RU2332959C2 - Implants with fk506 - Google Patents

Implants with fk506 Download PDF

Info

Publication number
RU2332959C2
RU2332959C2 RU2003127837/15A RU2003127837A RU2332959C2 RU 2332959 C2 RU2332959 C2 RU 2332959C2 RU 2003127837/15 A RU2003127837/15 A RU 2003127837/15A RU 2003127837 A RU2003127837 A RU 2003127837A RU 2332959 C2 RU2332959 C2 RU 2332959C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
implant
biologically active
polymer
stent
active substance
Prior art date
Application number
RU2003127837/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2003127837A (en
Inventor
Штефан ВНЕНДТ
ОЭПЕН Рандольф ФОН
Бернд КУТТЛЕР
Герхард ЛАНГ
Original Assignee
Эбботт Лэборатриз Васкьюлар Энтерпрайзиз Лимитед
Астеллас Фарма Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001107339 external-priority patent/DE10107339A1/en
Priority claimed from DE2001127011 external-priority patent/DE10127011A1/en
Application filed by Эбботт Лэборатриз Васкьюлар Энтерпрайзиз Лимитед, Астеллас Фарма Инк filed Critical Эбботт Лэборатриз Васкьюлар Энтерпрайзиз Лимитед
Publication of RU2003127837A publication Critical patent/RU2003127837A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2332959C2 publication Critical patent/RU2332959C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention refers to implants, in particular, to intracavernous or intravascular implants, and is preferable for treatment or preventive maintenance of coronary or peripheric narrowings or occlusions of vessels, in particular, narrowings, or stenosis or restenosis respectively, preferably for prevention of restenosis which, in chemically covalent or incovalent to the bound or physically fixed form, contain FK506, to the method of their obtaining and application.
EFFECT: reduction of inflammation centres.
52 cl, 7 dwg, 10 tbl, 9 ex

Description

Изобретение относится к имплантатам, в частности, внутрикавернозным или интраваскулярным имплантатам, предпочтительно для лечения или профилактики коронарных или периферических закупорок сосудов или сужений сосудов, в особенности сужений, соответственно, стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза, которые содержат FK506 в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме, к способу их получения и их применению.The invention relates to implants, in particular, intracavernous or intravascular implants, preferably for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral blockages of vessels or vasoconstrictions, in particular constrictions, respectively, stenoses or restenoses, preferably for the prevention of restenosis that contain FK506 chemically covalently or non-covalently bound or physically fixed form, to the method for their preparation and their use.

Возникновение артериосклеротических патологических изменений в артериальных кровеносных сосудах является заболеванием, лежащим в основе широкого круга клинических симптомов, которые простираются от стенокардии через синдром Шарко вплоть до инфаркта миокарда и ишемического инсульта, всех, базирующихся на атеромном образовании и/или вызванных стенозом повреждениях. Понятие "вызванные стенозом повреждения" означает локальное уменьшение просвета сосуда до менее чем 60-70 % его нормального диаметра, что в свою очередь приводит к отчетливому снижению снабжения соответствующей ткани кислородом и питательными веществами. Хотя фармакотерапия (статин, ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов, блокаторы gpIIa/IIIb и активаторы плазминогена), в частности, в области сердечно-сосудистых заболеваний, в течение последних десятилетий показала хорошие терапевтические успехи, все еще необходимы хирургические вмешательства (операции шунтирования и т.д.) в случае многих пациентов, у которых обнаружена полная ишемическая картина болезни. Впрочем, эти операции являются относительно сложными и дорогостоящими и они связаны с риском тяжелых осложнений.The occurrence of arteriosclerotic pathological changes in arterial blood vessels is a disease that underlies a wide range of clinical symptoms that extend from angina through Charcot's syndrome to myocardial infarction and ischemic stroke, all based on atheroma and / or damage caused by stenosis. The term "damage caused by stenosis" means a local decrease in the lumen of the vessel to less than 60-70% of its normal diameter, which in turn leads to a clear reduction in the supply of oxygen and nutrients to the corresponding tissue. Although pharmacotherapy (statin, angiotensin converting enzyme inhibitors, gpIIa / IIIb blockers and plasminogen activators), in particular in the field of cardiovascular diseases, has shown good therapeutic successes over the past decades, surgical interventions (bypass surgery, etc. ) in the case of many patients who have a complete ischemic picture of the disease. However, these operations are relatively complex and expensive and they are associated with the risk of serious complications.

Для предотвращения возникновения ишемических болезней сердца разработаны минимально инвазивные хирургические способы. Изобретение чрескожной внутрипросветной ангиопластики венечных сосудов сердца (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (РТСА)) в конце 70-х годов явилось большим прорывом в кардиологии. В случае РТСА используют надувные баллоны, которые продвигают вплоть до вызванного стенозом повреждения в коронарных артериях. Эти баллоны затем надувают в соответствующих заданных положениях и достигают расширения стенозированной области. Подобный способ действия можно применять также в случае дилатации каротидных или периферических артерий.Minimally invasive surgical methods have been developed to prevent the occurrence of coronary heart disease. The invention of percutaneous intraluminal angioplasty of the coronary vessels of the heart (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA)) in the late 70s was a major breakthrough in cardiology. In the case of PTCA, inflatable balloons are used which promote up to stenosis-induced damage in the coronary arteries. These balloons are then inflated at their respective predetermined positions and achieve expansion of the stenotic area. A similar mode of action can also be used in case of dilatation of the carotid or peripheral arteries.

Несмотря на это, относительно скоро было установлено, что у относительно большого числа подвергнутых РТСА пациентов в местах, которые были расширены с помощью баллонного катетера, развился повторный стеноз. При этом было обнаружено, что этот так называемый рестеноз возникает за счет новообразования васкулярной "архитектуры" тканевых слоев. Изобретение трубчатых васкулярных металлических имплантатов, так называемых стентов, улучшает ситуацию в случае внутрипросветной обработки стеноза. При клинических исследованиях (Serruys и др., N. Engl. J. Med., 331, 489-495 (1994)) было обнаружено, что применением стентов в расширенных с помощью баллона местах можно уменьшать появление рестеноза от примерно 45% до примерно 30%. Хотя это нужно рассматривать уже как значительное улучшение в случае предотвращения остаточного рестеноза, все еще имеется отчетливое стремление к терапевтическим улучшениям. При детализированных исследованиях патофизиологии рестеноза в случае стента обнаружено, что он отличается от индуцированного РТСА рестеноза. Воспалительные реакции, гиперпролиферация и иммиграция гладкомышечных клеток (smooth muscle cells (SMCs)) являются важными факторами образования неоинтимы, которые приводят к рестенозу в случае стента. В случае животной модели рестеноза и даже в случае человеческой ткани установлено, что гиперпролиферация SMCs сопровождается инфильтрацией ткани около креплений стента за счет макрофагов и Т-клеток (Grewe и др., J. Am. Coll. Cardiol., 35, 157-163 (2000)). По аналогии с другими клиническими показаниями, в случае которых играют роль воспалительные реакции и гиперпролиферация клеток и которые можно контролировать путем медикаментозной обработки, также пытались лечить рестеноз путем фармакотерапии. Выбранные биологически активные вещества вводили либо перорально или внутривенно, либо с помощью перфорированного катетера в место действия. К сожалению, вплоть до настоящего времени ни одно из этих биологически активных веществ решающим образом не смогло уменьшить рестеноз (Gruberg и др., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 2555-2578 (2000)).Despite this, it was relatively soon found that a relatively large number of patients exposed to PTCA in areas that were expanded with a balloon catheter developed repeated stenosis. It was found that this so-called restenosis occurs due to neoplasm of the vascular "architecture" of tissue layers. The invention of tubular vascular metal implants, the so-called stents, improves the situation in the case of intraluminal treatment of stenosis. In clinical studies (Serruys et al., N. Engl. J. Med., 331, 489-495 (1994)), it was found that the use of stents in balloon-expanded areas can reduce the appearance of restenosis from about 45% to about 30 % Although this should already be considered as a significant improvement in the case of preventing residual restenosis, there is still a clear desire for therapeutic improvements. In detailed studies of the pathophysiology of restenosis in the case of a stent, it was found that it differs from the induced PTCA restenosis. Inflammatory reactions, hyperproliferation, and smooth muscle cell immigration (SMCs) are important factors for neointimal formation that lead to restenosis in the case of a stent. In the case of the animal model of restenosis and even in the case of human tissue, it was found that hyperproliferation of SMCs is accompanied by tissue infiltration near stent attachments due to macrophages and T cells (Grewe et al., J. Am. Coll. Cardiol., 35, 157-163 ( 2000)). By analogy with other clinical indications, in which inflammatory reactions and cell hyperproliferation play a role and which can be controlled by drug treatment, they also tried to treat restenosis by pharmacotherapy. Selected biologically active substances were administered either orally or intravenously, or using a perforated catheter at the site of action. Unfortunately, to date, none of these biologically active substances has been able to decisively reduce restenosis (Gruberg et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 2555-2578 (2000)).

Прямое выделение фармакологически активных веществ покрытыми биологически активным веществом стентами в данном случае представляет собой выбранный метод. Опыты на животных и первые результаты клинических испытаний покрытых биологически активным веществом стентов производят впечатление, что замедленное высвобождение иммуносупрессивных или антипролиферативных биологически активных веществ может снижать риск рестеноза. Паклитаксел, цитостатическое биологически активное вещество, и рапамицин, иммуносупрессивное и цитостатическое биологически активное вещество тестировали в опытах на животных. Оба соединения ингибируют образование неоинтимы (Herdeg и др., Semin Intervent Cardiol., 3, 197-199 (1998); Hunter и др., Adv. Drug. Delivery Rev., 26, 199-207 (1997); Burke и др., J. Cardiovasc. Pharmacol., 33, 829-835 (1999); Gallo и др., Circulation, 99, 2164-2170 (1999)). Несмотря на это, спустя 6 месяцев после имплантации покрытых паклитакселом стентов в случае свиней наблюдали прекращение действия (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Женева, 25-27 января 2001 г.). Рапамицин показал хорошую эффективность с полным прекращением рестеноза при первых клинических применениях (Sousa и др., Circulation, 103, 192-195 (2001)). С другой стороны, по-видимому, это происходит совместно с замедленным излечением поврежденной за счет баллонной ангиопластики и имплантации стента стенки сосуда.Direct isolation of pharmacologically active substances with stents coated with biologically active substance in this case is the chosen method. Animal studies and initial clinical trials of stents coated with biologically active substances give the impression that delayed release of immunosuppressive or antiproliferative biologically active substances can reduce the risk of restenosis. Paclitaxel, a cytostatic biologically active substance, and rapamycin, an immunosuppressive and cytostatic biologically active substance were tested in animal experiments. Both compounds inhibit neointima formation (Herdeg et al., Semin Intervent Cardiol., 3, 197-199 (1998); Hunter et al. Adv. Drug. Delivery Rev. 26, 199-207 (1997); Burke et al. ., J. Cardiovasc. Pharmacol., 33, 829-835 (1999); Gallo et al., Circulation, 99, 2164-2170 (1999)). Despite this, cessation of action was observed 6 months after implantation of paclitaxel-coated stents in pigs (Heldman, International Local Drug Delivery Meeting and Cardiovascular Course on Radiation, Geneva, January 25-27, 2001). Rapamycin showed good efficacy with a complete cessation of restenosis in the first clinical applications (Sousa et al., Circulation, 103, 192-195 (2001)). On the other hand, apparently, this occurs in conjunction with the delayed healing of a vessel wall damaged due to balloon angioplasty and implantation of a stent.

Вообще говоря, очень важным является равновесие между излечением артериальной стенки сосуда после ангиопластики и имплантации стента, с одной стороны, и сдерживанием образования неоинтимы. Для достижения этого равновесия нужно использовать биологически активные вещества, которые селективно интерферируют со специфическими механизмами, приводящими к образованию неоинтимы.Generally speaking, the balance between healing the arterial wall of the vessel after angioplasty and stent implantation, on the one hand, and restraining the formation of neointima, is very important. To achieve this equilibrium, biologically active substances must be used that selectively interfere with specific mechanisms leading to the formation of neointima.

Поэтому задачей изобретения являлось получение имплантатов с благоприятными свойствами для лечения и профилактики рестеноза.Therefore, the objective of the invention was to obtain implants with favorable properties for the treatment and prevention of restenosis.

Объектом изобретения вследствие этого является имплантат, содержащий FK506 в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме, а также, в случае необходимости, по меньшей мере, одно другое биологически активное вещество.The object of the invention therefore is an implant containing FK506 in a chemically covalent or non-covalent bound or physically fixed form, and also, if necessary, at least one other biologically active substance.

При этом в случае каждого, указанного в рамках настоящего изобретения биологически активного вещества, включая биологически активное вещество FK506, имеет значение то, что понятие "биологически активное вещество" включает также непосредственные производные биологически активного вещества, а также биологически активное вещество во всех его видах, как соли, энантиомеры, рацематы, основания или свободные кислоты, а также их смеси.Moreover, in the case of each biologically active substance specified in the framework of the present invention, including the biologically active substance FK506, it matters that the term "biologically active substance" also includes direct derivatives of the biologically active substance, as well as a biologically active substance in all its forms, as salts, enantiomers, racemates, bases or free acids, as well as mixtures thereof.

Предпочтительно, когда имплантатом является внутрикавернозный, предпочтительно интраваскулярный, имплантат.Preferably, the implant is an intracavernous, preferably intravascular, implant.

При этом под термином "внутрикавернозный" понимают как находящийся внутри полости, в частности, внутри полого органа или полых органов, таких как кровеносные сосуды, пищеводы, мочеточники, желчные протоки, и т.д.Moreover, the term "intracavernous" is understood as being located inside the cavity, in particular inside the hollow organ or hollow organs, such as blood vessels, esophaguses, ureters, bile ducts, etc.

Под термином "интраваскулярный" нужно понимать, в частности, использование в кровеносном сосуде.The term "intravascular" should be understood, in particular, use in a blood vessel.

Также предпочтительно, когда имплантат пригоден для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности, сужений или стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза.It is also preferred that the implant is suitable for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vasoconstrictions or blockages of the vessels, in particular, constrictions or stenoses or restenoses, preferably for the prevention of restenosis.

Поэтому особенно предпочтительным является внутрикавернозный, предпочтительно интраваскулярный, имплантат для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности, сужений или стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза, содержащий FK506 в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме, а также, в случае необходимости, по меньшей мере, одно другое биологически активное вещество.Therefore, an intracavernous, preferably intravascular, implant is particularly preferred for treating or preventing coronary or peripheral vasoconstriction or obstruction, in particular for constriction or stenosis or restenosis, preferably for the prevention of restenosis containing FK506 in a chemically covalently or non-covalently or physically fixed form, and also, if necessary, at least one other biologically active substance.

Макролидный антибиотик FK506 (такролимус; [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*, 19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,25,26,26a-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилентенил]-14,16-диметокси-4,10,12,18-тетраметил-8-(2-пропенил)-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-c][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н,23Н)-тетрон; фирма Merck; номер по каталогу 9000) представляет собой созданное для трансплантационной медицины биологически активное вещество. FK506 ингибирует выделение интерлейкина-2 (IL-2) и -интерферона (IFN-) из Т-клеток и при этом блокирует отторжение имплантата (трансплантата) (Wiederrecht и др., Ann. NY Acad. Sci., 696, 9-19 (1993)). FK506 исследовали также в SMC-культурах в отношении ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток (Mohacsi и др., J. Heart. Lung Transplant., 16, 484-492 (1997); Marx и др., Circulation Res., 76, 412-417 (1995)) и их миграции (Poon и др., J. Clin. Invest., 98, 2777-2283 (1996)). В общем, FK506 из-за его незначительной потенции различными исследователями был оценен как непригодный для профилактики рестеноза (Mohacsi и др. (1997); Poon и др. (1996); Marx и др. (1995); Dell, Curr. Med. Chem., 5, 179-194 (1998)). Mohacsi и др. обнаружили полумаксимальное ингибирование SMC-пролиферации между 100 нмоль и 1 мкмоль, в то время как Marx и др. при концентрациях вплоть до 123 нмоль не наблюдали никакого эффекта. В противоположность этому, рапамицин при ингибировании пролиферации SMC-культур активен в наномолярной области концентраций.Macrolide antibiotic FK506 (tacrolimus; [3S- [3R * [E (1S *, 3S *, 4S *)], 4S *, 5R *, 8S *, 9E, 12R *, 14R *, 15S *, 16R *, 18S *, 19S *, 26aR *]] - 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,25,26,26a-hexadecahydro-5,19- dihydroxy-3- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1-methylenetenyl] -14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8- (2-propenyl) -15,19- epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosin-1,7,20,21 (4H, 23H) -tetron; Merck; catalog number 9000) is a biologically active transplant medicine substance. FK506 inhibits the release of interleukin-2 (IL-2) and interferon (IFN-γ) from T cells, while blocking implant (graft) rejection (Wiederrecht et al., Ann. NY Acad. Sci., 696, 9-19 (1993)). FK506 was also investigated in SMC cultures for inhibiting smooth muscle cell proliferation (Mohacsi et al., J. Heart. Lung Transplant., 16, 484-492 (1997); Marx et al., Circulation Res., 76, 412-417 (1995)) and their migration (Poon et al., J. Clin. Invest., 98, 2777-2283 (1996)). In general, FK506 due to its low potency by various researchers has been rated unsuitable for the prevention of restenosis (Mohacsi et al. (1997); Poon et al. (1996); Marx et al. (1995); Dell, Curr. Med. Chem., 5, 179-194 (1998)). Mohacsi et al. Found a half-maximal inhibition of SMC proliferation between 100 nmol and 1 µmol, while Marx et al. Did not observe any effect at concentrations up to 123 nmol. In contrast, rapamycin is active in the nanomolar concentration range when inhibiting the proliferation of SMC cultures.

Исходя из этого уровня техники, использование именно FK506 для торможения рестеноза, казалось вообще не предвещало успеха (Mohacsi и др. (1997); Poon и др. (1996)). Однако, в противоположность мнению специалистов, неожиданно оказалось, что в частности, использование FK506 в качестве части стента, а также других имплантатов очень эффективно при лечении и профилактике рестеноза. Прямое локальное применение FK506 является благоприятным для предотвращения рестеноза и действие очень сбалансировано, так как оно позволяет осуществляться хорошей реэндотелиализации поврежденной стенки сосуда.Based on this prior art, the use of FK506 specifically to inhibit restenosis did not seem to bode well at all (Mohacsi et al. (1997); Poon et al. (1996)). However, contrary to the opinion of specialists, it unexpectedly turned out that, in particular, the use of FK506 as part of the stent, as well as other implants, is very effective in the treatment and prevention of restenosis. Direct local application of FK506 is beneficial to prevent restenosis and the effect is very balanced, since it allows good re-endothelialization of the damaged vessel wall.

Не предполагая этого с самого начала, это, пожалуй, может объясняться иммуномодуляторной активностью FK506, которая проявляется в полумаксимальном ингибировании высвобождения IL-2 при концентрациях около 0,1 нмоль (Kino и др., J. Antibiot., 40, 1256-1265 (1987)) и ингибирующем воздействии на SMC-пролиферацию при концентрациях около 300-500 нмоль. Соответственно, поэтому использование FK506 является благоприятным.Without suggesting this from the very beginning, this can probably be explained by the immunomodulatory activity of FK506, which manifests itself in a half-maximal inhibition of IL-2 release at concentrations of about 0.1 nmol (Kino et al., J. Antibiot., 40, 1256-1265 ( 1987)) and the inhibitory effect on SMC proliferation at concentrations of about 300-500 nmol. Accordingly, therefore, the use of FK506 is favorable.

При этом под стенозом понимают закупорку или сужение сосуда и под рестенозом понимают повторное возникновение стеноза.In this case, stenosis is understood to mean blockage or narrowing of a vessel, and restenosis is understood to mean the re-occurrence of stenosis.

Далее, в настоящем контексте под термином "содержащий" понимают, в том числе, также, например, нековалентно-связанное покрытие.Further, in the present context, the term “comprising” is understood to include, for example, also, non-covalently bonded coating.

Далее, в настоящем контексте термин "периферический" относится к сосудам или другим полым органам вне сердца и венечных сосудов сердца.Further, in the present context, the term "peripheral" refers to vessels or other hollow organs outside the heart and coronary vessels of the heart.

Под выражением "химически нековалентно связанный" нужно понимать, в частности, связи за счет взаимодействий, такие как водородные мостики, гидрофобные взаимодействия, ван-дер-Ваальсовы силы и т.д.The term “chemically non-covalently bound” should be understood, in particular, as a result of interactions such as hydrogen bridges, hydrophobic interactions, van der Waals forces, etc.

Под выражением "физически фиксированный" нужно понимать, например, включение, например, через мембрану в отверстии или стерический захват благодаря выбору размеров отверстий и т.д.The term “physically fixed” should be understood, for example, to be switched on, for example, through a membrane in a hole or a steric grip due to the choice of hole sizes, etc.

Под имплантатом нужно понимать любую форму искусственного объекта, который вводят (также только ограниченно по времени). В частности, при этом речь идет о внутрикавернозных, например, интраваскулярных, имплантатах. Примерами являются стенты, трансплантаты, стент-трансплантаты, трансплантат-соединители, мандрены, катетерные насосы или катетеры.Under the implant you need to understand any form of an artificial object that is introduced (also only limited in time). In particular, we are talking about intracavernous, for example, intravascular implants. Examples are stents, grafts, stent grafts, graft connectors, mandrels, catheter pumps, or catheters.

Под стентом понимают, в смысле настоящего изобретения, продолговатый, полый внутри имплантат, по меньшей мере, с двумя отверстиями и чаще всего с круглым или эллиптическим, однако, также с любым другим поперечным сечением (чаще всего из металла, однако, в случае необходимости, также из синтетических материалов или полимеров) предпочтительно перфорированной, решеткообразной структуры, который имплантируют в сосуды, в частности, в кровеносные сосуды, чтобы сохранять их открытыми или нормально функционирующими.Under the stent is understood, in the sense of the present invention, an oblong, hollow implant with at least two holes and most often with a round or elliptical, but also with any other cross-section (most often made of metal, however, if necessary, also from synthetic materials or polymers), preferably a perforated, lattice-like structure, which is implanted into blood vessels, in particular blood vessels, in order to keep them open or functioning normally.

Под трансплантатом понимают, в смысле настоящего изобретения, продолговатый, полый внутри имплантат, по меньшей мере, с двумя отверстиями и чаще всего с круглым или эллиптическим, однако, также с любым другим поперечным сечением и, по меньшей мере, с одной гомогенной или, в случае необходимости, тканой из различных жгутов, плотной и непроницаемой для корпускулярных компонентов крови и/или для воды полимерной поверхностью, который служит, в общем, в качестве протеза сосуда и который используют чаще всего в случае поврежденных сосудов или вместо сосудов.By graft is understood, in the sense of the present invention, an oblong, hollow implant with at least two openings and most often with a round or elliptical, but also with any other cross-section and at least one homogeneous or, in if necessary, woven from various bundles, dense and impermeable to the corpuscular components of the blood and / or to the water with a polymer surface, which serves, in general, as a vessel prosthesis and which is most often used in case of damaged vessels or one hundred vessels.

Под стент-трансплантатом понимают, в смысле настоящего изобретения, сочетание стента с трансплантатом. Соответственно, стент-трансплантат по своей сути представляет собой усиленный стентом протез сосуда (трансплантат, см. выше), причем полимерный слой является гомогенным или, в случае необходимости, тканым из различных жгутов, плотным и непроницаемым для корпускулярных компонентов крови и/или для воды. В более узком смысле, это стент, который, по меньшей мере, на 20 % поверхности имплантата обладает одним перфорированным (решеткообразным), предпочтительно металлическим, наружным слоем и, по меньшей мере, одним, находящимся внутри или снаружи этого наружного слоя, гомогенным или, в случае необходимости, тканым из различных жгутов, плотным и непроницаемым для корпускулярных компонентов крови и/или для воды полимерным слоем, а также в случае необходимости (в случае находящегося снаружи перфорированного слоя) другим, находящимся внутри полимерного слоя, перфорированным (решеткообразным), предпочтительно металлическим, внутренним слоем или находящимся снаружи или вне перфорированного слоя гомогенным или, в случае необходимости, тканым из различных жгутов, плотным и непроницаемым для корпускулярных компонентов крови и/или для воды полимерным слоем.By stent graft is meant, in the sense of the present invention, the combination of a stent with a graft. Accordingly, a stent graft is essentially a stent-reinforced vessel prosthesis (graft, see above), the polymer layer being homogeneous or, if necessary, woven from various bundles, dense and impervious to corpuscular components of the blood and / or water . In a narrower sense, it is a stent that has at least 20% of the surface of the implant has one perforated (lattice-like), preferably metal, outer layer and at least one homogeneous or located inside or outside this outer layer, if necessary, woven from various bundles, dense and impermeable to the corpuscular components of the blood and / or water, the polymer layer, as well as, if necessary (in the case of the perforated layer located outside) other inside the polymer Nogo layer perforated (reshetkoobraznym), preferably metallic, inner layer or located outside or perforated layer is homogeneous or, optionally, woven from various bundles dense and impermeable to corpuscular blood components and / or to water the polymer layer.

Под трансплантат-соединителем понимают, в смысле настоящего изобретения, имплантат, который связывает, по меньшей мере, два полых органа, сосуда или трансплантата, состоит из предназначенных для трансплантатов или стент-трансплантатов материалов и/или имеет определенную для них структуру и, соответственно, имеет, по меньшей мере, два, предпочтительно три или четыре отверстия, в частности, имеет асимметрическую "Т"-форму.By a graft-connector is understood, in the sense of the present invention, an implant that binds at least two hollow organs, a vessel or a graft, consists of materials intended for transplants or stent transplants and / or has a structure specific to them and, accordingly, has at least two, preferably three or four holes, in particular, has an asymmetric "T" -form.

Под катетером понимают, в смысле настоящего изобретения, трубчатый инструмент для введения в полые органы. В более узком, предпочтительном смысле, имеются направляющие катетеры, катетеры для ангиографии или баллонные катетеры.By catheter is meant, in the sense of the present invention, a tubular instrument for insertion into hollow organs. In a narrower, preferred sense, there are guiding catheters, angiography catheters or balloon catheters.

Под катетерным насосом понимают, в смысле настоящего изобретения, снабженный на его верхушке пропеллером катетер, который может поддерживать помпаж миокарда.A catheter pump is understood to mean, in the sense of the present invention, a catheter equipped with a propeller at its top, which can support myocardial surgeries.

Существует другой предпочтительный вариант выполнения предлагаемого согласно изобретению имплантата, когда имплантат имеет, по меньшей мере, один(одну), состоящий(щую) из металла или сплава металлов, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность.There is another preferred embodiment of the implant according to the invention, when the implant has at least one (one) consisting of metal or an alloy of metals, homogeneous or formed of various bundles, dense or a perforated layer or surface.

Под металлом или сплавом металлов, в смысле настоящего изобретения, нужно понимать, в частности, сталь, или стальные сплавы, однако, также никель или никелевые сплавы, причем понятие металл уже с самого начала также охватывает сплавы металлов.Under the metal or metal alloy, in the sense of the present invention, it is necessary to understand, in particular, steel, or steel alloys, however, also nickel or nickel alloys, and the concept of metal from the very beginning also covers metal alloys.

Под термином "перфорированный" нужно понимать, в частности, решеткообразные, тканые или плетеные структуры.The term "perforated" should be understood, in particular, lattice-like, woven or woven structures.

Существует другой предпочтительный вариант выполнения предлагаемого согласно изобретению имплантата, когда имплантат имеет, по меньшей мере, один(одну), состоящий(щую) из полимера, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность.There is another preferred embodiment of the implant according to the invention, when the implant has at least one (one) consisting of a polymer, homogeneous or formed of various bundles, dense or perforated ( nu) layer or surface.

Согласно предпочтительному варианту выполнения имплантат имеет, по меньшей мере, один полимерный слой, который полностью или частично покрывает состоящий(щую) из металла или сплава металлов, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность, предпочтительно состоящую из металла или сплава металлов, в случае необходимости, решеткообразную, структуру.According to a preferred embodiment, the implant has at least one polymer layer that completely or partially covers a metal or metal alloy, homogeneous or formed of various bundles, dense or perforated ( nu) layer or surface, preferably consisting of a metal or alloy of metals, if necessary, lattice-like structure.

Согласно особенно предпочтительного варианту выполнения имплантат имеет, по меньшей мере, один(одну), состоящий(щую) из металла или сплава металлов, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность и, по меньшей мере, один(одну), состоящий(щую) из полимера, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность.According to a particularly preferred embodiment, the implant has at least one (one) consisting of metal or metal alloy, homogeneous or formed of various bundles, a dense or perforated layer or a surface and at least one (one) consisting of a polymer, homogeneous (s) or formed from various bundles, a dense (perforated) or perforated (s) layer or surface.

При этом особенно предпочтительно, когда в случае этого имплантата состоящий(щая) из металла или сплава металлов слой или поверхность представляет собой состоящую из металла или сплава металлов, в случае необходимости, решеткообразую структуру и/или состоящий(щая) из полимера слой или поверхность является гомогенной плотной или тканой и/или водонепроницаемой и/или корпускулонепроницаемой и/или последовательность слоев или поверхностей снаружи внутрь представляет собой металл-полимер, полимер-металл, металл-полимер-металл или полимер-металл-полимер и/или либо состоящий(щая) из полимера слой или поверхность нехимически (ковалентно или нековалентно) связан (связана) с состоящим(щей) из металла или сплава металлов слоем или поверхностью, либо состоящий(щая) из полимера слой или поверхность посредством клея связан (связана) с состоящим(щей) из металла или сплава металлов слоем или поверхностью.It is particularly preferred when in the case of this implant the layer or surface consisting of a metal or metal alloy is a metal or metal alloy, if necessary, a lattice-like structure and / or the layer or surface consisting of a polymer is homogeneous, dense or woven and / or waterproof and / or particle-tight and / or the sequence of layers or surfaces from outside to inside is a metal-polymer, polymer-metal, metal-polymer-metal or polymer- metal-polymer and / or either a layer or surface consisting of a polymer non-chemically (covalently or non-covalently) bonded (connected) to a layer or surface consisting of a metal or metal alloy, or a layer or surface consisting of a polymer by means of glue it is bonded (bonded) to a layer or surface consisting of metal or an alloy of metals.

Далее, предпочтительно, когда применяемый в рамках имплантатов полимер выбирают из дакрона; растяжимого или нерастяжимого политетрафторэтилена (PTFE/тефлон); или полиуретана; предпочтительно из растяжимого или нерастяжимого политетрафторэтилена (PTFE); или полиуретана; в частности, из PTFE.Further, it is preferable when the polymer used within the implants is selected from dacron; expandable or inextensible polytetrafluoroethylene (PTFE / teflon); or polyurethane; preferably from extensible or inextensible polytetrafluoroethylene (PTFE); or polyurethane; in particular from PTFE.

Также предпочтительным вариантом осуществления изобретения является вариант, когда имплантат представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, мандрен, катетер или катетерный насос, предпочтительно стент, стент-трансплантат, трансплантат или трансплантат-соединитель, в частности, стент или стент-трансплантат.A further preferred embodiment of the invention is when the implant is a stent, stent graft, graft, connector transplant, mandrel, catheter or catheter pump, preferably a stent, stent graft, graft or connector transplant, in particular a stent or stent transplant.

Особенно предпочтительно, когда предлагаемый согласно изобретению имплантат покрыт FK506.It is particularly preferred that the implant according to the invention is coated with FK506.

Локальное применение FK506 достигается путем прямого выделения из нагруженной биологически активным веществом поверхности коронарного или периферического стента. Нагруженная биологически активным веществом поверхность стента может достигаться путем применения различных технологических приемов. Любой из этих приемов можно осуществлять таким образом, что биологически активное вещество выделяется из поверхности либо за короткий промежуток времени (часы), либо в течение длительного периода времени (дни). Кинетику высвобождения можно приспосабливать тем, что на поверхности производятся специфические модификации, такие как, например, гидрофобные или гидрофильные боковые цепи полимерного носителя или керамическая поверхность. Также эти поверхности, со своей стороны, можно снова модифицировать на поверхности, например, благодаря Si-группам на слое из оксида алюминия.Local application of FK506 is achieved by direct isolation from the surface of a coronary or peripheral stent loaded with a biologically active substance. The surface of the stent loaded with a biologically active substance can be achieved by applying various technological methods. Any of these methods can be carried out in such a way that a biologically active substance is released from the surface either in a short period of time (hours) or for a long period of time (days). The release kinetics can be adapted in that specific modifications are made to the surface, such as, for example, hydrophobic or hydrophilic side chains of a polymer carrier or a ceramic surface. Also, these surfaces, for their part, can be modified again on the surface, for example, due to Si groups on the alumina layer.

Кинетику высвобождения можно приспосабливать тем, что используют специфические полимеры, блоксополимеры, смеси полимеров, привитые сополимеры, индивидуально или в виде слоистой структуры. Для регулирования кинетики высвобождения особенно пригодно применение нанокапсул и/или липосом и вышеописанных комбинаций полимеров. Под нанокапсулами понимают, в общем, покрытие оболочкой мицеллярных систем или коллоидальных твердых веществ до получения ультратонких частиц с твердым покрытием. Заключенные в оболочку частицы, размер которых находится в области нанометров, растворяются с образованием коллоидных растворов. Наноинкапсулированные биологически активные вещества таким образом можно использовать с отсроченной эффективностью. Липосомы получают, в общем, из фосфолипидов путем диспергирования в водных средах и в этой связи они представляют интерес, так как гидрофильные биологически активные вещества можно вводить в водный внутренний объем, а также в водные промежуточные слои, а гидрофобные биологически активные вещества можно встраивать в липидные слои. Если используются нанокапсулы и/или липосомы различного состава, то их можно нагружать различными биологически активными веществами и таким образом целенаправленно высвобождать комбинацию биологически активных веществ.The release kinetics can be adapted by using specific polymers, block copolymers, polymer blends, grafted copolymers, individually or as a layered structure. The use of nanocapsules and / or liposomes and the polymer combinations described above is particularly suitable for controlling release kinetics. Under nanocapsules understand, in General, the coating of the shell of micellar systems or colloidal solids to obtain ultrafine particles with a hard coating. Enclosed particles whose size is in the region of nanometers dissolve with the formation of colloidal solutions. Nano-encapsulated biologically active substances can thus be used with delayed effectiveness. Liposomes are obtained, in general, from phospholipids by dispersion in aqueous media and, therefore, they are of interest, since hydrophilic biologically active substances can be introduced into the aqueous internal volume, as well as into the aqueous intermediate layers, and hydrophobic biologically active substances can be incorporated into lipid layers. If nanocapsules and / or liposomes of various compositions are used, they can be loaded with various biologically active substances and thus a combination of biologically active substances can be purposefully released.

Керамическое покрытиеCeramic coating

Покрытие из оксида алюминия (заявки на патенты ФРГ 19855421 и 19910188; Международная заявка WO-00/25841) с пористой поверхностью можно нагружать FK506 в количествах от 10 мкг до 10 мг либо путем окунания, напыления, либо подходящей технологией. Доза биологически активного вещества зависит от рода сосуда-мишени и от состояния пациента и выбирается так, что в достаточной степени ингибируется пролиферация, миграция и ответ Т-клеток, не мешая процессу излечивания. FK506 можно применять в виде водного или органического раствора, например, в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и этаноле. После напыления или окунания (в случае необходимости, при слабом вакууме) обработанный стент высушивают и процесс повторяют 2-10 раз. Другая возможность нанесения состоит в прямом нанесении раствора биологически активного вещества на тент-жгуты с помощью микропипетки или автоматического устройства для дозирования. После последней стадии высушивания стент можно промывать в течение одной минуты при комнатной температуре в воде или в изотоническом солевом растворе и затем снова высушивать. Содержание биологически активного вещества после извлечения его с помощью пригодного растворителя определяют стандартными методами (высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией (LC-MS)). Кинетики высвобождения можно измерять при применении стандартной аппаратуры для определения высвобождения. Нанесение керамического покрытия можно комбинировать с нанесением полимерного (в случае необходимости, биоразлагаемого) покрытия.The alumina coating (German patent applications 19855421 and 19910188; International application WO-00/25841) with a porous surface can be loaded with FK506 in amounts of 10 μg to 10 mg either by dipping, spraying, or by suitable technology. The dose of the biologically active substance depends on the type of the target vessel and on the condition of the patient and is selected so that the proliferation, migration and response of T cells are sufficiently inhibited, without interfering with the healing process. FK506 can be used in the form of an aqueous or organic solution, for example, in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and ethanol. After spraying or dipping (if necessary, under low vacuum), the treated stent is dried and the process is repeated 2-10 times. Another application option is to directly apply a solution of the biologically active substance to the awning harnesses using a micropipette or an automatic dispensing device. After the last drying step, the stent can be washed for one minute at room temperature in water or in isotonic saline and then dried again. The content of the biologically active substance after extraction using a suitable solvent is determined by standard methods (high performance liquid chromatography (HPLC), mass spectrometry with liquid chromatography (LC-MS)). Release kinetics can be measured using standard equipment for determining release. The application of ceramic coating can be combined with the application of a polymer (if necessary, biodegradable) coating.

Впрочем, аналогично можно использовать любой вид покрытий из оксида металла, в частности, например, из оксида иридия, как описывается в патенте США 6245104-В1. Соответственно, любое упоминание оксида алюминия в дальнейшем нужно понимать так, что под ним нужно подразумевать также другие оксиды металлов, как, например, оксид иридия.However, any type of metal oxide coating, in particular, for example, iridium oxide, as described in US Pat. No. 6,245,104-B1, can be used similarly. Accordingly, any reference to alumina in the future should be understood so that it also means other metal oxides, such as, for example, iridium oxide.

Мембрана из политетрафторэтилена (PTFE): стент-трансплантатPolytetrafluoroethylene (PTFE) membrane: stent graft

В этом случае используют сопоставимый с вышеописанным прием. FK506 вносят в углубления пористой мембраны из PTFE.In this case, a technique comparable to the above is used. FK506 is introduced into the recesses of the porous membrane of PTFE.

Общее полимерное покрытиеGeneral polymer coating

Для нагружения биологически активным веществом пригодны различные полимеры: полиметакрилаты, полиуретановые покрытия, PTFE-покрытия, покрытия из гидрогеля. Биологически активное вещество можно либо наносить на конечную поверхность (см. выше), либо добавлять прямо в полимеризационный раствор. В остальных деталях этот технологический прием соответствует уже описанным выше приемам.Various polymers are suitable for loading with a biologically active substance: polymethacrylates, polyurethane coatings, PTFE coatings, hydrogel coatings. The biologically active substance can either be applied to the final surface (see above), or added directly to the polymerization solution. In other details, this technological technique corresponds to the techniques already described above.

Можно использовать различные полимеры, а также их комбинации в виде смесей полимеров, систем со слоистой структурой, блоксополимеров, привитых сополимеров. Пригодными полимерами являются следующие: полиакрилаты и полиметакрилаты, силиконы, как, например, полидиметилсилоксан, сложный полиметиленмалоновый эфир, простые полиэфиры, сложные полиэфиры, биорезорбируемые полимеры, полимеры из виниловых мономеров, как, например, поливинилпирролидон и простые виниловые эфиры, поли-цис-1,4-бутадиен, поли-цис-1,4-изопрен, поли-транс-1,4-изопрен, а также вулканизированные продукты, полиуретаны, поликарбамиды, полиамиды, полиимиды, полисульфоны, а также биополимеры, как, например, целлюлоза и ее производные и протеины и фибриновый клей. Особенно интересные свойства проявляют гидрогели, которые из-за их высокого водопоглощения в качестве самого крайнего наружного (top coat) слоя обладают очень хорошей гемосовместимостью. Согласно настоящему изобретению можно использовать гидрогели, как, например, полиакриламид, полиакриловая кислота, полимеры с атомом кислорода в качестве гетероатома в основной цепи, как, например, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, политетрагидрофуран. Биологически активное вещество можно либо наносить на конечную поверхность, либо вводить в нанокапсулы и/или вносить в липосомы. Биологически активное вещество, однако, также может находиться непосредственно в полимеризационном растворе или в растворе полимера. В случае некоторых систем полимер/биологически активное вещество, биологически активное вещество можно иммобилизировать путем набухания.You can use various polymers, as well as their combinations in the form of mixtures of polymers, systems with a layered structure, block copolymers, grafted copolymers. Suitable polymers are: polyacrylates and polymethacrylates, silicones, such as polydimethylsiloxane, polymethylene malones, polyesters, polyesters, bioresorbable polymers, polymers of vinyl monomers, such as polyvinylpyrrolidone, and vinyl ethers, 1 , 4-butadiene, poly-cis-1,4-isoprene, poly-trans-1,4-isoprene, as well as vulcanized products, polyurethanes, polycarbamides, polyamides, polyimides, polysulfones, as well as biopolymers such as cellulose and its derivatives and proteins and fibrin glue. Hydrogels exhibit particularly interesting properties, which, due to their high water absorption, have very good hemocompatibility as the most extreme top coat. According to the present invention, hydrogels such as, for example, polyacrylamide, polyacrylic acid, polymers with an oxygen atom as a hetero atom in the main chain, such as, for example, polyethylene oxide, polypropylene oxide, polytetrahydrofuran, can be used. The biologically active substance can either be applied to the final surface, or introduced into nanocapsules and / or introduced into liposomes. The biologically active substance, however, can also be directly in the polymerization solution or in the polymer solution. In the case of some polymer / biologically active substance systems, the biologically active substance can be immobilized by swelling.

Механический приемMechanical method

Механический прием основывается на углублениях, которые создают с помощью лазера на укосинах стента. Эти углубления затем можно заполнять FK506. Механический (углубления) прием можно комбинировать с нанесением полимерного, в случае необходимости, биоразлагаемого покрытия, которое само нагружено биологически активным веществом. После первоначального высвобождения из полимерного покрытия биологически активное вещество может в течение длительного периода времени высвобождаться из заполненных биологически активным веществом углублений. В остальных деталях этот технологический прием соответствует уже описанным выше приемам.The mechanical technique is based on recesses that are created using a laser on stent jaws. These recesses can then be filled with FK506. Mechanical (recesses) can be combined with the application of a polymer, if necessary, biodegradable coating, which is itself loaded with a biologically active substance. After the initial release from the polymer coating, the biologically active substance may for a long period of time be released from the recesses filled with the biologically active substance. In other details, this technological technique corresponds to the techniques already described above.

Соответственно, имеется другой предпочтительный вариант выполнения предлагаемого согласно изобретению имплантата, когда имплантат имеет керамическое покрытие, в частности, из оксида алюминия, с которым связан FK506.Accordingly, there is another preferred embodiment of the implant according to the invention, when the implant has a ceramic coating, in particular of alumina, to which FK506 is bonded.

Другой предпочтительный вариант выполнения предлагаемого согласно изобретению имплантата представляет собой вариант, когда имплантат обладает полимерным покрытием, в частности, из полиметакрилатов, полиуретана, PTFE, гидрогеля или смеси гидрогель/полиуретан, в частности, из PTFE, с которым связан FK506 или в котором растворен FK506 перед нанесением покрытия.Another preferred embodiment of the implant according to the invention is an embodiment where the implant has a polymer coating, in particular of polymethacrylates, polyurethane, PTFE, hydrogel or a hydrogel / polyurethane mixture, in particular PTFE, to which FK506 is bound or in which FK506 is dissolved before coating.

Имеется другой предпочтительный вариант выполнения предлагаемого согласно изобретению имплантата, когда металл имплантата имеет выполненные с помощью лазера углубления, которые заполнены FK506. При этом особенно благоприятно, когда снабженный заполненными FK506 углублениями металл или, по меньшей мере, углубления покрывают биологически разлагаемым полимерным материалом, причем, в случае необходимости, FK506 связывается с полимерным покрытием или перед полимеризацией покрытия FK506 растворен в полимерном материале.There is another preferred embodiment of the implant according to the invention, when the metal of the implant has laser-made depressions that are filled with FK506. It is particularly advantageous when the metal provided with the FK506-filled depressions or at least the depressions is coated with a biodegradable polymer material, wherein, if necessary, the FK506 binds to the polymer coating or is dissolved in the polymer material before polymerization of the coating.

Согласно другому, очень благоприятному варианту выполнения предлагаемого в изобретении имплантата, имплантат получают способом, при которомAccording to another, very favorable embodiment of the implant according to the invention, the implant is obtained by a method in which

а) используют имеющий, по меньшей мере, один(ну), состоящий(щую) из металла или сплава металлов, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность имплантат по любому из п.п. 4, 6 или 7-10, на который наносят керамическое покрытие, в частности, из оксида алюминия; илиa) use having at least one (well) consisting of metal or metal alloy, homogeneous or formed from various bundles, a dense or perforated layer or surface of the implant according to any one of paragraphs 4, 6 or 7-10, on which a ceramic coating is applied, in particular of aluminum oxide; or

b) используют имеющий, по меньшей мере, один(ну), состоящий(щую) из полимера, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность имплантат по любому из п.п. 5-10; илиb) use at least one (well) consisting of polymer, homogeneous or formed of various bundles, a dense or perforated layer or surface implant according to any one of p.p. 5-10; or

c) используют имплантат по любому из п.п. 1-10, который покрывают с помощью полимерного или полимеризующегося на поверхности покрытия, в частности, из полиметакрилатов, полиуретана, PTFE, гидрогеля или смеси гидрогель/полиуретан; илиc) use the implant according to any one of paragraphs. 1-10, which is coated with a polymer or surface-curable coating, in particular polymethacrylates, polyurethane, PTFE, hydrogel or a hydrogel / polyurethane mixture; or

d) используют имплантат по любому из п.п. 4, 6 или 7-10, по меньшей мере, с одним(ной), состоящим(щей) из металла или сплава металлов, гомогенным(ной) или образованным(ной) из различных жгутов, плотным(ной) или перфорированным(ной) слоем или поверхностью, в котором(рой) с помощью лазера выполняют углубления, которые заполняют FK506, и затем на имплантат наносят полимерное или полимеризующееся на поверхности биоразлагаемое покрытие;d) use the implant according to any one of paragraphs. 4, 6 or 7-10, with at least one (s) consisting of a metal or metal alloy, homogeneous or formed of various bundles, dense or perforated a layer or surface in which (swarm) with a laser, grooves are made that fill the FK506, and then a biodegradable polymer or polymerisable surface coating is applied to the implant;

e) затем имплантат согласно а), b), c) или d) вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, например, путем обрызгивания, напыления или погружения, в случае необходимости, в вакууме;e) then the implant according to a), b), c) or d) is brought into contact with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent, for example, by spraying, spraying or immersing, if necessary, in vacuum;

f) после этого, в случае необходимости, имплантат высушивают, предпочтительно вплоть до удаления растворителя из стадии е);f) after that, if necessary, the implant is dried, preferably until the solvent is removed from step e);

g) затем, в случае необходимости, повторяют стадию е), в случае необходимости, с последующей стадией f), предпочтительно многократно, в частности, 1-5 раз, а также,g) then, if necessary, repeat step e), if necessary, with the subsequent step f), preferably repeatedly, in particular 1-5 times, and

h) после этого, в случае необходимости, имплантат одно- или многократно промывают водой или изотоническим солевым раствором; иh) after that, if necessary, the implant is washed once or repeatedly with water or isotonic saline; and

i) затем, в случае необходимости, высушивают.i) then, if necessary, dried.

При этом предпочтительно, когда при изготовлении этого, таким образом получаемого согласно изобретению имплантата на стадии е) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 0,5-5 г/л FK506 в этаноле, и/или на стадии е) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, в вакууме, предпочтительно в течение ночи, путем погружения, и/или не осуществляют стадию f) и/или стадию g), и/или в стадии h) имплантат многократно промывают солевым раствором, и/или на стадии i) имплантат высушивают в течение ночи.Moreover, it is preferable when, in the manufacture of the implant thus obtained according to the invention, in step e), FK506 is dissolved in alcohol, preferably in ethanol, in particular at a concentration of 0.5-5 g / l FK506 in ethanol, and / or in the step e) the implant is contacted with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent, in vacuum, preferably overnight, by immersion, and / or step f) and / or step g) are not carried out, and / or in step h) the implant is repeatedly washed with saline, and / or in stage i) the implant is dried in t chenie night.

Согласно альтернативному, особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения предпочтительно, когда при изготовлении этого, получаемого как описано выше согласно изобретению имплантата на стадии е) имплантат, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации, перфорируемой крышкой, например, в склянку для инъекций, сосуд заполняют раствором FK506, предпочтительно стерильным, закрывают его с помощью герметизирующейся по окончании перфорации, перфорируемой крышки, путем перфорации через крышку вставляют тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например, канюлю, создают вакуум и предпочтительно раствор FK506 перемешивают и затем, предпочтительно по истечении примерно 12 часов, тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют, и/или на стадии е) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 3,3 мг FK506 в 1 мл этанола, и/или имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закрытом стеклянном сосуде согласно стадии е), и/или стадии f)-i) не осуществляют.According to an alternative, particularly preferred embodiment of the invention, it is preferable when, in the manufacture of the implant obtained as described above according to the invention in step e), the implant, preferably sterile, is introduced into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of perforation, for example, into a flask for injection, the vessel is filled with a solution of FK506, preferably sterile, closed with a perforated cap, which is sealed at the end of perforation ki, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube, such as a cannula, is inserted through the lid through perforation, create a vacuum and preferably the FK506 solution is mixed and then, preferably after about 12 hours, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube is removed, and / or in step e), the FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol, in particular at a concentration of 3.3 mg of FK506 in 1 ml of ethanol, and / or the implant is left in a preferably sterile state until use Closing the glass vessel according to step e), and / or steps f) -i) is not performed.

Согласно другому, очень благоприятному варианту выполнения предлагаемого согласно изобретению имплантата имплантат получают способом, при котором перед образованием, по меньшей мере, одного (одной), состоящего(щей) из полимера, плотного(ной) или перфорированного(ной) слоя или поверхности или полимерного покрытия имплантата FK506 растворяют в полимеризационном материале.According to another, very favorable embodiment of the implant according to the invention, the implant is obtained by a method in which before the formation of at least one (one) consisting of a polymer, a dense or perforated layer or surface or polymer FK506 implant coatings are dissolved in the polymerization material.

Далее, особенно предпочтительно, когда FK506 высвобождается после имплантации предлагаемого согласно изобретению имплантата. При этом особенно благоприятно, когда высвобождение происходит с задержкой. При этом особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является вариант, когда FK506 высвобождается из имплантата в течение периода времени 24 часа, предпочтительно 48 часов, в частности, в течение более, чем 96 часов, после имплантации. В особенности также благоприятно, когда FK506 высвобождается из имплантата после имплантации: а) в течение < 48 часов, или b) в течение, по меньшей мере, 48 часов, предпочтительно в течение, по меньшей мере, 7 дней, в частности, в течение, по меньшей мере, 2-21 дней; или с) имплантат проявляет оба вида высвобождения а) и b).Further, it is particularly preferred that the FK506 is released after implantation of an implant according to the invention. Moreover, it is especially favorable when the release occurs with a delay. An especially preferred embodiment of the invention is the case where the FK506 is released from the implant within a period of 24 hours, preferably 48 hours, in particular for more than 96 hours, after implantation. It is also particularly advantageous when the FK506 is released from the implant after implantation: a) for <48 hours, or b) for at least 48 hours, preferably for at least 7 days, in particular for at least 2-21 days; or c) the implant exhibits both types of release a) and b).

Непосредственно последнего варианта можно достигать тогда, когда выбирают два различных вида покрытия - связывание или физическую фиксацию. Примером являются "запечатанные" с помощью нагруженных FK506 биоразлагаемых мембран углубления, выполненные с помощью лазера, с FK506. После быстрого высвобождения из мембраны происходит длительное высвобождение из углублений.Directly the last option can be achieved when two different types of coating are chosen - binding or physical fixation. An example is laser sealed "FK506-sealed" biodegradable membranes loaded with a FK506 with an FK506. After rapid release from the membrane, a prolonged release from the recesses occurs.

Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является вариант, когда в имплантате содержится, по меньшей мере, одно другое биологически активное вещество, предпочтительно фармацевтическое биологически активное вещество, в частности, другое биологически активное вещество, выбираемое из следующих биологически активных веществ, или их производных:A further preferred embodiment of the invention is when the implant contains at least one other biologically active substance, preferably a pharmaceutical biologically active substance, in particular another biologically active substance selected from the following biologically active substances or their derivatives:

(группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например, BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора;(group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example, BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, or irbesartangan receptor;

(группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен или другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК или интерлейкин-10;(group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; 17 beta estradiol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox, or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 inhibitors or serpinen; thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC or interleukin-10;

(группа 3): рапамицин, SDZ RAD (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол;(group 3): rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol;

актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол.actinomycin D; reopro / abciximab or probucol.

При этом особенно предпочтительным является то, что, когда другое биологически активное вещество выбирают из группы 1, оно высвобождается из имплантата в течение первых 24-72 часов после имплантации, и/или, когда другое биологически активное вещество выбирают из группы 2, оно высвобождается из имплантата в течение первых 48 часов - 21 дня после имплантации, и/или, когда другое биологически активное вещество выбирают из группы 3, оно высвобождается из имплантата в течение времени от 14 дней до трех месяцев после имплантации.It is particularly preferred that when another biologically active substance is selected from group 1, it is released from the implant within the first 24-72 hours after implantation, and / or when another biologically active substance is selected from group 2, it is released from during the first 48 hours - 21 days after implantation, and / or when another biologically active substance is selected from group 3, it is released from the implant within a period of 14 days to three months after implantation.

Следующим объектом изобретения является способ получения предлагаемого согласно изобретению имплантата, при котором перед образованием, по меньшей мере, одного (одной), состоящего(щей) из полимера, плотного(ной) или перфорированного(ной) слоя или поверхности или полимерного покрытия имплантата FK506 растворяют в полимеризационном материале.The next object of the invention is a method for producing an implant according to the invention, in which, before the formation of at least one (one), consisting of a polymer, a dense or perforated layer or surface or polymer coating of the implant FK506 is dissolved in the polymerization material.

Еще одним объектом изобретения является способ получения предлагаемого согласно изобретению имплантата со следующими стадиями:Another object of the invention is a method for producing proposed according to the invention of the implant with the following stages:

а) используют имеющий, по меньшей мере, один(ну), состоящий(щую) из металла или сплава металлов, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность имплантат по любому из п.п. 4, 6 или 7-10, на который наносят керамическое покрытие, в частности, из оксида алюминия; илиa) use having at least one (well) consisting of metal or metal alloy, homogeneous or formed from various bundles, a dense or perforated layer or surface of the implant according to any one of paragraphs 4, 6 or 7-10, on which a ceramic coating is applied, in particular of aluminum oxide; or

b) используют имеющий, по меньшей мере, один(ну), состоящий(щую) из полимера, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность имплантат по любому из п.п. 5-10; илиb) use at least one (well) consisting of polymer, homogeneous or formed of various bundles, a dense or perforated layer or surface implant according to any one of p.p. 5-10; or

c) используют имплантат по любому из п.п. 1-10, который покрывают с помощью полимерного или полимеризующегося на поверхности покрытия, в частности, из полиметакрилатов, полиуретана, PTFE, гидрогеля или смеси гидрогель/полиуретан; илиc) use the implant according to any one of paragraphs. 1-10, which is coated with a polymer or surface-curable coating, in particular polymethacrylates, polyurethane, PTFE, hydrogel or a hydrogel / polyurethane mixture; or

d) используют имплантат по любому из п.п. 4, 6 или 7-10, по меньшей мере, с одним(ной), состоящим(щей) из металла или сплава металлов, гомогенным(ной) или образованным(ной) из различных жгутов, плотным(ной) или перфорированным(ной) слоем или поверхностью, в котором(рой) с помощью лазера выполняют углубления, которые заполняют FK506, и затем на имплантат наносят полимерное или полимеризующееся на поверхности, предпочтительно биоразлагаемое покрытие;d) use the implant according to any one of paragraphs. 4, 6 or 7-10, with at least one (s) consisting of a metal or metal alloy, homogeneous or formed of various bundles, dense or perforated a layer or surface in which (swarm) with the aid of a laser, grooves are made that fill the FK506, and then a polymer or polymerisable on the surface is applied to the implant, preferably a biodegradable coating;

e) затем имплантат согласно а), b), c) или d) вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, например, путем обрызгивания, напыления или погружения, в случае необходимости, в вакууме;e) then the implant according to a), b), c) or d) is brought into contact with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent, for example, by spraying, spraying or immersing, if necessary, in vacuum;

f) после этого, в случае необходимости, имплантат высушивают, предпочтительно вплоть до испарения растворителя из стадии е);f) after that, if necessary, the implant is dried, preferably up to the evaporation of the solvent from step e);

g) затем, в случае необходимости, повторяют стадию е), в случае необходимости, с последующей стадией f), предпочтительно многократно, в частности, 1-5 раз; а также,g) then, if necessary, repeat step e), if necessary, with the subsequent step f), preferably repeatedly, in particular 1-5 times; as well as,

h) после этого, в случае необходимости, имплантат одно- или многократно промывают водой или изотоническим солевым раствором; иh) after that, if necessary, the implant is washed once or repeatedly with water or isotonic saline; and

i) затем, в случае необходимости, высушивают.i) then, if necessary, dried.

Этот способ является особенно предпочтительным, когда в стадии е) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 0,5-5 г/л FK506 в этаноле, и/или в стадии е) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, в вакууме, предпочтительно в течение ночи, путем погружения, и/или не осуществляют стадию f) и/или стадию g), и/или на стадии h) имплантат многократно промывают солевым раствором, и/или на стадии i) имплантат высушивают в течение ночи.This method is particularly preferred when in step e) FK506 is dissolved in alcohol, preferably in ethanol, in particular at a concentration of 0.5-5 g / l FK506 in ethanol, and / or in step e) the implant is contacted with the solution FK506 in an aqueous or organic solvent, in vacuum, preferably overnight, by immersion, and / or step f) and / or step g) are not carried out, and / or in step h), the implant is repeatedly washed with saline, and / or stage i) the implant is dried overnight.

Особенно предпочтительной альтернативой предлагаемого согласно изобретению способа является способ, когда на стадии е) имплантат, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, например, в склянку для инъекций, сосуд заполняют раствором FK506, предпочтительно стерильным, закрывают его с помощью герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, путем перфорации через крышку вставляют тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например, канюлю, создают вакуум и предпочтительно раствор FK506 перемешивают и затем, предпочтительно по истечении примерно 12 часов, тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют, и/или на стадии е) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 3,3 мг FK506 в 1 мл этанола, и/или имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закрытом стеклянном сосуде согласно стадии е), и/или стадии f)-i) не осуществляют.A particularly preferred alternative to the method according to the invention is the method when, in step e), the implant, preferably sterile, is inserted into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of the perforation, for example, into an injection flask, the vessel is filled with FK506 solution, preferably sterile, closed using a perforated lid that is sealed at the end of perforation, a thin, preferably sterile, air passage is inserted through the lid through perforation a vent tube, such as a cannula, is evacuated and preferably the FK506 solution is mixed and then, preferably after about 12 hours, the thin, preferably sterile, breathable vent tube is removed and / or in step e) FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol in particular, at a concentration of 3.3 mg of FK506 in 1 ml of ethanol, and / or the implant is left in a preferably sterile, closed glass vessel according to step e) and / or step f) to i) until use.

Эта альтернатива способа является особенно благоприятной, до сих пор была совершенно неизвестна и чрезвычайно выгодна как в отношении расходов, так и также в отношении затрат времени и стадий на получение, так как имплантат получают сразу уже стерильно упакованным. Этот альтернативный способ также может применяться в общем и, естественно, не ограничен использованием FK506, а функционирует с множеством биологически активных веществ. Однако непосредственно такому выгодному и простому способу присущ недостаток, так что в этом случае имеется проблема.This alternative to the method is particularly favorable, until now it has been completely unknown and extremely profitable both in terms of costs and also in terms of time and stages of preparation, since the implant is immediately sterile-packed. This alternative method can also be used in general and, of course, is not limited to the use of FK506, but functions with many biologically active substances. However, a disadvantage is directly inherent in such an advantageous and simple method, so there is a problem in this case.

Дальнейшим отдельным объектом заявки поэтому является нижеуказанный общий способ получения покрытых биологически активными веществами имплантатов со следующими стадиями:A further separate object of the application is therefore the following general method for producing implants coated with biologically active substances with the following stages:

а) имплантат, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, например, в склянку для инъекции;a) the implant, preferably sterile, is introduced into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of perforation, for example, into an injection flask;

b) в сосуд вводят предпочтительно стерильный раствор биологически активного вещества, предпочтительно в органическом растворителе с малым давлением пара, в частности, в спирте таком, как этанол или метанол;b) a preferably sterile solution of the biologically active substance is introduced into the vessel, preferably in an organic solvent with a low vapor pressure, in particular in an alcohol such as ethanol or methanol;

с) сосуд закрывают с помощью герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой;c) the vessel is closed using a perforated lid that is sealed at the end of perforation;

d) путем перфорации через крышку вставляют тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например, канюлю;d) a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube, such as a cannula, is inserted through the lid through perforation;

е) в случае необходимости, создают вакуум, причем предпочтительно раствор биологически активного вещества перемешивают;e) if necessary, create a vacuum, and preferably a solution of the biologically active substance is mixed;

f) затем, предпочтительно по истечении примерно 12 часов, тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют и,f) then, preferably after about 12 hours, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube is removed and,

g) в случае необходимости, имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закупоренном стеклянном сосуде согласно стадии а).g) if necessary, the implant is left in a preferably sterile, sealed glass jar according to step a) until use.

При этом такой общий способ благоприятен тогда, когда имплантат стадии а) имеет, по меньшей мере, одну (один) металлическую(кий) перфорированную(ный) или плотную(ный) поверхность или слой, имеет керамическое покрытие, имеет полимерное покрытие и/или имеет, по меньшей мере, одну (один) полимерную(ный) перфорированную(ный) или плотную(ный) поверхность или слой.Moreover, such a general method is favorable when the implant of stage a) has at least one (one) metal (s) perforated (dense) or dense (ny) surface or layer, has a ceramic coating, has a polymer coating and / or has at least one (one) polymer (s) perforated (s) or dense (s) surface or layer.

Точно также предпочтителен общий способ получения имплантата, который представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, стент с полимерными поверхностями или катетер.Similarly, a general method for preparing an implant is preferred, which is a stent, a stent graft, a graft, a graft connector, a stent with polymer surfaces, or a catheter.

Далее, общий способ предпочтителен, когда биологически активное вещество выбирают из фармацевтических биологически активных веществ таких, как, например, иммуносупрессивные средства или антибиотики, предпочтительно выбирают из следующих биологически активных веществ, или их производных:Further, the general method is preferred when the biologically active substance is selected from pharmaceutical biologically active substances such as, for example, immunosuppressive agents or antibiotics, preferably selected from the following biologically active substances, or their derivatives:

(группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например, BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора;(group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example, BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, or irbesartangan receptor;

(группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; FK506 (такролимус); 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен или другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК или интерлейкин-10;(group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; FK506 (tacrolimus); 17 beta estradiol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox, or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 inhibitors or serpinen; thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC or interleukin-10;

(группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол;(group 3): sirolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol;

актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол;actinomycin D; reopro / abciximab or probucol;

в частности, выбирают из следующих биологически активных веществ:(группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например, BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора;in particular, they are selected from the following biologically active substances: (group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example, BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, irbesartan, valsartan or other angiotensin II receptor antagonists;

(группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; FK506 (такролимус); VEGF, активаторы VEGF-рецептора; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен;(group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; FK506 (tacrolimus); VEGF, VEGF receptor activators; plasminogen activator-1 inhibitors or serpinen;

(группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; митоксантрон; комбретастатин А4; флавопиридол.(group 3): sirolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; mitoxantrone; combretastatin A4; flavopiridol.

Следующим объектом изобретения является применение предлагаемого согласно изобретению имплантата для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в особенности сужений, соответственно, стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза.A further object of the invention is the use of an implant according to the invention for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vasoconstrictions or blockages of vessels, in particular vasoconstrictions, respectively, of stenoses or restenoses, preferably for the prevention of restenosis.

Другим важным объектом заявки является, называемое в дальнейшем как FK506-применение, применение FK506 для покрытия или для получения имплантата в целях лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности, сужений, соответственно, стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза.Another important object of the application is, hereinafter referred to as FK506-application, the use of FK506 for coating or for receiving an implant for the treatment or prevention of coronary or peripheral vasoconstrictions or blockages, in particular, constrictions, respectively, stenoses or restenoses, preferably for the prevention of restenosis .

В случае FK506-применения предпочтительно, когда имплантат представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, мандрен, катетер или катетерный насос, предпочтительно стент, стент-трансплантат, трансплантат или трансплантат-соединитель, в частности, стент или стент-трансплантат, или стент с полимерными поверхностями.In the case of the FK506 application, it is preferred that the implant is a stent, stent graft, graft, connector transplant, mandrel, catheter or catheter pump, preferably a stent, stent graft, graft or connector graft, in particular a stent or stent transplant, or stent with polymer surfaces.

Далее, в случае FK506-применений благоприятно, когда FK506 связан или нанесен на имплантат таким образом, что после имплантации FK506 высвобождается из имплантата, предпочтительно с задержкой.Further, in the case of FK506 applications, it is advantageous when the FK506 is bonded or applied to the implant in such a way that after implantation the FK506 is released from the implant, preferably with a delay.

Следующим отдельным объектом изобретения является применение FK506 для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в особенности сужений, или стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза. Как указано выше, в данном случае FK506, как установлено в рамках настоящей заявки, обладает особенно благоприятными свойствами.A further specific aspect of the invention is the use of FK506 for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vasoconstriction or blockage of vessels, in particular vasoconstriction, or stenosis or restenosis, preferably for the prevention of restenosis. As indicated above, in this case, FK506, as established in the framework of this application, has particularly favorable properties.

В рамках изобретения, для FK506 оказался особенно пригодным обладающий полимерным слоем или состоящий из полимеров стент или трансплантат, или стент-трансплантат. Такого рода имплантаты, обобщенно называемые в рамках настоящего изобретения как стенты с полимерными поверхностями, с покрытием биологически активным веществом до сих пор еще не были применены. Однако на основании проведенных в рамках настоящей заявки исследований они исключительно пригодны непосредственно для этого, так как их можно легко нагружать биологически активным веществом и затем равномерно и эффективно они снова выделяют биологически активное вещество. Это свойство, однако, не ограничено FK506, так что следующим отдельным объектом заявки является стент с полимерными поверхностями, содержащий в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме, по меньшей мере, одно действующее физиологически и/или фармацевтически активное вещество. В смысле настоящего изобретения, под стентом с полимерными поверхностями понимают интраваскулярный имплантат согласно изобретению, который имеет полимерную поверхность. В более широком смысле, стенты с полимерными поверхностями охватывают, таким образом, трансплантаты, а также стент-трансплантаты, трансплантат-соединители, покрытые полимерами или состоящие из полимеров стенты; в более узком смысле, покрытые полимерами или состоящие из полимером стенты, а также стент-трансплантаты.In the framework of the invention, a stent or graft or graft or stent graft has proved to be particularly suitable for the FK506. Such implants, collectively referred to in the framework of the present invention as stents with polymer surfaces coated with a biologically active substance, have not yet been used. However, on the basis of studies carried out within the framework of this application, they are extremely suitable directly for this, since they can be easily loaded with a biologically active substance and then they uniformly and efficiently release the biologically active substance again. This property, however, is not limited to FK506, so the next separate object of the application is a stent with polymer surfaces, containing in chemically covalent or non-covalently bound or physically fixed form, at least one physiologically active and / or pharmaceutically active substance. In the sense of the present invention, a stent with polymer surfaces is understood to mean an intravascular implant according to the invention, which has a polymer surface. In a broader sense, stents with polymeric surfaces thus encompass grafts, as well as stent grafts, graft-connectors, polymer coated or polymer-based stents; in a narrower sense, polymer coated or polymer stents, as well as stent grafts.

В случае стентов с полимерными поверхностями предпочтительно, когда биологически активное вещество выбрано из фармацевтических активных веществ, как, например, иммуносупрессивные средства или антибиотики, предпочтительно выбирают из следующих биологически активных веществ или их производных:In the case of stents with polymeric surfaces, it is preferable that the biologically active substance is selected from pharmaceutical active substances, such as, for example, immunosuppressive agents or antibiotics, preferably selected from the following biologically active substances or their derivatives:

(группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например, BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора;(group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example, BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, or irbesartangan receptor;

(группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; FK506 (такролимус); 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен или другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК или интерлейкин-10;(group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; FK506 (tacrolimus); 17 beta estradiol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox, or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 inhibitors or serpinen; thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC or interleukin-10;

(группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол;(group 3): sirolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol;

актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол;actinomycin D; reopro / abciximab or probucol;

в частности, выбирают из следующих биологически активных веществ:in particular, they are selected from the following biologically active substances:

(группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например, BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора;(group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example, BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, irbesartan, valsartan or other angiotensin II receptor antagonists;

(группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или кортикостероиды; FK506 (такролимус); VEGF, активаторы VEGF-рецептора; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен;(group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or corticosteroids; FK506 (tacrolimus); VEGF, VEGF receptor activators; plasminogen activator-1 inhibitors or serpinen;

(группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; митоксантрон; комбретастатин А4; флавопиридол;и/или стент с полимерными поверхностями содержит, по меньшей мере, два, предпочтительно 2 или 3 действующих физиологически и/или фармацевтически активных вещества, выбираемых из одной из групп 1-3, предпочтительно максиимально одно биологически активное вещество из одной группы.(group 3): sirolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; mitoxantrone; combretastatin A4; flavopyridol; and / or a stent with polymer surfaces contains at least two, preferably 2 or 3 physiologically active and / or pharmaceutically active substances selected from one of groups 1-3, preferably one biologically active substance from the same group.

В случае другого предпочтительного варианта выполнения этого стента с полимерными поверхностями имеет значение то, что, когда другое биологически активное вещество выбирают из вышеуказанной группы 1, оно высвобождается имплантатом в течение первых 24-72 часов после имплантации, и/или, когда другое биологически активное вещество выбирают из вышеуказанной группы 2, оно высвобождается имплантатом в течение первых 48 часов - 21 дня после имплантации, и/или, когда другое биологически активное вещество выбирают из вышеуказанной группы 3, оно высвобождается имплантатом в течение времени от 14 дней до 3 месяцев после имплантации.In the case of another preferred embodiment of this stent with polymer surfaces, it matters that when another biologically active substance is selected from the above group 1, it is released by the implant within the first 24-72 hours after implantation, and / or when another biologically active substance selected from the above group 2, it is released by the implant within the first 48 hours - 21 days after implantation, and / or when another biologically active substance is selected from the above group 3, it is discharged ozhdaetsya implant for a period of 14 days to 3 months after implantation.

В общем, в случае предлагаемых согласно изобретению стентов с полимерными поверхностями имеет значение то, что все вышеописанные варианты и виды выполнения, способы получения и применения особого, содержащего FK506 имплантата также предпочтительны для предлагаемых согласно изобретению стентов с полимерными поверхностями и тем самым являются объектами настоящего изобретения, поскольку вариантами выполнения являются еще стенты с полимерными поверхностями.In general, in the case of stents with polymeric surfaces according to the invention, it is important that all the above-described variants and types of execution, methods for preparing and using a special implant containing FK506 are also preferred for stents with polymeric surfaces according to the invention and are therefore objects of the present invention , since embodiments are still stents with polymer surfaces.

Следующим объектом изобретения является также лечение человека или животного, которому необходимо это лечение, с помощью или посредством предлагаемого согласно изобретению имплантата или стента с полимерными поверхностями.The next object of the invention is also the treatment of a person or animal who needs this treatment, using or through the proposed according to the invention an implant or stent with polymer surfaces.

В следующем разделе изобретение поясняется далее с помощью примеров, однако без ограничения ими объема охраны изобретения.In the next section, the invention is further explained using examples, but without limiting the scope of protection of the invention.

Примеры и фигурыExamples and figures

ФигурыFigures

На фигуре 1 представлено высвобождение FK506 из коронарного стент-трансплантата, в котором состоящая из PTFE поверхность нагружена FK506.1 shows the release of FK506 from a coronary stent graft in which the PTFE surface is loaded with FK506.

На фигуре 2 представлено высвобождение кандесартана и квинаприла из стент-трансплантата, в котором состоящая из PTFE поверхность нагружена с помощью кандесартана и квинаприла.Figure 2 shows the release of candesartan and quinapril from a stent graft in which the PTFE surface is loaded with candesartan and quinapril.

На фигуре 3 представлено высвобождение кандесартана и квинаприла из покрытого полиуретаном стента, в котором это покрытие обогащено кандесартаном и квинаприлом.Figure 3 shows the release of candesartan and quinapril from a polyurethane-coated stent, in which this coating is enriched in candesartan and quinapril.

На фигуре 4 представлено высвобождение кандесартана и квинаприла из покрытого смесью полиуретан/гидрогель стента, в котором это покрытие обогащено кандесартаном и квинаприлом.Figure 4 shows the release of candesartan and quinapril from a stent coated with a polyurethane / hydrogel mixture, in which this coating is enriched with candesartan and quinapril.

На фигуре 5 представлено высвобождение FK506 в кровь после имплантации стента с соответственно нанесенным покрытием кролика.Figure 5 shows the release of FK506 into the blood after implantation of a stably coated rabbit stent.

На фигуре 6 представлена поверхность интимы на имплантированном стенте с соответствующим покрытием с FK506 или без него.The figure 6 presents the surface of the intima on the implanted stent with the corresponding coating with or without FK506.

На фигуре 7 показана воспалительная реакция на имплантацию стента с соответствующим покрытием с FK506 или без него.Figure 7 shows the inflammatory response to implantation of a stent with an appropriate coating with or without FK506.

ПримерыExamples

Пример 1Example 1

Загрузка представляющих интерес соединений в стент-трансплантатыLoading compounds of interest into stent grafts

Все величины указаны в мкг.All values are in micrograms.

Figure 00000001
Figure 00000001

* измерено путем атомно-абсорбционной спектрометрии;* measured by atomic absorption spectrometry;

А: опыты с растворенными твердыми веществами, при которых стент-трансплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор;A: experiments with dissolved solids, in which stent grafts with a polymer layer of PTFE were immersed in a solution;

В: опыты с внутривенно вводимыми растворами, при которых стент-имплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор;B: experiments with intravenously administered solutions in which stent implants with a polymer layer of PTFE were immersed in a solution;

С: опыты с внутривенно вводимыми растворами, при которых покрытые полиуретаном стенты погружали в раствор.C: experiments with intravenously administered solutions in which polyurethane-coated stents were immersed in a solution.

Пример 2Example 2

Примеры высвобождения для различных, полученных согласно изобретению стент-трансплантатов, а также всех стентов с полимерными поверхностямиExamples of release for various stent grafts obtained according to the invention, as well as all stents with polymer surfaces

Все величины указаны в мкг.All values are in micrograms.

Для анализа в отношении высвобождения биологически активного вещества стент инкубировали при температуре 37°С в 10 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (стабилизированного с помощью азида натрия). По истечении определенного промежутка времени 2х1 мл раствора удаляли и анализировали. Эти 2 мл заменяли свежим забуференным фосфатом физиологическим раствором (стабилизированным с помощью азида натрия).For analysis regarding the release of the active substance, the stent was incubated at 37 ° C in 10 ml of phosphate buffered saline (stabilized with sodium azide). After a certain period of time, 2x1 ml of the solution was removed and analyzed. These 2 ml were replaced with fresh phosphate buffered saline (stabilized with sodium azide).

В таблицах указано общее высвободившееся количество биологически активного вещества в растворе. Это означает, что количество биологически активного вещества в отобранном для анализа объеме буфера добавляли к отобранному в последующий момент количеству.The tables indicate the total amount of biologically active substance released in the solution. This means that the amount of biologically active substance in the sampled volume of the buffer was added to the amount subsequently selected.

Таблица 2table 2 ВинбластинVinblastine спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часаlater
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя
24 часаlater
24 hours спустя
96 часа
спустя 72 часаlater
96 hours
after 72 hours Биологически Активное Вещество /тип АBiologically Active Substance / Type A 73 и 75
среднее: 7473 and 75
average: 74 108 и 114
среднее: 109108 and 114
average: 109 121 и 126
среднее: 124121 and 126
average: 124 106 и 120
среднее: 113106 and 120
average: 113 132 и 140 (96 часов)
среднее: 136132 and 140 (96 hours)
average: 136   37 и 41
среднее:
3937 and 41
average:
39 48 и 51
среднее:
5048 and 51
average:
fifty 47 и 58
среднее:
4247 and 58
average:
42 57 и 62
среднее: 6057 and 62
average: 60 56 и 57
(72 часа)
среднее: 5756 and 57
(72 hours)
average: 57   80 и 86
среднее: 8380 and 86
average: 83 99 и 104 среднее: 10299 and 104 average: 102 108 и 117
среднее: 113108 and 117
average: 113 117 и 127
среднее: 122117 and 127
average: 122 113 и 121 (72 часа)
среднее: 117113 and 121 (72 hours)
average: 117

А: опыты с растворенными твердыми веществами, при которых стент-трансплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор.A: dissolved solids experiments in which PTFE polymer-layer stent grafts were immersed in a solution.

Таблица 3Table 3 FK506
(такро-лимус)FK506
(tacro-limus) спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часа later
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя 24 часаafter 24 hours спустя
96 часовlater
96 hours спустя
192 часовlater
192 hours Биологически
активное
вещество/типBiologically
active
substance / type             А
1. стентBUT
1. stent 14 и 13
среднее: 1414 and 13
average: 14 62 и 62
среднее: 6262 and 62
average: 62 92 и 99
среднее: 9592 and 99
average: 95 148 и 145 среднее: 147148 and 145 average: 147 145 и 151
среднее: 148145 and 151
average: 148 195 и 198 среднее:196195 and 198 mean: 196   спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часа later
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя 24 часаafter 24 hours спустя
96 часовlater
96 hours   А
2. стентBUT
2. stent 34 и 26
среднее:
3034 and 26
average:
thirty 56 и 57
среднее:
5756 and 57
average:
57 82 и 78
среднее:
8082 and 78
average:
80 108 и 109
среднее:
109108 and 109
average:
109 159 и 164
среднее:
161159 and 164
average:
161                                 спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часа later
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя 24 часаafter 24 hours Спустя
96 часовAfter
96 hours   А
3. стентBUT
3. stent 12 и 9
среднее: 1112 and 9
average: 11 47 и 43
среднее: 4547 and 43
average: 45 101 и 93
среднее: 95101 and 93
average: 95 154 и 155
среднее: 154154 and 155
average: 154 184 и 190
среднее: 187184 and 190
average: 187                              

А: опыты с растворенными твердыми веществами, при которых стент-трансплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор.A: dissolved solids experiments in which PTFE polymer-layer stent grafts were immersed in a solution.

Таблица 4Table 4 FK506
(такро-лимус)FK506
(tacro-limus) спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часа later
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя 24 часаafter 24 hours спустя
96 часовlater
96 hours   Биологически
активное
вещество/типBiologically
active
substance / type             СFROM 19 и 20
среднее: 2019 and 20
average: 20 25 и 26
среднее: 2625 and 26
average: 26 33 и 33
среднее: 3333 and 33
average: 33 41 и 39 среднее: 4041 and 39 average: 40 43 и 38
среднее: 4143 and 38
average: 41   1. стент1. stent                                           спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часа later
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя 24 часаafter 24 hours спустя
96 часовlater
96 hours спустя
264 часовlater
264 hours СFROM 20 и 27
среднее: 2420 and 27
average: 24 21 и 24
среднее: 2221 and 24
average: 22 26 и 30
среднее: 2826 and 30
average: 28 34 и 31
среднее: 3234 and 31
average: 32 37 и 35
среднее: 3637 and 35
average: 36 среднее:
85average:
85 2. стент2. stent               спустя 367 часовafter 367 hours             88 и 94
среднее: 9188 and 94
average: 91          

С: опыты с внутривенно вводимыми растворами, при которых покрытые полиуретаном стенты погружали в раствор.C: experiments with intravenously administered solutions in which polyurethane-coated stents were immersed in a solution.

Таблица 5Table 5 ПакситакселPaxitaxel спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часа later
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя 24 часаafter 24 hours спустя
96 часовlater
96 hours спустя
192 часаlater
192 hours Биологически
активное
вещество/типBiologically
active
substance / type             АBUT 0,14 и 0,23
среднее: 0,190.14 and 0.23
average: 0.19 0,46 и 0,53
среднее: 0,500.46 and 0.53
average: 0.50 1,42 и 1,25
среднее: 1,341.42 and 1.25
average: 1.34 1,65 и 1,42
среднее: 1,541.65 and 1.42
average: 1.54 1,42 и 1,93
среднее: 1,681.42 and 1.93
average: 1.68 2,22 и 2,24
среднее: 2,232.22 and 2.24
average: 2.23   0,42 и 0,52
среднее: 0,470.42 and 0.52
average: 0.47 0,90 и 0,90
среднее: 0,900.90 and 0.90
average: 0.90 1,16 и 1,21
среднее: 1,191.16 and 1.21
average: 1.19 2,44 и 2,40
среднее: 2,422.44 and 2.40
average: 2.42 2,79 и 2,78
среднее: 2,792.79 and 2.78
average: 2.79     0,20 и 0,0,16
среднее: 0,180,20 and 0,0,16
average: 0.18 0,51 и 0,95
среднее: 0,730.51 and 0.95
average: 0.73 0,89 и 0,94
среднее: 0,920.89 and 0.94
average: 0.92 2,26 и 2,27
среднее: 2,272.26 and 2.27
average: 2.27 2,82 и 2,82
среднее: 2,822.82 and 2.82
average: 2.82  

А: опыты с растворенными твердыми веществами, при которых стент-трансплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор.A: dissolved solids experiments in which PTFE polymer-layer stent grafts were immersed in a solution.

Таблица 6Table 6 ЦисплатинCisplatin спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часаlater
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя
24 часаlater
24 hours Биологически
активное
вещество/типBiologically
active
substance / type         АBUT 11,7 и 11,9
среднее: 11,811.7 and 11.9
average: 11.8 15,4 и 15,4
среднее: 15,415.4 and 15.4
average: 15.4 16,3 и 16,5
среднее: 16,416.3 and 16.5
average: 16.4 16,1 и 15,9
среднее: 16,016.1 and 15.9
average: 16.0   5,7 и 5,4
среднее: 5,55.7 and 5.4
average: 5.5 7,8 и 7,7
среднее: 7,87.8 and 7.7
average: 7.8 9,9 и 9,8
среднее: 9,89.9 and 9.8
average: 9.8 10,9 и 11,1
среднее: 11,010.9 and 11.1
average: 11.0   10,0 и 10,0
среднее: 10,010.0 and 10.0
average: 10.0 11,4 и 11,8
среднее: 11,611.4 and 11.8
average: 11.6 12,2 и 12,3
среднее: 12,212.2 and 12.3
average: 12.2 12,4 и 12,2
среднее: 12,312.4 and 12.2
average: 12.3

А: опыты с растворенными твердыми веществами, при случае которых стент-трансплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор.A: experiments with dissolved solids, in which case stent grafts with a polymer layer of PTFE were immersed in a solution.

Таблица 7Table 7 МитоксантронMitoxantrone спустя
1 часlater
1 hour спустя
3 часаlater
3 hours спустя
8 часовlater
8 ocloc'k спустя
24 часаlater
24 hours Биологически
активное
вещество/типBiologically
active
substance / type         АBUT 57 и 86
среднее: 7157 and 86
average: 71 55 и 52
среднее: 5455 and 52
average: 54 49 и 47
среднее: 4849 and 47
average: 48 42 и 49
среднее: 4542 and 49
average: 45   70 и 74
среднее: 7270 and 74
average: 72 80 и 83
среднее: 8180 and 83
average: 81 80 и 82
среднее: 8180 and 82
average: 81 72 и 75
среднее: 7472 and 75
average: 74   29 и 27
среднее: 2829 and 27
average: 28 25 и 27
среднее: 2625 and 27
average: 26 23 и 21
среднее: 2223 and 21
average: 22 24 и 29
среднее: 2724 and 29
average: 27

А: опыты с растворенными твердыми веществами, при которых стент-трансплантаты с полимерным слоем из PTFE погружали в раствор.A: dissolved solids experiments in which PTFE polymer-layer stent grafts were immersed in a solution.

Пример 3Example 3

Способ получения (1) покрытых FK506 имплантатовThe method of obtaining (1) coated with FK506 implants

10 мг FK506 растворяют в 3 мл этанола. Стенты из высококачественной стали без покрытия погружают в раствор и выдерживают под вакуумом в течение ночи при комнатной температуре. Промывают трижды по одной минуте солевым раствором. Высушивают в течение ночи.10 mg of FK506 is dissolved in 3 ml of ethanol. Uncoated stainless steel stents are immersed in a solution and kept under vacuum overnight at room temperature. Washed three times in one minute with saline. Dry overnight.

Пример 4Example 4

Способ получения (2) покрытых FK506 стент-трансплантатовThe method of obtaining (2) coated with FK506 stent grafts

Дозировку FK506 можно изменять в зависимости от длины стента и диаметра, а также в зависимости от применения в организме. В данном случае используют дозировку 10-200 мкг FK506 на см длины стента. FK506 растворяют в этаноле в маленьком стеклянном сосуде (соответственно желательной дозировке) и раствор визуально оценивают на наличие кристаллов. Предварительно не подвергнутые обработке стент-трансплантаты ("JOSTENT Coronary Stent Graft"), состоящие из сэндвичевой конструкции двух стентов из высококачественной стали с мембраной из PTFE, устанавливают на держателях. С помощью пипетки на установленный стент-трансплантат наносят соответствующее количество раствора FK506 (5-30 мкл). Эту стадию по желанию можно повторять с целью нанесения на имплантат гораздо больших количеств FK506, обычно одно или двукратно. В настоящем случае процесс повторяют двукратно. После того, как стент-трансплантат полностью нагружен, его осторожно снимают с держателя. После кратковременного высушивания на воздухе (примерно в течение 5 минут), в случае необходимости, при подводе тепла стенты можно упаковывать. Все стенты исследуют под лупой на наличие коагулятов медикаментов и, в случае необходимости, отбрасывают.The dosage of FK506 can be changed depending on the length of the stent and the diameter, as well as depending on the application in the body. In this case, a dosage of 10-200 μg FK506 per cm of stent length is used. FK506 was dissolved in ethanol in a small glass vessel (corresponding to the desired dosage) and the solution was visually assessed for the presence of crystals. Non-pretreated stent grafts ("JOSTENT Coronary Stent Graft"), consisting of a sandwich construction of two stainless steel stents with a PTFE membrane, are mounted on the holders. Using a pipette, an appropriate amount of FK506 solution (5-30 μl) is applied to the installed stent graft. This step may be repeated as desired to apply much larger amounts of FK506 to the implant, usually one or two times. In the present case, the process is repeated twice. After the stent transplant is fully loaded, it is carefully removed from the holder. After short-term drying in air (for about 5 minutes), if necessary, the stents can be packaged by applying heat. All stents are examined under a magnifying glass for the presence of coagulates of drugs and, if necessary, discarded.

Пример 5Example 5

Способ получения (3) покрытых FK506 стентов, имеющих керамическое покрытиеThe method of obtaining (3) coated with FK506 stents having a ceramic coating

50 мг FK506 растворяют в 10 мл этанола в стеклянном сосуде. Из этого исходного раствора при необходимости путем разведения приготовляют любые другие концентрации (разведения от 1:1 до 1:20). Раствор визуально оценивают на наличие кристаллов. Ненагруженные, покрытые слоем оксида алюминия (согласно заявке РСТ WO-00/25841, см. также пример 7 в отношении керамического покрытия) стенты устанавливают на держателях. С помощью шприца для инъекций на стент наносят по каплям раствор FK506 (5-50 мкл). При этом раствор должен быть распределен по всему стенту. Нагруженный стент осторожно снимают с держателя. После кратковременного высушивания на воздухе (примерно в течение 5 минут), в случае необходимости, при подводе тепла стенты можно упаковывать. Все стенты исследуют под лупой на наличие коагулятов медикаментов и, в случае необходимости, отбрасывают.50 mg of FK506 is dissolved in 10 ml of ethanol in a glass vessel. If necessary, any other concentrations are prepared from this stock solution by dilution (dilutions from 1: 1 to 1:20). The solution was visually assessed for the presence of crystals. Unloaded, coated with a layer of aluminum oxide (according to PCT application WO-00/25841, see also example 7 for ceramic coating), the stents are mounted on the holders. Using a syringe for injection, a solution of FK506 (5-50 μl) is applied dropwise to the stent. In this case, the solution should be distributed throughout the stent. The loaded stent is carefully removed from the holder. After short-term drying in air (for about 5 minutes), if necessary, the stents can be packaged by applying heat. All stents are examined under a magnifying glass for the presence of coagulates of drugs and, if necessary, discarded.

Пример 6Example 6

Новый альтернативный способ получения (4) (применим, в частности, для FK506, однако также для других биологически активных веществ), в частности, для получения стерильных стентов, стент-трансплантатов или, соответственно, стентов с полимерными поверхностямиA new alternative method of obtaining (4) (applicable, in particular, to FK506, but also to other biologically active substances), in particular, to obtain sterile stents, stent grafts or, respectively, stents with polymer surfaces

Используют маленькие склянки для инъекций, которые не очень намного больше, чем стенты. Стерильные коронарные стент-трансплантаты (CSG's) в стерильных условиях помещают в стерильные склянки для инъекций. В склянки добавляют 0,5 мл подвергнутого стерильной фильтрации раствора FK506 (3,3 мг/мл в этаноле). Склянки закрывают резиновыми пробками. Стерильную канюлю для инъекции со стерильным фильтром вводят путем прокалывания через середину резиновой пробки. Склянки устанавливают горизонтально в эксикаторе под вакуумом на роликовом устройстве. Склянки вращают в течение ночи в вакууме. Иглу для инъекции удаляют. Не промывают. Стерильные CSG's готовы для употребления.Small injection bottles are used, which are not very much larger than stents. Sterile coronary stent grafts (CSG's) are placed under sterile conditions in sterile injection bottles. 0.5 ml of sterile filtered FK506 solution (3.3 mg / ml in ethanol) was added to the flasks. The flasks are closed with rubber stoppers. A sterile injection cannula with a sterile filter is introduced by piercing through the middle of a rubber stopper. The flasks are installed horizontally in a desiccator under vacuum on a roller device. The bottles are rotated overnight in a vacuum. The injection needle is removed. Do not rinse. Sterile CSG's are ready for use.

Пример 7Example 7

Выбор возможных биологически активных веществ для высвобождающего биологически активное вещество стента, в частности, с несколькими слоями, как, например, стенты с полимерными поверхностями или стент-трансплантаты, и т.д.The selection of possible biologically active substances for the stent releasing the biologically active substance, in particular with several layers, such as stents with polymer surfaces or stent grafts, etc.

Способы загрузки описываются ниже в виде технологических приемов. Перечисленные биологически активные вещества охватывают также производные и все виды солей, энантиомеров, рацематов, оснований или свободных кислот. Особый интерес в данном случае представляют стенты, стент-трансплантаты или стенты с полимерными поверхностями, которые содержат и, соответственно, высвобождают одно, два или три из нижеперечисленных биологически активных веществ. При этом перечисленные биологически активные вещества по их предпочтительному профилю высвобождения или периоду высвобождения разделяют на группы 1-3. При этом также предпочтительно, когда стенты, стент-трансплантаты или стенты с полимерными поверхностями содержат биологически активные вещества из разных групп.Download methods are described below in the form of technological methods. The listed biologically active substances also cover derivatives and all types of salts, enantiomers, racemates, bases or free acids. Of particular interest in this case are stents, stent grafts or stents with polymer surfaces that contain and, accordingly, release one, two or three of the following biologically active substances. Moreover, the listed biologically active substances are divided into groups 1-3 according to their preferred release profile or release period. It is also preferable when stents, stent grafts or stents with polymer surfaces contain biologically active substances from different groups.

Таблица 8Table 8 Фаза I - вазодилатация (группа 1)
Биологически активные вещества, которые высвобождаются, в частности, в течение первых 24-72 часов после введения стентаPhase I - Vasodilation (Group 1)
Biologically active substances that are released, in particular, during the first 24-72 hours after the introduction of the stent Биологически активное веществоBiologically active substance     Молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин, общие доноры NOMolsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, common donors NO     Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, как BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин)Soluble guanylate cyclase stimulants like BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-ylamine)     ГидралазинHydralazine     Верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин и другие блокаторы Са2+-каналаVerapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine and other Ca 2+ channel blockers     Каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл и другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментовCaptopril, enalapril, lisinopril, quinapril and other angiotensin-converting enzyme inhibitors     Лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан и другие антагонисты рецептора ангиотензина IILosartan, candesartan, irbesartan, valsartan and other angiotensin II receptor antagonists    

Таблица 9Table 9 Фаза II - ингибирование воспаления, иммуносупрессии, активации роста эндотелиальных клеток, ингибирование миграции клеток (группа 2)
Биологически активные вещества, которые высвобождаются, в частности, в течение первых 2-21 дней после введения стентаPhase II - inhibition of inflammation, immunosuppression, activation of endothelial cell growth, inhibition of cell migration (group 2)
Biologically active substances that are released, in particular, during the first 2-21 days after the introduction of the stent Биологически активное веществоBiologically active substance     Дексаметазон, бетаметазон, перднизон и другие кортикостероидыDexamethasone, betamethasone, perdnisone and other corticosteroids     17-бета-эстрадиол17-beta estradiol     FK506 (такролимус)FK506 (tacrolimus)     ЦиклоспоринCyclosporin     Микофеноловая кислотаMycophenolic acid     VEGF, активаторы VEGF-рецептораVEGF, VEGF receptor activators     ТраниластTranilast     Мелоксикам, целебрекс, виокс и другие антагонисты СОХ-2Meloxicam, celebrex, viox and other SOX-2 antagonists     Индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен и другие ингибиторы СОХ-1Indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen and other COX-1 inhibitors     Ингибитор-1 активатора плазминогена и другие серпиныPlasminogen activator inhibitor-1 and other serpins     Ингибиторы тромбина, как гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК и т.д.Thrombin inhibitors like hirudin, hirulog, agratroban, PPAC, etc.     Интерлейкин-10Interleukin-10    

Таблица 10Table 10 Фаза III - ингибирование клеточной пролиферации (группа 3)
Биологически активные вещества, которые высвобождаются, в частности, в течение первых 14 дней - 3 месяцев после введения стентаPhase III - Inhibition of Cell Proliferation (Group 3)
Biologically active substances that are released, in particular, during the first 14 days - 3 months after the introduction of the stent Биологически активное веществоBiologically active substance     Сиролимус, SDZ RAD (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин) и другие производные рапамицинаSirolimus, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) and other rapamycin derivatives     Антагонисты PDGFPDGF Antagonists     ПаклитакселPaclitaxel     ЦисплатинCisplatin     ВинбластинVinblastine     МитоксантронMitoxantrone     Комбретастатин А4Combretastatin A4     ТопотеканTopotecan     МетотрексатMethotrexate     ФлавопиридолFlavopiridol    

Локальное применение биологически активного вещества достигается путем прямого выделения с нагруженной биологически активным веществом поверхности коронарного или периферического стента. Нагруженная биологически активным веществом поверхность стента может достигаться за счет использования различных технологических приемов. Любой из этих приемов можно осуществлять таким образом, что биологически активное вещество высвобождается поверхностью либо в течение короткого (часы), либо в течение длительного периода времени (дни). Кинетику высвобождения можно приспосабливать благодаря тому, что на поверхности производятся специфические модификации, такие как, например, гидрофобные или гидрофильные боковые цепи полимерного носителя или керамическая поверхность.Local use of the biologically active substance is achieved by direct isolation of the surface of the coronary or peripheral stent with the biologically active substance loaded. The surface of the stent loaded with a biologically active substance can be achieved through the use of various technological methods. Any of these methods can be carried out in such a way that the biologically active substance is released by the surface either for a short time (hours) or for a long period of time (days). The kinetics of release can be adapted due to the fact that specific modifications are made on the surface, such as, for example, hydrophobic or hydrophilic side chains of a polymer carrier or a ceramic surface.

Керамическое покрытиеCeramic coating

Покрытие из оксида алюминия (заявки на патенты ФРГ 19855421 и 19910188, Международная заявка WO-00/25841) с пористой поверхностью можно нагружать биологически активным веществом (например, FK506 в количествах от 10 мкг до 10 мг) либо путем погружения, напыления или с помощью сравнимой технологии. Доза биологически активного вещества зависит от рода сосуда-мишени и от состояния пациента и выбирается таким образом, что в достаточной степени ингибируется пролиферация, миграция и ответ Т-клеток, не мешая процессу излечивания. Биологически активное вещество можно применять в виде водного или органического раствора, например, в диметилсульфоксиде, диметилформамиде и этаноле. После опрыскивания или погружения (при слабом вакууме) обработанный стент высушивают и процесс повторяют 1-5 раз. После последней стадии высушивания стент промывают в течение 1 минуты при комнатной температуре в воде или изотоническом солевом растворе и затем снова высушивают. Содержание биологически активного вещества после извлечения биологически активного вещества с помощью пригодного растворителя может определяться стандартными методами (HPLC, масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией). Кинетики высвобождения можно измерять при использовании стандартной аппаратуры для определения высвобождения.The alumina coating (German patent applications 19855421 and 19910188, International application WO-00/25841) with a porous surface can be loaded with a biologically active substance (for example, FK506 in amounts of 10 μg to 10 mg) either by immersion, by spraying or by comparable technology. The dose of the biologically active substance depends on the type of the target vessel and on the condition of the patient and is selected in such a way that the proliferation, migration and response of T cells are sufficiently inhibited, without interfering with the healing process. The biologically active substance can be used in the form of an aqueous or organic solution, for example, in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide and ethanol. After spraying or immersion (under low vacuum), the treated stent is dried and the process is repeated 1-5 times. After the last drying step, the stent is washed for 1 minute at room temperature in water or isotonic saline and then dried again. The content of the biologically active substance after extraction of the biologically active substance with a suitable solvent can be determined by standard methods (HPLC, liquid chromatography mass spectrometry). Release kinetics can be measured using standard release determination equipment.

Мембрана из PTFE: стент-трансплантатPTFE membrane: stent graft

В этом случае используют идентичный описанному выше прием. Биологически активное вещество включают в углубления пористой мембраны из PTFE.In this case, use the same technique as described above. The active substance is included in the recesses of the porous membrane of PTFE.

Общее полимерное покрытиеGeneral polymer coating

Для нагрузки биологически активным веществом пригодны различные полимеры: полиметакрилаты, полиуретановые покрытия, покрытия из PTFE или покрытия из гидрогеля. Биологически активное вещество можно либо наносить на конечную поверхность (см. выше), либо вводить непосредственно в полимеризационный раствор. В остальных деталях этот технологический прием соответствует уже описанным выше.Various polymers are suitable for loading with a biologically active substance: polymethacrylates, polyurethane coatings, PTFE coatings or hydrogel coatings. The biologically active substance can either be applied to the final surface (see above), or injected directly into the polymerization solution. In other details, this technological approach corresponds to those already described above.

Механический приемMechanical method

Механический прием основан на углублениях, которые делают на укосинах стента с помощью режущего лазера. Эти углубления затем можно заполнять биологически активным веществом. Механический (углубления) прием можно комбинировать с таковым для нанесения тонкого биоразлагаемого покрытия, которое само нагружено биологически активным веществом. После первоначального высвобождения из биоразлагаемого покрытия биологически активное вещество может длительно высвобождаться из заполненных биологически активным веществом углублений. В остальных деталях этот технологический прием соответствует уже описанным выше.The mechanical technique is based on the recesses that are made on the stent slopes using a cutting laser. These recesses can then be filled with a biologically active substance. Mechanical (recesses) technique can be combined with that for applying a thin biodegradable coating, which itself is loaded with a biologically active substance. After the initial release from the biodegradable coating, the biologically active substance may be released for a long time from the recesses filled with the biologically active substance. In other details, this technological approach corresponds to those already described above.

Пример 8Example 8

Высвобождение биологически активных веществ кандесартана и квинаприла из имплантатов с (полимерным) покрытиемThe release of the biologically active substances of candesartan and quinapril from implants with a (polymer) coating

а) Стенты снабжают пористой мембраной из PTFE. Эту мембрану затем нагружают смесью биологически активных веществ из кандесартана и квинаприла (по 1 мг). Оба биологически активных вещества высвобождаются одновременно. Высвобождение определяют в забуференном фосфатом солевом растворе. На фигуре 2 представлено высвобождение биологически активных веществ кандесартана и квинаприла из стента.a) Stents are provided with a porous PTFE membrane. This membrane is then loaded with a mixture of biologically active substances from candesartan and quinapril (1 mg each). Both biologically active substances are released simultaneously. Release is determined in phosphate buffered saline. The figure 2 presents the release of the biologically active substances of candesartan and quinapril from the stent.

b) Стенты с открытыми порами из высококачественной стали снабжали полиуретановым покрытием. Смесь биологически активных веществ из кандесартана и квинаприла (по 15 % в расчете на содержание полиуретана) вносили в 5 %-ный раствор полиуретана в диметилацетамиде и наносили на стент по способу опрыскивания. На фигуре 3 представлено соответствующее высвобождение биологически активных веществ.b) Stainless steel open-cell stents were polyurethane coated. A mixture of biologically active substances from candesartan and quinapril (15% each based on the polyurethane content) was added to a 5% solution of polyurethane in dimethylacetamide and applied to the stent by the spraying method. The figure 3 presents the corresponding release of biologically active substances.

с) Стенты с открытыми порами из высококачественной стали снабжали покрытием из смеси полиуретан/гидрогель. Смесь биологически активных веществ из кандесартана и квинаприла (по 15 % в расчете на содержание полимеров) вносили в 5 %-ный раствор смеси полимеров в диметилацетамиде и наносили на стент по способу опрыскивания. На фигуре 4 представлено соответствующее высвобождение биологически активных веществ.c) Stainless steel open pore stents were coated with a polyurethane / hydrogel mixture. A mixture of biologically active substances from candesartan and quinapril (15% each based on the polymer content) was added to a 5% solution of a mixture of polymers in dimethylacetamide and applied to the stent by the spraying method. The figure 4 presents the corresponding release of biologically active substances.

Пример 9Example 9

Изучение кинетики высвобождения и способа действия FK506 в случае животногоStudy of release kinetics and mode of action of FK506 in the case of an animal

На коронарные стенты из высококачественной стали (JOSTENT Flex, 16 мм) наносили керамический слой из оксида алюминия. Это покрытие служило в качестве носителя FK506 (как описано в примере 5, а также в примере 7 под заголовком "Керамическое покрытие"). В этом случае стенты нагружали в целом 60 мкг FK506. При исследовании на животном эти, покрытые FK506 стенты, а также обычные стенты без покрытия имплантировали в сонную артерию новозеландских кроликов (n = 7). Исследовали высвобождение FK506, а также действие FK506 на рост интимы и образование макрофагов и лимфоцитов.Coronary stents made of stainless steel (JOSTENT Flex, 16 mm) were coated with a ceramic layer of aluminum oxide. This coating served as the carrier FK506 (as described in example 5, as well as in example 7 under the heading "Ceramic coating"). In this case, the stents were loaded with a total of 60 μg FK506. In animal studies, these FK506-covered stents, as well as conventional uncoated stents, were implanted into the carotid artery of New Zealand rabbits (n = 7). We investigated the release of FK506, as well as the effect of FK506 on intima growth and the formation of macrophages and lymphocytes.

Высвобождение FK506 определяли путем определения с помощью HPLC количества FK506 в крови кроликов спустя 1 час, 8 часов, 24 часа и 48 часов. На фигуре 5 отчетливо представлена очень хорошая кинетика высвобождения FK506 в течение времени. Спустя 28 дней кроликов умерщвляли и исследовали имплантированные стенты. При этом количественно определяли под микроскопом площадь новой выросшей интимы (неоинтима) внутри стента. На фигуре 6 можно отчетливо видеть, что образование неоинтимы в случае стентов с керамическим покрытием, которые нагружены с помощью FK506, отчетливо уменьшено по сравнению с обычными стентами. При нагрузке с помощью 60 мкг FK506 обнаруживают снижение на 53%. Это снижение к тому же сопровождается ощутимым уменьшением очагов воспаления. Как можно видеть на фигуре 7, отчетливо уменьшено образование макрофагов, а также лимфоцитов по сравнению с обычным стентом.FK506 release was determined by HPLC determination of the amount of FK506 in rabbit blood after 1 hour, 8 hours, 24 hours and 48 hours. The figure 5 clearly shows a very good kinetics of the release of FK506 over time. After 28 days, the rabbits were euthanized and the implanted stents examined. In this case, the area of the new grown intima (neointima) inside the stent was quantified under a microscope. In Figure 6, it can be clearly seen that the formation of neointima in the case of ceramic-coated stents that are loaded with FK506 is clearly reduced compared to conventional stents. When loaded with 60 μg FK506, a 53% reduction is detected. This decrease is also accompanied by a noticeable decrease in foci of inflammation. As can be seen in figure 7, the formation of macrophages, as well as lymphocytes, is clearly reduced compared with a conventional stent.

Применение стентов с керамическим покрытием, на которое наносится FK506, таким образом приводит, после имплантации, к отчетливому уменьшению неоинтимы, а также очагов воспаления.The use of stents with a ceramic coating on which FK506 is applied, thus, after implantation, leads to a clear reduction in neointima, as well as foci of inflammation.

Claims (52)

1. Внутрикавернозный, предпочтительно интраваскулярный, имплантат, предназначенный для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности сужений, или, соответственно, стенозов, или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза, отличающийся тем, что имеет а) по меньшей мере, один(ну), состоящий(щую) из металла или сплава металлов гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов, плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность, на который(ую) нанесено керамическое покрытие из оксида алюминия или оксида иридия и в котором находится в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме FK506, или б) выполнен, по меньшей мере, с одним(ной) состоящим(щей) из металла или сплава металлов, гомогенным(ной) или образованным(ной) из различных жгутов, плотным(ной) или перфорированным(ной) слоем или поверхностью, в котором(рой) с помощью лазера выполнены углубления, заполненные FK506, и с нанесенным полимерным или полимеризующимся на поверхности биоразлагаемым покрытием.1. An intracavernous, preferably intravascular, implant intended for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vasoconstriction or blockage, in particular of vasoconstriction or, respectively, stenosis or restenosis, preferably for the prevention of restenosis, characterized in that it has a) at least , one (well), consisting of a metal or metal alloy, homogeneous or formed from various bundles, a dense or perforated layer or surface on which a ceramic coating is applied the alumina or iridium oxide coating and in which it is in chemically covalently or non-covalently bound or physically fixed form FK506, or b) is made with at least one composed of metal or metal alloy homogeneous ) or formed from various bundles, a dense or perforated layer or surface in which a hole was made with a laser using grooves filled with FK506 and coated with a biodegradable polymer or polymerisable on the surface. 2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что имплантат предназначен для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности сужений, или, соответственно, стенозов, или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза.2. The implant according to claim 1, characterized in that the implant is intended for the treatment or prevention of coronary or peripheral vasoconstriction or blockage of the vessels, in particular, constriction, or, respectively, stenosis or restenosis, preferably for the prevention of restenosis. 3. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что имплантат представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, мандрен, катетер или катетерный насос, предпочтительно стент, стент-трансплантат, трансплантат или трансплантат-соединитель, в частности стент или стент-трансплантат.3. The implant according to claim 1, characterized in that the implant is a stent, stent graft, graft, transplant connector, mandrin, catheter or catheter pump, preferably a stent, stent transplant, transplant or transplant connector, in particular a stent or a stent graft. 4. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что керамическое покрытие полностью или частично покрыто полимерным, предпочтительно биологически разлагаемым покрытием, с которым, в случае необходимости, связан (связано) FK506 и/или другое биологически активное вещество или в котором растворен (растворено) FK506 и/или другое биологически активное вещество перед нанесением покрытия.4. The implant according to claim 1, characterized in that the ceramic coating is fully or partially coated with a polymer, preferably biodegradable coating, to which, if necessary, is associated (connected) FK506 and / or other biologically active substance or in which it is dissolved (dissolved ) FK506 and / or other biologically active substance before coating. 5. Имплантат по п.4, отличающийся тем, что имплантат имеет полимерное покрытие, в частности, из полиметакрилатов, полиуретана, PTFE, гидрогеля или смеси гидрогель/полиуретан, в частности из PTFE, с которым связан FK506 или в котором растворен FK506 перед нанесением покрытия.5. The implant according to claim 4, characterized in that the implant has a polymer coating, in particular of polymethacrylates, polyurethane, PTFE, hydrogel or a hydrogel / polyurethane mixture, in particular PTFE, to which FK506 is bound or in which FK506 is dissolved before application coverings. 6. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что металл имплантата имеет выполненные посредством лазера углубления, которые заполнены FK506.6. The implant according to claim 1, characterized in that the metal of the implant has grooves made by laser, which are filled with FK506. 7. Имплантат по п.6, отличающийся тем, что снабженный заполненными FK506 углублениями металл или, по меньшей мере, углубления покрываются биологически разлагаемым полимерным материалом, причем, в случае необходимости, FK506 связывается с полимерным покрытием или FK506 перед нанесением покрытия растворен в полимерном материале.7. The implant according to claim 6, characterized in that the metal provided with the filled FK506 recesses or at least the recesses is coated with a biodegradable polymer material, and, if necessary, the FK506 binds to the polymer coating or FK506 is dissolved in the polymer material before coating . 8. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что FK506 находится в форме нагруженных наночастиц или липосом.8. The implant according to claim 1, characterized in that the FK506 is in the form of loaded nanoparticles or liposomes. 9. Имплантат по п.1, получаемый по способу, при котором а) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, например, путем обрызгивания, напыления или погружения, в случае необходимости, в вакууме; b) после этого, в случае необходимости, имплантат высушивают предпочтительно вплоть до удаления растворителя из стадии а); с) затем, в случае необходимости, повторяют стадию а), в случае необходимости, с последующей стадией b), предпочтительно многократно, в частности 1-5 раз; а также d) после этого, в случае необходимости, имплантат одно- или многократно промывают водой или изотоническим солевым раствором и е) затем, в случае необходимости, высушивают.9. The implant according to claim 1, obtained by the method in which a) the implant is contacted with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent, for example, by spraying, spraying or immersing, if necessary, in vacuum; b) after that, if necessary, the implant is dried, preferably until the solvent is removed from stage a); c) then, if necessary, repeat step a), if necessary, with the subsequent step b), preferably repeatedly, in particular 1-5 times; and d) after that, if necessary, the implant is washed once or repeatedly with water or isotonic saline, and e) then, if necessary, dried. 10. Имплантат по п.9, отличающийся тем, что на стадии a) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 0,5-5 г/л FK506 в этаноле, и/или на стадии а) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе в вакууме предпочтительно в течение ночи путем погружения, и/или исключают стадии b) и/или с), и/или на стадии d) имплантат многократно промывают солевым раствором, и/или на стадии b) имплантат высушивают в течение ночи.10. The implant according to claim 9, characterized in that in step a) FK506 is dissolved in alcohol, preferably in ethanol, in particular in a concentration of 0.5-5 g / l FK506 in ethanol, and / or in step a), the implant is brought into contact with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent in a vacuum, preferably overnight, by immersion, and / or steps b) and / or c) are excluded, and / or in step d) the implant is repeatedly washed with saline, and / or stage b) the implant is dried overnight. 11. Имплантат по п.9, отличающийся тем, что на стадии е) имплантат, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, например в склянку для инъекций, сосуд заполняют раствором FK506, предпочтительно стерильным, закрывают его с помощью герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышки, путем перфорации через крышку вставляют тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например канюлю, создают вакуум и предпочтительно раствор FK506 перемешивают и затем, предпочтительно по истечении примерно 12 ч, тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют, и/или на стадии а) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 3,3 мг FK506 в 1 мл этанола, и/или имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закрытом стеклянном сосуде согласно стадии а), и/или стадии b)-е) исключают.11. The implant according to claim 9, characterized in that in step e) the implant, preferably sterile, is inserted into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of perforation, for example, into an injection flask, the vessel is filled with FK506 solution, preferably sterile, and closed using a perforated lid that is sealed at the end of perforation, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube, such as a cannula, is inserted through the lid through perforation, a vacuum is created and respectfully, the FK506 solution is stirred and then, preferably after about 12 hours, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube is removed, and / or in step a), the FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol, in particular at a concentration of 3.3 mg FK506 in 1 ml of ethanol, and / or the implant is left in a preferably sterile, sealed glass jar according to stage a) and / or stage b) -e) until use. 12. Имплантат по п.2 или 3, получаемый по способу, при котором перед образованием, по меньшей мере, одного (одной) состоящего(щей) из полимера плотного(ной) или перфорированного(ной) слоя или поверхности или полимерного покрытия имплантата FK506 растворяют в полимеризационном материале.12. The implant according to claim 2 or 3, obtained by the method in which before the formation of at least one (one) consisting of (polymer) dense (perforated) or perforated (s) layer or surface or polymer coating of the implant FK506 dissolved in the polymerization material. 13. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что после имплантации имплантата высвобождается FK506.13. The implant according to claim 1, characterized in that after implantation of the implant FK506 is released. 14. Имплантат по п.13, отличающийся тем, что высвобождение происходит с задержкой.14. The implant according to item 13, wherein the release occurs with a delay. 15. Имплантат по п.14, отличающийся тем, что FK506 высвобождается из имплантата в течение периода времени 24 ч, предпочтительно 48 ч, в частности в течение более, чем 96 ч, после имплантации.15. The implant according to 14, characterized in that FK506 is released from the implant within a period of 24 hours, preferably 48 hours, in particular for more than 96 hours, after implantation. 16. Имплантат по п.14, отличающийся тем, что FK506 высвобождается из имплантата после имплантации: а) в течение менее чем 48 ч, или b) в течение, по меньшей мере, 48 ч, предпочтительно в течение, по меньшей мере, 7 дней, в частности в течение, по меньшей мере, 2-21 дней; или с) имплантат проявляет оба вида высвобождения а) и b).16. The implant according to 14, characterized in that the FK506 is released from the implant after implantation: a) for less than 48 hours, or b) for at least 48 hours, preferably for at least 7 days, in particular for at least 2-21 days; or c) the implant exhibits both types of release a) and b). 17. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что имплантат содержит, по меньшей мере, одно другое биологически активное вещество, предпочтительно фармацевтическое биологически активное вещество, в частности другое биологически активное вещество, выбираемое из следующих биологически активных веществ или их производных: (группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]-пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора; (группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен иди другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК; интерлейкин-10; (группа 3): сиролимус, рапамицин, SDZ RAD (40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол; актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол.17. The implant according to claim 1, characterized in that the implant contains at least one other biologically active substance, preferably a pharmaceutical biologically active substance, in particular another biologically active substance selected from the following biologically active substances or their derivatives: (group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, or irbesartangan receptor; (group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; 17-beta-estra iol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox, or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen, or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 inhibitors thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC; interleukin-10; (group 3): sirolimus, rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other derivatives of rapamycin; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol; actinomycin D; reopro / abciximab or probucol. 18. Имплантат по п.17, отличающийся тем, что выбранное из группы 1 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение первых 24-72 ч после имплантации, и/или выбранное из группы 2 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение первых 48 ч - 21 дня после имплантации, и/или выбранное из группы 3 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение времени от 14 дней до трех месяцев после имплантации.18. The implant according to claim 17, wherein the other biologically active substance selected from group 1 is released from the implant within the first 24-72 hours after implantation, and / or another biologically active substance selected from group 2 is released from the implant during the first 48 h - 21 days after implantation, and / or another biologically active substance selected from group 3 is released from the implant within a period of 14 days to three months after implantation. 19. Внутрикавернозный, предпочтительно интраваскулярный, имплантат, содержащий в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме FK506, пригодный для лечения и профилактики рестеноза, при этом имплантат содержит покрытие из FK506 и, по меньшей мере, один(одну) состоящий(щую) из полимера, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один полимерный слой полностью или частично покрывает состоящий(щую) из металла или сплава металлов, гомогенный(ную) или образованный(ную) из различных жгутов плотный(ную) или перфорированный(ную) слой или поверхность, предпочтительно состоящую из металла или сплава металлов, в случае необходимости, решеткообразную структуру, причем имплантат имеет керамическое покрытие, в частности, из оксида алюминия или оксида иридия, с которым связан FK506.19. An intra-cavernous, preferably intravascular, implant containing in chemically covalent or non-covalently bound or physically fixed form FK506, suitable for the treatment and prevention of restenosis, wherein the implant contains a coating of FK506 and at least one (one) consisting from a polymer, homogeneous (formed) or formed from various bundles, a dense (perched) or perforated (perched) layer or surface, characterized in that at least one polymer layer completely or partially covers the consisting (s) and a metal or metal alloy homogeneous or formed from various bundles of a dense or perforated layer or surface, preferably consisting of a metal or metal alloy, if necessary, a lattice-like structure, the implant having a ceramic coating in particular from alumina or iridium oxide to which FK506 is bound. 20. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что состоящий(щая) из металла или сплава металлов слой или поверхность представляет собой состоящую из металла или сплава металлов, в случае необходимости, решеткообразую структуру и/или состоящий(щая) из полимера слой или поверхность является гомогенной плотной, или тканой, и/или водонепроницаемой, и/или корпускулонепроницаемой, и/или последовательность слоев и поверхностей снаружи внутрь представляет собой металл-полимер, полимер-металл, металл-полимер-металл или полимер-металл-полимер и/или либо состоящий(щая) из полимера слой или поверхность нехимически (ковалентно или нековалентно) связан (связана) с состоящим(щей) из металла или сплава металлов слоем или поверхностью, либо состоящий(щая) из полимера слой или поверхность посредством клея связан (связана) с состоящим(щей) из металла или сплава металлов слоем или поверхностью.20. The implant according to claim 19, characterized in that the layer or surface consisting of a metal or metal alloy is a metal or metal alloy, optionally a lattice-like structure and / or a layer consisting of a polymer or the surface is homogeneous, dense, or woven, and / or waterproof, and / or particle-tight, and / or the sequence of layers and surfaces from outside to inside is a metal-polymer, polymer-metal, metal-polymer-metal or polymer-metal-polymer and / or either with a layer or surface consisting of a polymer is chemically (covalently or non-covalently) bonded (bonded) to a layer or surface consisting of a metal or metal alloy, or a layer or surface consisting of a polymer is bonded (bonded) with glue to consisting of a layer or surface of metal or an alloy of metals. 21. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что полимер выбран из дакрона; растяжимого или нерастяжимого политетрафторэтилена (PTFE/тефлон); полиуретана; полиметакрилатов; гидрогеля или смеси гидрогель/полиуретан, предпочтительно из растяжимого или нерастяжимого политетрафторэтилена (PTFE); или полиуретана, в частности из PTFE.21. The implant according to claim 19, characterized in that the polymer is selected from dacron; expandable or inextensible polytetrafluoroethylene (PTFE / teflon); polyurethane; polymethacrylates; a hydrogel or a hydrogel / polyurethane mixture, preferably from extensible or inextensible polytetrafluoroethylene (PTFE); or polyurethane, in particular PTFE. 22. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что имплантат предназначен для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности сужений, или, соответственно, стенозов, или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза.22. The implant according to claim 19, characterized in that the implant is intended for the treatment or prophylaxis of coronary or peripheral vasoconstriction or blockage of the vessels, in particular, constriction, or, respectively, stenosis or restenosis, preferably for the prevention of restenosis. 23. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что имплантат представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, мандрен, катетер или катетерный насос, предпочтительно стент, стент-трансплантат, трансплантат или трансплантат-соединитель, в частности стент или стент-трансплантат.23. The implant according to claim 19, characterized in that the implant is a stent, stent graft, graft, transplant connector, mandrel, catheter or catheter pump, preferably a stent, stent transplant, graft or transplant connector, in particular a stent or a stent graft. 24. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что керамическое покрытие полностью или частично покрыто полимерным предпочтительно биологически разлагаемым покрытием, с которым, в случае необходимости, связан (связано) FK506 и/или другое биологически активное вещество или в котором растворен (растворено) FK506 и/или другое биологически активное вещество перед нанесением покрытия.24. The implant according to claim 19, characterized in that the ceramic coating is fully or partially coated with a polymer preferably biodegradable coating, to which, if necessary, is associated (connected) FK506 and / or other biologically active substance or in which is dissolved (dissolved) FK506 and / or other biologically active substance before coating. 25. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что имплантат имеет полимерное покрытие, в частности, из полиметакрилатов, полиуретана, PTFE, гидрогеля или смеси гидрогель/полиуретан, в частности из PTFE, с которым связан FK506 или в котором растворен FK506 перед нанесением покрытия.25. The implant according to claim 19, characterized in that the implant has a polymer coating, in particular of polymethacrylates, polyurethane, PTFE, hydrogel or a hydrogel / polyurethane mixture, in particular PTFE, to which FK506 is bound or in which FK506 is dissolved before application coverings. 26. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что металл имплантата имеет выполненные посредством лазера углубления, которые заполнены FK506.26. The implant according to claim 19, characterized in that the metal of the implant has grooves made by laser, which are filled with FK506. 27. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что снабженный заполненными FK506 углублениями металл или, по меньшей мере, углубления покрываются биологически разлагаемым полимерным материалом, причем, в случае необходимости, FK506 связывается с полимерным покрытием или FK506 перед нанесением покрытия растворен в полимерном материале.27. The implant according to claim 19, characterized in that the metal provided with the FK506-filled recesses or at least the recesses is coated with a biodegradable polymer material, wherein, if necessary, the FK506 binds to the polymer coating or FK506 is dissolved in the polymer material before coating . 28. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что FK506 находится в форме нагруженных наночастиц или липосом.28. The implant according to claim 19, characterized in that the FK506 is in the form of loaded nanoparticles or liposomes. 29. Имплантат по п.19, получаемый по способу, при котором а) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, например, путем обрызгивания, напыления или погружения, в случае необходимости, в вакууме; b) после этого, в случае необходимости, имплантат высушивают предпочтительно вплоть до удаления растворителя из стадии а); с) затем, в случае необходимости, повторяют стадию а), в случае необходимости, с последующей стадией b), предпочтительно многократно, в частности 1-5 раз; а также d) после этого, в случае необходимости, имплантат одно- или многократно промывают водой или изотоническим солевым раствором и е) затем, в случае необходимости, высушивают.29. The implant according to claim 19, obtained by the method in which a) the implant is contacted with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent, for example, by spraying, spraying or immersing, if necessary, in vacuum; b) after that, if necessary, the implant is dried, preferably until the solvent is removed from stage a); c) then, if necessary, repeat step a), if necessary, with the subsequent step b), preferably repeatedly, in particular 1-5 times; and d) after that, if necessary, the implant is washed once or repeatedly with water or isotonic saline, and e) then, if necessary, dried. 30. Имплантат по п.29, отличающийся тем, что на стадии а) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 0,5-5 г/л FK506 в этаноле, и/или в стадии а) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе в вакууме предпочтительно в течение ночи путем погружения, и/или исключают стадии b) и/или с), и/или на стадии d) имплантат многократно промывают солевым раствором, и/или на стадии е) имплантат высушивают в течение ночи.30. The implant according to clause 29, wherein in step a) FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol, in particular at a concentration of 0.5-5 g / l FK506 in ethanol, and / or in step a), the implant is brought into contact with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent in a vacuum, preferably overnight, by immersion, and / or steps b) and / or c) are excluded, and / or in step d) the implant is repeatedly washed with saline, and / or stage e) the implant is dried overnight. 31. Имплантат по п.29, отличающийся тем, что на стадии а) имплантат, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, например в склянку для инъекций, сосуд заполняют раствором FK506, предпочтительно стерильным, закрывают его с помощью герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышки, путем перфорации через крышку вставляют тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например канюлю, создают вакуум и предпочтительно раствор FK506 перемешивают и затем предпочтительно по истечении примерно 12 ч тонкую предпочтительно стерильную воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют, и/или на стадии а) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 3,3 мг FK506 в 1 мл этанола, и/или имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закрытом стеклянном сосуде согласно стадии а), и/или стадии b)-е) исключают.31. The implant according to clause 29, wherein in step a) the implant, preferably sterile, is inserted into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of the perforation, for example into an injection flask, the vessel is filled with FK506 solution, preferably sterile, and closed using a perforated lid that is sealed at the end of perforation, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube, such as a cannula, is inserted through the lid through perforation, a vacuum is created, etc. preferably, the FK506 solution is stirred and then, after about 12 hours, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube is removed and / or in step a), the FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol, in particular at a concentration of 3.3 mg FK506 in 1 ml of ethanol and / or the implant is left in a preferably sterile, closed glass vessel according to step a) until use, and / or step b) -e) is omitted. 32. Имплантат по п.19, получаемый по способу, при котором перед образованием, по меньшей мере, одного (одной) состоящего(щей) из полимера плотного(ной) или перфорированного(ной) слоя или поверхности или полимерного покрытия имплантата FK506 растворяют в полимеризационном материале.32. The implant according to claim 19, obtained by the method in which before the formation of at least one (one) polymer consisting of a dense or perforated layer or surface or polymer coating of the implant FK506 is dissolved in polymerization material. 33. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что после имплантации имплантата высвобождается FK506.33. The implant according to claim 19, characterized in that after implantation of the implant FK506 is released. 34. Имплантат по п.33, отличающийся тем, что высвобождение происходит с задержкой.34. The implant according to p. 33, wherein the release occurs with a delay. 35. Имплантат по п.34, отличающийся тем, что FK506 высвобождается из имплантата в течение периода времени 24 ч, предпочтительно 48 ч, в частности в течение более, чем 96 ч, после имплантации.35. The implant according to clause 34, wherein the FK506 is released from the implant within a period of 24 hours, preferably 48 hours, in particular for more than 96 hours, after implantation. 36. Имплантат по п.34, отличающийся тем, что FK506 высвобождается из имплантата после имплантации: а) в течение менее чем 48 ч, или b) в течение, по меньшей мере, 48 ч, предпочтительно в течение, по меньшей мере, 7 дней, в частности в течение, по меньшей мере, 2-21 дней; или с) имплантат проявляет оба вида высвобождения а) и b).36. The implant according to clause 34, wherein the FK506 is released from the implant after implantation: a) for less than 48 hours, or b) for at least 48 hours, preferably for at least 7 days, in particular for at least 2-21 days; or c) the implant exhibits both types of release a) and b). 37. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что имплантат содержит, по меньшей мере, одно другое биологически активное вещество, предпочтительно фармацевтическое биологически активное вещество, в частности другое биологически активное вещество, выбираемое из следующих биологически активных веществ или их производных: (группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]-пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора; (группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен или другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК; интерлейкин-10; (группа 3): сиролимус, рапамицин, SDZ RAD (40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол; актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол.37. The implant according to claim 19, characterized in that the implant contains at least one other biologically active substance, preferably a pharmaceutical biologically active substance, in particular another biologically active substance selected from the following biologically active substances or their derivatives: (group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine -4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, or irbesartangan receptor; (group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; 17-beta-estra iol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 inhibitors; plasminogen activator-1 thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC; interleukin-10; (group 3): sirolimus, rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other derivatives of rapamycin; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol; actinomycin D; reopro / abciximab or probucol. 38.Имплантат по п.37, отличающийся тем, что выбранное из группы 1 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение первых 24-72 ч после имплантации, и/или выбранное из группы 2 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение первых 48 ч - 21 дня после имплантации, и/или выбранное из группы 3 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение времени от 14 дней до трех месяцев после имплантации.38. The implant according to clause 37, wherein the other biologically active substance selected from group 1 is released from the implant within the first 24-72 hours after implantation, and / or another biologically active substance selected from group 2 is released from the implant during the first 48 h - 21 days after implantation, and / or another biologically active substance selected from group 3 is released from the implant within a period of 14 days to three months after implantation. 39. Способ получения имплантата по п.1 или 19 содержащий следующие стадии: а) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе, например, путем обрызгивания, напыления или погружения, в случае необходимости, в вакууме; б) после этого, в случае необходимости, имплантат высушивают, предпочтительно вплоть до испарения растворителя из стадии а); с) затем, в случае необходимости, повторяют стадию (а), в случае необходимости, с последующей стадией b), предпочтительно многократно, в частности 1-5 раз; а также d) после этого, в случае необходимости, имплантат одно- или многократно промывают водой или изотоническим солевым раствором и е) затем, в случае необходимости, высушивают.39. The method of producing an implant according to claim 1 or 19, comprising the following steps: a) the implant is contacted with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent, for example, by spraying, spraying or immersing, if necessary, in vacuum; b) after that, if necessary, the implant is dried, preferably until the solvent evaporates from stage a); c) then, if necessary, repeat step (a), if necessary, with subsequent step b), preferably repeatedly, in particular 1-5 times; and d) after that, if necessary, the implant is washed once or repeatedly with water or isotonic saline, and e) then, if necessary, dried. 40. Способ по п.39, отличающийся тем, что на стадии а) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 0,5-5 г/л FK506 в этаноле, и/или на стадии а) имплантат вводят в контакт с раствором FK506 в водном или органическом растворителе в вакууме предпочтительно в течение ночи путем погружения, и/или исключают стадии b) и/или с), и/или на стадии d) имплантат многократно промывают солевым раствором, и/или на стадии е) имплантат высушивают в течение ночи.40. The method according to § 39, characterized in that at the stage a) FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol, in particular at a concentration of 0.5-5 g / l FK506 in ethanol, and / or at the stage a) implant is brought into contact with a solution of FK506 in an aqueous or organic solvent in a vacuum, preferably overnight, by immersion, and / or steps b) and / or c) are excluded, and / or in step d) the implant is repeatedly washed with saline, and / or stage e) the implant is dried overnight. 41. Способ по п.39, отличающийся тем, что на стадии а) имплантат, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, например в склянку для инъекций, сосуд заполняют раствором FK506, предпочтительно стерильным, закрывают его с помощью герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышки, путем перфорации через крышку вставляют тонкую, предпочтительно стерильную, воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например канюлю, создают вакуум и предпочтительно раствор FK506 перемешивают и затем, предпочтительно по истечении примерно 12 ч, тонкую предпочтительно стерильную воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют, и/или на стадии a) FK506 растворяют в спирте, предпочтительно в этаноле, в частности, в концентрации 3,3 мг FK506 в 1 мл этанола, и/или имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закрытом стеклянном сосуде согласно стадии а), и/или стадии b)-е) исключают.41. The method according to § 39, characterized in that in step a) the implant, preferably sterile, is inserted into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of the perforation, for example into an injection flask, the vessel is filled with FK506 solution, preferably sterile, and closed using a perforated lid that is sealed at the end of perforation, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube, such as a cannula, is inserted through the lid through perforation, a vacuum is created and the FK506 solution is thoroughly mixed and then, preferably after about 12 hours, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube is removed, and / or in step a) FK506 is dissolved in alcohol, preferably ethanol, in particular at a concentration of 3.3 mg FK506 in 1 ml of ethanol, and / or the implant is left in a preferably sterile, sealed glass jar according to step a) and / or step b) -e) until use. 42. Способ получения имплантата по п.19, при котором перед образованием, по меньшей мере, одного (одной) состоящего(щей) из полимера плотного(ной) или перфорированного(ной) слоя или поверхности или полимерного покрытия имплантата FK506 растворяют в полимеризационном материале.42. The method of producing an implant according to claim 19, wherein before the formation of at least one (one) consisting of a polymer dense (perforated) or perforated (s) layer or surface or polymer coating of the implant FK506 is dissolved in the polymerization material . 43. Способ получения покрытых биологически активными веществами имплантатов, покрытых активными веществами с FK506 содержащий следующие стадии: а) имплантат по п.1, предпочтительно стерильный, вносят в предпочтительно стерильный сосуд с герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой, например в склянку для инъекции; b) в сосуд вводят предпочтительно стерильный раствор биологически активного вещества предпочтительно в органическом растворителе с малым давлением пара, в частности в спирте, таком, как этанол или метанол; с) сосуд закрывают с помощью герметизирующейся по окончании перфорации перфорируемой крышкой; d) путем перфорации через крышку вставляют тонкую предпочтительно стерильную воздухопроницаемую вентиляционную трубку, например канюлю; е) в случае необходимости, создают вакуум, причем предпочтительно раствор биологически активного вещества перемешивают; f) затем предпочтительно по истечении примерно 12 ч, тонкую предпочтительно стерильную воздухопроницаемую вентиляционную трубку удаляют и g) в случае необходимости, имплантат вплоть до использования оставляют в предпочтительно стерильном закупоренном стеклянном сосуде согласно стадии а).43. A method for producing biologically active substance implants coated with active substances with FK506 comprising the following steps: a) the implant according to claim 1, preferably sterile, is introduced into a preferably sterile vessel with a perforated lid that is sealed at the end of perforation, for example, into an injection flask; b) a preferably sterile solution of the biologically active substance is introduced into the vessel, preferably in an organic solvent with a low vapor pressure, in particular in an alcohol such as ethanol or methanol; c) the vessel is closed using a perforated lid that is sealed at the end of perforation; d) a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube, such as a cannula, is inserted through the lid through perforation; e) if necessary, create a vacuum, and preferably a solution of the biologically active substance is mixed; f) then preferably after about 12 hours, a thin, preferably sterile, breathable ventilation tube is removed, and g) if necessary, the implant is left in a preferably sterile, sealed glass vessel according to step a) until use. 44. Способ по п.43, отличающийся тем, что имплантат согласно стадии а) имеет, по меньшей мере, одну(один) металлическую(кий) перфорированную(ный) или плотную(ный) поверхность или слой, имеет керамическое покрытие, имеет полимерное покрытие и/или имеет, по меньшей мере, одну (один) полимерную(ный) перфорированную(ный) или плотную(ный) поверхность или слой.44. The method according to item 43, wherein the implant according to stage a) has at least one (one) perforated metal (s) or dense (s) surface or layer, has a ceramic coating, has a polymer coating the coating and / or has at least one (one) polymer (s) perforated (s) or dense (s) surface or layer. 45. Способ по п.42 или 43, отличающийся тем, что имплантат представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, стент с полимерными поверхностями или катетер.45. The method according to § 42 or 43, characterized in that the implant is a stent, a stent graft, a graft, a graft connector, a stent with polymer surfaces or a catheter. 46. Способ по п.42 или 43, отличающийся тем, что биологически активное вещество выбирают из фармацевтических биологически активных веществ, как, например, иммуносупрессивных средств или антибиотиков, предпочтительно выбирают из следующих биологически активных веществ или их производных: (группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл; квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора; (группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; FK506 (такролимус); 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен или другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК; интерлейкин-10; (группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол; актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол; в частности выбирают из следующих биологически активных веществ: (группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или; другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора; (группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; FK506 (такролимус); VEGF, активаторы VEGF-рецептора; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; (группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел 1 или 7-гексаноилтаксол; митоксантрон; комбретастатин А4; флавопиридол.46. The method according to item 42 or 43, characterized in that the biologically active substance is selected from pharmaceutical biologically active substances, such as immunosuppressive agents or antibiotics, preferably selected from the following biologically active substances or their derivatives: (group 1): molsidomine , linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine- 4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril; quinapril or other angiotensin-converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, irbesartan antagonist, other ; (group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; FK506 (tacrolim c); 17-beta-estradiol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox, or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen, or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 or serpinene; thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC; interleukin-10; (group 3): sirolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other derivatives rapamycin; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol; actinomycin D; reopro / abciximab or probucol; in particular, they are selected from the following biologically active substances: (group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine- 4-ylamine); captopril, enalapril, lisinopril, or quinapril; or other inhibitors of angiotensin converting enzymes; losartan, candesartan, irbesartan, valsartan or other angiotensin II receptor antagonists; (group 2): dexamethasone, betonetazone; tacrolimus); VEGF, activators of the VEGF receptor; inhibitors of plasminogen activator-1 or serpinene; (group and 3): sirolimus, rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-1 geksanoiltaksol; mitoxantrone; combretastatin A4; flavopiridol. 47. Применение FK506 для покрытия или для получения имплантата в целях лечения коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в том числе сужений или, соответственно, стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза.47. The use of FK506 for coating or for receiving an implant for the treatment of coronary or peripheral vasoconstrictions or blockages of vessels, including constrictions or, respectively, stenoses or restenoses, preferably for the prevention of restenosis. 48. Применение по п.47, отличающееся тем, что имплантат представляет собой стент, стент-трансплантат, трансплантат, трансплантат-соединитель, мандрен, катетер или катетерный насос, предпочтительно стент, стент-трансплантат, трансплантат или трансплантат-соединитель, в частности стент, или стент-трансплантат, или стент с полимерными поверхностями.48. The application of clause 47, wherein the implant is a stent, stent graft, graft, transplant connector, mandrel, catheter or catheter pump, preferably a stent, stent transplant, graft or transplant connector, in particular a stent or a stent graft, or a stent with polymer surfaces. 49. Применение по п.47 или 48, отличающееся тем, что FK506 связан или прикреплен к имплантату таким образом, что после имплантации он высвобождается из имплантата, предпочтительно с задержкой.49. The application of claim 47 or 48, wherein the FK506 is bonded or attached to the implant so that after implantation it is released from the implant, preferably with a delay. 50. Стент с полимерными поверхностями, содержащий, по меньшей мере, одно физиологически и/или фармацевтически активное вещество с FK506 в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме и, по меньшей мере, одно другое биологически активное вещество для лечения и профилактики рестеноза.50. A stent with polymer surfaces, containing at least one physiologically and / or pharmaceutically active substance with FK506 in a chemically covalent or non-covalent bound or physically fixed form and at least one other biologically active substance for the treatment and prevention of restenosis. 51. Стент по п.50, отличающийся тем, что биологически активное вещество выбрано из фармацевтических активных веществ, таких, как, например, иммуносупрессивных средств или антибиотиков, предпочтительно выбрано из следующих биологически активных веществ или их производных: (группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); гидралазин; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин или другие блокаторы Са2+-канала; каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора; (группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или другие кортикостероиды; FK506 (такролимус); 17-бета-эстрадиол; циклоспорин; микофеноловая кислота; VEGF, активаторы VEGF-рецептора; траниласт; мелоксикам, целебрекс, виокс или другие антагонисты СОХ-2; индометацин, диклофенак, ибупрофен, напроксен или другие ингибиторы СОХ-1; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; ингибиторы тромбина, например, гирудин, гирулог, агратробан, РРАСК; интерлейкин-10; (группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; цисплатин; винбластин; митоксантрон; комбретастатин А4; топотекан; метотрексат; флавопиридол; актиномицин D; реопро/абциксимаб или пробукол; в частности, выбрано из следующих биологически активных веществ: (группа 1): молсидомин, линсидомин, нитропруссид натрия, нитроглицерин или общие доноры NO; стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC/растворимая гуанилатциклаза), например BAY 41-2272 (5-(циклопропил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-n]пиридин-3-ил]пиримидин-4-иламин); каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл или; другие ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов; лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан или другие антагонисты ангиотензин II-рецептора; (группа 2): дексаметазон, бетаметазон, преднизон или кортикостероиды; FK506 (такролимус); VEGF, активаторы VEGF-рецептора; ингибиторы активатора-1 плазминогена или серпинен; (группа 3): сиролимус; рапамицин, SDZ RAD (40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин) или другие производные рапамицина; антагонисты PDGF; паклитаксел или 7-гексаноилтаксол; митоксантрон; комбретастатин А4; флавопиридол; и/или стент с полимерными поверхностями содержит, по меньшей мере, два, предпочтительно 2 или 3, физиологически и/или фармацевтически активных вещества, выбираемых из одной из групп 1-3, предпочтительно максимально одно биологически активное вещество из одной группы.51. The stent according to item 50, wherein the biologically active substance is selected from pharmaceutical active substances, such as, for example, immunosuppressive agents or antibiotics, preferably selected from the following biologically active substances or their derivatives: (group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin, or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine- 4-ylamine); hydralazine; verapamil, diltiazem, nifedipine, nimodipine, or other Ca 2+ channel blockers; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, or other angiotensin converting enzyme inhibitors; losartan, candesartan, irbesartan antagonist, other ; (group 2): dexamethasone, betamethasone, prednisone or other corticosteroids; FK506 (tacrolim c); 17-beta-estradiol; cyclosporine; mycophenolic acid; VEGF, VEGF receptor activators; tranilast; meloxicam, celebrex, viox, or other COX-2 antagonists; indomethacin, diclofenac, ibuprofen, naproxen, or other COX-1 inhibitors; plasminogen activator-1 or serpinene; thrombin inhibitors, for example, hirudin, hirulog, agratroban, PPAC; interleukin-10; (group 3): sirolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other derivatives rapamycin; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; cisplatin; vinblastine; mitoxantrone; combretastatin A4; topotecan; methotrexate; flavopyridol; actinomycin D; reopro / abciximab or probucol; in particular, selected from the following biologically active substances: (group 1): molsidomine, linsidomine, sodium nitroprusside, nitroglycerin or common NO donors; soluble guanylate cyclase (sGC / soluble guanylate cyclase) stimulants, for example BAY 41-2272 (5- (cyclopropyl-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-n] pyridin-3-yl] pyrimidine- 4-ylamine); captopril, enalapril, lisinopril, or quinapril; or other inhibitors of angiotensin-converting enzymes; losartan, candesartan, irbesartan, valsartan or other angiotensin II receptor antagonists; (group 2): dexamethasone, betonitrozone, betonitrozone; ); VEGF, activators of the VEGF receptor; inhibitors of plasminogen activator-1 or serpinene; (group 3): si rolimus; rapamycin, SDZ RAD (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin) or other rapamycin derivatives; PDGF antagonists; paclitaxel or 7-hexanoyltaxol; mitoxantrone; combretastatin A4; flavopyridol; and / or stent with polymer surfaces contains, on at least two, preferably 2 or 3, physiologically and / or pharmaceutically active substances selected from one of groups 1-3, preferably at most one biologically active substance from one group. 52. Стент по п.51, отличающийся тем, что выбранное из группы 1 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение первых 24-72 ч после имплантации, и/или выбранное из группы 2 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение первых 48 ч - 21 дня после имплантации, и/или выбранное из группы 3 другое биологически активное вещество высвобождается из имплантата в течение времени от 14 дней до 3 месяцев после имплантации.52. The stent according to paragraph 51, wherein the other biologically active substance selected from group 1 is released from the implant within the first 24-72 hours after implantation, and / or another biologically active substance selected from group 2 is released from the implant during the first 48 h - 21 days after implantation, and / or another biologically active substance selected from group 3 is released from the implant within a period of 14 days to 3 months after implantation.
RU2003127837/15A 2001-02-16 2002-02-18 Implants with fk506 RU2332959C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10107339.9 2001-02-16
DE2001107339 DE10107339A1 (en) 2001-02-16 2001-02-16 Implant used for treating vascular narrowing or occlusion, especially for controlling restenosis contains FK506 in chemically bound or physically fixed form
DE2001127011 DE10127011A1 (en) 2001-06-05 2001-06-05 Implant used for treating vascular narrowing or occlusion, especially for controlling restenosis contains FK506 in chemically bound or physically fixed form
DE10127011.9 2001-06-05
DE10127330.4 2001-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003127837A RU2003127837A (en) 2005-03-10
RU2332959C2 true RU2332959C2 (en) 2008-09-10

Family

ID=35364408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127837/15A RU2332959C2 (en) 2001-02-16 2002-02-18 Implants with fk506

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2332959C2 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003127837A (en) 2005-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008200300B2 (en) Implants with FK506
JP5797455B2 (en) Drug coated expandable device
RU2471508C2 (en) Improved drug-coated medical devices, making and using them
JP5271892B2 (en) Delivery of highly lipophilic drugs through medical devices
AU2003283399B2 (en) Drug delivery system
US20050037052A1 (en) Stent coating with gradient porosity
DE10127011A1 (en) Implant used for treating vascular narrowing or occlusion, especially for controlling restenosis contains FK506 in chemically bound or physically fixed form
US20050209244A1 (en) N{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine coated stents
JP2007502281A (en) Active agent release system, medical device and method comprising a miscible polymer formulation
JP2004154541A (en) Coated medical device for prevention and treatment of vascular disease
JP2005523045A (en) Stent coated with sustained-release drug delivery system and method of use thereof
JP2011245308A (en) Rapamycin-coated expandable device
CA2515754A1 (en) Kit for dip coating medical devices comprising an aqueous latex polymeric emulsion
JP4990511B2 (en) Method for coating a stent
RU2332959C2 (en) Implants with fk506
US20050065595A1 (en) Implants containing combretastatin a-4
DE10127330A1 (en) Implant used for treating vascular narrowing or occlusion, especially for controlling restenosis contains FK506 in chemically bound or physically fixed form

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140219