovitis), biceps tendonitis, bursitis, ulnar bursitis, adhesive capsule of the shoulder (shoulder-shoulder periarthritis), springy fingers and Whipple's disease.

Соединения по данному изобретению также применимы для лечения, облегчения или подавления болезней обмена веществ или эндокринных заболеваний с ревматическими состояниями, включая подагру, псевдоподагру, хондрокальциноз, амилоидоз, цингу, специфические состояния дефицита ферментов (включая болезнь Фабри, алкаптонурию, охроноз, синдром Леша-Нихана и болезнь Гоше), гиперлипопротеинемию (типы II, IIa, IV), синдром Эхлера-Данлоса, синдром Марфана, эластическую псевдоксантому, болезнь Вильсона. Кроме того, настоящими способами можно лечить ревматические состояния, связанные с эндокринными болезнями, такими как сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз, оссифицирующий прогрессирующий миозит, синдром гиперподвижности, врожденный сложный артрогрипоз и заболевания щитовидной железы, такие как струмит, атиреоз и базедова болезнь. Данные способы также можно использовать при ревматических состояниях, связанных с новообразованиями, такими как первичная опухоль (синовиома), метастатические опухоли, множественная миелома, лейкемия и лимфома, пигментный виллонодулярный синовит, остеохондроматоз и другие. В качестве способов по настоящему изобретению также включается облегчение при ревматических состояниях, связанных с невропатическими расстройствами, включающими суставы Шарко, синдром дрожания рук (также известный как синдром побеления пальцев, вызываемого вибрацией, или синдром Рейно), синдромы повторяющегося стресса, симпатическую рефлекторную дистрофию и компрессионные невропатии, такие как периферическое ущемление (включая запястный сухожильный синдром, пронаторный синдром, синдром верхней апертуры и тарзальный туннельный синдром), радикулопатию и сужение позвоночного канала.The compounds of this invention are also useful for treating, alleviating or suppressing metabolic diseases or endocrine diseases with rheumatic conditions, including gout, pseudogout, chondrocalcinosis, amyloidosis, scurvy, specific enzyme deficiency conditions (including Fabry disease, alkaptonuria, ochronosis, Lesch-Nihan syndrome and Gaucher disease), hyperlipoproteinemia (types II, IIa, IV), Ehler-Danlos syndrome, Marfan syndrome, elastic pseudoxanthoma, Wilson's disease. In addition, rheumatic conditions associated with endocrine diseases such as diabetes mellitus, acromegaly, hyperparathyroidism, ossifying progressive myositis, hypermobility syndrome, congenital arthrogryposis and thyroid diseases such as strumitis, atyroidism and bazeda disease can be treated with the present methods. These methods can also be used in rheumatic conditions associated with neoplasms, such as a primary tumor (synovioma), metastatic tumors, multiple myeloma, leukemia and lymphoma, pigmented villonodular synovitis, osteochondromatosis and others. The methods of the present invention also include relief from rheumatic conditions associated with neuropathic disorders including Charcot joints, hand shake syndrome (also known as vibration-induced finger whitening syndrome, or Raynaud's syndrome), repetitive stress syndromes, sympathetic reflex dystrophy, and compression neuropathies such as peripheral infringement (including carpal tendon syndrome, pronator syndrome, upper aperture syndrome, and tarsal tunnel syn rum), radiculopathy and spinal stenosis.

Соединения и способы по данному изобретению применимы для лечения, облегчения и подавления данных состояний, боли и воспаления, с которыми они связаны. Способы лечения, ослабления, подавления или облегчения данных состояний у млекопитающего включают введение млекопитающему при необходимости такой активности фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению, одного или в комбинации с другим препаратом, таким как противоревматическое, противовоспалительное или обезболивающее фармацевтическое средство.The compounds and methods of this invention are useful for treating, alleviating and suppressing these conditions, pain and inflammation with which they are associated. Methods of treating, attenuating, suppressing or alleviating these conditions in a mammal include administering to the mammal, if necessary, such a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention, alone or in combination with another drug, such as an anti-rheumatic, anti-inflammatory or analgesic pharmaceutical.

Дальнейший способ лечения астмы по данному изобретению включает введение млекопитающему при необходимости такого лечения фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению, как описывается выше, и фармацевтически эффективного количества одного или нескольких дополнительных противоастматических препаратов.A further method for treating asthma according to this invention involves administering to a mammal, if necessary, such a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention as described above, and a pharmaceutically effective amount of one or more additional anti-asthma drugs.

Противоастматические препараты, применимые с данными комбинациями, включают медицинские препараты пролонгированного действия, такие как кортикостероиды (глюкокортикоиды), кромолин-натрий (двузамещенный кромогликат натрия - DSCG), недокромил, метилксантины (такие как теофилин) и модификаторы лейкотриена. Применимые модификаторы лейкотриена включают антагонисты рецептора лейкотриена, такие как зафирлюкаст (ACCOLATE®) и монетлюкаст (SINGULAIR®), и ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как зилеутон (ZYFLO®). Применимые кортикостероиды включают вдыхаемые продукты, такие как беклометазон дипропионат, будезонид, флунизолид, флутиказон и триамцинолон, а также их фармацевтически приемлемые солевые формы. Также применимыми являются системные кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон и метилпреднизолон.Anti-asthma drugs that are applicable with these combinations include long-acting medications such as corticosteroids (glucocorticoids), cromolyn sodium (disubstituted cromolyn sodium - DSCG), nedocromil, methylxanthines (such as theophylline) and leukotriene modifiers. Useful leukotriene modifiers include leukotriene receptor antagonists such as zafirlukast (ACCOLATE®) and monetulukast (SINGULAIR®), and 5-lipoxygenase inhibitors such as zileuton (ZYFLO®). Suitable corticosteroids include inhaled products such as beclomethasone dipropionate, budesonide, flunisolid, fluticasone and triamcinolone, as well as their pharmaceutically acceptable salt forms. Also applicable are systemic corticosteroids such as prednisone, prednisolone and methylprednisolone.

Также применимыми являются противоастматические медицинские препараты быстрого действия, такие как бета₂-агонисты пролонгированного действия, короткодействующие бета₂-агонисты, антихолинергические средства и системные кортикостероиды. β-адренергические средства, которые можно использовать, включают эпинефрин, изопротеренол, метапротеренол, тербуталин, изоэтарин, альбутерол, битолтерол и пербутерол. Применимые антихолинергические средства включают атропин (и его производное ипатропиум бромид) и гликопирролат. Соединения по данному изобретению также можно использовать для лечения астмы совместно с иммунотерапией аллергии, которую часто называют гипосенсибилизирующей терапией. Данные соединения можно вводить в соответствии с дозами и требованиями, известными из уровня техники.Also useful are anti-asthma drugs fast action such as beta ₂ agonists are long-acting, short-beta _2-agonists, anticholinergics, and systemic corticosteroids. β-adrenergic agents that can be used include epinephrine, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, isoetarin, albuterol, bitolterol and perbuterol. Suitable anticholinergics include atropine (and its derivative ipatropium bromide) and glycopyrrolate. The compounds of this invention can also be used to treat asthma in conjunction with allergy immunotherapy, which is often referred to as hyposensitization therapy. These compounds may be administered in accordance with dosages and requirements known in the art.

Дополнительные противоастматические препараты, которые можно использовать в комбинации с данным изобретением, включают пранлукаст, анакинра, сератродаст, олопатадин гидрохлорид, хромогликат лизетил, раматробан, рецептор интерлейкина-4 (иммунекс), уродилатин, колфорсин даропат, салбутамол, LCB-2183, андоласт, циклезонид, будезонид, формотерол, омализумаб, траниласт, саредутант, CDP-835 (anti-IL-5 Mab), фексофенадин HCl, N-(1-(хлорфенил)-1-метилэтил)-3-(имидазол-1-ил)пропиламиндигидрохлорид (BTS-71-321), циломиласт, бимосиамос, кортикотропин-выделяющий фактор, кленоликсимаб, тиотропиум бромид, 2H-1,2-бензоселеназин, 3,4-дигидро-4,4-диметил (BXT-51072), атрелеутон, (R)-салбутамол, 8-метоксихинолин-5-(N-(2,5-дихлорпиридин-3-ил))карбоксамид (D-4418), триамцинолон ацетонид, KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC-152 (ST-152; анти-CD-23 антитело), цитокин Traps, анандамид, SRL-172, салметерол + флутиказон, KCA-757, 2-пиридинкарбоновую кислоту, 6-(2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил)-(OPC-6535), PM-56D9, салбутамол, CT-2820 (ингибиторы PDEIV), беклометазон, непадутант, кетотифен фумарат, DHEAS (PB-005), Pharmaprojects №5163, №5278 и №5297, салбутамол сульфат, EPI-2010 (EpiGenRx), меполизумаб, бензамид, N-(5-(3-((4-хлорфенил)сульфонил)пропил)-2-(1H-тетразол-5-илметокси)фенил)-3-((4-(1,1-диметилэтил)-2-тиазолил)метокси)-, однозамещенная соль натрия (YM-158), 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиразин-3-он Pharmaprojects (№5450), Sch-205528, L-826141 (Pharmaprojects №5477), будезонид, дурамицин, натриевая соль 4,4-бис(4-(хинолин-2-илметокси)фенил)пентановой кислоты (VML-530), ингибитор IL-9, беклометазон дипропионат, формотерол, цикло(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), салбутамол, этанаминиум, 2-(((2-ацетил-4-((1-оксогексадецил)амино)фенокси)гидроксифосфинил)окси)-N,N,N-триметил-, внутренняя соль (CPR-2015), PD-168787 (CI-1018), ингибиторы катепсина S, SB-240683 (anti-IL-4 Mab), BIIL-284, APC-2059, будезонид + формотерол, Bay-16-9996 (антагонист IL-4), беклометазон, GW-328267, антагонисты VLA-4, 4-гидрокси-1-метил-3-октилокси-7-синапиноиламино-2(1H)-хинолинон (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojects №6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), формотерол, MOL-6131, ингибиторы катепсина S, CS-615, ибудиласт, 2-{N-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)бутил)-N-{3-(2-(4-циклобутилтиазол-2-ил)этил)бензил}сульфамоил}бензойную кислоту (S-36527) и 2-{N-(4-(4-хлорфенилсульфониламино)бутил)-N-{3-((4-изопропилтиазол-2-ил)метилокси)бензил}сульфамоил}бензойную кислоту (S-36496).Additional anti-asthma drugs that can be used in combination with this invention include pranlucast, anakinra, seratrodast, olopatadine hydrochloride, chromosole lysetil, ramatroban, interleukin-4 receptor (immunex), urodilatin, colforsin daropat, salbutamol, LCB-2183 cyclophenolate andolast , budesonide, formoterol, omalizumab, tranylast, saredutant, CDP-835 (anti-IL-5 Mab), fexofenadine HCl, N- (1- (chlorophenyl) -1-methylethyl) -3- (imidazol-1-yl) propylamine dihydrochloride (BTS-71-321), cilomilast, bimosiamos, corticotropin-releasing factor, maple liximab, tiotropium bromide, 2H-1,2-benzoselenazine, 3,4-dihydro-4,4-dimethyl (BXT-51072), atreleuton, (R) -salbutamol, 8-methoxyquinoline-5- (N- (2, 5-dichloropyridin-3-yl)) carboxamide (D-4418), triamcinolone acetonide, KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC-152 (ST-152; anti-CD-23 antibody), Traps cytokine, anandamide, SRL-172, salmeterol + fluticasone, KCA-757, 2-pyridinecarboxylic acid, 6- (2- (3,4-diethoxyphenyl) -4-thiazolyl) - (OPC-6535), PM -56D9, salbutamol, CT-2820 (PDEIV inhibitors), beclomethasone, nepadutant, ketotifen fumarate, DHEAS (PB-005), Pharmaprojects No. 5163, No. 5278 and No. 5297, salbutamol sulfate, EPI-2010 (EpiGenRx) b, benzolizum , N- (5- (3 - ((4-chloropheni ) sulfonyl) propyl) -2- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) phenyl) -3 - ((4- (1,1-dimethylethyl) -2-thiazolyl) methoxy) -, monosubstituted sodium salt (YM-158) , 2- (4-ethoxycarbonylaminobenzyl) -6- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-one Pharmaprojects (No. 5450), Sch-205528, L-826141 (Pharmaprojects No. 5477) , budesonide, duramycin, 4,4-bis (4- (quinolin-2-ylmethoxy) phenyl) pentanoic acid sodium salt (VML-530), IL-9 inhibitor, beclomethasone dipropionate, formoterol, cyclo (MePhe-Leu-Asp- Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), salbutamol, ethanamine, 2 - (((2-acetyl-4 - ((1-oxohexadecyl) amino) phenoxy) hydroxyphosphinyl) oxy) -N, N, N-trimethyl-, internal salt (CPR-2015 ), PD-168787 (CI-1018), cathepsin S inhibitors, SB-240683 (anti-IL-4 Mab), BIIL-284, APC-2059, budesonide + formoterol, Bay-16-9996 (IL-4 antagonist) , beclomethasone, GW-328267, VLA-4 antagonists, 4-hydroxy-1-methyl-3-octyloxy-7-synapinoylamino-2 (1H) -quinolinone (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojects No. 6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), formoterol, MOL-6131, cathepsin S inhibitors, CS-615, ibudilast, 2- {N- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) butyl) -N- {3- (2- (4-cyclobutylthiazol-2-yl) ethyl) benzyl} sulfamoyl} benzoic acid (S-36527) and 2- {N- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) butyl) - N- {3 - ((4-Isopropylthiazol-2-yl) methyloxy) benzyl} sulfamoyl} benzoic acid (S-36496).

Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтически эффективное количество соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.The invention also includes pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтической композиции, когда они объединены с фармацевтически приемлемым носителем. Такая композиция также может содержать (в дополнение к соединению или соединениям по настоящему изобретению и носителю) разбавители, наполнители, соли, буферные растворы, стабилизаторы, вещества, увеличивающие растворимость, и другие вещества, хорошо известные из уровня техники. Термин ″фармацевтически приемлемый″ обозначает нетоксическое вещество, которое не мешает осуществлению биологической активности активного(ых) ингредиента(ов). Характеристики носителя будут зависеть от способа введения. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать другие противовоспалительные агенты. Такие дополнительные факторы и/или агенты можно включить в фармацевтическую композицию, чтобы получить синергический эффект с соединениями по настоящему изобретению или чтобы свести к минимуму побочные эффекты, вызываемые соединением по настоящему изобретению.The compounds of the present invention can be used in a pharmaceutical composition when combined with a pharmaceutically acceptable carrier. Such a composition may also contain (in addition to the compound or compounds of the present invention and a carrier) diluents, fillers, salts, buffers, stabilizers, solubility enhancers, and other substances well known in the art. The term "pharmaceutically acceptable" means a non-toxic substance that does not interfere with the biological activity of the active ingredient (s). The characteristics of the carrier will depend on the route of administration. The pharmaceutical composition may further comprise other anti-inflammatory agents. Such additional factors and / or agents may be included in the pharmaceutical composition in order to obtain a synergistic effect with the compounds of the present invention or to minimize side effects caused by the compound of the present invention.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в форме липосомы, в которой соединения по настоящему изобретению объединяются, в дополнение к другим фармацевтически приемлемым носителям, с амфипатическими агентами, такими как липиды, которые существуют в агрегированной форме в виде мицелл, нерастворимых монослоев, жидких кристаллов или ламеллярных слоев в водном растворе. Подходящие липиды для липосомных рецептур включают, без ограничения, моноглицериды, диглицериды, сульфатиды, лизолецитин, фосфолипиды, сапонин, желчные кислоты и аналогичные соединения. Получение таких липосомных рецептур известно из уровня техники и описывается, например, в патенте США №4235871, патенте США №4501728, патенте США №4837028 и патенте США №4737323, каждый из которых включается здесь ссылкой.The pharmaceutical composition of the invention may be in the form of a liposome in which the compounds of the present invention are combined, in addition to other pharmaceutically acceptable carriers, with amphipathic agents, such as lipids, which exist in aggregated form in the form of micelles, insoluble monolayers, liquid crystals or lamellar layers in an aqueous solution. Suitable lipids for liposome formulations include, but are not limited to, monoglycerides, diglycerides, sulfatides, lysolecithin, phospholipids, saponin, bile acids, and the like. The preparation of such liposome formulations is known in the art and is described, for example, in US Pat. No. 4,235,871, US Pat. No. 4,501,728, US Pat.

Используемые здесь термины ″фармацевтически эффективное количество″ или ″терапевтически эффективное количество″ обозначают общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции или способа, которое достаточно, чтобы показать значительную пользу для пациента, т.е. лечение, заживление, профилактику, ингибирование или улучшение физиологической реакции или состояния, такого как состояние воспаления или боль, или увеличение скорости лечения, заживления, профилактики, ингибирования или улучшения таких состояний. При применении к индивидуальному активному ингредиенту, который вводится один, термин относится к данному одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.As used herein, the terms “pharmaceutically effective amount” or “therapeutically effective amount” mean the total amount of each active component of the pharmaceutical composition or method that is sufficient to show significant benefit to the patient, i.e. treating, healing, preventing, inhibiting or improving a physiological response or condition, such as an inflammatory condition or pain, or increasing the speed of treatment, healing, prevention, inhibiting or improving such conditions. When applied to an individual active ingredient that is administered alone, the term refers to that single ingredient. When applied to a combination, the term refers to the combined amounts of the active ingredients that lead to a therapeutic effect, regardless of whether they are administered in combination, sequentially or simultaneously.

Каждый из описываемых здесь способов лечения или использования по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, или использование фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. Соединения по настоящему изобретению можно вводить способом по изобретению по отдельности либо в комбинации с другой терапией, такой как лечение, применяющее другие противовоспалительные препараты, цитокины, лимфокины или другие гемопоэтические факторы. При совместном введении с одним или несколькими другими противовоспалительными препаратами, цитокинами, лимфокинами или другими гемопоэтическими факторами соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно с другим(и) противовоспалительным(и) препаратом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами), другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), тромболитическими или антитромбозными средствами либо последовательно. При последовательном введении лечащий врач решит соответствующую последовательность введения соединений по настоящему изобретению в комбинации с другим(и) противовоспалительным(и) препаратом(ами), цитокином(ами), лимфокином(ами), другим(и) гемопоэтическим(и) фактором(ами), тромболитическими или антитромбозными средствами.Each of the methods of treatment or use of the present invention described herein includes administering to a mammal, if necessary, such treatment, or using a pharmaceutically or therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof. The compounds of the present invention can be administered by the method of the invention individually or in combination with other therapy, such as a treatment using other anti-inflammatory drugs, cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors. When co-administered with one or more other anti-inflammatory drugs, cytokines, lymphokines, or other hematopoietic factors, the compounds of the present invention can be administered simultaneously with other anti-inflammatory drug (s) (s), cytokine (s), lymphokine (s), another (i) hematopoietic (s) factor (s), thrombolytic or antithrombotic agents, or sequentially. When administered sequentially, the attending physician will decide the appropriate sequence for administering the compounds of the present invention in combination with other (s) anti-inflammatory drug (s), cytokine (s), lymphokine (s), other hematopoietic factor (s) (s) ), thrombolytic or antithrombotic agents.

Введение соединений по настоящему изобретению, используемых в фармацевтической композиции или для осуществления на практике способа по настоящему изобретению, можно осуществить разнообразными традиционными путями, такими как пероральный прием внутрь, ингаляция или кожная, подкожная или внутривенная инъекция.Administration of the compounds of the present invention used in a pharmaceutical composition or for practicing the method of the present invention can be accomplished by a variety of conventional routes, such as oral ingestion, inhalation, or skin, subcutaneous or intravenous injection.

При введении терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению оральным путем соединения по настоящему изобретению будут находиться в форме таблетки, капсулы, порошка, раствора или эликсира. При введении в форме таблетки фармацевтическая композиция по изобретению может дополнительно содержать твердый носитель, такой как желатин, или адъювант. Таблетка, капсула и порошок содержат примерно от 5 до 95% соединения по настоящему изобретению и предпочтительно примерно от 25 до 90% соединения по настоящему изобретению. При введении в жидкой форме может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, нефть, масла животной или растительной природы, например арахисовое масло, минеральные масла, фосфолипиды, эмульгаторы, триглицериды, включая триглицериды со средней цепью, соевое масло или кунжутное масло, или синтетические масла. Жидкая форма фармацевтической композиции дополнительно может содержать физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другого сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. При введении в жидкой форме фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,5 до 90% массовых соединения по настоящему изобретению и предпочтительно примерно от 1 до 50% соединения по настоящему изобретению.When a therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is administered orally, the compounds of the present invention will be in the form of a tablet, capsule, powder, solution or elixir. When administered in tablet form, the pharmaceutical composition of the invention may further comprise a solid carrier, such as gelatin, or an adjuvant. The tablet, capsule and powder contain from about 5 to 95% of the compounds of the present invention and preferably from about 25 to 90% of the compounds of the present invention. When administered in liquid form, a liquid carrier may be added such as water, oil, animal or vegetable oils, for example peanut oil, mineral oils, phospholipids, emulsifiers, triglycerides, including medium chain triglycerides, soybean oil or sesame oil, or synthetic oils. The liquid form of the pharmaceutical composition may further comprise physiological saline, a solution of dextrose or other saccharide or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol. When administered in liquid form, the pharmaceutical composition contains from about 0.5 to 90% by weight of the compounds of the present invention and preferably from about 1 to 50% of the compounds of the present invention.

Когда терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению вводят внутривенной, кожной или подкожной инъекцией, соединения по настоящему изобретению будут в форме апирогенного, парентерально приемлемого водного раствора. Приготовление таких парентерально приемлемых белковых растворов, имеющих должное значение рН, изотоничность, стабильность и т.д., известно из уровня техники. Предпочтительная фармацевтическая композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции должна содержать, в дополнение к соединениям по настоящему изобретению, изотонический растворитель, такой как раствор хлорида натрия для инъекций, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор декстрозы, инъекционный раствор декстрозы и хлорида натрия, лактатный инъекционный раствор Рингера или другой растворитель, известный из уровня техники. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать стабилизаторы, консерванты, буферные вещества, антиоксиданты или другие добавки, известные специалисту в данной области.When a therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is administered by intravenous, cutaneous or subcutaneous injection, the compounds of the present invention will be in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable protein solutions having the proper pH, isotonicity, stability, etc., is known in the art. The preferred pharmaceutical composition for intravenous, skin or subcutaneous injection should contain, in addition to the compounds of the present invention, an isotonic solvent such as sodium chloride solution for injection, Ringer's injection solution, dextrose injection solution, dextrose and sodium chloride injection solution, lactate injection solution Ringer or other solvent known in the art. The pharmaceutical composition of the present invention may also contain stabilizers, preservatives, buffering agents, antioxidants or other additives known to the person skilled in the art.

Количество соединения(ий) по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет зависеть от природы и серьезности состояния, которое необходимо лечить, и от природы предшествующего лечения, которому подвергался пациент. В конечном счете лечащий врач решит количество соединения по настоящему изобретению, которым проводится лечение каждого индивидуального пациента. Вначале лечащий врач будет вводить низкие дозы соединения по настоящему изобретению и наблюдать реакцию пациента. Более существенные дозы соединений по настоящему изобретению можно вводить, пока не будет получен оптимальный для пациента терапевтический эффект, и в этот момент дозировку далее не увеличивают. Предполагается, что различные фармацевтические композиции, используемые для осуществления на практике способа по настоящему изобретению, должны содержать примерно от 0,1 мкг до 100 мг (предпочтительно примерно от 0,1 мг до 50 мг, более предпочтительно примерно от 1 мг до 2 мг) соединения по настоящему изобретению на кг массы тела.The amount of the compound (s) of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention will depend on the nature and severity of the condition to be treated and on the nature of the previous treatment to which the patient has been subjected. Ultimately, the attending physician will decide the amount of the compound of the present invention that treats each individual patient. Initially, the attending physician will administer low doses of the compound of the present invention and observe the patient's response. More substantial doses of the compounds of the present invention can be administered until the optimal therapeutic effect for the patient is obtained, and at this point the dosage is not further increased. It is contemplated that the various pharmaceutical compositions used to practice the method of the present invention should contain from about 0.1 μg to 100 mg (preferably from about 0.1 mg to 50 mg, more preferably from about 1 mg to 2 mg) the compounds of the present invention per kg of body weight.

Продолжительность внутривенной терапии с использованием композиции по настоящему изобретению будет различаться в зависимости от серьезности заболевания, которое необходимо лечить, состояния и потенциальной характерной реакции каждого индивидуального пациента. Считается, что продолжительность каждого применения соединений по настоящему изобретению будет находиться в диапазоне от 12 до 24 часов непрерывного внутривенного введения. В конечном счете лечащий врач решит относительно соответствующей продолжительности внутривенной терапии с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению.The duration of intravenous therapy using the composition of the present invention will vary depending on the severity of the disease to be treated, the condition and the potential characteristic response of each individual patient. It is believed that the duration of each use of the compounds of the present invention will be in the range from 12 to 24 hours of continuous intravenous administration. Ultimately, the attending physician will decide on the appropriate duration of intravenous therapy using the pharmaceutical composition of the present invention.

Предпочтительные оральные рецептуры на липидной основе по данному изобретению готовят, смешивая 50% PHOSOL®53MCT (American Lecithin Company), 5% Polysorbate 80, 15% глицеридов LABRASOL®Caprylocaproyl macrogol-8 (Gattefosse Corp.), 15% пропиленкарбоната и 15% активного ингибирующего cPLA₂ соединения(ий) по данному изобретению, причем каждый перечисленный ниже процент является массовым.Preferred lipid-based oral formulations of this invention are prepared by mixing 50% PHOSOL®53MCT (American Lecithin Company), 5% Polysorbate 80, 15% LABRASOL® Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides (Gattefosse Corp.), 15% propylene carbonate and 15% active the cPLA ₂ inhibiting compound (s) of this invention, with each of the following percentages being mass.

Данное изобретение также предлагает способ получения соединений по данному изобретению, который включает одно из нижеследующего:The present invention also provides a process for preparing the compounds of this invention, which comprises one of the following:

a) реакцию соединения формулы Aa) the reaction of the compounds of formula A

где X₂, n, n₁, n₂, n₃, n_4, R, R₂, R₃ и R₄, являются такими, как определено в настоящем описании; и R' представляет собой NH₂,where X ₂ , n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n _4, R, R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined herein; and R 'represents NH ₂ ,

с сульфонилгалогенидом формулыwith a sulfonyl halide of the formula

галоген-SO₂(CH₂)_n2X₁R₁,halogen-SO ₂ (CH ₂ ) _n2 X ₁ R ₁ ,

где галоген представляет собой подходящий галоген и n₂, X₁ и R₁ являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соответствующего соединения формулы (I),where halogen is a suitable halogen and n ₂ , X ₁ and R ₁ are as defined herein, resulting in the corresponding compound of formula (I),

илиor

b) гидролиз соединения формулы (I), где R₂ включает сложный эфир, приводя к получению соответствующей кислоты,b) hydrolysis of a compound of formula (I), where R ₂ includes an ester, resulting in the corresponding acid,

илиor

c) превращение соединения формулы I, имеющего реакционно-способный заместитель, в другое соединение формулы I,c) converting a compound of formula I having a reactive substituent into another compound of formula I,

илиor

d) реакцию соединения формулы Ad) the reaction of the compounds of formula A

где X₂, n, n₁, n₂, n₃, n_4, R, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено в настоящем описании; иwhere X ₂ , n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n _4, R, R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined herein; and

R' представляет собой -NH-S(O)₂-(CH₂)_n2-галоген или -NH-S(O)₂-CH=CH₂ и n₂ является таким, как определено в настоящем описании,R 'represents -NH-S (O) ₂ - (CH ₂₎ _n2 -halo or -NH-S (O) ₂ -CH = CH ₂ and n ₂ is as defined herein,

с нуклеофилом формулы:with a nucleophile of the formula:

HX₁R₁,HX ₁ R ₁ ,

где X₁ и R₁ являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соответствующего соединения формулы (I);where X ₁ and R ₁ are as defined herein, resulting in the corresponding compound of formula (I);

илиor

e) алкилирование соединения формулыe) alkylation of a compound of the formula

где R, R₁, R₃, R₄, X₁ и n₂ являются такими, как определено в настоящем описании,where R, R ₁ , R ₃ , R ₄ , X ₁ and n ₂ are as defined herein,

альдегидом или ацеталем формулыaldehyde or acetal formula

где R₂, X₂ и n₃ являются такими, как определено в настоящем описании, илиwhere R ₂ , X ₂ and n ₃ are as defined herein, or

f) реакцию 3-формилиндола формулыf) the reaction of 3-formylindole of the formula

где PRT представляет собой защитную группу, R, R₁, R₃, R₄, X₁ и n₂ являются такими, как определено в настоящем описании,where PRT represents a protective group, R, R ₁ , R ₃ , R ₄ , X ₁ and n ₂ are as defined in the present description,

с амином формулы:with an amine of the formula:

R_iiiHN-CH₂-R₂,R _iii HN-CH ₂ -R ₂ ,

где R_iii представляет собой водород или C₁-C₃алкил и R₂ является таким, как определено в настоящем описании, приводя к получению соединения формулы I, где X₂ представляет собой -R_iiiN-CH₂-, илиwhere R _iii represents hydrogen or C ₁ -C ₃ alkyl and R ₂ is as defined herein, resulting in a compound of formula I, where X ₂ is —R _iii N-CH ₂ -, or

g) реакцию алкиламина формулыg) an alkylamine reaction of the formula

где галоген представляет собой подходящий галоген и R, R₃ и R₄ являются такими, как определено в настоящем описании,where halogen is a suitable halogen and R, R ₃ and R ₄ are as defined in the present description,

с алкином формулыwith alkyne of the formula

где R₁, R₂, X₁ и X₂ являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соединения формулы (I) илиwhere R ₁ , R ₂ , X ₁ and X ₂ are as defined herein, resulting in a compound of formula (I) or

h) реакцию галогенида формулыh) a halide reaction of the formula

где галоген представляет собой подходящий галоген и R, R₂, R₃, R₄, X₂, n₁ и n₃ являются такими, как определено в настоящем описании,where halogen is a suitable halogen and R, R ₂ , R ₃ , R ₄ , X ₂ , n ₁ and n ₃ are as defined herein,

с сульфонамидом формулыwith sulfonamide formula

где R₁, X₁ и n₂ являются такими, как определено в настоящем описании, приводя к получению соответствующего соединения формулы (I).where R ₁ , X ₁ and n ₂ are as defined herein, resulting in the corresponding compound of formula (I).

Данное изобретение также предлагает промежуточные соединения, применимые для получения соединений формулы (I), причем данные промежуточные соединения включают соединения, имеющие формулу (A):The present invention also provides intermediates useful in the preparation of compounds of formula (I), wherein these intermediates include compounds having formula (A):

где X₂, n, n₁, n₂, n₃, n₄, R, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше; иwhere X ₂ , n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , R, R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above; and

R' выбран из группы, состоящей из -OH, -NH-S(O)₂-(CH₂)_n2-галоген, -NH-S(O)₂-CH=CH₂, -NH₂ или защищенной формы -NH₂.R 'is selected from the group consisting of -OH, -NH-S (O) ₂ - (CH ₂₎ _n2 -halo, -NH-S (O) ₂ -CH = CH _2, -NH ₂ or a protected form of -NH ₂ .

Являющиеся примерами промежуточные соединения имеют формулу (B):Exemplary intermediates have the formula (B):

где n, n₁, n₂, n₃, n₄, R', R, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше; иwhere n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , R ', R, R ₃ and R ₄ are as defined above; and

R₈ и R₉ независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил) или -NO₂;R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) or -NO ₂ ;

R₇ представляет собой -(CH₂)_n4-CO₂H, сложноэфирную форму -(CH₂)_n4-CO₂H или фармацевтически приемлемое кислотное мимическое или миметическое соединение;R ₇ is - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H, the ester form is (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H or a pharmaceutically acceptable acidic mimic or mimetic compound;

иand

X представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -CH₂-, -SO₂-, -NH- и -N(C₁-C₆-алкил)-.X represents a linking group selected from the group consisting of —O—, —CH ₂ -, —SO ₂ -, —NH— and —N (C ₁ -C ₆ alkyl) -.

Предпочтительный вариант промежуточных соединений по данному изобретению включает бензгидрилиндольные соединения формулы (C):A preferred embodiment of the intermediates of this invention includes benzhydrilindole compounds of formula (C):

гдеWhere

R', R₃, R₄, R_7-9, X, n₁, n₂ и n₄ являются такими, как определено выше; иR ', R ₃ , R ₄ , R _7-9 , X, n ₁ , n ₂ and n ₄ are as defined above; and

R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂ или 5- или 6-членного гетероциклического или гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S.R ₁₀ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R _{15 are} independently selected from the group consisting of H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ —C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), —NO of a ₂ or 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from O, N or S.

Термин «галоген» используют в данном описании для обозначения F, Cl, Br и I. Предпочтительные атомы галогена в R' группе -NH-S(O)₂-(CH₂)_n2-галоген включают бром и хлор.The term “halogen” is used herein to mean F, Cl, Br and I. Preferred halogen atoms in the R ′ group of —NH — S (O) ₂ - (CH ₂ ) _n2 halogen include bromine and chlorine.

Предпочтительными сложноэфирными формами соединений формулы C, где R₇ представляет собой -(CH₂)_n4-CO₂H, являются С₁-С₈алкильные сложные эфиры, включающие линейные, разветвленные и циклические алкильные группы, и бензильные сложные эфиры.Preferred ester forms of the compounds of formula C, wherein R ₇ represents - (CH ₂₎ _n4 -CO ₂ H, are the C ₁ -C ₈ alkyl esters, including straight, branched and cyclic alkyl groups, and benzyl esters.

Имеющиеся в продаже и известные из уровня техники защитные группы для аминогруппы применяют для получения защищенных форм вышеописанных -(CH₂)_n1-NH₂ групп. Данные защитные группы включают группы, представленные нижеследующими формулами, где количество атомов углерода в цепи представлено только с целью иллюстрации и не имеет намерения ограничивать количество атомов углерода в соответствующих углеродных цепях по данному изобретению.Commercially available and prior art amino protecting groups are used to provide the protected forms of the above - (CH ₂ ) _{n 1} —NH ₂ groups. These protecting groups include the groups represented by the following formulas, wherein the number of carbon atoms in a chain is presented for illustrative purposes only and is not intended to limit the number of carbon atoms in the corresponding carbon chains of this invention.

Другие не ограничивающие примеры защитных групп для аминогруппы, применимые с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, следующие ниже соединения:Other non-limiting examples of amino protecting groups useful with the compounds of the invention include, but are not limited to, the following compounds:

1) амидного типа, такие как формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, фталил и п-толуолсульфонил;1) the amide type, such as formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, o-nitrophenylacetyl, o-nitrophenoxyacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, phthalyl and p-toluenesulfonyl;

2) ароматического карбаматного типа, такие как бензилоксикарбонил (CBZ) и бензил, замещенный один или более раз алкилом, циано, нитро, хлором, фтором, бромом и метокси; дифенилметильная, 1-(п-дифенил)-1-метилэтильная, 9-флуоренилметильная (Fmoc), 2-фенилэтильная и циннамильная группы;2) aromatic carbamate type, such as benzyloxycarbonyl (CBZ) and benzyl substituted one or more times with alkyl, cyano, nitro, chlorine, fluorine, bromine and methoxy; diphenylmethyl, 1- (p-diphenyl) -1-methylethyl, 9-fluorenylmethyl (Fmoc), 2-phenylethyl and cinnamyl groups;

3) алифатического карбаматного типа, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этил, диизопропилметил, аллил, винил, трет-амил, диизопропилметил и изобутил;3) an aliphatic carbamate type such as tert-butyloxycarbonyl (Boc), ethyl, diisopropylmethyl, allyl, vinyl, tert-amyl, diisopropylmethyl and isobutyl;

4) циклического алкильного карбаматного типа, такие как циклопентил, циклогексил, циклопропилметил и адамантил;4) a cyclic alkyl carbamate type such as cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl and adamantyl;

5) защитные группы алкильного типа для аминогруппы, такие как трифенилметил (тритил) и бензил;5) alkyl type protecting groups for an amino group such as triphenylmethyl (trityl) and benzyl;

6) триалкилсилановые группы, такие как триметилсилан, триэтилсилан, триизопропилсилан, три-трет-бутилсилан, трифенилсилан, тритолилсилан, тримезитилсилан, метилдифенилсилан, динафтилметилсилан, бис(дифенил)метилсилан и т.д.; и6) trialkylsilane groups such as trimethylsilane, triethylsilane, triisopropylsilane, tri-tert-butylsilane, triphenylsilane, tritolylsilane, trimesitylsilane, methyldiphenylsilane, dinaphthylmethylsilane, bis (diphenyl) methylsilane, etc .; and

7) защитные группы, содержащие тиол, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноильные защитные группы.7) protecting groups containing a thiol, such as phenylthiocarbonyl and dithiasuccinoyl protecting groups.

Другими предпочтительными защитными группами для аминогруппы, применимыми в данном изобретении, являются этоксикарбонильные группы, ацильные группы, включая 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и аналогичные, и ацилоксигруппы, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и аналогичные.Other preferred amino protecting groups useful in this invention are ethoxycarbonyl groups, acyl groups including 4-chlorobutyryl, isobutyryl, o-nitrocinnamoyl, picolinoyl, acylisothiocyanate, aminocaproyl, benzoyl and the like, and acyloxycarbonyl, 9-methoxycarbonyl, 9-methoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 1,1-dimethylpropynyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl and the like .

Фармацевтически приемлемые кислотные мимические или миметические соединения, которые могут быть присоединены в положении R₇, включают соединения формул:Pharmaceutically acceptable acidic mimic or mimetic compounds that can be attached at position R ₇ include compounds of the formulas:

где R_a выбран из -CF₃, -CH₃, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -CF₃, галогена, -OH или -COOH; R_b выбран из -CF₃, -CH₃, -NH₂, фенила или бензила, причем фенильная или бензильная группы необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -С₁-С₆тиоалкила, -CF₃, галогена, -OH или -COOH; и R_c выбран из -CF₃ или -С₁-С₆алкила.where R _{a is} selected from —CF ₃ , —CH ₃ , phenyl or benzyl, wherein the phenyl or benzyl groups are optionally substituted with 1-3 groups selected from —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, —C ₁ -C ₆ thioalkyl, -CF ₃ , halogen, -OH or -COOH; R _{b is} selected from —CF ₃ , —CH ₃ , —NH ₂ , phenyl or benzyl, wherein the phenyl or benzyl groups are optionally substituted with 1-3 groups selected from —C ₁ -C ₆ alkyl, —C ₁ -C ₆ alkoxy, -C ₁ -C ₆ thioalkyl, -CF ₃ , halogen, -OH or -COOH; and R _{c is} selected from —CF ₃ or —C ₁ -C ₆ alkyl.

Другой предпочтительный вариант соединений по данному изобретению представлен формулой D:Another preferred embodiment of the compounds of this invention is represented by formula D:

где каждая из переменных R₃, R₄, R₈-R₁₅, X и n4 являются такими, как определено выше. Особенно предпочтительным вариантом являются соединения формулы (D), в которых R₁₀-R₁₅ представляют собой водород.where each of the variables R ₃ , R ₄ , R ₈ -R ₁₅ , X and n4 are as defined above. Particularly preferred are compounds of formula (D) wherein R ₁₀ -R ₁₅ are hydrogen.

Другим предпочтительным вариантом промежуточных соединений по изобретению являются соединения формулы EAnother preferred embodiment of the intermediates of the invention are compounds of formula E

где каждая из переменных R₃-R₁₅ и X являются такими, как определено выше.where each of the variables R ₃ -R ₁₅ and X are as defined above.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления на практике данного изобретения являются соединения формулы E, в которых R₁₀-R₁₅ представляют собой водород.A particularly preferred embodiment of the practice of this invention are compounds of formula E in which R ₁₀ -R ₁₅ are hydrogen.

Среди наиболее предпочтительных промежуточных соединений по настоящему изобретению находятся приведенные ниже соединения, названные промежуточными соединениями № 1, 2 и 3. Также показан иллюстрирующий способ получения данных соединений. Данные примеры особенно предпочтительных соединений и способов не следует истолковывать в качестве ограничивающих рамки изобретения.Among the most preferred intermediates of the present invention are the following compounds, termed intermediates 1, 2 and 3. An illustrative process for the preparation of these compounds is also shown. These examples of particularly preferred compounds and methods should not be construed as limiting the scope of the invention.

Получение промежуточных соединений иллюстрируется нижеследующим.The preparation of intermediates is illustrated by the following.

Промежуточное соединение №1The intermediate compound No. 1

Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}бензойной кислоты4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1 H- indol-3-yl] ethanesulfonyl} benzoic acid methyl ester

Стадия 1: 2-Бром-4-хлоранилин (1,0 экв.) растворяют в CH₂Cl₂ (0,25 М), затем добавляют триэтиламин и трифторуксусный ангидрид (по 1,1 экв. каждого). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем из реакционной смеси удаляют растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией с дихлорметаном в качестве элюента, получая желаемый продукт с выходом 97%. m/z(M-H)^- 300,0.Stage 1 : 2-Bromo-4-chloroaniline (1.0 eq.) Was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (0.25 M), then triethylamine and trifluoroacetic anhydride (1.1 eq. Each) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the solvent was removed from the reaction mixture, and the residue was purified by flash chromatography with dichloromethane as the eluent to obtain the desired product in 97% yield. m / z (MH) ^- 300.0.

Стадия 2: N-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторацетамид (стадия 1, 1,0 экв.) смешивают с 3-бутин-1-ол (2,0 экв.), дихлорбис(трифенилфосфин)палладием(II) (2,5% экв.), триэтиламином (3,0 экв.), CuI (5% экв.) в ДМФА (0,2 М) в герметичном сосуде в атмосфере N₂ и греют при 120°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Далее выпаривают растворитель и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 2% MeOH/CH₂Cl₂, получая описываемый 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол с выходом 67%. m/z (M-H)^- 194,09.Stage 2 : N- (2-bromo-4-chlorophenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (stage 1, 1.0 eq.) Is mixed with 3-butyn-1-ol (2.0 eq.), Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (2.5% equiv.), triethylamine (3.0 equiv.), CuI (5% equiv.) in DMF (0.2 M) in a sealed vessel in an atmosphere of N ₂ and heated at 120 ° C for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was then evaporated and the residue was purified by flash column chromatography using 2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ to obtain the described 2- (5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol in 67% yield. m / z (MH) ^- 194.09.

Стадия 3: 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол (1 экв.) добавляют к раствору (под N₂), содержащему трет-бутилдифенилхлорсилан (1,2 экв.), имидазол (2,5 экв.) и ДМФА (1,8 М). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Гасят NaHCO₃ _(водн.) и экстрагируют смесью Et₂O/EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и в качестве элюента используют смесь 1:4 гексан/CH₂Cl₂. Получают 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (желтое маслянистое вещество) с выходом 98%.Stage 3: 2- (5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol (1 equiv.) Is added to a solution (under N ₂ ) containing tert-butyl diphenylchlorosilane (1.2 equiv.), Imidazole (2.5 equiv.) and DMF (1.8 M). The reaction mixture was stirred overnight. Quenched with NaHCO ₃ _(aq) and extracted with Et ₂ O / EtOAc. The organic layer was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. It is purified on a silica gel column and a 1: 4 hexane / CH ₂ Cl ₂ mixture is used as eluent. Obtain 2 - ({[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (yellow oily substance) in 98% yield.

Стадия 4: К раствору, содержащему 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (1 экв.), ТФУ (3 экв.) и 1,2-дихлорэтан (0,1 М), при 0°С в атмосфере N₂ добавляют метил 4-[(2-оксоэтил)сульфанил]бензоат (3,7 экв.). Затем добавляют Et₃SiH (12 экв.), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят NaHCO₃ _(водн.), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и в качестве элюента используют смесь 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (твердое желтое вещество) с выходом 79%.Stage 4: To a solution containing 2 - ({[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (1 equiv.), TFA (3 equiv.) And 1,2-dichloroethane (0.1 M), at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ add methyl 4 - [(2-oxoethyl) sulfanyl] benzoate (3.7 equiv.). Then Et ₃ SiH (12 equiv.) Was added, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction was quenched with NaHCO ₃ _(aq) , extracted with EtOAc, washed with brine and dried over sodium sulfate. It was purified on a silica gel column and a 1: 5 EtOAc / hexane mixture was used as eluent. Methyl 4 - ({2- [2- (2 - {[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) benzoate (yellow solid) is obtained ) with a yield of 79%.

Стадия 5: К суспензии NaH (1,1 экв.) в ДМФА (0,37 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (1 экв.). Через 30 минут добавляют Ph₂CHBr (1,8 экв.) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После 3 часов реакционную смесь гасят NH₄Cl_(водн.), экстрагируют смесью EtOAc/Et₂O, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и в качестве элюента используют смесь 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (желтое смолообразное вещество) с выходом 65%.Stage 5: To a suspension of NaH (1.1 equiv.) In DMF (0.37 M) at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ add methyl 4 - ({2- [2- (2 - {[ tert -butyl (diphenyl) ) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) benzoate (1 eq.). After 30 minutes, Ph ₂ CHBr (1.8 equiv.) Was added and the reaction mixture was warmed to room temperature. After 3 hours, the reaction mixture was quenched with NH ₄ Cl _(aq) , extracted with EtOAc / Et ₂ O, washed with water, brine and dried over sodium sulfate. It was purified on a silica gel column and a 1: 5 EtOAc / hexane mixture was used as eluent. Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} is obtained} sulfanyl) phenyl] benzoate (yellow gummy substance) in 65% yield.

Стадия 6: К раствору/суспензии, содержащему метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (1 экв.), акрилонитрил (0,1 М) и молекулярные сита (1 г/ммоль бензоата), в атмосфере N₂ добавляют NMO (4 экв.). Через 10 минут добавляют TPAP (0,12 экв.) и смесь нагревают до 40°С. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждают, фильтруют и собирают фильтрат. Очищают на колонке с силикагелем с использованием смеси 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 71%.Stage 6 : To a solution / suspension containing methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H- indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) phenyl] benzoate (1 equiv.), acrylonitrile (0.1 M) and molecular sieves (1 g / mmol benzoate), in an atmosphere of N ₂ add NMO (4 equiv.). After 10 minutes, TPAP (0.12 equiv.) Was added and the mixture was heated to 40 ° C. After 1.5 hours, the reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate was collected. Purify on a silica gel column using a 1: 5 EtOAc / hexane mixture. Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} is obtained} sulfonyl) phenyl] benzoate (white solid) in 71% yield.

Стадия 7: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) и ТГФ (0,1 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ) (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и после 1 часа гасят NH₄Cl_(водн.). Экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем с использованием смеси 1:9 EtOAc/CH₂Cl₂. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 86%.Step 7: To a solution of methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[ tert -butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole-3- yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 eq.) and THF (0.1M) at 0 ° C under N ₂ was added tetrabutylammonium fluoride (1M in THF) (1.2 eq.). The reaction mixture was warmed to room temperature and after 1 hour, quenched with NH ₄ Cl _(aq.) . It is extracted with EtOAc, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 9 mixture of EtOAc / CH ₂ Cl ₂ . Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (white solid) is obtained in a yield 86%

Стадия 8: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) в CH₂Cl₂ (0,02 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют CH₃SO₂Cl (2 экв.) и Et₃N (2,5 экв.). Через 1 час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После дополнительного часа добавляют воду и экстрагируют CH₂Cl₂, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, чтобы получить метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.Step 8 : To a solution of methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 equiv .) in CH ₂ Cl ₂ (0.02 M) at 0 ° C. under an N ₂ atmosphere, CH ₃ SO ₂ Cl (2 equiv) and Et ₃ N (2.5 equiv) are added. After 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature. After an additional hour, water was added and extracted with CH ₂ Cl ₂ , washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give methyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) benzoate (solid, light yellow) in 99% yield.

Стадия 9: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (1 экв.), азид натрия (5 экв.) и ДМФА (0,05 М) смешивают в атмосфере N₂ и нагревают до 60°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют смесью EtOAc/Et₂O, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.Step 9 : Methyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) benzoate (1 equiv.), sodium azide (5 equiv.) and DMF (0.05 M) are mixed in an atmosphere of N ₂ and heated to 60 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was cooled and water was added. It was extracted with EtOAc / Et ₂ O, washed with water, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (solid light yellow substance) in 99% yield.

Стадия 10: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (1 экв.), PPh₃ (2 экв.) и ТГФ (0,1 М) смешивают в атмосфере N₂ и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (1 мл/1 ммоль бензоата) и реакционную смесь вновь перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 EtOAc/гексан, после чего 5% MeOH в CH₂Cl₂. Получают метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.Step 10: Methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 equiv.) , PPh ₃ (2 equiv.) And THF (0.1 M) were mixed under N ₂ and stirred overnight. Water (1 ml / 1 mmol benzoate) was added and the reaction mixture was again stirred overnight. The solution was concentrated and purified on a silica gel column using a 3: 1 EtOAc / hexane mixture, followed by 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (solid, light yellow) is obtained with a yield of 99%.

Синтез промежуточного соединения №1 также описывается ниже в примере 135, стадии 1-8. Данное промежуточное соединение также можно синтезировать методом К или методом М, которые объяснены ниже.The synthesis of intermediate No. 1 is also described below in Example 135, Steps 1-8. This intermediate can also be synthesized by Method K or Method M, which are explained below.

Промежуточное соединение №2The intermediate compound No. 2

Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1 H- indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester

Стадия 1: К метиловому эфиру 4-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.) в ДМФА (0,83 М) добавляют K₂CO₃ (2,0 экв.), после чего добавляют 2-бром-1,1-диэтоксиэтан и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 суток. ТСХ показывает новое пятно. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. NaOH, водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют, получая желаемый продукт с выходом 84%. Данное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 1 : To 4-hydroxybenzoic acid methyl ester (1.0 equiv.) In DMF (0.83 M) was added K ₂ CO ₃ (2.0 equiv.), After which 2-bromo-1,1-diethoxyethane was added. and the reaction mixture was stirred at 110 ° C for 2 days. TLC shows a new spot. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1 N. NaOH, water, brine, dried over sodium sulfate and the solvent was removed to give the desired product in 84% yield. This substance is used in the next step without further purification.

Стадия 2: К смеси полученного в предыдущей стадии продукта (1,0 экв.) и 5-хлор-2-метилиндола (1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (0,12 М) добавляют триэтилсилан (3,0 экв.), после чего следует добавление трифторуксусной кислоты (3,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду и трифторуксусную кислоту (1 экв.), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, разбавляют CH₂Cl₂, промывают 1 н. NaOH, водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растирание вещества в смеси CH₂Cl₂ и гексана дает С3 алкилированный индол с выходом 92%.Step 2 : To a mixture of the product of the previous step (1.0 equiv.) And 5-chloro-2-methylindole (1.0 equiv.) In CH ₂ Cl ₂ (0.12 M), triethylsilane (3.0 equiv.) .) followed by the addition of trifluoroacetic acid (3.0 eq.). After stirring overnight at room temperature, water and trifluoroacetic acid (1 equiv.) Were added to the reaction mixture, stirred at room temperature for 2 days, diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed with 1 N. NaOH, water, brine and dried over sodium sulfate. Trituration of the substance in a mixture of CH ₂ Cl ₂ and hexane gives a C3 alkylated indole in 92% yield.

Стадия 3: К индолу из предыдущей стадии (1,0 экв.) в ДМФА (0,36 М) при 25°С добавляют NaH (1,2 экв., 60% дисперсия в масле) и коричневый раствор перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 1 час, затем добавляют бромдифенилметан (1,1 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем ее гасят водой, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый продукт с выходом 72%.Step 3: NaH (1.2 equiv., 60% dispersion in oil) is added to the indole from the previous step (1.0 equiv.) In DMF (0.36 M) at 25 ° C. and the brown solution is stirred at a temperature of 0 to -5 ° C over 1 hour, then bromodiphenylmethane (1.1 equiv.) was added and then the reaction mixture was stirred overnight. Then it is quenched with water, diluted with ethyl acetate, washed with water, brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography to give the desired product in 72% yield.

Стадия 4: К N-алкилированному индолу из предыдущей стадии (1,0 экв.) в CCl₄ (0,2 М) добавляют N-бромсукцинимид (2,0 экв.) и каталитическое количество пероксида бензоила. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до 25°С, фильтруют и твердое вещество промывают CCl₄. Фильтрат концентрируют до пены, которую сушат. Пену растворяют в ацетоне и добавляют Ag₂CO₃ (1,1 экв.), после чего добавляют воду и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют и промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют до остатка, к которому добавляют воду. Данную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, и затем хроматографическая очистка остатка дает желаемый продукт с выходом 85%. Альтернативно дибромид из реакции с N-бромсукцинимидом можно вылить в ДМСО (10-20% концентрация по массе), перемешивая в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.Step 4 : N-bromosuccinimide (2.0 equiv.) And a catalytic amount of benzoyl peroxide are added to the N-alkylated indole from the previous step (1.0 equiv.) In CCl ₄ (0.2 M). The solution was refluxed for 3 hours, cooled to 25 ° C., filtered, and the solid was washed with CCl ₄ . The filtrate was concentrated to a foam, which was dried. The foam was dissolved in acetone and Ag ₂ CO ₃ (1.1 equiv.) Was added, after which water was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture is filtered and washed with acetone. The filtrate was concentrated to a residue to which water was added. This mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate, and then chromatographic purification of the residue gave the desired product in 85% yield. Alternatively, the dibromide from the reaction with N-bromosuccinimide can be poured into DMSO (10-20% concentration by weight), stirring for 30 minutes at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water and the resulting precipitate was separated by filtration, the filter cake was washed with water and dried, yielding a substantially quantitative yield.

Стадия 5: К альдегиду из предыдущей стадии (1,0 экв.) в CH₃NO₂ (0,2 М) добавляют ацетат аммония (4 экв.) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до осаждения твердого оранжевого кристаллического вещества. Смесь охлаждают в течение ночи и фильтрованием собирают нитроолефин (выход 76%). Выпаривание фазы растворителя и очистка остатка колоночной хроматографией (градиентное элюирование 100% толуола→1% EtOAc-толуол) дает дополнительное количество нитроолефина (выход 23%).Step 5 : Ammonium acetate (4 equivalents) was added to the aldehyde from the previous step (1.0 equiv.) In CH ₃ NO ₂ (0.2 M), and the resulting mixture was refluxed for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The aqueous phase is extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated until a solid orange crystalline solid precipitates. The mixture was cooled overnight and the nitroolefin was collected by filtration (76% yield). Evaporation of the solvent phase and purification of the residue by column chromatography (gradient elution with 100% toluene → 1% EtOAc-toluene) gives an additional amount of nitroolefin (23% yield).

Стадия 6: Цинковую пыль (20 экв.) суспендируют в 5% водном растворе HCl (8 М Zn/5% HCl). К данной смеси добавляют HgCl₂ (0,28 экв.). Смесь встряхивают в течение 10 мин, водную фазу декантируют и заменяют свежей 5% HCl, смесь вновь встряхивают в течение 5 мин и водную фазу удаляют. Затем полученную таким образом амальгаму цинк-ртуть добавляют к смеси нитроолефина (1,0 экв.) и концентрированной HCl (80 экв.) в ТГФ (0,04 М нитроолефина/ТГФ). Смесь подвергают мягкому кипячению с обратным холодильником в течение 1 часа. За образованием продукта следят ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество удаляют фильтрованием через целит. К фазе раствора добавляют концентрированный NH₄OH и смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ и концентрированном NH₄OH. Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией дает желаемый продукт (выход 65%).Step 6 : Zinc dust (20 eq.) Is suspended in a 5% aqueous HCl solution (8 M Zn / 5% HCl). To this mixture was added HgCl ₂ (0.28 equiv.). The mixture was shaken for 10 minutes, the aqueous phase was decanted and replaced with fresh 5% HCl, the mixture was again shaken for 5 minutes and the aqueous phase was removed. Then, the zinc-mercury amalgam thus obtained is added to a mixture of nitroolefin (1.0 equiv.) And concentrated HCl (80 equiv.) In THF (0.04 M nitroolefin / THF). The mixture was refluxed gently for 1 hour. Product formation was monitored by TLC. The mixture was cooled to room temperature and the solid was removed by filtration through celite. Concentrated NH ₄ OH was added to the solution phase and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and concentrated NH ₄ OH. The aqueous phase was extracted with CH ₂ Cl ₂ and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography affords the desired product (yield 65%).

Синтез промежуточного соединения №2 также описывается в примере 1, стадии 1-6. Данное промежуточное соединение также можно синтезировать, используя методы K, L или M, как изложено ниже.The synthesis of intermediate No. 2 is also described in example 1, steps 1-6. This intermediate can also be synthesized using methods K, L or M, as described below.

Промежуточное соединение №3The intermediate compound No. 3

Метиловый эфир 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1 H- indol-3-yl] propyl} methyl benzoic acid methyl ester

Стадия 1: Смесь метил-4-йодбензоата (5,3 г, 20,2 ммоль), аллилового спирта (1,78 г, 30,3 ммоль), NaHCO₃ (4,24 г, 50,5 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,14 г, 0,60 ммоль), (н-Bu)₄NBr (6,55 г, 20,2 ммоль) и молекулярных сит 4 Å (4,1 г) в безводном ДМФА (69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 10-20% EtOAc-гексан) дает 2,11 г (85% основываясь на восстанавливаемом исходном веществе) желаемого метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.Stage 1 : A mixture of methyl 4-iodobenzoate (5.3 g, 20.2 mmol), allyl alcohol (1.78 g, 30.3 mmol), NaHCO ₃ (4.24 g, 50.5 mmol), Pd (OAc) ₂ (0.14 g, 0.60 mmol), (n-Bu) ₄ NBr (6.55 g, 20.2 mmol) and molecular sieves 4 Å (4.1 g) in anhydrous DMF (69 ml) was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. Flash chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc-hexane) gives 2.11 g (85% based on the starting material recovered) of the desired 4- (3-oxopropyl) benzoic acid methyl ester as a clear oily substance.

Стадия 2: К раствору 5-хлор-2-метилиндола (0,86 г, 5,2 ммоль) и метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ТФУ (1,78 г, 15,6 ммоль), после чего добавляют триэтилсилан (1,81 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃, водой, насыщенным раствором соли и сушат (Na₂SO₄). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, используя смесь 10-20% EtOAc/гексан, получая желаемый продукт с выходом 94% (1,67 г).Stage 2: To a solution of 5-chloro-2-methylindole (0.86 g, 5.2 mmol) and methyl 4- (3-oxopropyl) benzoic acid (1.0 g, 5.2 mmol) in methylene chloride (50 ml) add TFA (1.78 g, 15.6 mmol), after which triethylsilane (1.81 g, 15.6 mmol) is added. The reaction mixture was stirred overnight, quenched with saturated NaHCO ₃ solution (50 ml) and the organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ solution, water, brine and dried (Na ₂ SO ₄ ). The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography using 10-20% EtOAc / hexane to give the desired product in 94% yield (1.67 g).

Стадия 3: К раствору полученного в стадии 2 продукта (1,66 г, 4,86 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,24 г, 5,83 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, после чего по каплям добавляют бензгидрилбромид (1,8 г, 7,29 ммоль) в ДМФА (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении до коричневого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 4 в виде твердого белого вещества с выходом 59% (1,47 г).Stage 3 : To a solution of the product obtained in stage 2 (1.66 g, 4.86 mmol) in DMF (20 ml) is added NaH (60% in mineral oil, 0.24 g, 5.83 mmol) in an atmosphere of N ₂ . The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, after which benzhydryl bromide (1.8 g, 7.29 mmol) in DMF (5 ml) was added dropwise. This reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water (500 ml) was added to the reaction mixture, extracted with EtOAc, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to a brown syrup, which was purified by silica gel chromatography using 10% EtOAc / hexanes as an eluent getting 4 as a white solid in 59% yield (1.47 g).

Стадия 4: Продукт из предыдущей стадии (1,46 г, 2,87 ммоль) растворяют в CCl₄ (14,5 мл), после чего добавляют N-бромсукцинимид (1,02 г, 5,73 ммоль) и пероксид бензоила (2 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (пока не исчезнет все исходное вещество). Данную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают CCl₄. Фильтрат выпаривают до коричневого остатка, который растворяют в ацетоне (40 мл) и воде (4 мл), затем к данному раствору добавляют Ag₂CO₃ (1,75 г, 3,16 ммоль) и после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор фильтруют через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Данную смесь экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают до сиропа, который очищают смесью 10% EtOAc/гексаны, выделяя 2-формилиндол (1,13 г) с выходом 75%. Альтернативно дибромид из реакции с N-бромсукцинимидом можно вылить в ДМСО (10-20% концентрация по массе) и перемешать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.Step 4: The product from the previous step (1.46 g, 2.87 mmol) was dissolved in CCl ₄ (14.5 ml), after which N-bromosuccinimide (1.02 g, 5.73 mmol) and benzoyl peroxide ( 2 mg). The reaction mixture was refluxed for 1 hour (until all starting material had disappeared). This mixture was cooled to room temperature, filtered, and the solid was washed with CCl ₄ . The filtrate was evaporated to a brown residue, which was dissolved in acetone (40 ml) and water (4 ml), then Ag ₂ CO ₃ (1.75 g, 3.16 mmol) was added to this solution, and after stirring overnight at room temperature the solution was filtered through celite, the solvent was evaporated under reduced pressure, and water was added to the residue. This mixture was extracted with EtOAc, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to a syrup, which was purified with 10% EtOAc / hexanes to give 2-formylindole (1.13 g) in 75% yield. Alternatively, the dibromide from the reaction with N-bromosuccinimide can be poured into DMSO (10-20% concentration by weight) and stirred for 30 minutes at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water and the resulting precipitate was separated by filtration, the filter cake was washed with water and dried, yielding a substantially quantitative yield.

Стадия 5: К раствору 2-формилиндола из предыдущей стадии (0,52 г, 1 ммоль) в CH₃NO₂ (6,2 мл) добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), продолжают кипятить с обратным холодильником в течение дополнительного 1 ч, снова добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль) и продолжают нагревание в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют EtOAc (50 мл), после чего добавляют 100 мл воды. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают до образования желтой пены, которую подвергают хроматографической очистке, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 6 в виде желтой пены с выходом 68% (0,38 г).Step 5 : To a solution of 2-formylindole from the previous step (0.52 g, 1 mmol) in CH ₃ NO ₂ (6.2 ml) was added NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol), the mixture was refluxed for 1 h, then NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) was added, reflux was continued for an additional 1 h, NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) was added again and heating was continued for an additional 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (50 ml) was added, after which 100 ml of water was added. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to a yellow foam, which was subjected to chromatographic purification using 10% EtOAc / hexanes as an eluent, to give 6 as a yellow foam with 68% yield (0.38 g).

Стадия 6: Получают Zn(Hg), добавляя HgCl₂ (3,4 г, 7,2 ммоль) к смеси цинковой пыли (34,68 г, 530,35 ммоль) и 5% HCl (38 мл) в 100 мл колбе и интенсивно перемешивая данную смесь в течение 10 мин. Водную фазу декантируют, снова добавляют 38 мл 5% HCl и смесь перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют. Данное твердое вещество добавляют к винильному нитросоединению 6 (15 г, 26,57 ммоль) в ТГФ (660 мл) и концентрированной HCl (64,5 мл). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют водный раствор NH₄OH (200 мл), перемешивают в течение 15 мин и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂, объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют до коричневой пены, которую очищают колоночной хроматографией, вначале элюируя колонку CHCl₃ для удаления неполярных примесей, затем смесью 2% MeOH/CHCl₃, чтобы выделить желаемый амин с выходом 46% (6,1 г).Step 6 : Zn (Hg) was obtained by adding HgCl ₂ (3.4 g, 7.2 mmol) to a mixture of zinc dust (34.68 g, 530.35 mmol) and 5% HCl (38 ml) in a 100 ml flask and vigorously mixing the mixture for 10 minutes The aqueous phase is decanted, 38 ml of 5% HCl are added again and the mixture is stirred for 10 minutes. The aqueous phase is decanted. This solid was added to vinyl nitro compound 6 (15 g, 26.57 mmol) in THF (660 ml) and concentrated HCl (64.5 ml). This mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then refluxed for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. An aqueous solution of NH ₄ OH (200 ml) was added to the filtrate, stirred for 15 minutes and THF was removed under reduced pressure. The aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ , the combined organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to a brown foam, which was purified by column chromatography, first eluting with a CHCl ₃ column to remove non-polar impurities, then with 2% MeOH / CHCl ₃ to isolate the desired amine in 46% yield (6.1 g).

Синтез промежуточного соединения №3 также описывается ниже в примере 42, стадии 1-6. Данное промежуточное соединение также можно получить, используя методы J, K или M, как изложено ниже.The synthesis of intermediate No. 3 is also described below in example 42, steps 1-6. This intermediate compound can also be obtained using methods J, K or M, as described below.

Промежуточное соединение № 4Intermediate No. 4

Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1 H- indol-3-yl] ethylamino} benzoic acid methyl ester

Стадия 1: К раствору 4-хлор-2-йоданилина (16,5 г, 65,1 ммоль) в ДМФА (250 мл) при комнатной температуре добавляют α-бромдифенилметан (21,5 г, 84,6 ммоль) и ^изоPr₂NEt (23 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 45°С в течение ночи. После удаления летучих веществ при пониженном давлении остаток растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Очистка колоночной хроматографией на SiO₂ (от гексанов до смеси 5% EtOAc/гексаны) дает желаемый бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амин (26,1 г, выход 97%) в виде твердого желтоватого вещества.Stage 1: To a solution of 4-chloro-2-iodaniline (16.5 g, 65.1 mmol) in DMF (250 ml) at room temperature, α-bromodiphenylmethane (21.5 g, 84.6 mmol) and ^iso Pr ₂ NEt (23 ml, 130 mmol) and the reaction mixture was heated at 45 ° C. overnight. After removal of the volatiles under reduced pressure, the residue was dissolved in EtOAc, washed with water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . Purification by SiO ₂ column chromatography (from hexanes to 5% EtOAc / hexanes) affords the desired benzhydryl- (4-chloro-2-iodophenyl) amine (26.1 g, 97% yield) as a yellowish solid.

Стадия 2: Смесь бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амина (26,1 г, 62,2 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (1,90 г, 2,67 ммоль), CuI (1,2 г, 6,2 ммоль), 3-бутин-1-ола и Et₃N (120 мл) перемешивают при 45°С в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×) и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Неочищенный 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ол (25,5 г) используют на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.Stage 2: Mixture of benzhydryl- (4-chloro-2-iodophenyl) amine (26.1 g, 62.2 mmol), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (1.90 g, 2.67 mmol), CuI (1 , 2 g, 6.2 mmol), 3-butyn-1-ol and Et ₃ N (120 ml) were stirred at 45 ° C for 20 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated, redissolved in EtOAc, washed with water (3 ×) and brine, and dried over MgSO ₄ . The crude 4- [2- (benzhydrylamino) -5-chlorophenyl] but-3-in-1-ol (25.5 g) is used in the next step directly without further purification.

Стадия 3: Раствор неочищенного 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ола (25,5 г) и CuI (2,7 г, 14,1 ммоль) в ДМФА (200 мл) нагревают при 125°С в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Колоночная хроматография на силикагеле (30% EtOAc/гексаны) дает желаемый 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол в виде твердого желтого вещества (14,5 г, 73% за 2 стадии).Stage 3: A solution of the crude 4- [2- (benzhydrylamino) -5-chlorophenyl] but-3-yn-1-ol (25.5 g) and CuI (2.7 g, 14.1 mmol) in DMF (200 ml) is heated at 125 ° C for 24 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated, redissolved in EtOAc, washed with water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . Silica gel column chromatography (30% EtOAc / Hexanes) gives the desired 2- (1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol as a yellow solid (14.5 g, 73% in 2 steps) .

Стадия 4: К раствору 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанола (15,3 г, 42,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (190 мл) при 0°С добавляют имидазол (3,72 г, 55,0 ммоль) и TBDPSCl (13,2 мл, 50,8 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 часов реакционную смесь промывают холодной водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Неочищенный силильный эфир непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 4: To a solution of 2- (1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol (15.3 g, 42.3 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (190 ml) at 0 ° C. is added imidazole (3.72 g, 55.0 mmol) and TBDPSCl (13.2 ml, 50.8 mmol). After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was washed with cold water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . The crude silyl ether is directly used in the next step without further purification.

Стадия 5: К раствору неочищенного силильного эфира в Et₂O (200 мл) при 0°С по каплям добавляют оксалилхлорид (4,84 мл, 55,5 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 4 часов, после чего добавляют Et₃N (35 мл) и MeOH (10 мл). Смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Неочищенный кетоэфир непосредственно используют на следующей стадии.Step 5: To a solution of the crude silyl ether in Et ₂ O (200 ml) at 0 ° C., oxalyl chloride (4.84 ml, 55.5 mmol) is added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirring was continued for 4 hours, after which Et ₃ N (35 ml) and MeOH (10 ml) were added. The mixture was washed with water, brine and dried over MgSO ₄ . The crude keto ester is directly used in the next step.

Стадия 6: К кетоэфиру в ТГФ (300 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют BH₃·Me₂S (10 М, 36 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют NaOH (30%, 150 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. При пониженном давлении удаляют ТГФ и реакционную смесь экстрагируют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Очистка колоночной хроматографией (смесь от 15 до 20% EtOAc/гексан) дает желаемый продукт в виде твердого белого вещества (15,9 г, 24,7 ммоль, 58% за 3 стадии).Step 6: BH ₃ · Me ₂ S (10 M, 36 ml) was added dropwise to the ketoester in THF (300 ml) at room temperature, and the reaction mixture was refluxed overnight. The mixture was cooled to 0 ° C, after which NaOH (30%, 150 ml) was added and stirring was continued for 30 minutes. THF was removed under reduced pressure and the reaction mixture was extracted with EtOAc, washed with water, brine and dried over MgSO ₄ . Purification by column chromatography (mixture of 15 to 20% EtOAc / Hexane) gives the desired product as a white solid (15.9 g, 24.7 mmol, 58% in 3 steps).

Стадия 7: К раствору оксалилхлорида (0,372 мл, 4,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при -78°С по каплям добавляют ДМСО (0,661 мл, 9,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего добавляют раствор 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола (2,50 г, 3,88 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл). После дополнительных 40 мин перемешивания добавляют ⁱPr₂NEt (3,38 мл, 19,4 ммоль), реакционную смесь гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой сушат над MgSO₄ и выпаривают. Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид непосредственно используют на следующей стадии.Step 7: DMSO (0.661 ml, 9.31 mmol) was added dropwise to a solution of oxalyl chloride (0.372 ml, 4.27 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes, after which a solution of 2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol ( 2.50 g, 3.88 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (8 ml). After an additional 40 minutes of stirring, ⁱ Pr ₂ NEt (3.38 ml, 19.4 mmol) was added, the reaction mixture was quenched with cold water (5 ml) and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was dried over MgSO ₄ and evaporated. The crude {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} acetaldehyde is directly used in the next step.

Стадия 8: К раствору неочищенного альдегида (3,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (39 мл) при 0°С добавляют метил 4-аминобензоат (645 мг, 4,27 ммоль), уксусную кислоту (1,33 мл) и NaBH(OAc)₃. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и гасят холодным NaHCO₃. Экстрактивная обработка дает желаемый метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 8: To a solution of the crude aldehyde (3.88 mmol) in 1,2-dichloroethane (39 ml) at 0 ° C was added methyl 4-aminobenzoate (645 mg, 4.27 mmol), acetic acid (1.33 ml) and NaBH (OAc) ₃ . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and quenched with cold NaHCO ₃ . Extractive work-up gives the desired 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethylamino) benzoic acid methyl ester, which is directly used on the next step without further purification.

Стадия 9: К метиловому эфиру 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты (3,88 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляют смесь HOAc:1М TBAF (в ТГФ) (2,3 мл:5,8 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Экстрактивная обработка, за которой следует растирание в смеси 5% EtOAc/гексан, дает желаемый метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты, с небольшой примесью, в виде твердого грязно-белого вещества (92% за 3 стадии).Step 9: To 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethylamino) benzoic acid methyl ester (3.88 mmol ) in THF (25 ml) at 0 ° C., a mixture of HOAc: 1M TBAF (in THF) (2.3 ml: 5.8 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Extraction processing followed by trituration with 5% EtOAc / hexane gave the desired 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamino methyl ester } benzoic acid, with a small admixture, in the form of a solid off-white substance (92% in 3 stages).

Стадия 10: К раствору метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (1,64 г, 3,04 ммоль) в CH₂Cl₂ при 0°С добавляют Et₃N (0,636 мл, 4,56 ммоль) и MsCl (0,282 мл, 3,64 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 35 мин реакционную смесь гасят холодной водой. Экстрактивная обработка дает неочищенный мезилат в виде твердого грязно-белого вещества (1,70 г, 90%).Step 10: To a solution of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamino} benzoic acid methyl ester (1.64 g, 3.04 mmol) in CH ₂ Cl ₂ at 0 ° C, Et ₃ N (0.636 ml, 4.56 mmol) and MsCl (0.282 ml, 3.64 mmol) are added. After stirring at the same temperature for 35 minutes, the reaction mixture was quenched with cold water. Extractive treatment gives the crude mesylate as a solid off-white solid (1.70 g, 90%).

Стадия 11: Раствор неочищенного мезилата (1,70 г, 2,75 ммоль) и NaN₃ (89 мг, 13,8 ммоль) в ДМФА (14 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и обрабатывают водой, после чего следует колоночная флэш-хроматография, получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (813 мг, выход 52%).Step 11: A solution of the crude mesylate (1.70 g, 2.75 mmol) and NaN ₃ (89 mg, 13.8 mmol) in DMF (14 ml) was stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and treated with water, followed by flash column chromatography to give the desired 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] methyl ester ethylamino} benzoic acid (813 mg, yield 52%).

Стадия 12: К раствору метилового эфира 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (400 мг, 0,709 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С по частям добавляют Ph₃P (223 мг, 0,851 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11 час и при 35°С в течение 4 час, после чего добавляют воду (50 мкл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, сушат MgSO₄ и очищают колоночной флэш-хроматографией (от EtOAc до 20% MeOH/EtOAc с 1% Et₃N), получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты (201 мг, 53%) в виде твердого вещества.Step 12: To a solution of 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethylamino} benzoic acid methyl ester (400 mg, 0.709 mmol) in THF (4 ml) at 0 ° C, Ph ₃ P (223 mg, 0.851 mmol) was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 11 hours and at 35 ° C. for 4 hours, after which water (50 μl) was added and stirring was continued overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc, dried with MgSO ₄ and purified by flash column chromatography (EtOAc to 20% MeOH / EtOAc with 1% Et ₃ N) to give the desired methyl ester 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1 -benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethylamino} benzoic acid (201 mg, 53%) as a solid.

Синтез промежуточного соединения №4 также описывается ниже в примере 142, стадии 1-12.The synthesis of intermediate No. 4 is also described below in Example 142, Steps 1-12.

Промежуточное соединение №5The intermediate compound No. 5

Метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1 H- indol-3-yl] ethyl} methylamino) benzoic acid methyl ester

Стадия 1: Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид из синтеза промежуточного соединения №4, стадия 7 обрабатывают метиловым эфиром 4-метиламинобензойной кислоты процедурой, описанной в синтезе промежуточного соединения №4, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 4-[(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этил)метиламино]бензойной кислоты с выходом 73%.Step 1: Crude {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} acetaldehyde from the synthesis of intermediate No. 4, step 7 is treated with 4-methylaminobenzoic methyl ester acid procedure described in the synthesis of intermediate compound No. 4, stage 8, obtaining the desired methyl ester 4 - [(2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indole- 3-yl} ethyl) methylamino] benzoic acid in 73% yield.

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают процедурой, описанной для промежуточного соединения №4, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 2: The title compound was obtained by the procedure for intermediate No. 4, Step 9. The crude methyl ester 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indole- 3-yl] ethyl} methylamino) benzoic acid is directly used in the next step without further purification.

Стадии 3-6: Метиловый эфир 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино}бензойной кислоты получают процедурой, описанной для промежуточного соединения №4, стадии 10-12, с выходом 61% (за 3 стадии).Steps 3-6: 4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} methylamino} benzoic acid methyl ester is prepared by the procedure described for the intermediate compounds No. 4, stages 10-12, with a yield of 61% (for 3 stages).

Стадия 7: Раствор метилового эфира 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино}бензойной кислоты (410 мг, 0,709 ммоль) и 10% Pd/C (155 мг) в MeOH:CH₂Cl₂ (7 мл:1 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 2 час 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают MeOH и CH₂Cl₂. Колоночная флэш-хроматография остатка (от CH₂Cl₂ до 8% MeOH/CH₂Cl₂) дает желаемый метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты с выходом 78% (305 мг).Step 7: 4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} methylamino} benzoic acid methyl ester solution (410 mg, 0.709 mmol) and 10% Pd / C (155 mg) in MeOH: CH ₂ Cl ₂ (7 ml: 1 ml) was stirred in an atmosphere of H ₂ (1 ATM) for 2 hours and 15 minutes, the Reaction mixture was filtered through celite and washed with MeOH and CH ₂ Cl _2. Flash column chromatography of the residue (CH ₂ Cl ₂ to 8% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) gives the desired methyl ester 4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5- chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} methylamino) benzoic acid in 78% yield (305 mg).

Синтез промежуточного соединения №5 также описывается ниже в примере 146, стадии 1-7.The synthesis of intermediate No. 5 is also described below in Example 146, Steps 1-7.

Соединения по данному изобретению можно использовать в качестве промежуточных соединений при синтезе фармацевтически применимых соединений формулы I, включая соединения, которые имеют формулу IA:The compounds of this invention can be used as intermediates in the synthesis of pharmaceutically applicable compounds of formula I, including compounds that have the formula IA:

гдеWhere

X представляет собой связывающую группу, выбранную из -O-, -CH₂-, -SO₂-, -NH- и -N(C₁-C₆алкил)-;X represents a linking group selected from —O—, —CH ₂ -, —SO ₂ -, —NH— and —N (C ₁ -C ₆ alkyl) -;

R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ независимо выбраны из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OCF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂ или 5- или 6-членного гетероциклического или гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, которые выбраны из O, N или S;R ₁₀ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R _{15 are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, - C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), - NO ₂ or 5- or 6-membered heterocyclic or heteroaromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from O, N or S;

R₇ представляет собой соединение формулы -(CH₂)_n4-CO₂H или фармацевтически приемлемое кислотное мимическое или миметическое соединение, как определено выше;R ₇ is a compound of the formula - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H or a pharmaceutically acceptable acidic mimic or mimetic compound as defined above;

R₃ и R₄ являются такими, как определено выше;R ₃ and R ₄ are as defined above;

R₁₆ представляет собой циклическую группу, выбранную из С₁-С₆алкильной, С₁-С₆фторированной алкильной, С₃-С₆циклоалкильной, тетрагидропиранильной, камфорильной, адамантильной, CN, -N(С₁-С₆алкильной)₂, фенильной, пиридинильной, пиримидинильной, фурильной, тиенильной, нафтильной, морфолинильной, триазолильной, пиразолильной, пиперидинильной, пирролидинильной, имидазолильной, пиперазинильной, тиазолидинильной, тиоморфолинильной, тетразольной, индольной, бензоксазольной, бензофурановой, имидазолидин-2-тионовой, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-оновой или пирролильной групп, каждая из которых необязательно замещена 1-3, предпочтительно, 1-2 заместителями, независимо выбранными из H, галогена, -CN, -CHO, -CF₃, -OH, -С₁-С₆алкила, -С₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(С₁-С₆алкил)₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N-C(O)-(С₁-С₆алкил), -NO₂, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -OCF₃, -COOH, -CH₂-COOH, -CH₂-N(С₁-С₆алкил), -CH₂-N(С₁-С₆алкил)₂, -CH₂-NH₂, пиридина илиR ₁₆ represents a cyclic group selected from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ fluorinated alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, camphoryl, adamantyl, CN, -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, naphthyl, morpholinyl, triazolyl, pyrazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, piperazinyl, thiazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrazole, indole benzodiazene-2-benzene-2-azide-2-azin-2-azido-benzene [2.2.1] hept an-2-one or pyrrolyl groups, each of which is optionally substituted by 1-3, preferably 1-2, substituents independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, —C ₁ —C ₆ alkyl, -C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , -SO ₂ (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ NH (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ N (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -OCF ₃ , -COOH, -CH ₂ -COOH, -CH ₂ -N (C ₁ -C ₆ alkyl), -CH ₂ -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -CH ₂ -NH ₂ pyridine or

или их фармацевтически приемлемые солевые или сложноэфирные формы.or their pharmaceutically acceptable salt or ester forms.

Среди более предпочтительных сложноэфирных форм соединений формулы (IA), где R₇ имеет формулу -(CH₂)_n4-CO₂H, находятся C₁-C₈алкильные сложные эфиры, включающие линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, или бензильные сложные эфиры.Among the more preferred ester forms of the compounds of formula (IA), where R ₇ is of the formula - (CH ₂ ) _n4 -CO ₂ H, are C ₁ -C ₈ alkyl esters comprising linear, branched or cyclic alkyl groups, or benzyl esters .

Соединения по изобретению можно приготовить любым описанным здесь способом. Где это необходимо, реакционно-способные фрагменты или участки в течение реакции можно защитить подходящими защитными реагентами, которые удаляют после завершения реакции. Подходящие реагенты хорошо известны из уровня техники.The compounds of the invention may be prepared by any method described herein. Where necessary, reactive fragments or sites during the reaction can be protected with suitable protective reagents that are removed after completion of the reaction. Suitable reagents are well known in the art.

Соединения формулы I можно приготовить способом, включающим взаимодействие соединения формулы A, где R' представляет собой NH₂, с сульфонилгалогенидом формулы галоген-SO₂(CH₂)_n2X₁R₁, где галоген представляет собой подходящий галоген, например Cl, и n₂, X₁ и R₁ являются такими, как определено в настоящем описании. Это можно соответственно осуществить при двухфазных условиях, например, используя смесь водный бикарбонат натрия/дихлорметан, или в органическом растворителе с добавлением блокированного органического аминового основания.Compounds of formula I can be prepared by a process comprising reacting a compound of formula A where R 'is NH ₂ with a sulfonyl halide of the formula halogen-SO ₂ (CH ₂ ) _n2 X ₁ R ₁ , where halogen is a suitable halogen, for example Cl, and n ₂ , X ₁ and R ₁ are as defined herein. This can be suitably carried out under two-phase conditions, for example, using a mixture of aqueous sodium bicarbonate / dichloromethane, or in an organic solvent with the addition of a blocked organic amine base.

Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим гидролиз соединения формулы I, где R₂ включает сложный эфир, чтобы предоставить соответствующую кислоту. Это можно соответственно осуществить при основных условиях гидроксидом натрия в воде, метаноле и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно расщепление можно соответственно провести обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (например, 50°С-100°С).Compounds of formula I can also be prepared by a process comprising hydrolysis of a compound of formula I, wherein R ₂ includes an ester to provide the corresponding acid. This can accordingly be done under basic conditions with sodium hydroxide in water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature. Alternatively, cleavage can be suitably carried out by treatment with sodium thiomethoxide in a solvent, such as THF or DMF, at an elevated temperature (for example, 50 ° C.-100 ° C.).

Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим конвертирование соединения формулы I, имеющего реакционно-способный заместитель, в другое соединение формулы I. Например, галоген можно конвертировать в соответствующий амин. Это можно соответственно осуществить, используя основание, амин, фосфиновый лиганд и палладиевый реагент.Compounds of formula I can also be prepared by a process comprising converting a compound of formula I having a reactive substituent into another compound of formula I. For example, a halogen can be converted to the corresponding amine. This can be suitably accomplished using a base, an amine, a phosphine ligand and a palladium reagent.

Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим взаимодействие соединения формулы A, где R' представляет собой -NH-S(O)₂-(CH₂)_n2-галоген или -NH-S(O)₂CH=CH₂ и n₂ является таким, как определено в настоящем описании, с нуклеофилом формулы HX₁R₁, где X₁ и R₁ являются такими, как определено в настоящем описании. Это можно соответственно осуществить, используя подходящее органическое основание, например основание Hunigs, и нагревая до завершения реакции.Compounds of formula I can also be prepared by a process comprising reacting a compound of formula A, wherein R ′ is —NH — S (O) ₂ - (CH ₂ ) _n2 halogen or —NH — S (O) ₂ CH = CH ₂ and n ₂ is as defined herein, with a nucleophile of the formula HX ₁ R ₁ , where X ₁ and R ₁ are as defined herein. This can be suitably carried out using a suitable organic base, for example, Hunigs base, and heating to complete the reaction.

Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим алкилирование соединения формулыCompounds of formula I can also be prepared by a process comprising the alkylation of a compound of formula

где R₂, X₂ и n₃ являются такими, как определено в настоящем описании.where R ₂ , X ₂ and n ₃ are as defined herein.

Это можно соответственно осуществить под действием кислот Бренстеда или Льюиса, таких как трифторуксусная кислота, и восстановителя, такого как триэтилсилан.This can accordingly be accomplished by the action of Bronsted or Lewis acids, such as trifluoroacetic acid, and a reducing agent, such as triethylsilane.

Соединения формулы I, где X₂ представляет собой -R_iiiN-CH₂-, можно приготовить способом, включающим взаимодействие 3-формилиндола формулыCompounds of formula I, wherein X ₂ is —R _iii N — CH ₂ -, can be prepared by a process comprising reacting 3-formylindole of the formula

где PRT представляет собой защитную группу, R, R₁, R₃, R₄, X₁ и n₂ являются такими, как определено в настоящем описании, с амином формулы -R_iiiHN-CH₂-R₂-, где R_iii представляет собой водород или C₁-C₃алкил и R₂ является таким, как определено в настоящем описании.wherein PRT is a protecting group, R, R ₁ , R ₃ , R ₄ , X ₁ and n ₂ are as defined herein with an amine of the formula —R _iii HN — CH ₂ —R ₂ -, where R _iii represents hydrogen or C ₁ -C ₃ alkyl and R ₂ is as defined herein.

Данную процедуру можно соответственно осуществить в смеси восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и кислоты, такой как ледяная уксусная кислота. Подходящие защитные группы хорошо известны из уровня техники.This procedure can accordingly be carried out in a mixture of a reducing agent, such as sodium triacetoxyborohydride, and an acid, such as glacial acetic acid. Suitable protecting groups are well known in the art.

Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим взаимодействие алкиламина формулыCompounds of formula I can also be prepared by a process comprising reacting an alkylamine of the formula

где галоген представляет собой подходящий галоген, например, I или Br, и R, R₃ и R₄ являются такими, как определено в настоящем описании,where the halogen is a suitable halogen, for example, I or Br, and R, R ₃ and R ₄ are as defined in the present description,

с алкином формулыwith alkyne of the formula

где R₁, R₂, X₁ и X₂ являются такими, как определено в настоящем описании.where R ₁ , R ₂ , X ₁ and X ₂ are as defined herein.

Данную процедуру можно соответственно осуществить с использованием палладия в качестве катализатора в присутствии источника хлорида, основания и в присутствии или в отсутствие фосфина.This procedure can accordingly be carried out using palladium as a catalyst in the presence of a chloride source, a base and in the presence or absence of phosphine.

Соединения формулы I также можно приготовить способом, включающим взаимодействие галогенида формулыCompounds of formula I can also be prepared by a process comprising reacting a halide of the formula

где галоген представляет собой подходящий галоген, например Br, и R, R₂, R₃, R₄, X₂ и n₃ являются такими, как определено в настоящем описании,where the halogen is a suitable halogen, for example Br, and R, R ₂ , R ₃ , R ₄ , X ₂ and n ₃ are as defined herein,

с сульфонамидом формулыwith sulfonamide formula

где R₁, X₁ и n₂ являются такими, как определено в настоящем описании.where R ₁ , X ₁ and n ₂ are as defined herein.

Данную процедуру можно соответственно осуществить, используя сильное основание, такое как NaH, н-бутил-Li и т.д.This procedure can accordingly be carried out using a strong base such as NaH, n-butyl-Li, etc.

Данное изобретение можно далее пояснить следующими не ограничивающими конкретными примерами, иллюстрирующими получение соединений по изобретению.The invention can be further illustrated by the following non-limiting specific examples illustrating the preparation of compounds of the invention.

Метод AMethod a

Исходный индол метода A можно алкилировать в C3 положении (атом углерода в 3-положении индольной группы) альдегидами или соответствующими ацеталями в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда, такой как эфират трифторида бора или трифторуксусная кислота. Затем индольный азот можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-бутил-Li, гидрид натрия или гидрид калия, в таком растворителе, как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует взаимодействие с соответствующим алкилгалогенидом. Полученный в результате продукт можно обработать четырехбромистым углеродом в четыреххлористом углероде и каталитическим количеством пероксида бензоила, чтобы осуществить дибромирование С2 метильной группы. Затем дибромид можно перемешать с карбонатом серебра в смеси ацетона и воды либо вылить в ДМСО и перемешать. Обе данные процедуры дают альдегид, который затем подвергают нитроальдольной реакции с нитрометаном и каталитическим количеством ацетата аммония при кипячении с обратным холодильником. Полученное в результате промежуточное винильное нитросоединение восстанавливают до амина обработкой цинково-ртутной амальгамой в смеси ТГФ и концентрированной HCl при кипячении с обратным холодильником. Данный амин затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, в смеси водного раствора бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением блокированного органического аминового основания. Окончательный гидролиз выполняют при основных условиях гидроксидом натрия в воде, метаноле и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в таком растворителе, как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (50°С-100°С). Данный метод используют в синтезах примеров 1-88, 108-112 и 126-128.The starting indole of Method A can be alkylated at the C3 position (carbon atom at the 3-position of the indole group) with aldehydes or corresponding acetals in the presence of a Lewis or Bronsted acid such as boron trifluoride etherate or trifluoroacetic acid. Indole nitrogen can then be alkylated by treatment with a strong base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyl-Li, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by reaction with the corresponding alkyl halide. The resulting product can be treated with carbon tetrabromide in carbon tetrachloride and a catalytic amount of benzoyl peroxide to carry out the dibromation of the C2 methyl group. Then the dibromide can be mixed with silver carbonate in a mixture of acetone and water, or poured into DMSO and mixed. Both of these procedures give an aldehyde, which is then subjected to a nitroaldol reaction with nitromethane and a catalytic amount of ammonium acetate under reflux. The resulting intermediate vinyl nitro compound is reduced to an amine by treatment with a zinc-mercury amalgam in a mixture of THF and concentrated HCl under reflux. This amine can then be treated with the necessary sulfonyl chloride under two-phase conditions, in a mixture of an aqueous solution of sodium bicarbonate / dichloromethane, or in an organic solvent with the addition of a blocked organic amine base. The final hydrolysis is performed under basic conditions with sodium hydroxide in water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature. Alternatively, cleavage can be carried out by treatment with sodium thiomethoxide in a solvent such as THF or DMF, at elevated temperature (50 ° C-100 ° C). This method is used in the syntheses of examples 1-88, 108-112 and 126-128.

Метод ВMethod B

Метод BMethod B

Исходный галогенид метода B кипятят с обратным холодильником в водном растворе сульфита натрия и подходящем сорастворителе, при необходимости, таком как спирт, диоксан и т.д., в течение необходимого времени с получением желаемого сульфоната натрия. Данное промежуточное соединение обрабатывают тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора или оксалилхлоридом в дихлорметане с небольшим количеством ДМФА и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре до получения сульфонилхлорида. Полученный таким образом сульфонилхлорид затем используют неочищенным в методе A. Данный метод используют в синтезе примеров 1-88, 108-112 и 126-128, когда сульфонилхлорид не является коммерчески доступным.The starting halide of Method B is refluxed in an aqueous solution of sodium sulfite and a suitable co-solvent, if necessary, such as alcohol, dioxane, etc., for the necessary time to obtain the desired sodium sulfonate. This intermediate is treated with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride in dichloromethane with a small amount of DMF and stirred for several hours at room temperature to obtain sulfonyl chloride. The sulfonyl chloride thus obtained is then used crude in Method A. This method is used in the synthesis of Examples 1-88, 108-112 and 126-128, when the sulfonyl chloride is not commercially available.

Пример 1: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота Example 1: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Данный синтез описан в методе A.This synthesis is described in method A.

Стадия 1: К метиловому эфиру 4-гидроксибензойной кислоты (1,0 экв.) в ДМФА (0,83 М) добавляют K₂CO₃ (2,0 экв.), после чего добавляют 2-бром-1,1-диэтоксиэтан и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2 суток. ТСХ показывает новое пятно. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. NaOH, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют, получая желаемый продукт с выходом 84%. Данный материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 1: To 4-hydroxybenzoic acid methyl ester (1.0 equiv.) In DMF (0.83 M) was added K ₂ CO ₃ (2.0 equiv.), After which 2-bromo-1,1-diethoxyethane was added. and the reaction mixture was stirred at 110 ° C for 2 days. TLC shows a new spot. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1 N. NaOH, water and brine were dried over sodium sulfate and the solvent was removed to give the desired product in 84% yield. This material is used in the next step without further purification.

Стадия 2: К продукту из предшествующей стадии (1,0 экв.) и 5-хлор-2-метилиндолу (1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (0,12 М) добавляют триэтилсилан (3,0 экв.), после чего следует добавление трифторуксусной кислоты (3,0 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют воду и трифторуксусную кислоту (1,0 экв.), перемешивают при комнатной температуре в течение двух суток, разбавляют CH₂Cl₂, промывают 1 н. NaOH, водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растирание вещества в смеси CH₂Cl₂ и гексанов дает С3 алкилированный индол с выходом 92%.Step 2: Triethylsilane (3.0 equiv) is added to the product from the previous step (1.0 equiv.) And 5-chloro-2-methylindole (1.0 equiv.) In CH ₂ Cl ₂ (0.12 M). followed by the addition of trifluoroacetic acid (3.0 equiv.). After stirring overnight at room temperature, water and trifluoroacetic acid (1.0 equiv.) Were added to the reaction mixture, stirred at room temperature for two days, diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed with 1 N. NaOH, water, brine and dried over sodium sulfate. Trituration of the material in a mixture of CH ₂ Cl ₂ and hexanes gives C3 alkyl indole in 92% yield.

Стадия 3: В индолу из предшествующей стадии (1,0 экв.) в ДМФА (0,36 М) при 25°С добавляют NaH (1,2 экв., 60% дисперсия в масле) и коричневый раствор перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 1 часа, затем добавляют соединение бромдифенилметана (1,1 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем ее гасят водой, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый продукт с выходом 72%.Step 3: NaH (1.2 equiv., 60% dispersion in oil) is added to the indole from the previous step (1.0 equiv.) In DMF (0.36 M) at 25 ° C. and the brown solution is stirred at a temperature of 0 to -5 ° C over 1 hour, then the bromodiphenylmethane compound (1.1 equiv.) was added and then the reaction mixture was stirred overnight. Then it is quenched with water, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography to give the desired product in 72% yield.

Стадия 4: К N-алкилированному индолу из предшествующей стадии (1,0 экв.) в CCl₄ (0,2 М) добавляют N-бромсукцинимид (2,0 экв.) и каталитическое количество пероксида бензоила. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают до 25°С, фильтруют и твердое вещество промывают CCl₄. Фильтрат концентрируют до пены, которую сушат. Пену растворяют в ацетоне и добавляют Ag₂CO₃ (1,1 экв.), после чего добавляют воду и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетоном. Фильтрат концентрируют до получения остатка, к которому добавляют воду. Данную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, и последующая очистка остатка хроматографией дает желаемый продукт с выходом 85%. Альтернативно дибромид из реакции с NBS можно вылить в ДМСО (концентрация 10-20% массовых) и перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Когда реакция завершится, реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.Step 4: N-bromosuccinimide (2.0 equiv.) And a catalytic amount of benzoyl peroxide are added to the N-alkylated indole from the previous step (1.0 equiv.) In CCl ₄ (0.2 M). The solution was refluxed for 3 hours, cooled to 25 ° C., filtered, and the solid was washed with CCl ₄ . The filtrate was concentrated to a foam, which was dried. The foam was dissolved in acetone and Ag ₂ CO ₃ (1.1 equiv.) Was added, after which water was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered and washed with acetone. The filtrate was concentrated to a residue, to which water was added. This mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate, and subsequent purification of the residue by chromatography afforded the desired product in 85% yield. Alternatively, the dibromide from the reaction with NBS can be poured into DMSO (concentration of 10-20% by weight) and stirred for 30 minutes at room temperature. When the reaction is complete, the reaction mixture is poured into water and the resulting precipitate is separated by filtration, the filter cake is washed with water and dried, obtaining a substantially quantitative yield.

Стадия 5: К альдегиду из предшествующей стадии (1 экв.) в CH₃NO₂ (0,2 М) добавляют ацетат аммония (4 экв.) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до осаждения оранжевого кристаллического твердого вещества. Смесь охлаждают в течение ночи и фильтрованием собирают нитроолефин (выход 76%). Выпаривание жидкой фазы и очистка остатка колоночной хроматографией (градиент элюирования 100% толуол→ 1% EtOAc-толуол) дает дополнительное количество нитроолефина (выход 23%).Step 5: Ammonium acetate (4 equivalents) was added to the aldehyde from the previous step (1 equiv.) In CH ₃ NO ₂ (0.2 M), and the resulting mixture was refluxed for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with brine. The aqueous phase is extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated until an orange crystalline solid precipitated. The mixture was cooled overnight and the nitroolefin was collected by filtration (76% yield). Evaporation of the liquid phase and purification of the residue by column chromatography (elution gradient 100% toluene → 1% EtOAc-toluene) gives an additional amount of nitroolefin (23% yield).

Стадия 6: Цинковую пыль (20 экв.) суспендируют в 5% водном растворе HCl (8 М Zn/5% HCl). К данной смеси добавляют HgCl₂ (0,28 экв.). Смесь встряхивают в течение 10 мин, водную фазу декантируют и заменяют свежей 5% HCl, снова смесь встряхивают в течение 5 мин и водную фазу отделяют. Затем полученную таким образом амальгаму цинк-ртуть добавляют к смеси нитроолефина (1,0 экв.) и концентрированной HCl (80 экв.) в ТГФ (0,04 М нитроолефина/ТГФ). Смесь мягко кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. За образованием продукта следят анализом ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием через целит. К жидкой фазе добавляют концентрированный NH₄OH и смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ и концентрированном NH₄OH. Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией дает желаемый продукт (выход 65%).Step 6: Zinc dust (20 eq.) Is suspended in a 5% aqueous HCl solution (8 M Zn / 5% HCl). To this mixture was added HgCl ₂ (0.28 equiv.). The mixture was shaken for 10 minutes, the aqueous phase was decanted and replaced with fresh 5% HCl, the mixture was again shaken for 5 minutes and the aqueous phase was separated. Then, the zinc-mercury amalgam thus obtained is added to a mixture of nitroolefin (1.0 equiv.) And concentrated HCl (80 equiv.) In THF (0.04 M nitroolefin / THF). The mixture was gently refluxed for 1 hour. Product formation is monitored by TLC analysis. The mixture was cooled to room temperature and the solid was separated by filtration through celite. Concentrated NH ₄ OH was added to the liquid phase and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and concentrated NH ₄ OH. The aqueous phase was extracted with CH ₂ Cl ₂ and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. Purification by column chromatography affords the desired product (yield 65%).

Стадия 7: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (1 экв.) и насыщенному NaHCO₃ (0,14 М) в CH₂Cl₂ (0,07 М) добавляют α-толуолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (градиентное элюирование с использованием смеси 20% EtOAc-гексан→50% EtOAc-гексан), получая желаемый продукт с выходом 86%.Step 7: K methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (1 equiv.) And saturated NaHCO ₃ (0, 14 M) α-toluenesulfonyl chloride (1.0 equiv.) Is added to CH ₂ Cl ₂ (0.07 M). After 1 hour, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography (gradient elution using 20% EtOAc-hexane → 50% EtOAc-hexane) to give the desired product in 86% yield.

Стадия 8: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая с 1 н. NaOH (5 экв.) в ТГФ (0,07 М) и достаточном количестве MeOH, чтобы получить прозрачный раствор. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH₂Cl₂) по исчезновению исходного вещества. Смесь нагревают в масляной бане при 60°С в течение 2 часов. Смесь концентрируют, разбавляют H₂O и подкисляют до рН 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 92%. Масс-спектрометрия высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₅ClN₂O₅S + H] 679,2028, найдено 679,2031.Stage 8: The resulting ester is hydrolyzed, mixing with 1 N. NaOH (5 equiv.) In THF (0.07 M) and a sufficient amount of MeOH to obtain a clear solution. The reaction was monitored by TLC (10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) by the disappearance of the starting material. The mixture is heated in an oil bath at 60 ° C for 2 hours. The mixture was concentrated, diluted with H ₂ O and acidified to pH 2-4 using 1M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product in 92% yield. High Resolution Mass Spectrometry for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 679.2028, found 679.2031.

Пример 2: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(изопропилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислота Example 2: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(isopropylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и изопропилсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 55%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and isopropylsulfonyl chloride the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 55%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₅H₃₅ClN₂O₅S + H] 631,2028, найдено 631,2029.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 81% yield. High Resolution MS for [C ₃₅ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 631.2028, found 631.2029.

Пример 3: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бутилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 3: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(butylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 1-бутансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 1 -butanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₆H₃₇ClN₂O₅S + H] 645,2185, найдено 645,2185.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₆ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S + H] 645.2185, found 645.2185.

Пример 4: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 4: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3- silt] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) (1,0 экв.) и Et₃N (3,0 экв.) или пиридину (3,0 экв.) в CH₂Cl₂ (0,05 М) добавляют 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорид (1,2 экв.). Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH₂Cl₂) и смесь нагревают при необходимости. Через 30 мин смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 92% желаемого продукта.Stage 1: K methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (stage 6, example 1) (1.0 equiv .) and Et ₃ N (3.0 equiv.) or pyridine (3.0 equiv.) in CH ₂ Cl ₂ (0.05 M) add 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride (1.2 equiv.). The reaction was monitored by TLC (10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) and the mixture was heated if necessary. After 30 minutes, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography to give 92% of the desired product.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₆H₃₃ClN₄O₅S + H] 669,1933, найдено 669,1932.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. High Resolution MS for [C ₃₆ H ₃₃ ClN ₄ O ₅ S + H] 669.1933, found 669.1932.

Пример 5: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(5-бром-6-хлор-3-пиридинил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 5: 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(5-bromo-6-chloro-3-pyridinyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indole-3- silt] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-бром-2-хлорпиридин-5-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 74%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 3 β-bromo-2-chloropyridin-5-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 74%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₇Н₃₀BrCl₂N₃O₅S+Н] 778,0539, найдено 778,0544.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 98% yield. High Resolution MS for [C ₃₇ H ₃₀ BrCl ₂ N ₃ O ₅ S + H] 778.0539, found 778.0544.

Пример 6: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(1R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 6: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((1R) -7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] hept-1-yl]) methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и (1R)-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 77%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and ( 1R) - (7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] hept-1-yl) methanesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 with a yield of 77%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₂Н₄₃ClN₂O₆S+Н] 739,2603, найдено 739,26.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Resolution MS for [C ₄₂ H ₄₃ ClN ₂ O ₆ S + H] 739.2603, found 739.26.

Пример 7: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(метилсульфонил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 7: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((methylsulfonyl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и (метансульфонил)метансульфонилхлорида процедурой примера 4, стадия 1 с выходом 43%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and ( methanesulfonyl) methanesulfonyl chloride by the procedure of example 4, stage 1 with a yield of 43%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии с примером 117, стадия 2, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₄H₃₃ClN₂O₇S₂+Н] 681,1491, найдено 681,1489.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Example 117, Step 2, to obtain the title acid in 95% yield. High Resolution MS for [C ₃₄ H ₃₃ ClN ₂ O ₇ S ₂ + H] 681.1491, found 681.1489.

Пример 8: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1-нафтил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 8: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[2- (1-naphthyl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy )benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-(1-нафтил)этансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 60%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 - (1-naphthyl) ethanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 60%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₄Н₃₉ClN₂O₅S+Н] 743,2341, найдено 743,2338.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₄ H ₃₉ ClN ₂ O ₅ S + H] 743.2341, found 743.2338.

Пример 9: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-нитробензил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил]этокси]бензойная кислотаExample 9: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-nitrobenzyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl] ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-нитро-α-толуолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 82%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -nitro-α-toluenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 82%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄ClN₃О₇S+Н] 724,1879, найдено 724,1877.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 85% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClN ₃ O ₇ S + H] 724.1879, found 724.1877.

Пример 10: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 10: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 82%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and [ (3,4-Dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 82% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂CO₅S+Н] 747,1249, найдено 747,1249.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 86% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ CO ₅ S + H] 747.1249, found 747.1249.

Пример 11: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 11: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(3,5-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and [ (3,5-Dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 100% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃Cl₃N₂O₅S+Н] 747,1249, найдено 747,1249.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 98% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.1249, found 747.1249.

Пример 12: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 12: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[3- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [[3-(трифторметил)фенил]метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 74%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and [ [3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 74% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₄ClF₃N₂O₅S+Н] 747,1902, найдено 747,1904.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 86% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₄ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.1902, found 747.1904.

Пример 13: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 13: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[4- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [[4-(трифторметил)фенил]метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 77%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and [ [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 77% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₄ClF₃N₂O₅S+Н] 747,1902, найдено 747,1901.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 83%. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₄ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.1902, found 747.1901.

Пример 14: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 14: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(4-фторфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 86%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and [ (4-Fluorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 86% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄ClFN₂O₅S+Н] 697,1934, найдено 697,1938.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClFN ₂ O ₅ S + H] 697.1934, found 697.1938.

Пример 15: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 15: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и [(4-хлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 73%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and [ (4-Chlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 73% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄Cl₂N₂O₅S+Н] 713,1638, найдено 713,1643.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 99% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S + H] 713.1638, found 713.1643.

Пример 16: 4-{2-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1-(дифенилметил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 16: 4- {2- [2- (2 - {[(2-aminobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1- (diphenylmethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-нитробензил]бензил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензоату, пример 9, стадия 1 (1,0 экв.) в СН₂Cl₂ (0,014 М) добавляют смесь дигидрата хлорида олова (II) (3,0 экв.), растворенного в концентрированной HCl. Через 16 час смесь подщелачивают (pH 10) 3 н. NaOH и экстрагируют СН₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (используя градиент элюирования 20% EtOAc-гексан → 50% EtOAc-гексаны), получая 83% желаемого продукта.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2-nitrobenzyl] benzyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoate, Example 9, Step 1 (1.0 equiv.) in CH ₂ Cl ₂ (0.014 M) was added a mixture of tin (II) chloride dihydrate (3.0 equiv.) dissolved in concentrated HCl. After 16 hours, the mixture was alkalinized (pH 10) 3 N. NaOH and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography (using an elution gradient of 20% EtOAc-hexane → 50% EtOAc-hexanes) to give 83% of the desired product.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆ClN₃O₅S+Н] 694,2137, найдено 694,2136.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 83%. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₅ S + H] 694.2137, found 694.2136.

Пример 17: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(диметиламино)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 17: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((dimethylamino) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и диметилсульфамоилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 49%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and dimethyl sulfamoyl chloride the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 49%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₄Н₃₄ClN₃O₅S+Н] 632,1981, найдено 632,1984.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 95% yield. High Resolution MS for [C ₃₄ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S + H] 632.1981, found 632.1984.

Пример 18: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 18: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К 3,4-дифторбензилбромиду (1,0 экв.) в Н₂O (0,74 М) добавляют сульфит натрия (1,1 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Белый осадок фильтруют и сушат, получая 95% промежуточного сульфоната натрия.Step 1: Sodium sulfite (1.1 equiv.) Was added to 3,4-difluorobenzyl bromide (1.0 equiv.) In H ₂ O (0.74 M). The mixture was refluxed for 16 hours, then cooled to room temperature. The white precipitate was filtered and dried, yielding 95% intermediate sodium sulfonate.

Стадия 2: К 3,4-дифторбензилсульфонату натрия (7,6 экв.) в СН₂Cl₂ (0,76 М) добавляют ДМФА (5,6 экв.) и SOCl₂ (30 экв.). Через 1 час смесь концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Остаток суспендируют в СН₂Cl₂ (0,38 М) и добавляют метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоат (стадия 6, пример 1) (1,0 экв.) и насыщенный NaHCO₃ (0,76 М). Через 1 час смесь выливают в Н₂O и экстрагируют СН₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (используя градиентное элюирование 20% EtOAc-гексаны → 40% EtOAc-гексаны), получая 94% промежуточного соединения, представляющего собой сложный метиловый эфир.Step 2: DMF (5.6 equiv) and SOCl ₂ (30 equiv) are added to sodium 3,4-difluorobenzyl sulfonate (7.6 equiv.) In CH ₂ Cl ₂ (0.76 M). After 1 hour, the mixture was concentrated and azeotroped with toluene. The residue was suspended in CH ₂ Cl ₂ (0.38 M) and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate ( stage 6, example 1) (1.0 equiv.) and saturated NaHCO ₃ (0.76 M). After 1 hour, the mixture was poured into H ₂ O and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography (using gradient elution with 20% EtOAc-hexanes → 40% EtOAc-hexanes) to give 94% methyl ester intermediate.

Стадия 3: Сложный метиловый эфир гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃ClF₂N₂O₅S+Н] 715,184, найдено 715,1843.Step 3: The methyl ester is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 93% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClF ₂ N ₂ O ₅ S + H] 715.184, found 715.1843.

Пример 19: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нафтилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 19: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-naphthylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-(бромметил)нафталина процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 34%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 2- (bromomethyl) naphthalene by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 34%.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил] этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 58%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 58%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₃H₃₇ClN₂O₅S+Н] 729,2185, найдено 729,2189.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in a yield of 74%. High Resolution MS for [C ₄₃ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S + H] 729.2185, found 729.2189.

Пример 20: 3-({[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1H-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}метил)бензойная кислотаExample 20: 3 - ({[(2- {1-benzhydryl-3- [2- (4-carboxyphenoxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-2-yl} ethyl) amino] sulfonyl} methyl) benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из метил 3-(бромметил)бензоата процедурой примера 18, стадии 1-2.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from methyl 3- (bromomethyl) benzoate by the procedure of Example 18, Steps 1-2.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 23%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 23%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₅ClN₂O₇S+Н] 723,1926, найдено 723,1932.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title diacid in 93% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₅ ClN ₂ O ₇ S + H] 723.1926, found 723.1932.

Пример 21: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 21: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((E) -2-phenylethenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2-фенилетенсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 66%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 2-phenylethanesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining a product with a yield of 66%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₅ClN₂O₅S+Н] 691,2028, найдено 691,2034.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 98% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 691.2028, found 691.2034.

Пример 22: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(трифторметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 22: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(trifluoromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют трифторметилсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 49%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) trifluoromethylsulfonyl chloride was added by the procedure of example 1 , stage 7, obtaining the product with a yield of 49%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₃H₂₈ClF₃N₂O₅S+Н] 657,1432, найдено 657,1435.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₃₃ H ₂₈ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 657.1432, found 657.1435.

Пример 23: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 23: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(cyclopropylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют циклопропансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1) cyclopropanesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 1 , stage 1, obtaining a product with a yield of 75%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₅Н₃₃ClN₂O₅S+Н] 629,1872, найдено 629,1874.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 84% yield. High Resolution MS for [C ₃₅ H ₃₃ ClN ₂ O ₅ S + H] 629.1872, found 629.1874.

Пример 24: 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-({[3,5-бис(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 24: 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2 - ({[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 3,5-бис(трифторметил)бензилсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 3.5- bis (trifluoromethyl) benzylsulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 79% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-33ClF₆N₂O₅S+Н] 815,1776, найдено 815,1776.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 81% yield. High Resolution MS for [C _{41 H-33} ClF ₆ N ₂ O ₅ S + H] 815.1776, found 815.1776.

Пример 25: 2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1H-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}бензойная кислотаExample 25: 2 - {[(2- {1-benzhydryl-3- [2- (4-carboxyphenoxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-2-yl} ethyl) amino] sulfonyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют метил (2-хлорсульфонил)бензоат процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 100%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1), methyl (2- chlorosulfonyl) benzoate by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 100%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 61%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃ClN₂O₇S+Н] 709,177, найдено 709,1772.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 61% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClN ₂ O ₇ S + H] 709.177, found 709.1772.

Пример 26: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(2-нафтилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 26: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(2-naphthylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2-нафталинсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 53%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 2-naphthalenesulfonyl chloride was added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 53%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₃₅ClN₂O₅S+Н] 715,2028, найдено 715,2034.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₂ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 715.2028, found 715.2034.

Пример 27: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 27: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 60%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 3.5- dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 1, obtaining the product with a yield of 60%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₃₁Cl₃N₂O₅S+Н] 733,1092, найдено 733,1096.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 88% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₁ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 733.1092, found 733.1096.

Пример 28: 4-{2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 28: 4- {2- [1-benehydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3,4-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 60%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 3.4- dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 60%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₁Cl₃N₂O₅S+Н] 733,1092, найдено 733,1094.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 80% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₁ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 733.1092, found 733.1094.

Пример 29: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 29: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,3-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют [(2,3-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 50%.Stage 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (stage 6, example 1) add [(2, 3-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 50%.

Стадия 2: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая с КОН (67 мг, 5 экв.) в смеси ТГФ (5 мл), МеОН (5 мл) и Н₂O (2 мл). Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH₂Cl₂) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, разбавляют Н₂O и подкисляют до pH 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃Cl₃N₂O₅S+Н] 747,1249, найдено 747,1254.Stage 2: The resulting ester is hydrolyzed by stirring with KOH (67 mg, 5 equiv.) In a mixture of THF (5 ml), MeOH (5 ml) and H ₂ O (2 ml). The reaction was monitored by TLC (10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) by the disappearance of the starting material. The mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated, diluted with H ₂ O and acidified to pH 2-4 using 1M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product in 98% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.1249, found 747.1254.

Пример 30: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 30: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют [(2,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 98%.Stage 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (stage 6, example 1) add [(2, 4-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 98%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 2 примера 29, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₅S+Н] 747,1249, найдено 747,1255.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 2 of Example 29 to give the title acid in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.1249, found 747.1255.

Пример 31: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси) бензойная кислотаExample 31: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют [(2-хлорфенил)метил]сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 86%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1), [(2- chlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 86%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 2 примера 29, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄Cl₂N₂O₅S+Н] 713,1638, найдено 713,1644.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 2 of Example 29 to give the title acid in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S + H] 713.1638, found 713.1644.

Пример 32: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 32: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chloro-2-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (4-хлор-2-нитро)фенил]метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1) (4-chloro -2-nitro) phenyl] methanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 74%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 2 примера 29, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₂N₃O₇S+Н] 758,1489, найдено 758,1494.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 2 of Example 29 to give the title acid in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₂ N ₃ O ₇ S + H] 758.1489, found 758.1494.

Метод IMethod I

Кислота, получаемая по методу А или по любому последующему методу, может быть использована в качестве субстрата для катализируемой палладием реакции аминирования с использованием основания, амина, фосфинового лиганда и палладиевого реагента.The acid obtained by Method A or any of the following methods can be used as a substrate for the palladium-catalyzed amination reaction using a base, amine, phosphine ligand and palladium reagent.

Пример 33: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-морфолин-4-ил-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 33: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-morpholin-4-yl-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: В колбу загружают трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (0,01 экв.), 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (0,04 экв.), трет-бутоксид натрия (2,4 экв.) и кислоту из примера 1, стадии 8 (1,0 экв.). В колбу добавляют 1,5 мл толуола (1,0 М), после чего следует добавление морфолина (1,2 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов. Реакционную смесь распределяют между 5% хлористоводородной кислотой и диэтиловым эфиром. Органический слой промывают дистиллированной водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают препаративной ЖХ-МС, получая 7,8% желаемого продукта. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₃H₄₃N₃O₆S+Н] 730,2945, найдено 730,2945.Stage 1: Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.01 eq.), 2- (di-tert-butylphosphino) diphenyl (0.04 eq.), Sodium tert-butoxide (2.4 eq.) Are charged to the flask. ) and the acid of Example 1, Step 8 (1.0 equiv.). 1.5 ml of toluene (1.0 M) was added to the flask, followed by the addition of morpholine (1.2 eq.). The reaction mixture was refluxed for five hours. The reaction mixture was partitioned between 5% hydrochloric acid and diethyl ether. The organic layer was washed with distilled water, then brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The product was purified by preparative LC-MS to obtain 7.8% of the desired product. High Resolution MS for [C ₄₃ H ₄₃ N ₃ O ₆ S + H] 730.2945, found 730.2945.

Пример 34: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 34: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: (2-Цианофенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Step 1: (2-Cyanophenyl) methanesulfonyl chloride is prepared according to Example 18, Step 1-2 (100% yield of crude material).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (2-цианофенил)метансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 в виде твердого белого вещества с выходом 72%.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and (2-cyanophenyl) methanesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 as a white solid in 72% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 702,0; МС высокого разрешения вычисл. для C₄₀H₃₅ClN₃O₅S (М+1): 704,1980. Найдено: 704,1984. Эл. анал. вычисл. для C₄₀H₃₄ClN₃O₅S: С, 68,22; Н, 4,87; N, 5,97. Найдено: С, 67,92; Н, 5,11; N, 5,54.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in a yield of 74%. MS (ERI) m / z (M-1) 702.0; High Resolution MS for C ₄₀ H ₃₅ ClN ₃ O ₅ S (M + 1): 704.1980. Found: 704.1984. Email anal calculation for C ₄₀ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S: C, 68.22; H, 4.87; N, 5.97. Found: C, 67.92; H, 5.11; N, 5.54.

Пример 35: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 35: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,5-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3,5-дифторбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3,5-difluorobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 95% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 78%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with the release of 78%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃ClF₂N₂O₅S+Н] 715,184, найдено 715,1842.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 83%. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClF ₂ N ₂ O ₅ S + H] 715.184, found 715.1842.

Пример 36: 4-{2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 36: 4- {2- [1-benehydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: (3-цианофенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Step 1: (3-Cyanophenyl) methanesulfonyl chloride is prepared according to Example 18, Step 1-2 (100% yield of crude material).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (3-цианофенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and (3-cyanophenyl) methanesulfonyl chloride according to Example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 702,1; МС высокого разрешения вычисл. для С₄₀Н₃₃ClN₃O₅S (М-1): 702,1834. Найдено: 702,1833. Эл. анал. вычисл. для С₄₀Н₃₄ClN₃O₅S·0,8 H₂O: С, 67,00; Н, 5,00; N, 5,86. Найдено: С, 67,22; Н, 5,19; N, 5,44.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 81% yield. MS (ERI) m / z (M-1) 702.1; High Resolution MS for C ₄₀ H ₃₃ ClN ₃ O ₅ S (M-1): 702.1834. Found: 702.1833. Email anal calculation for C ₄₀ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S · 0.8 H ₂ O: C, 67.00; H, 5.00; N, 5.86. Found: C, 67.22; H, 5.19; N, 5.44.

Пример 37: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 37: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: (4-цианофенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Step 1: (4-cyanophenyl) methanesulfonyl chloride is prepared according to Example 18, Step 1-2 (100% yield of crude material).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (4-цианофенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and (4-cyanophenyl) methanesulfonyl chloride according to Example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 77%. МС (ЭРИ) m/z (М-1) 702,1; МС высокого разрешения вычисл. для C₄₀H₃₅ClN₃O₅S (М+1): 704,1980. Найдено: 704,1981. Эл. анал. вычисл. для C₄₀H₃₄ClN₃O₅S: С, 68,22; Н, 4,87; N, 5,97. Найдено: С, 68,09; Н, 4,97; N, 5,73.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 77%. MS (ERI) m / z (M-1) 702.1; High Resolution MS for C ₄₀ H ₃₅ ClN ₃ O ₅ S (M + 1): 704.1980. Found: 704.1981. Email anal calculation for C ₄₀ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S: C, 68.22; H, 4.87; N, 5.97. Found: C, 68.09; H, 4.97; N, 5.73.

Пример 38: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(1-пиперидинилсульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 38: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[4- (1-piperidinylsulfonyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy )benzoic acid

Стадия 1: [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Step 1: [4- (piperidin-1-sulfonyl) phenyl] methanesulfonyl chloride is prepared according to Example 18, Step 1-2 (100% yield of crude material).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и 4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]метансульфонила в соответствии с примером 1, стадия 7.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and 4- (piperidin-1-sulfonyl) phenyl] methanesulfonyl according to Example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 73%. МС (ЭРИ) m/z (М-1) 824,2; МС высокого разрешения вычисл. для С₄₄Н₄₃ClN₃O₇S₂ (М-1): 824,2236. Найдено: 824,2246. Эл. анал. вычисл. для С₄₄Н₄₄ClN₃O₇S₂·0,5Н₂O: С, 63,25; Н, 5,43; N, 5,03. Найдено: С, 62,85; Н, 5,64; N, 4,64.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 73%. MS (ERI) m / z (M-1) 824.2; High Resolution MS for C ₄₄ H ₄₃ ClN ₃ O ₇ S ₂ (M-1): 824.2236. Found: 824.2246. Email anal calculation for C ₄₄ H ₄₄ ClN ₃ O ₇ S ₂ · 0.5H ₂ O: C, 63.25; H, 5.43; N, 5.03. Found: C, 62.85; H, 5.64; N, 4.64.

Пример 39: 4-(2-{2-[2-({[4-(аминосульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 39: 4- (2- {2- [2 - ({[[4- (aminosulfonyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: (4-сульфамоилфенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Step 1: (4-sulfamoylphenyl) methanesulfonyl chloride is prepared according to Example 18, Step 1-2 (100% yield of crude material).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (4-сульфамоилфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and (4-sulfamoylphenyl) methanesulfonyl chloride according to Example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 69%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 755,9; МС высокого разрешения вычисл. для С₃₉Н₃₅ClN₃O₇S₂ (М-1): 756,1613. Найдено: 756,1612. Эл. анал. вычисл. для C₃₉H₃₆ClN₃O₇S₂: С, 61,77; Н, 4,79; N, 5,54. Найдено: С, 61,93; Н, 5,12; N, 5,19.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 69%. MS (ERI) m / z (M-1) 755.9; High Resolution MS for C ₃₉ H ₃₅ ClN ₃ O ₇ S ₂ (M-1): 756.1613. Found: 756.1612. Email anal calculation for C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₇ S ₂ : C, 61.77; H, 4.79; N, 5.54. Found: C, 61.93; H, 5.12; N, 5.19.

Пример 40: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метансульфонилфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 40: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-methanesulfonylphenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: (4-метансульфонилфенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Stage 1: (4-methanesulfonylphenyl) methanesulfonyl chloride is obtained in accordance with example 18, stage 1-2 (yield of the crude substance 100%).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и ((4-метансульфонилфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and ((4-methanesulfonylphenyl) methanesulfonyl chloride according to Example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 75%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 755,0; МС высокого разрешения вычисл. для C₄₀H₃₈ClN₂O₇S₂ (М+1): 757,1804. Найдено: 757,1804. Эл. анал. вычисл. для С₄₀Н₃₇ClN₂O₇S₂·Н₂O: С, 61,96; Н, 5,07; N, 3,61. Найдено: С, 61,82; Н, 5,10; N, 3,48.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 75% yield. MS (ERI) m / z (M-1) 755.0; High Resolution MS for C ₄₀ H ₃₈ ClN ₂ O ₇ S ₂ (M + 1): 757.1804. Found: 757.1804. Email anal calculation for C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₇ S ₂ · H ₂ O: C, 61.96; H, 5.07; N, 3.61. Found: C, 61.82; H, 5.10; N, 3.48.

Пример 41: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-диэтилсульфамоилфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 41: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-diethylsulfamoylphenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: (4-Диэтилсульфамоилфенил)метансульфонилхлорид получают в соответствии с примером 18, стадии 1-2 (выход неочищенного вещества 100%).Step 1: (4-Diethylsulfamoylphenyl) methanesulfonyl chloride is prepared according to Example 18, Step 1-2 (100% yield of crude material).

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 6, пример 1) и (4-диэтилсульфамоилфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с примером 1, стадия 7.Step 2: The title compound is obtained from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 6, example 1) and (4-diethylsulfamoylphenyl) methanesulfonyl chloride according to Example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 66%. МС (ЭРИ) m/z (M-1) 812,1; МС высокого разрешения вычисл. для C₄₃H₄₅ClN₃O₇S₂ (М+1): 814,2382. Найдено: 814,2385. Эл. анал. вычисл. для C₄₃H₄₄ClN₃O₇S₂·0,3Н₂O: С, 62,99; Н, 5,48; N, 5,14. Найдено: С, 62,91; Н, 5,67; N, 4,79.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 66% yield. MS (ERI) m / z (M-1) 812.1; High Resolution MS for C ₄₃ H ₄₅ ClN ₃ O ₇ S ₂ (M + 1): 814.2382. Found: 814.2385. Email anal calculation for C ₄₃ H ₄₄ ClN ₃ O ₇ S ₂ · 0.3H ₂ O: C, 62.99; H, 5.48; N, 5.14. Found: C, 62.91; H, 5.67; N, 4.79.

Пример 42: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 42: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-phenylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Смесь метил-4-йодбензоата (5,3 г, 20,2 ммоль), аллилового спирта (1,78 г, 30,3 ммоль), NaHCO₃ (4,24 г, 50,5 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,14 г, 0,60 ммоль), (H-Bu)₄NBr (6,55 г, 20,2 ммоль) и молекулярных сит 4 Å (4,1 г) в безводном ДМФА (69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 10-20% EtOAc-гексан) дает 2,11 г (85%, основываясь на восстанавливаемом исходном веществе) желаемого метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.Stage 1: A mixture of methyl 4-iodobenzoate (5.3 g, 20.2 mmol), allyl alcohol (1.78 g, 30.3 mmol), NaHCO ₃ (4.24 g, 50.5 mmol), Pd (OAc) ₂ (0.14 g, 0.60 mmol), (H-Bu) ₄ NBr (6.55 g, 20.2 mmol) and molecular sieves 4 Å (4.1 g) in anhydrous DMF (69 ml) was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. Flash chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc-hexane) gives 2.11 g (85% based on the starting material recovered) of the desired 4- (3-oxopropyl) benzoic acid methyl ester as a clear oily substance.

Стадия 2: К раствору 5-хлор-2-метилиндола (0,86 г, 5,2 ммоль) и метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ТФУ (1,78 г, 15,6 ммоль), за которой следует триэтилсилан (1,81 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃, водой, насыщенным раствором соли и сушат (Na₂SO₄). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 10-20% EtOAc/гексаны, получая желаемый продукт с выходом 94% (1,67 г).Stage 2: To a solution of 5-chloro-2-methylindole (0.86 g, 5.2 mmol) and methyl 4- (3-oxopropyl) benzoic acid (1.0 g, 5.2 mmol) in methylene chloride (50 ml) add TFA (1.78 g, 15.6 mmol), followed by triethylsilane (1.81 g, 15.6 mmol). The reaction mixture was stirred overnight, quenched with saturated NaHCO ₃ solution (50 ml) and the organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ solution, water, brine and dried (Na ₂ SO ₄ ). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography using a mixture of 10-20% EtOAc / Hexanes to give the desired product in 94% yield (1.67 g).

Стадия 3: К раствору продукта из стадии 2 (1,66 г, 4,86 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,24 г, 5,83 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, после чего следует добавление по каплям бензгидрилбромида (1,8 г, 7,29 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении до коричневого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 4 в виде твердого белого вещества с выходом 59% (1,47 г).Stage 3: To a solution of the product from stage 2 (1.66 g, 4.86 mmol) in DMF (20 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 0.24 g, 5.83 mmol) in an atmosphere of N ₂ . The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, followed by the dropwise addition of benzhydryl bromide (1.8 g, 7.29 mmol) in DMF (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water (500 ml) was added to the reaction mixture, extracted with EtOAc, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to a brown syrup, which was purified by silica gel chromatography using 10% EtOAc / hexanes as an eluent getting 4 as a white solid in 59% yield (1.47 g).

Стадия 4: Полученный в предыдущей стадии продукт (1,46 г, 2,87 ммоль) растворяют в CCl₄ (14,5 мл), после чего следует добавление NBS (1,02 г, 5,73 ммоль) и пероксида бензоила (2 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (до исчезновения исходного материала). Данную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают CCl₄. Фильтрат выпаривают до коричневого остатка, который растворяют в смеси ацетона (40 мл) и воды (4 мл), затем к данному раствору добавляют Ag₂СО₃ (1,75 г, 3,16 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи его фильтруют через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают до сиропа, который очищают смесью 10% EtOAc/гексаны, получая 2-формилиндол (1,13 г) с выходом 75%. Альтернативно дибромид из реакции с NBS можно вылить в ДМСО (10-20% массовая концентрация) и перемешать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливают в воду и образовавшийся в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.Step 4: The product obtained in the previous step (1.46 g, 2.87 mmol) is dissolved in CCl ₄ (14.5 ml), followed by the addition of NBS (1.02 g, 5.73 mmol) and benzoyl peroxide ( 2 mg). The reaction mixture was refluxed for 1 hour (until the starting material disappeared). This mixture was cooled to room temperature, filtered, and the solid was washed with CCl ₄ . The filtrate was evaporated to a brown residue, which was dissolved in a mixture of acetone (40 ml) and water (4 ml), then Ag ₂ CO ₃ (1.75 g, 3.16 mmol) was added to this solution, and after stirring at room temperature for overnight it is filtered through celite, the solvent is evaporated off under reduced pressure and water is added to the residue. The mixture was extracted with EtOAc, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to a syrup, which was purified with 10% EtOAc / hexanes to give 2-formylindole (1.13 g) in 75% yield. Alternatively, the dibromide from the reaction with NBS can be poured into DMSO (10-20% mass concentration) and stirred for 30 minutes at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was poured into water and the resulting precipitate was separated by filtration, the filter cake was washed with water and dried, giving an essentially quantitative yield.

Стадия 5: К раствору 2-формилиндола из предыдущей стадии (0,52 г, 1 ммоль) в CH₃NO₂ (6,2 мл) добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), кипячение с обратным холодильником продолжают дополнительно в течение 1 ч, затем снова добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют EtOAc (50 мл), после чего следует добавление 100 мл воды. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают до желтой пены, которую подвергают хроматографической очистке, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая 6 в виде желтой пены с выходом 68% (0,38 г).Step 5: To a solution of 2-formylindole from the previous step (0.52 g, 1 mmol) in CH ₃ NO ₂ (6.2 ml) was added NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol), the mixture was refluxed for 1 h, then NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) is added, refluxing is continued for an additional 1 hour, then NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) is added again, refluxing is continued for 1 hour . The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, EtOAc (50 ml) was added, followed by the addition of 100 ml of water. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to a yellow foam, which was subjected to chromatographic purification using a mixture of 10% EtOAc / hexanes as eluent, to give 6 as a yellow foam in yield 68% (0.38 g).

Стадия 6: Zn(Hg) получают добавлением HgCl₂ (3,4 г, 7,2 ммоль) к смеси пыли Zn (34,68 г, 530,35 ммоль) и 5% HCl (38 мл) в 100 мл колбе, причем данную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют, снова добавляют 38 мл 5% HCl и смесь перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют. Данное твердое вещество добавляют к винильному нитросоединению 6 (15 г, 26,57 ммоль) в ТГФ (660 мл) и концентрированной HCl (64,5 мл). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют водный раствор NH₄OH (200 мл), перемешивают в течение 15 мин и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют СН₂Cl₂, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют до коричневой пены, которую очищают колонной хроматографией, элюируя колонку вначале CHCl₃ для удаления неполярных примесей, затем смесью 2% МеОН/CHCl₃ для выделения желаемого амина с выходом 46% (6,1 г).Stage 6: Zn (Hg) is obtained by adding HgCl ₂ (3.4 g, 7.2 mmol) to a mixture of Zn dust (34.68 g, 530.35 mmol) and 5% HCl (38 ml) in a 100 ml flask, moreover, this mixture is vigorously stirred for 10 minutes The aqueous phase is decanted, 38 ml of 5% HCl are added again and the mixture is stirred for 10 minutes. The aqueous phase is decanted. This solid was added to vinyl nitro compound 6 (15 g, 26.57 mmol) in THF (660 ml) and concentrated HCl (64.5 ml). This mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then refluxed for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. An aqueous solution of NH ₄ OH (200 ml) was added to the filtrate, stirred for 15 minutes, and THF was removed under reduced pressure. The aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ , the combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to a brown foam, which was purified by column chromatography, eluting first with CHCl ₃ to remove non-polar impurities, then with 2% MeOH / CHCl ₃ to isolate the desired amine in 46% yield (6.1 g).

Стадия 7: К амину (1 экв.) и насыщенному NaHCO₃ (0,14 М) в СН₂Cl₂ (0,07 М) добавляют α-толуолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют СН₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 84% желаемого продукта.Step 7: α-Toluenesulfonyl chloride (1.0 equiv.) Is added to the amine (1 equiv.) And saturated NaHCO ₃ (0.14 M) in CH ₂ Cl ₂ (0.07 M). After 1 hour, the mixture was poured into a saturated sodium bicarbonate solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography to obtain 84% of the desired product.

Стадия 8: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая с 1 н. NaOH (5 экв.) в ТГФ (0,07 М) и достаточным количеством МеОН для получения прозрачного раствора. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH₂Cl₂) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, разбавляют Н₂O и подкисляют до pH 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₄S+Н] 677,2235, найдено 677,224.Stage 8: The resulting ester is hydrolyzed, mixing with 1 N. NaOH (5 equiv.) In THF (0.07 M) and a sufficient amount of MeOH to obtain a clear solution. The reaction was monitored by TLC (10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) by the disappearance of the starting material. The mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated, diluted with H ₂ O and acidified to pH 2-4 using 1M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₄ S + H] 677.2235, found 677.224.

Пример 43: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 43: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения, синтезированного в примере 42, стадия 6, и [(3,5-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 43, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 98%.Step 1: This compound is prepared from the intermediate synthesized in Example 42, step 6, and [(3,5-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 43, step 7, to obtain the desired product in 98% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₅Cl₃N₂O₄S+Н] 745,1456, найдено 745,1458.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₅ Cl ₃ N ₂ O ₄ S + H] 745.1456, found 745.1458.

Пример 44: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 44: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения, синтезированного в примере 42, стадия 6, и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида процедурой примера 43, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 96%.Step 1: This compound is prepared from the intermediate synthesized in Example 42, step 6, and [(3,4-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 43, step 7, to obtain the desired product in 96% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₅Cl₃N₂O₄S+Н] 745,1456, найдено 745,1458.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 98% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₅ Cl ₃ N ₂ O ₄ S + H] 745.1456, found 745.1458.

Пример 45: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-[(метилсульфонил)амино]этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 45: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - [(methylsulfonyl) amino] ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют метансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 92%.Step 1: Methanesulfonyl chloride is added to methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) according to the procedure of Example 4 , stage 1, obtaining a product with a yield of 92%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₃Н₃₁ClN₂О₅S+Н] 603,1715, найдено 603,1717.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₃₃ H ₃₁ ClN ₂ O ₅ S + H] 603.1715, found 603.1717.

Пример 46: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 46: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(phenylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют бензолсульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 90%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1), benzenesulfonyl chloride is added by the procedure of Example 4 , stage 1, obtaining a product with a yield of 90%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₃₃ClN₂О₅S+Н] 665,1872, найдено 665,1869.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₃ ClN ₂ O ₅ S + H] 665.1872, found 665.1869.

Пример 47: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 47: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[3- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют {[3-(трифторметил)фенил]метил}сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) {[3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 74% yield.

Пример 48: 2-{[(2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1H-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}этил)амино]карбонил}бензойная кислотаExample 48: 2 - {[(2 - {[(2- {1-benzhydryl-3- [2- (4-carboxyphenoxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-2-yl} ethyl) amino] sulfonyl } ethyl) amino] carbonyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2-фталимидоэтансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 78%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1) 2-phthalimidoethanesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 78%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₂Н₃₈ClN₃O₈S+Н] 780,2141, найдено 780,2148.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 99% yield. High Resolution MS for [C ₄₂ H ₃₈ ClN ₃ O ₈ S + H] 780.2141, found 780.2148.

Пример 49: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-3-илметилсульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 49: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[pyridin-3-ylmethylsulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (3-пиридилметил)сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 52%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) (3-pyridylmethyl ) sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 52%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₄ClN₃O₅S-Н] 678,18349, найдено 678,18277.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S-H] 678.18349, found 678.18277.

Пример 50: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-4-илметилсульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 50: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[pyridin-4-ylmethylsulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (4-пиридилметил)сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 57%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1) (4-pyridylmethyl ) sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 57%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₃₄ClN₃O₅S-Н] 678,18349, найдено 678,18249.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) High Resolution MS Comp. for [C ₃₈ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S-H] 678.18349, found 678.18249.

Пример 51: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-2-илметилсульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 51: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[pyridin-2-ylmethylsulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют (2-пиридилметил)сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 42%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) (2-pyridylmethyl ) sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 42%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 56%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₄ClN₃O₅S-Н] 678,18349, найдено 678,18312.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 56% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S-H] 678.18349, found 678.18312.

Пример 52: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 52: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-диметилбензилхлорида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 2,6-dimethylbenzyl chloride by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 100%.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и промежуточного соединения примера 42, стадия 6 процедурой примера 42, стадия 7 с выходом 30%.Step 2: The methyl ester is obtained from the sulfonyl chloride and the intermediate of Example 42, Step 6 by the procedure of Example 42, Step 7 in 30% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₁ClN₂O₄S-Н] 703,24028, найдено 703,23973.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₂ H ₄₁ ClN ₂ O ₄ S-H] 703.24028, found 703.23973.

Пример 53: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 53: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(cyclohexylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из (бромметил)циклогексана процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from (bromomethyl) cyclohexane by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 100% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 20%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 20%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 73%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₄₁ClN₂O₅S-Н] 683,23519, найдено 683,23474.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 73%. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₄₁ ClN ₂ O ₅ S-H] 683.23519, found 683.23474.

Пример 54: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 54: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((4-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 4-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 4-nitrobenzyl bromide by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 95%.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 80%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 80%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄ClN₃O₇S+Н] 724,1879, найдено 724,1884.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClN ₃ O ₇ S + H] 724.1879, found 724.1884.

Пример 55: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 55: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3-nitrobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 95% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1 стадия 7 с выходом 85%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1 stage 7 with the release of 85%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄ClN₃O₇S+Н] 724,1879, найдено 724,1885.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 85% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClN ₃ O ₇ S + H] 724.1879, found 724.1885.

Пример 56: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-нитробензил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 56: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-nitrobenzyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-нитро-α-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2-nitro α-toluenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆ClN₃O₆S+Н] 722,2086, найдено 722,2088.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ ClN ₃ O ₆ S + H] 722.2086, found 722.2088.

Пример 57: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 57: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (4-фторфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 77%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) (4-fluorophenyl a) methanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 77%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 68%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₆ClFN₂O₄S+Н] 695,2141, найдено 695,2145.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 68% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ ClFN ₂ O ₄ S + H] 695.2114, found 695.2145.

Пример 58: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 58: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[4- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (4-трифторметилфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 50%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 42) (4-trifluoromethylphenyl ) methanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 50%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-36ClF₃N₂O₄S+Н] 745,2109, найдено 745,2114.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C _{41 H-36} ClF ₃ N ₂ O ₄ S + H] 745.2109, found 745.2114.

Пример 59: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 59: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[3- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (3-трифторметилфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1 стадия 7, получая продукт с выходом 56%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) (3-trifluoromethylphenyl ) methanesulfonyl chloride by the procedure of example 1 stage 7, obtaining the product with a yield of 56%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-36ClF₃N₂O₄S+H] 745,2109, найдено 745,211.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 82% yield. High Resolution MS for [C _41H-36 ClF ₃ N ₂ O ₄ S + H] 745.2109, found 745.211.

Пример 60: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 60: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют (4-хлорфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) (4-chlorophenyl a) methanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 74%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 79%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆Cl₂N₂O₄S+Н] 711,1846, найдено 711,1847.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 79% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₄ S + H] 711.1846, found 711.1847.

Пример 61: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 61: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-pyridinylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют пиридин-2-илметансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) pyridin-2- is added Ilmethanesulfonyl chloride by the procedure of Example 4, step 1, to give the product in 75% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆ClN₃O₄S+Н] 678,2188, найдено 678,2187.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ S + H] 678.2188, found 678.2187.

Пример 62: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 62: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3-pyridinylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют пиридин-3-илметансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) pyridin-3- is added Ilmethanesulfonyl chloride by the procedure of Example 4, step 1, to give the product in 75% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 88% yield.

Пример 63: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 63: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((4-pyridinylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют пиридин-4-илметансульфонилхлорид процедурой примера 4, стадия 1, получая продукт с выходом 75%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) pyridin-4- is added Ilmethanesulfonyl chloride by the procedure of Example 4, step 1, to give the product in 75% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 77%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆ClN₃O₄S-Н] 676,20423, найдено 676,20405.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 77%. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ S-H] 676.20423, found 676.20405.

Пример 64: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 64: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-хлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3-chlorobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 10%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 10%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆Cl₂N₂O₄S-Н] 709,17000, найдено 709,16961.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₄ S-H] 709.17000, found 709.16961.

Пример 65: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 65: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3-nitrobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 43%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 43%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆ClN₃О₆S-Н] 720,19405, найдено 720,19398.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 88% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ ClN ₃ O ₆ S-H] 720.19405, found 720.19398.

Пример 66: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 66: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 27%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 27%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₆Cl₂N₂O₄S-Н] 709,17000, найдено 709,16963.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 93% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₄ S-H] 709.17000, found 709.16963.

Пример 67: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 67: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,5-дихлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2,5-dichlorobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Steps 1-2.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 59%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 59%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₅Cl₃N₂O₄S-Н] 743,13103, найдено 743,13079.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₅ Cl ₃ N ₂ O ₄ S-H] 743.13103, found 743.13079.

Пример 68: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 68: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-methoxybenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-метоксибензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3-methoxybenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 20%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 20%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанное в заголовке соединение с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₅S-Н] 705,21954, найдено 705,21909.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title compound in 100% yield. High Resolution MS for [C _41H-39 ClN ₂ O ₅ S-H] 705.21954, found 705.21909.

Пример 69: 4-{3-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 69: 4- {3- [2- (2 - {[(2-aminobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из стадии 1 примера 56 обрабатывают SnCl₂ процедурой, описанной в стадии 1 примера 16, получая сложный аминовый эфир с выходом 99%.Step 1: The intermediate of Step 1 of Example 56 is treated with SnCl _{2 by the} procedure described in Step 1 of Example 16 to give an amine ester in 99% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₈ClN₃O₄S-Н] 690,21988, найдено 690,21941.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₈ ClN ₃ O ₄ S-H] 690.21988, found 690.21941.

Пример 70: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 70: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-methylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-метилбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2-methylbenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in quantitative yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и промежуточного вещества, полученного в примере 42, стадия 6, процедурой примера 42, стадия 7 с выходом 50%.Step 2: The methyl ester is obtained from the sulfonyl chloride and the intermediate obtained in Example 42, Step 6, by the procedure of Example 42, Step 7 in 50% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₄S-Н] 689,22463, найдено 689,22421.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 93% yield. High Resolution MS for [C _41H-39 ClN ₂ O ₄ S-H] 689.22463, found 689.22421.

Пример 71: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-трифторметоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 71: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-trifluoromethoxybenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 4-трифторметоксибензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 4-trifluoromethoxybenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in quantitative yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 48%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 48%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₄ClF₃N₂O₆S-Н] 761,17054, найдено 761,17031.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 85% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₄ ClF ₃ N ₂ O ₆ S-H] 761.17054, found 761.17031.

Пример 72: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фтор-6-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 72: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-fluoro-6-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-фтор-6-нитробензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2-fluoro-6-nitrobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in quantitative yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 91%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with the release of 91%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 740,05.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 740.05.

Пример 73: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 73: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3,5-дихлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с теоретическим выходом.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 3,5-dichlorobenzyl bromide by the procedure of example 18, stage 1-2 with a theoretical yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил] этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with the release of 100%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. m/z (M-1) 747,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₅S-Н] 745,11030, найдено 745,10954.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 81% yield. m / z (M-1) 747.2. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S-H] 745.11030, found 745.10954.

Пример 74: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 74: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-дифторбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 95%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2,6-difluorobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 95% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 86%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with the release of 86%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 71%. m/z (M-1) 714. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃ClF₂N₂O₅S-Н] 713,16940, найдено 713,16906.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 71% yield. m / z (M-1) 714. High-resolution MS Calc. for [C ₃₉ H ₃₃ ClF ₂ N ₂ O ₅ S-H] 713.16940, found 713.16906.

Пример 75: 4- (2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(6-хлор-3-пиридинил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 75: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((6-chloro-3-pyridinyl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl } ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: (6-хлор-3-пиридинил)метанол (1,0 экв.) помещают в дихлорметан и перемешивают в течение ночи с четырехбромистым углеродом (1,5 экв.) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном (0,75 экв.). К раствору добавляют эфир, и фильтрование, за которым следует концентрирование фильтрата, дает (6-хлор-3-бромметил)пиридин с выходом 62%.Stage 1: (6-chloro-3-pyridinyl) methanol (1.0 equiv.) Is placed in dichloromethane and stirred overnight with carbon tetrabromide (1.5 equiv.) And 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0 , 75 equiv.). Ether was added to the solution, and filtration followed by concentration of the filtrate gave (6-chloro-3-bromomethyl) pyridine in 62% yield.

Стадия 2: Промежуточный сульфонилхлорид получают из продукта стадии 1 процедурой примера 18, стадии 1-2.Stage 2: The intermediate sulfonyl chloride obtained from the product of stage 1 by the procedure of example 18, stage 1-2.

Стадия 3: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 78%.Step 3: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with the release of 78%.

Стадия 4: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₃CI₂N₃O₅S-Н] 712,14452, найдено 712,14420.Step 4: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₃ CI ₂ N ₃ O ₅ S-H] 712.14452, found 712.14420.

Пример 76: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(5,6-дихлорпиридин-2-ил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 76: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[(5,6-dichloropyridin-2-yl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: 5,6-дихлор-3-пиридинметанол (1,0 экв.) помещают в дихлорметан и перемешивают в течение ночи с четырехбромистым углеродом (1,5 экв.) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном (0,75 экв.). К раствору добавляют эфир, и фильтрование, за которым следует концентрирование фильтрата, дает 5,6-дихлор-3-бромметилпиридин с выходом 130%.Stage 1: 5,6-dichloro-3-pyridinomethanol (1.0 equiv.) Is placed in dichloromethane and stirred overnight with carbon tetrabromide (1.5 equiv.) And 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0, 75 equiv.). Ether was added to the solution, and filtration, followed by concentration of the filtrate, gave 5,6-dichloro-3-bromomethylpyridine in 130% yield.

Стадия 2: Промежуточный сульфонилхлорид получают из продукта стадии 1 процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 81%.Stage 2: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from the product of stage 1 by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 81%.

Стадия 3: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 79%.Step 3: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 79%.

Стадия 4: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 109%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₂Cl₃N₃O₅S-Н] 746,10554, найдено 746,10549.Step 4: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 109% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₂ Cl ₃ N ₃ O ₅ S-H] 746.10554, found 746.10549.

Пример 77: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 77: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3-methoxybenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-метоксибензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 68%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3-methoxybenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 68% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил] этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 68%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 68%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃Cl₃N₂О₅S+Na] 731,1953, найдено 731,1947.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title diacid in 93% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + Na] 731.1953, found 731.1947.

Пример 78: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 78: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3,5-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3,5-диметилбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 38%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 3,5-dimethylbenzyl bromide by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 38%.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 38%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 38%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 88%. m/z (M-1) 705,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₅S-H] 705,21954, найдено 705,21916.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title diacid in 88% yield. m / z (M-1) 705.0. High Resolution MS for [C _41H-39 ClN ₂ O ₅ SH] 705.21954, found 705.21916.

Пример 79: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 79: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-methylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-метилбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 35%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2-methylbenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 35% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 35%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with the release of 35%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 90%. m/z (M-1) 691,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₅S-H] 691,20389, найдено 691,20350.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title diacid in 90% yield. m / z (M-1) 691.0. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ SH] 691.20389, found 691.20350.

Пример 80: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 80: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-дихлорбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 3%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2,6-dichlorobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 3% yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 3%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 3%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке дикислоту с выходом 92%. m/z (M-1) 745,0.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title diacid in 92% yield. m / z (M-1) 745.0.

Метод СMethod C

Промежуточный амин, синтезированный с использованием метода А, обрабатывают хлорметилсульфонилхлоридом в условиях Шотта и Бауммана, либо в безводных условиях с органическим основанием, получая промежуточное соединение, представляющее собой хлорметилсульфонамид. Данное промежуточное соединение можно обработать различными нуклеофилами в ДМФА в присутствии подходящих органических оснований, N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина и т.д., и нагреть до полного завершения реакции. Затем полученные в результате промежуточные соединения гидролизуют, получая конечное соединение.The intermediate amine synthesized using method A is treated with chloromethyl sulfonyl chloride under the conditions of Schott and Baumman, or under anhydrous conditions with an organic base, to obtain an intermediate compound that is chloromethyl sulfonamide. This intermediate can be treated with various nucleophiles in DMF in the presence of suitable organic bases, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, etc., and heated until the reaction is complete. Then, the resulting intermediates are hydrolyzed to give the final compound.

В следующих ниже примерах синтез проводят по методу С: примеры 81-86 и 118-121.In the following examples, the synthesis is carried out according to method C: examples 81-86 and 118-121.

Пример 81: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-[2-({[(фенилсульфанил)метил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 81: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro- [2 - ({[(phenylsulfanyl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Указанное в заголовке соединение синтезируют, как показано в методе С.The title compound was synthesized as shown in method C.

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют хлорметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 99%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) chloromethanesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 1 stage 7, obtaining the product with a yield of 99%.

Стадия 2: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (0,080 М, 1,0 экв.) и изо-Pr₂NEt (3,4 экв.) в N,N-диметилформамиде добавляют тиофенол (2,1-2,5 экв.) и смесь перемешивают при 120°С в течение 3,5 дней. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным раствором соли. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают флэш-хроматографией.Stage 2: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (0.080 M , 1.0 equiv.) And iso-Pr ₂ NEt (3.4 equiv.) In N, N-dimethylformamide add thiophenol (2.1-2.5 equiv.) And the mixture is stirred at 120 ° C for 3, 5 days. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine. The combined organic phase is dried over magnesium sulfate and purified by flash chromatography.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 709,11. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₅S₂-Н] 709,16031, найдено 709,15999.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 93% yield. m / z (M-1) 709.11. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S ₂ -H] 709.16031, found 709.15999.

Пример 82: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-диметилфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 82: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,6-dimethylphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,6-диметилтиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 25% EtOAc/гексан с выходом 32%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 2,6-dimethylthiophenol is added by the procedure of Example 81, step 2. The product is purified by flash chromatography using 25% EtOAc / hexane in 32% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. m/z (M-1) 751,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₅S₂-H] 737,19161, найдено 737,19128.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 80% yield. m / z (M-1) 751.0. High Resolution MS for [C _41H-39 ClN ₂ O ₅ S ₂ -H] 737.19161, found 737.19128.

Пример 83: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-метоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 83: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-methoxyphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2-метокситиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 30% EtOAc/гексан с выходом 36%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 2-methoxythiophenol is added by the procedure of Example 81, step 2. The product is purified by flash chromatography using 30% EtOAc / hexane in 36% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. m/z (M-1) 753,3. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₆S₂-H] 739,17088, найдено 739,17052.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in a yield of 94%. m / z (M-1) 753.3. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₆ S ₂ -H] 739.17088, found 739.17052.

Пример 84: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 84: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfanyl] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole- 3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2-хлор-6-метилтиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 25% EtOAc/гексан с выходом 46%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 2-chloro-6-methylthiophenol is added by the procedure of Example 81, step 2. The product is purified by flash chromatography using 25% EtOAc / hexane in 46% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 771,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₆Cl₂N₂O₅S₂-H] 757,13699, найдено 757,13730.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 771.2. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₅ S ₂ -H] 757.13699, found 757.13730.

Пример 85: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 85: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3,5-dichlorophenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3,5-дихлортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 25% EtOAc/гексан с выходом 40%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 step 1, 3,5-dichlorothiophenol is added by the procedure of Example 81, step 2. The product is purified by flash chromatography using 25% EtOAc / hexane in 40% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (М-1) 793,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₅S₂-H] 777,08237, найдено 777,08159.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 98% yield. m / z (M-1) 793.2. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S ₂ -H] 777.08237, found 777.08159.

Пример 86: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,4-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 86: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3,4-dimethoxyphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3,4-диметокситиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 35% EtOAc/гексан с выходом 40%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 3,4-dimethoxythiophenol is added by the procedure of Example 81, step 2. The product is purified by flash chromatography using 35% EtOAc / hexane in 40% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. m/z (M-1) 783,3. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₇S₂-H] 769,18144, найдено 769,18120.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 99% yield. m / z (M-1) 783.3. High Resolution MS for [C _41H-39 ClN ₂ O ₇ S ₂ -H] 769.18144, found 769.18120.

Метод DMethod D

Промежуточный амин, синтезированный с использованием метода А, обрабатывают хлорэтансульфонилхлоридом в безводных условиях в присутствии органического основания, получая промежуточное соединение, представляющее собой винилсульфонамид. Данное промежуточное соединение можно обработать различными нуклеофилами в ДМФА в присутствии подходящего органического основания, основания Hunigs, триэтиламина и т.д. и нагреть до полного завершения реакции. Полученные в результате промежуточные соединения затем гидролизуют, получая конечное соединение.The intermediate amine synthesized using Method A is treated with chloroethanesulfonyl chloride under anhydrous conditions in the presence of an organic base to give an intermediate compound that is vinyl sulfonamide. This intermediate can be treated with various nucleophiles in DMF in the presence of a suitable organic base, Hunigs base, triethylamine, etc. and heat until the reaction is complete. The resulting intermediates are then hydrolyzed to give the final compound.

В следующих ниже примерах синтез проводят по методу D: примеры 87-99 и 100-105, 113-117, 122-125 и 139.In the following examples, the synthesis is carried out according to method D: examples 87-99 and 100-105, 113-117, 122-125 and 139.

Пример 87: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 87: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-morpholin-4-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Указанное в заголовке соединение синтезируют, как показано в методе D.The title compound was synthesized as shown in method D.

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (0,16 М, 1,0 экв.), стадия 6, пример 1, и триэтиламину (2,3 экв.) в ТГФ по каплям добавляют 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,2 экв.). Через 4 час смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая винилсульфонамид с выходом 75%.Stage 1: K methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (0.16 M, 1.0 equiv.) step 6, Example 1, and triethylamine (2.3 equiv.) in THF was added dropwise 2-chloroethanesulfonyl chloride (1.2 equiv.). After 4 hours, the mixture was poured into brine and extracted with EtOAc. The combined organic phase was dried over magnesium sulfate and purified by column chromatography to give vinyl sulfonamide in 75% yield.

Стадия 2: К продукту из стадии 1 в 1-пропаноле добавляют морфолин. Через 5 час реакционную смесь выпаривают досуха и затем повторно растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый сложный метиловый эфир с выходом 89%.Step 2: Morpholine is added to the product of step 1 in 1-propanol. After 5 hours, the reaction mixture was evaporated to dryness and then redissolved in EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and purified by column chromatography to give the desired methyl ester in 89% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. m/z (M-1) 702,17. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₄₀ClN₃О₆S-Н] 700,2535, найдено 700,22500.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. m / z (M-1) 702.17. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₄₀ ClN ₃ O ₆ S-H] 700.2535, found 700.22500.

Пример 88: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 88: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-pyrazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 90% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 80°С в течение 18 час.Step 1: This compound is prepared in 90% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and 1H-pyrazole by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture is heated at 80 ° C. for 18 hours.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 61%. m/z (M-1) 681,24. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₇H₃₅ClN₄O₅S-H] 681,19439, найдено 681,19407.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 61% yield. m / z (M-1) 681.24. High Resolution MS for [C ₃₇ H ₃₅ ClN ₄ O ₅ SH] 681.19439, found 681.19407.

Пример 89: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-фениламиноэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 89: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-phenylaminoethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 50% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и анилина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 80°С в течение 8 дней.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 50% from the intermediate compound of example 87, stage 1 and aniline by the procedure of example 87, stage 2, except that the mixture is heated at 80 ° C for 8 days.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (M-1) 706,26. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₈ClN₃O₅S-H] 706,21479, найдено 706,21452.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 98% yield. m / z (M-1) 706.26. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₈ ClN ₃ O ₅ SH] 706.21479, found 706.21452.

Пример 90: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 90: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 82% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь перемешивают в течение ночи.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 82% from the intermediate of example 87, stage 1 and 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane by the procedure of example 87, stage 2, except that the mixture is stirred overnight.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 756,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-44ClN₃O₇S-H] 756,25157, найдено 756,25142.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 756.2. High Resolution MS for [C _41H-44 ClN ₃ O ₇ SH] 756.25157, found 756.25142.

Пример 91: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 91: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H -indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 86% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1-пиридин-2-ил-пиперазина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь перемешивают в течение ночи.Step 1: This compound was prepared in 86% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and 1-pyridin-2-yl-piperazine by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture was stirred overnight.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 776,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₃H₄₄ClN₅O₅S-H] 776,26789, найдено 776,26750.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 776.2. High Resolution MS for [C ₄₃ H ₄₄ ClN ₅ O ₅ SH] 776.26789, found 776.26750.

Пример 92: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 92: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 64% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1H-[1,2,4]триазола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 64% from the intermediate of example 87, stage 1 and 1H- [1,2,4] triazole by the procedure of example 87, stage 2, except that the mixture is refluxed for 4 days .

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 682,1. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₆H₃₄ClN₅O₅S-H] 682,18964, найдено 682,18964.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 682.1. High Resolution MS for [C ₃₆ H ₃₄ ClN ₅ O ₅ SH] 682.18964, found 682.18964.

Пример 93: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 93: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 95% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3,5-диметил-1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов.Step 1: This compound is prepared in 95% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and 3,5-dimethyl-1H-pyrazole by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture is refluxed for 24 hours.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 62%. m/z (M-1) 709,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₉ClN₄O₅S-H] 709,22569, найдено 709,22532.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 62% yield. m / z (M-1) 709.2. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₉ ClN ₄ O ₅ SH] 709.22569, found 709.22532.

Пример 94: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 94: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H -indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 88% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-метил-1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь перемешивают в течение ночи.Step 1: This compound was prepared in 88% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and 3-methyl-1H-pyrazole by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture was stirred overnight.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. m/z (M-1) 695,2. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₃₇ClN₄O₅S-Н] 695,21004, найдено 695,20951.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 86% yield. m / z (M-1) 695.2. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₇ ClN ₄ O ₅ S-H] 695.21004, found 695.20951.

Пример 95: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 95: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H -indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 81% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 4-метил-1H-пиразола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней.Step 1: This compound is obtained in 81% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and 4-methyl-1H-pyrazole by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture is refluxed for 2 days.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 695,2. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₃₇ClN₄O₅S-Н] 695,21004, найдено 695,20954.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 93% yield. m / z (M-1) 695.2. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₃₇ ClN ₄ O ₅ S-H] 695.21004, found 695.20954.

Пример 96: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-диметил-1-пиперидинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 96: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethyl-1-piperidinyl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 54% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2,6-диметилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 70°С в течение ночи.Step 1: This compound is prepared in 54% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and 2,6-dimethylpiperidine by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture is heated at 70 ° C. overnight.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 79%. m/z (M-1) 726,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₄₆ClN₃O₅S-Н] 726,27739, найдено 726,27720.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 79% yield. m / z (M-1) 726.3. High Resolution MS for [C ₄₁ H ₄₆ ClN ₃ O ₅ S-H] 726.27739, found 726.27720.

Пример 97: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-тиоксо-1-имидазолидинил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 97: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-thioxo-1-imidazolidinyl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indole-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 17% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и имидазолидин-2-тиона процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 17% from the intermediate of example 87, stage 1 and imidazolidin-2-thione by the procedure of example 87, stage 2, except that the mixture is refluxed for 3 days.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. m/z (M-1) 715,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₇Н₃₇ClN₄O₅S-Н] 715,18211, найдено 715,18161.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 88% yield. m / z (M-1) 715.3. High Resolution MS for [C ₃₇ H ₃₇ ClN ₄ O ₅ S-H] 715.18211, found 715.18161.

Пример 98: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,3-тиазолидин-3-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 98: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (1,3-thiazolidin-3-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indole -3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 33% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и тиазолидина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 33% from the intermediate of example 87, stage 1 and thiazolidine by the procedure of example 87, stage 2, except that the mixture is refluxed overnight.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 702,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₇Н₃₈ClN₃O₅S₂-Н] 702,18686, найдено 702,18659.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 93% yield. m / z (M-1) 702.3. High Resolution MS for [C ₃₇ H ₃₈ ClN ₃ O ₅ S ₂ -H] 702.18686, found 702.18659.

Пример 99: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 99: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2- [1,2,3] triazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy )benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 23% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1H-[1,2,3]триазола процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 23% from the intermediate of example 87, stage 1 and 1H- [1,2,3] triazole by the procedure of example 87, stage 2, except that the mixture is refluxed for 5 days .

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 682,0. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₆H₃₄ClN₅O₅S-H] 682,18964, найдено 682,18933.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 682.0. High Resolution MS for [C ₃₆ H ₃₄ ClN ₅ O ₅ SH] 682.18964, found 682.18933.

Пример 100: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 100: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-morpholin-4-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату стадия 6, пример 42 (0,16 М, 1,0 экв.) и триэтиламину (2,3 экв.) в ТГФ по каплям добавляют 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,2 экв.). Через 4 час смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая винилсульфонамид.Stage 1: K methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate stage 6, example 42 (0.16 M, 1 , 0 equiv.) And triethylamine (2.3 equiv.) In THF, 2-chloroethanesulfonyl chloride (1.2 equiv.) Was added dropwise. After 4 hours, the mixture was poured into brine and extracted with EtOAc. The combined organic phase was dried over magnesium sulfate and purified by column chromatography to give vinyl sulfonamide.

Стадия 2: К продукту из стадии 1 в 1-пропаноле добавляют морфолин. Через 5 час реакционную смесь выпаривают досуха и затем повторно растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и очищают колоночной хроматографией, получая желаемый сложный метиловый эфир с выходом 100%.Step 2: Morpholine is added to the product of step 1 in 1-propanol. After 5 hours, the reaction mixture was evaporated to dryness and then redissolved in EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and purified by column chromatography to give the desired methyl ester in 100% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. m/z (M-1) 698,12. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₄₂ClN₃O₅S-Н] 698,24609, найдено 698,24581.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 85% yield. m / z (M-1) 698.12. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₄₂ ClN ₃ O ₅ S-H] 698.24609, found 698.24581.

Пример 101: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 101: 4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2,6-dimethylpiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl ]benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 59% из промежуточного соединения примера 100, стадия 1 и 2,6-диметилпиперидина процедурой примера 100, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 1 сут 17 час.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 59% from the intermediate of example 100, stage 1 and 2,6-dimethylpiperidine by the procedure of example 100, stage 2, except that the mixture is refluxed at 80 ° C for 1 day 17 hour.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. m/z (M-1) 724,20. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₂Н₄₈ClN₃O₄S-Н] 724,29813, найдено 724,29776.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 86% yield. m / z (M-1) 724.20. High Resolution MS for [C ₄₂ H ₄₈ ClN ₃ O ₄ S-H] 724.29813, found 724.29776.

Пример 102: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 102: 4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3,5-dimethylpyrazol-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl ]benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с количественным выходом из промежуточного соединения примера 100, стадия 1 и 3,5-диметил-1H-пиразола процедурой примера 100, стадия 2, за исключением того, что смесь кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 1 суток.Stage 1: This compound is obtained in quantitative yield from the intermediate compound of example 100, stage 1 and 3,5-dimethyl-1H-pyrazole by the procedure of example 100, stage 2, except that the mixture is refluxed at 80 ° C for 1 day

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. m/z (M-1) 707,16. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₄₁ClN₄O₄S-H] 707,24642, найдено 707,24597.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. m / z (M-1) 707.16. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₄₁ ClN ₄ O ₄ SH] 707.24642, found 707.24597.

Пример 103 и 104: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-2-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExamples 103 and 104: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-tetrazol-2-yl-ethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

иand

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислота4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-tetrazol-1-yl-ethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Смесь метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-этенсульфонаминоэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,2 М, 1,0 экв.), 1H-тетразола (4,0 экв.) и изо-Pr₂NEt (4,3 экв.) в 1-пропаноле кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривают досуха и затем повторно растворяют в EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, очищают колоночной хроматографией, получая два изомера с выходами 41% и 52% соответственно.Step 1: Mixture of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-ethenesulfonaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (0.2 M, 1.0 eq. .), 1H-tetrazole (4.0 equiv.) And iso-Pr ₂ NEt (4.3 equiv.) In 1-propanol are refluxed overnight. The mixture was evaporated to dryness and then redissolved in EtOAc. The organic phase is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and purified by column chromatography to obtain two isomers in 41% and 52% yields, respectively.

Стадия 2: Промежуточные соединения, представляющие собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанные в заголовке кислоты, 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-2-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойную кислоту с выходом 92%. m/z (M-1) 683,3; 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойную кислоту с выходом 83%. m/z (M-1) 683,3. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₅Н₃₃ClN₆O₅S-Н] 683,18489, найдено 683,18458; 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойную кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₅H₃₃ClN₆O₅S-H] 683,18489, найдено 683,18435.Step 2: The ester intermediates are hydrolyzed according to step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to obtain the title acids, 4- (2- {1-benzhydryl-5- chloro-2- [2- (2-tetrazol-2-yl-ethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid in 92% yield. m / z (M-1) 683.3; 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-tetrazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid in 83% yield. m / z (M-1) 683.3. High Resolution MS for [C ₃₅ H ₃₃ ClN ₆ O ₅ S-H] 683.18489, found 683.18458; 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-tetrazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid in 83% yield. High Resolution MS for [C ₃₅ H ₃₃ ClN ₆ O ₅ SH] 683.18489, found 683.18435.

Метод ЕMethod E

Замещенное ароматическое нитросоединение обрабатывают этилоксалатом в присутствии калия или натрия в спиртовом растворителе. Полученный в результате сложный эфир оксалата обрабатывают подходящим восстановителем, таким как порошок железа, и полученный в результате амин подвергают циклизации в индол при реакционных условиях. Карбоксилат затем восстанавливают любым восстановителем, литийалюминийгидридом, DIBAL (диизобутилалюминий гидридом) и т.д. и образовавшийся в результате спирт окисляют, используя такие реагенты, как диоксид марганца, условия Сверна NMO/TPAP и т.д. Данный 2-формилиндол затем алкилируют обработкой сильным основанием, таким как Na/KHMDS, NaH и т.д., и затем алкилируют подходящим галогенидом. Альдегид затем обрабатывают нитрометаном и основанием, таким как ацетат аммония, получая промежуточное винильное нитросоединение, которое может быть восстановлено различными агентами, такими как литийалюминийгидрид или Zn(Hg) амальгамой в HCl. Образовавшийся в результате амин сульфонилируют, используя сульфонилхлорид в двухфазных условиях Шотта и Бауммана или в неводных условиях в присутствии органического основания. Данное промежуточное вещество может быть алкилировано с восстановлением в положении С3 альдегидом или ацеталем под действием кислоты Бренстеда или Льюиса, такой как трифторуксусная кислота, и восстановителя, такого как триэтилсилан. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют основанием, NaOH, КОН, LiOH и смесью растворителей, включающей спирт, воду и тетрагидрофуран. В следующих ниже примерах 105-107 синтез осуществляют по методу Е.The substituted aromatic nitro compound is treated with ethyl oxalate in the presence of potassium or sodium in an alcohol solvent. The resulting oxalate ester is treated with a suitable reducing agent, such as iron powder, and the resulting amine is cyclized to indole under reaction conditions. The carboxylate is then reduced with any reducing agent, lithium aluminum hydride, DIBAL (diisobutyl aluminum hydride), etc. and the resulting alcohol is oxidized using reagents such as manganese dioxide, Swern conditions NMO / TPAP, etc. This 2-formylindole is then alkylated with a strong base such as Na / KHMDS, NaH, etc., and then alkylated with a suitable halide. The aldehyde is then treated with nitromethane and a base such as ammonium acetate to give an intermediate vinyl nitro compound that can be reduced with various agents such as lithium aluminum hydride or Zn (Hg) amalgam in HCl. The resulting amine is sulfonylated using sulfonyl chloride under two-phase Schott and Baumman conditions or under non-aqueous conditions in the presence of an organic base. This intermediate can be alkylated to the C3 position with aldehyde or acetal reduction under the influence of a Bronsted or Lewis acid, such as trifluoroacetic acid, and a reducing agent, such as triethylsilane. The resulting intermediate is hydrolyzed with base, NaOH, KOH, LiOH and a mixture of solvents including alcohol, water and tetrahydrofuran. In the following examples 105-107, the synthesis is carried out according to method E.

Пример 105: 4-{2-[1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 105: 4- {2- [1-benzhydryl-6-chloro-2- (2-phenylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К калию (6,24 г) в эфире при комнатной температуре добавляют этанол (40 мл, в 100 мл эфира), диэтилоксалат (27,85 г, в 60 мл эфира) и 4-хлор-2-нитротолуол (в 40 мл эфира). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего следует обработка ультразвуком в течение 7 час и затем выливание в холодную 1 н. HCl. После нейтрализации водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат.Stage 1: To potassium (6.24 g) in ether at room temperature add ethanol (40 ml, in 100 ml of ether), diethyl oxalate (27.85 g, in 60 ml of ether) and 4-chloro-2-nitrotoluene (in 40 ml of ether). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, followed by sonication for 7 hours and then pouring in cold 1N HCl. After neutralization, the aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine and dried.

После выпаривания неочищенный этиловый эфир 3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.After evaporation, the crude 3- (4-chloro-2-nitrophenyl) -2-oxopropionic acid ethyl ester is directly used in the next step without further purification.

Стадия 2: К неочищенному этиловому эфиру 3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-оксопропионовой кислоты (151 ммоль) в смеси этанол:ледяная НОАс (1:1, об./об., 560 мл) при комнатной температуре добавляют порошок железа (74,4 г) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь фильтруют и выпаривают, получая осадок, который перераспределяют в смеси дихлорметан/1 н. HCl. Органический слой промывают 1 н. HCl, NaHCO₃ и насыщенным раствором соли и сушат. Выпаривание, за которым следует кристаллизация (ДХМ), дает этиловый эфир 6-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты в виде твердого светло-желтого вещества (16,8 г, 50% за две стадии).Stage 2: To the crude ethyl ester of 3- (4-chloro-2-nitrophenyl) -2-oxopropionic acid (151 mmol) in a mixture of ethanol: ice-cold HOAc (1: 1, v / v, 560 ml) at room temperature iron powder (74.4 g) was added and the reaction mixture was stirred at reflux for 4 hours. The mixture was filtered and evaporated to give a precipitate that was redistributed in dichloromethane / 1N. HCl. The organic layer is washed with 1 N. HCl, NaHCO ₃ and brine and dried. Evaporation, followed by crystallization (DCM), afforded ethyl 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid as a pale yellow solid (16.8 g, 50% in two steps).

Стадия 3: К этиловому эфиру 6-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (8,57 г) в ТГФ при 0°С по каплям добавляют раствор литий алюминий гидрида (1М, в ТГФ) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 час. Смесь гасят Н₂O, 15% NaOH и Н₂О, после чего ее фильтруют и промывают ТГФ. Выпаривание растворителя дает 7,77 г неочищенного (6-хлор-1H-индол-2-ил)метанола, который непосредственно используют на следующей стадии.Step 3: To a 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (8.57 g) in THF at 0 ° C. a solution of lithium aluminum hydride (1M, in THF) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 5 hours The mixture was quenched with H ₂ O, 15% NaOH and H ₂ O, after which it was filtered and washed with THF. Evaporation of the solvent afforded 7.77 g of crude (6-chloro-1H-indol-2-yl) methanol, which was directly used in the next step.

Стадия 4: К (6-хлор-1H-индол-2-ил)метанолу (37,7 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляют оксид марганца (IV) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Смесь фильтруют через целит, промывают ТГФ и EtOAc и выпаривают почти досуха. Твердое вещество фильтруют и промывают холодной смесью EtOAc/гексан, получая 6-хлор-1H-индол-2-карбальдегид (62%, за 2 стадии).Step 4: Manganese (IV) oxide is added to (6-chloro-1H-indol-2-yl) methanol (37.7 mmol) in THF at 0 ° C. and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered through celite, washed with THF and EtOAc and evaporated to near dryness. The solid was filtered and washed with a cold EtOAc / hexane mixture to give 6-chloro-1H-indole-2-carbaldehyde (62%, in 2 steps).

Стадия 5: К 6-хлор-1H-индол-2-карбальдегиду (1 экв.) в ДМФА при 0°С по частям добавляют NaH (1,25 экв.), за которым следует бензгидрилбромид (1,46 экв.) и BU₄NI (0,05 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 42 ч, после чего гасят холодной 0,4 н. HCl при 0°С. После нейтрализации водный слой экстрагируют эфиром, органический слой промывают холодной Н₂O и сушат. Флэш-хроматография на силикагеле дает 1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-карбальдегид с выходом 40%.Step 5: To 6-chloro-1H-indole-2-carbaldehyde (1 equiv.) In DMF at 0 ° C., NaH (1.25 equiv.) Is added in portions, followed by benzhydryl bromide (1.46 equiv.) And BU ₄ NI (0.05 equiv.). The mixture was stirred at room temperature for 42 hours, after which it was quenched with cold 0.4N. HCl at 0 ° C. After neutralization, the aqueous layer was extracted with ether, the organic layer was washed with cold H ₂ O and dried. Silica gel flash chromatography afforded 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indole-2-carbaldehyde in 40% yield.

Стадия 6: Раствор 1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-карбальдегида (0,5 М, 1 экв.) и NF₄OAc (1 экв.) в нитрометане нагревают при 95°С в течение 70 мин. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и сушат. Выпаривание легколетучих компонентов, после чего следует растирание в смеси эфир/гексан, дает 1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-нитровинил)-1H-индол с выходом 48%.Step 6: A solution of 1-benzhydryl-6-chloro-1H-indole-2-carbaldehyde (0.5 M, 1 eq.) And NF ₄ OAc (1 eq.) In nitromethane is heated at 95 ° C for 70 minutes. The mixture was diluted with EtOAc, washed with water and dried. Evaporation of the volatile components, followed by trituration in an ether / hexane mixture, gives 1-benzhydryl-6-chloro-2- (2-nitrovinyl) -1H-indole in 48% yield.

Стадия 7: К литийалюминийгидриду (1М в ТГФ, 4 экв.) в ТГФ при 0°С по каплям добавляют 1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-нитровинил)-1H-индол (0,1 М, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Смесь гасят H₂O, 15% NaOH и Н₂O, фильтруют через целит и промывают EtOAc. После выпаривания остаток очищают колоночной хроматографией, получая 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламин с выходом 40%.Step 7: To lithium aluminum hydride (1M in THF, 4 equiv.) In THF at 0 ° C., 1-benzhydryl-6-chloro-2- (2-nitrovinyl) -1H-indole (0.1 M, 1 equiv. .) and the reaction mixture is stirred for 2 hours. The mixture was quenched with H ₂ O, 15% NaOH and H ₂ O, filtered through celite and washed with EtOAc. After evaporation, the residue was purified by column chromatography to obtain 2- (1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethylamine in 40% yield.

Стадия 8: К 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламину добавляют фенилметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-фенилметансульфонамид с выходом 90%.Step 8: Phenylmethanesulfonyl chloride was added to 2- (1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethylamine by the procedure of Example 1, step 7, to obtain N- [2- (1-benzhydryl-6-chloro-1H- indol-2-yl) ethyl] -C-phenylmethanesulfonamide in 90% yield.

Стадия 9: К N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-фенилметансульфонамиду (0,033 М, 1 экв.) в дихлорметане при 0°С добавляют метиловый эфир 4-(2-оксоэтокси)бензойной кислоты (3,3 экв.), триэтилсилан (6 экв.) и ТФУ (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и 20 ч, после чего следует водная обработка. Очистка хроматографией на силикагеле, после чего следует ВЭЖХ с обращенной фазой, дает метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты с выходом 35%.Step 9: Methyl ester 4 is added to N- [2- (1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethyl] -C-phenylmethanesulfonamide (0.033 M, 1 equiv.) In dichloromethane at 0 ° C. - (2-oxoethoxy) benzoic acid (3.3 eq.), Triethylsilane (6 eq.) And TFA (5 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days and 20 hours, followed by water treatment. Purification by silica gel chromatography, followed by reverse phase HPLC, affords 4- {2- [1-benzhydryl-6-chloro-2- (2-phenylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester with a yield of 35%.

Стадия 10: Промежуточное соединение из стадии 9, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 64%.Step 10: The ester intermediate of step 9 is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1 to give the title acid in 64% yield.

Пример 106: 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 106: 4- (2- {1-benzhydryl-6-chloro-2- [2- (3,4-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламину, пример 105, стадия 7, добавляют (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 105, стадия 7, получая N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид с количественным выходом.Step 1: To 2- (1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethylamine, Example 105, Step 7, (3,4-Dichlorophenyl) methanesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 105, Step 7, to obtain N- [2- (1-Benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethyl] -C- (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide in quantitative yield.

Стадия 2: N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид алкилируют с восстановлением, как описано в примере 105, стадия 9, получая метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 38%.Step 2: N- [2- (1-Benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethyl] -C- (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide is reduced alkylated as described in Example 105, step 9 to give 4- (2- {1-benzhydryl-6-chloro-2- [2- (3,4-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid methyl ester in 38% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. m/z (M-1) 747,27.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. m / z (M-1) 747.27.

Пример 107: 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 107: 4- (2- {1-benzhydryl-6-chloro-2- [2- (3,5-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К 2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этиламину, пример 105, стадия 7, добавляют (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид процедурой примера 105, стадия 7, получая N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид с количественным выходом.Step 1: To 2- (1-benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethylamine, Example 105, Step 7, (3,5-Dichlorophenyl) methanesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 105, Step 7, to obtain N- [2- (1-Benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethyl] -C- (3,5-dichlorophenyl) methanesulfonamide in quantitative yield.

Стадия 2: N-[2-(1-бензгидрил-6-хлор-1H-индол-2-ил)этил]-С-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид алкилируют с восстановлением, как описано в примере 105, стадия 9, получая метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 31%.Step 2: N- [2- (1-Benzhydryl-6-chloro-1H-indol-2-yl) ethyl] -C- (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide is reduced alkylated as described in Example 105, step 9 to give 4- (2- {1-benzhydryl-6-chloro-2- [2- (3,5-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid methyl ester in 31% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₅S+Na] 769,1068, найдено 769,1079.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 95% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + Na] 769.1068, found 769.1079.

Пример 108: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 108: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-бромметилбензонитрила процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 2-bromomethylbenzonitrile by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 100%.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) процедурой примера 1, стадия 7.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1 ) by the procedure of example 1, step 7.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 72%. МС высокого разрешения вычисл. для С₄₀Н₃₅ClN₃O₅S (М+1): 704,1980, найдено 704,1984.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a total yield of 72%. High Resolution MS for C ₄₀ H ₃₅ ClN ₃ O ₅ S (M + 1): 704.1980, found 704.1984.

Пример 109: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 109: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-бромметилтетрагидропирана процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2-bromomethyltetrahydropyran by the procedure of Example 18, Step 1-2, in 100% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 20%. МС высокого разрешения вычисл. для С₃₈Н₃₈ClN₂O₆S (М-1): 685,2145, найдено 685,2143.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in a total yield of 20%. High Resolution MS for C ₃₈ H ₃₈ ClN ₂ O ₆ S (M-1): 685.2145, found 685.2143.

Пример 110: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(1,3-бензоксазол-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 110: 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2-бромметилбензоксазола процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 2-bromomethylbenzoxazole by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 100%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 26%. МС высокого разрешения вычисл. для С₄₀Н₃₅ClN₃О₆S (М+1): 720,1930, найдено 720,1924.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 26% total yield. High Resolution MS for C ₄₀ H ₃₅ ClN ₃ O ₆ S (M + 1): 720.1930, found 720.1924.

Пример 111: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(цианометил) сульфонил] амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 111: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(cyanomethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-бромметил-[1,2,4]оксадиазола процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Stage 1: The intermediate sulfonyl chloride is obtained from 3-bromomethyl- [1,2,4] oxadiazole by the procedure of example 18, stage 1-2 with a yield of 100%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 59%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₄H₃₁ClN₃O₅S (M+1): 628,1668, найдено 628,1662.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a total yield of 59%. High Resolution MS for C ₃₄ H ₃₁ ClN ₃ O ₅ S (M + 1): 628.1668, found 628.1662.

Пример 112: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-тиенилметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 112: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3-thienylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 3-бромметил 3-бромметилтиофена процедурой примера 18, стадии 1-2 с выходом 100%.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 3-bromomethyl 3-bromomethylthiophene by the procedure of Example 18, steps 1-2, in 100% yield.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с полным выходом 25%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₂H₃₁ClN₂O₅S₂ (M-1): 683,1447, найдено 683,1445.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 25% total yield. High Resolution MS for C ₃₂ H ₃₁ ClN ₂ O ₅ S ₂ (M-1): 683.1447, found 683.1445.

Пример 113: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 113: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-methylpyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-метилпирролидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 91%.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and 2-methylpyrrolidine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 91%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₄₂ClN₃O₅S-Н] 698,24609, найдено 698,24572.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 99% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₄₂ ClN ₃ O ₅ S-H] 698.24609, found 698.24572.

Пример 114: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 114: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2-methylpiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-метилпиперидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 91%.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and 2-methylpiperidine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 91%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₄₄ClN₃O₅S-Н] 712,26174, найдено 712,26113.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 96% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₄₄ ClN ₃ O ₅ S-H] 712.26174, found 712.26113.

Пример 115: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 115: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy ]benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2,5-диметилпирролидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 81%.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and 2,5-dimethylpyrrolidine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 81%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₄₄ClN₃O₅S-Н] 712,26174, найдено 712,26114.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 96% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₄₄ ClN ₃ O ₅ S-H] 712.26174, found 712.26114.

Пример 116: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тиоморфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 116: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-thiomorpholin-4-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и тиоморфолина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 93%.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and thiomorpholine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 93%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₄₀ClN₃O₅S₂-H] 716,20251, найдено 716,20217.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 90% yield. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₄₀ ClN ₃ O ₅ S ₂ -H] 716.20251, found 716.20217.

Пример 117: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиперидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 117: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-piperidin-1-yl-ethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и пиперидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 99%.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and piperidine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 99%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₄₂ClN₃O₅S₂-H] 698,24609, найдено 698,24570.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 92% yield. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₄₂ ClN ₃ O ₅ S ₂ -H] 698.24609, found 698.24570.

Пример 118: 4-{2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-0-толилсульфанилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 118: 4- {2- [1-benehydryl-5-chloro-2- (2-0-tolylsulfanylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют о-тиокрезол процедурой, описанной в примере 81, стадии 2 и 3. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 45%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, add o-thiocresol by the procedure described in example 81, steps 2 and 3. The product is purified by preparative HPLC in 45% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (M-1) 723,07. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₅S₂-H] 723,17596, найдено 723,17596.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 98% yield. m / z (M-1) 723.07. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S ₂ -H] 723.17596, found 723.17596.

Пример 119: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 119: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chlorophenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2-хлортиофенол процедурой, описанной в примере 81, стадия 2. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 53%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 2-chlorothiophenol is added by the procedure described in example 81, step 2. The product is purified by preparative HPLC in 53% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 743,08. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄Cl₂N₂O₅S₂-Н] 743,12134, найдено 743,12111.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 743.08. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S ₂ -H] 743.12134, found 743.12111.

Пример 120: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 120: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,6-dichlorophenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,6-дихлортиофенол процедурой, описанной в примере 81, стадия 2. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 15,7% и гидролизуют кислоту с выходом 37%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 2,6-dichlorothiophenol is added by the procedure described in example 81, step 2. The product is purified by preparative HPLC in 15.7% yield and the acid is hydrolyzed in 37% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. m/z (M-1) 776,93. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃Cl₃N₂O₅S₂-Н] 777,08237, найдено 777,08205.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 98% yield. m / z (M-1) 776.93. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S ₂ -H] 777.08237, found 777.08205.

Пример 121: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,5-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 121: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,5-dimethoxyphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(хлорметил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,5-диметокситиофенол процедурой, описанной в примере 81, стадия 2. Продукт очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 35% EtOAc/гексан с выходом 65%.Stage 1: K methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((chloromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, example 81 , step 1, 2,5-dimethoxythiophenol is added by the procedure described in example 81, step 2. The product is purified by flash chromatography using a mixture of 35% EtOAc / hexane in 65% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99,5%. m/z (M-1) 769,18. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₇S₂-H] 769,18144, найдено 769,18121.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in a yield of 99.5%. m / z (M-1) 769.18. High Resolution MS for [C _41H-39 ClN ₂ O ₇ S ₂ -H] 769.18144, found 769.18121.

Пример 122: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 122: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-пирролидинола процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 90% без очистки на колонке.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and 3-pyrrolidinol by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 90% without purification on a column.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. m/z (M-1) 699,99. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₄₀ClN₃O₆S-H] 700,22535, найдено 700,22490.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 84% yield. m / z (M-1) 699.99. High Resolution MS for [C ₃₈ H ₄₀ ClN ₃ O ₆ SH] 700,22535, found 700,22490.

Пример 123: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 123: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 4-гидроксипиперидина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 95% без очистки на колонке.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and 4-hydroxypiperidine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 95% without purification on a column.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 42%. m/z (M-1) 714,03. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₄₂ClN₃O₆S-H] 714,24100, найдено 714,24085.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed according to Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in a yield of 42%. m / z (M-1) 714.03. High Resolution MS for [C ₃₉ H ₄₂ ClN ₃ O ₆ SH] 714.24100, found 714.24085.

Пример 124: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-диметиламинометилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 124: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2-dimethylaminomethylpiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и N-(2-пиперидилметил)диметиламина процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, с выходом 90% без очистки на колонке.Stage 1: This compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and N- (2-piperidylmethyl) dimethylamine by the procedure described in example 87, stage 2, with a yield of 90% without purification on a column.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 71%. m/z (M-1) 754,94. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₉ClN₄O₅S-Н] 755,30394, найдено 755,30344.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 71% yield. m / z (M-1) 754.94. High Resolution MS for [C ₄₂ H ₄₉ ClN ₄ O ₅ S-H] 755.30394, found 755.30344.

Пример 125: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-имидазол-1-илэтансульфониламино) этил]-1H-индол-3-ил}этокси) бензойная кислотаExample 125: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-imidazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают с выходом 87% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и имидазола процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, за исключением того, что вещество нагревают при 120°С в течение 4,5 суток.Stage 1: This compound is obtained with a yield of 87% from the intermediate of example 87, stage 1 and imidazole by the procedure described in example 87, stage 2, except that the substance is heated at 120 ° C for 4.5 days.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 60%. m/z (M-1) 681,17. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₇H₃₅ClN₄O₅S-Н] 681,19439, найдено 681,19409.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to afford the title acid in 60% yield. m / z (M-1) 681.17. High Resolution MS for [C ₃₇ H ₃₅ ClN ₄ O ₅ S-H] 681.19439, found 681.19409.

Пример 126: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 126: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Промежуточный сульфонилхлорид получают из 2,6-дифторбензилбромида процедурой примера 18, стадии 1-2 с количественным выходом.Step 1: An intermediate sulfonyl chloride is prepared from 2,6-difluorobenzyl bromide by the procedure of Example 18, Step 1-2, in quantitative yield.

Стадия 2: Сложный метиловый эфир получают из сульфонилхлорида и метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил] пропил }бензоата (стадия 6, пример 42) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 53%.Step 2: The methyl ester is prepared from sulfonyl chloride and methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42 ) the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 53%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. m/z (M-1) 711,2. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₅ClF₂N₂O₄S-Н] 711,19013, найдено 711,18965.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. m / z (M-1) 711.2. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₅ ClF ₂ N ₂ O ₄ S-H] 711.19013, found 711.18965.

Пример 127: 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 127: 4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: 2-метилиндол обрабатывают промежуточным соединением из примера 42, стадия 1, процедурой примера 42, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 88%.Stage 1: 2-methylindole is treated with the intermediate from example 42, stage 1, the procedure of example 42, stage 2, obtaining the desired product with a yield of 88%.

Стадия 2: Продукт из предшествующей стадии алкилируют бензгидрилбромидом процедурой примера 42, стадия 3, получая продукт с выходом 65%.Step 2: The product from the previous step is alkylated with benzhydryl bromide according to the procedure of Example 42, step 3, to give the product in 65% yield.

Стадия 3: Продукт из предшествующей стадии окисляют, используя условия, указанные в примере 42, стадия 4, получая желаемый 2-формилиндол с выходом 85%.Stage 3: The product from the previous stage is oxidized using the conditions specified in example 42, stage 4, obtaining the desired 2-formylindole in 85% yield.

Стадия 4: Индол из предшествующей стадии подвергают нитроальдольным условиям, описанным в примере 42, стадия 6.Step 4: The indole from the preceding step is subjected to the nitroaldol conditions described in Example 42, step 6.

Стадия 5: Винильное нитросоединение из предшествующей стадии восстанавливают в условиях, описанных в примере 42, стадия 6, получая желаемый аминоиндол с выходом 39%.Step 5: The vinyl nitro compound from the preceding step is reduced under the conditions described in Example 42, step 6, to obtain the desired aminoindole in 39% yield.

Стадия 6: Амин из стадии 5 обрабатывают (3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлоридом процедурой примера 43, стадия 7, получая 100% желаемого продукта.Step 6: The amine from step 5 is treated with (3,4-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride by the procedure of Example 43, step 7, to obtain 100% of the desired product.

Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 24%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₆ClN₂O₄S-Н] 709,1700, найдено 709,16951.Step 7: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to afford the title acid in 24% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₆ ClN ₂ O ₄ S-H] 709.1700, found 709.16951.

Пример 128: 4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 128: 4- [3- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из промежуточного соединения примера 127, стадия 5 и α-толуолсульфонилхлорида процедурой примера 43, стадия 7, с выходом желаемого продукта 83%.Step 1: This compound is prepared from the intermediate of Example 127, Step 5 and α-toluenesulfonyl chloride by the procedure of Example 43, Step 7, in 83% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 42, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₈N₂O₄S-Н] 641,24795, найдено 641,24761.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 42 to give the title acid in 95% yield. High Resolution MS for [C ₄₀ H ₃₈ N ₂ O ₄ S-H] 641.24795, found 641.24761.

Метод FMethod F

Соответственно замещенный галогенированный амин реагирует с трифторуксусным ангидридом, давая промежуточное вещество, которое можно обработать Pdⁱⁱ катализатором в присутствии основания, такого как триэтиламин, CuI и подходящего алкина при нагревании, давая желаемый промежуточный индол. Первичный спирт защищают в виде силильного эфира, используя силилхлорид, такой как трет-бутилдифенилсилилхлорид, и основание, такое как имидазол. Защищенный индол затем обрабатывают оксалилхлоридом, за которым следует метанол, что дает желаемый сложный оксалатный эфир, который можно алкилировать подходящим основанием, таким как карбонат цезия, в ацетонитриле и галогениде при кипячении с обратным холодильником. Затем оксалат можно восстановить подходящим восстановителем, таким как боран. Полученный в результате первичный спирт конвертируют в галогенид, используя, например, CBr₄ и фосфин, который затем может быть нуклеофилом, таким как тиофенол. Полученный в результате тиоэфир можно окислить разнообразными окислителями, включая оксон и TPAP/NMO. Защиту с полученного в результате сульфона можно снять под действием источника фтора, такого как TBAF, CsF или HF. Полученный в результате спирт можно конвертировать в галогенид или мезилат, например, используя метансульфонилхлорид и органическое основание, который затем можно заместить азидом натрия в ДМФА. Полученный в результате алкилазид можно восстановить под действием трифенилфосфина и влажного ТГФ. Амин можно сульфонилировать действием сульфонилхлорида в двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, или в безводных условиях, включающих смесь дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное вещество гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран. В следующих ниже примерах 129-132 синтез осуществлен методом F.Accordingly, the substituted halogenated amine reacts with trifluoroacetic anhydride to give an intermediate that can be treated with a Pd ⁱⁱ catalyst in the presence of a base such as triethylamine, CuI and a suitable alkine under heating, to give the desired intermediate indole. The primary alcohol is protected as a silyl ether using silyl chloride, such as tert-butyl diphenylsilyl chloride, and a base, such as imidazole. The protected indole is then treated with oxalyl chloride followed by methanol to give the desired oxalate ester which can be alkylated with a suitable base such as cesium carbonate in acetonitrile and a halide under reflux. Oxalate can then be reduced with a suitable reducing agent, such as borane. The resulting primary alcohol is converted to a halide using, for example, CBr ₄ and phosphine, which can then be a nucleophile, such as thiophenol. The resulting thioether can be oxidized with a variety of oxidizing agents, including oxone and TPAP / NMO. The protection of the resulting sulfone can be removed by the action of a fluorine source such as TBAF, CsF or HF. The resulting alcohol can be converted to a halide or mesylate, for example, using methanesulfonyl chloride and an organic base, which can then be replaced with sodium azide in DMF. The resulting alkylazide can be reduced by triphenylphosphine and wet THF. The amine can be sulfonylated by the action of sulfonyl chloride under Schott and Baumman biphasic conditions, a mixture of aqueous bicarbonate and dichloromethane, or under anhydrous conditions, including a mixture of dichloromethane and an organic base such as N, N-diisopropylethylamine. The resulting intermediate is hydrolyzed using base, NaOH, KOH, LiOH and a mixture of solvents including alcohol, water and tetrahydrofuran. In the following examples 129-132, the synthesis was carried out by method F.

Пример 129: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислотаExample 129: 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propionic acid

Стадия 1: 2-бром-4-хлоранилин (1,0 экв.) растворяют в СН₂Cl₂ (0,25 М), затем добавляют триэтиламин и ангидрид трифторуксусной кислоты (по 1,1 экв. каждого). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем из реакционной смеси удаляют растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией с дихлорметаном в качестве элюента, получая желаемый продукт с выходом 97%. m/z (M-H)^- 300,0.Stage 1: 2-bromo-4-chloroaniline (1.0 equiv.) Is dissolved in CH ₂ Cl ₂ (0.25 M), then triethylamine and trifluoroacetic anhydride (1.1 equiv. Each) are added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the solvent was removed from the reaction mixture, and the residue was purified by flash chromatography with dichloromethane as the eluent to obtain the desired product in 97% yield. m / z (MH) ^- 300.0.

Стадия 2: N-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторацетамид (стадия 1, 1,0 экв.) смешивают с 3-бутин-1-ол (2,0 экв.), дихлорбис(трифенилфосфин)палладием (II) (2,5% экв.), триэтиламином (3,0 экв.), CuI (5% экв.) в ДМФА (0,2 М) в герметичном сосуде в атмосфере N₂ и нагревают при 120°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Далее выпаривают растворитель и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 2% MeOH/CH₂Cl₂, получая описанный продукт (А) с выходом 67%. m/z (М-Н)^- 194,09.Stage 2: N- (2-bromo-4-chlorophenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide (stage 1, 1.0 eq.) Is mixed with 3-butyn-1-ol (2.0 eq.), Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (2.5% equiv.), triethylamine (3.0 equiv.), CuI (5% equiv.) in DMF (0.2 M) in a sealed vessel in an atmosphere of N ₂ and heated at 120 ° C for 4 hours. Then the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . Then, the solvent was evaporated, and the residue was purified by flash column chromatography using a mixture of 2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ to obtain the described product (A) in 67% yield. m / z (M-H) ^- 194.09.

Стадия 3: 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол (стадия 2, 1,0 экв.) и имидазол (2,0 экв.) растворяют в ДМФА (0,3 М) при комнатной температуре при перемешивании, после чего добавляют трет-бутилхлордифенилсилан (1,2 экв.). Полученную в результате смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют и остаток очищают на колонке с СН₂Cl₂ в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде коричневой смолы с выходом 90%. m/z (M-H)^- 433,0.Stage 3: 2- (5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol (stage 2, 1.0 eq.) And imidazole (2.0 eq.) Are dissolved in DMF (0.3 M) at room temperature with stirring, after which tert-butylchlorodiphenylsilane (1.2 equiv.) is added. The resulting mixture was kept at room temperature overnight, after which it was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed and the residue was purified on a column of CH ₂ Cl ₂ as eluent to obtain the desired product as a brown gum in 90% yield. m / z (MH) ^- 433.0.

Стадия 4: 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (стадия 3, 1,0 экв.) растворяют в эфире (0,4 М) и раствор охлаждают до 0°С. К холодному раствору из предыдущей стадии при энергичном перемешивании добавляют оксалилхлорид (1,2 экв.). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1 часа, после чего добавляют EtOH, за которым следует NEt₃. Полученную в результате смесь затем разбавляют дополнительным количеством EtOH, после чего ее выливают в воду. Экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, концентрируют, получая желаемый продукт в виде твердого желтоватого вещества с выходом 70%. m/z (M-H)^- 533,0.Stage 4: 2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (stage 3, 1.0 eq.) Was dissolved in ether (0.4 M) and the solution was cooled up to 0 ° С. Oxalyl chloride (1.2 equiv.) Is added to the cold solution from the previous step with vigorous stirring. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 1 hour, after which EtOH was added, followed by NEt ₃ . The resulting mixture was then diluted with additional EtOH, after which it was poured into water. Extract with EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated to afford the desired product as a yellowish solid in 70% yield. m / z (MH) ^- 533.0.

Стадия 5: Этил [2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил](оксо)ацетат (стадия 4, 1 экв.), Ph₂CHBr (1,5 экв.) и Cs₂СО₃ (1,5 экв.) смешивают в сухом ацетонитриле (0,1 М). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу концентрируют и остаток очищают на колонке с СН₂Cl₂ в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде оранжевой смолы с выходом 45%. m/z (M+H)⁺ 701,3.Stage 5: Ethyl [2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] (oxo) acetate (stage 4, 1 equiv.), Ph ₂ CHBr (1.5 equiv.) And Cs ₂ CO ₃ (1.5 equiv.) Are mixed in dry acetonitrile (0.1 M). The mixture was refluxed with stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added and extracted with EtOAc. The organic phase was concentrated and the residue was purified on a column of CH ₂ Cl ₂ as eluent to obtain the desired product as an orange gum in 45% yield. m / z (M + H) ⁺ 701.3.

Стадия 6: Этил [1-бензгидрил-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил](оксо)ацетат (стадия 5, 1 экв.) растворяют в ТГФ (0,1 М), затем добавляют ВН₃·Ме₂S (2М в ТГФ) (2 экв.). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем медленно гасят 1 н. NaOH. Промывают насыщенным раствором соли, после чего следует экстракция EtOAc. Удаление растворителя дает желаемый продукт с выходом 65%. m/z (M+H)⁺ 645,0.Stage 6: Ethyl [1-benzhydryl-2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] (oxo) acetate (stage 5, 1 equiv. ) is dissolved in THF (0.1 M), then BH ₃ · Me ₂ S (2M in THF) (2 eq.) is added. The resulting mixture was refluxed with stirring overnight under N ₂ . The reaction mixture was cooled to room temperature, then 1N was slowly quenched. NaOH. Wash with brine, followed by extraction with EtOAc. Removal of solvent gives the desired product in 65% yield. m / z (M + H) ⁺ 645.0.

Стадия 7: 2-[1-бензгидрил-2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этанол (стадия 6, 1 экв.) растворяют в СН₂Cl₃ (0,08 М), затем добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP, 0,75 экв.). Раствор охлаждают до 0°С в атмосфере N₂, затем добавляют при перемешивании CBr₄ (1,25 экв.). Перемешивание продолжают в течение 2 часов, пока температура реакционной смеси не вернется к комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток очищают пропусканием через короткую колонку с СН₂Cl₂ в качестве элюента, получая желаемый продукт с количественным выходом. m/z (M+H)⁺ 708,0.Stage 7: 2- [1-benzhydryl-2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethanol (stage 6, 1 equiv.) in CH ₂ Cl ₃ (0.08 M), then 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (DPPP, 0.75 equiv.) was added. The solution was cooled to 0 ° C. under N ₂ , then CBr ₄ (1.25 equiv.) Was added with stirring. Stirring is continued for 2 hours until the temperature of the reaction mixture returns to room temperature. The solvent was removed and the residue was purified by passing through a short column with CH ₂ Cl ₂ as eluent to obtain the desired product in quantitative yield. m / z (M + H) ⁺ 708.0.

Стадия 8: 1-бензгидрил-3-(2-бромэтил)-2-({[трет-бутил (дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (стадия 7, 1 экв.) смешивают с метил-3-(4-меркаптолфенил)пропионатом (1,5 экв.) и К₂СО₃ (1,5 экв.) в ДМФА (0,1 М). Образовавшуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 2 ч, затем добавляют воду, после чего следует экстракция этилацетатом, промывание насыщенным раствором соли и очистка на колонке (СН₂Cl₂ в качестве элюента), получая желаемый продукт с выходом 80% в виде коричневатой смолы. m/z (M+H)⁺ 823,0.Stage 8: 1-benzhydryl-3- (2-bromoethyl) -2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (stage 7, 1 equiv.) methyl 3- (4-mercaptolphenyl) propionate (1.5 equiv.) and K ₂ CO ₃ (1.5 equiv.) in DMF (0.1 M). The resulting mixture was stirred at room temperature in an atmosphere of N ₂ for 2 h, then water was added, followed by extraction with ethyl acetate, washing with brine and column purification (CH ₂ Cl ₂ as eluent) to obtain the desired product in yield 80% as a brownish resin. m / z (M + H) ⁺ 823.0.

Стадия 9: Метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-({[трет-бутил (дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]пропаноат (стадия 8, 1 экв.) растворяют в ацетонитриле (0,1 М), затем добавляют молекулярное сито (порошок, 4 Å) и 4-метилморфолин-IV-оксид (NMO) (4 экв.) в атмосфере N₂. Через 5 мин к смеси добавляют H-Pr₄NRuO₄ (TPAP) (5% экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 40°С при перемешивании и выдерживают в течение 1,5 час. Удалив растворитель, остаток очищают на колонке, используя CH₂Cl₂, затем смесь 1% EtOAc/CH₂Cl₂ в качестве элюента, получая желаемый продукт в виде белой пены с выходом 44%. m/z (M+H)⁺ 855,1.Step 9: Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) phenyl] propanoate (stage 8, 1 equiv.) is dissolved in acetonitrile (0.1 M), then a molecular sieve (powder, 4 Å) and 4-methylmorpholine-IV-oxide (NMO) (4 equiv.) are added to atmosphere N ₂ . After 5 minutes, H-Pr ₄ NRuO ₄ (TPAP) (5% equiv.) Was added to the mixture. The resulting mixture was heated to 40 ° C with stirring and incubated for 1.5 hours. After removing the solvent, the residue was purified on a column using CH ₂ Cl ₂ , then a mixture of 1% EtOAc / CH ₂ Cl ₂ as eluent, to obtain the desired product as a white foam with a yield of 44%. m / z (M + H) ⁺ 855.1.

Стадия 10: Метиловый эфир 3-[4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этансульфонил)фенил]пропионовой кислоты (стадия 9, 1 экв.) растворяют в ТГФ (0,1 М) и охлаждают до 0°С, после чего добавляют н Bu₄NF (1М в ТГФ) (1,2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Удаляют растворитель. Остаток очищают на колонке со смесью EtOAc/CH₂Cl₂ (от 1:9 до 1:4) в качестве элюента, получая описываемое промежуточное соединение в виде белой пены с выходом 90%. m/z (М+N)⁺ 616,20.Step 10: 3- [4- (2- {1-Benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanesulfonyl) phenyl] propionic acid methyl ester ( stage 9, 1 equiv.) was dissolved in THF (0.1 M) and cooled to 0 ° C, after which n Bu ₄ NF (1 M in THF) (1.2 equiv.) was added. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Remove the solvent. The residue was purified on a column with EtOAc / CH ₂ Cl ₂ mixture (1: 9 to 1: 4) as an eluent to obtain the described intermediate as a white foam in 90% yield. m / z (M + N) ⁺ 616.20.

Стадия 11: Метил 3-[4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 10, 1 экв.) в дихлорметане (0,02 М) обрабатывают при 0°С смесью MeSO₂Cl (2 экв.) и Et₃N (2,5 экв.) и перемешивают в течение 1 часа. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной температуре, после чего ее разбавляют СН₂Cl₂, промывают NaH₂PO₄, насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Выпаривают растворитель, получая желаемый продукт с количественным выходом. m/z (M+H)⁺ 695,0.Step 11: Methyl 3- [4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (step 10, 1 equiv.) in dichloromethane (0.02 M) is treated at 0 ° C with a mixture of MeSO ₂ Cl (2 equiv.) and Et ₃ N (2.5 equiv.) and stirred for 1 hour. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred for another 1 hour at room temperature, after which it was diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed with NaH ₂ PO ₄ , brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated to give the desired product in quantitative yield. m / z (M + H) ⁺ 695.0.

Стадия 12: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропаноат (стадия 11, 1,0 экв.) растворяют в ДМФА (0,03 М) и обрабатывают NaN₃ (3,0 экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Выпаривание растворителя дает желаемый продукт с количественным выходом. m/z (M+H)⁺ 641,1.Step 12: Methyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) propanoate (step 11, 1.0 equiv.) was dissolved in DMF (0.03 M) and treated with NaN ₃ (3.0 equiv.). The resulting mixture was heated to 60 ° C and stirred for 2 hours, then water was added, extracted with ethyl acetate, washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent afforded the desired product in quantitative yield. m / z (M + H) ⁺ 641.1.

Стадия 13: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 13, 1 экв.) растворяют в ТГФ (0,1 М) и обрабатывают трифенилфосфином (1,1 экв.). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 2 дней, после чего добавляют воду, затем перемешивают в течение ночи. Удаляют растворитель, осадок очищают на колонке со смесью 4% МеОН:CH₂Cl₂ в качестве элюента, получая описываемый продукт с выходом 71%. m/z (М+Н)⁺ 615,2.Step 13: Methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (step 13, 1 equiv.) was dissolved in THF (0.1 M) and treated with triphenylphosphine (1.1 equiv.). The reaction mixture was kept under stirring for 2 days, after which water was added, then stirred overnight. The solvent was removed, the precipitate was purified on a column with a mixture of 4% MeOH: CH ₂ Cl ₂ as an eluent, to obtain the described product in 71% yield. m / z (M + H) ⁺ 615.2.

Стадия 14: Метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 13, 1 экв.) и (3,4-дихлорбензил)сульфонилхлорид (1,1 экв.) растворяют в СН₂Cl₂ (0,1 М) при комнатной температуре, затем при перемешивании добавляют водный раствор Na₂CO₃. Перемешивание продолжается в течение 2 часов. Затем органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄. Выпаривают растворитель, остаток очищают на колонке с использованием от СН₂Cl₂ до смеси 2% MeOH:CH₂Cl₂ в качестве элюента, получая желаемый продукт с выходом 85% в виде твердого белого вещества. m/z (М-Н)^- 834,9.Step 14: Methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (step 13, 1 equiv.) and (3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl chloride (1.1 equiv.) are dissolved in CH ₂ Cl ₂ (0.1 M) at room temperature, then an aqueous solution of Na ₂ CO ₃ is added with stirring. Stirring is continued for 2 hours. Then the organic phase is separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent is evaporated, the residue is purified on a column using from CH ₂ Cl ₂ to a mixture of 2% MeOH: CH ₂ Cl ₂ as eluent, to obtain the desired product in 85% yield as a white solid. m / z (M-H) ^- 834.9.

Стадия 15: Метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (стадия 14, 1,0 экв.) растворяют в смеси ТТФ:МеОН (1:1) (0,1 М), затем добавляют 1 н. NaOH. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют и остаток растворяют в воде, получая щелочной раствор, который нейтрализуют разбавленным раствором HCl для осаждения продукта. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой, промывают гексаном, затем сушат, получая желаемый продукт с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₁H₃₇Cl₃N₂O₆S₂+H] 823,12314, найдено 823,12292.Step 15: Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl ] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (step 14, 1.0 equiv.) was dissolved in a mixture of TTF: MeOH (1: 1) (0.1 M), then 1N was added. NaOH. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was dissolved in water to give an alkaline solution, which was neutralized with a dilute HCl solution to precipitate the product. The solid was collected by filtration, washed with water, washed with hexane, then dried to obtain the desired product in 86% yield. High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₇ Cl ₃ N ₂ O ₆ S ₂ + H] 823.12314, found 823.12292.

Пример 130: 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропионовая кислотаExample 130: 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) propionic acid

Стадия 1: Промежуточное вещество из примера 129, стадия 13 обрабатывают α-толуолсульфонилхлоридом процедурой примера 129, стадия 14, получая желаемое соединение с выходом 94%.Stage 1: The intermediate from example 129, stage 13 is treated with α-toluenesulfonyl chloride by the procedure of example 129, stage 14, obtaining the desired compound with a yield of 94%.

Стадия 2: Промежуточное соединение из предыдущей стадии обрабатывают NaOH процедурой, описанной в примере 129, стадия 15, получая желаемую кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₃₉ClN₂O₆S₂+Н] 755,20109, найдено 755,20201.Stage 2: The intermediate from the previous stage is treated with NaOH by the procedure described in example 129, stage 15, obtaining the desired acid with a yield of 92%. High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₉ ClN ₂ O ₆ S ₂ + H] 755,20109, found 755.20201.

Пример 131: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислотаExample 131: 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propionic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 129, стадия 13 обрабатывают (2,6-дифторфенил)метансульфонилхлоридом процедурой примера 129, стадия 14, получая желаемое соединение с выходом 42%.Step 1: The intermediate of Example 129, step 13 is treated with (2,6-difluorophenyl) methanesulfonyl chloride by the procedure of Example 129, step 14, to obtain the desired compound in 42% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение из предыдущей стадии обрабатывают NaOH процедурой, описанной в примере 129, стадия 15, получая желаемую кислоту с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-37ClF₂N₂O₆S₂+H] 791,18224, найдено 791,18257.Stage 2: The intermediate from the previous stage is treated with NaOH by the procedure described in example 129, stage 15, obtaining the desired acid with a yield of 83%. High Definition MS for [C _41H-37 ClF ₂ N ₂ O ₆ S ₂ + H] 791.18224, found 791.18257.

Пример 132: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислотаExample 132: 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propionic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 129, стадия 13 обрабатывают (2-фторфенил)метансульфонилхлоридом процедурой примера 129, стадия 14, получая желаемое соединение с выходом 42%.Step 1: The intermediate of Example 129, step 13 is treated with (2-fluorophenyl) methanesulfonyl chloride by the procedure of Example 129, step 14, to give the desired compound in 42% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение из предыдущей стадии обрабатывают NaOH процедурой, описанной в примере 129, стадия 15, получая желаемую кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₃₈ClFN₂O₆S₂+H] 773,19166, найдено 773,19213.Stage 2: The intermediate from the previous stage is treated with NaOH by the procedure described in example 129, stage 15, obtaining the desired acid with a yield of 86%. High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₈ ClFN ₂ O ₆ S ₂ + H] 773.19166, found 773.19213.

Метод GMethod g

Промежуточное соединение из метода F можно алкилировать в положении С3 альдегидами или соответствующими ацеталями в присутствии кислот Льюиса или Бренстеда, таких как этерат трифторида бора или трифторуксусная кислота. Атом азота индола затем можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как бис(гриметилсилил)амид натрия, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует воздействие подходящего галогенида. Полученный в результате тиоэфир можно окислить различными окислителями, включая оксон и TPAP/NMO. С полученного в результате сульфона можно снять защиту под действием источника фтора, такого как TBAF, CsF или HF. Полученный в результате спирт можно превратить в галогенид или мезилат, например, используя метансульфонилхлорид и органическое основание, который затем можно заместить азидом натрия в ДМФА. Полученный в результате алкилазид можно восстановить под действием трифенилфосфина и влажного ТГФ. Амин можно сульфонилировать под действием сульфонилхлорида в двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, или в безводных условиях, включающих смесь дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран. В следующих ниже примерах 133, 135-138 и 140-141 синтез осуществлен по методу G.The intermediate of Method F can be alkylated at position C3 with aldehydes or corresponding acetals in the presence of Lewis or Bronsted acids such as boron trifluoride etherate or trifluoroacetic acid. The indole nitrogen atom can then be alkylated by treatment with a strong base such as sodium bis (grimethylsilyl) amide, n-BuLi, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by exposure to a suitable halide. The resulting thioether can be oxidized with various oxidizing agents, including oxone and TPAP / NMO. The resulting sulfone can be deprotected by a fluorine source such as TBAF, CsF or HF. The resulting alcohol can be converted to a halide or mesylate, for example, using methanesulfonyl chloride and an organic base, which can then be replaced with sodium azide in DMF. The resulting alkylazide can be reduced by triphenylphosphine and wet THF. The amine can be sulfonylated by sulfonyl chloride under Schott and Baumman biphasic conditions, a mixture of aqueous bicarbonate and dichloromethane, or under anhydrous conditions including a mixture of dichloromethane and an organic base such as N, N-diisopropylethylamine. The resulting intermediate compound is hydrolyzed using base, NaOH, KOH, LiOH, and a solvent mixture comprising alcohol, water and tetrahydrofuran. In the following examples 133, 135-138 and 140-141, the synthesis was carried out according to method G.

Пример 133: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислотаExample 133: 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propionic acid

Стадия 1: Этиловый эфир 3-[4-(2-оксоэтилсульфанил)фенил]пропионовой кислоты (пример 129, стадия 3, 4,2 экв.) добавляют к раствору, содержащему 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (1 экв.), ТФУ (3 экв.), и 1,2-дихлорэтан (0,1 М) при 0°С в атмосфере N₂. Затем добавляют Et₃SiH (12 экв.), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водным NaHCO₃, экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают этил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил (дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)пропаноат (желтое маслянистое вещество) с выходом 79%.Step 1: 3- [4- (2-Oxoethylsulfanyl) phenyl] propionic acid ethyl ester (Example 129, step 3, 4.2 eq.) Is added to a solution containing 2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] hydroxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (1 equiv.), TFA (3 equiv.), and 1,2-dichloroethane (0.1 M) at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ . Then Et ₃ SiH (12 equiv.) Was added, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was quenched with aqueous NaHCO ₃ , extracted with EtOAc, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 5 EtOAc / hexane mixture as eluent. Ethyl 4 - ({2- [2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) propanoate (yellow oily substance) is obtained ) with a yield of 79%.

Стадия 2: Этил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)пропаноат (1 экв.) добавляют к суспензии NaH (1,1 экв.) в ДМФА (0,38 М) при 0°С в атмосфере N₂. Через 30 минут добавляют Ph₂CHBr и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2,5 часа реакционную смесь гасят NH₄Cl_(водн), экстрагируют смесью EtOAc/Et₂O, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:6 EtOAc/гексан. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]пропаноат (желтая смола) с выходом 42%.Stage 2: Ethyl 4 - ({2- [2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) propanoate (1 equiv.) is added to a suspension of NaH (1.1 equiv.) in DMF (0.38 M) at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ . After 30 minutes, Ph ₂ CHBr was added and the reaction mixture was warmed to room temperature. After 2.5 hours, the reaction mixture was quenched with NH ₄ Cl _(aq), extracted with EtOAc / Et ₂ O, washed with water and saturated brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 6 EtOAc / hexane mixture. Ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} is obtained} sulfanyl) phenyl] propanoate (yellow resin) in 42% yield.

Стадия 3: К раствору/суспензии, содержащей этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]пропаноат (1 экв.), акрилонитрил (0,1 М) и молекулярные сита (1 г/ммоль пропаноата), в атмосфере N₂ добавляют NMO (4 экв.). Через 10 минут добавляют ТРАР (0,05 экв.) и смесь нагревают до 40°С. Через 2 часа реакционную смесь охлаждают и фильтруют и фильтрат собирают. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:4 EtOAc/гексан. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое белое вещество) с выходом 86%.Stage 3: To a solution / suspension containing ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H- indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) phenyl] propanoate (1 equiv.), acrylonitrile (0.1 M) and molecular sieves (1 g / mmol propanoate), in an atmosphere of N ₂ add NMO (4 equiv.). After 10 minutes, TPAP (0.05 equiv.) Was added and the mixture was heated to 40 ° C. After 2 hours, the reaction mixture was cooled and filtered, and the filtrate was collected. Purify on a silica gel column using a 1: 4 EtOAc / hexane mixture. Ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} is obtained} sulfonyl) phenyl] propanoate (white solid) in 86% yield.

Стадия 4: К раствору этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноата (1 экв.) и ТГФ (0,1 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и через 30 минут гасят NH₄Cl_(водн). Экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:9 EtOAc/CH₂Cl₂. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое белое вещество) с выходом 88%.Step 4: To a solution of ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole-3- il] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (1 eq.) and THF (0.1 M) at 0 ° C under N ₂ atmosphere add tetrabutylammonium fluoride (1 M in THF) (1.2 eq.). The reaction was warmed to room temperature and quenched with NH ₄ Cl _(aq) after 30 minutes. It is extracted with EtOAc, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 9 mixture of EtOAc / CH ₂ Cl ₂ . Ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (white solid) is obtained in yield 88%

Стадия 5: К раствору этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноата (1 экв.) в СН₂Cl₂ (0,02 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют СН₃SO₂Cl (2 экв.) и Et₃N (2,5 экв.). Через 1 час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Еще через час добавляют воду, экстрагируют СН₂Cl₂, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая этил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропаноат (твердое белое вещество) с выходом 98%.Step 5: To a solution of ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (1 equiv .) in CH ₂ Cl ₂ (0.02 M) at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ add CH ₃ SO ₂ Cl (2 eq.) and Et ₃ N (2.5 eq.). After 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature. After another hour, water was added, extracted with CH ₂ Cl ₂ , washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give ethyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl ) propanoate (white solid) in 98% yield.

Стадия 6: Этил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропаноат (1 экв.), азид натрия (5 экв.), и ДМФА (0,05 М) смешивают в атмосфере N₂ и нагревают до 60°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют смесью EtOAc/Et₂O, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая этил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 96%.Step 6: Ethyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) propanoate (1 equiv.), sodium azide (5 equiv.), and DMF (0.05 M) are mixed in an atmosphere of N ₂ and heated to 60 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was cooled and water was added. It was extracted with EtOAc / Et ₂ O, washed with water and brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give ethyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (solid light brown substance) in 96% yield.

Стадия 7: Этил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (1 экв.), PPh₃ (нанесенный на полимер) (1,3 экв.) и ТГФ (0,1 М) смешивают в атмосфере N₂. Через 3 дня добавляют воду (1 мл/1 ммоль пропаноата) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Фильтруют и собирают фильтрат. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 2% МеОН в СН₂Cl₂. Получают этил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 65%.Step 7: Ethyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (1 equiv.) PPh ₃ (supported on polymer) (1.3 eq.) And THF (0.1 M) were mixed under N ₂ . After 3 days, water (1 ml / 1 mmol propanoate) was added and the reaction mixture was stirred overnight. Filter and collect the filtrate. Purify on a silica gel column using a mixture of 2% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Ethyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (solid light brown) is obtained with a yield of 65%.

Стадия 8: К смеси этил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноата (1 экв.), СН₂Cl₂ (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂СО₃ (2,5 экв.) добавляют (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (2,2 экв.). Через 2 часа еще добавляют (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (1,1 экв.). Еще через 1,5 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на препаративной силикагелевой пластине, используя смесь 2% МеОН в CH₂Cl₂. Получают этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (светло-желтая смола) с выходом 75%.Step 8: To a mixture of ethyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propanoate (1 equiv .), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 eq.) Add (2-chlorobenzyl) sulfonyl chloride (2.2 eq. .). After 2 hours, (2-chlorobenzyl) sulfonyl chloride (1.1 eq.) Was still added. After another 1.5 hours, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on preparative silica gel plate using a mixture of 2% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl is obtained ) phenyl] propanoate (light yellow resin) in 75% yield.

Стадия 9: Этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропаноат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток помещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают образовавшийся осадок. Получают 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовую кислоту (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₆ClN₃O₄S+Н] 789,16211, найдено 789,16311.Step 9: Ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl } sulfonyl) phenyl] propanoate (1 equiv.), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N.) (11 equiv.) are stirred together overnight. The solvents are removed and the resulting residue is placed in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the precipitate formed. Get 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propionic acid (solid light brown) with a yield of 83%. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ S + H] 789.16211, found 789.16311.

Метод НMethod H

Соответствующим образом замещенный индол-2-карбоксилат можно восстановить подходящим восстановителем, таким как литийалюминийгидрид, dibal и т.д., и затем образовавшийся в результате спирт можно окислить до 2-формилиндола, используя MnO₂, в условиях окисления Сверна или другими окислителями. Атом азота индола затем можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия, в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует воздействие подходящего галогенида. Затем альдегид обрабатывают нитрометаном и основанием, таким как ацетат аммония, получая промежуточное винильное нитросоединение, которое можно восстановить разнообразными агентами, такими как литий алюминий гидрид или Zn(Hg) амальгама в HCl. Полученный в результате амин сульфонилируют, используя сульфонилхлорид в двухфазных условиях Шотта и Бауммана или в безводных условиях с органическим основанием. Обработка полученного в результате сульфонамида сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФ, ДМСО или ТГФ, за которым следует воздействие силилхлорида, такого как трет-бутилдиметилсилилхлорид, дает защищенный сульфонамид. Данное вещество можно формилировать по С3, используя стандартные условия Вилсмейера, смесь POCl₃/ДМФ. Полученный таким образом 3-формилиндол аминируют с восстановлением, используя подходящий амин, восстановитель, такой как триацетоксиборгидрид натрия, и кислоту, такую как ледяная уксусная кислота. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран. Пример 134 синтезирован по методу Н.Appropriately substituted indole-2-carboxylate can be reduced with a suitable reducing agent, such as lithium aluminum hydride, dibal, etc., and then the resulting alcohol can be oxidized to 2-formylindole using MnO ₂ under Swern oxidation conditions or other oxidizing agents. The indole nitrogen atom can then be alkylated by treatment with a strong base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-BuLi, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by exposure to a suitable halide. The aldehyde is then treated with nitromethane and a base such as ammonium acetate to give an intermediate vinyl nitro compound which can be reduced with a variety of agents such as lithium aluminum hydride or Zn (Hg) amalgam in HCl. The resulting amine is sulfonylated using sulfonyl chloride under Schott and Baumman biphasic conditions or under anhydrous conditions with an organic base. Treatment of the resulting sulfonamide with a strong base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-BuLi, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by exposure to silyl chloride such as tert-butyldimethylsilyl chloride, gives protected sulfonamide. This substance can be formylated at C3 using standard Vilsmeier conditions, a mixture of POCl ₃ / DMF. The 3-formylindole thus obtained is aminated with reduction using a suitable amine, a reducing agent, such as sodium triacetoxyborohydride, and an acid, such as glacial acetic acid. The resulting intermediate compound is hydrolyzed using base, NaOH, KOH, LiOH, and a solvent mixture comprising alcohol, water and tetrahydrofuran. Example 134 was synthesized according to method N.

Пример 134: 4-({[(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)метил]амино}метил)бензойная кислотаExample 134: 4 - ({[(1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) methyl] amino} methyl) benzoic acid

Стадия 1: Этиловый эфир 5-хлор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяют в ТГФ (0,4 М), продувают азотом, затем смесь охлаждают до 0°С и медленно добавляют литийалюминийгидрид (3 экв. 1М раствора в ТГФ). Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают, пока анализ ТСХ не покажет завершение реакции. После охлаждения колбы до 0°С медленно добавляют NaOH (60 мл 3 н. раствора) и реакционную смесь перемешивают до образования двух слоев. Слои разделяют, водный слой 2 раза экстрагируют этилацетатом, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая желаемый спирт, который используют неочищенным на следующей стадии.Step 1: 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (1 equiv.) Was dissolved in THF (0.4 M), purged with nitrogen, then the mixture was cooled to 0 ° C. and lithium aluminum hydride (3 equiv. 1M solution in THF). The reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature and stirred until TLC analysis indicated completion of the reaction. After the flask was cooled to 0 ° C, NaOH (60 ml of a 3N solution) was slowly added and the reaction mixture was stirred until two layers formed. The layers were separated, the aqueous layer was extracted 2 times with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain the desired alcohol, which was used crude in the next step.

Стадия 2: Продукт из предшествующей стадии (1 экв.) растворяют в ТГФ (0,5 М), обрабатывают диоксидом марганца (3 экв.) и перемешивают в течение 1,5 часов, пока анализ ТСХ не покажет завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через целит, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая желаемый неочищенный альдегид с выходом 82%.Step 2: The product from the preceding step (1 equiv.) Is dissolved in THF (0.5 M), treated with manganese dioxide (3 equiv.) And stirred for 1.5 hours, until TLC analysis indicates completion of the reaction. The reaction mixture was filtered through celite, dried over magnesium sulfate and concentrated to give the desired crude aldehyde in 82% yield.

Стадия 3: К индолу из предшествующей стадии (1,0 экв.) в ДМФА (0,36 М) при 25°С добавляют NaH (1,2 экв., 60% дисперсия в масле) и коричневый раствор перемешивают при температуре от 0 до -5°С в течение 1 ч, затем добавляют бромдифенилметан (1,1 экв.) и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 60% желаемого продукта.Stage 3: NaH (1.2 equiv., 60% dispersion in oil) is added to the indole from the previous step (1.0 equiv.) In DMF (0.36 M) at 25 ° C. and the brown solution is stirred at a temperature of 0 to -5 ° C over 1 h, then bromodiphenylmethane (1.1 eq.) was added and then the reaction mixture was stirred overnight. The reaction was then quenched with water, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography to give 60% of the desired product.

Стадия 4: К вышеуказанному альдегиду (1,0 экв.) в CH₃NO₂ (0,075 М) добавляют ацетат аммония (9 экв.) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, затем разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают колоночной хроматографией до желаемого нитроолефина (выход 51%).Step 4: To the above aldehyde (1.0 equiv.) In CH ₃ NO ₂ (0.075 M), ammonium acetate (9 equiv.) Was added and the resulting mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated to a small volume, then diluted with EtOAc and washed with brine. The aqueous phase is extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by column chromatography to the desired nitroolefin (51% yield).

Стадия 5: Цинковую пыль (20 экв.) суспендируют в 5% водном растворе HCl (8 М Zn/5% HCl). К данной смеси добавляют HgCl₂ (0,28 экв.). Смесь встряхивают в течение 10 мин, водную фазу декантируют и заменяют свежей 5% HCl, смесь снова встряхивают в течение 5 мин и водную фазу удаляют. Полученную таким образом цинково-ртутную амальгаму затем добавляют к смеси нитроолефина (1,0 экв.) и концентрированной HCl (80 экв.) в ТГФ (0,04 М нитроолефина/ТГФ). Смесь мягко кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. За образованием продукта следят ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество удаляют фильтрованием через целит. К фазе раствора добавляют концентрированный NH₄OH и смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток растворяют в СН₂Cl₂ и концентрированном NH₄OH. Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый неочищенный амин (100%), который используют на следующей стадии без очистки.Step 5: Zinc dust (20 eq.) Is suspended in a 5% aqueous HCl solution (8 M Zn / 5% HCl). To this mixture was added HgCl ₂ (0.28 equiv.). The mixture was shaken for 10 minutes, the aqueous phase was decanted and replaced with fresh 5% HCl, the mixture was again shaken for 5 minutes and the aqueous phase was removed. The zinc-mercury amalgam thus obtained is then added to a mixture of nitroolefin (1.0 equiv.) And concentrated HCl (80 equiv.) In THF (0.04 M nitroolefin / THF). The mixture was gently refluxed for 1 hour. Product formation was monitored by TLC. The mixture was cooled to room temperature and the solid was removed by filtration through celite. Concentrated NH ₄ OH was added to the solution phase and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and concentrated NH ₄ OH. The aqueous phase was extracted with CH ₂ Cl ₂ , the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired crude amine (100%), which was used in the next step without purification.

Стадия 7: К амину из предшествующей стадии (1,0 экв.) и насыщенному NaHCO₃ (0,14 М) в СН₂Cl₂ (0,07 М) добавляют α-толуолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют СН₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией (градиентное элюирование с использование смеси 10% EtOAc-гексаны → 20% EtOAc-гексаны), получая 40% желаемого сульфонамида.Step 7: α-Toluenesulfonyl chloride (1.0 equiv) is added to the amine from the previous step (1.0 equiv.) And saturated NaHCO ₃ (0.14 M) in CH ₂ Cl ₂ (0.07 M). After 1 hour, the mixture was poured into a saturated sodium bicarbonate solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography (gradient elution using a mixture of 10% EtOAc-hexanes → 20% EtOAc-hexanes) to give 40% of the desired sulfonamide.

Стадия 8: Сульфонамид из предшествующей стадии растворяют в ДМФА (0,5 М) в атмосфере азота, охлаждают до 0°С, обрабатывают гидридом натрия (1,05 экв. 60% масляной дисперсии), перемешивают в течение 15 минут, чтобы обеспечить генерирование аниона, обрабатывают трет-бутилдиметилсилилхлоридом (1,2 экв.) и затем перемешивают в течение двух часов при 0°С, после чего анализ ТСХ показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь обрабатывают, распределяя между смесью ½ насыщенного раствора хлорида аммония и этилацетата, экстрагируя водные слои этилацетатом (2×), промывая объединенные органические слои насыщенным раствором соли (1×), подвергая сушке над сульфатом магния и концентрируя, получая желаемый неочищенный защищенный сульфонамид с количественным выходом.Stage 8: The sulfonamide from the previous stage is dissolved in DMF (0.5 M) in a nitrogen atmosphere, cooled to 0 ° C, treated with sodium hydride (1.05 equiv. 60% oil dispersion), stirred for 15 minutes to ensure generation anion, treated with tert-butyldimethylsilyl chloride (1.2 equiv.) and then stirred for two hours at 0 ° C, after which TLC analysis showed that the reaction was completed. The reaction mixture was treated by partitioning between a mixture ½ of a saturated solution of ammonium chloride and ethyl acetate, extracting the aqueous layers with ethyl acetate (2 ×), washing the combined organic layers with saturated brine (1 ×), drying over magnesium sulfate and concentrating to obtain the desired crude protected sulfonamide with quantitative output.

Стадия 9: К ДМФА (~1 мл) добавляют оксихлорид фосфора (1,2 экв.), данные реагенты перемешивают в течение 10 минут и затем добавляют раствор индола (1 экв.) в ДМФА (0,8 М) из предшествующей стадии. Полученную в результате красную реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, разбавляют водой, затем pH регулируют до 8 (общий объем добавленной воды составляет примерно ¾ добавленного вначале ДМФА), затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и, наконец, охлаждают, экстрагируют дихлорметаном, водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×), сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенный альдегид, который используют без дальнейшей очистки, с выходом 75%.Step 9: Phosphorus oxychloride (1.2 eq.) Is added to DMF (~ 1 ml), these reagents are stirred for 10 minutes and then a solution of indole (1 eq.) In DMF (0.8 M) from the previous step is added. The resulting red reaction mixture is stirred for 4 hours, diluted with water, then the pH is adjusted to 8 (the total volume of added water is approximately ¾ of the DMF added initially), then the reaction mixture is refluxed for 2 hours and finally cooled. extracted with dichloromethane, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 ×), the combined organic layers were washed with brine (1 ×), dried over magnesium sulfate and concentrated to give a crude aldehyde, which was used without cial purification, a yield of 75%.

Стадия 10: К альдегиду из предшествующей стадии (1 экв.) в ТГФ (1,2 М) добавляют метиловый эфир 4-аминометилбензойной кислоты (1,2 экв.), триацетоксиборгидрид натрия (1,5 экв.) и уксусную кислоту (ледяную, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем обрабатывают, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, слои разделяют, водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×), сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографией, получая желаемый продукт с выходом 37%.Step 10: To the aldehyde from the preceding step (1 equiv.) In THF (1.2 M) was added 4-aminomethylbenzoic acid methyl ester (1.2 equiv.), Sodium triacetoxyborohydride (1.5 equiv.) And acetic acid (glacial , 1.5 equiv.). The reaction mixture was stirred overnight, then treated by adding a saturated solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate, the layers were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 ×), the combined organic layers were washed with saturated brine (1 ×), dried over magnesium sulfate, concentrated and purified chromatography to give the desired product in 37% yield.

Стадия 11: Полученный в результате сложный эфир гидролизуют, перемешивая 1 н. NaOH (5 экв.) в смеси ТГФ (0,07 М) и достаточного количества МеОН для получения прозрачного раствора. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH₂Cl₂) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Смесь концентрируют, разбавляют Н₂O и подкисляют до pH 5, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая желаемый продукт с выходом 83%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆ClN₃O₄S-Н] 676,20423, найдено 676,20397.Stage 11: The resulting ester is hydrolyzed by stirring 1 N. NaOH (5 equiv.) In a mixture of THF (0.07 M) and a sufficient amount of MeOH to obtain a clear solution. The reaction was monitored by TLC (10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) by the disappearance of the starting material. The mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The mixture was concentrated, diluted with H ₂ O and acidified to pH 5 using 1M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc, the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the desired product in 83% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ S-H] 676.20423, found 676.20397.

Пример 135: 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензойная кислотаExample 135: 4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} benzoic acid

Стадия 1: К раствору, содержащему трет-бутилдифенилхлорсилан (1,2 экв.), имидазол (2,5 экв.) и ДМФА (1,8 М) (в атмосфере азота), добавляют 2-(5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Гасят NaHCO₃ _(водн) и экстрагируют смесью Et₂O/EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем и используют смесь 1:4 гексан/СН₂Cl₂ в качестве элюента. Получают 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (желтое маслянистое вещество) с выходом 98%.Step 1: To a solution containing tert-butyl diphenylchlorosilane (1.2 equiv.), Imidazole (2.5 equiv.) And DMF (1.8 M) (under nitrogen atmosphere), 2- (5-chloro-1H- indol-2-yl) ethanol (1 eq.). The reaction mixture was stirred overnight. Quenched with NaHCO ₃ _(aq) and extracted with Et ₂ O / EtOAc. The organic layer was washed with water, brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column and use a 1: 4 hexane / CH ₂ Cl ₂ mixture as eluent. 2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (yellow oily substance) is obtained in 98% yield.

Стадия 2: К раствору, содержащему 2-({[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол (1 экв.), ТФУ (3 экв.) и 1,2-дихлорэтан (0,1 М), при 0°С и в атмосфере N₂ добавляют метил 4-[(2-оксоэтил)сульфанил]бензоат (3,7 экв.). Затем добавляют Et₃SiH (12 экв.), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Гасят NaHCO₃ _(водн), экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (твердое желтое вещество) с выходом 79%.Step 2: To a solution containing 2 - ({[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole (1 equiv.), TFA (3 equiv.) And 1,2-dichloroethane (0.1 M), at 0 ° C and in an atmosphere of N ₂ add methyl 4 - [(2-oxoethyl) sulfanyl] benzoate (3.7 equiv.). Then Et ₃ SiH (12 equiv.) Was added, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Quenched with NaHCO ₃ _(aq) , extracted with EtOAc, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 5 EtOAc / hexane mixture as eluent. Methyl 4 - ({2- [2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) benzoate (yellow solid) is obtained ) with a yield of 79%.

Стадия 3: Метил 4-({2-[2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)бензоат (1 экв.) добавляют к суспензии NaH (1,1 экв.) в ДМФА (0,37 М) при 0°С и в атмосфере N₂. Через 30 минут добавляют Ph₂CHBr (1,8 экв.) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь гасят NH₄Cl _(водн), экстрагируют смесью EtOAc/Et₂O, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (желтая смола) с выходом 65%.Step 3: Methyl 4 - ({2- [2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) benzoate (1 equiv.) are added to a suspension of NaH (1.1 equiv.) in DMF (0.37 M) at 0 ° C and in an atmosphere of N ₂ . After 30 minutes, Ph ₂ CHBr (1.8 equiv.) Was added and the reaction mixture was warmed to room temperature. After 3 hours, the reaction mixture was quenched with NH ₄ Cl _(aq) , extracted with EtOAc / Et ₂ O, washed with water and brine, and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 5 EtOAc / hexane mixture as eluent. Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} is obtained} sulfanyl) phenyl] benzoate (yellow resin) in 65% yield.

Стадия 4: К раствору/суспензии, содержащей метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфанил)фенил]бензоат (1 экв.), акрилонитрил (0,1 М) и молекулярные сита (1 г/ммоль бензоата), в атмосфере N₂ добавляют NMO (4 экв.). Через 10 минут добавляют ТРАР (0,12 экв.) и смесь нагревают до 40°С. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат собирают. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 71%.Stage 4: To a solution / suspension containing methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H- indol-3-yl] ethyl} sulfanyl) phenyl] benzoate (1 equiv.), acrylonitrile (0.1 M) and molecular sieves (1 g / mmol benzoate), in an atmosphere of N ₂ add NMO (4 equiv.). After 10 minutes, TPAP (0.12 equiv.) Was added and the mixture was heated to 40 ° C. After 1.5 hours, the reaction mixture was cooled, filtered and the filtrate was collected. Purify on a silica gel column using a 1: 5 EtOAc / hexane mixture. Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} is obtained} sulfonyl) phenyl] benzoate (white solid) in 71% yield.

Стадия 5: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-2-(2-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) в ТГФ (0,1 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют фторид тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и через 1 час гасят NH₄Cl _(водн). Экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 1:9 EtOAc/CH₂Cl₂. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое белое вещество) с выходом 86%.Step 5: To a solution of methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy} ethyl) -5-chloro-1H-indole-3- yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 eq.) in THF (0.1 M) at 0 ° C under N ₂ atmosphere tetrabutylammonium fluoride (1 M in THF) (1.2 eq.) is added. The reaction mixture was warmed to room temperature and after 1 hour, quenched with NH ₄ Cl _(aq) . It is extracted with EtOAc, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel column using a 1: 9 mixture of EtOAc / CH ₂ Cl ₂ . Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (white solid) is obtained in a yield 86%

Стадия 6: К раствору метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.) в СН₂Cl₂ (0,02 М) при 0°С в атмосфере N₂ добавляют СН₃SO₂Cl (2 экв.) и Et₃N (2,5 экв.). Через 1 час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После дополнительного часа добавляют воду, экстрагируют СН₂Cl₂, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.Step 6: To a solution of methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 equiv .) in CH ₂ Cl ₂ (0.02 M) at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ add CH ₃ SO ₂ Cl (2 equiv.) and Et ₃ N (2.5 equiv.). After 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature. After an additional hour, water was added, extracted with CH ₂ Cl ₂ , washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give methyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl ) benzoate (solid light yellow substance) in 99% yield.

Стадия 7: Метил 3-(4-{[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)бензоат (1 экв.), азид натрия (5 экв.) и ДМФА (0,05 М) объединяют в атмосфере N₂ и нагревают до 60°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют смесью EtOAc/Et₂O, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Удаляют растворитель, получая метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.Step 7: Methyl 3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(methylsulfonyl) oxy] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) benzoate (1 equiv.), sodium azide (5 equiv.) and DMF (0.05 M) are combined in an atmosphere of N ₂ and heated to 60 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was cooled and water was added. It was extracted with EtOAc / Et ₂ O, washed with water, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (solid light yellow substance) in 99% yield.

Стадия 8: Метил 3-[4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (1 экв.), PPh₃ (2 экв.) и ТГФ (0,1 М) объединяют в атмосфере N₂ и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (1 мл/1 ммоль бензоата) и реакционную смесь вновь перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 EtOAc/гексан и затем смесь 5% МеОН в CH₂Cl₂. Получают метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (твердое светло-желтое вещество) с выходом 99%.Step 8: Methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 equiv.) , PPh ₃ (2 equiv.) And THF (0.1 M) are combined in an atmosphere of N ₂ and stirred overnight. Water (1 ml / 1 mmol benzoate) was added and the reaction mixture was again stirred overnight. The solution was concentrated and purified on a column of silica gel using a 3: 1 mixture of EtOAc / hexane and then a mixture of 5% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (solid, light yellow) is obtained with a yield of 99%.

Стадия 9: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (1 экв.), СН₂Cl₂ (0,08М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂СО₃ (2,5 экв.) добавляют альфа-толуолсульфонилхлорид (2 экв.). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на препаративной силикагелевой пластине, используя 3% МеОН в СН₂Cl₂. Получают метил 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензоат (грязно-белое вещество) с выходом 94%.Step 9: To a mixture of methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (1 equiv .), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 eq.) Add alpha-toluenesulfonyl chloride (2 eq.). After 2 hours, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on preparative silica gel plate using 3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} benzoate (off-white substance) is obtained with a yield of 94%.

Стадия 10: Метил 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают полученный в результате осадок. Получают 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензойную кислоту (грязно-белое вещество) с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₆S₂-Н] 725,15523, найдено 725,15437.Step 10: Methyl 4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} benzoate (1 equiv. ), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N) (11 eq.) Were stirred overnight. The solvents are removed and the resulting residue is taken up in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the resulting precipitate. 4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} benzoic acid (off-white substance) is obtained with a yield of 92%. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₆ S ₂ -H] 725.155523, found 725.15437.

Пример 136: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбенэил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислотаExample 136: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobeneyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid

Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), СН₂Cl₂ (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂СО₃ (2,5 экв.) добавляют (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). Через 2 часа добавляют еще (2-хлорбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). После дополнительных 1,5 часов органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН₂Cl₂. Получают метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (оранжевая смола) с выходом 40%.Step 1: To a mixture of methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (Example 135 stage 8, 1 equiv.), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 equiv) add (2-chlorobenzyl) sulfonyl chloride (3.4 equiv.). After 2 hours, more (2-chlorobenzyl) sulfonyl chloride (3.4 eq.) Was added. After an additional 1.5 hours, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel preparative plate using 3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl is obtained ) phenyl] benzoate (orange resin) in 40% yield.

Стадия 2: Метил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают полученный в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое красно-оранжевое вещество) с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₄Cl₂N₂O₆S₂+Н] 761,13081, найдено 761,13146.Stage 2: Methyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl } sulfonyl) phenyl] benzoate (1 equiv.), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N) (11 equiv.) are stirred together overnight. The solvents are removed and the resulting residue is taken up in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the resulting precipitate. Get 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid ( solid red-orange substance) with a yield of 80%. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₆ S ₂ + H] 761.13081, found 761.13146.

Пример 137: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислотаExample 137: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl )benzoic acid

Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил-1)-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), CH₂Cl₂ (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂CO₃ (2,5 экв.) добавляют (2,6-дифторбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в CH₂Cl₂. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое грязно-белое вещество) с выходом 87%.Step 1: To a mixture of methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl-1) benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (Example 135 stage 8, 1 equiv.), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml of CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 equiv.) add (2.6- difluorobenzyl) sulfonyl chloride (3.4 eq.). After 2 hours, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel preparative plate using 3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) is obtained benzoate (solid off-white solid) with a yield of 87%.

Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое бело-желтое вещество) с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃ClF₂N₂O₆S₂-Н] 761,13638, найдено 761,13565.Stage 2: Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoate (1 equiv.), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N.) (11 equiv.) are stirred together overnight. The solvents are removed and the resulting residue is taken up in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the resulting precipitate. Get 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid (solid white-yellow substance) in 96% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClF ₂ N ₂ O ₆ S ₂ —H] 761.13638, found 761.13565.

Пример 138: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислотаExample 138: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid

Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), СН₂Cl₂ (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂CO₃ (2,5 экв.) добавляют (2-фторбензил)сульфонилхлорид (3,4 экв.). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН₂Cl₂. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое грязно-белое вещество) с выходом 82%.Step 1: To a mixture of methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (Example 135 stage 8, 1 equiv.), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 equiv) add (2-fluorobenzyl) sulfonyl chloride (3.4 equiv.). After 2 hours, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel preparative plate using 3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoate ( solid off-white substance) with a yield of 82%.

Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое грязно-белое вещество) с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₄ClFN₂O₆S₂-Н] 743,1458, найдено 743,14511.Stage 2: Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoate (1 equiv.), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N.) (11 equiv.) are stirred together overnight. The solvents are removed and the resulting residue is taken up in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the resulting precipitate. Get 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid ( solid off-white substance) in 99% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClFN ₂ O ₆ S ₂ -H] 743.1458, found 743.14511.

Пример 139: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 139: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-pyrrolidin-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и пирролидина процедурой примера 87, стадия 2 с выходом 92% без очистки на колонке.Stage 1: The compound is prepared from the intermediate of example 87, stage 1 and pyrrolidine by the procedure of example 87, stage 2 with the release of 92% without purification on a column.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₄₀ClN₃O₅S-Н] 684,23044, найдено 684,23009.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₄₀ ClN ₃ O ₅ S-H] 684.23044, found 684.23009.

Пример 140: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислотаExample 140: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl )benzoic acid

Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), СН₂Cl₂ (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂CO₃ (2,5 экв.) добавляют (3,4-дихлорбензил)сульфонилхлорид (2,1 экв.). Через 1 час органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН₂Cl₂. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое белое вещество) с выходом 87%.Step 1: To a mixture of methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (Example 135 stage 8, 1 equiv.), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 equiv) are added (3.4- dichlorobenzyl) sulfonyl chloride (2.1 eq.). After 1 hour, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel preparative plate using 3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) is obtained benzoate (white solid) in 87% yield.

Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое светло-желтое вещество) с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₃Cl₃N₂O₆S₂-H] 793,07728, найдено 793,07629.Stage 2: Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoate (1 equiv.), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N.) (11 equiv.) are stirred together overnight. The solvents are removed and the resulting residue is taken up in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the resulting precipitate. Get 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid (solid light yellow substance) in 93% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₆ S ₂ -H] 793.07728, found 793.07629.

Пример 141: 4-({2-[1-бенэгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислотаExample 141: 4 - ({2- [1-benehydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl )benzoic acid

Стадия 1: К смеси метил 3-[4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]бензоата (пример 135, стадия 8, 1 экв.), CH₂Cl₂ (0,08 М), воды (1 мл/1 мл СН₂Cl₂) и Na₂СО₃ (2,5 экв.) добавляют (2,6-диметилбензил)сульфонилхлорид (3,0 экв., пример 52, стадия 1). Через 2 часа органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Очищают на силикагелевой препаративной пластине, используя 3% МеОН в СН₂Cl₂. Получают метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (твердое светло-коричневое вещество) с выходом 81%.Step 1: To a mixture of methyl 3- [4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] benzoate (Example 135 stage 8, 1 equiv.), CH ₂ Cl ₂ (0.08 M), water (1 ml / 1 ml of CH ₂ Cl ₂ ) and Na ₂ CO ₃ (2.5 equiv.) add (2.6- dimethylbenzyl) sulfonyl chloride (3.0 equiv., example 52, step 1). After 2 hours, the organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Purify on a silica gel preparative plate using 3% MeOH in CH ₂ Cl ₂ . Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) is obtained benzoate (solid light brown) with a yield of 81%.

Стадия 2: Метил 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензоат (1 экв.), ТГФ (0,1 М), МеОН (1 мл/1 мл ТГФ) и NaOH (1 н.) (11 экв.) перемешивают вместе в течение ночи. Растворители удаляют и полученный в результате остаток переносят в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и фильтрованием собирают выпавший в результате осадок. Получают 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойную кислоту (твердое белое вещество) с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₃₉ClN₂O₆S₂+H] 753,18653, найдено 753,18597.Stage 2: Methyl 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoate (1 equiv.), THF (0.1 M), MeOH (1 ml / 1 ml THF) and NaOH (1 N.) (11 equiv.) are stirred together overnight. The solvents are removed and the resulting residue is taken up in water. The solution is acidified with 1 N. HCl and filtration collect the resulting precipitate. Get 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid (white solid) in 99% yield. High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₉ ClN ₂ O ₆ S ₂ + H] 753.18653, found 753.18597.

Метод JMethod j

Метод J предлагает альтернативную схему реакций для подмножества соединений, содержащихся в данном документе. Соответствующим образом замещенный анилин галогенируют, используя ICl, I₂ или Br₂, и затем амин защищают в виде карбамата, используя, например, триэтиламин и хлорформиат. Данный арилгалогенид соединяют с алкином, содержащим соответствующие функциональные группы, с использованием Pd и медного катализаторов в присутствии основания, такого как триэтиламин. Данный полученный в результате продукт можно подвергнуть циклизации, используя Pd катализатор в присутствии аллилхлорида и замещенного оксирана. Затем атом азота индола можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует реакция с соответствующим галогенидом. Затем аллилиндол можно обработать 9-BBN и затем палладиевым катализатором, после чего следует добавление арил- или винилйодида для осуществления реакции сочетания Сузуки. С полученного в результате промежуточного соединения можно снять защиту, используя гидразин или алкиламин, получая первичный амин. Данный амин затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно его можно расщепить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (50-100°С).Method J provides an alternative reaction scheme for a subset of the compounds contained herein. Appropriately substituted aniline is halogenated using ICI, I ₂ or Br ₂ , and then the amine is protected as carbamate using, for example, triethylamine and chloroformate. This aryl halide is combined with an alkine containing the corresponding functional groups using Pd and copper catalysts in the presence of a base such as triethylamine. This resulting product can be cyclized using a Pd catalyst in the presence of allyl chloride and substituted oxirane. The indole nitrogen atom can then be alkylated by treatment with a strong base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-BuLi, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by reaction with the corresponding halide. Allylindole can then be treated with 9-BBN and then with a palladium catalyst, followed by the addition of aryl or vinyl iodide to effect the Suzuki coupling reaction. The resulting intermediate compound can be deprotected using hydrazine or an alkylamine to give the primary amine. This amine can then be treated with the necessary sulfonyl chloride under biphasic conditions, a mixture of aqueous sodium bicarbonate / dichloromethane, or in an organic solvent with the addition of a base, which is a blocked organic amine. The final hydrolysis is carried out under basic conditions with sodium hydroxide in a mixture of water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature. Alternatively, it can be cleaved by treatment with sodium thiomethoxide in a solvent such as THF or DMF at an elevated temperature (50-100 ° C.).

Метод КMethod K

Метод К предлагает альтернативный способ получения соединений по данному изобретению. Соответствующим образом замещенный анилин галогенируют, используя ICl, I₂ или Br₂, и затем амин защищают как карбамат или амид, используя, например, трифторуксусный ангидрид, триэтиламин и диметиламинопиридин. Данное промежуточное соединение затем реагирует с алкином, содержащим соответствующие функциональные группы, с использованием Pd и медного катализаторов в присутствии основания. Полученный в результате арилалкин подвергают циклизации в индол, нагревая с амином, таким как пиперидин. Для получения защищенного амина используют стандартные условия реакции Митсунобу, фосфин, азодикарбоксилат и фталамид. Индол можно алкилировать в С3 положении (положение 3 атома углерода индола) альдегидами или соответствующими ацеталями в присутствии кислоты Льюиса или Бренстеда, такой как этерат трифторида бора или трифторуксусная кислота. Затем атом азота индола можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(триметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия, в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует реакция с соответствующим галогенидом. С полученного в результате промежуточного соединения можно снять защиту, используя гидразин или алкиламин, приводя к получению первичного амина. Данный амин затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре.Method K provides an alternative method for preparing the compounds of this invention. Appropriately substituted aniline is halogenated using ICI, I ₂ or Br ₂ , and then the amine is protected as carbamate or amide using, for example, trifluoroacetic anhydride, triethylamine and dimethylaminopyridine. This intermediate compound is then reacted with an alkine containing the corresponding functional groups using Pd and copper catalysts in the presence of a base. The resulting arylalkine is cyclized to indole by heating with an amine such as piperidine. To obtain a protected amine, standard Mitsunobu reaction conditions, phosphine, azodicarboxylate and phthalamide are used. Indole can be alkylated at the C3 position (position 3 of the indole carbon atom) with aldehydes or corresponding acetals in the presence of a Lewis or Bronsted acid such as boron trifluoride etherate or trifluoroacetic acid. The indole nitrogen atom can then be alkylated by treatment with a strong base, such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-BuLi, sodium hydride or potassium hydride, in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by reaction with the corresponding halide. The resulting intermediate can be deprotected using hydrazine or an alkylamine, resulting in a primary amine. This amine can then be treated with the necessary sulfonyl chloride under biphasic conditions, a mixture of aqueous sodium bicarbonate / dichloromethane, or in an organic solvent with the addition of a base, which is a blocked organic amine. The final hydrolysis is carried out under basic conditions with sodium hydroxide in a mixture of water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature.

Альтернативно его можно расщепить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМФА, при повышенной температуре (50-100°С).Alternatively, it can be cleaved by treatment with sodium thiomethoxide in a solvent such as THF or DMF at an elevated temperature (50-100 ° C.).

Метод LMethod L

Метод L предлагает другой альтернативный способ получения соединений по данному изобретению. Соответствующим образом замещенный галогеном анилин, см. методы J и К, и симметричный алкинол или алкинол с одной защитной группой, например, защищенный ТНР, взаимодействует в присутствии основания, медного и палладиевого катализаторов, после чего следует снятие защиты при кислотных условиях, если используют субстрат с одной защитной группой, давая симметричный индолдиол. Снимают симметрию с диола обработкой карбонилдиимидазолом в соответствующем растворителе и затем первичный спирт замещают при стандартных условиях реакции Митсунобу, причем для получения желаемого эфира используют фосфин, азодикарбоксилат и спирт. Карбамат можно раскрыть, осуществляя взаимодействие с азидом натрия, чтобы получить алкилазид. Атом азота индола затем можно алкилировать обработкой сильным основанием, таким как натрий бис(гриметилсилил)амид, н-BuLi, гидрид натрия или гидрид калия, в растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ТГФ, после чего следует взаимодействие с соответствующим галогенидом. Обработка трифенилфосфином во влажном ТГФ дает желаемый алкиламин. Затем амин можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно, расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО, при повышенной температуре (50-100°С).Method L provides another alternative method for preparing the compounds of this invention. Appropriately substituted with halogen aniline, see methods J and K, and symmetric alkynol or alkinol with one protecting group, for example, protected THP, reacts in the presence of a base, copper and palladium catalysts, followed by deprotection under acidic conditions if a substrate is used with one protecting group, giving a symmetrical indol-diol. The diol symmetry is removed by treatment with carbonyldiimidazole in an appropriate solvent, and then the primary alcohol is replaced under standard Mitsunobu reaction conditions, and phosphine, azodicarboxylate and alcohol are used to obtain the desired ester. Carbamate can be opened by reacting with sodium azide to obtain alkyl azide. The indole nitrogen atom can then be alkylated by treatment with a strong base such as sodium bis (grimethylsilyl) amide, n-BuLi, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as DMF, DMSO or THF, followed by reaction with the corresponding halide. Treatment with triphenylphosphine in wet THF gives the desired alkylamine. Then the amine can be treated with the necessary sulfonyl chloride under two-phase conditions, a mixture of aqueous sodium bicarbonate / dichloromethane, or in an organic solvent with the addition of a base, which is a blocked organic amine. The final hydrolysis is carried out under basic conditions with sodium hydroxide in a mixture of water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature. Alternatively, cleavage can be carried out by treating with sodium thiomethoxide in a solvent, such as THF or DMSO, at an elevated temperature (50-100 ° C.).

Метод МMethod M

Когда Z=NHSO₂X₁R₁ When Z = NHSO ₂ X ₁ R ₁

Когда Z=NH₂ When Z = NH ₂

Когда Z=ОНWhen Z = OH

Метод М предлагает дальнейшую стратегию получения соединений по данному изобретению. Соответствующим образом замещенный анилин галогенируют, используя ICl, I₂ или Br₂, и затем амин можно алкилировать, используя органическое основание и галогенид. Полученный таким образом алкиламин затем подвергают взаимодействию с использованием в качестве катализатора палладия в присутствии источника хлорида и основания с фосфином или без фосфина и необходимым алкином, получая индол. Когда Z в алкине представляет собой NHSO₂(CH₂)_n2X₁R₁, синтез заканчивают гидролизом при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно, расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО, при повышенной температуре (50-100°С).Method M offers a further strategy for preparing the compounds of this invention. An appropriately substituted aniline is halogenated using ICl, I ₂ or Br ₂ and then the amine can be alkylated using an organic base and a halide. The alkylamine thus obtained is then reacted using palladium as a catalyst in the presence of a chloride and base source with or without phosphine phosphine and the necessary alkyno to give indole. When Z in alkyne is NHSO ₂ (CH ₂ ) _n2 X ₁ R ₁ , the synthesis is completed by hydrolysis under basic conditions with sodium hydroxide in a mixture of water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature. Alternatively, cleavage can be carried out by treatment with sodium thiomethoxide in a solvent such as THF or DMSO at elevated temperature (50-100 ° C).

Когда Z=NH₂ When Z = NH ₂

Полученный в результате индол затем можно обработать необходимым сульфонилхлоридом при двухфазных условиях, смесь водного бикарбоната натрия/дихлорметана, или в органическом растворителе с добавлением основания, представляющего собой блокированный органический амин. Окончательный гидролиз проводят при основных условиях гидроксидом натрия в смеси воды, метанола и ТГФ при комнатной температуре или при повышенной температуре. Альтернативно, расщепление можно осуществить обработкой тиометоксидом натрия в растворителе, таком как ТГФ или ДМСО, при повышенной температуре (50-100°С).The resulting indole can then be treated with the necessary sulfonyl chloride under two-phase conditions, a mixture of aqueous sodium bicarbonate / dichloromethane, or in an organic solvent with the addition of a base, which is a blocked organic amine. The final hydrolysis is carried out under basic conditions with sodium hydroxide in a mixture of water, methanol and THF at room temperature or at elevated temperature. Alternatively, cleavage can be carried out by treating with sodium thiomethoxide in a solvent, such as THF or DMSO, at an elevated temperature (50-100 ° C.).

Когда Z=ОНWhen Z = OH

Полученный в результате спирт можно конвертировать в галогенид или мезилат, например, используя метансульфонилхлорид и органическое основание, которое затем можно было бы заместить азидом натрия в ДМФА. Полученный в результате алкилазид можно восстановить под действием трифенилфосфина и влажного ТГФ. Амин можно сульфонилировать действием сульфонилхлорида при двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, либо в безводных условиях, в присутствии дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран.The resulting alcohol can be converted to a halide or mesylate, for example, using methanesulfonyl chloride and an organic base, which could then be replaced with sodium azide in DMF. The resulting alkylazide can be reduced by triphenylphosphine and wet THF. The amine can be sulfonylated by the action of sulfonyl chloride under Schott and Baumman biphasic conditions, a mixture of aqueous bicarbonate and dichloromethane, or under anhydrous conditions in the presence of dichloromethane and an organic base such as N, N-diisopropylethylamine. The resulting intermediate compound is hydrolyzed using base, NaOH, KOH, LiOH, and a solvent mixture comprising alcohol, water and tetrahydrofuran.

Метод NMethod N

Метод N предлагает дальнейшую стратегию получения подгруппы соединений по данному изобретению. 2-Формилиндол с функциональной группой в С3 положении (см. метод А) взаимодействует при условиях реакции Виттига или других условиях металлорганических реакций, приводя к образованию сложного эфира алкеноата. Данный сложный эфир можно конвертировать в кислоту обработкой Pd, и полученную в результате ненасыщенную кислоту восстанавливают гидрированием. Алкиловую кислоту активируют конверсией в хлорангидрид под действием оксалилхлорида или во фторангидрид посредством цианурфторида и затем обрабатывают соответствующим боргидридным восстановителем, получая спирт. Спирт конвертируют в бромид, используя трифенилфосфин и четырехбромистый углерод, и затем замещают анион сульфонамида, полученный обработкой первичного сульфонамида сильным основанием, таким как NaH, н-BuLi и т.д., получая желаемый вторичный сульфонамид. Полученное в результате промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран.Method N offers a further strategy for obtaining a subgroup of compounds of this invention. 2-Formylindole with a functional group in the C3 position (see method A) interacts under the Wittig reaction conditions or other conditions of organometallic reactions, leading to the formation of an alkenoate ester. This ester can be converted to acid by treatment with Pd, and the resulting unsaturated acid is reduced by hydrogenation. Alkyl acid is activated by conversion to the acid chloride under the action of oxalyl chloride or to the acid fluoride by means of cyanurofluoride and then it is treated with the corresponding borohydride reducing agent to obtain an alcohol. The alcohol is converted to bromide using triphenylphosphine and carbon tetrabromide, and then the sulfonamide anion obtained by treating the primary sulfonamide with a strong base such as NaH, n-BuLi, etc., is replaced to obtain the desired secondary sulfonamide. The resulting ester intermediate is hydrolyzed using a base, NaOH, KOH, LiOH, and a mixture of solvents including alcohol, water and tetrahydrofuran.

Пример 142: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{3-[(бензилсульфонил)амино]пропил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 142: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {3 - [(benzylsulfonyl) amino] propyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: В 250 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре растворяют 5,0 г метилового эфира 4-[2-(1-бензгидрил-2-формил-1H-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты, стадия 4, пример 1 (0,0092 М, 1 экв.) и 5,0 г аллил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (0,0139 М, 1,5 экв.). Бледно-желтый раствор перемешивают в течение одного часа. ТСХ показывает новое пятно при Rf+0,5 в смеси 1:1 гексаны/этилацетат и отсутствие исходного индола. Реакционную смесь выливают в 500 мл этилацетата, промывают водой (2×125 мл) и насыщенным раствором соли (2×125 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают до желтого маслянистого вещества, которое растворяют в 50 мл смеси 1:1 гексаны/этилацетат и фильтруют через слой силикагеля для удаления основного вещества. Получают 5,23 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аллилоксикарбонилвинил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (выход 91%).Step 1: 5.0 g of 4- [2- (1-benzhydryl-2-formyl-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid methyl ester is dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran at room temperature, step 4, example 1 ( 0.0092 M, 1 equiv.) And 5.0 g of allyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (0.0139 M, 1.5 equiv.). The pale yellow solution was stirred for one hour. TLC showed a new spot at Rf + 0.5 in a 1: 1 mixture of hexanes / ethyl acetate and the absence of the starting indole. The reaction mixture was poured into 500 ml of ethyl acetate, washed with water (2 × 125 ml) and brine (2 × 125 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated to a yellow oily substance, which was dissolved in 50 ml of a 1: 1 mixture of hexanes / ethyl acetate and filtered through a layer of silica gel to remove the basic substance. 5.23 g of 4- {2- [2- (2-allyloxycarbonylvinyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester are obtained in the form of a yellow oily substance (yield 91% )

Стадия 2: К 75 мл ТГФ добавляют 6,12 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аллилоксикарбонилвинил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,098 М, 1 экв.) и 1,12 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,001 М, 0,1 экв.). К реакционной смеси по каплям в течение 20 мин добавляют 8,60 мл морфолина (0,098 М, 1 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в 250 мл этилацетата и органический раствор экстрагируют 1 н. NaOH (2×75 мл). Водные слои объединяют и подкисляют 1 н. HCl, кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксивинил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (5,40 г, выход 97%).Step 2: To 12 ml of THF, 6.12 g of 4- {2- [2- (2-allyloxycarbonylvinyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (0.098 M, 1 equiv.) And 1.12 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.001 M, 0.1 equiv.). 8.60 ml of morpholine (0.098 M, 1 equiv.) Are added dropwise to the reaction mixture over a period of 20 minutes. After complete addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into 250 ml of ethyl acetate and the organic solution was extracted with 1 N. NaOH (2 × 75 ml). The aqueous layers are combined and acidified with 1 N. HCl, the acidic solution was extracted with ethyl acetate (3 × 75 ml). The organic layers were combined and washed with brine (1 × 50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2-carboxyvinyl) -5-chloro-1H methyl ester -indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid as a yellow oily substance (5.40 g, 97% yield).

Стадия 3: В 15 мл метанола растворяют 400 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксивинил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0007 М, 1 экв.). К данному раствору добавляют 80 мг 5% платины на активированном угле в виде суспензии в 5 мл метанола. Черную суспензию помещают в атмосферу водорода посредством баллона и перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Водород откачивают, добавляют еще 80 мг 5% платины на активированном угле в 5 мл метанола и реакционную смесь вновь помещают в атмосферу водорода посредством баллона и перемешивают в течение дополнительных 24 час при комнатной температуре. Протекание реакции контролируют ЯМР и в данный момент отмечают полную конверсию. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают, получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксиэтил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде твердого желто-зеленого вещества (320 мл, выход 79%).Step 3: 400 mg of 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2-carboxyvinyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (0.0007) is dissolved in 15 ml of methanol. M, 1 equiv.). To this solution, add 80 mg of 5% platinum on activated carbon in the form of a suspension in 5 ml of methanol. The black suspension is placed in a hydrogen atmosphere by means of a balloon and stirred for 24 hours at room temperature. Hydrogen is evacuated, another 80 mg of 5% platinum on activated carbon in 5 ml of methanol is added and the reaction mixture is again placed in a hydrogen atmosphere by means of a balloon and stirred for an additional 24 hours at room temperature. The progress of the reaction is monitored by NMR and at the moment complete conversion is noted. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated, yielding 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2-carboxyethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester as a yellow solid green substance (320 ml, yield 79%).

Стадия 4: В 1,0 мл безводного метиленхлорида растворяют 100 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-карбоксиэтил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0002 М, 1 экв.). К раствору добавляют 33,5 мг оксалилхлорида (0,0003 М, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают до сухого состояния и остаток растворяют в 1,0 мл безводного этилового эфира, к которому добавляют 0,027 мл TMEDA. К данному раствору добавляют 0,35 мл раствора боргидрида цинка в простом эфире, приготовленного описанным в литературе методом (Tet. Lett. Vol.22, pg.4723, 1981). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и гасят 1,0 мл воды. Реакционную смесь разбавляют 10 мл этилового эфира и отделяют водный слой, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до получения прозрачного маслянистого вещества. Маслянистое вещество подвергают хроматографии с использованием смеси этилацетат/гексаны (1:9), получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(3-гидроксипропил)-1H-индол-3-ил] этокси}бензойной кислоты в виде белой пены (81 мг, выход 83%).Step 4: 100 mg of 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2-carboxyethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester is dissolved in 1.0 ml of anhydrous methylene chloride ( 0.0002 M, 1 equiv.). 33.5 mg of oxalyl chloride (0.0003 M, 1.5 equiv.) Was added to the solution, and the reaction mixture was stirred for one hour at room temperature. The reaction mixture was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in 1.0 ml of anhydrous ethyl ether, to which 0.027 ml of TMEDA was added. To this solution was added 0.35 ml of a solution of zinc borohydride in ether prepared as described in the literature (Tet. Lett. Vol.22, pg. 4723, 1981). The reaction mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and quenched with 1.0 ml of water. The reaction mixture was diluted with 10 ml of ethyl ether and the aqueous layer was separated, the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a clear oily substance. The oily substance was chromatographed using ethyl acetate / hexanes (1: 9) to give 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (3-hydroxypropyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy methyl ester } benzoic acid as a white foam (81 mg, 83% yield).

Стадия 5: В 2,0 мл безводного метиленхлорида растворяют 104,0 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(3-гидроксипропил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0002 М, 1,0 экв.). К данному раствору добавляют 116,0 мг связанного на полистироле трифенилфосфина (1,61 ммоль/г, 0,0002 М, 1,0 экв.), после чего следует добавление 125,0 мг четырехбромистого углерода (0,0004 М, 2 экв.). Суспензию перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до оранжевого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищают колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат/гексан (2:98), получая 100 мг (86%) метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(3-бромпропил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде желтой пены.Step 5: 104.0 mg of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (3-hydroxypropyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester is dissolved in 2.0 ml of anhydrous methylene chloride. acids (0.0002 M, 1.0 equiv.). To this solution was added 116.0 mg of triphenylphosphine bound on polystyrene (1.61 mmol / g, 0.0002 M, 1.0 eq.), Followed by the addition of 125.0 mg of carbon tetrabromide (0.0004 M, 2 eq. .). The suspension was stirred for 2 hours at room temperature, after which the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to an orange oily substance. The oily substance was purified by column chromatography using ethyl acetate / hexane (2:98) to obtain 100 mg (86%) of 4- {2- [1-benzhydryl-2- (3-bromopropyl) -5-chloro-1H- methyl ester indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid as a yellow foam.

Стадия 6: В 0,5 мл ДМФА растворяют 33,3 мг а-толуолсульфонамида (0,0002 М, 1,2 экв.) и данную смесь добавляют к суспензии 8,0 мг 60% гидрида натрия (0,0002 М, 1,2 экв.) в 0,5 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют 100 мг метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-2-(3-бромпропил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (0,0002 М, 1,0 экв.) в 0,5 мл ДМФА и раствор перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционную смесь гасят водой и разбавляют 10 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (2×5 мл) и насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают до желтого маслянистого вещества. Остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат/гексаны 5:95), получая 20 мг (17%) метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(3-фенилметансульфониламинопропил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.Step 6: 33.3 mg of a-toluenesulfonamide (0.0002 M, 1.2 eq.) Is dissolved in 0.5 ml of DMF and this mixture is added to a suspension of 8.0 mg of 60% sodium hydride (0.0002 M, 1 , 2 equiv.) In 0.5 ml of DMF. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, after which 100 mg of 4- {2- [1-benzhydryl-2- (3-bromopropyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester ( 0.0002 M, 1.0 equiv.) In 0.5 ml of DMF and the solution was stirred for an additional hour. The reaction mixture was quenched with water and diluted with 10 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with water (2 × 5 ml) and brine (2 × 5 ml), dried over magnesium sulfate and evaporated to a yellow oily substance. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexanes 5:95) to obtain 20 mg (17%) of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (3-phenylmethanesulfonylaminopropyl) -1H-indole-3- methyl ester il] ethoxy} benzoic acid as a clear oily substance.

Стадия 7: 20,0 мг индола из примера 6 (0,00002 М, 1 экв.) гидролизуют, как в примере 1, стадия 8, получая указанное в заголовке соединение (13,0 мг, выход 88%). m/z (M-1) 691.Step 7: 20.0 mg of the indole from Example 6 (0.00002 M, 1 eq.) Is hydrolyzed as in Example 1, Step 8 to give the title compound (13.0 mg, 88% yield). m / z (M-1) 691.

Метод ОMethod O

Соответствующим образом замещенный галогенамин взаимодействует с соответствующим галогенидом и третичным аминовым основанием, давая N-алкилированный субстрат для реакции сочетания Шонигиширу (с алкинолом в присутствии Pdⁱⁱ и соответствующего основания). Данный арилалкинол подвергают циклизации в индол под действием галогенида меди и тепла. Свободный спирт защищают силильной защитной группой, осуществляя взаимодействие с силилхлоридом в присутствии основания, такого как имидазол. Данный индол затем подвергают С3 ацилированию, осуществляя взаимодействие с подходящим хлорангидридом, и полученное в результате соединение восстанавливают сильными восстановителями, предпочтительно бораном или комплексом борана. Затем первичный спирт окисляют до альдегида любым окислителем, включая оксалилхлорид/ДМСО (условия Сверна) или TPAP/NMO. Данный альдегид подвергают воздействию условий восстановительного аминирования, которые включают боргидридный восстановитель и, в некоторых случаях, протонсодержащую кислоту и первичный или вторичный амин. Затем с силильного эфира снимают защиту источником фтора, включающим CsF, TBAF, HF и т.д. Данный свободный спирт конвертируют в уходящую группу, галогенид, с использованием CBr₄ и фосфина, или в сульфонатный сложный эфир метансульфонилхлоридом и третичным амином. Осуществляют взаимодействие активированного спирта с азидом натрия в ДМФА или ДМСО, получая желаемый азид, который, в свою очередь, восстанавливают при условиях Стаудингера, фосфином и смесью ТГФ/Н₂O, или посредством гидрирования с использованием водорода и соответствующего катализатора. Амин можно сульфонилировать под действием сульфонилхлорида при двухфазных условиях Шотта и Бауммана, смесь водного бикарбоната и дихлорметана, либо в безводных условиях, в присутствии дихлорметана и органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Полученное в результате промежуточное соединение гидролизуют, используя основание, NaOH, КОН, LiOH, и смесь растворителей, включающую спирт, воду и тетрагидрофуран.A suitably substituted halogenamine is reacted with the corresponding halide and tertiary amine base to give an N-alkyl substrate for the Shonigishiru coupling reaction (with alkynol in the presence of Pd ⁱⁱ and the corresponding base). This arylalkinol is cyclized to indole under the influence of copper halide and heat. The free alcohol is protected by a silyl protecting group by reaction with a silyl chloride in the presence of a base such as imidazole. This indole is then subjected to C3 acylation by reaction with a suitable acid chloride, and the resulting compound is reduced with strong reducing agents, preferably borane or a borane complex. The primary alcohol is then oxidized to the aldehyde with any oxidizing agent, including oxalyl chloride / DMSO (Swern conditions) or TPAP / NMO. This aldehyde is subjected to reductive amination conditions, which include a borohydride reducing agent and, in some cases, a protonic acid and a primary or secondary amine. Then, the silyl ether is deprotected with a fluorine source including CsF, TBAF, HF, etc. This free alcohol is converted to a leaving group, a halide, using CBr ₄ and phosphine, or to a sulfonate ester with methanesulfonyl chloride and a tertiary amine. The activated alcohol is reacted with sodium azide in DMF or DMSO to obtain the desired azide, which, in turn, is reduced under Staudinger conditions, with phosphine and a mixture of THF / H ₂ O, or by hydrogenation using hydrogen and an appropriate catalyst. The amine can be sulfonylated under the action of sulfonyl chloride under two-phase Schott and Baumman conditions, a mixture of aqueous bicarbonate and dichloromethane, or under anhydrous conditions, in the presence of dichloromethane and an organic base such as N, N-diisopropylethylamine. The resulting intermediate compound is hydrolyzed using base, NaOH, KOH, LiOH, and a solvent mixture comprising alcohol, water and tetrahydrofuran.

В следующие ниже примерах 143-151 синтез осуществлен с использованием метода N.In the following examples 143-151, the synthesis was carried out using method N.

Пример 143: 4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил]амино}бензойная кислотаExample 143: 4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] amino} benzoic acid

Стадия 1: К раствору 4-хлор-2-йоданилина (16,5 г, 65,1 ммоль) в ДМФА (250 мл) при комнатной температуре добавляют α-бромдифенилметан (21,5 г, 84,6 ммоль) и из ^изоPr₂NEt (23 мл, 130 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 45°С в течение ночи. После удаления при пониженном давлении летучих компонентов остаток растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Очистка хроматографией на колонке с SiO₂ (гексаны - смесь 5% EtOAc/гексаны) дает желаемый бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амин (26,1 г, выход 97%) в виде твердого желтоватого вещества.Step 1: To a solution of 4-chloro-2-iodoaniline (16.5 g, 65.1 mmol) in DMF (250 ml) at room temperature was added α-bromdifenilmetan (21.5 g, 84.6 mmol), and from ^iso Pr ₂ NEt (23 ml, 130 mmol) and the reaction mixture was heated at 45 ° C. overnight. After removal of the volatile components under reduced pressure, the residue was dissolved in EtOAc, washed with water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . Purification by chromatography on a column of SiO ₂ (hexanes - 5% EtOAc / hexanes) gives the desired benzhydryl- (4-chloro-2-iodophenyl) amine (26.1 g, 97% yield) as a yellowish solid.

Стадия 2: Смесь бензгидрил-(4-хлор-2-йодфенил)амина (26,1 г, 62,2 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (1,90 г, 2,67 ммоль), CuI (1,2 г, 6,2 ммоль), 3-бутин-1-ола и Et₃N (120 мл) перемешивают при 45°С в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Неочищенный 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ол (25,5 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Stage 2: Mixture of benzhydryl- (4-chloro-2-iodophenyl) amine (26.1 g, 62.2 mmol), PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (1.90 g, 2.67 mmol), CuI (1 , 2 g, 6.2 mmol), 3-butyn-1-ol and Et ₃ N (120 ml) were stirred at 45 ° C for 20 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated, redissolved in EtOAc, washed with water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . The crude 4- [2- (benzhydrylamino) -5-chlorophenyl] but-3-in-1-ol (25.5 g) is directly used in the next step without further purification.

Стадия 3: Раствор неочищенного 4-[2-(бензгидриламино)-5-хлорфенил]бут-3-ин-1-ола (25,5 г) и CuI (2,7 г, 14,1 ммоль) в ДМФА (200 мл) нагревают при 125°С в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют, повторно растворяют в EtOAc, промывают водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Хроматография на колонке с силикагелем (30% EtOAc/гексаны) дает желаемый 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанол в виде твердого желтого вещества (14,5 г, выход 73% за две стадии).Stage 3: A solution of the crude 4- [2- (benzhydrylamino) -5-chlorophenyl] but-3-yn-1-ol (25.5 g) and CuI (2.7 g, 14.1 mmol) in DMF (200 ml) is heated at 125 ° C for 24 hours. The reaction mixture was filtered through celite and washed with EtOAc. The filtrate was concentrated, redissolved in EtOAc, washed with water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . Chromatography on a silica gel column (30% EtOAc / Hexanes) gives the desired 2- (1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol as a yellow solid (14.5 g, 73% in two stage).

Стадия 4: К раствору 2-(1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-2-ил)этанола (15,3 г, 42,3 ммоль) в СН₂Cl₂ (190 мл) при 0°С добавляют имидазол (3,72 г, 55,0 ммоль) и TBDPSCl (13,2 мл, 50,8 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 часов реакционную смесь промывают холодной водой (3×), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Неочищенный силильный эфир непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 4: To a solution of 2- (1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-2-yl) ethanol (15.3 g, 42.3 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (190 ml) at 0 ° C. is added imidazole (3.72 g, 55.0 mmol) and TBDPSCl (13.2 ml, 50.8 mmol). After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was washed with cold water (3 ×), brine and dried over MgSO ₄ . The crude silyl ether is directly used in the next step without further purification.

Стадия 5: К раствору неочищенного силильного эфира в Et₂O (200 мл) при 0°С по каплям добавляют оксалилхлорид (4,84 мл, 55,5 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 4 часов, после чего добавляют Et₃N (35 мл) и МеОН (10 мл). Смесь промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Неочищенный кетоэфир непосредственно используют на следующей стадии.Step 5: To a solution of the crude silyl ether in Et ₂ O (200 ml) at 0 ° C., oxalyl chloride (4.84 ml, 55.5 mmol) is added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirring was continued for 4 hours, after which Et ₃ N (35 ml) and MeOH (10 ml) were added. The mixture was washed with water, brine and dried over MgSO ₄ . The crude keto ester is directly used in the next step.

Стадия 6: К кетоэфиру в ТГФ (300 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют ВН₃·Ме₂S (10 М, 36 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют NaOH (30%, 150 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. ТГФ удаляют при пониженном давлении и реакционную смесь экстрагируют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Очистка колоночной хроматографией (от 15 до 20% EtOAc/гексаны) дает желаемый продукт в виде твердого белого вещества (15,9 г, 24,7 ммоль, 58% за три стадии).Step 6: BH ₃ · Me ₂ S (10 M, 36 ml) was added dropwise to the ketoester in THF (300 ml) at room temperature, and the reaction mixture was refluxed overnight. The mixture was cooled to 0 ° C, after which NaOH (30%, 150 ml) was added and stirring was continued for 30 minutes. THF was removed under reduced pressure and the reaction mixture was extracted with EtOAc, washed with water, brine and dried over MgSO ₄ . Purification by column chromatography (15 to 20% EtOAc / Hexanes) gives the desired product as a white solid (15.9 g, 24.7 mmol, 58% in three steps).

Стадия 7: К раствору оксалилхлорида (0,372 мл, 4,27 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при -78°С по каплям добавляют ДМСО (0,661 мл, 9,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего добавляют раствор 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси) этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола (2,50 г, 3,88 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл). После дополнительных 40 мин перемешивания добавляют ^изоPr₂NEt (3,38 мл, 19,4 ммоль), реакционную смесь гасят холодной водой (5 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂. Органический слой сушат над MgSO₄ и выпаривают. Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид непосредственно используют на следующей стадии.Step 7: DMSO (0.661 ml, 9.31 mmol) was added dropwise to a solution of oxalyl chloride (0.372 ml, 4.27 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes, after which a solution of 2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol ( 2.50 g, 3.88 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (8 ml). After an additional 40 min stirring, ^iso Pr ₂ NEt (3.38 ml, 19.4 mmol) was added, the reaction mixture was quenched with cold water (5 ml) and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was dried over MgSO ₄ and evaporated. The crude {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} acetaldehyde is directly used in the next step.

Стадия 8: К раствору неочищенного альдегида (3,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (39 мл) при 0°С добавляют метил 4-аминобензоат (645 мг, 4,27 ммоль), уксусную кислоту (1,33 мл) и NaBH(ОАс)₃. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и гасят холодным NaHCO₃. Обработка экстракцией дает желаемый метиловый эфир 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 8: To a solution of the crude aldehyde (3.88 mmol) in 1,2-dichloroethane (39 ml) at 0 ° C. is added methyl 4-aminobenzoate (645 mg, 4.27 mmol), acetic acid (1.33 ml) and NaBH (OAc) ₃ . The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and quenched with cold NaHCO ₃ . Extraction treatment gives the desired 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethylamino) benzoic acid methyl ester, which is directly used on the next step without further purification.

Стадия 9: К метиловому эфиру 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этиламино)бензойной кислоты (3,88 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляют смесь НОАс:1М TBAF (в ТГФ) (2,3 мл:5,8 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Обработка экстракцией, за которой следует растирание в смеси 5% EtOAc/гексан, дает желаемый метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты, с небольшой примесью, в виде твердого грязно-белого вещества (92%, за три стадии).Step 9: To 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethylamino) benzoic acid methyl ester (3.88 mmol ) in THF (25 ml) at 0 ° C, a mixture of HOAc: 1M TBAF (in THF) (2.3 ml: 5.8 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Extraction treatment followed by trituration with 5% EtOAc / hexane gave the desired 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamino methyl ester ] benzoic acid, with a small admixture, in the form of a solid off-white substance (92%, in three stages).

Стадия 10: К раствору метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (1,64 г, 3,04 ммоль) в СН₂Cl₂ при 0°С добавляют Et₃N (0,636 мл, 4,56 ммоль) и MsCl (0,282 мл, 3,64 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 35 мин реакционную смесь гасят холодной водой. Обработка экстракцией дает неочищенный мезилат в виде твердого грязно-белого вещества (1,70 г, 90%).Step 10: To a solution of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethylamino] benzoic acid methyl ester (1.64 g, 3.04 mmol) in CH ₂ Cl ₂ at 0 ° C add Et ₃ N (0.636 ml, 4.56 mmol) and MsCl (0.282 ml, 3.64 mmol). After stirring at the same temperature for 35 minutes, the reaction mixture was quenched with cold water. Extraction treatment gives the crude mesylate as a solid off-white solid (1.70 g, 90%).

Стадия 11: Раствор неочищенного мезилата (1,70 г, 2,75 ммоль) и NaN₃ (89 мг, 13,8 ммоль) в ДМФА (14 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и подвергают обработке водой, после чего следует колоночная флэш-хроматография, получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (813 мг, выход 52%).Step 11: A solution of the crude mesylate (1.70 g, 2.75 mmol) and NaN ₃ (89 mg, 13.8 mmol) in DMF (14 ml) was stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and treated with water, followed by flash column chromatography to give the desired 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl methyl ester ] ethylamino] benzoic acid (813 mg, yield 52%).

Стадия 12: К метиловому эфиру 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (400 мг, 0,709 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С частями добавляют Ph₃Р (223 мг, 0,851 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 11 часов и при 35°С в течение 4 ч, после чего добавляют воду (50 мкл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, сушат над MgSO₄ и очищают колоночной флэш-хроматографией (от EtOAc до смеси 20% MeOH/EtOAc с 1% Et₃N), получая желаемый метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино]бензойной кислоты (201 мг, 53%) в виде твердого вещества.Step 12: To 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethylamino] benzoic acid methyl ester (400 mg, 0.709 mmol) in THF ( 4 ml) at 0 ° C, Ph ₃ P (223 mg, 0.851 mmol) is added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 11 hours and at 35 ° C. for 4 hours, after which water (50 μl) was added and stirring was continued overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc, dried over MgSO ₄ and purified by flash column chromatography (EtOAc to 20% MeOH / EtOAc with 1% Et ₃ N) to give the desired 4- {2- [2- (2-aminoethyl) methyl ester -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethylamino] benzoic acid (201 mg, 53%) as a solid.

Стадия 13: Промежуточное соединение из стадии 12 обрабатывают α-толуолсульфонилхлоридом процедурой примера 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 72%.Step 13: The intermediate of Step 12 is treated with α-toluenesulfonyl chloride by the procedure of Example 87, Step 2, to give the desired product in 72% yield.

Стадия 14: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆Cl₂N₃O₄S+Н] 678,21879, найдено 678,2178.Step 14: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 87% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₆ Cl ₂ N ₃ O ₄ S + H] 678.21879, found 678.2178.

Пример 144: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}амино)бензойная кислотаExample 144: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl } amino) benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 143, стадия 12 обрабатывают 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 85%.Step 1: The intermediate of Example 143, Step 12 is treated with 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 85% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₅Cl₂N₃O₄S+Н] 712,17981, найдено 712,17895.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ Cl ₂ N ₃ O ₄ S + H] 712.17981, found 712.17895.

Пример 145: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}амино)бензойная кислотаExample 145: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} amino) benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 143, стадия 12 обрабатывают 2-метоксибензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 85%.Step 1: The intermediate of Example 143, Step 12 is treated with 2-methoxybenzenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 85% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆Cl₃O₅S+Н] 694,2137, найдено 694,21311.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₆ Cl ₃ O ₅ S + H] 694.2137, found 694.21311.

Пример 146: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}амино)бензойная кислотаExample 146: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} amino) benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 143, стадия 12 обрабатывают 2-хлорбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 21%.Step 1: The intermediate of Example 143, Step 12 is treated with 2-chlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 21% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₃Cl₂N₃O₄S+Н] 698,16416, найдено 698,16365.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₃ Cl ₂ N ₃ O ₄ S + H] 698.16416, found 698.16365.

Пример 147: 4-[[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этил](метил)амино]бензойная кислотаExample 147: 4 - [[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] (methyl) amino] benzoic acid

Стадия 1: Неочищенный {1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}ацетальдегид из стадии 7 примера 143 обрабатывают метиловым эфиром 4-метиламинобензойной кислоты процедурой, описанной в примере 143, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 4-[(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этил)метиламино]бензойной кислоты с выходом 73%.Step 1: The crude {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} acetaldehyde from step 7 of Example 143 is treated with 4-methylaminobenzoic acid methyl ester according to the procedure described in example 143, step 8, obtaining the desired methyl ester 4 - [(2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethyl) methylamino ] benzoic acid with a yield of 73%.

Стадия 2: Указанное в заголовке соединение готовят процедурой, описанной в примере 143, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 2: The title compound was prepared by the procedure described in Example 143, Step 9. The crude methyl ester 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indole-3- il] ethyl] methylamino] benzoic acid is directly used in the next step without further purification.

Стадия 3-6: Метиловый эфир 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты получают процедурой, описанной в примере 143, стадии 10-12 с выходом 61% (за 3 стадии).Step 3-6: 4 - ({2- [2- (2-Azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl] methylamino] benzoic acid methyl ester is prepared by the procedure described in Example 143, stages 10-12 with a yield of 61% (for 3 stages).

Стадия 7: Раствор метилового эфира 4-({2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты (410 мг, 0,709 ммоль) и 10% Pd/C (155 мг) в смеси MeOH/CH₂Cl₂ (7 мл:1 мл) перемешивают в атмосфере H₂ (1 атм) в течение 2 час 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают МеОН и CH₂Cl₂. Колоночная флэш-хроматография остатка (от СН₂Cl₂ до 8% MeOH/CH₂Cl₂) дает желаемый метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил]метиламино]бензойной кислоты с выходом 78% (305 мг).Step 7: 4 - ({2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl] methylamino] benzoic acid methyl ester solution (410 mg, 0.709 mmol) and 10% Pd / C (155 mg) in a mixture of MeOH / CH ₂ Cl ₂ (7 mL: 1 mL) was stirred under H ₂ (1 atm) for 2 hour 15 min The reaction mixture was filtered through celite and washed with MeOH and. CH ₂ Cl ₂ Flash column chromatography of the residue (CH ₂ Cl ₂ to 8% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ) gives the desired methyl ester 4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5 -chloro-1H-indol-3-yl] ethyl] methylamino] benzoic acid in 78% yield (305 mg).

Стадия 8: Промежуточное соединение из стадии 7 обрабатывают α-толуолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 83%.Step 8: The intermediate of Step 7 is treated with α-toluenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 83% yield.

Стадия 9: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₈ClN₃O₄S+Н] 692,23444, найдено 692,23374.Step 9: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 91% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₈ ClN ₃ O ₄ S + H] 692.23444, found 692.23374.

Пример 148: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислотаExample 148: 4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} ( methyl) amino] benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 3,4-дихлорфенилметансульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 87%.Step 1: The intermediate of Example 147, Step 7 was treated with 3,4-dichlorophenylmethanesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 87% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 68%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆Cl₃N₃O₄S+Н] 760,15649, найдено 760,1573.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 68% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₃ N ₃ O ₄ S + H] 760.15649, found 760.1573.

Пример 149: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислотаExample 149: 4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl } (methyl) amino] benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 96%.Step 1: The intermediate of Example 147, Step 7, is treated with 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 96% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇Cl₂N₃O₄S+Н] 726,19546, найдено 726,19461.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 88% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ Cl ₂ N ₃ O ₄ S + H] 726.19546, found 726.19461.

Пример 150: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислотаExample 150: 4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} (methyl) amino] benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 2-хлорбензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 96%.Step 1: The intermediate of Example 147, Step 7 is treated with 2-chlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 96% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅Cl₃N₃O₄S+Н] 712,17981, найдено 712,17966.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 84% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ Cl ₃ N ₃ O ₄ S + H] 712.17981, found 712.17966.

Пример 151: 4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойная кислотаExample 151: 4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} (methyl) amino] benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение из примера 147, стадия 7 обрабатывают 2-метоксибензолсульфонилхлоридом процедурой, описанной в примере 87, стадия 2, получая желаемый продукт с выходом 95%.Step 1: The intermediate of Example 147, Step 7 is treated with 2-methoxybenzenesulfonyl chloride by the procedure described in Example 87, Step 2, to obtain the desired product in 95% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 73%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₈ClN₃O₅S+H] 708,22935, найдено 708,2286.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 73%. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₈ ClN ₃ O ₅ S + H] 708.22935, found 708.2286.

Пример 152: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 152: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,4-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 95%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2.4- dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 95% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 77%. МС высокого разрешения вычисл. для С₃₉Н₃₃Cl₃N₂O₄S 730,1227, найдено (ЭРИ+) 731,1299.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 77%. High Definition MS for C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₄ S 730.1227, found (ERI +) 731.1299.

Пример 153: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 153: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 93%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2.6- dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 93% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 71%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₄S 730,1227, найдено (ЭРИ+) 731,13005.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 71% yield. High Definition MS for C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₄ S 730.1227, found (ERI +) 731.13005.

Пример 154: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 154: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 76%.Stage 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (stage 6, example 42), 2.4, 6-trichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 76%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₂Cl₄N₂O₄S 764,0837, найдено (ЭРИ+) 765,08981.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 84% yield. High Definition MS for C ₃₉ H ₃₂ Cl ₄ N ₂ O ₄ S 764.0837, found (ERI +) 765.08981.

Пример 155: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 155: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-cyanophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-цианобензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 87%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2-cyanobenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 87%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 и очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 8%. МС высокого разрешения вычисл. для С₄₀Н₃₄ClN₃O₄S 687,1959, найдено (ЭРИ+) 688,2019.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 and purified by preparative HPLC to give the title acid in 8% yield. High Definition MS for C ₄₀ H ₃₄ ClN ₃ O ₄ S 687.1959, found (ERI +) 688.2019.

Пример 156: 4-(3-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 156: 4- (3- {2- [2 - ({[[2- (aminomethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: Метил 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензоат (пример 154, стадия 1, 0,43 г, 0,61 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и МеОН (12 мл). Добавляют хлорид кобальта (II) (0,16 г, 1,2 ммоль) и NaBH₄ (0,23 г, 6,1 ммоль). Через 2 час смесь фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле (МеОН-CH₂Cl₂), получая аминоэфир с выходом 13%.Step 1: Methyl 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-cyanophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (example 154, step 1, 0.43 g, 0.61 mmol) are dissolved in THF (4 ml) and MeOH (12 ml). Cobalt (II) chloride (0.16 g, 1.2 mmol) and NaBH ₄ (0.23 g, 6.1 mmol) are added. After 2 hours, the mixture was filtered, concentrated and chromatographed on silica gel (MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) to give the amino ester in 13% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 59%. МС высокого разрешения вычисл. для С₃₉Н₃₆ClN₃O₅S 693,2064, найдено (ЭРИ+) 694,21261.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 59%. High Definition MS for C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₅ S 693.2064, found (ERI +) 694.21261.

Пример 157: 4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 157: 4- [3- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-2-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: 2-Бромдифенил (0,55 мл, 3,2 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и Et₂O (10 мл) и охлаждают до -78°С, в то же время быстро по каплям добавляя н-BuLi (1,3 мл, 2,5 М раствора в гексане, 3,2 ммоль). После 40 мин смесь добавляют посредством канюли к охлажденному до -78°С раствору SO₂ (10 мл) в Et₂O (20 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, концентрируют и растирают в Et₂O. Полученное в результате твердое белое вещество суспендируют в гексане (40 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют сульфурилхлорид (3,4 мл 1,0 М раствора в СН₂Cl₂, 3,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Затем ее концентрируют, получая 2-дифенилсульфонилхлорид с выходом 67%.Stage 1: 2-Bromodiphenyl (0.55 ml, 3.2 mmol) was dissolved in THF (10 ml) and Et ₂ O (10 ml) and cooled to -78 ° C, at the same time rapidly adding dropwise n- BuLi (1.3 ml, 2.5 M solution in hexane, 3.2 mmol). After 40 minutes, the mixture was added via cannula to a solution of SO ₂ (10 ml) in Et ₂ O (20 ml) cooled to -78 ° C. The mixture was warmed to room temperature overnight, concentrated and triturated with Et ₂ O. The resulting white solid was suspended in hexane (40 ml) and cooled to 0 ° C. Sulfuryl chloride (3.4 ml of a 1.0 M solution in CH ₂ Cl ₂ , 3.4 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Then it was concentrated to give 2-diphenylsulfonyl chloride in 67% yield.

Стадия 2: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-бифенилсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 83%.Step 2: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-biphenylsulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 83%.

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 98%. МС высокого разрешения вычисл. для C₄₅H₃₉ClN₂O₄S 738,2319, найдено (ЭРИ+) 739,23825.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 98% yield. High Definition MS for C ₄₅ H ₃₉ ClN ₂ O ₄ S 738.2319, found (ERI +) 739.23825.

Пример 158: 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 158: 4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-bromophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-бромбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 76%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2-bromobenzenesulfonyl chloride was added by the procedure example 1, stage 7, obtaining a product with a yield of 76%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄BrClN₂O₄S+Н] 740,1111, найдено (ЭРИ+) 741,11696.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 95% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ BrClN ₂ O ₄ S + H] 740.1111, found (ERI +) 741.11696.

Пример 159: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 159: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,4-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 83%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 , 4-Dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 83% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для С₃₈Н₃₁Cl₃N₂O₅S 732,1019, найдено (ЭРИ+) 733,10824.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 80% yield. High Definition MS for C ₃₈ H ₃₁ Cl ₃ N ₂ O ₅ S 732.1019, found (ERI +) 733.10824.

Пример 160: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 160: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 77%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 , 6-Dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 77% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₈H₃₁Cl₃N₂O₅S 732,1019, найдено (ЭРИ+) 733,10836.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 82% yield. High Definition MS for C ₃₈ H ₃₁ Cl ₃ N ₂ O ₅ S 732.1019, found (ERI +) 733.10836.

Пример 161: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 161: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 90%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 , 4,6-trichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 in 90% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₈H₃₀Cl₄N₂O₅S 766,0630, найдено (ЭРИ+) 767,07063.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 87% yield. High Definition MS for C ₃₈ H ₃₀ Cl ₄ N ₂ O ₅ S 766.0630, found (ERI +) 767.07063.

Пример 162: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 162: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-cyanophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-цианобензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 82%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -cyanobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 82%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 и очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 17%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₂ClN₃O₅S 689,1751; найдено (ЭРИ+) 690,18082.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1 and purified by preparative HPLC to give the title acid in 17% yield. High Definition MS for C ₃₉ H ₃₂ ClN ₃ O ₅ S 689.1751; found (ERI +) 690.18082.

Пример 163: 4-(2-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 163: 4- (2- {2- [2 - ({[[2- (aminomethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоат (пример 161, стадия 1, 0,31 г, 0,44 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и МеОН (12 мл). Добавляют хлорид кобальта (II) (0,11 г, 0,88 ммоль) и NaBH₄ (0,17 г, 4,4 ммоль). Через 2 час смесь фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле (МеОН-СН₂Cl₂), получая аминоэфир с выходом 17%.Step 1: Methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-cyanophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (example 161, step 1, 0.31 g, 0.44 mmol) was dissolved in THF (4 ml) and MeOH (12 ml). Cobalt (II) chloride (0.11 g, 0.88 mmol) and NaBH ₄ (0.17 g, 4.4 mmol) are added. After 2 hours, the mixture was filtered, concentrated and chromatographed on silica gel (MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) to give the amino ester in 17% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 39%. МС высокого разрешения вычисл. для С₃₉Н₃₆ClN₃О₅S 693,2064, найдено (ЭРИ+) 694,21261.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 39%. High Definition MS for C ₃₉ H ₃₆ ClN ₃ O ₅ S 693.2064, found (ERI +) 694.21261.

Пример 164: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 164: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-2-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Сульфонамид получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-дифенилсульфонилхлорида (стадия 1, пример 156) процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 93%.Step 1: The sulfonamide is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2- diphenylsulfonyl chloride (step 1, example 156) by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 93%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для C₄₄H₃₇ClN₂O₅S 740,2112, найдено (ЭРИ+) 741,21709.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Definition MS for C ₄₄ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S 740.2112, found (ERI +) 741.21709.

Пример 165: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 165: 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-bromophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-бромбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 90%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 β-bromobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 90%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₈H₃₂BrClN₂O₅S 742,0904, найдено (ЭРИ+) 743,09697.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 91% yield. High Definition MS for C ₃₈ H ₃₂ BrClN ₂ O ₅ S 742,0904, found (ERI +) 743.09697.

Пример 166: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 166: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-chloro-2,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 68%.Step 1: To methyl 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 5-chloro- 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 68% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 44%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₂Cl₂F₂N₂O₄S+Н] 733,15007, найдено 733,14978.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 44% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₂ Cl ₂ F ₂ N ₂ O ₄ S + H] 733.15007, found 733.14978.

Пример 167: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 167: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxy-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метокси-4-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 86%.Step 1: To methyl 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2-methoxy- 4-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 86% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 39%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₅S+Н] 707,2341, найдено 707,23407.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 39%. High Definition MS for [C _{41 H-39} ClN ₂ O ₅ S + H] 707.2341, found 707.23407.

Пример 168: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 168: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chloro-2,5-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-хлор-2,5-дифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.Step 1: To methyl 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 4-chloro- 2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 79% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 63%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₂Cl₂F₂Н₂O₄S+Н] 733,15007, найдено 733,14882.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 63% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₂ Cl ₂ F ₂ H ₂ O ₄ S + H] 733.15007, found 733.14882.

Пример 169: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 169: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-chloro-2,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 38%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 5 -chloro-2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 38%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 31%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₀Cl₂F₂N₂O₅S+Н] 735,12933, найдено 735,12824.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 31% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₀ Cl ₂ F ₂ N ₂ O ₅ S + H] 735.12933, found 735.12824.

Пример 170: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 170: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chloro-2,5-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-хлор-2,5-дифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 79%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 4 -chloro-2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 79%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 63%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₀Cl₂F₂N₂O₅S+Н] 735,12933, найдено 735,12913.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 63% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₀ Cl ₂ F ₂ N ₂ O ₅ S + H] 735.12933, found 735.12913.

Пример 171: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 171: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxy-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метокси-4-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -methoxy-4-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7.

Стадия 2: Неочищенное промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая 407 мг указанной в заголовке кислоты с количественным выходом. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₆S+Н] 709,21337, найдено 709,21194.Step 2: The crude ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give 407 mg of the title acid in quantitative yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₆ S + H] 709.21337, found 709.21194.

Пример 172: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 172: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-chloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl} -1H- indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазол процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 43%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 4-chloro- 7-chlorosulfonyl-2,1,3-benzoxadiazole by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 43%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 26% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₂Cl₂N₄O₅S+Н] 739,15433, найдено 739,1537.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 26% yield after HPLC separation. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₂ Cl ₂ N ₄ O ₅ S + H] 739.155433, found 739.1537.

Пример 173: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 173: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 7-метоксибензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 43%.Step 1: To methyl 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) 7-methoxybenzo [ 1,2,5] oxadiazole-4-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 43%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 36% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₅ClN₄O₆S+Н] 735,2046, найдено 735,2029.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1 to afford the title acid in 36% yield after HPLC separation. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₅ ClN ₄ O ₆ S + H] 735.2046, found 735.2029.

Пример 174: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиаэол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 174: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-chloro-2,1,3-benzoxadiaeol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазола процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 56%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 4 -chloro-7-chlorosulfonyl-2,1,3-benzoxadiazole by the procedure of Example 1, step 7, in 56% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 30% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₆Н₃₀Cl₂N₄O₆S+Н] 741,1343, найдено 741,1328.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 30% yield after HPLC separation. High Definition MS for [C ₃₆ H ₃₀ Cl ₂ N ₄ O ₆ S + H] 741.1343, found 741.1328.

Пример 175: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 175: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 36% после разделения ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃ClN₄O₇S+Н] 737,1838, найдено 737,1819.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1 to afford the title acid in 36% yield after HPLC separation. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClN ₄ O ₇ S + H] 737.1838, found 737.1819.

Пример 176: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 176: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[5- (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) thien-2-yl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 90%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 5- (2 -methyl-1,3-thiazol-4-yl) thiophen-2-sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, Step 1, to give the product in 90% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₃₆ClN₃O₄S₃+Н] 766,1636, найдено 766,1629.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₆ ClN ₃ O ₄ S ₃ + H] 766.1636, found 766.1629.

Пример 177: 4-(2-{1-бенэгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 177: 4- (2- {1-benehydryl-5-chloro-2- [2 - ({[5- (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) thien-2-yl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 5 - (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) thiophen-2-sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 100% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₄ClN₃O₅S₃-Н] 767,1269, найдено 766,1259.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ S ₃ -H] 767.1269, found 766.1259.

Пример 178: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил}амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 178: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(thien-3-ylsulfonyl} amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-тиофенсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 91%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 3 -thiophenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 91%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₆Н₃₁ClN₂O₅S₂+Н] 671,14357, найдено 671,1428.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. High Definition MS for [C ₃₆ H ₃₁ ClN ₂ O ₅ S ₂ + H] 671.14357, found 671.1428.

Пример 179: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 179: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3- silt] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 6-морфолино-3-пиридинсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 91%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 6 -morpholino-3-pyridinesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 91%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₄O₆S+Н] 751,23516, найдено 751,2345.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C _{41 H-39} ClN ₄ O ₆ S + H] 751.23516, found 751.2345.

Пример 180: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 180: 4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(thien-3-ylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-тиофенсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 87%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42) 3-thiophenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 87%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₇Н₃₃ClN₂O₄S₂+Н] 669,16431, найдено 669,1629.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 99% yield. High Definition MS for [C ₃₇ H ₃₃ ClN ₂ O ₄ S ₂ + H] 669.16431, found 669.1629.

Пример 181: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 181: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3- silt] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 6-морфолино-3-пиридинсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 6-morpholino- 3-pyridinesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 79%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₁ClN₄O₅S+Н] 749,2559, найдено 749,255.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. High Definition MS for [C ₄₂ H ₄₁ ClN ₄ O ₅ S + H] 749.2559, found 749.255.

Пример 182: 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 182: 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и изоксазол[4,5-с]пиридин-4-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 88%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and isoxazole [4,5-c] pyridin-4-sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 88% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₁ClN₄O₆S+Н] 707,17256, найдено 707,1719.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₁ ClN ₄ O ₆ S + H] 707.17256, found 707.1719.

Пример 183: 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 183: 4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют бензофуран-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 69%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) benzofuran-4- is added sulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 1, obtaining the product with a yield of 69%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃ClN₄O₅S₂+Н] 705,1933, найдено 705,1931.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 93% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClN ₄ O ₅ S ₂ + H] 705.1933, found 705.1931.

Пример 184: 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензилоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 184: 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (2-benzyloxybenzenesulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-бензилоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 87%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -benzyloxybenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 87%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₅H₃₉ClN₂O₆S-Н] 769,21446, найдено 769,2129.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 95% yield. High Definition MS for [C ₄₅ H ₃₉ ClN ₂ O ₆ S-H] 769.21446, found 769.2129.

Пример 185: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 185: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-isopropoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-изопропоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 88%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -isopropoxybenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 88%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74% после растирания в диэтиловом эфире. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₃₉ClN₂O₆S+Н] 723,22902, найдено 723,2284.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 74% yield after trituration in diethyl ether. High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₉ ClN ₂ O ₆ S + H] 723.22902, found 723.2284.

Пример 186: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 186: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-isopropoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-изопропоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 71%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2-isopropoxybenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining a product with a yield of 71%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82% после очистки ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₁ClN₂O₅S+Н] 721,24975, найдено 721,2490.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 82% yield after HPLC purification. High Definition MS for [C ₄₂ H ₄₁ ClN ₂ O ₅ S + H] 721.24975, found 721.2490.

Пример 187: 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензилоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 187: 4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (2-benzyloxybenzenesulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-бензилоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 57%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-benzyloxybenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 57%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97% после очистки ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₆H₄₁ClN₂O₅S+Н] 769,2505, найдено 769,2494.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 97% yield after HPLC purification. High Definition MS for [C ₄₆ H ₄₁ ClN ₂ O ₅ S + H] 769.2505, found 769.2494.

Пример 188: 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 188: 4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: Бензильную группу из стадии 1 примера 186 удаляют гидрогенолизом. Неочищенное вещество очищают на колонке с силикагелем с использованием CH₂Cl₂ - 5% EtOAc/CH₂Cl₂ с образованием смеси, которую далее очищают ВЭЖХ, получая метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты (7%) и метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты (18%).Step 1: The benzyl group from Step 1 of Example 186 is removed by hydrogenolysis. The crude material is purified on a silica gel column using CH ₂ Cl ₂ - 5% EtOAc / CH ₂ Cl ₂ to form a mixture, which is further purified by HPLC to give 4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- ( 2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid (7%) and 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) methyl ester ethyl] -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid (18%).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 81%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₆N₂O₅S+Н] 645,2418, найдено 645,2423.Step 2: The 4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid methyl ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1 to afford the title acid in 81% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₆ N ₂ O ₅ S + H] 645.2418, found 645.2423.

Пример 189: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 189: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: Промежуточное соединение, представляющее собой метиловый эфир 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты, из стадии 1 примера 188 гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₅S+Н] 679,2028, найдено 679,2038.Step 1: An intermediate of 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid methyl ester, from step 1 of example 188 are hydrolyzed in accordance with step 8 of example 1 to give the title acid in 86% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 679.2028, found 679.2038.

Пример 190: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил)этокси]-2-фторбензойная кислотаExample 190: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chlorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl) ethoxy] -2-fluorobenzoic acid

Стадия 1: К раствору Ph₃Р (698 мг, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,55 мл, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Раствор 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола (859 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв., стадия 6, пример 142) в ТГФ (5 мл) добавляют к реагентам Митсунобу, после чего следует добавление метилового эфира 2-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (340 мг, 2,0 ммоль, 1,5 экв.). Полученный в результате раствор перемешивают в течение ночи. Удаляют ТГФ. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Mg₃O₄. Продукт очищают на колонке с силикагелем, используя смесь 8% EtOAc/гексан. Получают 0,95 г (90%) продукта в виде твердого белого вещества.Step 1: To a solution of Ph ₃ P (698 mg, 2.7 mmol, 2.0 eq.) In THF (10 ml), diisopropylazodicarboxylate (0.55 ml, 2.7 mmol, 2.0 eq.) Is slowly added at 0 ° C in an atmosphere of N ₂ . The mixture is stirred for 15 minutes. Solution of 2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol (859 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq., Step 6, Example 142) in THF (5 ml) was added to Mitsunobu reagents, followed by the addition of 2-fluoro-4-hydroxybenzoic acid methyl ester (340 mg, 2.0 mmol, 1.5 eq.). The resulting solution was stirred overnight. THF is removed. The residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase is washed with water, brine and dried over Mg ₃ O ₄ . The product was purified on a silica gel column using 8% EtOAc / hexane. 0.95 g (90%) of the product is obtained in the form of a white solid.

Стадия 2: Снимают защиту с метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойной кислоты, следуя процедуре примера 143, стадия 9, получая метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты с выходом 89%.Step 2: 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-fluorobenzoic acid methyl ester is deprotected following the procedure of Example 143, step 9, to obtain 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid methyl ester with 89% yield.

Стадия 3: Метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты активируют конверсией в мезилат, как описывается в стадии 10 примера 143, и полученный в результате продукт используют без очистки на следующей стадии.Step 3: 4- {2- [1-Benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid methyl ester is activated by conversion to mesylate, as described in stage 10 of example 143, and the resulting product is used without purification in the next stage.

Стадия 4: Мезилат из предшествующей стадии замещают азидом, как описывается в стадии 11 примера 143, получая метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты с выходом 97% (за две стадии).Step 4: The mesylate from the preceding step is replaced with an azide as described in step 11 of Example 143 to give 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl methyl ester ] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid with a yield of 97% (in two stages).

Стадия 5: Метиловый эфир 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты восстанавливают при условиях Стаудингера, получая метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат с выходом 93%.Step 5: 4- {2- [2- (2-Azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid methyl ester is reduced under Staudinger conditions to give methyl 4 - {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate in 93% yield.

Стадия 6: Осуществляют взаимодействие метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата из предшествующей стадии с 2-хлорбензолсульфонилхлоридом в соответствии с процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 73%.Step 6: The methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate from the previous step is reacted with 2-chlorobenzenesulfonyl chloride in in accordance with the procedure of example 1, step 7, obtaining the desired product with a yield of 73%.

Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₁Cl₂FN₂O₅S+Н] 717,13876, найдено 717,1365.Step 7: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₁ Cl ₂ FN ₂ O ₅ S + H] 717.13876, found 717.1365.

Пример 191: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлор-6-метилбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойная кислотаExample 191: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chloro-6-methylbenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-fluorobenzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата (стадия 5, пример 190) и 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 66%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate (step 5, example 190 ) and 2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 in 66% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₂FN₂O₅S+Н] 731,15441, найдено 731,1532.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 95% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₂ FN ₂ O ₅ S + H] 731.15441, found 731.1532.

Пример 192: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамидExample 192: N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] - 1- (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide

Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанола из стадии 6 примера 142 с 4-гидроксибензонитрилом при условиях, описываемых в примере 189, стадия 1, получая 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензонитрил с выходом 85%.Step 1: The reaction of 2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol from Step 6 of Example 142 with 4-hydroxybenzonitrile is carried out under conditions described in example 189, step 1, obtaining 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzonitrile in 85 yield %

Стадия 2: Снимают защиту с силильного эфира из предшествующей стадии, следуя примеру 143, стадия 9, получая 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил с выходом 93%.Stage 2: Remove the protection from silyl ether from the previous stage, following example 143, stage 9, obtaining 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile in 93% yield.

Стадия 3: Спирт из предшествующей стадии активируют конверсией в мезилат, как описывается в стадии 10 примера 143, получая желаемый мезилат, который используют без очистки на следующей стадии.Stage 3: The alcohol from the previous stage is activated by conversion to the mesylate, as described in stage 10 of example 143, obtaining the desired mesylate, which is used without purification in the next stage.

Стадия 4: Мезилат из предшествующей стадии обрабатывают при условиях, описываемых в стадии 11 примера 143, получая 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил с выходом 91% (за две стадии).Step 4: The mesylate from the preceding step is treated under the conditions described in step 11 of Example 143 to give 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy } benzonitrile in 91% yield (in two steps).

Стадия 5: 4-{2-[2-(2-Азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил восстанавливают при условиях Стаудингера, как детально описывается в стадии 12 примера 143, получая 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрил с выходом 92%.Step 5: 4- {2- [2- (2-Azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile is reduced under Staudinger conditions, as described in detail in step 12 of Example 143, obtaining 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile in 92% yield.

Стадия 6: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила из предыдущей стадии и (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорида в соответствии с процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 92%.Step 6: 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile from the previous step is reacted with (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonyl chloride in accordance with the procedure of example 1, step 7, obtaining the desired product with a yield of 92%.

Стадия 7: Смесь нитрила (1,0 экв.), азидотриметилсилана (2,0 экв.), оксида дибутилолова (0,1 экв.) и толуола (3,3 мл/ммоль) нагревают в герметичной трубке при 120°С в течение 20 часов. Смесь подкисляют 1 н. HCl при комнатной температуре, затем разбавляют EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄. Неочищенный тетразол подвергают хроматографии с использованием смеси 50% EtOAc/гексан - 80% EtOAc/гексан плюс 0,5% уксусной кислоты, получая указанный в заголовке продукт с выходом 58%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃Cl₃N₆О₃S+Н] 771,14732, найдено 771,1475.Step 7: A mixture of nitrile (1.0 eq.), Azidotrimethylsilane (2.0 eq.), Dibutyltin oxide (0.1 eq.) And toluene (3.3 ml / mmol) is heated in a sealed tube at 120 ° C. within 20 hours. The mixture is acidified with 1 N. HCl at room temperature, then diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and brine, dried over MgSO ₄ . The crude tetrazole was chromatographed using 50% EtOAc / hexane - 80% EtOAc / hexane plus 0.5% acetic acid to afford the title product in 58% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₆ O ₃ S + H] 771.14732, found 771.1475.

Пример 193: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]-2-хлорбензолсульфонамидExample 193: N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] - 2-chlorobenzenesulfonamide

Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила (стадия 5, пример 192) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 77%.Step 1: 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile is reacted (step 5, example 192) and 2-chlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure example 1, stage 7, obtaining the desired product with a yield of 77%.

Стадия 2: Нитрил из предыдущей стадии конвертируют в тетразол в соответствии с процедурой стадии 7 примера 192, получая указанный в заголовке продукт с выходом 45%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₂Cl₂N₆O₃S+Н] 723,17065, найдено 723,1711.Step 2: The nitrile from the previous step is converted to tetrazole in accordance with the procedure of Step 7 of Example 192 to give the title product in 45% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₂ Cl ₂ N ₆ O ₃ S + H] 723.17065, found 723.1711.

Пример 194: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]бутан-1-сульфонамидExample 194: N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] butane -1-sulfonamide

Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила (стадия 5, пример 192) и 1-бутансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 79%.Step 1: 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile is reacted (step 5, example 192) and 1-butanesulfonyl chloride by the procedure example 1, stage 7, obtaining the desired product with a yield of 79%.

Стадия 2: Нитрил конвертируют в тетразол в соответствии с процедурой стадии 7 примера 192, получая указанный в заголовке продукт с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₆H₃₇ClN₆O₃S+Н] 669,24092, найдено 669,2409.Step 2: The nitrile is converted to tetrazole in accordance with the procedure of Step 7 of Example 192 to give the title product in 91% yield. High Definition MS for [C ₃₆ H ₃₇ ClN ₆ O ₃ S + H] 669.24092, found 669.2409.

Пример 195: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил)этил]-2,2,2-трифторэтансульфонамидExample 195: N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] - 2,2,2-trifluoroethanesulfonamide

Стадия 1: Осуществляют взаимодействие 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензонитрила (стадия 5, пример 192) и 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая желаемый продукт с выходом 64%.Step 1: 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzonitrile is reacted (step 5, example 192) and 2.2, 2-trifluoroethanesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to obtain the desired product in 64% yield.

Стадия 2: Нитрил конвертируют в тетразол в соответствии с процедурой стадии 7 примера 192, получая указанный в заголовке продукт с выходом 77%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₄Н₃₀ClF₃N₆О₃S+Н] 695,18135, найдено 695,1807.Step 2: Nitrile is converted to tetrazole in accordance with the procedure of Step 7 of Example 192 to give the title product in 77% yield. High Definition MS for [C ₃₄ H ₃₀ ClF ₃ N ₆ O ₃ S + H] 695.18135, found 695.1807.

Пример 196: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 196: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,4,6-trifluorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 92%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 , 4,6-trifluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 with a yield of 92%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₀ClFN₂O₃S+Н] 719,15889, найдено 719,15843.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₀ ClFN ₂ O ₃ S + H] 719.15889, found 719.15843.

Пример 197: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 197: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-метокси-2-нитробензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 74%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 4 -methoxy-2-nitrobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 74%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄ClN₃O₈S+Н] 740,1828, найдено 740,1834.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 94%. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClN ₃ O ₈ S + H] 740.1828, found 740.1834.

Пример 198: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 198: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3-trifluoromethoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 3 - (trifluoromethoxy) benzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 61% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 86%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₂ClF₃N₂O₆S+Н] 771,1514, найдено 771,1512.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 86% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₂ ClF ₃ N ₂ O ₆ S + H] 771.1514, found 771.1512.

Пример 199: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 199: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,4,6-trifluorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 61%.Stage 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (stage 6, example 42), 2.4, 6-trifluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 61% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₂ClF₃N₂O₄S+Н] 717,17962, найдено 741,17913.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 97%. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₂ ClF ₃ N ₂ O ₄ S + H] 717.17962, found 741.17913.

Пример 200: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 200: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-метокси-2-нитробензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 81%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 4-methoxy- 2-nitrobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 81%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 95%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆ClN₃O₇S+Н] 738,2035, найдено 738,2028.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 95% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₆ ClN ₃ O ₇ S + H] 738.2035, found 738.2028.

Пример 201: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 201: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3-trifluoromethoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 83%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42) 3- (trifluoromethoxy ) benzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 83%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₄ClF₃N₂O₅S+Н] 747,19019, найдено 747,18996.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 91% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₄ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.19019, found 747.18996.

Пример 202: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({4-метилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 202: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({4-methylsulfonylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42) 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₇ClN₂O₆S₂+Н] 741,18544, найдено 741,18421.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₆ S ₂ + H] 741.18544, found 741.18421.

Пример 203: 4-[2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 203: 4- [2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[4-methylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 4 -methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₇S₂-Н] 741,15014, найдено 741,14842.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₇ S ₂ -H] 741.15014, found 741.14842.

Пример 204: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 204: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-methylsulfonylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метилсульфонилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₇ClN₂O₆S₂+Н] 741,18544, найдено 741,18425.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₆ S ₂ + H] 741.18544, found 741.18425.

Пример 205: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор 2-[2-({[2-метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 205: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro 2- [2 - ({[[2-methylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClH₂O₇S₂+Н] 743,16470, найдено 743,16431.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClH ₂ O ₇ S ₂ + H] 743.16470, found 743.16431.

Пример 206: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({3-фенилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 206: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({3-phenylsulfonylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-фенилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) 3-phenylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₅H₃₉ClN₂O₄S+Н] 739,23919, найдено 739,23896.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₅ H ₃₉ ClN ₂ O ₄ S + H] 739.23919, found 739.23896.

Пример 207: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-3-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 207: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-3-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-фенилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 3 -phenylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₄H₃₇ClN₂O₅S+Н] 741,21845, найдено 741,21879.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₄₄ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S + H] 741.21845, found 741.21879.

Пример 208: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-трифторметилсульфонилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 208: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-trifluoromethylsulfonylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₄F₃ClN₂O₅S+Н] 731,19527, найдено 731,19591.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₄ F ₃ ClN ₂ O ₅ S + H] 731.19527, found 731.19591.

Пример 209: 4-[2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 209: 4- [2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-трифторметилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₄F₃ClN₂O₄S₂+Н] 733,17454, найдено 733,17439.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₄ F ₃ ClN ₂ O ₄ S ₂ + H] 733.17454, found 733.17439.

Пример 210: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-метил-1-фенил-1H-пираэол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 210: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-methyl-1-phenyl-1H-piraeol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 5-метил-1-фенил-1Л-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 93%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 5-methyl- 1-phenyl-1L-pyrazole-4-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 93%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 99%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₃H₃₉ClN₄O₄S+Н] 743,24533, найдено 743,24506.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 99% yield. High Definition MS for [C ₄₃ H ₃₉ ClN ₄ O ₄ S + H] 743.24533, found 743.24506.

Пример 211: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-{[(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 211: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - {[(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 88%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 5-methyl- 1-phenyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 88% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₃₇ClN₄O₅S+Н] 745,2246, найдено 745,22362.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₂ H ₃₇ ClN ₄ O ₅ S + H] 745.2246, found 745.22362.

Пример 212: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 212: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 92%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 1.3 was added, 5-trimethyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 92%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₉ClN₄O₄S+Н] 695,24533, найдено 695,24453.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₉ ClN ₄ O ₄ S + H] 695.24533, found 695.24453.

Пример 213: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 213: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H- indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 100%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1), 1.3 was added, 5-trimethyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 100%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₈Н₃₇ClN₄О₅S+Н] 697,2246, найдено 697,2241.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 74%. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₇ ClN ₄ O ₅ S + H] 697.2246, found 697.2241.

Пример 214: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 214: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,3-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 85%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2,3- dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 85%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₄S-Н] 729,1154, найдено 729,1135.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₄ S-H] 729.1154, found 729.1135.

Пример 215: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 215: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,3-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату (стадия 6, пример 1) добавляют 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 79%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, Example 1), 2,3- dichlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 79%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₁Cl₃N₂O₅S-Н] 731,0947, найдено 731,0930.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 97%. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₁ Cl ₃ N ₂ O ₅ S-H] 731.0947, found 731.0930.

Пример 216: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-дифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 216: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4'-fluoro-1,1'-diphenyl-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl} -1H- indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4'-фторфенил-4-бензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) 4'-fluorophenyl is added -4-benzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₅H₃₈ ClFN₂O₄S+Н] 757,22976, найдено 757,22874.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₅ H ₃₈ ClFN ₂ O ₄ S + H] 757.22976, found 757.22874.

Пример 217: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-дифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 217: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4'-fluoro-1,1'-diphenyl-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl} -1H- indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4'-фторфенил-4-бензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 4 '-fluorophenyl-4-benzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₄H₃₆ClFN₂O₅S+Н] 759,20903, найдено 759,20745.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₄₄ H ₃₆ ClFN ₂ O ₅ S + H] 759.20903, found 759.20745.

Пример 218: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({3-трифторметилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 218: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({3-trifluoromethylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) 3-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClF₃N₂O₄S+Н] 731,19527, найдено 731,19582.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClF ₃ N ₂ O ₄ S + H] 731.19527, found 731.19582.

Пример 219: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор 2-[2-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 219: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro 2- [2 - ({[[3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-трифторметилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 3 -trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₅ClF₃N₂O₅S+Н] 733,17454, найдено 733,17431.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 733.17454, found 733.17431.

Пример 220: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 220: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3,4-dichlorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3- il) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3,4-дихлортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с выходом сложного эфира 24% и кислоты 14%.Step 1: To methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-chloromethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, Example 81, Step 1, 3.4- was added. dichlorothiophenol by the procedure of Example 81, step 2. The crude material is purified by preparative HPLC to yield 24% ester and 14% acid.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. m/z (M-1) 779,01.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 97%. m / z (M-1) 779.01.

Пример 221: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3-хлор-4-фторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 221: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3-chloro-4-fluorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole- 3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 3-хлор-4-фтортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 30% EtOAc/гексаны с выходом 70%.Step 1: To methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-chloromethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, Example 81, Step 1, 3-Chloro- 4-fluorothiophenol by the procedure of Example 81, step 2. The product was purified by flash column chromatography using a mixture of 30% EtOAc / Hexanes in 70% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. m/z (M-1) 760,94.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. m / z (M-1) 760.94.

Пример 222: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-фторбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 222: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-fluorobenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-фторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-fluorobenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₄ClFN₂O₄S+Н] 681,19846, найдено 699,19854.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ ClFN ₂ O ₄ S + H] 681.19846, found 699.19854.

Пример 223: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 223: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-fluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-фторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -fluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₃ClFN₂O₅S+Н] 683,17773, найдено 683,17694.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₃ ClFN ₂ O ₅ S + H] 683.17773, found 683.17694.

Пример 224: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2,6-дифторбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 224: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2,6-difluorobenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2,6-дифторбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2.6- difluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 65% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃ClF₂N₂O₄S+Н] 699,18904, найдено 699,18850.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ ClF ₂ N ₂ O ₄ S + H] 699.18904, found 699.18850.

Пример 225: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 225: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 , 6-difluorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 61% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₈H₃₂ClF₂N₂O₅S+Н] 701,16831, найдено 701,16849.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₈ H ₃₂ ClF ₂ N ₂ O ₅ S + H] 701.16831, found 701.16849.

Пример 226: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-хлор-6-метилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 226: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-chloro-6-methylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-chloro- 6-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 65% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₆Cl₂O₄S+Н] 711,18456, найдено 711,18404.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ O ₄ S + H] 711.18456, found 711.18404.

Пример 227: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 227: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₄Cl₂N₂O₅S+Н] 713,16383, найдено 713,16269.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S + H] 713.16383, found 713.16269.

Пример 228: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({4-трифторметилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 228: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({4-trifluoromethylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42) 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClF₃N₂O₄S+Н] 731,19527, найдено 731,19580.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClF ₃ N ₂ O ₄ S + H] 731.19527, found 731.19580.

Пример 229: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(4-трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 229: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((4-trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 4-трифторметилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 4 -trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₅ClF₃N₂O₅S+Н] 733,17454, найдено 733,17432.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 733.17454, found 733.17432.

Пример 230: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-трифторметоксибензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 230: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-trifluoromethoxybenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClF₃N₂O₅S+Н] 747,19019, найдено 747,18848.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClF ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.19019, found 747.18848.

Пример 231: 4-(2-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[(2-трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 231: 4- (2- {5-chloro-1- (diphenylmethyl) -2- [2 - ({[((2-trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy )benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-трифторметоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClF₃N₂O₆S+Н] 749,16945, найдено 733,16813.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClF ₃ N ₂ O ₆ S + H] 749.16945, found 733.16813.

Пример 232: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 232: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-methylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-methylbenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₄S+Н] 677,22354, найдено 677,22244.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₄ S + H] 677.22354, found 677.22244.

Пример 233: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 233: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₅S+Н] 679,20280, найдено 679,20197.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 679.20280, found 679.2197.

Пример 234: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метоксибензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 234: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-methoxybenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-methoxybenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₅S+Н] 693,2185, найдено 693,21852.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S + H] 693.2185, found 693.21852.

Пример 235: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-бензойная кислотаExample 235: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метоксибензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -methoxybenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₆S+Н] 695,19722, найдено 695,19701.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₆ S + H] 695.19722, found 695.19701.

Пример 236: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-трет-бутилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 236: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-tert-butylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-трет-бутилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 2-tert- butylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₃H₄₃ClN₂O₄S+Н] 719,27049, найдено 719,27057.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₃ H ₄₃ ClN ₂ O ₄ S + H] 719.27049, found 719.27057.

Пример 237: 4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 237: 4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-tert-butylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-трет-бутилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 tert-butylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₁ClN₂O₅S+Н] 721,24975, найдено 721,24907.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₄₂ H ₄₁ ClN ₂ O ₅ S + H] 721.24975, found 721.24907.

Пример 238: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-метилтиобензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 238: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-methylthiobenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-метилтиобензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-methylthiobenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 65%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₄S₂+Н] 709,19561, найдено 709,19504.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₄ S ₂ + H] 709.19561, found 709.19504.

Пример 239: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилтио)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 239: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[[2- (methylthio) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-метилтиобензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 -methylthiobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₅ClN₂O₅S₂+Н] 711,17487, найдено 711,17518.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S ₂ + H] 711.17487, found 711.17518.

Пример 240: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({3-хлор-2-метилбензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 240: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({3-chloro-2-methylbenzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 3-chloro- 2-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 65% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₃₆Cl₂N₂O₄S+Н] 711,18456, найдено 711,18465.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₄ S + H] 711.18456, found 711.18465.

Пример 241: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 241: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 3 -chloro-2-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₄Cl₂N₂O₅S₂+Н] 713,16383, найдено 713,16296.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S ₂ + H] 713.16383, found 713.16296.

Пример 242: 4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 242: 4- [2- (2- {2- [2- (4-acetylpiperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1; Соединение получают с выходом 91% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1-ацетилпиперазина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 60°С в течение 19 час.Stage 1; The compound was obtained in 91% yield from the intermediate of Example 87, step 1 and 1-acetylpiperazine by the procedure of Example 87, step 2, except that the mixture was heated at 60 ° C for 19 hours.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 19%. m/z (M-1) 741,2.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 19% yield. m / z (M-1) 741.2.

Пример 243: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 243: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3,5-dimethylpiperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy ]benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают с выходом 97% из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и цис-2,6-диметилпиперазина процедурой примера 87, стадия 2, за исключением того, что смесь нагревают при 60°С в течение 19 час.Step 1: The compound is obtained in 97% yield from the intermediate of Example 87, Step 1 and cis-2,6-dimethylpiperazine by the procedure of Example 87, Step 2, except that the mixture is heated at 60 ° C. for 19 hours.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 39%. m/z (M-1) 727,2.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 39%. m / z (M-1) 727.2.

Пример 244: 4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетил-З,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 244: 4- [2- (2- {2- [2- (4-acetyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indole-3 -yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К раствору метилового эфира 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты (стадия 1, предыдущий пример) (31 мг, 0,042 ммоль) в СН₂Cl₂ (1 мл) при 0°С добавляют Et₃N (0,10 мл) и АС₂O (60 мкл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Обработка водой, за которой следует хроматография на силикагеле (3,5% МеОН/МеОН), дает желаемое промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир (17 мг, выход 52%).Stage 1: To a solution of methyl ester 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3,5-dimethylpiperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3 -yl) ethoxy] benzoic acid (step 1, previous example) (31 mg, 0.042 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (1 ml) at 0 ° C, Et ₃ N (0.10 ml) and AC ₂ O (60 μl) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water treatment followed by silica gel chromatography (3.5% MeOH / MeOH) affords the desired ester intermediate (17 mg, 52% yield).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. m/z (M-1) 771,2.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. m / z (M-1) 771.2.

Пример 245: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 245: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (4-methylpiperidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 1-ацетилпиперазина 4-метилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50-60% EtOAc/гексан с выходом 87%.Step 1: The compound was prepared from the intermediate of Example 87, step 1 and 1-acetylpiperazine 4-methylpiperidine by the procedure of Example 87, step 2. The product was purified by flash column chromatography using 50-60% EtOAc / hexane in 87% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. m/z (M-1) 712,3.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 91% yield. m / z (M-1) 712.3.

Пример 246: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 246: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (3-methylpiperidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-метилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50-60% EtOAc/гексан с выходом 94%.Step 1: The compound was prepared from the intermediate of Example 87, Step 1 and 3-methylpiperidine by the procedure of Example 87, Step 2. The product was purified by flash column chromatography using 50-60% EtOAc / Hexanes in 94% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₀Н₄₄ClN₃O₅S+Н] 714,2763, найдено 714,2765.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 87% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₄₄ ClN ₃ O ₅ S + H] 714.2763, found 714.2765.

Пример 247: 4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-5-хлор-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 247: 4- [2- (1-benzhydryl-2- {2- [2- (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Соединение готовят из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и L-пролинамида процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием EtOAc с выходом 86%.Step 1: The compound was prepared from the intermediate of Example 87, Step 1 and L-Prolinamide by the procedure of Example 87, Step 2. The product was purified by flash column chromatography using EtOAc in 86% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 43% после препаративной ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₄₁ClN₄O₆S+Н] 729,2508, найдено 729,251.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 43% yield after preparative HPLC. High Definition MS for [C ₃₉ H ₄₁ ClN ₄ O ₆ S + H] 729.2508, found 729.251.

Пример 248: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 248: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2 - [(2S) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl } -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и (S)-(+)-2-(метоксиметил)пирролидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 80% EtOAc/гексан с выходом 87%.Stage 1: The compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and (S) - (+) - 2- (methoxymethyl) pyrrolidine by the procedure of example 87, stage 2. The product is purified by flash column chromatography using a mixture of 80% EtOAc / hexane with 87% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₄₄ClN₃O₆S+Н] 730,2712, найдено 730,2709.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 87% yield. High Definition MS for [C ₄₀ H ₄₄ ClN ₃ O ₆ S + H] 730.2712, found 730.2709.

Пример 249: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-этилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 249: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-ethylpiperidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-этилпиперидина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50-60% EtOAc/гексан с выходом 73%.Step 1: The compound was prepared from the intermediate of Example 87, Step 1 and 2-ethyl piperidine by the procedure of Example 87, Step 2. The product was purified by flash column chromatography using 50-60% EtOAc / Hexanes in 73% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 38% после очистки препаративной ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-46ClN₃O₅S+Н] 728,292, найдено 728,2925.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 38% yield after purification by preparative HPLC. High Definition MS for [C _{41 H-46} ClN ₃ O ₅ S + H] 728.292, found 728.2925.

Пример 250: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 250: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2 - [(3R, 5S) -3,5-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и цис-2,6-диметилморфолина процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 50% EtOAc/гексан с выходом 79%.Step 1: The compound was prepared from the intermediate of Example 87, stage 1 and cis-2,6-dimethylmorpholine by the procedure of Example 87, stage 2. The product was purified by flash column chromatography using 50% EtOAc / hexane in 79% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 94%. m/z (M-1) 729,4.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in a yield of 94%. m / z (M-1) 729.4.

Пример 251: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 251: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и (1S,4S)-(+)-2-аза-5-оксабицикло-[2.2.1]-гептан гидрохлорида процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают на CombiFlash смесью 1-7% MeOH/CH₂Cl₂ с выходом 85%.Stage 1: The compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and (1S, 4S) - (+) - 2-aza-5-oxabicyclo- [2.2.1] heptane hydrochloride by the procedure of example 87, stage 2. The product is purified on CombiFlash with 1-7% MeOH / CH ₂ Cl ₂ in 85% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₄₀ClN₃О₆S+Н] 714,2399, найдено 714,2397.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₄₀ ClN ₃ O ₆ S + H] 714.2399, found 714.2397.

Пример 252: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 252: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-isopropylpyrrolidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 2-(метилэтил)пирролидин гидрохлорида процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают на CombiFlash смесью 1-5% MeOH/CH₂Cl₂ с выходом 61%.Stage 1: The compound is obtained from the intermediate of example 87, stage 1 and 2- (methylethyl) pyrrolidine hydrochloride by the procedure of example 87, stage 2. The product is purified on CombiFlash with a mixture of 1-5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ with a yield of 61%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1 за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₄₆ClN₃O₅S+Н] 728,292, найдено 728,293.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in a yield of 97%. High Definition MS for [C ₄₁ H ₄₆ ClN ₃ O ₅ S + H] 728.292, found 728.293.

Пример 253: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 253: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H -indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Соединение получают из промежуточного соединения примера 87, стадия 1 и 3-метил-2-пиперазинона процедурой примера 87, стадия 2. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 5% MeOH/CH₂Cl₂ с выходом 80%.Step 1: The compound was prepared from the intermediate of Example 87, Step 1 and 3-methyl-2-piperazinone by the procedure of Example 87, Step 2. The product was purified by flash column chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ in 80% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, за исключением того, что pH регулируют до 4-5, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 29% после очистки препаративной ВЭЖХ. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₄₁ClN₄O₆S+Н] 729,2508, найдено 729,2501.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1, except that the pH is adjusted to 4-5 to give the title acid in 29% yield after purification by preparative HPLC. High Definition MS for [C ₃₉ H ₄₁ ClN ₄ O ₆ S + H] 729.2550, found 729.2501.

Пример 254: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 254: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 66%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCI₃) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,74 (м, 6Н), 2,97 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,94 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,48 (д, J=9,09 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,83 (с, 1 н.), 7,03 (м, 4Н), 7,26 (м, 9Н), 7,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,54 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-chlorobenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining a product with a yield of 66%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCI ₃ ) δ ppm 1.94 (m, 2H), 2.74 (m, 6H), 2.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.94 (t, J = 6.32 Hz, 1H ), 6.48 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.83 (s, 1 N.) 03 (m, 4H), 7.26 (m, 9H), 7.39 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 7 90 (d, J = 7.58 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.34 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая, после флэш-хроматографии, указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,76 (м, 6Н), 2,98 (м, 2Н), 5,00 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,28 (м, 10Н), 7,40 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,45 (д, J=3,79 Гц, 2Н), 7,90 (д, J=7,58 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₄Cl₂N₂O₄S·Na] 719,1514, найдено (ЭРИ-) 695,15363.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to obtain, after flash chromatography, the title acid in 84% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.96 (m, 2H), 2.76 (m, 6H), 2.98 (m, 2H), 5.00 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.28 (m, 10H), 7.40 (d, J = l, 77 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.79 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.34 Hz , 2H). High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₄ S · Na] 719.1514, found (ERI-) 695.15363.

Пример 255: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 255: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 86%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 2,93 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,11 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,19 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,01 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,95, 2,40 Гц, 4Н), 7,34 (м, 5Н), 7,40 (м, 1H), 7,60 (м, 3Н), 7,80 (дд, J=7,83, 1,52 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,11 (т, J=5,81 Гц, 1H).Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate and 2-chlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 with a yield of 86%. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 2.93 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.19 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.96 (d , J = 8.84 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 6.95, 2.40 Hz, 4H), 7.34 (m, 5H), 7 40 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 7.83, 1.52 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 5.81 Hz, 1H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 74%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,89 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,20 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,09 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 3Н), 6,90 (с, 1H), 7,05 (м, 4Н), 7,26 (м, 7Н), 7,45 (м, 2Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₃₈H₃₂Cl₂N₂O₅S 698,1409, найдено (ЭРИ+) 699,14786. Элем. анализ, вычисл. для C₃₈H₃₂Cl₂N₂O₅S: С 65,23; Н 4,61; N 4,00; найдено: С 65,02; Н 4,44; N 3,94.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed according to Step 8 of Example 1. The crude material is purified by flash chromatography to give the title acid in a yield of 74%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.89 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 5.09 (t, J = 6 , 32 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.26 (m, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for C ₃₈ H ₃₂ Cl ₂ N ₂ O ₅ S 698.1409, found (ERI +) 699.14786. Elem. analysis, calcul. for C ₃₈ H ₃₂ Cl ₂ N ₂ O ₅ S: C, 65.23; H 4.61; N, 4.00; Found: C, 65.02; H 4.44; N, 3.94.

Пример 256: 4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойная кислотаExample 256: 4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}бензойной кислоты и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 48%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,88 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 3,03 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 5,18 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1h), 6,84 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,69, 2,40 Гц, 4Н), 7,21 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,31 (м, 7Н), 7,48 (д, J=3,79 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=7,58 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 8,24 (м, 2Н).Step 1: This compound is prepared from 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethanesulfonyl} benzoic acid methyl ester and 2-chlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1 stage 7 with a yield of 48%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.88 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.43 (m, 2H) 3.97 (s, 3H), 5.18 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1h), 6.84 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 6.69, 2.40 Hz, 4H), 7.21 (d, J = 2 , 02 Hz, 1H), 7.31 (m, 7H), 7.48 (d, J = 3.79 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8, 08 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.24 (m, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 97%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,88 (кв., J=6,91 Гц, 2Н), 3,04 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 5,25 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,09 Гц, 1 н.), 6,78 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1 н.), 6,84 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,57, 2,53 Гц, 4Н), 7,22 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,31 (м, 7Н), 7,48 (д, J=3,79 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=7,83 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 8,28 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 97%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.88 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.45 (m, 2H) , 5.25 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.09 Hz, 1 N.), 6.78 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1 N.), 6.84 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 6.57, 2.53 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 2.02 Hz, 1H ), 7.31 (m, 7H), 7.48 (d, J = 3.79 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.34 Hz, 2H).

Пример 257: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 257: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indole- 3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 1,2-диметилимидазол-4-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,86 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,71 (м, 4Н), 2,94 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 7,06 (м, 4Н), 7,36 (м, 8Н), 7,44 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,08 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} 1,2-dimethylimidazole-4-sulfonyl chloride is added by the procedure of Example 1, step 7, obtaining a product in 80% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.86 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.83 (s , 3H), 6.42 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 7.06 (m, 4H), 7 36 (m, 8H), 7.44 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.08 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 61%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,87 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,70 (т, J=7,58 Гц, 4Н), 2,95 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 7,06 (м, 5Н), 7,35 (м, 8Н), 7,44 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,59 (т, J=4,93 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения Вычисл. для C₃₈H₃₇ClN₄O₄S 680,2224, найдено (ЭРИ+) 681, 22879.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 61% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.87 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.58 Hz, 4H), 2.95 (m, 4H), 3.49 (s, 3H) ), 6.42 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 7.06 (m, 5H), 7.35 (m, 8H), 7.44 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.59 (t, J = 4.93 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.34 Hz, 2H). High Resolution MS for C ₃₈ H ₃₇ ClN ₄ O ₄ S 680.2224, found (ERI +) 681, 22879.

Пример 258: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 258: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indole- 3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 1,2-диметилимидазол-4-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 84%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 3,07 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 5,30 (м, J=2,78 Гц, 1H), 6,47 (д, J=9,09 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,93 (с, 1H), 7,08 (м, 5Н), 7,29 (м, 6Н), 7,51 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,84 Гц, 2Н).Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate and 1,2-dimethylimidazole-4- sulfonyl chloride by the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 84%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.25 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H) ), 3.88 (s, 3H), 4.17 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 5.30 (m, J = 2.78 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.93 (s , 1H), 7.08 (m, 5H), 7.29 (m, 6H), 7.51 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.84 Hz , 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 55%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 2,17 (с, 3Н), 3,02 (м, J=9,10 Гц, 4Н), 3,14 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,07 (м, 5Н), 7,36 (м, 6Н), 7,49 (с, 1H), 7,63 (м, 2Н), 7,84 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₃₇H₃₅ClN₄O₅S 682,2017, найдено (ЭРИ+) 683,20812.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 55% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 2.17 (s, 3H), 3.02 (m, J = 9.10 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 4.21 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H ), 6.96 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.07 (m, 5H), 7.36 (m, 6H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (m , 2H); 7.84 (d, J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for C ₃₇ H ₃₅ ClN ₄ O ₅ S 682,2017, found (ERI +) 683,20812.

Пример 259: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропионовая кислотаExample 259: 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] propionic acid

Стадия 1. Данное соединение получают из этилового эфира 3-(4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}фенил)пропионовой кислоты и 2-хлорбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 78%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,25 (м, 3Н), 2,66 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 2,88 (кв., J=6,48 Гц, 2Н), 3,07 (м, 6Н), 3,34 (м, 2Н), 4,12 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 5,31 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,16 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,30 (м, 7Н), 7,46 (м, 4Н), 7,91 (м, 3Н).Step 1. This compound is prepared from 3- (4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethanesulfonyl} phenyl) propionic acid ethyl ester and 2 -chlorobenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 78%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.25 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.88 (q, J = 6.48 Hz, 2H), 3.07 (m, 6H) , 3.34 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.16 (d, J = 1, 77 Hz, 1H), 7.30 (m, 7H), 7.46 (m, 4H), 7.91 (m, 3H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая после флэш-хроматографии указанную в заголовке кислоту с выходом 41%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,74 (с, 4Н), 2,86 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,08 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 6,43 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,78 (м, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,25 (м, 7Н), 7,36 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,45 (м, 2Н), 7,50 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,80 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₄₀H₃₆Cl₂N₂O₆S₂ (М-Н) 773,1319, найдено 773,13107.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid after flash chromatography in 41% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.74 (s, 4H), 2.86 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.00 (m, 4H) ), 7.25 (m, 7H), 7.36 (d, J = l, 77 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.34 Hz, 2H ), 7.80 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H). High Definition MS for C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₆ S ₂ (M-H) 773.1319, found 773.13107.

Пример 260: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 260: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1Л-индол-3-ил]этокси}бензоата и 3-хлор-4-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,92 (кв., J=6,99 Гц, 2Н), 3,09 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 3,18 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,42 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (м, 2Н), 6,83 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,20 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,40 (дд, J=7,96, 1,89 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,77 Гц, 1H), 7,93 (м, 2Н).Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1L-indol-3-yl] ethoxy} benzoate and 3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure example 1, stage 7 with a yield of 100%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.38 (s, 3H), 2.92 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6 54 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.40 (dd, J = 7.96, 1 , 89 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 69%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 3,10 (т, J=7,45 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,52 (с, 1H), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,83 (м, 3Н), 6,89 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,20 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,40 (дд, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₄Cl₂N₂O₅S 712,1565, найдено (ЭРИ+) 713,16268. Эл. анал. вычисл. для C₃₉H₃₄Cl₂N₂O₅S: С, 65,64; Н, 4,80; N, 3,93. Найдено: С, 65,62; Н, 4,52; N, 3,73.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed according to Step 8 of Example 1. The crude product is purified by flash chromatography to give the title acid in 69% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.38 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.40 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.98 (d , J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S 712.1565, found (ERI +) 713.16268. Email anal calculation for C ₃₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₂ O ₅ S: C, 65.64; H, 4.80; N, 3.93. Found: C, 65.62; H, 4.52; N, 3.73.

Пример 261: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 261: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 3-хлор-4-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 98%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,72 (кв., J=8,25 Гц, 4Н), 2,82 (кв., J=6,74 Гц, 2Н), 2,96 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,27 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,26 (м, 9Н), 7,38 (дд, J=7,96, 1,89 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,66 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} 3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl chloride is added to the benzoate according to the procedure of Example 1, stage 7, obtaining a product with a yield of 98%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.72 (q, J = 8.25 Hz, 4H), 2.82 (q, J = 6.74 Hz, 2H ), 2.96 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.27 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.26 (m, 9H), 7.38 (dd, J = 7.96, 1.89 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.66 (d, J = l, 77 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.34 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая после флэш-хроматографии указанную в заголовке кислоту с выходом 40%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,73 (м, 4Н), 2,83 (м, 2Н), 2,98 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 4,33 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,21 (д, J=7,83 Гц, 1H), 7,29 (м, 8Н), 7,39 (м, 2Н), 7,66 (д, J=l,77 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,08 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для С₄₀Н₃₆Cl₂N₂O₄S 710,1773, найдено (ЭРИ+) 711,18411. Эл. анал. вычисл. для C₄₀H₃₆Cl₂N₂O₄S: С, 67,51; Н, 5,10; N, 3,94. Найдено: С, 67,67; Н, 5,27; N, 3,81.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid after flash chromatography in 40% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.96 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.33 Hz, 2H) ), 4.33 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz , 1H), 6.83 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.29 (m, 8H), 7.39 (m, 2H), 7.66 (d, J = l, 77 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.08 Hz, 2H). High Definition MS for C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₄ S 710.1773, found (ERI +) 711.18411. Email anal calculation for C ₄₀ H ₃₆ Cl ₂ N ₂ O ₄ S: C, 67.51; H, 5.10; N, 3.94. Found: C, 67.67; H, 5.27; N, 3.81.

Пример 262: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 262: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indole-3- silt] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 3-хлор-5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 100%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 2,99 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,71 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,81 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,14 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,94 (м, 2Н).Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate and 3-chloro-5-fluoro- 2-methylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 100%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.26 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H) ), 4.21 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.14 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.29 (m, 6H) ), 7.52 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 69%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,26 (с, 3Н), 2,99 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,19 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,79 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,83 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,15 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,29 (м, 6Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для С₃₉Н₃₃Cl₂FN₂O₅S 730,1471, найдено (ЭРИ+) 731,1532.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in a yield of 69%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.26 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.15 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.52 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for C ₃₉ H ₃₃ Cl ₂ FN ₂ O ₅ S 730.1471, found (ERI +) 731.1532.

Пример 263: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 263: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indole-3- silt] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 3-хлор-5-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 75%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,72 (кв., J=7,58 Гц, 4Н), 2,89 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,59 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (дд, J=6,82, 2,53 Гц, 4Н), 7,13 (д, J=9, 60 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H) 7,58 (д, J=7,58 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} 3-chloro-5-fluoro-2-methylbenzenesulfonyl chloride is added to the benzoate the procedure of example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 75%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.95 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.58 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 6.82 Hz, 2H) , 2.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 6.80 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 6.82, 2.53 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 9, 60 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.40 (d, J = 2 , 02 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.34 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,74 (м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 4,65 (кв., J=6,32 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (м, 4Н), 7,14 (д, J=9,60 Гц, 1H), 7,30 (м, 8Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,58 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,08 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₄₀H₃₅Cl₂FN₂O₄S 728,1679, найдено (ЭРИ+) 729,17441. Эл. анал. вычисл. для C₄₀H₃₅Cl₂FN₂O₄S: С, 65,84; Н, 4,83; N, 3,84. Найдено: С, 65,49; Н, 5,02; N, 3,72.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.96 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 4.65 (q ., J = 6.32 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6, 82 (s, 1H), 7.03 (m, 4H), 7.14 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.40 (d, J = 2 , 02 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.08 Hz, 2H). High Definition MS for C ₄₀ H ₃₅ Cl ₂ FN ₂ O ₄ S 728.1679, found (ERI +) 729.17441. Email anal calculation for C ₄₀ H ₃₅ Cl ₂ FN ₂ O ₄ S: C, 65.84; H, 4.83; N, 3.84. Found: C, 65.49; H, 5.02; N, 3.72.

Пример 264: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 264: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-нитробензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 74%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,97 (м, 2Н), 2,73 (кв., J=8,08 Гц, 4Н), 2,91 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 5,33 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,06 (дд, J=6,57, 2,53 Гц, 4Н), 7,24 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,50 (тд, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,77, 1,39 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=7,83, 1,26 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=7,96, 1,14 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,08 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-nitrobenzenesulfonyl chloride is added by the procedure example 1, stage 7, obtaining a product with a yield of 74%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.97 (m, 2H), 2.73 (q, J = 8.08 Hz, 4H), 2.91 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.33 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.57, 2.53 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.39 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.71, 1.26 Hz, 1H), 7.65 (td) , J = 7.77, 1.39 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.96, 1.14 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.08 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,98 (м, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 5,35 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,07 (дд, J=6,82, 2,53 Гц, 4Н), 7,29 (м, 8Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,76 (дд, J=7,83, 1,26 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,96, 1,14 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,34 Гц, 2Н). MC высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₄ClN₃O₆S 707,18568, найдено (ЭРИ+) 708,19296.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.98 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 5.35 (t, J = 6.06 Hz, 1H ), 6.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 6.82, 2.53 Hz, 4H), 7.29 (m, 8H), 7.40 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H) 7.66 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.96, 1.14 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.34 Hz, 2H). High Definition MC for C ₃₉ H ₃₄ ClN ₃ O ₆ S 707.18568, found (ERI +) 708.19296.

Пример 265: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 265: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение готовят из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 2-нитросульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 63%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,99 (м, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,40 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 3Н), 6,96 (с, 1H), 7,08 (м, 4Н), 7,29 (м, 6Н), 7,49 (тд, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,52 (д, J=l,77 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=7,71, 1,26 Гц, 1H), 7,80 (м, 2Н), 7,93 (д, 2Н).Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate and 2-nitrosulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 with a yield of 63%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.99 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (m, 4H) ), 7.29 (m, 6H), 7.49 (td, J = 7.71, 1.26 Hz, 1H), 7.52 (d, J = l, 77 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.71, 1.26 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.93 (d, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,99 (м, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 4,23 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,40 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,84 (м, 3Н), 6,95 (с, 1H), 7,08 (м, J=5,68, 3,66 Гц, 4Н), 7,29 (м, 6Н), 7,50 (м, 2Н), 7,65 (тд, J=7,77, 1,39 Гц, 1H), 7,80 (м, 2Н), 7,98 (д, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для С₃₈Н₃₂ClN₃O₇S 709,16495, найдено (ЭРИ+) 710,17059.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.99 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 4.23 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (m, J = 5.68, 3.66 Hz , 4H), 7.29 (m, 6H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (td, J = 7.77, 1.39 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H) 7.98 (d, 2H). High Definition MS for C ₃₈ H ₃₂ ClN ₃ O ₇ S 709.16495, found (ERI +) 710.17059.

Пример 266: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(мезитилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 266: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(mesitylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата и 2-мезитиленсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 89%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,90 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,16 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 4,48 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H).Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate and 2-mesitylene sulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7 with a yield of 89%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.90 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.69 Hz, 2H ), 3.89 (s, 3H), 4.17 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 68%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,48 (с, 6Н), 2,90 (кв., J=6,99 Гц, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 3,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 4,19 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,59 (с, 1H), 6,52 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 6Н), 7,02 (м, 4Н), 7,29 (м, 6Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₄₁H₃₉ClN₂O₅S 706,22682, найдено (ЭРИ+) 707,23370.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 68% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.90 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.84 Hz, 1H) 6.82 (m, 6H), 7.02 (m, 4H), 7.29 (m, 6H), 7.52 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for C ₄₁ H ₃₉ ClN ₂ O ₅ S 706.22682, found (ERI +) 707.23370.

Пример 267: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-триметилбенэолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 267: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,4,6-trimethylbeneolsulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-мезитиленбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 83%. ¹H ЯМР (400 МГц, CHLOROF CDCl₃) δ м.д. 1,93 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,36 (т, J=6,44 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,88 (с, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,22 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,28 (м, 6Н), 7,39 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2-mesitylenebenzenesulfonyl chloride was added by the procedure example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 83%. ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROF CDCl ₃ ) δ ppm 1.93 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.91 (m , 2H), 3.91 (s, 3H), 4.36 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.75 (s , 1H), 6.79 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.39 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.34 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 84%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,47 (с, 6Н), 2,71 (м, 4Н), 2,83 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 4,45 (т, J=5,81 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,79 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,88 (с, 2Н), 7,00 (м, 4Н), 7,27 (м, 8Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для C₄₂H₄₁ClN₂O₄S 704,24756, найдено (ЭРИ+) 705,25452.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 84% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.94 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.93 (m , 2H), 4.45 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (dd , J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.27 (m, 8H), 7.40 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.34 Hz, 2H). High Definition MS for C ₄₂ H ₄₁ ClN ₂ O ₄ S 704.24756, found (ERI +) 705.25452.

Пример 268: 4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойная кислотаExample 268: 4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl } propyl) benzoic acid

Стадия 1: 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид (1,0 экв.) добавляют к смеси тетрагидрофурана (0,5 М) и диэтилового эфира (0,5 М) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют н-бутиллитий (2,5 М, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин. Конденсируют объем диоксида серы, равный объему ТГФ, и разбавляют двумя объемами эфира. С помощью канюли подают литиевую соль бензола в диоксид серы и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Удаляют растворитель и полученную в результате соль промывают эфиром, затем переносят в гексаны (1,0 М) и охлаждают на бане со льдом. Добавляют сульфурилхлорид (1,06 экв.), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Удаляют растворитель, получая 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид в виде твердого маслянистого белого вещества с выходом 65%. Продукт используют неочищенным. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 7,46 (м, 1H), 7,52 (м, 2Н).Stage 1: 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride (1.0 equiv.) Is added to a mixture of tetrahydrofuran (0.5 M) and diethyl ether (0.5 M) and cooled to -78 ° C. N-Butyllithium (2.5 M, 1.0 equiv.) Was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 40 minutes. A volume of sulfur dioxide equal to the volume of THF is condensed and diluted with two volumes of ether. Using a cannula, the lithium salt of benzene is fed into sulfur dioxide and the reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature. The solvent was removed and the resulting salt was washed with ether, then taken up in hexanes (1.0 M) and cooled in an ice bath. Sulfuryl chloride (1.06 equiv.) Was added, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. The solvent was removed to give 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride as a white oily solid in 65% yield. The product is used crude. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 7.46 (m, 1H); 7.52 (m, 2H).

Стадия 2. К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 62%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,73 (м, 4Н), 2,91 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,87 (т, J=5,81 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 2Н), 7,03 (м, 4Н), 7,24 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (м, 7Н), 7,41 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,62 (м, 2Н), 7,95 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 2. To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate is added 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 62%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.94 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.87 (t , J = 5.81 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 2H), 7.03 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.41 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.34 Hz, 2H).

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 56%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,96 (м, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 2,92 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 4,93 (т, J=5,94 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,82 (м, 2Н), 7,03 (м, 4Н), 7,28 (м, 8Н), 7,32 (д, J=10,61 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,02 Гц, 1Н) 7,63 (м, 2Н), 8,01 (д, J=8,08 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₃ClF₄N₂O₄S+Н] 749,18585, найдено 749,18578.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 56% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.96 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 4.93 (t, J = 5.94 Hz, 1H ), 6.51 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.03 (m, 4H), 7.28 (m, 8H), 7.32 (d , J = 10.61 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.02 Hz, 1H) 7.63 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.08 Hz, 2H) . High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₃ ClF ₄ N ₂ O ₄ S + H] 749.18585, found 749.18578.

Пример 269: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 269: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl } ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2-фтор-6-трифторметилбензолсульфонилхлорид (пример 268, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 89%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,00 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 3,20 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,20 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,99 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,84 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,04 (дд, J=6,82, 2,53 Гц, 4Н), 7,28 (м, 6Н), 7,33 (м, 1H), 7,54 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,60 (м, 2Н), 7,93 (д, J=9,10 Гц, 2Н).Step 1: 2-Fluoro-6-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride is added to methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (Example 268, stage 1) the procedure of example 1, stage 7, obtaining the product with a yield of 89%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.00 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8 , 84 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 6.82, 2, 53 Hz, 4H), 7.28 (m, 6H), 7.33 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7 93 (d, J = 9.10 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 36%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,01 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,21 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 4,22 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 5,07 (т, J=6,06 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,83 (м, 3Н), 6,88 (с, 1H), 7,04 (м, 4Н), 7,28 (м, 6Н), 7,32 (м, 1H), 7,55 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,61 (м, 2Н), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₁ClF₄N₂O₅S+Н] 751,16511, найдено 751,16431.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 36% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.01 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 5.07 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (m, 4H), 7.28 (m, 6H), 7.32 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H) ), 7.98 (d, J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₁ ClF ₄ N ₂ O ₅ S + H] 751.16511, found 751.16431.

Пример 270: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 270: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: 2,6-Диметилбензолсульфонилхлорид получают из 2-бром-1,3-диметилбензола процедурой примера 18, стадии 1-2. Реакция дает продукт в виде твердого белого вещества с выходом 84%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 2,54 (с, 6Н), 6,94 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 7,02 (м, 1H).Step 1: 2,6-Dimethylbenzenesulfonyl chloride was prepared from 2-bromo-1,3-dimethylbenzene by the procedure of Example 18, Step 1-2. The reaction gives the product as a white solid in 84% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 2.54 (s, 6H), 6.94 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H).

Стадия 2: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2,6-диметилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 66%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,93 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,40 (т, J=6,32 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,80 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 7,00 (м, 4Н), 7,07 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,27 (м, 7Н), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,08 Гц, 2H).Step 2: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} 2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 1, step 7 receiving the product in 66% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.93 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.91 (s , 3H), 4.40 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (dd , J = 8.97, 2.15 Hz, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8, 08 Hz, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.40 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.08 Hz, 2H).

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 96%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,81 (м, 2H,) 2,50 (с, 6Н), 2,65 (м, 4Н), 2,81 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 6,45 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,17 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,33 (м, 6Н), 7,43 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,70 (т, J=5,81 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,08 Гц, 2H). МС высокого разрешения вычисл. для [C_41H-39ClN₂O₄S+Н] 691,23919, найдено 691,23872.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 96% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.81 (m, 2H,) 2.50 (s, 6H), 2.65 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 6.45 (d , J = 8.84 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7 17 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.43 (d, J = 2, 27 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.81 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.08 Hz, 2H). High Definition MS for [C _{41 H-39} ClN ₂ O ₄ S + H] 691.23919, found 691.23872.

Пример 271: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 271: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2,6-диметилбензолсульфонилхлорид (пример 270, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 88%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,51 (с, 6Н), 2,90 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 3,16 (т, J=6,69 Гц, 2H), 3,89 (с, 3Н), 4,17 (т, J=6,57 Гц, 2H), 4,50 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (д, J=9,10 Гц, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,02 (м, 4Н), 7,06 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,28 (м, 6Н), 7,53 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,84 Гц, 2H).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, 2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride is added (Example 270, step 1 ) the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 88%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.51 (s, 6H), 2.90 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H ), 4.17 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.02 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.53 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.84 Hz, 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 79%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₇) δ м.д. 2,48 (с, 6Н), 2,85 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,08 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=6, 69 Гц, 2Н), 6,48 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,84, 1,77 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,95 (с, 1H), 7,01 (м, 4Н), 7,14 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,63 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,73 (т, J=5,94 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₅S+Н] 693,21845, найдено 693,21791.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 79% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₇ ) δ ppm 2.48 (s, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6, 69 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.84, 1.77 Hz, 1H), 6.90 (d , J = 8.84 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.01 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.29 (m 6H), 7.63 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.84 Hz, 2H ) High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S + H] 693.21845, found 693.21791.

Пример 272: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 272: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-diethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: 2,6-Диэтилбензолсульфонилхлорид получают из 2-бром-1,3-диэтилбензола процедурой примера 18, стадии 1-2. Реакция дает продукт в виде твердого маслянистого бледно-желтого вещества с выходом 36%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,13 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 3,08 (кв., J=7,33 Гц, 4Н), 6,96 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,10 (м, 1H).Step 1: 2,6-Diethylbenzenesulfonyl chloride was prepared from 2-bromo-1,3-diethylbenzene by the procedure of Example 18, steps 1-2. The reaction gives the product as a solid, oily pale yellow substance in 36% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.13 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 3.08 (q, J = 7.33 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7 10 (m, 1H).

Стадия 2: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2,6-диэтилбензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 72%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,10 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 2,91 (м, 6Н), 2,99 (м, 2Н), 3,11 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,18 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,17 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,38 (т, J=7,71 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,74 (t J=5,94 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,84 Гц, 2Н).Step 2: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, 2,6-diethylbenzenesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 1, step 7 receiving the product in 72% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.10 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 2.91 (m, 6H), 2.99 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8 84, 2.02 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.17 (d , J = 7.58 Hz, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.02 Hz, 1H ), 7.74 (t J = 5.94 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.84 Hz, 2H).

Стадия 3: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,10 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 2,91 (м, 6Н), 2,98 (д, J=7,83 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,17 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,49 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,17 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,38 (т, J=7,58 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,74 (т, J=5,81 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₁ClN₂O₅S+Н] 721,24975, найдено 721,24876.Step 3: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 88% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.10 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 2.91 (m, 6H), 2.98 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6 , 57 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.84 , 2.02 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 5.81 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for [C ₄₂ H ₄₁ ClN ₂ O ₅ S + H] 721.24975, found 721.24876.

Пример 273: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 273: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2,6-diethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2,6-диэтилбензолсульфонилхлорид (пример 272, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 71%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,11 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 1,81 (м, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,90 (м, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 6,44 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,33 (м, 7Н), 7,40 (т, J=7,71 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,70 (т, J=5,68 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,34 Гц, 2Н).Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} 2,6-diethylbenzenesulfonyl chloride is added to the benzoate (Example 272, Step 1 ) the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 71%. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.11 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.90 (m, 6H) ), 3.84 (s, 3H), 6.44 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.40 (t, J = 7, 71 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.34 Hz , 2H).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 1,11 (т, J=7,33 Гц, 6Н), 1,81 (м, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 2,84 (м, 2Н), 2,91 (м, 6Н), 6,45 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,33 (м, 5Н), 7,40 (м, 1H), 7,43 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,70 (т, J=5,68 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₃H₄₃ClN₂O₄S+Н] 719,27049, найдено 719,27028.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 85% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 1.11 (t, J = 7.33 Hz, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.91 (m, 6H) ), 6.45 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.34 Hz , 2H). High Definition MS for [C ₄₃ H ₄₃ ClN ₂ O ₄ S + H] 719.27049, found 719.27028.

Пример 274: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 274: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: 1,3-Диметоксибензол (1,0 экв.) помещают в диэтиловый эфир (0,2 М) и по каплям добавляют н-бутиллитий (1,0 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем ее помещают на баню из смеси сухого льда и ацетона и охлаждают до -50°С. Добавляют бромид (0,98 экв.) и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором тиосульфата натрия и водный слой экстрагируют эфиром. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердое коричневое вещество. Твердое вещество подвергают перекристаллизации из гексана, получая продукт в виде твердого белого вещества с выходом 27%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 3,83 (с, 6Н), 6,73 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (т, J=8,34 Гц, 1H).Step 1: 1,3-Dimethoxybenzene (1.0 equiv.) Was taken up in diethyl ether (0.2 M) and n-butyllithium (1.0 equiv.) Was added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. The mixture is cooled to room temperature, then it is placed in a bath of a mixture of dry ice and acetone and cooled to -50 ° C. Bromide (0.98 equiv.) Was added and the reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature. The reaction mixture was quenched with saturated sodium thiosulfate solution and the aqueous layer was extracted with ether. The organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give a brown solid. The solid is recrystallized from hexane to give the product as a white solid in 27% yield. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 3.83 (s, 6H), 6.73 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.34 Hz, 1H).

Стадия 2: 2,6-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают из 2-бром-1,3-диметоксибензола процедурой примера 1, стадия 1. Реакция дает смесь сульфонилхлорида и другого продукта в виде твердого белого вещества.Step 2: 2,6-Dimethoxybenzenesulfonyl chloride was prepared from 2-bromo-1,3-dimethoxybenzene by the procedure of Example 1, Step 1. The reaction gave a mixture of sulfonyl chloride and another product as a white solid.

Стадия 3: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату добавляют 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 1, получая продукт с выходом 72%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,08 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,20 (т, J=6, 69 Гц, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,18 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 5,41 (т, J=5,68 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,79 (м, 3Н), 6,91 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,25 (м, 6Н), 7,36 (т, J=8,46 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,84 Гц, 2Н), m/z (М-) 737.Step 3: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, 2,6-dimethoxybenzenesulfonyl chloride was added by the procedure of Example 1, step 1 receiving the product in 72% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.08 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6, 69 Hz, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.88 (s, 3H ), 4.18 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.79 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.25 (m, 6H) ), 7.36 (t, J = 8.46 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.84 Hz, 2H), m / z (M-) 737.

Стадия 4: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,08 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,21 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 4,20 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 5,44 (м, 1H), 6,42 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,79 (дд, J=8,84, 2,02 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,91 (с, 1H), 7,02 (м, 4Н), 7,25 (м, 6Н), 7,36 (т, J=8,46 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,84 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₀H₃₇ClN₂O₇S+Н] 725,20729, найдено 719,27028.Step 4: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.08 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.69 Hz, 2H), 3.64 (s, 6H), 4.20 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 5.44 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.84, 2.02 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.02 (m 4H), 7.25 (m, 6H), 7.36 (t, J = 8.46 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.98 (d , J = 8.84 Hz, 2H). High Definition MS for [C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₇ S + H] 725.20729, found 719.27028.

Пример 275: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 275: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату добавляют 2,6-диметоксибензолсульфонилхлорид (пример 274, стадия 1) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 80%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,94 (м, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 3,01 (м, 4Н), 3,59 (с, 6Н), 3,91 (с, 3Н), 5,37 (м, 1H), 6,37 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=8,97, 2,15 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,98 (м, 4Н), 7,21 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,26 (м, 6Н), 7,38 (м, 2Н), 7,94 (д, J=8,34 Гц, 2Н), m/z (M+) 737.Step 1: To methyl 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} 2,6-dimethoxybenzenesulfonyl chloride is added to the benzoate (Example 274, Step 1 ) the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 80%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.94 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 3.59 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.37 (m , 1H), 6.37 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.97, 2, 15 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.98 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.26 (m, 6H), 7 38 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.34 Hz, 2H), m / z (M +) 737.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,95 (м, 2Н), 2,74 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н), 3,60 (с, 6Н), 5,41 (с, 1H), 6,37 (д, J=8,84 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 6,76 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,99 (м, 4Н), 7,25 (м, 8Н), 7,37 (т, J=8,46 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС высокого разрешения вычисл. для [С₄₁H₃₉ClN₂O₆S+Н] 723,22902, найдено 723,22893.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 91% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.95 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.60 (s, 6H), 5.41 (s, 1H), 6.37 (d , J = 8.84 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.25 (m, 8H), 7.37 (t, J = 8.46 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2, 02 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.34 Hz, 2H). High Definition MS for [C ₄₁ H ₃₉ ClN ₂ O ₆ S + H] 723.22902, found 723.22893.

Пример 276: 4-[2-(1-бензгидрил-2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-нитро-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 276: 4- [2- (1-benzhydryl-2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-nitro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: 4-Нитроанилин (1,0 экв.) добавляют в смесь воды (0,8 М) и концентрированной HCl (10,8 М). К смеси 4:1 воды и концентрированной HCl (1,3 М) добавляют монохлорид йода (1 экв.) и охлаждают до 0°С. Раствор ICl добавляют к раствору анилина и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют, получая йодированный продукт в виде твердого желтого вещества с выходом 97,3%. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D₆) δ м.д. 6,75 (д, J=9,07 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,07, 2,47 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,47 Гц, 1H), MS m/z 263 (M-H).Stage 1: 4-Nitroaniline (1.0 equiv.) Was added to a mixture of water (0.8 M) and concentrated HCl (10.8 M). To a 4: 1 mixture of water and concentrated HCl (1.3 M) was added iodine monochloride (1 eq.) And cooled to 0 ° C. The ICl solution was added to the aniline solution and the reaction mixture was left at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered to give the iodinated product as a yellow solid in 97.3% yield. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-D ₆ ) δ ppm 6.75 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.07, 2.47 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.47 Hz, 1H ), MS m / z 263 (MH).

Стадия 2: 2-Йод-4-нитроанилин (1 экв.) и бензгидрилбромид (1,3 экв.) добавляют в дихлорэтан (0,8 М). Добавляют диизопропилэтиламин (1,1 экв.) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают и промывают 1 н. HCl, сушат Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка с использованием флэш-хроматографии (10% этилацетата в гексанах) дает алкилированный продукт с выходом 81%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 5,56 (д, J=4,80 Гц, 1H), 5,67 (д, J=5,05 Гц, 1H), 6,36 (д, J=9,10 Гц, 1H), 7,32 (м, 6Н), 7,38 (м, 4Н), 7,99 (дд, J=9,09, 2,53 Гц, 1H) 8,61 (д, J=2,53 Гц, 1H).Step 2: 2-Iodo-4-nitroaniline (1 equiv.) And benzhydryl bromide (1.3 equiv.) Are added to dichloroethane (0.8 M). Diisopropylethylamine (1.1 equiv.) Was added and the reaction mixture was heated at 50 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is cooled and washed with 1 N. HCl, dried with Na ₂ SO ₄ and concentrated. Purification using flash chromatography (10% ethyl acetate in hexanes) gives an alkylated product in 81% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 5.56 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7, 32 (m, 6H), 7.38 (m, 4H), 7.99 (dd, J = 9.09, 2.53 Hz, 1H) 8.61 (d, J = 2.53 Hz, 1H) .

Стадия 3: В круглодонную колбу, содержащую 10 мл ДМФА, который был дегазирован аргоном, добавляют бензгидрил-(4-нитро-2-йодфенил)амин (1 экв.), метиловый эфир 4-(6-гидроксигекс-3-инилокси)бензойной кислоты (1,5 экв.), LiCl (1 экв.), КОАс (5 экв.) и ацетат палладия (II) (0,04 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 7,5 часов. Затем ее охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая твердое коричневое вещество. Очистка флэш-хроматографией дает два продукта, метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-нитро-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты и желаемый метиловый эфир 4-{2-[1-бензгидрил-5-нитро-3-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-2-ил]этокси}бензойной кислоты с общим выходом 71%. Продукты нельзя разделить флэш-хроматографией и оба используются на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,66 (т, J=5,56 Гц, 1H), 1,80 (т, J=5,18 Гц, 1H), 3,14 (м, 4Н), 3,35 (м, 4Н), 3,81 (м, 2Н), 3,87 (м, J=l,52 Гц, 6Н), 3,97 (кв., J=6,32 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 4,31 (т, J=6,19 Гц, 2Н), 6,58 (д, J=4,04 Гц, 1H), 6,60 (д, J=4,04 Гц, 1H), 6,67 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,10 (м, 9Н), 7,20 (с, 1H), 7,32 (м, 12Н), 7,75 (м, 2Н), 7,90 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 8,52 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,27 Гц, 1H).Step 3: Benzhydryl- (4-nitro-2-iodophenyl) amine (1 equiv.), 4- (6-hydroxyhex-3-ynoxy) benzoic acid methyl ester is added to a round bottom flask containing 10 ml of DMF which has been degassed with argon. acids (1.5 equivalents), LiCl (1 equivalents), KOAc (5 equivalents) and palladium (II) acetate (0.04 equivalents). The reaction mixture is heated at 100 ° C. for 7.5 hours. It was then cooled, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give a brown solid. Purification by flash chromatography afforded two products, 4- {2- [1-benzhydryl-5-nitro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester and the desired 4- methyl ester {2- [1-benzhydryl-5-nitro-3- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-2-yl] ethoxy} benzoic acid in 71% overall yield. Products cannot be separated by flash chromatography and both are used in the next step. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 1.66 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 5.18 Hz, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.87 (m, J = l, 52 Hz, 6H), 3.97 (q, J = 6.32 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4, 04 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.10 (m, 9H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (m, 12H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9, 09 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.27 Hz, 1H).

Стадия 4: Региоизомеры (1,0 экв.) из предыдущей стадии переносят в ТГФ. Добавляют триэтиламин (1,2 экв.) и метансульфонилхлорид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают, пока не израсходуется исходное вещество, что контролируют ТСХ. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным раствором соли. Смесь сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Реакция дает неразделяемую смесь изомеров с выходом 100%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,81 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,35 (м, 8Н), 3,87 (м, J=l,52 Гц, 6Н), 4,07 (т, J=6,19 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 4,30 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 4,49 (т, J=6,69 Гц, 2Н), 6,62 (д, J=6,57 Гц, 1H), 6,65 (д, J=6,57 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,10 (дд, J=7,71, 4,67 Гц, 8Н), 7,23 (с, 1H), 7,34 (м, 12Н), 7,79 (м, 2Н), 7,91 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,49 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,02 Гц, 1H).Step 4: The regioisomers (1.0 equiv.) From the previous step are transferred to THF. Triethylamine (1.2 equiv.) And methanesulfonyl chloride (1.2 equiv.) Are added. The reaction mixture is stirred until the starting material is consumed, which is controlled by TLC. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water and brine. The mixture was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The reaction gives an indivisible mixture of isomers in 100% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (m, 8H), 3.87 (m, J = l, 52 Hz, 6H), 4.07 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 6 , 69 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.71, 4.67 Hz, 8H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (m, 12H), 7.79 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.02 Hz, 1H).

Стадия 5: Смесь неочищенных мезилатов из предыдущей стадии (1 экв.) и азида натрия (2,2 экв.) переносят в ДМСО (0,05 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества, что контролируют ТСХ. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая желаемые азиды с количественным выходом. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,12 (м, 4Н), 3,33 (м, 6Н), 3,64 (т, J=6,82 Гц, 2Н), 3,88 (м, J=l,52 Гц, 6Н), 4,05 (т, J=6,32 Гц, 2Н), 4,29 (т, J=6,19 Гц, 2Н), 6,65 (м, 4Н), 6,87 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,10 (м, 8Н), 7,21 (с, 1H), 7,34 (м, 12Н), 7,78 (м, 2Н), 7,91 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,96 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,49 (д, J=2,27 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,27 Гц, 1H).Step 5: A mixture of the crude mesylates from the previous step (1 equiv.) And sodium azide (2.2 equiv.) Was transferred to DMSO (0.05 M). The reaction mixture was stirred at room temperature until the starting material disappeared, which was monitored by TLC. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give the desired azides in quantitative yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.12 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 3.64 (t, J = 6.82 Hz, 2H), 3.88 (m, J = l, 52 Hz, 6H), 4.05 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 6.65 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8 , 84 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (m, 8H), 7.21 (s, 1H), 7.34 (m, 12H), 7.78 (m, 2H) ), 7.91 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.27 Hz, 1H).

Стадия 6: Смесь неразделяемых азидов (1,0 экв.) из стадии 5 и трифенилфосфина (1,1 экв.) переносят в ТГФ и перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества, получая продукт с более высоким Rf по данным ТСХ. К реакционной смеси добавляют 1 мл воды и ее продолжают перемешивать при комнатной температуре, пока ТСХ не покажет исчезновение промежуточного соединения с более высоким Rf. ТГФ удаляют в вакууме и полученное в результате твердое вещество переносят в этилацетат, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией дает общий выход восстановленных продуктов, равный 43%. Региоизомеры разделяют, используя флэш-хроматографию (градиент элюирования от 0,25% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане). Региоизомеры идентифицируют ЯМР и желаемое соединение, метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-нитро-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты, отбирают для следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,30 (м, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,27 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 6,56 (д, J=9,35 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 7,10 (дд, J=6,44, 2,65 Гц, 4Н), 7,32 (м, 7Н), 7,72 (дд, J=9,09, 2,27 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,60 (д, J=2,27 Гц, 1H). МС m/z 550 (М+).Step 6: A mixture of the indivisible azides (1.0 equiv.) From step 5 and triphenylphosphine (1.1 equiv.) Was transferred to THF and stirred at room temperature until the starting material disappeared to give a product with higher Rf according to TLC. 1 ml of water was added to the reaction mixture and it was continued to stir at room temperature until TLC showed the disappearance of an intermediate with a higher Rf. THF was removed in vacuo and the resulting solid was taken up in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. Purification by flash chromatography gives a total yield of reduced products of 43%. The regioisomers are separated using flash chromatography (elution gradient from 0.25% methanol in dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane). The regioisomers identify the NMR and the desired compound, 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester, are selected for the next step. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 3.30 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.27 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 6.44, 2.65 Hz, 4H), 7.32 (m, 7H), 7.72 (dd , J = 9.09, 2.27 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.27 Hz, 1H). MS m / z 550 (M +).

Стадия 7: К метиловому эфиру 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-нитро-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты добавляют α-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 61%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,89 (м, 2Н) 3,09 (м, 2Н), 3,25 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 4,15 (м, 1H), 4,25 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=9,35 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,07 (м, 4Н),7,20 (м, J=8,08, 1,52 Гц, 2Н), 7,32 (м, 9Н), 7,77 (дд, J=9,10, 2,27 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,10 Гц, 2Н), 8,59 (д, J=2,27 Гц, 1H). МС m/z 703 (М-Н).Step 7: α-toluenesulfonyl chloride was added to the 4- {2- [2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester by the procedure of Example 1, step 7 receiving the product in 61% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.89 (m, 2H) 3.09 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.09 (s, 2H) 4.15 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.20 (m, J = 8.08, 1.52 Hz, 2H), 7.32 ( m, 9H), 7.77 (dd, J = 9.10, 2.27 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2 , 27 Hz, 1H). MS m / z 703 (M-H).

Стадия 8: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 75%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,90 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,26 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,26 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 4,37 (т, J=6,19 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,35 Гц, 1H), 6,85 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1H), 7,07 (м, 4Н), 7,20 (м, 2Н), 7,32 (м, 9Н), 7,76 (дд, J=9,10, 2,27 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 8,58 (д, J=2,27 Гц, 1H). МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₅N₃O₇S 689,2196, найдено (ЭРИ+) 690,22581.Step 8: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 75% yield. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 , 09 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 9H), 7.76 (dd, J = 9.10, 2.27 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 2.27 Hz, 1H). High Definition MS for C ₃₉ H ₃₅ N ₃ O ₇ S 689.2196, found (ERI +) 690.22581.

Пример 277: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-(2-хлор-1-метилэтил)бензол}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 277: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2- (2-chloro-1-methylethyl) benzene} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole-3 -yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 2-(2-хлор-1-метилэтил)бензолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 65%.Step 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, example 42), 2- (2 -chloro-1-methylethyl) benzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, to give the product in 65% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₄₀Cl₂N₂O₄S+Н] 739,21586, найдено 739,21611.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. High Definition MS for [C ₄₂ H ₄₀ Cl ₂ N ₂ O ₄ S + H] 739.21586, found 739.21611.

Пример 278: 4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-хлор-1-метилэтил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 278: 4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-chloro-1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indole-3 -yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2-(2-хлор-1-метилэтил)бензолсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 61%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 - (2-chloro-1-methylethyl) benzenesulfonyl chloride by the procedure of Example 1, step 7, in 61% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. m/z (M-1)=739,3.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. m / z (M-1) = 739.3.

Пример 279: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 279: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 2,6-диметилбензилсульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 45%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 2 , 6-dimethylbenzylsulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7 with a yield of 45%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. m/z (M-1)=738,2.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 88% yield. m / z (M-1) = 738.2.

Пример 280: 4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)пропил]бензойная кислотаExample 280: 4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(cyclopropylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и циклопропансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 83%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and cyclopropanesulfonyl chloride the procedure of example 1, stage 7 with the release of 83%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 80%. МС высокого разрешения вычисл. для С₃₆Н₃₅ClN₂O₄S 626,2006, найдено (ЭРИ+) 627,20734.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 80% yield. High Definition MS for C ₃₆ H ₃₅ ClN ₂ O ₄ S 626.2006, found (ERI +) 627.20734.

Пример 281: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 281: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-phenylethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют фенилэтансульфонилхлорид (получают, следуя процедуре J.Org.Chem. 1984, 49, 5124-5131) процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 77%.Stage 1: To methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (stage 6, example 42) phenylethanesulfonyl chloride is added (receive, following the procedure of J. Org. Chem. 1984, 49, 5124-5131) of the procedure of Example 1, step 7, obtaining the product in 77% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 82%. МС высокого разрешения вычисл. для C_41H-39ClN₂O₄S 690,2313, найдено (ЭРИ+) 691,2383.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 82% yield. High Definition MS for C _41H-39 ClN ₂ O ₄ S 690.2313, found (ERI +) 691.2383.

Пример 282: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 282: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-phenylethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и фенилэтансульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7 с выходом 81%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and phenylethanesulfonyl chloride the procedure of example 1, stage 7 with a yield of 81%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 85%. МС высокого разрешения вычисл. для С₄₀Н₃₇ClN₂O₅S 692,2115, найдено (ЭРИ+) 693,2185.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 85% yield. High Definition MS for C ₄₀ H ₃₇ ClN ₂ O ₅ S 692.2115, found (ERI +) 693.2185.

Пример 283: 3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-(фенилметилсульфонамидо)этил)-1H-индол-3-ил)этокси)бензойная кислотаExample 283: 3- (2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- (2- (phenylmethylsulfonamido) ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: Неочищенный 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол из стадии 6 примера 143 обрабатывают метиловым эфиром 3-гидроксибензойной кислоты процедурой примера 143, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 3-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 85%.Step 1: The crude 2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol from Step 6 of Example 143 is treated with 3-hydroxybenzoic acid methyl ester by the procedure example 143, step 8, obtaining the desired methyl ester of 3- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid with 85% yield.

Стадия 2: Соединение со снятой защитой получают процедурой, описанной в примере 143, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 3-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 2: The deprotected compound is obtained by the procedure described in Example 143, Step 9. Crude 3- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl methyl ester ] ethoxy} benzoic acid is directly used in the next step without further purification.

Стадия 3-5: Метиловый эфир 3-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты получают процедурой, описанной в примере 147, стадии 3-7 с выходом 57% (за 3 стадии).Step 3-5: 3- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester is obtained by the procedure described in Example 147, steps 3-7 with a yield of 57% (for 3 stages).

Стадия 6: К метиловому эфиру 3-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты добавляют α-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 73%.Step 6: α-Toluenesulfonyl chloride was added to the 3- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester by the procedure of Example 1, step 7 receiving the product in 73% yield.

Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 88%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₅ClN₂O₅S+Н] 679,2028, найдено 679,2029.Step 7: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 88% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 679.2028, found 679.2029.

Пример 284: 3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)метилсульфонамидо)этил)-1H-индол-3-ил)этокси)бензойная кислотаExample 284: 3- (2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- (2- (3,4-dichlorophenyl) methylsulfonamido) ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метиловому эфиру 3-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 5, пример 283) добавляют 3,4-дихлорфенилметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 84%.Step 1: 3- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 5, example 283) is added 3, 4-dichlorophenylmethanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 84%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 91%. МС высокого разрешения вычисл. для [С₃₉Н₃₃Cl₃N₂O₅S+Н] 747,12486, найдено 747,12423.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 91% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.12486, found 747.12423.

Пример 285: 3-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 285: 3- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-phenylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Неочищенный 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол из стадии 6, примера 143 обрабатывают метиловым эфиром 2-гидроксибензойной кислоты процедурой примера 143, стадия 8, получая желаемый метиловый эфир 2-(2-{1-бензгидрил-2-[2-{трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты с выходом 60%.Step 1: The crude 2- {1-benzhydryl-2- [2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol from Step 6, Example 143 is treated with 2-hydroxybenzoic acid methyl ester the procedure of example 143, step 8, obtaining the desired methyl ester of 2- (2- {1-benzhydryl-2- [2- {tert-butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid with a yield of 60%.

Стадия 2: Соединение со снятой защитой получают процедурой, описанной в примере 143, стадия 9. Неочищенный метиловый эфир 2-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Step 2: The deprotected compound is obtained by the procedure described in Example 143, Step 9. The crude methyl ester 2- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl ] ethoxy} benzoic acid is directly used in the next step without further purification.

Стадия 3-5: Метиловый эфир 2-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты получают процедурой, описанной в примере 147, стадии 3-7 с выходом 60% (за 3 стадии).Step 3-5: 2- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester is obtained by the procedure described in Example 147, steps 3-7 with a yield of 60% (for 3 stages).

Стадия 6: К метиловому эфиру 2-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты добавляют а-толуолсульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 90%.Step 6: A-toluenesulfonyl chloride was added to the 2- {2- [2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester by the procedure of Example 1, step 7 receiving the product in 90% yield.

Стадия 7: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₅ClN₂O₅S+H] 679,2028, найдено 679,20358.Step 7: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₅ ClN ₂ O ₅ S + H] 679.2028, found 679.20358.

Пример 286: 3-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}этокси)бензойная кислотаExample 286: 3- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3,4-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid

Стадия 1: К метиловому эфиру 2-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты (стадия 5, пример 281) добавляют 3,4-дихлорфенилметансульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 84%.Step 1: To 2- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester (step 5, Example 281), 3, 4-dichlorophenylmethanesulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 84%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 89%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₉H₃₃Cl₃N₂O₅S+H] 747,12486, найдено 747,12457.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 89% yield. High Definition MS for [C ₃₉ H ₃₃ Cl ₃ N ₂ O ₅ S + H] 747.12486, found 747.12457.

Пример 287: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дихлорфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 287: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((2,4-dichlorophenyl) sulfanyl] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole-3- il) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,4-дихлортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 50%.Step 1: To methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-chloromethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, Example 81, Step 1, 2.4- dichlorothiophenol by the procedure of Example 81, step 2. The crude material is purified by preparative HPLC in 50% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 776,92.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 776.92.

Пример 288: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дифторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 288: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((2,4-difluorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole-3- il) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-хлорметансульфониламиноэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензоату, пример 81, стадия 1, добавляют 2,4-дифтортиофенол процедурой примера 81, стадия 2. Неочищенное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с выходом 27%.Step 1: To methyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-chloromethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate, Example 81, Step 1, 2.4- difluorothiophenol by the procedure of Example 81, step 2. The crude material is purified by preparative HPLC in 27% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 100%. m/z (M-1) 744,97.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 100% yield. m / z (M-1) 744.97.

Пример 289: 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)сульфинил]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойная кислотаExample 289: 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3,4-dichlorophenyl) sulfinyl] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole-3- il) ethoxy] benzoic acid

Стадия 1: Метил 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензоат (стадия 1 примера 219) в ТГФ окисляют мСРВА (1,1 экв.). Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 30% EtOAc/гексан с выходом 42%.Stage 1: Methyl 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3,4-dichlorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole-3 -yl) ethoxy] benzoate (step 1 of example 219) in THF is oxidized with mCPBA (1.1 eq.). The crude material was purified by flash column chromatography using a mixture of 30% EtOAc / hexane in 42% yield.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 93%. m/z (M-1) 795,14.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 93% yield. m / z (M-1) 795.14.

Пример 290: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-гидроксифенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 290: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-hydroxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Гидрируют 4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпента-2,4-диенилокси)бензолсульфониламино]этил}-1H-индол-3-ил)этокси]бензойную кислоту (0,55 г, 0,70 ммоль) (стадия 1, пример 183) и 10% Pd/C (55 мг) в MeOH (30 мл) и EtOH (20 мл). Полученную в результате смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии с использованием смеси 35-40% EtOAc/гексан, получая желаемый продукт (0,50 г, 95%).Stage 1: Hydrogenate 4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2-methylpenta-2,4-dienyloxy) benzenesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid (0.55 g, 0.70 mmol) (step 1, example 183) and 10% Pd / C (55 mg) in MeOH (30 ml) and EtOH (20 ml). The resulting mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was subjected to chromatography using a mixture of 35-40% EtOAc / hexane to give the desired product (0.50 g, 95%).

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 90%. МС высокого разрешения вычисл. для C₃₈H₃₃ClN₂O₆S 680,1748, найдено (ЭРИ+) 681,18118.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 90% yield. High Definition MS for C ₃₈ H ₃₃ ClN ₂ O ₆ S 680.1748, found (ERI +) 681.18118.

Пример 291: N-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]фенокси}этил)-1H-индол-2-ил]этил}-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамидExample 291: N - {2- [1-benzhydryl-5-chloro-3- (2- {4 - [(Z) - (2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) methyl] phenoxy } ethyl) -1H-indol-2-yl] ethyl} -1- (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide

Стадия 1: 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенил-силанилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол (стадия 6, пример 142) соединяют с 4-гидроксибензальдегидом при условиях, описанных в примере 189, стадия 1, получая 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)бензальдегид с выходом 70%.Stage 1: 2- {1-benzhydryl-2- [2- ( tert- butyldiphenyl-silanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol (stage 6, example 142) is combined with 4-hydroxybenzaldehyde under the conditions described in example 189, step 1, obtaining 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- ( tert- butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzaldehyde with a yield of 70%.

Стадия 2: Снимают защиту с силильного эфира из предыдущей стадии, следуя процедуре примера 143, стадия 9, получая 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензальдегид с выходом 90%.Step 2: The silyl ether from the previous step is deprotected, following the procedure of Example 143, step 9, to obtain 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl ] ethoxy} benzaldehyde in 90% yield.

Стадия 3: Спирт из предыдущей стадии активируют превращением в мезилат, как описывается в стадии 10 примера 143, получая желаемый мезилат, который используют на следующей стадии без очистки.Stage 3: The alcohol from the previous stage is activated by conversion to mesylate, as described in stage 10 of example 143, obtaining the desired mesylate, which is used in the next stage without purification.

Стадия 4: Мезилат из предыдущей стадии обрабатывают при условиях, описываемых в стадии 11 примера 143, получая 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензальдегид с выходом 98% (за две стадии).Step 4: The mesylate from the previous step is treated under the conditions described in Step 11 of Example 143 to give 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy } benzaldehyde with a yield of 98% (in two stages).

Стадия 5: Смесь 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензальдегида (1,29 г, 2,41 ммоль, 1,0 экв.), 2,4-тиазолидиндиона (0,41 г, 3,13 ммоль, 1,3 экв.) и пиперидина (0,12 мл, 1,21 ммоль, 0,5 экв.) в EtOH (125 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. EtOH удаляют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют и остаток подвергают хроматографии, используя смесь 30-35% EtOAc/гексан, получая 5-(4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензилиден)тиазолидин-2,4-дион (1,33 г, 87%).Step 5: Mixture of 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzaldehyde (1.29 g, 2.41 mmol, 1, 0 equiv.), 2,4-thiazolidinedione (0.41 g, 3.13 mmol, 1.3 equiv.) And piperidine (0.12 ml, 1.21 mmol, 0.5 equiv.) In EtOH (125 ml) is refluxed overnight. EtOH was removed in vacuo. The residue was diluted with EtOAc and washed with water, then brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and concentrated, and the residue was subjected to chromatography using a mixture of 30-35% EtOAc / Hexane to give 5- (4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H -indol-3-yl] ethoxy} benzylidene) thiazolidin-2,4-dione (1.33 g, 87%).

Стадия 6: К раствору продукта из стадии 5 в ТГФ (80 мл) небольшими порциями добавляют Ph₃P. Смесь перемешивают в течение 1 суток. Добавляют 3 мл воды и перемешивают в течение дополнительных 2 суток. Отфильтровывают полученное твердое вещество, которое идентифицируют ЖХ/МС как трифенилфосфинимин вышеуказанного азида (60%).Step 6: To a solution of the product from Step 5 in THF (80 ml), Ph ₃ P is added in small portions. The mixture is stirred for 1 day. Add 3 ml of water and mix for an additional 2 days. The resulting solid was filtered off, which identified LC / MS as triphenylphosphinimine of the above azide (60%).

Стадия 7: Имин (250 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.) из стадии 6 и (3,4-дихлорфенил)метилсульфонилхлорид в смеси CH₂Cl₂ (10 мл) и насыщенного NaHCO₃ (5 мл) перемешивают в течение ночи процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 7%. m/z (M-1) 830,45.Step 7: The imine (250 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq.) From step 6 and (3,4-dichlorophenyl) methylsulfonyl chloride in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (10 ml) and saturated NaHCO ₃ (5 ml) are mixed overnight by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 7%. m / z (M-1) 830.45.

Пример 292: N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]этил}-1H-индол-2-ил]этил}-2-метилбензолсульфонамидExample 292: N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenomethyl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl] ethyl } -2-methylbenzenesulfonamide

Стадия 1: Смесь трифенилфосфинимина (300 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) из стадии 6 примера 287 и 2-метилбензолсульфонилхлорида в смеси CH₂Cl₂ (15 мл) и насыщенного NaHCO₃ (5 мл) перемешивают в течение ночи процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 3%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₄₂H₃₆ClN₃O₅S-H] 760,1723, найдено 760,1728.Step 1: A mixture of triphenylphosphinimine (300 mg, 0.35 mmol, 1.0 equiv.) From Step 6 of Example 287 and 2-methylbenzenesulfonyl chloride in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (15 ml) and saturated NaHCO ₃ (5 ml) was stirred for overnight procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 3%. High Definition MS for [C ₄₂ H ₃₆ ClN ₃ O ₅ SH] 760.1723, found 760.1728.

Пример 293: 4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 293: 4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3- silt] propyl} benzoic acid

Стадия 1: К метил 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензоату (стадия 6, пример 42) добавляют 1-метил-1H-имидазол-2-сульфонилхлорид процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 70%.Step 1: To methyl 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoate (step 6, Example 42), 1-methyl- 1H-imidazole-2-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 70%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 92%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₇H₃₅ClN₄O₄S+H] 667,2141, найдено 667,2137.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to give the title acid in 92% yield. High Definition MS for [C ₃₇ H ₃₅ ClN ₄ O ₄ S + H] 667.2141, found 667.2137.

Пример 294: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}бензойная кислотаExample 294: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3- silt] ethoxy} benzoic acid

Стадия 1: Данное соединение получают из метил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензоата (стадия 6, пример 1) и 1-метил-1H-имидазол-2-сульфонилхлорида процедурой примера 1, стадия 7, получая продукт с выходом 76%.Step 1: This compound is prepared from methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoate (step 6, example 1) and 1 -methyl-1H-imidazole-2-sulfonyl chloride by the procedure of example 1, step 7, obtaining the product with a yield of 76%.

Стадия 2: Промежуточное соединение, представляющее собой сложный эфир, гидролизуют в соответствии со стадией 8 примера 1, получая указанную в заголовке кислоту с выходом 87%. МС высокого разрешения вычисл. для [C₃₆H₃₃ClN₄O₅S+H] 669,1933, найдено 669,1933.Step 2: The ester intermediate is hydrolyzed in accordance with Step 8 of Example 1 to afford the title acid in 87% yield. High Definition MS for [C ₃₆ H ₃₃ ClN ₄ O ₅ S + H] 669.1933, found 669.1933.

Пример 295: 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойная кислотаExample 295: 4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid

Стадия 1: Смесь метил-4-йодбензоата (5,3 г, 20,2 ммоль), аллилового спирта (1,78 г, 30,3 ммоль), NaHCO₃ (4,24 г, 50,5 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,14 г, 0,60 ммоль), (н-Bu)₄NBr (6,55 г, 20,2 ммоль) и молекулярных сит 4 Å (4,1 г) в безводном ДМФА (69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (силикагель, 10-20% EtOAc/гексаны) дает 2,11 г (85% по восстанавливаемому исходному веществу) желаемого метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты в виде прозрачного маслянистого вещества.Stage 1: A mixture of methyl 4-iodobenzoate (5.3 g, 20.2 mmol), allyl alcohol (1.78 g, 30.3 mmol), NaHCO ₃ (4.24 g, 50.5 mmol), Pd (OAc) ₂ (0.14 g, 0.60 mmol), (n-Bu) ₄ NBr (6.55 g, 20.2 mmol) and molecular sieves 4 Å (4.1 g) in anhydrous DMF (69 ml) was stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated in vacuo. Flash chromatography (silica gel, 10-20% EtOAc / Hexanes) gives 2.11 g (85% of the starting material recovered) of the desired 4- (3-oxopropyl) benzoic acid methyl ester as a clear oily substance.

Стадия 2: К раствору 2-метил-1H-индола (0,86 г, 5,2 ммоль) и метилового эфира 4-(3-оксопропил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,2 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют ТФУ (1,78 г, 15,6 ммоль), после чего следует добавление триэтилсилана (1,81 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃, водой, насыщенным раствором соли и сушат (Na₂SO₄). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 10-20% EtOAc/гексаны, получая желаемый метиловый эфир 4-[3-(2-метил-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты с выходом 88% (1,67 г).Step 2: To a solution of 2-methyl-1H-indole (0.86 g, 5.2 mmol) and 4- (3-oxopropyl) methyl benzoic acid methyl ester (1.0 g, 5.2 mmol) in methylene chloride (50 ml) add TFA (1.78 g, 15.6 mmol), followed by the addition of triethylsilane (1.81 g, 15.6 mmol). The reaction mixture was stirred overnight, quenched with saturated NaHCO ₃ solution (50 ml) and the organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ solution, water, brine and dried (Na ₂ SO ₄ ). The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography using 10-20% EtOAc / hexanes to give the desired 4- [3- (2-methyl-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid methyl ester with 88% yield (1.67 g).

Стадия 3: К раствору продукта из предыдущей стадии 2 (1,66 г, 4,86 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 0,24 г, 5,83 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего по каплям добавляют бензгидрилбромид (1,8 г, 7,29 ммоль) в ДМФА (5 мл). Данную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и ее экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении до коричневого сиропа, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, чтобы выделить метиловый эфир 4-[3-(1-бензгидрил-2-метил-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты в виде твердого белого вещества с выходом 76% (1,47 г).Stage 3: To a solution of the product from the previous stage 2 (1.66 g, 4.86 mmol) in DMF (20 ml) was added NaH (60% in mineral oil, 0.24 g, 5.83 mmol) in an atmosphere of N ₂ . The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, after which benzhydryl bromide (1.8 g, 7.29 mmol) in DMF (5 ml) was added dropwise. This reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water (500 ml) was added to the reaction mixture and it was extracted with EtOAc, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to a brown syrup, which was purified by silica gel chromatography using 10% EtOAc / hexanes as eluent to isolate 4- [3- (1-benzhydryl-2-methyl-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid methyl ester as a white solid in 76% yield (1.47 g).

Стадия 4: Продукт из предшествующей стадии (1,46 г, 2,87 ммоль) растворяют в CCl₄ (14,5 мл), после чего добавляют NBS (1,02 г, 5,73 ммоль) и пероксид бензоила (2 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (пока не исчезнет все исходное вещество). Данную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают CCl₄. Фильтрат выпаривают до коричневого остатка, который растворяют в смеси ацетона (40 мл) и воды (4 мл), затем к данному раствору добавляют Ag₂CO₃ (1,75 г, 3,16 ммоль) и после перемешивания в течение ночи при комнатной температуре его фильтруют через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают до сиропа, который очищают смесью 10% EtOAc/гексаны, выделяя метиловый эфир 4-[3-(1-бензгидрил-2-формил-1H-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты (1,13 г) с выходом 85%. Альтернативно, дибромид из реакции с N-бромсукцинимидом можно вылить в ДМСО (10-20% концентрация по массе) и перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и полученный в результате осадок отделяют фильтрованием, осадок на фильтре промывают водой и сушат, получая по существу количественный выход.Step 4: The product from the previous step (1.46 g, 2.87 mmol) was dissolved in CCl ₄ (14.5 ml), after which NBS (1.02 g, 5.73 mmol) and benzoyl peroxide (2 mg) were added. ) The reaction mixture was refluxed for 1 hour (until all starting material had disappeared). This mixture was cooled to room temperature, filtered, and the solid was washed with CCl ₄ . The filtrate was evaporated to a brown residue, which was dissolved in a mixture of acetone (40 ml) and water (4 ml), then Ag ₂ CO ₃ (1.75 g, 3.16 mmol) was added to this solution, and after stirring overnight at room temperature at a temperature it is filtered through celite, the solvent is evaporated off under reduced pressure and water is added to the residue. The mixture was extracted with EtOAc, washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to a syrup, which was purified with 10% EtOAc / hexanes to give 4- [3- (1-benzhydryl-2-formyl-1H-indole methyl ester) -3-yl) propyl] benzoic acid (1.13 g) in 85% yield. Alternatively, the dibromide from the reaction with N-bromosuccinimide can be poured into DMSO (10-20% concentration by weight) and stirred for 30 minutes at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water and the resulting precipitate was separated by filtration, the filter cake was washed with water and dried, yielding a substantially quantitative yield.

Стадия 5: К раствору индола из предыдущей стадии (0,52 г, 1 ммоль) в CH₃NO₂ (6,2 мл) добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль), смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа, снова добавляют NH₄OAc (0,077 г, 1 ммоль) и продолжают нагревание в течение дополнительного 1 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют EtOAc (50 мл), после чего добавляют 100 мл воды. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и выпаривают до образования желтой пены, которую подвергают хроматографической очистке, используя смесь 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, получая метиловый эфир 4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-нитровинил)-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты в виде желтой пены с выходом 75% (0,38 г).Step 5: NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) was added to a solution of the indole from the previous step (0.52 g, 1 mmol) in CH ₃ NO ₂ (6.2 ml), the mixture was refluxed for 1 hour then NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) was added, the mixture was continued to reflux for an additional 1 hour, NH ₄ OAc (0.077 g, 1 mmol) was added again and heating was continued for an additional 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, EtOAc (50 ml) was added, after which 100 ml of water was added. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to a yellow foam, which was subjected to chromatographic purification using 10% EtOAc / hexanes as an eluent to give 4- {3 methyl ester - [1-benzhydryl-2- (2-nitrovinyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid as a yellow foam in 75% yield (0.38 g).

Стадия 6: Zn(Hg) получают, добавляя HgCl₂ (3,4 г, 7,2 ммоль) к смеси пыли Zn (34,68 г, 530,35 ммоль) и 5% HCl (38 мл) в 100 мл колбе, и данную смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Декантируют водную фазу, вновь добавляют 38 мл 5% HCl и смесь перемешивают в течение 10 мин. Водную фазу декантируют. Данное твердое вещество добавляют к винильному нитросоединению 6 (15 г, 26,57 ммоль) в ТГФ (660 мл) и концентрированной HCl (64,5 мл). Данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. К фильтрату добавляют водный раствор NH₄OH (200 мл), перемешивают в течение 15 мин и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂, объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют до коричневой пены, которую очищают колоночной хроматографией, вначале элюируя колонку CHCl₃ для удаления неполярных примесей, затем смесью 2% MeOH/CHCl₃, чтобы выделить желаемый метиловый эфир 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты с выходом 40% (6,1 г).Stage 6: Zn (Hg) is obtained by adding HgCl ₂ (3.4 g, 7.2 mmol) to a mixture of Zn dust (34.68 g, 530.35 mmol) and 5% HCl (38 ml) in a 100 ml flask and this mixture is vigorously stirred for 10 minutes The aqueous phase is decanted, 38 ml of 5% HCl are added again and the mixture is stirred for 10 minutes. The aqueous phase is decanted. This solid was added to vinyl nitro compound 6 (15 g, 26.57 mmol) in THF (660 ml) and concentrated HCl (64.5 ml). This mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then refluxed for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. An aqueous solution of NH ₄ OH (200 ml) was added to the filtrate, stirred for 15 minutes, and THF was removed under reduced pressure. The aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ , the combined organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated to a brown foam, which was purified by column chromatography, first eluting with a CHCl ₃ column to remove non-polar impurities, then with 2% MeOH / CHCl ₃ to isolate the desired 4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid methyl ester in 40% yield (6.1 g).

Стадия 7: К амину (1,0 экв.) и насыщенному NaHCO₃ (0,14 М) в CH₂Cl₂ (0,07 М) добавляют 2-хлорбензолсульфонилхлорид (1,0 экв.). Через 1 час смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и очищают колоночной хроматографией, получая 92% желаемого метилового эфира 4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)этил]-1H-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты.Step 7: To the amine (1.0 eq.) And saturated NaHCO ₃ (0.14 M) in CH ₂ Cl ₂ (0.07 M), 2-chlorobenzenesulfonyl chloride (1.0 eq.) Was added. After 1 hour, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and purified by column chromatography to give 92% of the desired 4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (2-chlorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indole- methyl ester 3-yl} propyl) benzoic acid.

Стадия 8: Полученный в результате сложный эфир подвергают гидролизу, перемешивая с 1 н. NaOH (5 экв.) в ТГФ (0,07 М) и достаточном количестве MeOH, чтобы получить прозрачный раствор. Реакцию контролируют ТСХ (10% MeOH-CH₂Cl₂) по исчезновению исходного вещества. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, разбавляют H₂O и подкисляют до рН 2-4, используя 1М HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение с выходом 56%. m/z (M-1) 663,2.Stage 8: The resulting ester is hydrolyzed, stirring with 1 N. NaOH (5 equiv.) In THF (0.07 M) and a sufficient amount of MeOH to obtain a clear solution. The reaction was monitored by TLC (10% MeOH-CH ₂ Cl ₂ ) by the disappearance of the starting material. The mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated, diluted with H ₂ O and acidified to pH 2-4 using 1M HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound in 56% yield. m / z (M-1) 663.2.

Пример 296: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойная кислотаExample 296: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2 fluorobenzoic acid

Стадия 1: [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорид (0,07 г, 0,24 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси этил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата (стадия 6, пример 190, 0,17 г, 0,2 ммоль) и K₂CO₃ (0,055 г, 0,4 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (2 мл) и воды (0,7 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл) и экстракт промывают 0,5 н. NaOH, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Раствор CH₂Cl₂ фильтруют через силикагель и фильтрат выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,15 г этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат в виде твердого белого вещества; Т_пл.=83-85°С; МС высокого разрешения вычисл. для C_41H-36Cl₃FN₂O₅S 792,1395, найдено (ЭРИ+) 793,14729.Step 1: [(3,4-Dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride (0.07 g, 0.24 mmol) is added to the mixture with ethyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5 -chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate (step 6, example 190, 0.17 g, 0.2 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.055 g, 0.4 mmol) in a mixture CH ₂ Cl ₂ (2 ml) and water (0.7 ml). After 2 hours at room temperature, the mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (10 ml) and the extract was washed with 0.5 N NaOH, brine and dried over sodium sulfate. The CH ₂ Cl ₂ solution was filtered through silica gel and the filtrate was evaporated. The resulting residue was triturated in a mixture of ether and hexane to give 0.15 g of ethyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino) ethyl ) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate as a white solid; T _pl. = 83-85 ° C; High Definition MS for C _41H-36 Cl ₃ FN ₂ O ₅ S 792.1395, found (ERI +) 793.14729.

Стадия 2: Этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат (0,11 г, 0,14 ммоль), ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и 1 н. NaOH (0,5 мл) перемешивают вместе в течение ночи. Удаляют растворители и полученный в результате остаток перемещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,10 г 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино)этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты в виде твердого белого вещества; Т_пл=117-119°С; МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₂Cl₃FN₂O₅S 764,1082, найдено (ЭРИ+) 787,09794.Stage 2: Ethyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino) ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} - 2-fluorobenzoate (0.11 g, 0.14 mmol), THF (0.5 ml), MeOH (0.5 ml) and 1 N. NaOH (0.5 ml) was stirred together overnight. Solvents were removed and the resulting residue was transferred to water. The solution is acidified with 1 N. HCl and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was triturated in a mixture of ether and hexane to give 0.10 g of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino) ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid as a white solid; _Mp = 117-119 ° C; High Definition MS for C ₃₉ H ₃₂ Cl ₃ FN ₂ O ₅ S 764.1082, found (ERI +) 787.09794.

Пример 297: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойная кислотаExample 297: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid

Стадия 1: [(2-хлорфенил)метил]сульфонилхлорид (0,14 г, 0,6 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси этил 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата (стадия 6, пример 190, 0,12 г, 0,2 ммоль) и K₂CO₃ (0,11 г, 0,8 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (2 мл) и воды (1 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл) и экстракт промывают 0,5 н. NaOH, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Раствор CH₂Cl₂ фильтруют через силикагель и фильтрат выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,07 г этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоата в виде твердого белого вещества.Stage 1: [(2-chlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride (0.14 g, 0.6 mmol) is added to the mixture with ethyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro mixture -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate (step 6, example 190, 0.12 g, 0.2 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.11 g, 0.8 mmol) in a mixture CH ₂ Cl ₂ (2 ml) and water (1 ml). After 2 hours at room temperature, the mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (10 ml) and the extract was washed with 0.5 N NaOH, brine and dried over sodium sulfate. The CH ₂ Cl ₂ solution was filtered through silica gel and the filtrate was evaporated. The resulting residue was triturated in a mixture of ether and hexane to give 0.07 g of ethyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) - 1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoate as a white solid.

Стадия 2: Этил 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензоат (0,06 г, 0,1 ммоль), ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и 1 н. NaOH (0,5 мл) перемешивают вместе в течение ночи. Удаляют растворители и полученный в результате остаток перемещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексана, получая 0,06 г 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты в виде твердого грязно-белого вещества; Т_пл=132-135°С; МС (ЭРИ) m/z 729,74 ((M-H)-); МС высокого разрешения вычисл. для C₃₉H₃₃Cl₂FN₂O₅S 730,1471, найдено (ЭРИ+) 731,15514.Stage 2: Ethyl 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2- fluorobenzoate (0.06 g, 0.1 mmol), THF (0.5 ml), MeOH (0.5 ml) and 1 N. NaOH (0.5 ml) was stirred together overnight. Solvents were removed and the resulting residue was transferred to water. The solution is acidified with 1 N. HCl and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was triturated in a mixture of ether and hexane to give 0.06 g of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H -indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid as an off-white solid; _Mp = 132-135 ° C; MS (ERI) m / z 729.74 ((MH) -); High Definition MS for C ₃₉ H ₃₃ Cl ₂ FN ₂ O ₅ S 730.1471, found (ERI +) 731.15514.

Пример 298: 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропановая кислотаExample 298: 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanoic acid

Стадия 1: [(3,4-хлорфенил)метил]сульфонилхлорид (0,06 г, 0,2 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси этил 3-(4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}фенил)-2,2-диметилпропионата (0,09 г, 0,14 ммоль) и K₂CO₃ (0,04 г, 0,28 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (2 мл) и воды (0,7 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смесь экстрагируют CH₂Cl₂ (10 мл) и экстракт промывают 0,5 н. NaOH, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Раствор CH₂Cl₂ фильтруют через силикагель и фильтрат выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексанов, получая 0,04 г этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропаноата в виде твердого белого вещества.Stage 1: [(3,4-chlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride (0.06 g, 0.2 mmol) is added to the mixture with ethyl 3- (4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1- benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethanesulfonyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate (0.09 g, 0.14 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.04 g, 0.28 mmol ) in a mixture of CH ₂ Cl ₂ (2 ml) and water (0.7 ml). After 2 hours at room temperature, the mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (10 ml) and the extract was washed with 0.5 N NaOH, brine and dried over sodium sulfate. The CH ₂ Cl ₂ solution was filtered through silica gel and the filtrate was evaporated. The resulting residue was triturated in a mixture of ether and hexanes to give 0.04 g of ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl ] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanoate as a white solid.

Стадия 2: Этил 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропаноат (0,04 г, 0,05 ммоль), ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и 1 н. NaOH (0,5 мл) перемешивают в течение ночи. Удаляют растворители и полученный в результате остаток перемещают в воду. Раствор подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате остаток растирают в смеси эфира и гексанов, получая 0,04 г 3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропановой кислоты в виде твердого белого вещества; Т_пл=207-208°С; МС (ЭРИ) m/z 849,1 (M-H); МС высокого разрешения вычисл. для C₄₃H₄₁Cl₃N₂O₆S₂ 850,1472, найдено (ЭРИ+) 851,1545.Stage 2: Ethyl 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl ] ethyl} sulfonyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanoate (0.04 g, 0.05 mmol), THF (0.5 ml), MeOH (0.5 ml) and 1 N. NaOH (0.5 ml) was stirred overnight. Solvents were removed and the resulting residue was transferred to water. The solution is acidified with 1 N. HCl and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was triturated with ether and hexanes to give 0.04 g of 3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl] -2,2-dimethylpropanoic acid as a white solid; _Mp = 207-208 ° C; MS (ERI) m / z 849.1 (MH); High Definition MS for C ₄₃ H ₄₁ Cl ₃ N ₂ O ₆ S ₂ 850.1472, found (ERI +) 851.1545.

Пример 299: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойная кислотаExample 299: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2 methoxybenzoic acid

Стадия 1: Метиловый эфир 2,4-дигидроксибензойой кислоты (11,76 г, 70 ммоль) растворяют в Et₂O (175 мл). Затем добавляют Et₃N (10,78 мл, 77 ммоль), Ac₂O (7,28 мл, 77 ммоль) и DMAP (каталитическое количество). Затем реакционный раствор перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 3,44 г метилового эфира 4-ацетокси-2-гидроксибензойной кислоты с выходом 23%.Step 1: Methyl ester of 2,4-dihydroxybenzoic acid (11.76 g, 70 mmol) was dissolved in Et ₂ O (175 ml). Then Et ₃ N (10.78 ml, 77 mmol), Ac ₂ O (7.28 ml, 77 mmol) and DMAP (catalytic amount) are added. Then the reaction solution is stirred for one hour at room temperature. The reaction solution was then concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on a silica gel column using dichloromethane as an eluent. 3.44 g of 4-acetoxy-2-hydroxybenzoic acid methyl ester are obtained in a yield of 23%.

Стадия 2: К смеси продукта из стадии 1 (0,962 г, 4,6 ммоль), Ph₃P (1,79 г, 6,8 ммоль) и дихлорметана (10 мл) добавляют MeOH (0,3 мл, 7,4 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (1,32 мл, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:3 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают 1,10 г метилового эфира 4-ацетокси-2-метоксибензойной кислоты с количественным выходом.Stage 2: To the mixture of the product from stage 1 (0.962 g, 4.6 mmol), Ph ₃ P (1.79 g, 6.8 mmol) and dichloromethane (10 ml), MeOH (0.3 ml, 7.4 mmol). Then, DEAD (1.32 ml, 8.4 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on silica gel preparative plates using a 1: 3 EtOAc / hexane mixture as eluent. 1.10 g of 4-acetoxy-2-methoxybenzoic acid methyl ester are obtained in quantitative yield.

Стадия 3: К раствору продукта из стадии 2 (1,10 г, 4,9 ммоль) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 0,1 н. NaOH (10 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение трех суток при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток растворяют в воде. Раствор нейтрализуют 1 н. HCl, и выпадает осадок. Собирают осадок и промывают водой и гексаном. Получают 0,29 г метилового эфира 4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты с выходом 33%.Stage 3: To a solution of the product from stage 2 (1.10 g, 4.9 mmol) in a mixture of THF (1 ml) and MeOH (1 ml) was added 0.1 N. NaOH (10 ml, 1 mmol). The reaction mixture was stirred for three days at room temperature. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was dissolved in water. The solution is neutralized 1 N. HCl and precipitate. The precipitate was collected and washed with water and hexane. 0.29 g of 4-hydroxy-2-methoxybenzoic acid methyl ester is obtained in a yield of 33%.

Стадия 4: К смеси метилового эфира 4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты (0,29 г, 1,6 ммоль), Ph₃P (0,312 г, 1,2 ммоль) и дихлорметана (10 мл) добавляют 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол (стадия 6, пример 142, 0,503 г, 0,78 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (0,2 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,25 г метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-метоксибензойной кислоты с выходом 40%.Step 4: To a mixture of 4-hydroxy-2-methoxybenzoic acid methyl ester (0.29 g, 1.6 mmol), Ph ₃ P (0.312 g, 1.2 mmol) and dichloromethane (10 ml), 2- {1 -benzhydryl-2- [2- ( tert- butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol (step 6, example 142, example 142, 0.503 g, 0.78 mmol). Then, DEAD (0.2 ml, 1.3 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on silica gel preparative plates using dichloromethane as the eluent. 0.25 g of 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- ( tert- butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-methoxybenzoic acid methyl ester is obtained with yield 40%.

Стадия 5: К раствору метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-метоксибензойной кислоты (0,25 г, 0,31 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют TBAF (1М в ТГФ) (0,37 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:9 EtOAc/дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,11 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты (твердое белое вещество) с выходом 62%.Step 5: To a solution of 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- ( tert- butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-methoxybenzoic acid methyl ester ( 0.25 g, 0.31 mmol) in THF (4 ml) add TBAF (1 M in THF) (0.37 ml, 0.37 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on silica gel preparative plates using a 1: 9 EtOAc / dichloromethane mixture as eluent. 0.11 g of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-methoxybenzoic acid methyl ester (white solid) is obtained with yield 62%.

Стадия 6: К раствору спирта из стадии 5 (0,11 г, 0,19 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляют MeSO₂Cl (0,03 мл, 0,39 ммоль) и Et₃N (0,07 мл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе. Получают 0,123 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты с количественным выходом.Step 6: To a solution of the alcohol from step 5 (0.11 g, 0.19 mmol) in dichloromethane (8 ml) at 0 ° C., MeSO ₂ Cl (0.03 ml, 0.39 mmol) and Et ₃ N ( 0.07 ml, 0.48 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then warmed to room temperature and stirred for an additional hour. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator. 0.123 g of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-methanesulfonyloxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-methoxybenzoic acid methyl ester is obtained in quantitative yield.

Стадия 7: Мезилат из предшествующей стадии (0,123 г, 0,19 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл). Добавляют NaN₃ (0,065 г, 1,0 ммоль), смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Экстрагируют EtOAc и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Дополнительно сушат под сильным вакуумом. Получают 0,110 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты с выходом 97%.Step 7: The mesylate from the previous step (0.123 g, 0.19 mmol) was dissolved in DMF (5 ml). NaN ₃ (0.065 g, 1.0 mmol) was added, the mixture was heated to 60 ° C and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water was added. It was extracted with EtOAc and the organic layer was washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. Additionally dried under high vacuum. 0.110 g of 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-methoxybenzoic acid methyl ester is obtained in 97% yield.

Стадия 8: К раствору азида из стадии 7 (0,110 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Ph₃P (полимерный носитель: 3 ммоль Ph₃P/грамм) (0,110 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляют воду (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,012 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты с выходом 12%.Step 8: To a solution of the azide from step 7 (0.110 g, 0.18 mmol) in THF (2 ml) was added Ph ₃ P (polymer carrier: 3 mmol Ph ₃ P / gram) (0.110 g, 0.33 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water (0.5 ml) was then added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting residue was purified on silica gel preparative plates using 2% MeOH in dichloromethane as eluent. 0.012 g of 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-methoxybenzoic acid methyl ester is obtained in 12% yield.

Стадия 9: К раствору амина из стадии 8 (0,012 г, 0,021 ммоль) и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида (0,010 г, 0,039 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют водный насыщенный раствор Na₂CO₃ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционный раствор отделяют, органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Органический раствор фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,016 г желаемого сульфонамида (твердое белое вещество) с выходом 96%. m/z (M+1) 793.Step 9: To a solution of the amine from step 8 (0.012 g, 0.021 mmol) and [(3,4-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride (0.010 g, 0.039 mmol) in dichloromethane (2 ml), an aqueous saturated solution of Na ₂ CO ₃ ( 2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. Then the reaction solution was separated, the organic phase was collected, washed with brine and dried over sodium sulfate. The organic solution was filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting residue was purified on silica gel preparative plates using 2% MeOH in dichloromethane as eluent. Obtain 0.016 g of the desired sulfonamide (white solid) in 96% yield. m / z (M + 1) 793.

Стадия 10: К раствору сложного эфира из стадии 9 (0,016 г, 0,020 ммоль) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 1 н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 суток. ТГФ и MeOH удаляют на роторном испарителе. Экстрагируют дихлорметаном, отделяют и концентрируют водный слой. Водный слой нейтрализуют 1 н. HCl и собирают полученный в результате осадок. Получают 0,013 г указанной в заголовке кислоты (твердое желтое вещество) с выходом 84%. m/z (M-1) 777.Step 10: To a solution of the ester of step 9 (0.016 g, 0.020 mmol) in a mixture of THF (1 ml) and MeOH (1 ml) was added 1N. NaOH (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. THF and MeOH are removed on a rotary evaporator. Extract with dichloromethane, separate and concentrate the aqueous layer. The aqueous layer is neutralized 1 N. HCl and collect the resulting precipitate. 0.013 g of the title acid (yellow solid) is obtained in 84% yield. m / z (M-1) 777.

Пример 300: 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойная кислотаExample 300: 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2 isopropoxybenzoic acid

Стадия 1: К смеси метилового эфира 4-ацетокси-2-метоксибензойной кислоты (стадия 1, пример 299, 1,18 г, 5,6 ммоль), Ph₃P (1,84 г, 7,0 ммоль) и дихлорметана (15 мл) добавляют изопропанол (0,63 мл, 8,2 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (1,12 мл, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:5 EtOAc/гексан в качестве элюента. Получают 1,11 г метилового эфира 4-ацетокси-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 79%.Stage 1: To a mixture of 4-acetoxy-2-methoxybenzoic acid methyl ester (stage 1, example 299, 1.18 g, 5.6 mmol), Ph ₃ P (1.84 g, 7.0 mmol) and dichloromethane ( 15 ml) isopropanol (0.63 ml, 8.2 mmol) is added. Then, DEAD (1.12 ml, 7.1 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on silica gel preparative plates using a 1: 5 EtOAc / hexane mixture as eluent. 1.11 g of 4-acetoxy-2-isopropoxybenzoic acid methyl ester is obtained in 79% yield.

Стадия 2: К раствору метилового эфира 4-ацетокси-2-изопропоксибензойной кислоты (0,910 г, 3,6 мл) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 0,1 н. NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток растворяют в воде. Раствор нейтрализуют 1 н. HCl, и образуется осадок. Осадок собирают и промывают водой и гексаном. Получают 0,870 г метилового эфира 4-гидрокси-2-изопропоксибензойной кислоты с количественным выходом.Step 2: To a solution of 4-acetoxy-2-isopropoxybenzoic acid methyl ester (0.910 g, 3.6 ml) in a mixture of THF (1 ml) and MeOH (1 ml) was added 0.1N. NaOH. The reaction mixture was stirred for 3 days at room temperature. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was dissolved in water. The solution is neutralized 1 N. HCl and a precipitate forms. The precipitate was collected and washed with water and hexane. 0.870 g of 4-hydroxy-2-isopropoxybenzoic acid methyl ester is obtained in quantitative yield.

Стадия 3: К смеси метилового эфира 4-гидрокси-2-изопропоксибензойной кислоты (0,328 г, 1,6 ммоль), Ph₃P (0,312 г, 1,2 ммоль) и дихлорметана (10 мл) добавляют 2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этанол (стадия 6, пример 142, 0,500 г, 0,78 ммоль). Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (0,2 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,20 г метилового эфира 4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)этил]-5-хлор-1H-индол-3-ил}этокси)-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 31%.Step 3: To a mixture of 4-hydroxy-2-isopropoxybenzoic acid methyl ester (0.328 g, 1.6 mmol), Ph ₃ P (0.312 g, 1.2 mmol) and dichloromethane (10 ml) is added 2- {1-benzhydryl -2- [2- ( tert- butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethanol (step 6, example 142, 0.500 g, 0.78 mmol). Then, DEAD (0.2 ml, 1.3 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on silica gel preparative plates using dichloromethane as the eluent. 0.20 g of 4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- ( tert- butyldiphenylsilanyloxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-isopropoxybenzoic acid methyl ester is obtained with yield 31%.

Стадия 4: К раствору силильного эфира из стадии 3 (0,20 г, 0,24 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют TBAF (1 М в ТГФ) (0,29 мл, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе и полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя смесь 1:9 EtOAc/дихлорметан в качестве элюента. Получают 0,10 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты (твердое коричневое вещество) с выходом 70%.Step 4: To a solution of the silyl ether from step 3 (0.20 g, 0.24 mmol) in THF (4 ml) was added TBAF (1 M in THF) (0.29 ml, 0.29 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator and the resulting residue was purified on silica gel preparative plates using a 1: 9 EtOAc / dichloromethane mixture as eluent. 0.10 g of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-isopropoxybenzoic acid methyl ester (brown solid) is obtained with 70% yield.

Стадия 5: К раствору спирта из стадии 4 (0,10 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляют метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,39 ммоль) и Et₃N (0,06 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционный раствор концентрируют на роторном испарителе. Получают 0,115 г метилового эфира 4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты с количественным выходом.Stage 5: To the solution of the alcohol from stage 4 (0.10 g, 0.17 mmol) in dichloromethane (8 ml) at 0 ° C, methanesulfonyl chloride (0.03 ml, 0.39 mmol) and Et ₃ N (0, 06 ml, 0.43 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then warmed to room temperature and stirred for an additional hour. The reaction solution was concentrated on a rotary evaporator. 0.115 g of 4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-methanesulfonyloxyethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-isopropoxybenzoic acid methyl ester is obtained in quantitative yield.

Стадия 6: Мезилат из стадии 5 (0,115 г, 0,17 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл). Добавляют NaN₃ (0,065 г, 1,0 ммоль), смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Дополнительно сушат под сильным вакуумом. Получают 0,100 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-азидоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 94%.Stage 6: The mesylate from stage 5 (0.115 g, 0.17 mmol) is dissolved in DMF (5 ml). NaN ₃ (0.065 g, 1.0 mmol) was added, the mixture was heated to 60 ° C and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water was added. It is extracted with ethyl acetate and the organic layer is washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. Additionally dried under high vacuum. 0.100 g of 4- {2- [2- (2-azidoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-isopropoxybenzoic acid methyl ester is obtained in a yield of 94%.

Стадия 7: К раствору азида из стадии 6 (0,100 г, 0,16 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют Ph₃P (полимерный носитель: 3 ммоль Ph₃P/грамм) (0,100 г, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляют воду (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,020 г метилового эфира 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты с выходом 21%.Step 7: To a solution of the azide from Step 6 (0.100 g, 0.16 mmol) in THF (2 ml) was added Ph ₃ P (polymer carrier: 3 mmol Ph ₃ P / gram) (0.100 g, 0.30 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water (0.5 ml) was then added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting residue was purified on silica gel preparative plates using 2% MeOH in dichloromethane as eluent. Obtain 0.020 g of methyl 4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-isopropoxybenzoic acid in 21% yield.

Стадия 8: К раствору амина из стадии 7 (0,020 г, 0,034 ммоль) и [(3,4-дихлорфенил)метил]сульфонилхлорида (0,015 г, 0,058 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют водный насыщенный раствор Na₂CO₃ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционный раствор отделяют, органическую фазу собирают, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Органический раствор фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученный в результате остаток очищают на силикагелевых препаративных пластинах, используя 2% MeOH в дихлорметане в качестве элюента. Получают 0,022 г желаемого сульфонамида (твердое белое вещество) с выходом 79%. m/z (M+1) 821.Step 8: To a solution of the amine from step 7 (0.020 g, 0.034 mmol) and [(3,4-dichlorophenyl) methyl] sulfonyl chloride (0.015 g, 0.058 mmol) in dichloromethane (2 ml), an aqueous saturated solution of Na ₂ CO ₃ ( 2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. Then the reaction solution was separated, the organic phase was collected, washed with brine and dried over sodium sulfate. The organic solution was filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting residue was purified on silica gel preparative plates using 2% MeOH in dichloromethane as eluent. Obtain 0.022 g of the desired sulfonamide (white solid) with a yield of 79%. m / z (M + 1) 821.

Стадия 9: К раствору сложного эфира из стадии 8 (0,022 г, 0,027 ммоль) в смеси ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) добавляют 1 н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. ТГФ и MeOH удаляют на роторном испарителе. Экстрагируют дихлорметаном, отделяют и собирают водный слой. Водный слой нейтрализуют 1 н. HCl и собирают полученный в результате осадок. Получают 0,021 г указанной в заголовке кислоты (твердое желтое вещество) с выходом 96%. m/z (M-1) 805.Step 9: To a solution of the ester of step 8 (0.022 g, 0.027 mmol) in a mixture of THF (1 ml) and MeOH (1 ml) was added 1N. NaOH (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. THF and MeOH are removed on a rotary evaporator. It is extracted with dichloromethane, separated and the aqueous layer is collected. The aqueous layer is neutralized 1 N. HCl and collect the resulting precipitate. Obtain 0.021 g of the title acid (yellow solid) in 96% yield. m / z (M-1) 805.

Анализ активностиActivity analysis

Кумариновый анализCoumarin analysis

7-гидроксикумаринил-6-гептеноат используют в качестве мономерного субстрата для cPLA₂, как сообщалось ранее (Huang, Z. et al., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110-115). Ингибиторы смешивают с 200 мкл буфера пробы (80 мМ Heped, pH 7,5, 1 мМ EDTA), содержащего 60 мкМ 7-гидроксикумаринил-6-гептеноата. Реакцию инициируют, добавляя 4 мкг cPLA₂ в 50 мкл буфера пробы. Гидролиз сложного эфира 7-гидроксикумаринил-6-гептеноата контролируют флуорометром, проводя возбуждение при 360 нм и измеряя испускание при 460 нм. Активность фермента пропорциональна увеличению испускания при 460 нм в минуту. В присутствии ингибитора cPLA₂ скорость увеличения меньше.7-hydroxycoumarinyl-6-heptenoate is used as a monomeric substrate for cPLA ₂ , as previously reported (Huang, Z. et al., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110-115). Inhibitors are mixed with 200 μl of sample buffer (80 mM Heped, pH 7.5, 1 mM EDTA) containing 60 μM 7-hydroxycoumarinyl-6-heptenoate. The reaction is initiated by adding 4 μg cPLA ₂ in 50 μl of sample buffer. The hydrolysis of the 7-hydroxycoumarinyl-6-heptenoate ester is monitored by a fluorometer by exciting at 360 nm and measuring emission at 460 nm. Enzyme activity is proportional to the increase in emission at 460 nm per minute. In the presence of a cPLA ₂ inhibitor, the rate of increase is less.

Пример #Example # Кумарин
IC₅₀(мкМ)Coumarin
IC ₅₀ (μm) Пример 1 Example 1 0,42 0.42 Пример 2 Example 2 2 2 Пример 3 Example 3 2,5 2,5 Пример 4 Example 4 56 56 Пример 5 Example 5 3 3 Пример 6 Example 6 2,0 2.0 Пример 7 Example 7 0,55 0.55 Пример 8 Example 8 2 2 Пример 9 Example 9 0,7 0.7 Пример 10 Example 10 0,57 0.57 Пример 11 Example 11 0,45 0.45 Пример 12 Example 12 150 150 Пример 13 Example 13 0,64 0.64 Пример 14 Example 14 0,8 0.8 Пример 15 Example 15 0,63 0.63 Пример 16 Example 16 0,98 0.98 Пример 17 Example 17 0,2 0.2 Пример 18 Example 18 0,4 0.4 Пример 19 Example 19 0,31 0.31 Пример 20 Example 20 1,1 1,1 Пример 21 Example 21 1,1 1,1 Пример 22 Example 22 1,8 1.8 Пример 23 Example 23 1,5 1,5 Пример 24 Example 24 0,34 0.34 Пример 25 Example 25 3,4 3.4 Пример 26 Example 26 1,1 1,1 Пример 27 Example 27 0,8 0.8 Пример 28 Example 28 0,95 0.95 Пример 29 Example 29 0,19 0.19 Пример 30 Example 30 0,15 0.15 Пример 31 Example 31 0,15 0.15 Пример 32 Example 32 0,085 0,085 Пример 33 Example 33 2,9 2.9 Пример 35 Example 35 0,33 0.33 Пример 36 Example 36 0,5 0.5 Пример 37 Example 37 0,37 0.37 Пример 38 Example 38 0,5 0.5 Пример 39 Example 39 0,32 0.32 Пример 40 Example 40 0,73 0.73 Пример 41 Example 41 0,2 0.2 Пример 42 Example 42 0,18 0.18 Пример 43 Example 43 0,2 0.2 Пример 44 Example 44 0,25 0.25 Пример 45 Example 45 4,7 4.7 Пример 46 Example 46 4,8 4.8 Пример 47 Example 47 0,58 0.58 Пример 48 Example 48 2,35 2,35 Пример 49 Example 49 1,1 1,1 Пример 50 Example 50 0,69 0.69 Пример 51 Example 51 2,2 2.2 Пример 52 Example 52 0,13 0.13 Пример 53 Example 53 0,37 0.37 Пример 54 Example 54 0,31 0.31 Пример 55 Example 55 0,26 0.26 Пример 56 Example 56 0,13 0.13 Пример 57 Example 57 0,28 0.28 Пример 58 Example 58 0,36 0.36 Пример 59 Example 59 0,29 0.29 Пример 60 Example 60 0,15 0.15 Пример 61 Example 61 0,34 0.34 Пример 62 Example 62 0,38 0.38 Пример 63 Example 63 0,30 0.30 Пример 64 Example 64 0,12 0.12 Пример 65 Example 65 0,13 0.13 Пример 66 Example 66 0,15 0.15 Пример 67 Example 67 0,14 0.14 Пример 68 Example 68 0,16 0.16 Пример 69 Example 69 0,15 0.15 Пример 70 Example 70 0,18 0.18 Пример 71 Example 71 0,45 0.45 Пример 72 Example 72 0,28 0.28 Пример 73 Example 73 0,30 0.30 Пример 74 Example 74 0,28 0.28 Пример 75 Example 75 0,4 0.4 Пример 76 Example 76 0,4 0.4 Пример 77 Example 77 0,48 0.48 Пример 78 Example 78 0,34 0.34 Пример 79 Example 79 0,15 0.15 Пример 80 Example 80 3,7 3,7 Пример 81 Example 81 0,47 0.47 Пример 82 Example 82 0,5 0.5 Пример 83 Example 83 0,45 0.45 Пример 84 Example 84 0,5 0.5 Пример 85 Example 85 0,4 0.4 Пример 86 Example 86 0,6 0.6 Пример 87 Example 87 1,2 1,2 Пример 88 Example 88 <7,4 <7.4 Пример 89 Example 89 0,38 0.38 Пример 90 Example 90 0,65 0.65 Пример 91 Example 91 0,5 0.5 Пример 92 Example 92 1,0 1,0 Пример 93 Example 93 0,56 0.56 Пример 94 Example 94 0,8 0.8 Пример 95 Example 95 0,85 0.85 Пример 96 Example 96 0,95 0.95 Пример 97 Example 97 0,95 0.95 Пример 98 Example 98 1,1 1,1 Пример 99 Example 99 1,0 1,0 Пример 100 Example 100 0,12 0.12 Пример 101 Example 101 0,1 0.1 Пример 102 Example 102 0,19 0.19 Пример 103 Example 103 1,1 1,1 Пример 104 Example 104 1,1 1,1 Пример 105 Example 105 0,65 0.65 Пример 106 Example 106 0,22 0.22 Пример 107 Example 107 0,33 0.33 Пример 108 Example 108 0,15 0.15 Пример 109 Example 109 0,4 0.4 Пример 110 Example 110 0,5 0.5 Пример 111 Example 111 1,0 1,0 Пример 112 Example 112 1,2 1,2 Пример 113 Example 113 1,3 1.3 Пример 114 Example 114 1,1 1,1 Пример 115 Example 115 0,9 0.9 Пример 116 Example 116 1,2 1,2 Пример 117 Example 117 1,6 1,6 Пример 118 Example 118 0,4 0.4 Пример 119 Example 119 0,4 0.4 Пример 120 Example 120 0,4 0.4 Пример 121 Example 121 0,46 0.46 Пример 122 Example 122 2,5 2,5 Пример 123 Example 123 1,5 1,5 Пример 124 Example 124 0,8 0.8 Пример 125 Example 125 1,4 1.4 Пример 126 Example 126 0,2 0.2 Пример 127 Example 127 0,2 0.2 Пример 128 Example 128 0,32 0.32 Пример 129 Example 129 0,13 0.13 Пример 130 Example 130 0,17 0.17 Пример 131 Example 131 0,2 0.2 Пример 132 Example 132 0,2 0.2 Пример 133 Example 133 0,09 0.09 Пример 134 Example 134 >1 > 1 Пример 135 Example 135 0,2 0.2 Пример 136 Example 136 0,18 0.18 Пример 137 Example 137 не определяли not determined Пример 138 Example 138 0,2 0.2 Пример 139 Example 139 1,7 1.7 Пример 140 Example 140 0,2 0.2 Пример 141 Example 141 0,17 0.17 Пример 142 Example 142 не определяли not determined Пример 143 Example 143 не определяли not determined Пример 144 Example 144 не определяли not determined Пример 145 Example 145 не определяли not determined Пример 146 Example 146 не определяли not determined Пример 147 Example 147 не определяли not determined Пример 148 Example 148 не определяли not determined Пример 149 Example 149 не определяли not determined Пример 150 Example 150 не определяли not determined Пример 151 Example 151 не определяли not determined Пример 152 Example 152 0,32 0.32 Пример 153 Example 153 0,16 0.16 Пример 154 Example 154 0,35 0.35 Пример 155 Example 155 0,45 0.45 Пример 156 Example 156 0,16 0.16 Пример 157 Example 157 0,2 0.2 Пример 158 Example 158 0,2 0.2 Пример 159 Example 159 0,65 0.65 Пример 160 Example 160 0,19 0.19 Пример 161 Example 161 0,32 0.32 Пример 162 Example 162 1,0 1,0 Пример 163 Example 163 0,3 0.3 Пример 164 Example 164 0,2 0.2 Пример 165 Example 165 0,53 0.53 Пример 166 Example 166 0,4 0.4 Пример 167 Example 167 0,19 0.19 Пример 168 Example 168 0,27 0.27 Пример 169 Example 169 0,46 0.46 Пример 170 Example 170 0,95 0.95 Пример 171 Example 171 0,36 0.36 Пример 172 Example 172 0,35 0.35 Пример 173 Example 173 0,4 0.4 Пример 174 Example 174 1,1 1,1 Пример 175 Example 175 0,37 0.37 Пример 176 Example 176 0,4 0.4 Пример 177 Example 177 0,9 0.9 Пример 178 Example 178 0,65 0.65 Пример 179 Example 179 0,9 0.9 Пример 180 Example 180 0,23 0.23 Пример 181 Example 181 0,32 0.32 Пример 182 Example 182 0,6 0.6 Пример 183 Example 183 0,17 0.17 Пример 184 Example 184 0,35 0.35 Пример 185 Example 185 0,17 0.17 Пример 186 Example 186 0,1 0.1 Пример 187 Example 187 0,2 0.2 Пример 188 Example 188 не определяли not determined Пример 189 Example 189 не определяли not determined Пример 190 Example 190 0,53 0.53 Пример 191 Example 191 0,2 0.2 Пример 192 Example 192 <3,7 <3.7 Пример 193 Example 193 1,8 1.8 Пример 194 Example 194 1 one Пример 195 Example 195 1 one Пример 196 Example 196 0,56 0.56 Пример 197 Example 197 0,4 0.4 Пример 198 Example 198 0,7 0.7 Пример 199 Example 199 0,45 0.45 Пример 200 Example 200 0,35 0.35 Пример 201 Example 201 0,35 0.35 Пример 202 Example 202 0,3 0.3 Пример 203 Example 203 0,69 0.69 Пример 204 Example 204 0,2 0.2 Пример 205 Example 205 0,37 0.37 Пример 206 Example 206 0,5 0.5 Пример 207 Example 207 1,4 1.4 Пример 208 Example 208 0,24 0.24 Пример 209 Example 209 0,35 0.35 Пример 210 Example 210 0,15 0.15 Пример 211 Example 211 0,4 0.4 Пример 212 Example 212 0,18 0.18 Пример 213 Example 213 0,45 0.45 Пример 214 Example 214 не определяли not determined Пример 215 Example 215 не определяли not determined Пример 216 Example 216 не определяли not determined Пример 217 Example 217 2,6 2.6 Пример 218 Example 218 0,14 0.14 Пример 219 Example 219 0,4 0.4 Пример 220 Example 220 0,4 0.4 Пример 221 Example 221 0,5 0.5 Пример 222 Example 222 0,19 0.19 Пример 223 Example 223 0,6 0.6 Пример 224 Example 224 0,25 0.25 Пример 225 Example 225 0,4 0.4 Пример 226 Example 226 0,14 0.14 Пример 227 Example 227 0,16 0.16 Пример 228 Example 228 0,4 0.4 Пример 229 Example 229 0,5 0.5 Пример 230 Example 230 0,15 0.15 Пример 231 Example 231 0,25 0.25 Пример 232 Example 232 0,13 0.13 Пример 233 Example 233 0,34 0.34 Пример 234Example 234 0,23 0.23 Пример 235 Example 235 0,18 0.18 Пример 236 Example 236 0,085 0,085 Пример 237Example 237 0,20.2 Пример 238Example 238 0,250.25 Пример 239Example 239 0,480.48 Пример 240Example 240 0,320.32 Пример 241Example 241 0,540.54 Пример 242Example 242 1,31.3 Пример 243Example 243 0,750.75 Пример 244Example 244 1,31.3 Пример 245Example 245 0,90.9 Пример 246Example 246 1,21,2 Пример 247Example 247 1,21,2 Пример 248Example 248 1,21,2 Пример 249Example 249 0,670.67 Пример 250Example 250 2,12.1 Пример 251Example 251 1,51,5 Пример 252Example 252 0,730.73 Пример 253 Example 253 0,75 0.75 Пример 254 Example 254 0,26 0.26 Пример 255 Example 255 0,5 0.5 Пример 256 Example 256 0,6 0.6 Пример 257 Example 257 0,5 0.5 Пример 258 Example 258 0,8 0.8 Пример 259 Example 259 0,2 0.2 Пример 260 Example 260 0,37 0.37 Пример 261 Example 261 0,25 0.25 Пример 262 Example 262 0,53 0.53 Пример 263 Example 263 0,32 0.32 Пример 264 Example 264 0,4 0.4 Пример 265 Example 265 0,37 0.37 Пример 266 Example 266 0,160.16 Пример 267 Example 267 0,074 0,074 Пример 268 Example 268 0,09 0.09 Пример 269 Example 269 0,15 0.15 Пример 270 Example 270 0,14 0.14 Пример 271 Example 271 0,15 0.15 Пример 272 Example 272 0,1 0.1 Пример 273 Example 273 0,11 0.11 Пример 274 Example 274 не определяли not determined Пример 275 Example 275 0,24 0.24 Пример 276 Example 276 0,32 0.32 Пример 277 Example 277 0,6 0.6 Пример 278 Example 278 1,9 1.9 Пример 279 Example 279 0,16 0.16 Пример 280 Example 280 0,35 0.35 Пример 281 Example 281 не определяли not determined Пример 282 Example 282 не определяли not determined Пример 283 Example 283 0,5 0.5 Пример 284 Example 284 0,4 0.4 Пример 285 Example 285 не определяли not determined Пример 286 Example 286 не определяли not determined Пример 287 Example 287 0,42 0.42 Пример 288 Example 288 0,4 0.4 Пример 289 Example 289 0,9 0.9 Пример 290 Example 290 не определяли not determined Пример 291 Example 291 не определяли not determined Пример 292 Example 292 не определяли not determined Пример 293 Example 293 не определяли not determined Пример 294 Example 294 не определяли not determined Пример 295 Example 295 0,55 0.55 Пример 296 Example 296 0,32 0.32 Пример 297 Example 297 0,3 0.3 Пример 298 Example 298 0,19 0.19 Пример 299 Example 299 1,0 1,0 Пример 300Example 300 >2 > 2

Соединения по изобретению ингибируют активность cPLA₂, которая требуется для доставки субстрата арахидоновой кислоты к циклооксигеназе-1 или -2 и 5-липоксигеназе, которые, в свою очередь, инициируют продукцию простагландинов и лейкотриенов соответственно. Кроме того, активность cPLA₂ является важной для продукции лизофосфолипида, который является предшественником PAF. Таким образом, данные соединения применимы для лечения и профилактики патологических состояний, в которые включены лейкотриены, простагландины или PAF. Более того, при заболеваниях, в которых играют роль более одного из данных агентов, ингибитор cPLA₂, как ожидают, является более эффективным, чем антагонисты рецепторов лейкотриена, простагландина или PAF, а также более эффективным, чем ингибиторы циклооксигеназы или 5-липоксигеназы.The compounds of the invention inhibit the activity of cPLA ₂ , which is required for the delivery of arachidonic acid substrate to cyclooxygenase-1 or -2 and 5-lipoxygenase, which, in turn, initiate the production of prostaglandins and leukotrienes, respectively. In addition, the activity of cPLA ₂ is important for the production of lysophospholipid, which is a precursor of PAF. Thus, these compounds are useful for the treatment and prophylaxis of pathological conditions that include leukotrienes, prostaglandins, or PAF. Moreover, in diseases in which more than one of these agents play a role, the cPLA ₂ inhibitor is expected to be more effective than leukotriene, prostaglandin or PAF receptor antagonists, and more effective than cyclooxygenase or 5-lipoxygenase inhibitors.

Поэтому соединения, фармацевтические композиции и режимы по настоящему изобретению применимы для лечения и профилактики расстройств, которые можно лечить ингибиторами циклооксигеназы-2, циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы, а также антагонистами рецепторов PAF, лейкотриенов или простагландинов. Заболевания, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, легочные расстройства, включающие такие заболевания, как астма, хронический бронхит и родственные обструктивные заболевания дыхательных путей; аллергии и аллергические реакции, такие как аллергический ринит, контактный дерматит, аллергический конъюнктивит и аналогичные; воспаление, такое как артрит или воспалительные заболевания кишечника; кожные расстройства, такие как псориаз, атопическая экзема, угри, повреждение УФ-светом, ожоги и дерматиты; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, стенокардия, ишемия миокарда, гипертония, агрегация тромбоцитов и аналогичные; и почечную недостаточность, вызванную иммунологически или химически. Лекарственные препараты также могут быть цитозащитными, предотвращая повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта вредными факторами. Также соединения будут применимы для лечения респираторного дистресс-синдрома у взрослых, эндотоксического шока и повреждений, вызванных ишемией, включая повреждение миокарда или травму головного мозга.Therefore, the compounds, pharmaceutical compositions and modes of the present invention are applicable for the treatment and prevention of disorders that can be treated with inhibitors of cyclooxygenase-2, cyclooxygenase-1 and 5-lipoxygenase, as well as antagonists of PAF receptors, leukotrienes or prostaglandins. Diseases that can be treated with the compounds of the present invention include, but are not limited to, pulmonary disorders, including diseases such as asthma, chronic bronchitis and related obstructive airways diseases; allergies and allergic reactions such as allergic rhinitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis and the like; inflammation such as arthritis or inflammatory bowel disease; skin disorders such as psoriasis, atopic eczema, acne, UV damage, burns and dermatitis; cardiovascular diseases such as atherosclerosis, angina pectoris, myocardial ischemia, hypertension, platelet aggregation and the like; and renal failure caused immunologically or chemically. Medications can also be cytoprotective, preventing damage to the gastrointestinal mucosa by harmful factors. The compounds will also be useful in treating adult respiratory distress syndrome, endotoxic shock, and ischemic injuries, including myocardial damage or brain injury.

Способы лечения, подавления, облегчения или ослабления астмы по данному изобретению включают способы лечения приобретенной бронхиальной астмы (также известной как аллергическая астма или атопическая астма), наследственной бронхиальной астмы (также известной как неаллергическая астма или неатопическая астма) или их комбинаций, которые названы смешанной астмой. Состояния пациентов, испытывающих или подвергающихся воздействию приобретенной или аллергической астмы, включают случаи, вызванные или связанные со многими аллергенами, такими как пыльца, споры, трава или сорняки, перхоть домашних животных, пыль, клещи и т.д. Ввиду того, что аллергены и другие раздражающие вещества сами по себе присутствуют в различные моменты в течение года, эти типы случаев также называют сезонной астмой. В группу приобретенной астмы также входит бронхиальная астма и аллергический аспергиллёз бронхов и легких.Methods of treating, suppressing, alleviating or alleviating asthma of the present invention include methods of treating acquired bronchial asthma (also known as allergic asthma or atopic asthma), hereditary bronchial asthma (also known as non-allergic asthma or non-atopic asthma), or combinations thereof, called mixed asthma . The conditions of patients experiencing or exposed to acquired or allergic asthma include those caused or associated with many allergens, such as pollen, spores, grass or weeds, pet dander, dust, ticks, etc. Due to the fact that allergens and other irritants are themselves present at various points throughout the year, these types of cases are also called seasonal asthma. Acquired asthma also includes bronchial asthma and allergic aspergillosis of the bronchi and lungs.

Наследственная астма, которую можно лечить или облегчить настоящими способами, включает случаи, вызванные инфекционными агентами, такими как возбудители простуды и гриппа у взрослых и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирус и вирус гриппа, распространенные у детей. Также включаются астматические состояния, которые могут быть вызваны у некоторых астматиков физическими упражнениями и/или холодным воздухом. Способы являются применимыми для лечения наследственной астмы, связанной с промышленными или профессиональными воздействиями, такими как смог, озон, вредные газы, диоксид серы, оксид азота, испарения, включающие изоцианаты, испарения краски, пластмассы, полиуретанов, лаков и т.д., древесная, растительная пыль или другая органическая пыль и т.д. Способы также применимы для астматических случаев, связанных с пищевыми добавками, консервантами и фармакологическими препаратами. Обычными веществами данных типов являются пищевые красители, такие как тартразин, консерванты, аналогичные бисульфитам и метабисульфитам, и фармакологические препараты, такие как аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Также включаются способы лечения, подавления или облегчения типов астмы, называемых скрытой астмой или кашлевым вариантом астмы.Inherited asthma that can be treated or alleviated by the present methods includes cases caused by infectious agents such as the common cold and influenza pathogens in adults and the respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus and influenza virus common in children. Also included are asthmatic conditions that may be caused in some asthmatics by exercise and / or cold air. The methods are applicable for the treatment of hereditary asthma associated with industrial or occupational exposure, such as smog, ozone, harmful gases, sulfur dioxide, nitric oxide, fumes, including isocyanates, fumes of paint, plastic, polyurethanes, varnishes, etc., wood , plant dust or other organic dust, etc. The methods are also applicable for asthmatic cases associated with food additives, preservatives and pharmacological preparations. Common substances of these types are food coloring agents such as tartrazine, preservatives similar to bisulfites and metabisulfites, and pharmacological agents such as aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Also included are methods of treating, suppressing, or alleviating types of asthma called latent asthma or a cough variant of asthma.

Описываемые здесь способы также являются применимыми для лечения или облегчения наследственной астмы, связанной с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD), который может стимулировать бронхостеноз. GERD, вместе с удерживаемыми выделениями организма, подавляемым кашлем и воздействием аллергенов и раздражающих веществ в спальне, может внести вклад в астматические состояния и называется ночной астмой или Noctumal астмой. В способах лечения, подавления или облегчения астмы, связанной с GERD, фармацевтически эффективное количество соединений по данному изобретению можно использовать, как описывается здесь, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством препарата для лечения GERD. Данные препараты включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы протонового насоса, аналогичные таблеткам пантопразола натрия замедленного действия торговой марки PROTONIX^®, капсулам омепразола замедленного действия торговой марки PRILOSEC^®, таблеткам ребепразола натрия замедленного действия торговой марки ACIPHEX^® или капсулам ланзопразола замедленного действия торговой марки PREVACID^®.The methods described herein are also useful for treating or alleviating hereditary asthma associated with gastroesophageal reflux (GERD), which can stimulate bronchostenosis. GERD, together with the retained secretions of the body, suppressed by coughing and exposure to allergens and irritants in the bedroom, can contribute to asthmatic conditions and is called nocturnal asthma or Noctumal asthma. In methods of treating, suppressing, or alleviating asthma associated with GERD, a pharmaceutically effective amount of the compounds of this invention can be used, as described herein, in combination with a pharmaceutically effective amount of a preparation for treating GERD. These drugs include, but are not limited to, proton pump inhibitors, similar tablets pantoprazole sodium delayed action trademark PROTONIX ^®, capsules omeprazole delayed action trademark PRILOSEC ^®, tablets sodium rebeprazola Delayed trademark ACIPHEX ^® or capsules of lansoprazole delayed action trademark PREVACID ^® .

Данные соединения будут особенно пригодны для лечения артритических и/или ревматических расстройств, включающих, но не ограничивающихся ими, ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и болезнь Стилла. Соединения по данному изобретению будут применимы для лечения послеоперационного воспаления, включая воспаление после офтальмической хирургической операции, такой как удаление катаракты или рефракционная хирургическая операция.These compounds will be particularly suitable for the treatment of arthritic and / or rheumatic disorders, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, and Still's disease. The compounds of this invention will be useful in the treatment of postoperative inflammation, including inflammation after an ophthalmic surgery, such as cataract removal or refractive surgery.

Соединения по данному изобретению можно использовать в качестве жаропонижающего средства. Соединения по данному изобретению можно использовать в способах лечения боли, в частности боли, связанной с воспалением. Конкретные способы включают, но не ограничиваются ими, способы лечения центральной боли, периферической боли, мышечно-скелетной боли, пояснично-крестцовой боли, боли, связанной с повреждением структурных или мягких тканей, боли, связанной с прогрессирующими болезнями, такими как онкологические и дегенеративные заболевания, нейропатической боли, которая может включать как острую боль, такую как острое повреждение или травма, до- и послеоперационную боль, боль в результате мигрени, зубную боль и т.д., хронические боли, такие как нейропатические состояния диабетической периферийной нейропатии, пост-герпетическая невралгия, фибромиалгия, так и воспалительные состояния, такие как остеоартрит и ревматический артрит, вследствие острого повреждения или травмы, и боль, связанную с карциномой.The compounds of this invention can be used as an antipyretic. The compounds of this invention can be used in methods of treating pain, in particular pain associated with inflammation. Specific methods include, but are not limited to, methods of treating central pain, peripheral pain, musculoskeletal pain, lumbosacral pain, pain associated with damage to structural or soft tissues, pain associated with progressive diseases such as cancer and degenerative diseases neuropathic pain, which may include acute pain, such as acute injury or trauma, pre- and postoperative pain, migraine pain, toothache, etc., chronic pain, such as neuropathic Kie state of diabetic peripheral neuropathy, post-herpetic neuralgia, fibromyalgia, and inflammatory conditions such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis, due to acute injury or trauma and pain associated with carcinoma.

Далее данное изобретение предлагает способ облегчения, подавления, ослабления или лечения артритических и ревматических расстройств у млекопитающего, причем способ включает введение млекопитающему при необходимости этого фармацевтически эффективного количества химического ингибитора ферментов фосфолипазы, особенно ферментов фосфолипазы A₂, как определено в настоящем описании, и фармацевтически эффективного количества противоревматического препарата.The invention further provides a method for alleviating, suppressing, alleviating or treating arthritic and rheumatic disorders in a mammal, the method comprising administering to the mammal, if necessary, this pharmaceutically effective amount of a chemical inhibitor of phospholipase enzymes, especially phospholipase A ₂ enzymes, as defined herein, and pharmaceutically effective amount of antirheumatic drug.

Комбинации для лечения артритических и ревматических расстройств могут включать, но не ограничиваясь этим, имеющиеся в продаже противоревматические препараты, такие как напроксен, который продается в форме таблеток замедленного действия ECNAPROSYN^®, таблеток NAPROSYN^®, ANAPROX^® и ANAPROX^® DS и суспензии NAPROSYN^® компании Roche Labs, таблетки целекоксиба торговой марки CELEBREX^®, рофекоксиб торговой марки VIOXX^®, бетаметазон торговой марки CELESTONE^®, капсулы пеницилламина торговой марки CUPRAMINE^®, таблетки пеницилламина торговой марки DEPEN^®, суспензия для инъекции метилпреднизолон ацетата DEPOMEDROL, таблетки лефлуномида торговой марки ARAVA™, таблетки сульфазалазина замедленного действия торговой марки AZULFIDIINE EN-tabs^®, капсулы пироксикама торговой марки FELDENE^®, таблетки диклофенака калия CATAFLAM^®, таблетки диклофенака натрия замедленного действия VOLTAREN^®, таблетки диклофенака натрия пролонгированного действия VOLTAREN^®-XR, продукты этанрецепта ENBREL^® и другие имеющиеся в продаже противоревматические препараты.Combinations for the treatment of arthritic and rheumatic disorders may include, but are not limited to, commercially available antirheumatic drugs such as naproxen, which is sold in the form of delayed-action tablets ECNAPROSYN ^{^®,} NAPROSYN ^® tablets, ANAPROX ^® and ANAPROX ^® DS and suspensions NAPROSYN ^® Company Roche Labs, brand of celecoxib tablets CELEBREX ^®, rofecoxib trademark VIOXX ^®, betamethasone trademark CELESTONE ^®, penicillamine capsules trademark CUPRAMINE ^®, brand penicillamine tablets DEPEN ^®, suspension for injection etilprednizolon DEPOMEDROL acetate tablets leflunomide trademark ARAVA ™, tablet, sulphasalazine Delayed trademark AZULFIDIINE EN-tabs ^®, capsules piroxicam trademark FELDENE ^®, tablet diclofenac CATAFLAM ^® potassium tablets of diclofenac sodium delayed action VOLTAREN ^®, tablet diclofenac sodium prolonged action VOLTAREN ^® -XR, ethanorecept products ENBREL ^® and other commercially available antirheumatic drugs.

Также применимыми являются капсулы циклосприна торговой марки GENGRAF™, продукты сиролимуса торговой марки RAPAMUNE^®, капсулы или оральный раствор циклосприна торговой марки NEORAL^®, таблетки или IV инъекция азатиоприна торговой марки IMURAN^®, капсулы, оральная суспензия и суппозитории торговой марки INDOCIN^®, оральный раствор преднизолон натрия фосфата PEDIAPED^®, сульфат гидроксихлорхина торговой марки PLAQUENIL^®, сироп преднизолона торговой марки PRELONE^®, инфликсимаб рекомбинант для IV инъекции REMICADE^® и метилпреднизолона натрия сукцинат для инъекций SOLU-MEDROL^®.Also useful are capsules tsiklosprina trademark GENGRAF ™, products of sirolimus trademark RAPAMUNE ^®, capsules or oral solution tsiklosprina trademark NEORAL ^®, tablets or IV injection azathioprine trademark IMURAN ^®, capsules, oral suspension and suppositories trademark INDOCIN ^®, oral solution prednisolone sodium phosphate PEDIAPED ^® sulfate gidroksihlorhina trademark PLAQUENIL ^®, prednisolone syrup trademark PRELONE ^®, infliximab recombinant for IV injection and REMICADE ^® methylprednisolone sodium succinate for injection SOLU -MEDROL ^® .

Также применимыми в комбинациях по данному изобретению являются соединения золота и продукты, применимые для лечения артрита и ревматических состояний, такие как аурановин или инъекция тиомалата золота натрия MYOCHRISYINE^®.Also useful in the combinations of this invention are gold compounds and products useful for the treatment of arthritis and rheumatic conditions, such as auranovin or injection of MYOCHRISYINE ^® sodium gold thiomalate.

Каждый из данных продуктов можно вводить фармацевтически эффективными дозами и способами применения, известными из уровня техники, такими как описанные для продуктов в Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J.Each of these products can be administered in pharmaceutically effective doses and administration methods known in the art, such as described for products in Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J.

Соединения по данному изобретению также можно вводить способами по данному изобретению с обезболивающими и противовоспалительными препаратами, такими как НПВП (NSAID), аспирин и другими салицилатами. Примеры применимых препаратов включают ибупрофен (MOTRIN^®, ADVIL^®), напроксен (NAPROSYN^®), сулиндак (CLINORIL^®), диклофенак (VOLTAREN^®), пироксикам (FELDENE^®), кетопрофен (ORUDIS^®), дифлунизал (DOLOBID^®), набуметон (RELAFEN^®), этодолак (LODINE^®), оксапрозин (DAYPRO^®), индометацин (INDOCIN^®), меликоксам (MOBICOX^®), валдекоксиб и этерококсиб. Аспирин является противовоспалительным препаратом, когда дается в высоких дозах, иначе он просто является обезболивающим, аналогично ацетаминофену (TYLENOL^®).The compounds of this invention can also be administered by the methods of this invention with painkillers and anti-inflammatory drugs, such as NSAIDs, NSAIDs, aspirin and other salicylates. Examples of suitable preparations include ibuprofen (MOTRIN ^® , ADVIL ^® ), naproxen (NAPROSYN ^® ), sulindac (CLINORIL ^® ), diclofenac (VOLTAREN ^® ), piroxicam (FELDENE ^® ), ketoprofen (ORUDIS ^® ), diflunisal (DOLOBID ^® ) (RELAFEN ^® ), etodolac (LODINE ^® ), oxaprozin (DAYPRO ^® ), indomethacin (INDOCIN ^® ), meloxoxam (MOBICOX ^® ), valdecoxib and eterocoxib. Aspirin is an anti-inflammatory drug when given in high doses, otherwise it is simply anesthetic, similar to acetaminophen (TYLENOL ^® ).

Подходящие ингибиторы циклооксигеназы 2 (COX-2) для использования со способами по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазин, CDC-501, целекоксиб, COX-189, 4-(2-оксо-3-фенил-2,3-дигидрооксазол-4-ил)бензолсульфонамид, CS-179, CS-502, D-1367, дарбуфелон, DFP, DRF-4367, флозулид, JTE-522 (4-(4-циклогексил-2-метил-5-оксазолил)-2-фторбензолсульфонамид), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, мелоксикам, MK663 (эторикоксиб), нимезулид, NS-398, парекоксиб, 1-метилсульфонил-4-(1,1-диметил-4-(4-фторфенил)циклопента-2,4-диен-3-ил)бензол, 4-(1,5-дигидро-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)-(2)-бензотиопиран о(4,3-с)пиразол-1-ил)бензолсульфонамид, 4,4-диметил-2-фенил-3-(4-метилсульфонил)фенил)циклобутенон, 4-амино-N-(4-(2-фтор-5-трифторметил)-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, 1-(7-трет-бутил-2,3-дигидро-3,3-диметил-5-бензофуранил)-4-циклопропилбутан-1-он, Pharmaprojects № 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S-33516, SC-299, SC-5755, валдекоксиб, UR-8877, UR-8813, UR-8880. Далее подходящие ингибиторы COX-2 для использования по изобретению включают парекоксиб, МК663, 4-(4-циклогексил-2-метил-5-оксазолил)-2-фторбензолсульфонамид (JTE-522), нимезулид, флозулид, DFP и 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-b]пиридазин и их физиологически приемлемые соли, сложные эфиры или сольваты.Suitable cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors for use with the methods of this invention include, but are not limited to, 2- (4-ethoxyphenyl) -3- (4-methanesulfonylphenyl) pyrazolo [1,5-b] pyridazine, CDC- 501, celecoxib, COX-189, 4- (2-oxo-3-phenyl-2,3-dihydrooxazol-4-yl) benzenesulfonamide, CS-179, CS-502, D-1367, darbufelon, DFP, DRF-4367 , flosulide, JTE-522 (4- (4-cyclohexyl-2-methyl-5-oxazolyl) -2-fluorobenzenesulfonamide), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L- 804600, meloxicam, MK663 (etoricoxib), nimesulide, NS-398, parecoxib, 1-methylsulfonyl-4- (1,1-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) cyclopenta-2,4-dien-3-yl) benzene 4- (1,5-dihydro-6-fluoro-7-methoxy-3- (trifluoromethyl) - (2) benzothiopyran o (4,3-c) pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide, 4,4-dimethyl -2-phenyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl) cyclobutenone, 4-amino-N- (4- (2-fluoro-5-trifluoromethyl) thiazol-2-yl) benzenesulfonamide, 1- (7-tert- butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl) -4-cyclopropylbutan-1-one, Pharmaprojects No. 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S-33516 , SC-299, SC-5755, Valdecoxib, UR-8877, UR-8813, UR-8880. Further suitable COX-2 inhibitors for use in the invention include parecoxib, MK663, 4- (4-cyclohexyl-2-methyl-5-oxazolyl) -2-fluorobenzenesulfonamide (JTE-522), nimesulide, flosulide, DFP and 2- (4 -ethoxyphenyl) -3- (4-methanesulfonylphenyl) pyrazolo [1,5-b] pyridazine and their physiologically acceptable salts, esters or solvates.

Такие композиции также применимы при лечении менструальных спазмов, преждевременных родов, тендонита, бурсита, аллергического неврита, инфекции цитомегаловируса, апоптоза, включая ВИЧ-вызванный апоптоз, люмбаго, заболевания печени, включая гепатит.Such compositions are also useful in the treatment of menstrual cramps, preterm labor, tendonitis, bursitis, allergic neuritis, cytomegalovirus infection, apoptosis, including HIV-induced apoptosis, lumbago, liver disease, including hepatitis.

Данные способы также применимы для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром воспаленного кишечника и язвенный колит и для профилактики или лечения рака, такого как рак прямой кишки. Соединения и композиции по настоящему изобретению также применимы для профилактики или лечения доброкачественной и злокачественной опухоли/неоплазии, включая рак, такой как рак прямой кишки, рак мозга, рак кости, неоплазию эпителиальных клеток (эпителиальную карциному), такую как карцинома базальных клеток, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта, включая рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи, такой как карцинома чешуйчатых клеток и рак базальных клеток, рак простаты, почечно-клеточную карциному и другие известные виды рака, которые воздействуют на клетки эпителия по всему телу. Ожидается, что композиции по настоящему изобретению особенно пригодны для таких типов неоплазии, как рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Баррета, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак простаты, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи, такой как карцинома чешуйчатых клеток и рак базальных клеток. Соединения и способы по данному изобретению также можно использовать для лечения фиброза, вызванного лучевой терапией. Такие композиции можно использовать для лечения пациентов, имеющих аденоматозные полипы, включая пациентов с наследственными аденоматозными полипами (FAP). Кроме того, такие композиции можно использовать для профилактики образования полипов у пациентов с риском FAP. Соединения по данному изобретению применимы для лечения рака благодаря своему антиангиогенному действию.These methods are also useful for treating gastrointestinal conditions, such as inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, gastritis, inflammatory bowel syndrome and ulcerative colitis, and for the prevention or treatment of cancer such as colorectal cancer. The compounds and compositions of the present invention are also useful for the prophylaxis or treatment of a benign and malignant tumor / neoplasia, including cancer such as colon cancer, brain cancer, bone cancer, epithelial cell neoplasia (epithelial carcinoma), such as basal cell carcinoma, adenocarcinoma, gastrointestinal cancer, including lip cancer, oral cancer, esophageal cancer, small intestine and stomach cancer, colon cancer, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, p Like lung, breast and skin cancers such as squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma and other known cancers that affect epithelial cells throughout the body. The compositions of the present invention are expected to be particularly suitable for types of neoplasia such as gastrointestinal cancer, Barrett's esophagus, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer and skin cancer, such as squamous cell carcinoma and basal cell cancer. The compounds and methods of this invention can also be used to treat fibrosis caused by radiation therapy. Such compositions can be used to treat patients with adenomatous polyps, including patients with hereditary adenomatous polyps (FAP). In addition, such compositions can be used to prevent the formation of polyps in patients at risk of FAP. The compounds of this invention are useful for treating cancer due to its antiangiogenic effect.

Дальнейшее использование включает лечение воспаления при таких заболеваниях, как сосудистые заболевания, головная боль при мигрени, нодозный панартериит, струмит, апластическая анемия, болезнь Ходкинса, склеродерма, ревматизм, диабет тип I, нейромускулярные расстройства, включающие бульбоспинальный паралич, заболевание белого вещества, включающее рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехсета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергию, опухание, вызванное травмой, включающее отек головного мозга, ишемия миокарда и аналогичные. Также включается лечение офтальмических заболеваний, таких как ретинит, конъюнктивит, ретинопатия, увеит, светобоязнь и острая травма глазной ткани. Также включается лечение воспаления легких и воспаления верхних дыхательных путей, такие как воспаления, связанные с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом, и при резорбции кости, такие как сопутствующий остеопороз. Данные соединения и композиции применимы для лечения определенных заболеваний нервной системы, таких как корковое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерация и повреждения центральной нервной системы в результате инсульта, ишемии или травмы. Соединения по данному изобретению могут быть также применимы при лечении болезни Паркинсона.Further uses include treating inflammation in diseases such as vascular diseases, migraine headache, nodose panarteritis, strumitis, aplastic anemia, Hodkins disease, scleroderma, rheumatism, type I diabetes, neuromuscular disorders, including bulbospinal paralysis, white matter disease, including disseminated sclerosis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, Behset syndrome, polymyositis, gingivitis, nephritis, allergies, swelling caused by trauma, including cerebral edema, myocardial ischemia and tax. Also included is the treatment of ophthalmic diseases such as retinitis, conjunctivitis, retinopathy, uveitis, photophobia and acute trauma to the eye tissue. Also included are treatments for pneumonia and upper respiratory tract inflammation, such as those associated with viral infections and cystic fibrosis, and bone resorption, such as concomitant osteoporosis. These compounds and compositions are useful in treating certain diseases of the nervous system, such as cortical dementia, including Alzheimer's disease, neurodegeneration, and damage to the central nervous system as a result of a stroke, ischemia, or trauma. The compounds of this invention may also be useful in the treatment of Parkinson's disease.

Способы лечения боли включают введение млекопитающему, страдающему от такой боли, фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению, одного или в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтически эффективными агентами для лечения боли или воспаления или родственных с медицинской точки зрения состояний. Примерами лекарственных препаратов, которые можно объединять с настоящими соединениями, являются анальгетики, антиангиогенные препараты, антинеопластические препараты. Данные соединения также можно объединять с противоэпилептическими соединениями, которые обладают обезболивающими свойствами, такими как габапентин и прегабалин.Methods of treating pain include administering to a mammal suffering from such pain a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention, alone or in combination with one or more additional pharmaceutically effective agents for treating pain or inflammation, or medically related conditions. Examples of drugs that can be combined with the present compounds are analgesics, antiangiogenic drugs, antineoplastic drugs. These compounds can also be combined with antiepileptic compounds that have analgesic properties, such as gabapentin and pregabalin.

Один такой комбинационный способ по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению и фармацевтически эффективного количества нетоксичного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и/или агента, который блокирует, по меньшей мере, одну из основных внутриклеточных последовательностей активации NMDA рецептора. Примеры антагонистов NMDA рецептора, применимые в данных способах, включают декстрометорфан, декстрорфан, амантадин и мемантин, или их фармацевтически приемлемые соли.One such combination method of the present invention comprises administering to a mammal, if necessary, a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention and a pharmaceutically effective amount of a non-toxic N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (NMDA) and / or an agent that blocks at least , one of the main intracellular NMDA receptor activation sequences. Examples of NMDA receptor antagonists useful in these methods include dextromethorphan, dextrorphan, amantadine and memantine, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Другой способ лечения воспаления и воспалительных заболеваний включает совместное введение млекопитающему, при необходимости этого, ингибитора индуцируемой синтазы оксида азота соединением по данному изобретению. Данная комбинация применима для профилактического или терапевтического введения млекопитающему, испытывающему или подверженному аномально низкому уровню активности синтазы оксида азота (NOS), в частности страдающему от повышенного кровяного давления или повышенного риска легочной гипертензии, ишемического инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, прогрессирующего заболевания почек, тромбоза, реперфузного повреждения или дегенеративных расстройств нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, или хронически испытывающему состояние гипоксии.Another method of treating inflammation and inflammatory diseases involves co-administering to the mammal, if necessary, an inhibitor of inducible nitric oxide synthase by the compound of this invention. This combination is applicable for prophylactic or therapeutic administration to a mammal experiencing or prone to an abnormally low level of nitric oxide synthase (NOS) activity, in particular suffering from high blood pressure or an increased risk of pulmonary hypertension, ischemic stroke, myocardial infarction, heart failure, progressive kidney disease, thrombosis, reperfusion injury, or degenerative disorders of the nervous system, such as Alzheimer's disease, or chronically experienced lowered state of hypoxia.

Способы по данному изобретению также включают способы лечения или профилактики неоплазии у млекопитающих, включая человека, при необходимости такого лечения или профилактики. Способ включает лечение млекопитающего терапевтически эффективным количеством соединения по данному изобретению в комбинации с ингибитором ММР. Данные два компонента могут быть дополнительно необязательно объединены с одним или несколькими агентами, выбранными из антиангиогенного препарата, антибластомного средства, вспомогательного вещества, иммунотерапевтического средства, анальгетика и/или радиотерапевтического вещества. Одна такая многокомпонентная терапия включает введение млекопитающему, при необходимости этого, соединения по данному изобретению, ингибитора металлопротеиназы матрикса и антинеопластического средства.The methods of this invention also include methods of treating or preventing neoplasia in mammals, including humans, if such treatment or prophylaxis is necessary. The method includes treating a mammal with a therapeutically effective amount of a compound of this invention in combination with an MMP inhibitor. These two components may optionally be combined with one or more agents selected from an anti-angiogenic drug, anti-blastoma agent, adjuvant, immunotherapeutic agent, analgesic and / or radiotherapeutic substance. One such multicomponent therapy involves administering to a mammal, if necessary, a compound of this invention, a matrix metalloproteinase inhibitor and antineoplastic agent.

Способы и комбинации по данному изобретению можно использовать для лечения и профилактики неоплазии, включая акральную лентигинозную меланому, актинический кератоз, аденокарциному, аденоидную кистозную карциному, аденому, аденосаркому, аденокарциному, астроцитарную опухоль, карциному бартолиевой железы, карциному базальных клеток, карциному бронхиальной железы, капилярную аргентаффиному, карциному, карциносаркому, кавернозную холангиокарциному, хрящевую саркому, папилому/карциному хориодного сплетения, светлоклеточную карциному, цистаденому, эндодермальную опухоль, эндометриальную гиперплазию, эндометриальную стромальную саркому, эндометроидную аденокарциному, эпендимальную глиому, эпителиоидно-клеточную саркому, саркому Эвинга, волокнистые образования, очаговую узелковую гиперплазию, гастриному, опухоли зародышевых клеток, глиобластому, глюкагоному, гемангиобластому, гемангиоэндотелиому, гемангиому, аденому печени, печеночный аденоматоз, гепатоцеллюлярную карциному, опухоль из бета-клеток, внутриэпителиальную неоплазию, неоплазию клеток плоского эпителия, инвазивную плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, лейомиосаркому, злокачественную лентиго-меланому, злокачественную меланому, злокачественные опухоли мезотелия, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, менингеальную, мезотелиальную, метастатическую карциному, мукоэпидермоидную карциному, нейробластому, нейроэпителиальную аденокарциному, узелковую меланому, овсяно-клеточный рак, олигодендроглиому, остеосаркому, панкреатический полипептид, папиллярную серозную аденокарциному, опухоль клеток пинеальной железы, питуитарную опухоль, плазмацитому, псевдосаркому, легочную бластому, гипернефрому, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, серозную карциному, мелкоклеточную карциному, карциному мягких тканей, опухоль, секретирующую соматостатин, чешуйчатую карциному, карциному чешуйчатых клеток, поверхностную рассеивающую меланому, недифференцированную карциному, увеальную меланому, бородавчатый рак, випому, хорошо дифференцированную карциному и опухоль Вильма.The methods and combinations of this invention can be used for the treatment and prevention of neoplasia, including acute lentiginous melanoma, actinic keratosis, adenocarcinoma, adenoid cystic carcinoma, adenoma, adenosarcoma, adenocarcinoma, astrocytic tumor, Bartholin's carcinoma, basal cell carcinoma. argentaffin, carcinoma, carcinosarcoma, cavernous cholangiocarcinoma, cartilage sarcoma, papilloma / carcinoma of the choroid plexus, clear cell carcinoma, cystadenoma, endodermal tumor, endometrial hyperplasia, endometrial stromal sarcoma, endometroid adenocarcinoma, ependymal glioma, epithelioid cell sarcoma, Evanga sarcoma, fibrous formations, focal nodular hyperplasia, gastrinoma, hematogenous tumor, hematopoietic tumors, hematogenous tumor liver, hepatic adenomatosis, hepatocellular carcinoma, tumor from beta cells, intraepithelial neoplasia, squamous cell neoplasia Ia, invasive squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, leiomyosarcoma, malignant lentigo melanoma, malignant mesothelial tumors, medulloblastoma, medulloepithelioma, melanoma, meningeal cell carcinoma, mesothelioma carcinoma, metastatic carcinoma, metastatic carcinoma, cancer, oligodendroglioma, osteosarcoma, pancreatic polypeptide, papillary serous adenocarcinoma, pineal cell tumor esa, pituitary tumor, plasmacytoma, pseudosarcoma, pulmonary blastoma, hypernephroma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, serous carcinoma, small cell carcinoma, soft tissue carcinoma, tumor secreting somatostatin, squamous cell carcinoma, small cell carcinoma, small cell carcinoma melanoma, warty cancer, vipoma, well-differentiated carcinoma and Wilma tumor.

Антибластомные средства, применимые в описываемых здесь комбинационных терапиях, включают анастрозол, карбонат кальция, капецитабин, карбоплатин, цисплатин, Cell Pathways CP-461, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, флуороурацил, флуоксиместрин, гемцитабин, госерелин, иринотекан, кетоконазол, летрозол, леуковорин, левамизол, мегестрол, митоксантрон, паклитаксел, ралоксифен, ретиноевую кислоту, тамоксифен, тиотера, топотекан, торемифен, винорелбин, винбластин, винкристин, селениум (селенометионин), урсодеоксихолевую кислоту, сулиндак сульфон, экземестан и эфлорнитин (DFMO), 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол (также известный как TSE-424) и 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1H-индол-5-ол (также известный как ERA-923).Antiblastoma agents useful in the combination therapies described herein include anastrozole, calcium carbonate, capecitabine, carboplatin, cisplatin, Cell Pathways CP-461, docetaxel, doxorubicin, etoposide, fluorouracil, fluoxymethrin, gemcitabine, lerozolecoline, irinotrolone, irinotrolone, irinotrolone levamisole, megestrol, mitoxantrone, paclitaxel, raloxifene, retinoic acid, tamoxifen, thiotere, topotecan, toremifene, vinorelbine, vinblastine, vincristine, selenium (selenomethionine), ursodeoxycholic acid, sulindac sulfone, eczema estane and eflornithine (DFMO), 1- [4- (2-azepan-1-yl-ethoxy) benzyl] -2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1H-indol-5-ol (also known as TSE-424 ) and 2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-1- (4- (2-piperidin-1-ylethoxy) benzyl] -1H-indol-5-ol (also known as ERA-923).

Данное изобретение также включает способы использования описываемых здесь соединений в комбинации с белковым ингибитором интерлейкина-1, таким как антагонист IL-1 рецептора (IL-Ira) для профилактики или лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих. Острые и хронические воспалительные заболевания, в которых медиатором является интерлейкин-1 (IL-1) и для лечения которых представляют интерес данные способы, включают, но не ограничиваются этим, острый панкреатит; ALS; болезнь Альцгеймера; кахексию/анорексию; астму; атеросклероз; синдром хронической усталости, лихорадку; диабет (например, инсулиновый диабет); гломерулонефрит; отторжение трансплантата; геморрагический шок; гипералгезию, воспалительное заболевание кишечника; воспалительные состояния суставов, включая остеоартрит, псориатический артрит и ревматоидный артрит; ишемическое повреждение, включая церебральную ишемию (например, черепно-мозговую травму в результате травмы, эпилепсии, кровоизлияния или инсульта, которые могут привести к нейродегенерации); заболевания легких (например, ARDS); множественную миелому; рассеянный склероз; миеломные (например, AML и CML) и другие лейкемии; миопатии (например, метаболизм мышечного белка, особенно при сепсисе); остеопороз; болезнь Паркинсона; боль; преждевременные роды; псориаз; реперфузное повреждение; септический шок; побочные эффекты лучевой терапии, заболевание нижнечелюстного сустава, метастаз опухоли; или воспалительные состояния в результате переутомления, растяжения связок, повреждения хряща, травмы, ортопедической операции, инфекции или других патологических процессов.The invention also includes methods of using the compounds described herein in combination with an interleukin-1 protein inhibitor, such as an IL-1 receptor antagonist (IL-Ira), for the prevention or treatment of inflammatory diseases in mammals. Acute and chronic inflammatory diseases in which the mediator is interleukin-1 (IL-1) and for the treatment of which these methods are of interest include, but are not limited to, acute pancreatitis; ALS; Alzheimer's disease; cachexia / anorexia; asthma atherosclerosis; chronic fatigue syndrome, fever; diabetes (e.g., insulin diabetes); glomerulonephritis; transplant rejection; hemorrhagic shock; hyperalgesia, inflammatory bowel disease; inflammatory conditions of the joints, including osteoarthritis, psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis; ischemic damage, including cerebral ischemia (for example, traumatic brain injury resulting from trauma, epilepsy, hemorrhage or stroke, which can lead to neurodegeneration); lung diseases (e.g. ARDS); multiple myeloma; multiple sclerosis; myeloma (e.g., AML and CML) and other leukemias; myopathies (for example, muscle protein metabolism, especially with sepsis); osteoporosis; Parkinson's disease; pain; premature birth; psoriasis; reperfusion injury; septic shock; side effects of radiation therapy, mandibular joint disease, tumor metastasis; or inflammatory conditions resulting from overwork, sprain, cartilage damage, trauma, orthopedic surgery, infection or other pathological processes.

Данное изобретение также предлагает способ введения одного или нескольких соединений по настоящему изобретению женщине, при необходимости этого, чтобы по существу предотвратить или уменьшить изменения в женской репродуктивной системе, связанные с началом или продолжением беременности. Также предлагается способ существенной профилактики или снижения маточных сокращений, происходящих в течение беременности, либо связанных с меноррагией. Данные способы могут необязательно включать совместное введение соединения по данному изобретению с прогестероном, прогестином или гестагенным средством.The present invention also provides a method for administering one or more of the compounds of the present invention to a woman, if necessary, to substantially prevent or reduce changes in the female reproductive system associated with the onset or continuation of pregnancy. Also proposed is a method of significant prevention or reduction of uterine contractions that occur during pregnancy, or associated with menorrhagia. These methods may optionally include coadministration of a compound of this invention with a progesterone, progestin or progestogen.

Каждый из способов по данному изобретению включает введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В примерах описываемых здесь комбинационных методов лечения необходимо понимать, что введение дополнительно включает фармацевтически или терапевтически эффективное количество второго фармацевтического препарата, о котором идет речь. Второй или дополнительный описываемый здесь фармакологический препарат может вводиться дозами и режимами, известными из уровня техники.Each of the methods of this invention comprises administering to the mammal, if necessary, such treatment, a pharmaceutically or therapeutically effective amount of a compound of the invention. In the examples of combination therapies described herein, it should be understood that the administration further includes a pharmaceutically or therapeutically effective amount of the second pharmaceutical preparation in question. The second or additional pharmacological preparation described herein may be administered in doses and modes known in the art.

Соединения по данному изобретению также можно использовать в сопоставимых ветеринарных способах лечения, в особенности для ветеринарного лечения, подавления или ослабления воспаления и боли. Понятно, что данные способы представляют особый интерес для животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, и для использования при лечении сельскохозяйственных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, лошади, мулы, ослы, козы, свиньи, овцы и т.д. Данные способы можно использовать для лечения типов воспаления и боли, которые известны в ветеринарии, включая, но не ограничиваясь этим, боль и воспаление, связанные с артритом, дефектами суставов, дефектами развития суставов, такими как дисплазия тазобедренного сустава, тендонитом, воспалением связок, воспалением копыта, твердой опухолью на ноге у лошади и бурситом, или боль и воспаление, связанные с хирургическим вмешательством, несчастным случаем, травмой или болезнью, такой как болезнь Лима. Данные соединения также можно использовать при лечении воспаления дыхательных путей, например состояния астмы, ларингита, трахеита, бронхита, ринита или фарингита.The compounds of this invention can also be used in comparable veterinary treatments, in particular for veterinary treatment, inhibition or amelioration of inflammation and pain. It is understood that these methods are of particular interest to companion animals, such as dogs and cats, and for use in the treatment of agricultural mammals such as cattle, horses, mules, donkeys, goats, pigs, sheep, etc. These methods can be used to treat types of inflammation and pain that are known in veterinary medicine, including, but not limited to, pain and inflammation associated with arthritis, joint defects, joint development defects, such as hip dysplasia, tendonitis, ligament inflammation, inflammation hooves, a solid swelling on the horse’s leg and bursitis, or pain and inflammation associated with surgery, accident, trauma or illness such as Lim disease. These compounds can also be used in the treatment of inflammation of the respiratory tract, for example, asthma, laryngitis, tracheitis, bronchitis, rhinitis or pharyngitis.

Соединения по данному изобретению также можно использовать в сопоставимых ветеринарных способах лечения, в особенности для ветеринарного лечения, подавления или ослабления воспаления и боли, связанных с астматическими состояниями. Понятно, что данные способы представляют особый интерес для животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, в особенности страдающих кошачьей астмой. Данные соединения также можно использовать при лечении воспаления дыхательных путей, например состояния астмы, ларингита, трахеита, бронхита, ринита и фарингита.The compounds of this invention can also be used in comparable veterinary treatments, in particular for veterinary treatment, suppression or amelioration of inflammation and pain associated with asthmatic conditions. It is understood that these methods are of particular interest to companion animals such as dogs and cats, especially those with feline asthma. These compounds can also be used in the treatment of inflammation of the respiratory tract, for example, asthma, laryngitis, tracheitis, bronchitis, rhinitis and pharyngitis.

Соединения по данному изобретению можно использовать при ветеринарном лечении астмы и астматических состояний в комбинации с другими способами лечения астмы, такой как кошачья астма, включающими оральные или инъецируемые стероиды, ципрогептадин, циклоспорин А или антитела антиинтерлейкин-5.The compounds of this invention can be used in the veterinary treatment of asthma and asthmatic conditions in combination with other asthma treatments such as feline asthma, including oral or injectable steroids, cyproheptadine, cyclosporin A or anti-interleukin-5 antibodies.

Каждый из данных ветеринарных способов включает введение млекопитающему, при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. Соединения по данному изобретению можно использовать для лечения людей или животных совместно с другими лекарственными препаратами или пищевыми добавками, известными из уровня техники для лечения, подавления или облегчения воспаления или боли. Они могут включать аспирин (включая буферный аспирин, аспирин с маалокс и аспирин, покрытый энтеросолюбильной оболочкой), ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб, неацетилированные карбоновые кислоты, такие как салицилат магния, салициламид или салицилат натрия, уксусные кислоты, такие как диклофенак и этодолак, пропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен (имеющийся в виде торговых марок NAPROSYN^® и EQUIPROXEN^®), кетопрофен, RIMADYL^® (карпрофен), флуниксин, меглумин, фенамовые кислоты, такие как толфенамовая кислота, мефанамовая кислота, меклофенамовая кислота (ARQUEL^®) или нифлумовая кислота, енольные кислоты, такие как оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам или дипирон, или некислотные соединения, аналогичные набуметону. Также в ветеринарии используют диметилсульфоксид (ДМСО), орготеин (такой как орготеин торговой марки PALOSEIN^®), полисульфатированные гликозаминогликаны или PS-GAG (такие как полисульфатированный гликозаминогликан торговой марки ADEQUAN^®), гиалуроновую кислоту и ее природные и синтетические аналоги, кеторолак триметамин (такой как торговая марка TORADOL^®), FELDENE^® (пироксикам) или METACAM^® (метоксикам).Each of these veterinary methods involves administering to the mammal, if necessary, a pharmaceutically effective amount of a compound of this invention or a pharmaceutically acceptable salt form thereof. The compounds of this invention can be used to treat humans or animals in conjunction with other drugs or nutritional supplements known in the art for treating, suppressing, or alleviating inflammation or pain. These may include aspirin (including buffered aspirin, maalox aspirin and enteric coated aspirin), COX-2 inhibitors such as celecoxib, non-acetylated carboxylic acids such as magnesium salicylate, salicylamide or sodium salicylate, acetic acids such as diclofenac etodolac, propionic acids such as ibuprofen, naproxen (available as trademark NAPROSYN ^® and EQUIPROXEN ^®), ketoprofen, RIMADYL ^® (carprofen), flunixin, meglumine, fenamic acids, such as tolfenamic acid, mefanamovaya acid meklofe amovaya acid (ARQUEL ^®) or niflumic acid, enolic acids, such as oxyphenbutazone, phenylbutazone, piroxicam or dipyrone, or non-acidic compounds analogous nabumetone. Veterinary medicine also uses dimethyl sulfoxide (DMSO), orgotein (such as PALOSEIN ^® brand orgotein), polysulfated glycosaminoglycans or PS-GAG (such as ADEQUAN ^® polysulfated glycosaminoglycan), hyaluronic acid and its natural and synthetic three analogues, ketet as the trademark TORADOL ^® ), FELDENE ^® (piroxicam) or METACAM ^® (methoxy).

Пищевые добавки, используемые для лечения людей и животных, включают глюкозамины, хондроитина сульфат, метилсульфонилметан (MSM) и омега-3-жирные кислоты и другие жиры холодноводных рыб. Соединения и способы по данному изобретению также можно использовать вместе с физиотерапией, массажем, хиропрактикой и иглотерапией людей и животных. Каждый лекарственный препарат и каждую пищевую добавку можно вводить млекопитающему, о котором идет речь, используя режимы и эффективные дозировки, известные из уровня техники.Food additives used to treat humans and animals include glucosamines, chondroitin sulfate, methylsulfonylmethane (MSM), and omega-3 fatty acids and other cold-water fish fats. The compounds and methods of this invention can also be used in conjunction with physiotherapy, massage, chiropractic and acupuncture in humans and animals. Each drug and each nutritional supplement can be administered to the mammal in question using modes and effective dosages known in the art.

Claims

1. Соединение формулы1. The compound of the formula

где R является -(СН₂)_n-А, где Аwhere R is - (CH ₂ ) _n -A, where A

;

где каждый из В и С независимо представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил), -NH-С(O)-(C₁-С₆алкил) и -NO₂; илиwhere each of B and C independently represents phenyl or phenyl substituted with 1-3 substituents independently selected from halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NH-C (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ ; or

n равно целому числу от 0 до 3;n is an integer from 0 to 3;

X₁ выбран из химической связи, -S-, -S(O)₂-, -NH-, -NHC(O)- и -С=С-,X _{1 is} selected from a chemical bond, -S-, -S (O) ₂ -, -NH-, -NHC (O) - and -C = C-,

R₁ выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₃-С₆циклоалкила, тетрагидропиранила, CN, -М(C₁-С₆алкил)₂, фенила, пиридинила, пиримидинила, фурила, тиенила, нафтила, морфолинила, триазолила, пиразолила, пиперидинила, пирролидинила, имидазолила, пиперизинила, тиазолидинила, тиоморфолинила, тетразолила, бензоксазолила, имидазолидин-2-тионила, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-онила, бензо[1,2.5]оксадиазолила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептила и пирролила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF₃, OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил), -NO₂, -SO₂(C₁-С₃алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(C₁-С₃алкил)₂, -СООН, -СН₂-СООН, пиридила, 2-метилтиазолила, морфолино, 1-хлор-2-метилпропила, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами), бензилокси иR _{1 is} selected from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ fluoroalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, tetrahydropyranyl, CN, -M (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl , naphthyl, morpholinyl, triazolyl, pyrazolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, piperisinyl, thiazolidinyl, thiomorpholinyl, tetrazolyl, benzoxazolyl, imidazolidin-2-thionyl, 7,7-dimethylbicyclo-2 [1. , 2.5] oxadiazolyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl and pyrrolyl, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , OCF ₃ , -OH, -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), - NO ₂ , -SO ₂ (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ N (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -COOH, -CH ₂ -COOH, pyridyl, 2-methylthiazolyl, morpholino, 1-chloro-2-methylpropyl, phenyl (optionally optionally substituted with one or more halogens), benzyloxy and

;

X₂ выбран из -O-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH- иX _{2 is} selected from -O-, -CH ₂ -, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -NH- and

,

R₂ представляет собой кольцевую группу, выбранную из фенильной и тиенильной групп, причем кольцевая группа замещена группой формулы -(СН₂)_n4-CO₂Н; и, кроме того, необязательно замещена 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C₁-С₆алкила и -C₁-С₆алкокси;R ₂ represents a ring group selected from phenyl and thienyl groups, wherein the ring group is substituted with a group of the formula - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H; and, in addition, optionally substituted with 1 or 2 additional substituents independently selected from halogen, —C ₁ -C ₆ alkyl and —C ₁ -C ₆ alkoxy;

R₃ выбран из Н, галогена и -NO₂;R _{3 is} selected from H, halogen, and —NO ₂ ;

R₄ выбран из Н, галогена и морфолино;R ₄ selected from H, halogen and morpholino;

или его фармацевтически приемлемая солевая форма.or its pharmaceutically acceptable salt form.

2. Соединение по п.1, где n равно 0.2. The compound according to claim 1, where n is 0.

3. Соединение по п.1 или 2, где А представляет собой группу3. The compound according to claim 1 or 2, where a represents a group

.

4. Соединение по п.1 или 2, где R₃ является галогеном.4. The compound according to claim 1 or 2, where R ₃ is halogen.

5. Соединение по п.1 или 2, где R₄ выбран из галогена или морфолино.5. The compound according to claim 1 or 2, where R ₄ selected from halogen or morpholino.

6. Соединение по п.1 или 2, где R₃ и R₄ находятся в 5 и 6 положениях индольного кольца.6. The compound according to claim 1 or 2, where R ₃ and R ₄ are in 5 and 6 positions of the indole ring.

7. Соединение по п.1 или 2, где n₃ равно 1.7. The compound according to claim 1 or 2, where n ₃ is 1.

8. Соединение по п.1 или 2, где Х₂ представляет собой О, -SO₂-, -NH- или -СН₂-.8. The compound according to claim 1 or 2, where X ₂ represents O, -SO ₂ -, -NH- or -CH ₂ -.

9. Соединение по п.1 или 2, где R₂ представляет собой группу, выбранную из9. The compound according to claim 1 or 2, where R ₂ represents a group selected from

;

; и

;

; and

;

где n₄ равно 0-2;where n ₄ is 0-2;

R₈ и R₉ независимо выбраны из Н, галогена, -С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкокси.R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, —C ₁ -C ₆ alkyl, and C ₁ -C ₆ alkoxy.

10. Соединение по п.1 или 2, где n₄ равно 0.10. The compound according to claim 1 or 2, where n ₄ is 0.

11. Соединение по п.9, где -(СН₂)_n4-СО₂Н находится в положении 4 фенильного кольца.11. The compound according to claim 9, where - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H is in position 4 of the phenyl ring.

12. Соединение по п.1 или 2, где n₁ равно 1 или 2.12. The compound according to claim 1 or 2, where n ₁ is 1 or 2.

13. Соединение по п.1 или 2, где n₂ равно 0, 1 или 2.13. The compound according to claim 1 or 2, where n ₂ is 0, 1 or 2.

14. Соединение по п.1 или 2, где n₁ и n₂, оба, равны 1.14. The compound according to claim 1 or 2, where n ₁ and n ₂ are both equal to 1.

15. Соединение по п.1 или 2, где X₁ выбран из химической связи, -S- и -NH-.15. The compound according to claim 1 or 2, where X _{1 is} selected from a chemical bond, -S- and -NH-.

16. Соединение по п.1 или 2, где R₁ выбран из C₁-С₆алкила, C₃-С₆циклоалкила, фенила, пиридинила, нафтила, тетразолила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -СНО, -CF₃, OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил), -NO₂, -SO₂(C₁-С₃алкил), -SO₂NH₂, -SO₂N(C₁-С₃алкил)₂, -СООН, -СН₂-СООН, фенила (дополнительно необязательно замещенного одним или более галогенами) и бензилокси.16. The compound according to claim 1 or 2, where R ₁ selected from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl, pyridinyl, naphthyl, tetrazolyl, each of which is optionally substituted by 1-3 substituents independently selected from halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, —NH ₂ , —N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , - NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NO ₂ , -SO ₂ (C ₁ -C ₃ alkyl), -SO ₂ NH ₂ , -SO ₂ N (C ₁ -C ₃ alkyl) ₂ , -COOH, - CH ₂ —COOH, phenyl (optionally optionally substituted with one or more halogens) and benzyloxy.

17. Соединение по п.1 или 2, где R₁ имеет формулу17. The compound according to claim 1 or 2, where R ₁ has the formula

где R₅, R₆ и R₆' независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF₃, OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил) и -NO₂.where R ₅ , R ₆ and R ₆ 'are independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, —NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ .

18. Соединение по п.1, имеющее формулу (II) или (III)18. The compound according to claim 1, having the formula (II) or (III)

илиor

19. Соединение по п.18, где n₃=1.19. The compound of claim 18, wherein n ₃ = 1.

20. Соединение по п.18 или 19, где R₂ представляет собой фенил, замещенный группой формулы -(СН₂)_n4-СО₂Н, и необязательно замещенный 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, -C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси.20. The compound of claim 18 or 19, wherein R ₂ is phenyl substituted with a group of the formula - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H, and optionally substituted with 1 or 2 additional substituents independently selected from halogen, —C ₁ -C ₆ alkyl and C ₁ -C ₆ alkoxy.

21. Соединение по п.1, имеющее формулу (IV) или (V)21. The compound according to claim 1, having the formula (IV) or (V)

илиor

где n₁ равно целому числу от 1 до 3;where n ₁ is an integer from 1 to 3;

n₃ равно целому числу от 1 до 3;n ₃ is an integer from 1 to 3;

R₅, R₆ и R₆' независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF₃, -ОН, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил) и -NO₂;R ₅ , R ₆ and R ₆ ′ are independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OH, C ₁ –C ₆ alkyl, C ₁ –C ₆ alkoxy, —NH ₂ , —N ( C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ ;

X₁ выбран из химической связи, -S- и -NH-;X _{1 is} selected from a chemical bond, —S— and —NH—;

Х₂ выбран из -O-, -SO₂- и -СН₂-;X _{2 is} selected from —O—, —SO ₂ -, and —CH ₂ -;

R₂ представляет собой группу, выбранную изR ₂ represents a group selected from

;

или

;or

;

R₈ и R₉ независимо выбраны из Н, галогена, -C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси;R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, —C ₁ -C ₆ alkyl, and C ₁ -C ₆ alkoxy;

R₃ выбран из Н или галогена; иR ₃ selected from H or halogen; and

R₄ выбран из Н, галогена и морфолино.R ₄ selected from H, halogen and morpholino.

22. Соединение по п.1, имеющее формулу (VI) или (VII)22. The compound according to claim 1, having the formula (VI) or (VII)

где X₁ выбран из химической связи, -S- и -NH-;where X _{1 is} selected from a chemical bond, —S— and —NH—;

R₅, R₆ и R₆' независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF₃, OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил) и -NO₂;R ₅ , R ₆ and R ₆ ′ are independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, —NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ ;

R₈ и R₉ независимо выбраны из Н, галогена, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси.R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl and C ₁ -C ₆ alkoxy.

23. Соединение по п.22 формулы (VI) или (VII), где23. The compound according to item 22 of the formula (VI) or (VII), where

n₁ равно 1 и n₂ равно 1.n ₁ is 1 and n ₂ is 1.

24. Соединение по п.1 или 2, где X₁ представляет собой химическую связь.24. The compound according to claim 1 or 2, where X ₁ represents a chemical bond.

25. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из25. The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(изопропилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(isopropylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бутилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(butylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy } benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(5-бром-6-хлор-3-пиридинил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]этокси)бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(5-bromo-6-chloro-3-pyridinyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy ) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(1R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси] бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((1R) -7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] hept-1-yl] methyl} sulfonyl ) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(метилсульфонил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((methylsulfonyl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(2-(1-нафтил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[(2- (1-naphthyl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acids;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-нитробензил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2-nitrobenzyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[(3- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(4-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[(4- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1-(дифенилметил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [2- (2 - {[(2-aminobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1- (diphenylmethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(диметиламино)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(dimethylamino) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нафтилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-naphthylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

3-({[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}метил)бензойной кислоты;3 - ({[(2- {1-benzhydryl-3- [2- (4-carboxyphenoxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-2-yl} ethyl) amino] sulfonyl} methyl) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((E) -2-phenylethenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(трифторметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(trifluoromethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(cyclopropylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-({[3,5-бис(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-2- [2 - ({[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acids;

2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}бензойной кислоты;2 - {[(2- {1-benzhydryl-3- [2- (4-carboxyphenoxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-2-yl} ethyl) amino] sulfonyl} benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(2-нафтилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(2-naphthylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,5-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты; и4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,3-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid; and

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойнойкислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chloro-2-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-morpholin-4-yl-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил)этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-цианобензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-cyanobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(1-пиперидинилсульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[4- (1-piperidinylsulfonyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid ;

4-(2-{2-[2-({[4-(аминосульфонил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {2- [2 - ({[4- (aminosulfonyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метансульфонилфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-methanesulfonylphenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-диэтилсульфамоилфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-diethylsulfamoylphenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-phenylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-[(метилсульфонил)амино]этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - [(methylsulfonyl) amino] ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(phenylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[3- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

2-{[(2-{[(2-{1-бензгидрил-3-[2-(4-карбоксифенокси)этил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил}этил)амино]сульфонил}этил)амино]карбонил}бензойной кислоты;2 - {[(2 - {[(2- {1-benzhydryl-3- [2- (4-carboxyphenoxy) ethyl] -5-chloro-1H-indol-2-yl} ethyl) amino] sulfonyl} ethyl) amino] carbonyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-3-илметилсульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[pyridin-3-ylmethylsulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-4-илметилсульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[pyridin-4-ylmethylsulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[пиридин-2-илметилсульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[pyridin-2-ylmethylsulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(cyclohexylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты; и4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid; and

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)бензил]сульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[4- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[3- (trifluoromethyl) benzyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-pyridinylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-pyridinylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-пиридинилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-pyridinylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-methoxybenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[2-(2-{[(2-аминобензил)сульфонил]амино}этил)-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [2- (2 - {[(2-aminobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-трифторметоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-trifluoromethoxybenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фтор-6-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-fluoro-6-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,5-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,5-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(6-хлор-3-пиридинил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[((6-chloro-3-pyridinyl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(5,6-дихлорпиридин-2-ил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[(5,6-dichloropyridin-2-yl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-метоксибензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-methoxybenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,5-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,5-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[(фенилсульфанил)метил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[(phenylsulfanyl) methyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-диметилфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,6-dimethylphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-метоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-methoxyphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2-хлор-6-метилфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((2-chloro-6-methylphenyl) sulfanyl] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl ) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3,5-dichlorophenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3,4-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3,4-dimethoxyphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-morpholin-4-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-pyrazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-фениламиноэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-phenylaminoethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl ] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indole- 3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H- indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H- indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты; и4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indole- 3-yl} ethoxy) benzoic acid; and

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indole- 3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-диметил-1-пиперидинил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2 - [(2R, 6S) -2,6-dimethyl-1-piperidinyl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} - 1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-тиоксо-1-имидазолидинил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-thioxo-1-imidazolidinyl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(1,3-тиазолидин-3-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (1,3-thiazolidin-3-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3- sludge} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2- [1,2,3] triazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid ;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-морфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-morpholin-4-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2,6-dimethylpiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid ;

4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3,5-dimethylpyrazol-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid ;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-2-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-tetrazol-2-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тетразол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-tetrazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-6-хлор-2-(2-фенилметансульфониламиноэтил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-6-chloro-2- (2-phenylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,4-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-6-chloro-2- [2- (3,4-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-6-хлор-2-[2-(3,5-дихлорфенилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-6-chloro-2- [2- (3,5-dichlorophenylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acids;

4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(1,3-бензоксазол-2-илметил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acids;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(цианометил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(cyanomethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-тиенилметил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-thienylmethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2-methylpyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2-methylpiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid ;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-тиоморфолин-4-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-thiomorpholin-4-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пиперидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-piperidin-1-yl-ethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-о-толилсульфанилметансульфониламиноэтил)-1Н-индол-3-ил]этокси)бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-o-tolylsulfanylmethanesulfonylaminoethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chlorophenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,6-дихлорфенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,6-dichlorophenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,5-диметоксифенилсульфанилметансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,5-dimethoxyphenylsulfanylmethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-pyrrolidin-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(2-диметиламинометилпиперидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (2-dimethylaminomethylpiperidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-имидазол-1-илэтансульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-imidazol-1-ylethanesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl ) phenyl] propanoic acid;

3-(4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]сульфонил}фенил)пропановой кислоты;3- (4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} phenyl) propanoic acid;

3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl ) phenyl] propanoic acid;

3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[((2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl ] propanoic acid;

3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl ] propanoic acid;

4-({[(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)метил]амино}метил)бензойной кислоты;4 - ({[(1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) methyl] amino} methyl) benzoic acid;

4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]сульфонил}бензойной кислоты;4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] sulfonyl} benzoic acid;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid ;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты; и4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-fluorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid; and

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid ;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты; и4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid ; and

4-[2-(1-бензгидрил-2-{3-[(бензилсульфонил)амино]пропил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {3 - [(benzylsulfonyl) amino] propyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

26. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к цитозольной фосфолипазе А2, включающая соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемую солевую форму и фармацевтически приемлемый носитель.26. A pharmaceutical composition having inhibitory activity against cytosolic phospholipase A2, comprising a compound according to any one of claims 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt form thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

27. Способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 2, 3-10 или 11-25 или его фармацевтически приемлемой солевой формы.27. A method of treating inflammation in a mammal, comprising administering to a mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a compound according to claims 1, 2, 3-10 or 11-25 or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

28. Способ лечения боли у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2, 3-10 или 11-25 или его фармацевтически приемлемой солевой формы.28. A method of treating pain in a mammal, comprising administering to a mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1, 2, 3-10 or 11-25 or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

29. Способ лечения астмы у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1 или 2, 3-10 или 11-25 или его фармацевтически приемлемой солевой формы.29. A method of treating asthma in a mammal, comprising administering to a mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 or 2, 3-10 or 11-25, or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

30. Способ лечения артритических и/или ревматических расстройств у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2, 3-10 или 11-25 или его фармацевтически приемлемой солевой формы.30. A method of treating arthritic and / or rheumatic disorders in a mammal, comprising administering to a mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1, 2, 3-10 or 11-25 or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.

31. Способ по п.30, где расстройство представляет собой ревматоидный артрит.31. The method of claim 30, wherein the disorder is rheumatoid arthritis.

32. Способ по п.30, где расстройство представляет собой остеоартрит.32. The method of claim 30, wherein the disorder is osteoarthritis.

33. Способ по п.30, где расстройство представляет собой болезнь Стилла.33. The method of claim 30, wherein the disorder is Still's disease.

34. Соединение формулы (А)34. The compound of formula (A)

где X₂, n, n₁, n₂, n₃, n₄, R, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено в любом из пп.1-17; иwhere X ₂ , n, n ₁ , n ₂ , n ₃ , n ₄ , R, R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined in any one of claims 1-17; and

R' выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH-S(O)₂-(CH₂)_n2-галоген, -NH-S(O)₂-CH=CH₂, -NH₂ или защищенной формы -NH₂.R 'is selected from the group consisting of -OH, -NH-S (O) ₂ - (CH ₂₎ _n2 -halo, -NH-S (O) ₂ -CH = CH _2, -NH ₂ or a protected form of -NH ₂ .

35. Соединение по п.34, имеющее формулу (В)35. The compound according to clause 34, having the formula (B)

где R представляет собой -(СН₂)_n-А, где А представляет собойwhere R represents - (CH ₂ ) _n -A, where A represents

;

В и С каждый независимо выбраны из группы, состоящей из фенила или фенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -N(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил) и -NO₂;B and C are each independently selected from the group consisting of phenyl or phenyl substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, - C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, -NH ₂ , -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl) and -NO ₂ ;

R' выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH-S(O)₂-(СН₂)_n2-галогена, -NH-S(O)₂-CH=CH₂, -NH₂ или защищенной формы -NH₂;R 'is selected from the group consisting of —OH, —NH — S (O) ₂ - (CH ₂ ) _n2 halogen, —NH — S (O) ₂ —CH = CH ₂ , —NH _2, or the protected form —NH ₂ ;

R₈ и R₉ независимо выбраны из Н, галогена, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси;R ₈ and R _{9 are} independently selected from H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl and C ₁ -C ₆ alkoxy;

R₇ представляет собой -(СН₂)_n4-CO₁Н или C₁-С₆алкиловый эфир -(СН₂)_n4-CO₂Н;R ₇ represents - (CH ₂ ) _n4 —CO ₁ H or a C ₁ -C ₆ alkyl ether - (CH ₂ ) _n4 —CO ₂ H;

n равно целому числу от 0 до 3;n is an integer from 0 to 3;

n₁ равно целому числу от 0 до 3;n ₁ is an integer from 0 to 3;

n₂ равно целому числу от 0 до 3;n ₂ is an integer from 0 to 3;

n₄ равно целому числу от 0 до 2; иn ₄ is an integer from 0 to 2; and

Х представляет собой связывающую группу, выбранную из группы, состоящей из -O-, -СН₂-, -SO₂-, -NH- и -N(C₁-С₆алкил)-.X represents a linking group selected from the group consisting of —O—, —CH ₂ -, —SO ₂ -, —NH— and —N (C ₁ -C ₆ alkyl) -.

36. Соединение по п.34 или 35, где атом галогена в R' группе -NH-S(O)₂-(СН₂)_n2-галоген представляет собой бром или хлор.36. A compound according to claim 34 or 35, wherein the halogen atom in the R 'group -NH-S (O) ₂ - (CH ₂₎ _n2 -halo is bromine or chlorine.

37. Соединение по п.34, имеющее формулу (D)37. The compound according to clause 34, having the formula (D)

где X, n₄, R₃, R₄ и R_8-15 являются такими, как определено в п.34.where X, n ₄ , R ₃ , R ₄ and R _8-15 are as defined in clause 34.

38. Соединение по п.34, имеющее формулу (Е)38. The compound according to clause 34, having the formula (E)

где X, R₃ и R₄ являются такими, как определено в п.34, иwhere X, R ₃ and R ₄ are as defined in clause 34, and

R₁₀-R₁₅ независимо выбраны из Н, галогена, -CN, -СНО, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, -NH₂, -Н(C₁-С₆алкил)₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N-C(O)-( C₁-С₆алкил) или -NO₂.R ₁₀ -R _{15 are} independently selected from H, halogen, —CN, —CHO, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OH, —C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, —NH ₂ , —H (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ alkyl), -NC (O) - (C ₁ -C ₆ alkyl), or -NO ₂ .

39. Соединение по п.37 или 38, где R₁₀-R₁₅ каждый представляют собой Н.39. The compound according to clause 37 or 38, where R ₁₀ -R ₁₅ each represent N.

40. Соединение по п.34, которое представляет собой одно из нижеследующих:40. The compound according to clause 34, which is one of the following:

метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этансульфонил}бензойной кислоты;4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethanesulfonyl} benzoic acid methyl ester;

метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid methyl ester;

метиловый эфир 4-{3-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid methyl ester;

метиловый эфир 4-{2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этиламино}бензойной кислоты;4- {2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethylamino} benzoic acid methyl ester;

метиловый эфир 4-({2-[2-(2-аминоэтил)-1-бензгидрил-5-хлор-1H-индол-3-ил]этил}метиламино)бензойной кислоты.4 - ({2- [2- (2-aminoethyl) -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl] ethyl} methylamino) benzoic acid methyl ester.

41. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:41. The compound according to claim 1, where the compound is selected from the group consisting of:

4-{[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил]амино}бензойной кислоты;4 - {[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] amino} benzoic acid;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} amino) benzoic acid;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} amino) benzoic acid;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} amino) benzoic acid;

4-[[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил](метил)амино]бензойной кислоты;4 - [[2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethyl] (methyl) amino] benzoic acid;

4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} (methyl) amino ] benzoic acid;

4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} (methyl ) amino] benzoic acid;

4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} (methyl) amino] benzoic acids;

4-[{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}(метил)амино]бензойной кислоты;4 - [{2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} (methyl) amino] benzoic acids;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-cyanophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-(3-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {2- [2 - ({[2- (aminomethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;4- [3- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-2-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-bromophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4-дифхлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4-diphlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифхлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-diphlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-cyanophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{2-[2-({[2-(аминометил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {2- [2 - ({[2- (aminomethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-2-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-2-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1 Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-bromophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1 H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-chloro-2,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acids;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxy-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chloro-2,5-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acids;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-chloro-2,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acids;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-хлор-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4-chloro-2,5-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acids;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxy-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-chloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-chloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(7-метокси-2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[5- (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) thien-2-yl] sulfonyl} amino) ethyl ] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)тиен-2-ил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[5- (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) thien-2-yl] sulfonyl} amino) ethyl ] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(thien-3-ylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy } benzoic acid;

4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(тиен-3-илсульфонил)амино]этил}-1 Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(thien-3-ylsulfonyl) amino] ethyl} -1 H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl } benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (benzo [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (benzo [1,2,5] oxadiazol-4-sulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензолоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-2- [2- (2-benzyloxybenzenesulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-isopropoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-изопропоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-isopropoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-бензолоксибензолсульфониламино)этил]-5-хлор-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (2-benzyloxybenzenesulfonylamino) ethyl] -5-chloro-1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-гидроксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-hydroxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлорбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chlorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-fluorobenzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2-хлор-6-метилбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)-2-фторбензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2-chloro-6-methylbenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) -2-fluorobenzoic acid;

N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамида;N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] -1- ( 3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide;

N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-2-хлорбензолсульфонамида;N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] -2-chlorobenzenesulfonamide ;

N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]бутан-1-сульфонамида;N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] butan-1- sulfonamide;

N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-2,2,2-трифторэтансульфонамида;N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] -2.2 , 2-trifluoroethanesulfonamide;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,4,6-trifluorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3-trifluoromethoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-трифторбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,4,6-trifluorobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(4-метокси-2-нитробензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты; и4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid; and

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты,4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (3-trifluoromethoxybenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

42. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из42. The compound according to claim 1, where the compound is selected from the group consisting of

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[4- (methylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (methylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-3-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-3-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indole-3 -yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,3-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,3-dichlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3 -yl] ethoxy} benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3,4-dichlorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy ] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3-хлор-4-фторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3-chloro-4-fluorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl ) ethoxy] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-fluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил])амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl]) amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid ;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {5-chloro-1- (diphenylmethyl) -2- [2 - ({[[2- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid ;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты; и4- {2- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-tert-butylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid; and

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилтио)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты,4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (methylthio) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid,

43. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из43. The compound according to claim 1, where the compound is selected from the group consisting of

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил}этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl} ethoxy} benzoic acid;

4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (2- {2- [2- (4-acetyl-piperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid ;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2- [2- (3,5-dimethylpiperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid ;

4-[2-(2-{2-[2-(4-ацетил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)этансульфониламино]этил}-1-бензгидрил-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (2- {2- [2- (4-acetyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -1-benzhydryl-5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (4-methylpiperidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (3-methylpiperidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[2-(2-карбамоилпирролидин-1-ил)этансульфониламино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-2- {2- [2- (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) ethanesulfonylamino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2 - [(2S) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H -indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-этилпиперидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-ethylpiperidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]этил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({2 - [(3R, 5S) -3,5-dimethylmorpholin-4-yl] ethyl} sulfonyl) amino] ethyl} - 1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl ] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-isopropylpyrrolidin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)этил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-methyl-3-oxopiperazin-1-yl) ethyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indole- 3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)бензойной кислоты;4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl ] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl ] ethoxy} benzoic acid;

3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]пропановой кислоты;3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl) phenyl ] propanoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-4-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy } benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl } benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-[(метилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - [(methylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-(2,4,6-триметилбензолсульфониламино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonylamino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-diethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диэтилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-diethylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты; и4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid; and

4-[2-(1-бензгидрил-2-{2-[(бензилсульфонил)амино]этил}-5-нитро-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты,4- [2- (1-benzhydryl-2- {2 - [(benzylsulfonyl) amino] ethyl} -5-nitro-1H-indol-3-yl) ethoxy] benzoic acid,

или фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt.

44. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из44. The compound according to claim 1, where the compound is selected from the group consisting of

4-(2-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-хлор-1-метилэтил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}этокси)бензойной кислоты;4- (2- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-chloro-1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} ethoxy) benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2,6-диметилбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2,6-dimethylbenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

4-[3-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[(циклопропилсульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;4- [3- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [(cyclopropylsulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-phenylethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фенилэтил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-phenylethyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-(2-(2-фенилметилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;3- (2- (1-benzhydryl-5-chloro- (2- (2-phenylmethylsulfonamido) ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid;

3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-(3,4-дихлорфенил)метилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;3- (2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- (2- (3,4-dichlorophenyl) methylsulfonamido) ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid;

3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-фенилметилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;3- (2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- (2-phenylmethylsulfonamido) ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid;

3-(2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-((3,4-дихлор-фенил)метилсульфонамидо)этил)-1Н-индол-3-ил)этокси)бензойной кислоты;3- (2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - ((3,4-dichloro-phenyl) methylsulfonamido) ethyl) -1H-indol-3-yl) ethoxy) benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дихлорфенил)сульфанил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((2,4-dichlorophenyl) sulfanyl] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy ] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(2,4-дифторфенил)тио]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((2,4-difluorophenyl) thio] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy ] benzoic acid;

4-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-2-{2-[({[(3,4-дихлорфенил)сульфинил]метил}сульфонил)амино]этил}-1Н-индол-3-ил)этокси]бензойной кислоты;4- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-2- {2 - [({[((3,4-dichlorophenyl) sulfinyl] methyl} sulfonyl) amino] ethyl} -1H-indol-3-yl) ethoxy ] benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-гидроксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-hydroxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} benzoic acid;

N-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]фенокси}этил)-1Н-индол-2-ил]этил}-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамида;N- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-3- (2- {4 - [(Z) - (2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) methyl] phenoxy} ethyl) -1H-indol-2-yl] ethyl} -1- (3,4-dichlorophenyl) methanesulfonamide;

N-[2-(1-бензгидрил-5-хлор-3-{2-[4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]этил}-1Н-индол-2-ил)этил]-2-метилбензолсульфонамида;N- [2- (1-benzhydryl-5-chloro-3- {2- [4- (2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenomethyl) phenoxy] ethyl} -1H-indol-2-yl) ethyl] -2 methylbenzenesulfonamide;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl } benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}бензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy } benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-chlorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid ;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-фторбензойной кислоты;4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-fluorobenzoic acid;

3-[4-({2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этил}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропановой кислоты;3- [4 - ({2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} sulfonyl ) phenyl] -2,2-dimethylpropanoic acid;

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-метоксибензойной кислоты; и4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-methoxybenzoic acid ; and

4-{2-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{((3,4-дихлорбензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]этокси}-2-изопропоксибензойной кислоты,4- {2- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {((3,4-dichlorobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] ethoxy} -2-isopropoxybenzoic acid ,

45. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из45. The compound according to claim 1, where the compound is selected from the group consisting of

4-{3-[5-хлор-1-(дифенилметил)-2-(2-{[(2-нитробензил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [5-chloro-1- (diphenylmethyl) -2- (2 - {[(2-nitrobenzyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[4- (methylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (methylsulfonyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-[3-(1-бензгидрил-2-{2-[(1,1'-бифенил-3-илсульфонил)амино]этил}-5-хлор-1Н-индол-3-ил)пропил]бензойной кислоты;4- [3- (1-benzhydryl-2- {2 - [(1,1'-biphenyl-3-ylsulfonyl) amino] ethyl} -5-chloro-1H-indol-3-yl) propyl] benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indole-3 -yl] propyl} benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-fluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[5-хлор-2-(2-{[(2,6-дифторфенил)сульфонил]амино}этил)-1-(дифенилметил)-1Н-индол-3-ил]пропил)бензойной кислоты;4- {3- [5-chloro-2- (2 - {[(2,6-difluorophenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1- (diphenylmethyl) -1H-indol-3-yl] propyl) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-хлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-chloro-6-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-(3-{5-хлор-1-(дифенилметил)-2-[2-({[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {5-chloro-1- (diphenylmethyl) -2- [2 - ({[[2- (trifluoromethoxy) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid ;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(2-метоксифенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(2-methoxyphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-2-(2-{[(2-трет-бутилфенил)сульфонил]амино}этил)-5-хлор-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты;4- {3- [1-benzhydryl-2- (2 - {[(2-tert-butylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -5-chloro-1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid;

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(метилтио)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты;4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (methylthio) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid;

4-{3-[1-бензгидрил-5-хлор-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино}этил)-1Н-индол-3-ил]пропил}бензойной кислоты; и4- {3- [1-benzhydryl-5-chloro-2- (2 - {[(3-chloro-2-methylphenyl) sulfonyl] amino} ethyl) -1H-indol-3-yl] propyl} benzoic acid; and

4-(3-{1-бензгидрил-5-хлор-2-[2-({[2-(2-хлор-1-метилэтил)фенил]сульфонил}амино)этил]-1Н-индол-3-ил}пропил)бензойной кислоты,4- (3- {1-benzhydryl-5-chloro-2- [2 - ({[2- (2-chloro-1-methylethyl) phenyl] sulfonyl} amino) ethyl] -1H-indol-3-yl} propyl) benzoic acid,