RU2329037C2 - Combined therapy for immune disease treatment - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine; pharmacology.

SUBSTANCE: compositions under this invention are used as treatment or prevention agents for immune diseases including not steroid immunophylin-dependent immunosuppressant (NsIDI) and intensifier NsIDI (NsIDIE), chosen of selective serotonin recapture inhibitor (SSRI), tricyclic antidepressant (TCA), phenoxy phenol, antihistaminic agent, phenothiazine or mu-opioid receptor antagonist.

EFFECT: increased efficiency of immune disease treatment.

38 cl, 26 tbl, 22 ex

Description

Уровень техникиState of the art

Изобретение относится к лечению иммуновоспалительных заболеваний.The invention relates to the treatment of immuno-inflammatory diseases.

Иммуновоспалительные заболевания характеризуются неправильной активацией иммунной защиты организма. Вместо борьбы с внедрившимися в организм инфекционными агентами иммунный ответ направляется на собственные ткани организма или трансплантированные ткани и повреждает их. При различных заболеваниях иммунная система нацеливается на различные ткани. Например, при рассеянном склерозе иммунный ответ направлен против нейрональной ткани, в то время как при болезни Крона мишенью является желудочно-кишечный тракт. Иммуновоспалительные заболевания поражают миллионы людей и включают такие состояния, как астма, аллергические внутриглазные воспалительные заболевания, артрит, атопический дерматит, атопическая экзема, диабет, гемолитическая анемия, воспалительные дерматозы, воспалительное заболевание кишечника или желудочно-кишечные заболевания (например, болезнь Крона и язвенный колит), рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, зуд/воспаление, псориаз, ревматоидный артрит, цирроз и системная красная волчанка.Immunoinflammatory diseases are characterized by improper activation of the body's immune defenses. Instead of fighting infectious agents that have invaded the body, the immune response is directed to the body’s own tissues or transplanted tissues and damages them. In various diseases, the immune system targets various tissues. For example, in multiple sclerosis, the immune response is directed against neuronal tissue, while in Crohn’s disease, the target is the gastrointestinal tract. Immunoinflammatory diseases affect millions of people and include conditions such as asthma, allergic intraocular inflammatory diseases, arthritis, atopic dermatitis, atopic eczema, diabetes, hemolytic anemia, inflammatory dermatoses, inflammatory bowel disease or gastrointestinal diseases (e.g., Crohn’s disease and ulcerative colitis ), multiple sclerosis, asthenic bulbar palsy, pruritus / inflammation, psoriasis, rheumatoid arthritis, cirrhosis and systemic lupus erythematosus.

Современные схемы лечения иммуновоспалительных заболеваний обычно опираются на иммунодепрессанты. Эффективность указанных агентов может варьировать, а их использование часто сопровождается неблагоприятными побочными эффектами. Таким образом, существует потребность в улучшенных терапевтических агентах и способах лечения иммуновоспалительных заболеваний.Current treatment regimens for immuno-inflammatory diseases usually rely on immunosuppressants. The effectiveness of these agents may vary, and their use is often accompanied by adverse side effects. Thus, there is a need for improved therapeutic agents and methods for treating immuno-inflammatory diseases.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Заявители установили, что комбинация нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта (NsIDI) (например, циклоспорина А) и усилителя нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта (NsIDIE) (например, селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), трициклического антидепрессанта, феноксифенола, антигистаминного агента, фенотиазина или агониста мю-опиоидных рецепторов) является более эффективной для подавления секреции провоспалительных цитокинов, чем каждый из указанных агентов по отдельности. Таким образом, комбинации NsIDI и NsIDIE, а также их структурных или функциональных аналогов можно использовать в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению.Applicants have found that a combination of a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI) (e.g., cyclosporin A) and a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDIE) enhancer (e.g., a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), tricyclic antioxidant antioxidants opioid receptors) is more effective in suppressing the secretion of pro-inflammatory cytokines than each of these agents individually. Thus, combinations of NsIDI and NsIDIE, as well as their structural or functional analogues, can be used in the anti-inflammatory combination of the present invention.

Соединения, пригодные для настоящего изобретения, включают соединения, описанные в настоящем документе, в любых своих фармацевтически приемлемых формах, включая их изомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры, соли, эфиры, сольваты и полиморфы, а также рацемические смеси и чистые изомеры соединений, описанных в настоящем документе.Compounds suitable for the present invention include the compounds described herein in any of their pharmaceutically acceptable forms, including isomers thereof, such as diastereomers and enantiomers, salts, esters, solvates and polymorphs, as well as racemic mixtures and pure isomers of the compounds described in this document.

В одном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей нестероидный иммунофилинзависимый иммунодепрессант (NsIDI) и усилитель нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта (NsIDIE) в количествах, которые совместно являются достаточными in vivo для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов или для лечения иммуновоспалительного заболевания.In one aspect, the invention relates to a composition comprising a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI) and a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant enhancer (NsIDIE) in amounts that together are sufficient in vivo to reduce secretion or production of pro-inflammatory cytokines or to treat immuno-inflammatory.

Необязательно, композиция дополнительно содержит нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), ингибитор СОХ-2, биопрепарат, модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD), ксантин, антихолинергическое соединение, агонист бета-рецептора, бронходилятатор, нестероидный ингибитор кальциневрина, аналог витамина D, псорален, ретиноид или 5-аминосалициловую кислоту. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композицию изготавливают для местного или системного введения.Optionally, the composition further comprises a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), a COX-2 inhibitor, a biologic drug, disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD), xanthine, an anticholinergic compound, a beta receptor agonist, a bronchodilator, a non-steroidal calcineurin inhibitor, psilen, an analogue of vitamin , retinoid or 5-aminosalicylic acid. In some embodiments, the composition is formulated for topical or systemic administration.

Настоящее изобретение относится также к способу уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов у пациента; указанный способ включает введение пациенту композиции, содержащей нестероидный иммунофилинзависимый иммунодепрессант (NsIDI) и усилитель нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта (NsIDIE), одновременно или в течение 14 дней для каждого, в количествах, достаточных in vivo для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов у пациента.The present invention also relates to a method for reducing the secretion or production of pro-inflammatory cytokines in a patient; said method comprises administering to a patient a composition comprising a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI) and a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant enhancer (NsIDIE), simultaneously or for 14 days for each, in amounts sufficient in vivo to reduce secretion or production of pro-inflammatory cytokines in the patient.

Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов у пациента. Способ включает введение пациенту NsIDI и NsIDIE одновременно или в течение 14 дней для каждого в количествах, достаточных in vivo для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов у пациента.The present invention also relates to a method for reducing the secretion or production of pro-inflammatory cytokines in a patient. The method comprises administering to the patient NsIDI and NsIDIE simultaneously or for 14 days for each in amounts sufficient in vivo to reduce secretion or production of pro-inflammatory cytokines in the patient.

Помимо этого, изобретение относится к способу лечения пациента с диагнозом или в группе риска развития иммуновоспалительного заболевания. Способ включает введение пациенту NsIDI и NsIDIE одновременно или в течение 14 дней для каждого в количествах, достаточных для лечения пациента.In addition, the invention relates to a method for treating a patient with a diagnosis or at risk of developing an inflammatory inflammatory disease. The method comprises administering to the patient NsIDI and NsIDIE simultaneously or within 14 days for each in quantities sufficient to treat the patient.

Изобретение относится также к способу уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов в клетке (например, в клетке млекопитающего in vivo). Способ включает контактирование клетки с NsIDI и NsIDIE одновременно или в течение 14 дней для каждого в количествах, достаточных для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов в клетке.The invention also relates to a method for reducing the secretion or production of pro-inflammatory cytokines in a cell (for example, in vivo in a mammalian cell). The method involves contacting the cell with NsIDI and NsIDIE simultaneously or for 14 days for each in amounts sufficient to reduce secretion or production of pro-inflammatory cytokines in the cell.

Изобретение относится также к набору, содержащему композицию, содержащую NsIDI и NsIDIE, и инструкции по введению композиции пациенту с диагнозом или с риском развития иммуновоспалительного заболевания.The invention also relates to a kit containing a composition comprising NsIDI and NsIDIE, and instructions for administering the composition to a patient with a diagnosis or risk of developing an inflammatory inflammatory disease.

Изобретение относится также к набору, содержащему NsIDI и NsIDIE, и инструкции по введению NsIDI и NsIDIE пациенту с диагнозом или с риском развития иммуновоспалительного заболевания.The invention also relates to a kit containing NsIDI and NsIDIE, and instructions for administering NsIDI and NsIDIE to a patient with a diagnosis or risk of developing an inflammatory disease.

Изобретение относится также к набору, содержащему NsIDI, и инструкции по введению NsIDI и NsIDIE пациенту с диагнозом или с риском развития иммуновоспалительного заболевания.The invention also relates to a kit containing NsIDI and instructions for administering NsIDI and NsIDIE to a patient with a diagnosis or risk of developing an inflammatory disease.

Изобретение относится также к набору, содержащему NsIDIE, и инструкции по введению NsIDIE и NsIDI пациенту с диагнозом или с риском развития иммуновоспалительного заболевания.The invention also relates to a kit containing NsIDIE and instructions for administering NsIDIE and NsIDI to a patient with a diagnosis or risk of developing an inflammatory disease.

Изобретение относится также к способу идентификации комбинаций соединений, пригодных для подавления секреции провоспалительных цитокинов у пациента, который нуждается в указанном лечении. Способ включает контактирование клетки in vitro с NsIDI и соединением-кандидатом и (b) определение наличия или отсутствия уменьшения соединением-кандидатом уровней цитокинов в клетках крови со стимулированной секрецией цитокинов по сравнению с клетками, контактировавшими с NsIDI, но не контактировавшими с соединением-кандидатом, или с клетками, контактировавшими с соединением-кандидатом, но не с NsIDI; при этом снижением уровней цитокинов идентифицируют комбинацию как комбинацию, которая является пригодной для лечения пациента, который нуждается в указанном лечении.The invention also relates to a method for identifying combinations of compounds suitable for suppressing the secretion of pro-inflammatory cytokines in a patient who needs this treatment. The method includes contacting an in vitro cell with NsIDI and a candidate compound, and (b) determining the presence or absence of a decrease in the level of cytokines in the candidate blood cells stimulated by the secretion of cytokines compared to cells that have been in contact with NsIDI but not in contact with the candidate compound, or with cells in contact with a candidate compound, but not with NsIDI; wherein a reduction in cytokine levels identifies the combination as a combination that is suitable for treating a patient who needs said treatment.

В предпочтительных вариантах осуществления любого из предыдущих аспектов NsIDI представляет собой, например, ингибитор кальциневрина, такой как циклоспорин, такролимус, аскомицин, пимекролимус или ISAtx247, или FK506-связывающий белок, такой как рапамицин или эверолимус.In preferred embodiments of any of the previous aspects, the NsIDI is, for example, a calcineurin inhibitor such as cyclosporine, tacrolimus, ascomycin, pimecrolimus or ISAtx247, or an FK506 binding protein such as rapamycin or everolimus.

В предпочтительных вариантах осуществления любого из предыдущих аспектов усилитель NsIDI (NsIDIE) представляет собой, например, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов.In preferred embodiments of any of the previous aspects, the NsIDI enhancer (NsIDIE) is, for example, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), a tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, an antihistamine, phenothiazine or a mu-opioid receptor agonist.

Под «нестероидным иммунофилинзависимым иммунодепрессантом» или «NsIDI» подразумевается любой нестероидный агент, который уменьшает выработку или секрецию провоспалительных цитокинов, связывает иммунофилин или вызывает понижающую регуляцию провоспалительной реакции. NsIDI включают ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин, такролимус, аскомицин, пимекролимус, а также другие агенты (пептиды, пептидные фрагменты, химически модифицированные пептиды или пептидные миметики), которые ингибируют фосфатазную активность кальциневрина. NsIDI также включают рапамицин (сиролимус) и эверолимус, которые связываются с FK506-связывающим белком, FKBP-12 и блокируют индуцированную антигеном пролиферацию белых кровяных клеток и секрецию цитокинов.By “non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant” or “NsIDI” is meant any non-steroidal agent that reduces the production or secretion of pro-inflammatory cytokines, binds immunophilin or causes a downregulation of the pro-inflammatory response. NsIDIs include calcineurin inhibitors such as cyclosporine, tacrolimus, ascomycin, pimecrolimus, as well as other agents (peptides, peptide fragments, chemically modified peptides or peptide mimetics) that inhibit the phosphatase activity of calcineurin. NsIDIs also include rapamycin (sirolimus) and everolimus, which bind to the FK506-binding protein, FKBP-12 and block antigen-induced proliferation of white blood cells and cytokine secretion.

Под «усилителем нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта» или «NsIDIE» подразумевается любое соединение, которое повышает эффективность нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта. NsIDIE включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, феноксифенолы (например, триклозан), антигистаминные агенты, фенотиазины и агонисты мю-опиоидных рецепторов.By "non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant enhancer" or "NsIDIE" is meant any compound that enhances the effectiveness of a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant. NsIDIEs include selective serotonin reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants, phenoxyphenols (e.g. triclosan), antihistamines, phenothiazines, and mu-opioid receptor agonists.

Под «антигистаминным агентом» подразумевается соединение, которое блокирует действие гистамина. Классы антигистаминных агентов включают, без ограничения, этаноламины, этилендиамин, фенотиазин, алкиламины, пиперазины и пиперидины.By “antihistamine agent” is meant a compound that blocks the action of histamine. Classes of antihistamines include, but are not limited to, ethanolamines, ethylenediamine, phenothiazine, alkylamines, piperazines, and piperidines.

Под «селективным ингибитором обратного захвата серотонина» или «SSRI» подразумевается любой член класса соединений, которые (i) ингибируют захват серотонина нейронами центральной нервной системы, (ii) имеют коэффициент ингибирования (Ki) 10 нМ или менее и (iii) селективность в отношении серотонина по сравнению с норэпинефрином, т.е. соотношение Ki(норэпинефрин) и Ki(серотонин) составляет более 100. Обычно SSRI вводят в дозах более 100 мг в день, когда их используют в качестве антидепрессантов. Примеры SSRI для применения по настоящему изобретению описаны в настоящем документе.By “selective serotonin reuptake inhibitor” or “SSRI” is meant any member of a class of compounds that (i) inhibit serotonin uptake by central nervous system neurons, (ii) have an inhibition coefficient (Ki) of 10 nM or less, and (iii) selectivity for serotonin compared with norepinephrine, i.e. the ratio of Ki (norepinephrine) and Ki (serotonin) is more than 100. Typically, SSRIs are administered in doses of more than 100 mg per day when they are used as antidepressants. Examples of SSRIs for use in the present invention are described herein.

Под «трициклическим антидепрессантом» или «ТСА» подразумевается соединение, имеющее одну из следующих формул (I), (II), (III) или (IV):By “tricyclic antidepressant” or “TCA” is meant a compound having one of the following formulas (I), (II), (III) or (IV):

где каждый Х независимо представляет собой H, Cl, F, Br, I, CH₃, CF₃, OH, OCH₃, CH₂CH₃ или OCH₂CH₃; Y представляет собой CH₂, O, NH, S(O)_0-2, (CH₂)₃, (CH)₂, CH₂O, CH₂NH, CHN или CH₂S; Z представляет собой С или S; А представляет собой разветвленную или неразветвленную, насыщенную или мононенасыщенную углеводородную цепь, имеющую от 3 до 6 атомов углерода включительно; каждый В представляет собой, независимо, H, Cl, F, Br, I, CX₃, CH₂CH₃, OCX₃ или OCX₂CX₃; а D представляет собой CH₂, O, NH, S(O)_0-2.where each X independently represents H, Cl, F, Br, I, CH ₃ , CF ₃ , OH, OCH ₃ , CH ₂ CH ₃ or OCH ₂ CH ₃ ; Y represents CH ₂ , O, NH, S (O) _0-2 , (CH ₂ ) ₃ , (CH) ₂ , CH ₂ O, CH ₂ NH, CHN or CH ₂ S; Z represents C or S; A is a branched or unbranched, saturated or monounsaturated hydrocarbon chain having from 3 to 6 carbon atoms, inclusive; each B is independently H, Cl, F, Br, I, CX ₃ , CH ₂ CH ₃ , OCX ₃ or OCX ₂ CX ₃ ; and D represents CH ₂ , O, NH, S (O) _0-2 .

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения каждый Х независимо представляет собой H, Cl или F; Y представляет собой (CH₂)₂; Z представляет собой С; А представляет собой (CH₂)₃; и каждый В представляет собой, независимо, H, Cl или F.In preferred embodiments of the present invention, each X is independently H, Cl or F; Y represents (CH ₂ ) ₂ ; Z represents C; A represents (CH ₂ ) ₃ ; and each B is independently H, Cl or F.

Примерами трициклических антидепрессантов являются мапротилин, амоксапин, 8-гидроксиамоксапин, 7-гидроксиамоксапин, локсапин, локсапина сукцинат, локсапина гидрохлорид, 8-гидроксилоксапин, амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, дезипрамин, нортриптилин и протриптилин.Examples of tricyclic antidepressants are maprotiline, amoxapine, 8-hydroxyamoxapine, 7-hydroxyamoxapine, loxapine, loxapine succinate, loxapine hydrochloride, 8-hydroxyloxapine, amitriptyline, clomipramine, doxepipriptymin, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine, imipriptine

Под «кортикостероидом» подразумевается любое натуральное или синтетическое соединение, характеризующееся гидрированной циклопентанопергидрофенантреновой кольцевой системой и обладающее иммунодепрессантной и/или противовоспалительной активностью. Натуральные кортикостероиды обычно вырабатываются корой надпочечников. Синтетические кортикостероиды могут быть галогенированными. Примеры кортикостероидов приводятся в настоящем документе.By "corticosteroid" is meant any natural or synthetic compound characterized by a hydrogenated cyclopentanoperhydrophenanthrene ring system and having immunosuppressive and / or anti-inflammatory activity. Natural corticosteroids are usually produced by the adrenal cortex. Synthetic corticosteroids can be halogenated. Examples of corticosteroids are provided herein.

Под «низкомолекулярным иммуномодулятором» подразумевается нестероидное, не являющееся NsIDI соединение, которое уменьшает выработку или секрецию провоспалительных цитокинов, вызывает понижающую регуляцию провоспалительной реакции или как-либо иначе модулирует иммунную систему независимо от иммунофилина. Примерами низкомолекулярных иммуномодуляторов являются ингибиторы р38 МАР киназы, такие как VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), дорамапимод (Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche) и SCIO 323 (Scios), ингибиторы ТАСЕ, такие как DPC 333 (Bristol Myers Squibb), ингибиторы ICE, такие как праналказан (Vertex Pharmaceuticals) и ингибиторы IMPDH, такие как микофенолят (Roche) и меримеподиб (Vertex Pharmaceuticals).By “low molecular weight immunomodulator” is meant a non-steroidal, non-NsIDI compound that reduces the production or secretion of pro-inflammatory cytokines, causes downregulation of the pro-inflammatory response, or otherwise modulates the immune system regardless of immunophilin. Examples of low molecular weight immunomodulators are p38 MAP kinase inhibitors such as VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), doramapimod (Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche) and SCIO 323 (Scios), TACE inhibitors such as DPC 333 Bristol Myers Squibb), ICE inhibitors such as pranalcazane (Vertex Pharmaceuticals) and IMPDH inhibitors such as mycophenolates (Roche) and merimepodib (Vertex Pharmaceuticals).

Под «низкой дозой» подразумевается доза, которая по меньшей мере на 5% меньше (например, по меньшей мере на 10%, 20%, 50%, 80%, 90% или даже 95%) самой низкой стандартной рекомендованной дозы конкретного соединения, изготовленного для данного пути введения, для лечения любого заболевания или состояния человека. Например, низкая доза кортикостероида, изготовленного для введения путем ингаляции, будет отличаться от низкой дозы кортикостероида, изготовленного для перорального введения.By "low dose" is meant a dose that is at least 5% lower (for example, at least 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, or even 95%) of the lowest standard recommended dose of a particular compound, manufactured for this route of administration, for the treatment of any disease or condition of a person. For example, a low dose of a corticosteroid made for administration by inhalation will be different from a low dose of a corticosteroid made for oral administration.

Под «высокой дозой» подразумевается доза, которая по меньшей мере на 5% больше (например, по меньшей мере на 10%, 20%, 50%, 100%, 200% или даже 300%) самой высокой стандартной рекомендованной дозы конкретного соединения, изготовленного для данного пути введения, для лечения любого заболевания или состояния человека.By "high dose" is meant a dose that is at least 5% higher (for example, at least 10%, 20%, 50%, 100%, 200% or even 300%) of the highest standard recommended dose of a particular compound, manufactured for this route of administration, for the treatment of any disease or condition of a person.

Под «умеренной дозой» подразумевается доза между низкой дозой и высокой дозой.By “moderate dose” is meant a dose between a low dose and a high dose.

Под «лечением» подразумевается введение или назначение фармацевтической композиции для лечения или профилактики иммуновоспалительного заболевания.By “treatment” is meant the administration or administration of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of an immuno-inflammatory disease.

Под «пациентом» подразумевается любое животное (например, человек). Другие животные, которых можно лечить с использованием способов, композиций и наборов по настоящему изобретению, включают лошадей, собак, кошек, свиней, коз, кроликов, хомячков, обезьян, морских свинок, крыс, мышей, ящериц, змей, овец, крупный рогатый скот, рыбу и птиц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения пациент, подвергаемый лечению с использованием SSRI или ТСА, описанному в настоящем документе, не имеет клинической депрессии, тревожности или панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, алкоголизма, расстройства питания, расстройства, сопровождающегося дефицитом внимания, пограничного расстройства личности, расстройства сна, головной боли, предменструального синдрома, нарушений сердечного ритма, шизофрении, синдрома Туретта или фобий.By “patient” is meant any animal (eg, human). Other animals that can be treated using the methods, compositions and kits of the present invention include horses, dogs, cats, pigs, goats, rabbits, hamsters, monkeys, guinea pigs, rats, mice, lizards, snakes, sheep, cattle , fish and birds. In one embodiment of the present invention, the patient being treated using the SSRI or TCA described herein does not have clinical depression, anxiety or panic disorder, obsessive-compulsive disorder, alcoholism, eating disorder, attention deficit disorder, borderline personality disorder , sleep disorders, headache, premenstrual syndrome, heart rhythm disturbances, schizophrenia, Tourette syndrome or phobias.

Под «достаточным количеством» подразумевается количество соединения в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, которое требуется для лечения или профилактики иммуновоспалительного заболевания клинически подходящим способом. Достаточное количество активного соединения, используемое в практике настоящего изобретения для терапевтического лечения состояний, вызванных или вносящих свой вклад в иммуновоспалительное заболевание, варьирует в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и общего состояния здоровья пациента. В конечном итоге вопрос о подходящем количестве и схеме дозирования решает лечащий врач.By “sufficient amount” is meant the amount of a compound in the methods, compositions and kits of the present invention that is required to treat or prevent an immuno-inflammatory disease in a clinically appropriate manner. A sufficient amount of the active compound used in the practice of the present invention for the therapeutic treatment of conditions caused or contributing to an immuno-inflammatory disease varies depending on the route of administration, age, body weight and general health of the patient. Ultimately, the question of the appropriate amount and dosage schedule is decided by the attending physician.

Под «более эффективным» подразумевается, что способ, композиция или набор демонстрируют более высокую эффективность, являются менее токсичными, более безопасными, более удобными, легче переносятся или менее дорогостоящи или обеспечивают более хорошие результаты лечения, чем другой способ, композиция или набор, с которым производится сравнение. Эффективность может оценить специалист с использованием любого стандартного способа, который подходит в конкретных условиях.By “more effective” is meant that a method, composition or kit exhibits higher efficacy, is less toxic, safer, more convenient, easier to tolerate or less expensive, or provides better treatment results than another method, composition or kit with which comparison is made. Efficiency can be evaluated by one of skill in the art using any standard method that is appropriate for the particular environment.

Термин «иммуновоспалительное заболевание» охватывает ряд состояний, включая аутоиммунные заболевания, пролиферативные заболевания кожи и воспалительные дерматозы. Иммуновоспалительные заболевания приводят к разрушению здоровой ткани воспалительным процессом, дисрегуляции иммунной системы и нежелательной пролиферации клеток. Примерами иммуновоспалительных заболеваний являются обыкновенные угри, острый респираторный дистресс-синдром, болезнь Аддисона, аллергический ринит, аллергические внутриглазные воспалительные заболевания, ANCA-связанный васкулит малых сосудов, анкилозирующий спондилит, артрит, астма, атеросклероз, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, болезнь Бехчета, паралич Белла, буллезный пемфигоид, церебральная ишемия, хроническое обструктивное заболевание легких, цирроз, синдром Когана, контактный дерматит, ХОЗЛ, болезнь Крона, синдром Кушинга, дерматомиозит, сахарный диабет, дискоидная красная волчанка, эозинофильный фасциит, узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, фибромиалгия, очаговый гломерулосклероз, очаговый сегментарный гломерулосклероз, гигантоклеточный артериит, подагра, подагрический артрит, реакция «трансплантат против хозяина», экзема рук, пурпура Геноха-Шенлейна, герпес беременных, гирсутизм, идиопатический цератосклерит, идиопатический пневмофиброз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, воспалительное заболевание кишечника или желудочно-кишечные расстройства, воспалительные дерматозы, плоский лишай, волчаночный нефрит, лимфоматозный трахеобронхит, отек желтого пятна, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, миозит, неспецифическое фиброзирующее заболевание легких, остеоартрит, панкреатит, пемфигоид беременных, вульгарная пузырчатка, периодонтит, нодозный полиартериит, ревматическая полимиалгия, pruritis scroti, зуд/воспаление, псориаз, псориатический артрит, гистоплазмоз легких, ревматоидный артрит, рецидивирующая полихондрия, розацеа, вызванная саркоидозом, розацеа, вызванная склеродермой, розацеа, вызванная синдромом Свита, розацеа, вызванная системной красной волчанкой, розацеа, вызванная крапивницей, розацеа, вызванная болью, связанной с герпесом зостер, саркоидоз, склеродерма, сегментарный гломерулосклероз, синдром септического шока, тендинит или бурсит плечевого сустава, синдром Шегрена, болезнь Стилла, гибель клеток головного мозга, вызванная инсультом, болезнь Свита, системная красная волчанка, системный склероз, артериит Такаясу, височный артериит, токсический некролиз эпидермиса, отторжение трансплантата и синдромы, связанные с отторжением трансплантата, туберкулез, диабет 1 типа, язвенный колит, увеит, васкулит и грануломатоз Вегенера.The term “immuno-inflammatory disease” covers a number of conditions, including autoimmune diseases, proliferative skin diseases, and inflammatory dermatoses. Immunoinflammatory diseases lead to the destruction of healthy tissue by the inflammatory process, dysregulation of the immune system and undesired cell proliferation. Examples of immuno-inflammatory diseases are acne vulgaris, acute respiratory distress syndrome, Addison’s disease, allergic rhinitis, allergic intraocular inflammatory diseases, ANCA-associated small vessel vasculitis, ankylosing spondylitis, arthritis, asthma, atherosclerosis, atopic dermatitis, autoimmune hematoma, autoimmune hematoma, autoimmune hematoma, autoimmune hematoma, autoimmune, hematoma autoimmune hepatitis, Behcet's disease, Bell palsy, bullous pemphigoid, cerebral ischemia, chronic obstructive pulmonary disease, cirrhosis, syndrome ogana, contact dermatitis, COPD, Crohn’s disease, Cushing’s syndrome, dermatomyositis, diabetes mellitus, discoid lupus erythematosus, eosinophilic fasciitis, erythema nodosum, exfoliative dermatitis, fibromyalgia, focal glomerulosclerosis, focal segmental glomerulocritic arteriitis, podular gglomerogller sclerosis, pods graft versus host ”, hand eczema, Genoch-Shenlein purpura, pregnant herpes, hirsutism, idiopathic ceratoscleritis, idiopathic pneumofibrosis, idiopathic thrombocytopenic pu rpura, immune thrombocytopenic purpura, inflammatory bowel disease or gastrointestinal upsets, inflammatory dermatoses, lichen planus, lupus nephritis, lymphomatous tracheobronchitis, macular edema, multiple sclerosis, asthenic bulbar palsy, myositis, non-specific pulmonary fibrosiitis, fibrosis disease, pregnant, pemphigus vulgaris, periodontitis, polyarteritis nodosa, polymyalgia rheumatism, pruritis scroti, pruritus / inflammation, psoriasis, psoriatic arthritis, hist pulmonary plasmosis, rheumatoid arthritis, recurrent polychondria, rosacea caused by sarcoidosis, rosacea caused by scleroderma, rosacea caused by Sweet syndrome, rosacea caused by systemic lupus erythematosus, rosacea caused by urticaria, rosacea rezeroza, pain caused by rash , segmental glomerulosclerosis, septic shock syndrome, tendinitis or bursitis of the shoulder joint, Sjogren's syndrome, Still's disease, brain cell death due to stroke, Sweet's disease, systemic red lupus, systemic sclerosis, Takayasu arteritis, temporal arteritis, toxic epidermal necrolysis, transplant rejection and syndromes associated with transplant rejection, tuberculosis, type 1 diabetes, ulcerative colitis, uveitis, vasculitis and Wegener's granulomatosis.

«Некожные воспалительные заболевания» включают, например, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму и хроническое обструктивное заболевание легких.“Subcutaneous inflammatory diseases” include, for example, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease.

«Кожные воспалительные заболевания» или «воспалительные дерматозы» включают, например, псориаз, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, экзему (например, астеатотическую экзему, дисгидротическую экзему, везикулярную пальмоплантарную экзему), круговой плазмацеллюлярный баланит, баланопостит, болезнь Бехчета, кольцевидную эритему, пепельный дерматоз, экссудативную многоформную эритему, кольцевидную гранулему, блестящий лишай, плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, лихеноидный зудящий дерматит, шиповидный лишай, монетовидный дерматит, гангренозную пиодерму, саркоидоз, субкорнеальный пустулезный дерматоз, крапивницу и преходящий акантолитический дерматоз.“Skin inflammatory diseases” or “inflammatory dermatoses” include, for example, psoriasis, acute febrile neutrophilic dermatosis, eczema (eg, asteatotic eczema, dyshidrotic eczema, vesicular palmoplastic eczema), circular plasmazellular balanitis, balanoposthitis, peptum ulceritis, peptum dermatitis, colitis peptum disease, , exudative erythema multiforme, annular granuloma, lichen planus, lichen planus, sclerotic and atrophic lichen, lichenoid pruritic dermatitis, spine-shaped lichen, coin prominent dermatitis, gangrenous pyoderma, sarcoidosis, subcorneal pustular dermatosis, urticaria and transient acantholytic dermatosis.

Под «пролиферативным заболеванием кожи» подразумевается доброкачественное или злокачественное заболевание, которое характеризуется ускоренным делением клеток в эпидермисе или дерме. Примерами пролиферативных заболеваний кожи являются псориаз, атопический дерматит, неспецифический дерматит, первичный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, базальные и плоскоклеточные карциномы кожи, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, предраковый кератоз, угри и себоррейный дерматит.By "proliferative skin disease" is meant a benign or malignant disease that is characterized by accelerated cell division in the epidermis or dermis. Examples of proliferative skin diseases are psoriasis, atopic dermatitis, non-specific dermatitis, primary contact dermatitis, allergic contact dermatitis, basal and squamous cell carcinomas of the skin, lamellar ichthyosis, epidermolytic hyperkeratosis, precancerous keratosis, acne and seborrheic dermatitis.

Специалисту понятно, что конкретное заболевание, расстройство или состояние можно охарактеризовать как пролиферативное заболевание кожи и воспалительный дерматоз. Примером указанного заболевания является псориаз.One skilled in the art will recognize that a particular disease, disorder, or condition can be characterized as a proliferative skin disease and inflammatory dermatosis. An example of this disease is psoriasis.

Под «замедленным высвобождением» или «контролируемым высвобождением» подразумевается, что терапевтически активный компонент высвобождается из композиции с контролируемой скоростью таким образом, чтобы терапевтически благоприятные уровни компонента в крови (но ниже токсических уровней) поддерживались в течение увеличенного периода времени, например приблизительно от 12 до 24 часов, что делает возможным получение лекарственных форм, которые вводятся каждые 12 или 24 часа.By “sustained release” or “controlled release” is meant that the therapeutically active component is released from the composition at a controlled rate so that the therapeutically favorable levels of the component in the blood (but below toxic levels) are maintained for an extended period of time, for example from about 12 to 24 hours, which makes it possible to obtain dosage forms that are administered every 12 or 24 hours.

В общих описаниях соединений по настоящему изобретению количество атомов конкретного типа в заместительной группе обычно приводится в виде пределов, например алкильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, или С_1-7 алкил. Ссылки на указанные пределы предназначены для включения конкретных ссылок на группы, имеющие каждое из целых чисел атомов в указанных пределах. Например, алкильная группа от 1 до 7 атомов углерода включает каждый из С₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆ и С₇. С_1-7 гетероалкил, например, включает от 1 до 7 атомов углерода, помимо одного или более гетероатомов. Другие количества атомов и другие типы атомов могут быть указаны таким же способом.In the general descriptions of the compounds of the present invention, the number of atoms of a particular type in the substituent group is usually given as limits, for example, an alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms, or C _1-7 alkyl. References to these limits are intended to include specific references to groups having each of the integer numbers of atoms within the indicated limits. For example, an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms includes each of C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ and C ₇ . C _1-7 heteroalkyl, for example, includes from 1 to 7 carbon atoms, in addition to one or more heteroatoms. Other atomic numbers and other types of atoms can be indicated in the same way.

Под «ацилом» подразумевается химическая часть формулы R-C(O)-, где R выбран из С_1-7 алкила, С_2-7 алкенила, С_2-7 алкинила, С_2-6 гетероциклила, С_6-12 арила, С_7-14 алкарила, С_3-10 алкгетероциклила или С_1-7 гетероалкила.By "acyl" is meant the chemical part of the formula RC (O) -, where R is selected from C _1-7 alkyl, C _2-7 alkenyl, C _2-7 alkynyl, C _2-6 heterocyclyl, C _6-12 aryl, C _{7 -14} alkaryl, C _3-10 alkheterocyclyl or C _1-7 heteroalkyl.

Под «алкокси» подразумевается химический заместитель формулы -OR, где R выбран из С_1-7 алкила, С_2-7 алкенила, С_2-7 алкинила, С_2-6 гетероциклила, С_6-12 арила, С_7-14 алкарила, С_3-10 алкгетероциклила или С_1-7 гетероалкила.By “alkoxy” is meant a chemical substituent of the formula —OR, wherein R is selected from C _1-7 alkyl, C _2-7 alkenyl, C _2-7 alkynyl, C _2-6 heterocyclyl, C _6-12 aryl, C _7-14 alkaryl C _3-10 alkheterocyclyl or C _1-7 heteroalkyl.

Под «арилокси» подразумевается химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой С_6-12 арильную группу.By “aryloxy” is meant a chemical substituent of the formula —OR, wherein R is a C _6-12 aryl group.

Под «С_6-12 арилом» подразумевается ароматическая группа, имеющая кольцевую систему, составленную из атомов углерода с конъюгированными π-электронами (например, фенил). Арильная группа имеет от 6 до 12 атомов углерода. Арильные группы могут, необязательно, включать моноциклические, бициклические или трициклические кольца, в которых каждое кольцо, желательно, имеет пять или шесть членов. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры заместителей включают алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, галогенид, фторалкил, карбоксил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, амино, аминоалкил, монозамещенный амино, дизамещенный амино и четвертичные аминогруппы.By “C _6-12 aryl” is meant an aromatic group having a ring system composed of carbon atoms with conjugated π-electrons (eg, phenyl). The aryl group has from 6 to 12 carbon atoms. Aryl groups may optionally include monocyclic, bicyclic or tricyclic rings in which each ring desirably has five or six members. The aryl group may be substituted or unsubstituted. Examples of substituents include alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, halide, fluoroalkyl, carboxyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, amino, aminoalkyl, monosubstituted amino, disubstituted amino and quaternary amino groups.

Под «амидо» подразумевается химический заместитель формулы -NRR', где атом азота является частью амидной связи (например, -C(O)-NRR') и где R и R' каждый независимо выбран из С_1-7 алкила, С_2-7 алкенила, С_2-7 алкинила, С_2-6 гетероциклила, С_6-12 арила, С_7-14 алкарила, С_3-10 алкгетероциклила или С_1-7 гетероалкила, или NRR' образует С_2-6 гетероциклическое кольцо, как определено выше, но содержащее по меньшей мере один атом азота, такое как, среди прочих, пиперидино, морфолино и азабицикло.By “amido” is meant a chemical substituent of the formula —NRR ′, wherein the nitrogen atom is part of an amide bond (eg, —C (O) —NRR ′) and where R and R ′ are each independently selected from C _1-7 alkyl, C _{2- 7} alkenyl, C _2-7 alkynyl, C _2-6 heterocyclyl, C _6-12 aryl, C _7-14 alkaryl, C _3-10 alkheterocyclyl or C _1-7 heteroalkyl, or NRR 'forms a C _2-6 heterocyclic ring, as defined above, but containing at least one nitrogen atom, such as, among others, piperidino, morpholino and azabicyclo.

Под «галогенидом» подразумевается бром, хлор, йод или фтор.By "halide" is meant bromine, chlorine, iodine or fluorine.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» представляет такие соли, которые, по медицинским меркам, являются пригодными для использования в контакте с тканями человека и низших животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и имеют соразмерное соотношение пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. Соли можно изготавливать in situ во время конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению или отдельно, путем взаимодействия функции свободного основания и подходящей органической кислоты. Репрезентативные примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камферсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, изетионат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, мезилат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат, ундеканоат, соли валерата и т.п. Репрезентативные примеры солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п., а также соли с нетоксичными аммониевыми, четвертичными аммониевыми и аминовыми катионами, включая, без ограничения, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п.The term “pharmaceutically acceptable salt” represents those salts which, by medical standards, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues, without excessive toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and have a proportionate benefit-risk ratio . Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. Salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the present invention or separately, by reacting the free base function and a suitable organic acid. Representative examples of acid addition salts include acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, kamfersulfonat, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, hemisulfate, geptonat , hexanoate, hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, isethionate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, mesylate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, nitrate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, etc. Representative examples of alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like salts, as well as salts with non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including, without limitation, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like.

Соединения, пригодные для настоящего изобретения, включают соединения, описанные в настоящем документе, в любой из их фармацевтически приемлемых форм, включая изомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры, соли, эфиры, амиды, тиоэфиры, сольваты и полиморфы, а также рацемические смеси и чистые изомеры соединений, описанных в настоящем документе. В качестве примера, под «пароксетином» подразумевается свободное основание, а также любая его фармацевтически приемлемая соль (например, пароксетина малеат, пароксетина гидрохлорида полугидрат и пароксетина мезилат).Compounds suitable for the present invention include those described herein in any of their pharmaceutically acceptable forms, including isomers such as diastereomers and enantiomers, salts, esters, amides, thioethers, solvates and polymorphs, as well as racemic mixtures and pure isomers of the compounds described herein. By way of example, by “paroxetine” is meant a free base as well as any pharmaceutically acceptable salt thereof (eg, paroxetine maleate, paroxetine hydrochloride hemihydrate and paroxetine mesylate).

Другие признаки и преимущества изобретения будут понятны из следующего подробного описания, а также из формулы изобретения.Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description, as well as from the claims.

Подробное описаниеDetailed description

Изобретение относится к способам, композициям и наборам для введения эффективного количества нестероидого иммунофилинзависимого иммунодепрессанта (NsIDI), такого как циклоспорин А, и усилителя нестероидного иммунофилинзависимого иммунодепрессанта (NsIDIE), например селективного ингибитора обратного захвата серотонина, трициклического антидепрессанта, феноксифенола, антигистаминного агента, фенотиазина или агониста мю-опиоидных рецепторов.The invention relates to methods, compositions, and kits for administering an effective amount of a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI), such as cyclosporin A, and a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant enhancer (NsIDIE), for example, a selective serotonin reuptake inhibitor, tricyclic antioxidant, phencytoxin antioxidant, tricyclic antioxidant, anticyclotin antioxidant, anticyclotin, anticyclin, tricyclic antioxidant, tricycin, mu opioid receptor agonist.

Изобретение далее описывается более подробно.The invention is further described in more detail.

Нестероидные иммунофилинзависимые иммунодепрессантыNonsteroidal immunophilin-dependent immunosuppressants

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам, композициям и наборам, включающим NsIDI и NsIDIE, необязательно, с кортикостероидом или другим агентом, описанным в настоящем документе.In one embodiment, the present invention relates to methods, compositions and kits comprising NsIDI and NsIDIE, optionally, with a corticosteroid or other agent described herein.

У здоровых индивидуумов иммунная система использует клеточные эффекторы, такие как В-клетки и Т-клетки, для борьбы с инфекционными микробами и патологическими типами клеток, при этом оставляя нормальные клетки интактными. У индивидуумов с аутоиммунным расстройством или трансплантированным органом активированные Т-клетки повреждают здоровые ткани. Ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорины, такролимус, пимекролимус) и рапамицин имеют в качестве мишени многие типы иммунорегулирующих клеток, включая Т-клетки, и подавляют иммунный ответ при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.In healthy individuals, the immune system uses cellular effectors, such as B cells and T cells, to fight infectious microbes and abnormal cell types, while leaving normal cells intact. In individuals with an autoimmune disorder or organ transplant, activated T cells damage healthy tissues. Calcineurin inhibitors (e.g., cyclosporins, tacrolimus, pimecrolimus) and rapamycin target many types of immunoregulatory cells, including T cells, and suppress the immune response during organ transplantation and autoimmune diseases.

ЦиклоспориныCyclosporins

Циклоспорины представляют собой продукты метаболизма грибов, которые включают класс циклических олигопептидов, которые действуют как иммунодепрессанты. Циклоспорин А и его дейтерированный аналог ISAtx247 представляют собой гидрофобный циклический полипептид, состоящий из одиннадцати аминокислот. Циклоспорин А связывается и образует комплекс с внутриклеточным рецептором циклофилином. Комплекс циклоспорин/циклофилин связывается с кальциневрином, Са²⁺-кальмодулинзависимой серин-треонинспецифичной протеинфосфатазой, и ингибирует его. Кальцинурин опосредует процессы сигнальной трансдукции, которые требуются для активации Т-клеток (см. обзор Schreiber et al., Cell 70:365-368, 1991). Циклоспорины и их функциональные и структурные аналоги подавляют зависящий от Т-клеток иммунный ответ путем ингибирования запускаемой антигеном сигнальной трансдукции. Указанное ингибирование уменьшает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-2.Cyclosporins are fungal metabolism products that include a class of cyclic oligopeptides that act as immunosuppressants. Cyclosporin A and its deuterated analog ISAtx247 are a hydrophobic cyclic polypeptide consisting of eleven amino acids. Cyclosporin A binds and forms a complex with the intracellular cyclophilin receptor. The cyclosporin / cyclophilin complex binds to and inhibits calcium ² -calmodulin-dependent serine-threonine-specific protein phosphatase. Calcinurin mediates the signal transduction processes that are required to activate T cells (see review by Schreiber et al., Cell 70: 365-368, 1991). Cyclosporins and their functional and structural analogues suppress the T-cell-dependent immune response by inhibiting antigen-triggered signal transduction. Said inhibition reduces the expression of pro-inflammatory cytokines, such as IL-2.

Многие циклоспорины (например, циклоспорин A, B, C, D, E, F, G, H и I) вырабатываются грибами. Циклоспорин А имеется на рынке под торговым наименованием NEORAL от компании Novartis. Структурные и функциональные аналоги циклоспорина А включают циклоспорины, имеющие один или более фторированных аминокислот (описаны, например, в патенте США №5227467), циклоспорины, имеющие модифицированные аминокислоты (описаны, например, в патентах США №№5122511 и 4798823), и дейтерированные циклоспорины, такие как ISAtx247 (описаны в патентной публикации США № 20020132763). Дополнительные аналоги циклоспорина описаны в патентах США №№6136357, 4384996, 5284826 и 5709797. Аналоги циклоспорина включают, без ограничения, D-Sar (α-SMe)³Val²-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvaline-2-Cs, D-Ala (3-ацетиламин)-8-Cs, Thr-2-Cs и D-MeSer-3-Cs, D-Ser (O-CH₂CH₂-OH)-8-Cs и D-Ser-8-Cs, которые описаны в Cruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000).Many cyclosporins (e.g. cyclosporin A, B, C, D, E, F, G, H, and I) are produced by fungi. Cyclosporin A is commercially available under the trade name NEORAL from Novartis. Structural and functional analogues of cyclosporin A include cyclosporins having one or more fluorinated amino acids (described, for example, in US Pat. No. 5,222,467), cyclosporins having modified amino acids (described, for example, in US Pat. Nos. 5,122,511 and 4,798,823), and deuterated cyclosporins such as ISAtx247 (described in US Patent Publication No. 20020132763). Additional cyclosporin analogs are described in US Pat. Nos. 6,136,357, 4,384,996, 5,282,826 and 5,709,979. Cyclosporin analogs include, but are not limited to, D-Sar (α-SMe) ³ Val ² -DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2 -Cs, Norvaline-2-Cs, D-Ala (3-acetylamine) -8-Cs, Thr-2-Cs and D-MeSer-3-Cs, D-Ser (O-CH ₂ CH ₂ -OH) - 8-Cs and D-Ser-8-Cs, which are described in Cruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44: 143-149, 2000).

Циклоспорины являются высокогидрофобными и легко выпадают в осадок в присутствии воды (например, при контакте с жидкостями организма). Способы изготовления композиций циклоспорина с улучшенной биодоступностью описаны в патентах США №№4388307, 6468968, 5051402, 5342625, 5977066 и 6022852. Циклоспориновые микроэмульсионные композиции описаны в патентах США №№5866159, 5916589, 5962014, 5962017, 6007840 и 6024978.Cyclosporins are highly hydrophobic and easily precipitate in the presence of water (for example, in contact with body fluids). Methods for making cyclosporin compositions with improved bioavailability are described in US Pat. Nos. 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5342625, 5977066, and 6022852. Cyclosporine microemulsion compositions are described in US Pat. Nos. 5866159, 5916589, 5962014, 5962017, 6007840 and 607840.

Циклоспорины можно вводить как внутривенно, так и перорально, но предпочтительным является пероральное введение. Для противодействия гидрофобности циклоспорин А для внутривенного введения помещают в носитель - этанолполиоксиэтилированное касторовое масло, который необходимо разбавлять перед введением. Циклоспорин А может быть изготовлен, например, в форме микроэмульсии в 25 мг или 100 мг таблетках или в растворе 100 мг/мл для перорального введения (NEORAL^TM).Cyclosporins can be administered either intravenously or orally, but oral administration is preferred. To counter hydrophobicity, cyclosporin A for intravenous administration is placed in a carrier - ethanol-polyoxyethylated castor oil, which must be diluted before administration. Cyclosporin A can be made, for example, in the form of a microemulsion in 25 mg or 100 mg tablets or in a solution of 100 mg / ml for oral administration (NEORAL ^™ ).

Обычно доза перорального циклоспорина для пациента варьирует в зависимости от состояния пациента, но некоторые стандартные рекомендованные дозы, известные ранее для схем лечения, приводятся в настоящем документе. Пациенты с трансплантированными органами обычно получают первоначальную дозу перорального циклоспорина А от 12 до 15 мг/кг в день. Затем постепенно уменьшают на 5% в неделю до достижения поддерживающей дозы 7-12 мг/кг в день. Для большинства пациентов предпочтительной для внутривенного введения является доза 2-6 мг/кг в день. Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом обычно получают 6-8 мг/кг в день. Пациенты с системной красной волчанкой обычно получают 2,2-6,0 мг/кг в день. При псориазе или ревматоидном артрите обычными являются дозы 0,5-4 мг/кг в день. Другие подходящие дозы составляют 0,5-5 мг/кг в день, 5-10 мг/кг в день, 10-15 мг/кг в день, 15-20 мг/кг в день или 20-25 мг/кг в день. Часто циклоспорины вводят в комбинации с другими иммунодепрессантами, такими как глюкокортикоиды. Дополнительная информация представлена в таблице 1.Typically, the dose of oral cyclosporine for a patient varies depending on the condition of the patient, but some standard recommended doses previously known for treatment regimens are provided herein. Organ transplant patients usually receive an initial dose of oral cyclosporin A from 12 to 15 mg / kg per day. Then it is gradually reduced by 5% per week until a maintenance dose of 7-12 mg / kg per day is reached. For most patients, a dose of 2-6 mg / kg per day is preferred for intravenous administration. Patients with Crohn's disease or ulcerative colitis usually receive 6-8 mg / kg per day. Patients with systemic lupus erythematosus usually receive 2.2-6.0 mg / kg per day. In psoriasis or rheumatoid arthritis, doses of 0.5-4 mg / kg per day are common. Other suitable doses are 0.5-5 mg / kg per day, 5-10 mg / kg per day, 10-15 mg / kg per day, 15-20 mg / kg per day, or 20-25 mg / kg per day . Often cyclosporins are administered in combination with other immunosuppressants, such as glucocorticoids. Additional information is presented in table 1.

ТАБЛИЦА 1TABLE 1 СоединениеCompound Атопический дерматитAtopic dermatitis ПсориазPsoriasis RARA Болезнь КронаCrohn's disease UCUC ТрансплантатTransplant SLESLE Cs
(NEORAL)Cs
(NEORAL) N/AN / a 0,5-4 мг/кг
в день0.5-4 mg / kg
in a day 0,5-4 мг/кг
в день0.5-4 mg / kg
in a day 6-8 мг/кг
в день
(перорально-через фистулу)6-8 mg / kg
in a day
(orally through the fistula) 6-8 мг/кг
в день
(перорально)6-8 mg / kg
in a day
(orally) ~7-12 мг/кг
в день~ 7-12 mg / kg
in a day 2,2-6,0 мг/кг в день2.2-6.0 mg / kg per day ТакролимусTacrolimus 0,03-0,1% крем/дважды
в день (тюбики по 30 и 60 граммов)0.03-0.1% cream / twice
per day (tubes of 30 and 60 grams) 0,05-1,15 мг/кг
в день (перорально)0.05-1.15 mg / kg
per day (oral) 1-3 мг
в день (перорально)1-3 mg
per day (oral) 0,1-0,2 мг/кг в день (перорально)0.1-0.2 mg / kg per day (oral) 0,1-0,2 мг/кг в день (перорально)0.1-0.2 mg / kg per day (oral) 0,1-0,2 мг/кг в день (перорально)0.1-0.2 mg / kg per day (oral) N/AN / a ПимекролимусPimecrolimus 1% крем/дважды
в день (тюбики по 15, 30 и 100 граммов)1% cream / twice
per day (tubes of 15, 30 and 100 grams) 40-60 мг
в день (перорально)40-60 mg
per day (oral) 40-60 мг
в день (перорально)40-60 mg
per day (oral) 80-160 мг
в день (перорально)80-160 mg
per day (oral) 160-240 мг
в день (перорально)160-240 mg
per day (oral) 40-120 мг
в день (перорально)40-120 mg
per day (oral) 40-120 мг
в день (перорально)40-120 mg
per day (oral) ОбозначенияDesignations CsA = циклоспорин АCsA = cyclosporin A RA = ревматоидный артритRA = Rheumatoid Arthritis UC = язвенный колитUC = ulcerative colitis SLE = системная красная волчанкаSLE = systemic lupus erythematosus

ТакролимусTacrolimus

Такролимус (PROGRAF, Fujisawa), известный так же как FK506, представляет собой иммунодепрессант, который нацелен на пути внутриклеточной сигнальной трансдукции Т-клеток. Такролимус связывается с белком, связывающим внутриклеточный белок FK506 (FKBP-12), который не является структурно родственным циклофилину (Harding et al. Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka et al., Nature 341:755-757, 1989 и Soltoff et al., J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992). Комплекс FKBP/FK506 связывается с кальциневрином и ингибирует фосфатазную активность кальциневрина. Указанное ингибирование предотвращает дефосфорилирование и ядерную транслокацию NFAT, ядерного компонента, который инициирует транскрипцию гена, требующегося для выработки лимфокина (например, IL-2, гамма-интерферона) и активации Т-клеток. Таким образом такролимус ингибирует активацию Т-клеток.Tacrolimus (PROGRAF, Fujisawa), also known as FK506, is an immunosuppressant that targets the intracellular signal transduction of T cells. Tacrolimus binds to an FK506 intracellular protein binding protein (FKBP-12) that is not structurally related to cyclophilin (Harding et al. Nature 341: 758-7601, 1989; Siekienka et al., Nature 341: 755-757, 1989 and Soltoff et al., J. Biol. Chem. 267: 17472-17477, 1992). The FKBP / FK506 complex binds to calcineurin and inhibits the phosphatase activity of calcineurin. This inhibition prevents dephosphorylation and nuclear translocation of NFAT, the nuclear component that initiates the transcription of the gene required for lymphokine production (e.g., IL-2, gamma interferon) and T cell activation. Thus, tacrolimus inhibits the activation of T cells.

Такролимус представляет собой макролидный антибиотик, который вырабатывается в Streptomyces tsukubaensis. Он подавляет иммунную систему и пролонгирует выживание трансплантированных органов. В настоящее время он доступен в виде лекарственных форм для перорального и инъекционного введения. Капсулы такролимуса содержат 0,5 мг, 1 мг или 5 мг безводного такролимуса в желатиновой капсульной оболочке. Композиция для инъекций содержит 5 мг безводного такролимуса в касторовом масле и спирте, который перед введением разводят 9% хлоридом натрия или 5% декстрозой. В то время как пероральное введение является предпочтительным, пациенты, не способные принимать пероральные капсулы, могут получать такролимус в инъекционной форме. Первоначальную дозу следует назначать не раньше чем через шесть месяцев после трансплантации посредством продолжительной внутривенной инфузии.Tacrolimus is a macrolide antibiotic that is produced in Streptomyces tsukubaensis. It suppresses the immune system and prolongs the survival of transplanted organs. It is currently available in dosage forms for oral and injectable administration. Tacrolimus capsules contain 0.5 mg, 1 mg or 5 mg of anhydrous tacrolimus in a gelatin capsule shell. The composition for injection contains 5 mg of anhydrous tacrolimus in castor oil and alcohol, which is diluted with 9% sodium chloride or 5% dextrose before administration. While oral administration is preferred, patients unable to take oral capsules may receive injectable tacrolimus. The initial dose should be prescribed no earlier than six months after transplantation by continuous intravenous infusion.

Такролимус и аналоги такролимуса описаны Tanaka et al. (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987) и в патентах США №№4894366, 4929611 и 4956352. Родственные FK506 соединения, включая FR-900520, FR-900523 и FR-900525, описаны в патенте США №5254562; О-арил-, О-алкил-, О-алкенил- и О-алкинилмакролиды описаны в патентах США №№5250678, 532248, 5693648; амино-О-арилмакролиды описаны в патенте США №5262533; алкилиденмакролиды описаны в патенте США №5284840; N-гетероарил-, N-алкилгетероарил, N-алкенилгетероарил и N-алкинилгетероарил описаны в патенте США №5208241; аминомакролиды и их производные описаны в патенте США №5208228; фтормакролиды описаны в патенте США №5189042; амино-О-алкил-, О-алкенил- и О-алкинилмикролиды описаны в патенте США №5162334 и галогенмакролиды описаны в патенте США №5143918.Tacrolimus and tacrolimus analogs are described by Tanaka et al. (J. Am. Chem. Soc., 109: 5031, 1987) and US Pat. Nos. 4,894,366, 4,929,611 and 4,956,352. Related FK506 compounds, including FR-900520, FR-900523 and FR-900525, are described in US Pat. 5,254,562; O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl macrolides are described in US Pat. Nos. 5,250,678, 532,248, 5,693,648; amino-O-aryl macrolides are described in US Pat. No. 5,262,533; alkylidene macrolides are described in US Pat. No. 5,282,840; N-heteroaryl-, N-alkylheteroaryl, N-alkenylheteroaryl and N-alkynylheteroaryl are described in US Pat. No. 5,208,241; aminomacrolides and their derivatives are described in US patent No. 5208228; fluoromacrolides are described in US patent No. 5189042; amino-O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl microlides are described in US Pat. No. 5,162,334 and halogen-macrolides are described in US Pat. No. 5,143,918.

В то время как предложенные дозировки будут варьировать в зависимости от состояния пациента, стандартные рекомендованные дозы, использовавшиеся ранее для схем лечения, приводятся ниже. Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом обычно получают 0,1-0,2 мг/кг в день такролимуса перорально. Пациенты с трансплантированными органами обычно получают дозы перорального такролимуса 0,1-0,2 мг/кг в день. Пациенты с ревматоидным артритом обычно получают 1-3 мг/кг в день перорального такролимуса. Для лечения псориаза пациенту вводят 0,01-0,15 мг/кг в день перорального такролимуса. Атопический дерматит можно лечить нанесением дважды в день на пораженный участок кожи крема, содержащего 0,03-0,1% такролимуса. Пациенты, получающие пероральные капсулы такролимуса, обычно получают первую дозу не раньше шести месяцев после трансплантации, или через восемь-двенадцать часов после окончания внутривенной инфузии такролимуса. Другие предложенные дозировки такролимуса включают 0,005-0,01 мг/кг в день, 0,01-0,03 мг/кг в день, 0,03-0,05 мг/кг в день, 0,05-0,07 мг/кг в день, 0,07-0,10 мг/кг в день, 0,10-0,25 мг/кг в день или 0,25-0,5 мг/кг в день.While the suggested dosages will vary depending on the condition of the patient, the standard recommended dosages used previously for treatment regimens are given below. Patients with Crohn's disease or ulcerative colitis usually receive 0.1-0.2 mg / kg per day of tacrolimus orally. Organ transplant patients usually receive oral tacrolimus doses of 0.1-0.2 mg / kg per day. Patients with rheumatoid arthritis usually receive 1-3 mg / kg per day of oral tacrolimus. For the treatment of psoriasis, 0.01-0.15 mg / kg per day of oral tacrolimus is administered to the patient. Atopic dermatitis can be treated by applying a cream containing 0.03-0.1% tacrolimus twice a day to the affected area of the skin. Patients receiving oral tacrolimus capsules usually receive their first dose no earlier than six months after transplantation, or eight to twelve hours after the end of an intravenous tacrolimus infusion. Other suggested dosages of tacrolimus include 0.005-0.01 mg / kg per day, 0.01-0.03 mg / kg per day, 0.03-0.05 mg / kg per day, 0.05-0.07 mg / kg per day, 0.07-0.10 mg / kg per day, 0.10-0.25 mg / kg per day or 0.25-0.5 mg / kg per day.

Такролимус в значительной степени метаболизируется оксидазной системой смешанной функции, в частности системой цитохрома Р-450. Главным механизмом метаболизма является деметилирование и гидроксилирование. В то время как различные метаболиты такролимуса, вероятно, обладают иммунодепрессантной биологической активностью, соообщается, что 13-диметиловый метаболит обладает такой же активностью, как такролимус.Tacrolimus is largely metabolized by the mixed-function oxidase system, in particular the P-450 cytochrome system. The main mechanism of metabolism is demethylation and hydroxylation. While various tacrolimus metabolites are likely to have immunosuppressive biological activity, it is reported that the 13-dimethyl metabolite has the same activity as tacrolimus.

Производные пимекролимуса и аскомицинаDerivatives of pimecrolimus and ascomycin

Аскомицин является близким структурным аналогом FK506 и является мощным иммунодепрессантом. Он связывается к FKBP-12 и подавляет его пролин-ротамазную активность. Комплекс аскомицин-FKBP ингибирует кальциневрин, фосфатазу типа 2В.Ascomycin is a close structural analogue of FK506 and is a powerful immunosuppressant. It binds to FKBP-12 and inhibits its proline-rotamase activity. The Ascomycin-FKBP complex inhibits calcineurin, a type 2B phosphatase.

Пимекролимус (также известный как SDZ ASM-981) представляет собой 33-эпихлорпроизводное аскомицина. Он вырабатывается штаммом Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceitus. Подобно такролимусу, пимекролимус (ELIDEL^TM, Novartis) связывается с FKBP-12, ингибирует фосфатазную активность кальциневрина и ингибирует активацию Т-клеток путем блокирования транскрипции ранних цитокинов. В частности, пимекролимус ингибирует выработку IL-2 и высвобождение других провоспалительных цитокинов.Pimecrolimus (also known as SDZ ASM-981) is a 33-epichloro derivative of ascomycin. It is produced by a strain of Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceitus. Like tacrolimus, pimecrolimus (ELIDEL ^™ , Novartis) binds to FKBP-12, inhibits the phosphatase activity of calcineurin, and inhibits T-cell activation by blocking transcription of early cytokines. In particular, pimecrolimus inhibits the production of IL-2 and the release of other pro-inflammatory cytokines.

Структурные и функциональные аналоги пимекролимуса описаны в патенте США №6384073. Пимекролимус является особенно подходящим для лечения атопического дерматита. В настоящее время пимекролимус доступен в форме 1% крема. В то время как индивидуальное дозирование будет варьировать в зависимости от состояния пациента, некоторые стандартные рекомендованные дозы приводятся ниже. Пероральный пимекролимус можно назначать для лечения псориаза или ревматоидного артрита в дозах 40-60 мг в день. Для лечения болезни Крона или язвенного колита можно назначать дозы пимекролимуса 80-160 мг в день. Пациентам с трансплантированными органами можно вводить 160-240 мг пимекролимуса в день. Пациентам с диагнозом системной красной волчанки можно вводить 40-120 мг пимекролимуса в день. Другие подходящие дозировки пимекролимуса включают 0,5-5 мг в день, 5-10 мг в день, 10-30 мг в день, 40-80 мг в день, 80-120 мг в день или даже 120-200 мг в день.Structural and functional analogues of pimecrolimus are described in US patent No. 6384073. Pimecrolimus is particularly suitable for the treatment of atopic dermatitis. Pimecrolimus is currently available as a 1% cream. While individual dosing will vary depending on the patient's condition, some standard recommended doses are given below. Oral pimecrolimus can be prescribed for the treatment of psoriasis or rheumatoid arthritis in doses of 40-60 mg per day. For the treatment of Crohn's disease or ulcerative colitis, doses of pimecrolimus of 80-160 mg per day can be prescribed. Patients with transplanted organs can be administered 160-240 mg pimecrolimus per day. Patients diagnosed with systemic lupus erythematosus can be administered 40-120 mg pimecrolimus per day. Other suitable dosages of pimecrolimus include 0.5-5 mg per day, 5-10 mg per day, 10-30 mg per day, 40-80 mg per day, 80-120 mg per day, or even 120-200 mg per day.

РапамицинRapamycin

Рапамицин (RAPAMUNE® сиролимус, Wyeth) представляет собой циклический лактон, вырабатываемый Streptomyces hygroscopicus. Рапамицин представляет собой иммунодепрессант, который ингибирует активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Подобно циклоспоринам, такролимусу и пимекролимусу, рапамицин образует комплекс с иммунофилином FKBP-12, но комплекс рапамицин-FKBP-12 не ингибирует фосфатазную активность кальциневрина. Комплекс рапамицин-иммунофилин связывается с мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR), киназой, которая требуется для осуществления клеточного цикла, и ингибирует ее. Ингибирование активности mTOR-киназы блокирует пролиферацию Т-клеток и секрецию лимфокинов.Rapamycin (RAPAMUNE® sirolimus, Wyeth) is a cyclic lactone produced by Streptomyces hygroscopicus. Rapamycin is an immunosuppressant that inhibits the activation and proliferation of T lymphocytes. Like cyclosporins, tacrolimus, and pimecrolimus, rapamycin forms a complex with immunophilin FKBP-12, but the rapamycin-FKBP-12 complex does not inhibit the phosphatase activity of calcineurin. The rapamycin-immunophilin complex binds to the mammalian rapamycin target (mTOR), the kinase required for the cell cycle, and inhibits it. Inhibition of mTOR kinase activity blocks T cell proliferation and lymphokine secretion.

Структурные и функциональные аналоги рапамицина включают моно- и диацилированные производные рапамицина (патент США №4316885); водорастворимые пролекарства рапамицина (патент США №4650803); сложные эфиры карбоновых кислот (публикация РСТ № WO 92/05179); карбаматы (патент США №5118678); амидные эфиры (патент США №5118678); биотиновые эфиры (патент США №5504091); фторированные эфиры (патент США №5100883); ацетали (патент США № 5151413); силиловые эфиры (патент США №5120842); бициклические производные (патент США №5120725); димеры рапамицина (патент США №5120727); О-арил-, О-алкил-, О-алкенил- и О-алкиниловые производные (патент США № 5258389) и дейтерированный рапамицин (патент США №6503921). Дополнительные аналоги рапамицина описаны в патентах США №№5202332 и 5169851.Structural and functional analogues of rapamycin include mono- and diacylated derivatives of rapamycin (US patent No. 4316885); water-soluble prodrugs of rapamycin (US patent No. 4650803); carboxylic acid esters (PCT Publication No. WO 92/05179); carbamates (US patent No. 5118678); amide esters (US Pat. No. 5,118,678); biotin esters (US patent No. 5504091); fluorinated esters (US Pat. No. 5,100,883); acetals (US Pat. No. 5,151,413); silyl ethers (US patent No. 5120842); bicyclic derivatives (US patent No. 5120725); rapamycin dimers (US Pat. No. 5,120,727); O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl derivatives (US Pat. No. 5,258,389) and deuterated rapamycin (US Pat. No. 6,505,921). Additional analogues of rapamycin are described in US patent No. 5202332 and 5169851.

Эверолимус (40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин, CERTICAN^TM, Novartis) представляет собой иммунодепрессантный макролид, который является структурно родственным рапамицину и, как было установлено, является особенно эффективным для профилактики острого отторжения трансплантированного органа при комбинированном введении с циклоспорином А.Everolimus (40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin, CERTICAN ^™ , Novartis) is an immunosuppressive macrolide that is structurally related to rapamycin and has been found to be particularly effective in preventing acute organ transplant rejection when combined with cyclosporin A.

В настоящее время рапамицин имеется на рынке в виде жидких и таблеточных композиций для перорального введения. RAPAMUNE^ТМ в виде жидкости содержит 1 мг/мл рапамицина, которую разводят в воде или апельсиновом соке перед приемом. Таблетки, содержащие 1 или 2 мг рапамицина, также доступны. Рапамицин предпочтительно дают один раз в день как можно быстрее после трансплантации. Он быстро и полностью всасывается после перорального введения. Обычно доза рапамицина для пациента варьирует в зависимости от состояния пациента, но некоторые стандартные рекомендованные дозы приводятся ниже. Первоначальная ударная доза рапамицина составляет 6 мг. Последующие поддерживающие дозы 2 мг в день являются обычными. Альтернативно, можно использовать ударную дозу 3 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг или 25 мг с поддерживающей дозой 1 мг, 3 мг, 5 мг, 7 мг или 10 мг в день. Для пациентов с массой тела менее 40 кг дозы рапамицина обычно рассчитывают по площади поверхности тела; обычно используют ударную дозу 3 мг/м² в день и поддерживающую дозу 1 мг/м² в день.Rapamycin is currently on the market in the form of liquid and tablet compositions for oral administration. RAPAMUNE ^™ as a liquid contains 1 mg / ml rapamycin, which is diluted in water or orange juice before use. Tablets containing 1 or 2 mg of rapamycin are also available. Rapamycin is preferably given once a day as quickly as possible after transplantation. It is rapidly and completely absorbed after oral administration. Typically, the dose of rapamycin for a patient varies depending on the condition of the patient, but some standard recommended doses are given below. The initial loading dose of rapamycin is 6 mg. Subsequent maintenance doses of 2 mg per day are usual. Alternatively, a loading dose of 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg or 25 mg with a maintenance dose of 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg or 10 mg per day can be used. For patients weighing less than 40 kg, rapamycin doses are usually calculated by body surface area; usually use a loading dose of 3 mg / m ² per day and a maintenance dose of 1 mg / m ² per day.

Пептидные частиPeptide parts

Пептиды, пептидные части, пептидные фрагменты как натуральные, так и синтетические или химически модифицированные, которые нарушают опосредованное кальциневрином дефосфорилирование и ядерную транслокацию NFAT, являются подходящими для применения в практике настоящего изобретения. Примеры пептидов, которые действуют как ингибиторы кальциневрина путем ингибирования активации NFAT и фактора транскрипции NFAT, описаны, например, Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999), и Aramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998. Как класс ингибиторов кальциневрина указанные агенты являются пригодными для способов по настоящему изобретению.Peptides, peptide moieties, peptide fragments, both natural and synthetic or chemically modified, which disrupt calcineurin-mediated dephosphorylation and NFAT nuclear translocation are suitable for use in the practice of the present invention. Examples of peptides that act as calcineurin inhibitors by inhibiting NFAT activation and NFAT transcription factor are described, for example, by Aramburu et al., Science 285: 2129-2133, 1999), and Aramburu et al., Mol. Cell 1: 627-637, 1998. As a class of calcineurin inhibitors, these agents are suitable for the methods of the present invention.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонинаSelective Serotonin Reuptake Inhibitors

В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы по настоящему изобретению используют селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) или его структурный или функциональный аналог в комбинации с нестероидным иммунофилинзависимым иммунодепрессантом (NsIDI). Подходящие SSRI включают церикламин (например, церикламина гидрохлорид), циталопрам (например, циталопрама гидробромид), кловоксамин, цианодотиепин, дапоксетин, эсциталопрам (например, эсциталопрама оксалат), фемоксетин (например, фемоксетина гидрохлорид), флуоксетин (например, флуоксетина гидрохлорид); флувоксамин (например, флуоксамина малеат), ифоксетин, индалпин (например, индалпина гидрохлорид), инделоксазин (например, инделоксазина гидрохлорид), литоксетин, милнаципран (например, милнаципрана гидрохлорид), пароксетин (например, пароксетина гидрохлорида полугидрат, пароксетина малеат, пароксетина мезилат), сертралин (например, сертралина гидрохлорид), сибутрамин, таметралина гидрохлорид, виквалин и зимелдин (например, зимелдина гидрохлорид).In one embodiment, the methods, compositions, and kits of the present invention use a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) or a structural or functional analogue thereof in combination with a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI). Suitable SSRIs include cericlamine (eg, cericlamine hydrochloride), citalopram (eg, citalopram hydrobromide), cloxoxamine, cyanodotiepine, dapoxetine, escitalopram (eg, escitalopram oxalate), femoxetine (eg, phloxetetine); fluvoxamine (e.g. fluoxamine maleate), ifoxetine, indalpin (e.g. indalpine hydrochloride), indeloxazine (e.g. indeloxazine hydrochloride), lithoxetine, milnacipran (e.g. milnacipran hydrochloride), paroxetine (e.g. paroxetine hydrochloride, paroxetine malate hydrochloride) , sertraline (e.g., sertraline hydrochloride), sibutramine, tamethraline hydrochloride, vicalin and zimeldine (e.g. zimeldine hydrochloride).

SSRI представляют собой лекарственные средства, которые ингибируют захват 5-гидрокситриптамина (5-НТ) нейронами центральной нервной системы. SSRI демонстрируют селективность в отношении 5-НТ по сравнению с захватом норэпинефрина. Они с меньшей долей вероятности, чем трициклические антидепрессанты, вызывают антихолинергические побочные эффекты и являются менее опасными при передозировке. SSRI, такие как пароксетин, сертралин, флуоксетин, циталопрам, флувоксамин, нор₁-циталопрам, венлафаксин, милнаципран, нор₂-циталопрам, норфлуоксетин или норсертралин, используют для лечения различных психиатрических расстройств, включая депрессию, тревожные расстройства, панические атаки и обсессивно-компульсивное расстройство. Дозировки, указанные в настоящем документе, представляют собой стандартные рекомендованные дозы для лечения психических расстройств. При практическом осуществлении способов по настоящему изобретению эффективные количества могут быть различными.SSRIs are drugs that inhibit the uptake of 5-hydroxytryptamine (5-HT) by central nervous system neurons. SSRIs demonstrate 5-HT selectivity compared to norepinephrine uptake. They are less likely than tricyclic antidepressants to cause anticholinergic side effects and are less dangerous in case of overdose. SSRIs such as paroxetine, sertraline, fluoxetine, citalopram, fluvoxamine, nor _1- citalopram, venlafaxine, milnacipran, nor _2- citalopram, norfluoxetine or norsertraline are used to treat various psychiatric disorders, including depression, anxiety disorders, panic attacks and panic attacks compulsive disorder. The dosages indicated herein are the standard recommended dosages for treating mental disorders. In practicing the methods of the present invention, effective amounts may vary.

Введение каждого лекарственного средства в комбинации может, независимо, осуществляться от одного до четырех раз в день в течение периода времени от одного дня до одного года и даже в течение всей жизни пациента. Постоянное, длительное введение будет показано во многих случаях. Обычно доза SSRI для пациента варьирует в зависимости от его состояния. SSRI можно вводить перорально, посредством суппозитория или посредством инъекции. Часто дозы вводят перорально один раз в день в форме таблетки или жидкого концентрата.The introduction of each drug in combination can, independently, be carried out from one to four times a day for a period of time from one day to one year and even throughout the life of the patient. Continuous, long-term administration will be indicated in many cases. Typically, the dose of SSRI for a patient varies depending on his condition. SSRIs can be administered orally, by suppository, or by injection. Dosages are often administered orally once a day in the form of a tablet or liquid concentrate.

ЦерикламинCericlamine

Церикламин имеет следующую структуру:Cericlamine has the following structure:

Структурные аналоги церикламина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of cericlamine are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ представляет собой С₁-С₄ алкил, а R₂ представляет собой Н или С₁-С₄ алкил, R₃ представляет собой Н, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкенил, фенилалкил или циклоалкилалкил с 3-6 циклическими атомами углерода, алканоил, фенилалканоил или циклоалкилкарбонил, имеющий от 3 до 6 циклических атомов углерода, или R₂ и R₃ образуют, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, насыщенный 5-7 связями цепи, который может иметь в качестве второго гетероатома, не связанного непосредственно с атомом азота, кислород, серу или азот, последний азотный гетероатом, возможно, несет С₂-С₄ алкил.as well as their pharmaceutically acceptable salts, where R ₁ represents C ₁ -C ₄ alkyl, and R ₂ represents H or C ₁ -C ₄ alkyl, R ₃ represents H, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkenyl, phenylalkyl or cycloalkylalkyl with 3-6 cyclic carbon atoms, alkanoyl, phenylalkanoyl or cycloalkylcarbonyl having 3 to 6 cyclic carbon atoms, or R ₂ and R ₃ form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated heterocycle 5-7 chain bonds, which may have as a second heteroatom not directly bonded to a nitrogen atom, oxygen, sulfur or nitrogen, the last nitrogen heteroatom, may be C ₂ -C ₄ alkyl.

Примерами структурных аналогов церикламина являются 2-метил-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропанол, 2-пентил-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропанол, 2-метил-2-метиламино-3-(3,4-дихлорфенил)пропанол, 2-метил-2-диметиламино-3-(3,4-дихлорфенил)пропанол и их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of cericlamine are 2-methyl-2-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) propanol, 2-pentyl-2-amino-3- (3,4-dichlorophenyl) propanol, 2-methyl-2-methylamino -3- (3,4-dichlorophenyl) propanol, 2-methyl-2-dimethylamino-3- (3,4-dichlorophenyl) propanol and their pharmaceutically acceptable salts.

ЦиталопрамCitalopram

Циталопрам HBr (CELEXA^TM) представляет собой рацемическое бициклическое фталановое производное, обозначаемое (±)-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил, HBr. Циталопрам подвергается значительному метаболизму; главными метаболитами являются нор₁-циталопрам и нор₂-циталопрам. Циталопрам доступен для перорального введения в форме 10 мг, 20 мг и 40 мг таблеток. Раствор CELEXA^TM для перорального введения содержит циталопрам HBr в количестве, эквивалентном 2 мг/мл основания циталопрама. CELEXA^TM обычно вводят в первоначальной дозе 20 мг один раз в день, обычно с повышением дозы до 40 мг в день. Повышения дозы обычно производят с прирастанием 20 мг с интервалами не менее одной недели.Citalopram HBr (CELEXA ^™ ) is a racemic bicyclic phthalanic derivative designated (±) -1- (3-dimethylaminopropyl) -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile, HBr. Citalopram undergoes a significant metabolism; the main metabolites are nor _1- citalopram and nor _2- citalopram. Citalopram is available for oral administration in the form of 10 mg, 20 mg and 40 mg tablets. CELEXA ^™ oral solution contains citalopram HBr in an amount equivalent to 2 mg / ml citalopram base. CELEXA ^{™ is} usually administered in an initial dose of 20 mg once daily, usually with a dose increase of up to 40 mg per day. Dose increases are usually performed in increments of 20 mg at intervals of at least one week.

Циталопрам имеет следующую структуру:Citalopram has the following structure:

Структурные аналоги циталопрама представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of citalopram are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где каждый из R₁ и R₂, независимо, выбран из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, трифторметила, циано и R-CO-, где R представляет собой С₁-С₄ алкил.as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein each of R ₁ and R ₂ is independently selected from the group consisting of bromo, chloro, fluoro, trifluoromethyl, cyano and R — CO—, where R is C ₁ –C ₄ alkyl.

Примерами структурных аналогов циталопрама (которые, таким образом, являются структурными аналогами SSRI по настоящему изобретению) являются 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталан; 1-(4'-хлорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-хлорфталан; 1-(4'-бромфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-хлорфталан; 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-хлорфталан; 1-(4'-хлорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-трифторметилфталан; 1-(4'-бромфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-трифторметилфталан; 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-трифторметилфталан; 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-фторфталан; 1-(4'-хлорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-фторфталан; 1-(4'-хлорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-фталанкарбонитрил; 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-фталанкарбонитрил; 1-(4'-цианфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-фталанкарбонитрил; 1-(4'-цианфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-хлорфталан; 1-(4'-цианфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-трифторметилфталан; 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-фталанкарбонитрил; 1-(4'-хлорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-ионилфталан; 1-(4'-хлорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-пропионилфталан и их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of citalopram (which, therefore, are structural analogues of SSRI of the present invention) are 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-bromophthalan; 1- (4'-chlorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-chlorophthalan; 1- (4'-bromophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-chlorophthalan; 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-chlorophthalan; 1- (4'-chlorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-trifluoromethylphthalan; 1- (4'-bromophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-trifluoromethylphthalan; 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-trifluoromethylphthalan; 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-fluorophthalan; 1- (4'-chlorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-fluorophthalan; 1- (4'-chlorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalanecarbonitrile; 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalanecarbonitrile; 1- (4'-cyanophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalanecarbonitrile; 1- (4'-cyanophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-chlorophthalan; 1- (4'-cyanophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-trifluoromethylphthalan; 1- (4'-fluorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalanecarbonitrile; 1- (4'-chlorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-ionylphthalan; 1- (4'-chlorophenyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -5-propionylphthalan and their pharmaceutically acceptable salts.

КловоксаминClovoxamine

Кловоксамин имеет следующую структуру:Cloxamine has the following structure:

Структурные аналоги кловоксамина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of clovoxamine are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где Hal представляет собой хлор, бром или фтор, а R представляет собой циано, метокси, этокси, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтокси или цианометильную группу.and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Hal is chloro, bromo or fluoro, and R is cyano, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethoxy or a cyanomethyl group.

Примерами структурных аналогов кловоксамина являются О-(2-аминоэтил)оксим 4'-хлор-5-этоксивалерофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-хлор-5-(2-метоксиэтокси)валерофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-хлор-6-метоксикапрофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-хлор-6-этоксикапрофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-бром-5-(2-метоксиэтокси)валерофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-бром-5-метоксивалерофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-хлор-6-цианкапрофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-хлор-5-цианвалерофенона; О-(2-аминоэтил)оксим 4'-бром-5-цианвалерофенона и их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of clovoxamine are O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-chloro-5-ethoxyvalerophenone; O- (2-aminoethyl) oxime 4'-chloro-5- (2-methoxyethoxy) valerophenone; O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-chloro-6-methoxycaprofenone; O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-chloro-6-ethoxycaprofenone; O- (2-aminoethyl) oxime 4'-bromo-5- (2-methoxyethoxy) valerophenone; O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-bromo-5-methoxyvalerophenone; O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-chloro-6-cyanaprofenone; O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-chloro-5-cyanvalerophenone; O- (2-aminoethyl) oxime of 4'-bromo-5-cyanvalerophenone and their pharmaceutically acceptable salts.

ФемоксетинFemoxetine

Фемоксетин имеет следующую структуру:Femoxetine has the following structure:

Структурные аналоги фемоксетина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of femoxetine are compounds having the following formula:

где R₁ представляет собой С₁-С₄ алкил, или С₂-С₄ алкинил, или фенильную группу, необязательно замещенную С₁-С₄ алкилом, С₁-С₄ алкилтио, С₁-С₄ алкокси, бромом, хлором, фтором, нитро, ациламино, метилсульфонилом, метилендиокси или тетрагидронафтилом, R₂ представляет собой С₁-С₄ алкил или С₂-С₄ алкинил, а R₃ представляет собой водород, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, трифторалкил, гидрокси, бром, хлор, фтор, метилтио или аралкилокси.where R ₁ represents C ₁ -C ₄ alkyl, or C ₂ -C ₄ alkynyl, or a phenyl group optionally substituted with C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ -C ₄ alkoxy, bromine, chlorine , fluorine, nitro, acylamino, methylsulfonyl, methylenedioxy or tetrahydronaphthyl, R ₂ represents C ₁ -C ₄ alkyl or C ₂ -C ₄ alkynyl, and R ₃ represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, trifluoroalkyl, hydroxy, bromo, chloro, fluoro, methylthio or aralkyloxy.

Примеры структурных аналогов фемоксетина описаны в примерах 7-67 патента США №3912747, включенного в настоящий документ в качестве ссылки.Examples of structural analogues of femoxetine are described in examples 7-67 of US patent No. 3912747, incorporated herein by reference.

ФлуоксетинFluoxetine

Флуоксетина гидрохлорид ((±)-N-метил-3-фенил-3-[((альфа), (альфа),(альфа)-трифтор-п-толил)окси]пропиламина гидрохлорид) продается как PROZAC^TM в 10 мг, 20 мг и 40 мг таблетках для перорального введения. Главным метаболитом флуоксетина является норфлуоксетин. Флуоксетина гидрохлорид также можно вводить в форме перорального раствора, эквивалентного 20 мг/5 мл флуоксетина. Композиция с замедленным высвобождением содержит гранулы флуоксетина гидрохлорида в энтеросолюбильной оболочке, в количестве, эквивалентном 90 мг флуоксетина. Дозу 20 мг в день, которую вводят по утрам, обычно рекомендуют в качестве первоначальной дозы. Вопрос о повышении дозы можно рассматривать спустя несколько недель, если не наблюдается клинического улучшения. Дозы свыше 20 мг в день можно вводить один раз в день (по утрам) или дважды в день (например, утром и днем), и они не должны превышать максимальную дозу 80 мг в день.Fluoxetine hydrochloride ((±) -N-methyl-3-phenyl-3 - [((alpha), (alpha), (alpha) trifluoro-p-tolyl) oxy] propylamine hydrochloride) is sold as PROZAC ^™ in 10 mg. 20 mg and 40 mg tablets for oral administration. The main metabolite of fluoxetine is norfluoxetine. Fluoxetine hydrochloride can also be administered in the form of an oral solution equivalent to 20 mg / 5 ml of fluoxetine. The sustained-release composition contains enteric-coated fluoxetine hydrochloride granules in an amount equivalent to 90 mg of fluoxetine. A dose of 20 mg per day, which is administered in the morning, is usually recommended as the initial dose. The issue of increasing the dose can be considered after a few weeks, if there is no clinical improvement. Doses above 20 mg per day can be administered once a day (in the morning) or twice a day (for example, in the morning and afternoon), and they should not exceed a maximum dose of 80 mg per day.

Флуоксетин имеет следующую структуру:Fluoxetine has the following structure:

Структурные аналоги флуоксетина представляют собой соединения, имеющие следующие формулу:Structural analogues of fluoxetine are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где каждый R₁, независимо, представляет собой водород или метил; R представляет собой нафтил илиas well as their pharmaceutically acceptable salts, where each R ₁ independently represents hydrogen or methyl; R represents naphthyl or

где каждый из R₂ и R₃ независимо представляет бром, хлор, фтор, трифторметил, С₁-С₄ алкил, С₁-С₃ алкокси или С₃-С₄ алкенил; и каждый из n и m независимо представляет собой 0, 1 или 2. Когда R представляет собой нафтил, он может представлять собой как α-нафтил, так и β-нафтил.where each of R ₂ and R ₃ independently represents bromo, chloro, fluoro, trifluoromethyl, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₃ alkoxy or C ₃ -C ₄ alkenyl; and each of n and m independently represents 0, 1 or 2. When R is naphthyl, it can be both α-naphthyl and β-naphthyl.

Примерами структурных аналогов флуоксетина являются метансульфонат 3-(п-изопропоксифенокси)-3-фенилпропиламина, п-гидроксибензоат N,N-диметил 3-(3',4'-диметоксифенокси)-3-фенилпропиламина, бромид N,N-диметил 3-(α-нафтокси)-3-фенилпропиламина, йодид N,N-диметил 3-(β-нафтокси)-3-фенил-1-метилпропиламина, нитрат 3-(2'-метил-4',5'-дихлорфенокси)-3-фенилпропиламина, глутарат 3-(п-т-бутилфенокси)-3-фенилпропиламина, лактат N-метил 3-(2'-хлор-п-толилокси)-3-фенил-1-метилпропиламина, цитрат 3-(2',4'-дихлорфенокси)-3-фенил-2-метилпропиламина, малеат N,N-диметил 3-(м-анизилокси)-3-фенил-1-метилпропиламина, сульфат N-метил 3-(п-толилокси)-3-фенилпропиламина, 2,4-динитробензоат N,N-диметил 3-(2',4'-дифторфенокси)-3-фенилметилпропиламина, дигидрофосфат 3-(о-этилфенокси)-3-фенилпропиламина, малеат N-метил 3-(2'-хлор-4'-изопропилфенокси)-3-фенил-2-метилпропиламина, сукцинат N,N-диметил 3-(2'-алкил-4'-фторфенокси)-3-фенилпропиламина, фенилацетат N,N-диметил 3-(о-изопропоксифенокси)-3-фенилпропиламина, β-фенилпропионат N,N-диметил 3-(о-бромфенокси)-3-фенилпропиламина, пропиолат N-метил 3-(п-йодфенокси)-3-фенилпропиламина и деканоат N-метил 3-(3-н-пропилфенокси)-3-фенилпропиламина.Examples of structural analogues of fluoxetine are 3- (p-isopropoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine methanesulfonate, N, N-dimethyl 3- (3 ', 4'-dimethoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine methanesulfonate, N, N-dimethyl 3- bromide (α-naphthoxy) -3-phenylpropylamine, N, N-dimethyl 3- (β-naphthoxy) -3-phenyl-1-methylpropylamine iodide, 3- (2'-methyl-4 ', 5'-dichlorophenoxy) nitrate - 3-phenylpropylamine, 3- (p-t-butylphenoxy) -3-phenylpropylamine glutarate, N-methyl 3- (2'-chloro-p-tolyloxy) -3-phenyl-1-methylpropylamine lactate, 3- (2 'citrate , 4'-dichlorophenoxy) -3-phenyl-2-methylpropylamine, N, N-dimethyl maleate 3- (m-anisyloxy) -3-f nyl-1-methylpropylamine, N-methyl 3- (p-tolyloxy) -3-phenylpropylamine sulfate, 2,4-dinitrobenzoate N, N-dimethyl 3- (2 ', 4'-difluorophenoxy) -3-phenylmethylpropylamine, dihydrogen phosphate 3 - (o-ethylphenoxy) -3-phenylpropylamine, N-methyl 3- (2'-chloro-4'-isopropylphenoxy) -3-phenyl-2-methylpropylamine maleate, succinate N, N-dimethyl 3- (2'-alkyl -4'-fluorophenoxy) -3-phenylpropylamine, phenylacetate N, N-dimethyl 3- (o-isopropoxyphenoxy) -3-phenylpropylamine, β-phenylpropionate N, N-dimethyl 3- (o-bromophenoxy) -3-phenylpropylamine, propiolate N-methyl 3- (p-iodophenoxy) -3-phenylpropylamine and N-methyl 3- (3-n-propylpheno decanoate xi) -3-phenylpropylamine.

ФлувоксаминFluvoxamine

Флувоксамина малеат (LUVOX^TM) химически обозначается как малеат 5-метокси-4'-(трифторметил)валерофенон (Е)-О-(2-аминоэтил)оксима. Флувоксамина малеат продается в 50 мг и 100 мг таблетках. Лечение обычно начинают с 50 мг один раз в день перед сном, а затем дозу повышают до 100 мг один раз в день перед сном спустя несколько дней, если препарат хорошо переносится. Эффективная суточная доза обычно составляет от 100 до 200 мг, но может вводиться максимум до 300 мг.Fluvoxamine maleate (LUVOX ^™ ) is chemically designated as 5-methoxy-4 '- (trifluoromethyl) valerophenone (E) -O- (2-aminoethyl) oxime maleate. Fluvoxamine maleate is sold in 50 mg and 100 mg tablets. Treatment usually begins with 50 mg once a day at bedtime, and then the dose is increased to 100 mg once a day at bedtime a few days later if the drug is well tolerated. An effective daily dose is usually from 100 to 200 mg, but a maximum of up to 300 mg can be administered.

Флувоксамин имеет следующую структуру:Fluvoxamine has the following structure:

Структурные аналоги флувоксамина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of fluvoxamine are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет собой циано, цианметил, метоксиметил или этоксиметил.and their pharmaceutically acceptable salts, where R is cyano, cyanomethyl, methoxymethyl or ethoxymethyl.

ИндалпинIndalpin

Индалпин имеет следующую структуру:Indalpin has the following structure:

Структурные аналоги индалпина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of indalpine are compounds having the following formula:

или их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ представляет собой атом водорода, С₁-С₄ алкил или аралкил, где алкил имеет от 1 до 2 атомов углерода, R₂ представляет собой водород, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄ алкилтио, хлор, бром, фтор, трифторметил, нитро, гидрокси или амино, последний, необязательно, замещен одной или двумя С₁-С₄ алкильными группами, ацильной группой или С₁-С₄ алкильсульфонильной группой; А представляет собой -СО или -СН₂- группу; и n представляет собой 0, 1 или 2.or their pharmaceutically acceptable salts, where R ₁ represents a hydrogen atom, C ₁ -C ₄ alkyl or aralkyl, where alkyl has from 1 to 2 carbon atoms, R ₂ represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy or C ₁ -C ₄ alkylthio, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, nitro, hydroxy or amino, the latter optionally substituted with one or two C ₁ -C ₄ alkyl groups, an acyl group or a C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl group ; A represents —CO or —CH ₂ - group; and n represents 0, 1 or 2.

Примерами структурных аналогов индалпина являются индолил-3-(пиперидил-4-метил)кетон; (метокси-5-индолил-3)(пиперидил-4-метил)кетон; (хлор-5-индолил-3)(пиперидил-4-метил)кетон; (индолил-3)-1-(пиперидил-4)-3-пропанон; индолил-3-пиперидил-4-кетон; (метил-1-индолил-3)(пиперидил-4-метил)кетон; (бензил-1-индолил-3)(пиперидил-4-метил)кетон; [(метокси-5-индолил-3)-2-этил]пиперидин; [(метил-1-индолил-3)-2-этил]-4-пиперидин; [(индолил-3)-2-этил]-4-пиперидин; (индолил-3-метил)-4-пиперидин; [(хлор-5-индолил-3)-2-этил]-4-пиперидин; [(индолил-b-3)-3-пропил]-4-пиперидин; [(бензил-1-индолил-3)-2-этил]-4-пиперидин и их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of indalpin are indolyl-3- (piperidyl-4-methyl) ketone; (methoxy-5-indolyl-3) (piperidyl-4-methyl) ketone; (chloro-5-indolyl-3) (piperidyl-4-methyl) ketone; (indolyl-3) -1- (piperidyl-4) -3-propanone; indolyl-3-piperidyl-4-ketone; (methyl-1-indolyl-3) (piperidyl-4-methyl) ketone; (benzyl-1-indolyl-3) (piperidyl-4-methyl) ketone; [(methoxy-5-indolyl-3) -2-ethyl] piperidine; [(methyl-1-indolyl-3) -2-ethyl] -4-piperidine; [(indolyl-3) -2-ethyl] -4-piperidine; (indolyl-3-methyl) -4-piperidine; [(chloro-5-indolyl-3) -2-ethyl] -4-piperidine; [(indolyl-b-3) -3-propyl] -4-piperidine; [(benzyl-1-indolyl-3) -2-ethyl] -4-piperidine and their pharmaceutically acceptable salts.

ИнделоксазинIndeloxazine

Инделоксазин имеет следующую структуру:Indeloxazine has the following structure:

Структурные аналоги инделоксазина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of indeloxazine are compounds having the following formula:

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ каждый представляет собой водород, С₁-С₄ алкил или фенил; R₂ представляет собой водород, С₁-С₄ алкил, С₄-С₇ циклоалкил, фенил или бензил; одна из пунктирных линий представляет собой простую связь, а другая представляет собой двойную связь, или их таутомерные смеси.and their pharmaceutically acceptable salts, where R ₁ and R ₂ each represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl or phenyl; R ₂ represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₄ -C ₇ cycloalkyl, phenyl or benzyl; one of the dashed lines represents a single bond, and the other represents a double bond, or tautomeric mixtures thereof.

Примерами структурных аналогов инделоксазина являются 2-(7-инденилоксиметил)-4-изопропилморфолин; 4-бутил-2-(7-инденилоксиметил)морфолин; 2-(7-инденилоксиметил)-4-метилморфолин; 4-этил-2-(7-инденилоксиметил)морфолин; 2-(7-инденилоксиметил)морфолин; 2-(7-инденилоксиметил)-4-пропилморфолин; 4-циклогексил-2-(7-инденилоксиметил)морфолин; 4-бензил-2-(7-инденилоксиметил)морфолин; 2-(7-инденилоксиметил)-4-фенилморфолин; 2-(4-инденилоксиметил)морфолин; 2-(3-метил-7-инденилоксиметил)морфолин; 4-изопропил-2-(3-метил-7-инденилоксиметил)морфолин; 4-изопропил-2-(3-метил-4-инденилоксиметил)морфолин; 4-изопропил-2-(3-метил-5-инденилоксиметил)морфолин; 4-изопропил-2-(1-метил-3-фенил-6-инденилоксиметил)морфолин; 2-(5-инденилоксиметил)-4-изопропилморфолин; 2-(6-инденилоксиметил)-4-изопропилморфолин и 4-изопропил-2-(3-фенил-6-инденилоксиметил)морфолин, а также их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of indeloxazine are 2- (7-indenyloxymethyl) -4-isopropylmorpholine; 4-butyl-2- (7-indenyloxymethyl) morpholine; 2- (7-indenyloxymethyl) -4-methylmorpholine; 4-ethyl-2- (7-indenyloxymethyl) morpholine; 2- (7-indenyloxymethyl) morpholine; 2- (7-indenyloxymethyl) -4-propylmorpholine; 4-cyclohexyl-2- (7-indenyloxymethyl) morpholine; 4-benzyl-2- (7-indenyloxymethyl) morpholine; 2- (7-indenyloxymethyl) -4-phenylmorpholine; 2- (4-indenyloxymethyl) morpholine; 2- (3-methyl-7-indenyloxymethyl) morpholine; 4-isopropyl-2- (3-methyl-7-indenyloxymethyl) morpholine; 4-isopropyl-2- (3-methyl-4-indenyloxymethyl) morpholine; 4-isopropyl-2- (3-methyl-5-indenyloxymethyl) morpholine; 4-isopropyl-2- (1-methyl-3-phenyl-6-indenyloxymethyl) morpholine; 2- (5-indenyloxymethyl) -4-isopropylmorpholine; 2- (6-indenyloxymethyl) -4-isopropylmorpholine and 4-isopropyl-2- (3-phenyl-6-indenyloxymethyl) morpholine, as well as their pharmaceutically acceptable salts.

МилнаципрамMilnacipram

Милнаципрам (IXEL^TM, Cypress Bioscience Inc.) имеет химическую формулу (Z)-1-диэтиламинокарбонил-2-аминоэтил-1-фенилциклопропангидрохлорат и продается в 25 мг и 50 мг таблетках для перорального введения. Его обычно вводят в дозах 25 мг один раз, 25 мг два раза в день или 50 мг два раза в день для лечения тяжелой депрессии.Milnacipram (IXEL ^™ , Cypress Bioscience Inc.) has the chemical formula (Z) -1-diethylaminocarbonyl-2-aminoethyl-1-phenylcyclopropane hydrochloride and is sold in 25 mg and 50 mg tablets for oral administration. It is usually given in doses of 25 mg once, 25 mg twice daily or 50 mg twice daily for the treatment of severe depression.

Милнаципрам имеет следующую структуру:Milnacipram has the following structure:

Структурные аналоги милнаципрама представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of milnacipram are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где каждый R независимо представляет собой водород, бром, хлор, фтор, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, гидрокси, нитро или амино; каждый из R₁ и R₂, независимо, представляет собой водород, С₁-С₄ алкил, С₆-С₁₂ арил или С₇-С₁₄ алкиларил, необязательно замещенный, предпочтительно, в пара-положении, бромом, хлором или фтором, или R₁ и R₂ вместе образуют гетероциклическое кольцо, имеющее 5 или 6 членов с соседними атомами азота; R₃ и R₄ представляют собой водород или С₁-С₄ алкил, или R₃ и R₄ образуют с соседним атомом азота гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода.as well as their pharmaceutically acceptable salts, where each R independently represents hydrogen, bromo, chloro, fluoro, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, hydroxy, nitro or amino; each of R ₁ and R ₂ independently represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₆ -C ₁₂ aryl or C ₇ -C ₁₄ alkylaryl, optionally substituted, preferably in the para position, with bromine, chlorine or fluorine or R ₁ and R ₂ together form a heterocyclic ring having 5 or 6 members with adjacent nitrogen atoms; R ₃ and R ₄ are hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl, or R ₃ and R ₄ form with a neighboring nitrogen atom a heterocycle having 5 or 6 members, optionally containing an additional heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen.

Примерами структурных аналогов милнаципрама являются 1-фенил-1-аминокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-фенил-1-диметиламинокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-фенил-1-этиламинокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-фенил-1-диэтиламинокарбонил-2-аминометилциклопропан; карбоксамид 1-фенил-2-диметиламинометил-N-(4'-хлорфенил)циклопропана; карбоксамид 1-фенил-2-диметиламинометил-N-(4'-хлорбензил)циклопропана; карбоксамид 1-фенил-2-диметиламинометил-N-(2-фенилэтил)циклопропана; карбоксамид (3,4-дихлор-1-фенил)-2-диметиламинометил-N,N-диметилциклопропана; 1-фенил-1-пирролидинокарбонил-2-морофолинометилциклопропан; 1-п-хлорфенил-1-аминокарбонил-2-аминометилциклопропан; 1-ортохлорфенил-1-аминокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-п-гидроксифенил-1-аминокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-п-нитрофенил-1-диметиламинокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-п-аминофенил-1-диметиламинокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-п-толил-1-метиламинокарбонил-2-диметиламинометилциклопропан; 1-п-метоксифенил-1-аминометилкарбонил-2-аминометилциклопропан и их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of milnacipram are 1-phenyl-1-aminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-phenyl-1-dimethylaminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-phenyl-1-ethylaminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane; 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-N- (4'-chlorophenyl) cyclopropane carboxamide; 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-N- (4'-chlorobenzyl) cyclopropane carboxamide; 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-N- (2-phenylethyl) cyclopropane carboxamide; carboxamide (3,4-dichloro-1-phenyl) -2-dimethylaminomethyl-N, N-dimethylcyclopropane; 1-phenyl-1-pyrrolidinocarbonyl-2-morofolinomethylcyclopropane; 1-p-chlorophenyl-1-aminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane; 1-orthochlorophenyl-1-aminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-p-hydroxyphenyl-1-aminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-p-nitrophenyl-1-dimethylaminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-p-aminophenyl-1-dimethylaminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-p-tolyl-1-methylaminocarbonyl-2-dimethylaminomethylcyclopropane; 1-p-methoxyphenyl-1-aminomethylcarbonyl-2-aminomethylcyclopropane and their pharmaceutically acceptable salts.

ПароксетинParoxetine

Пароксетина гидрохлорид (полугидрат гидрохлорида (-)-транс-4R-(4'-фторфенил)-3S-[3',4'-метилендиоксифенокси)метил]пиперидина) продается как PAXIL^TM. Таблетки с контролируемым высвобождением содержат пароксетина гидрохлорид в количестве, эквивалентном 12,5 мг, 25 мг или 37,5 мг дозам. Один слой таблетки состоит из разлагаемого барьерного слоя, а другой содержит активный материал в гидрофильном матриксе. Рекомендованная первоначальная доза PAXIL^TM составляет 25 мг в день. Некоторые пациенты, которые не реагируют на 25 мг дозу, могут выиграть от повышения дозы с приращениями 12,5 мг в день до максимальной дозы 62,5 мг в день. Изменения доз обычно производят с интервалами по меньшей мере в одну неделю.Paroxetine hydrochloride ((-) - trans-4R- (4'-fluorophenyl) -3S- [3 ', 4'-methylenedioxyphenoxy) methyl] piperidine hydrochloride hemihydrate) is sold as PAXIL ^™ . Controlled-release tablets contain paroxetine hydrochloride in an amount equivalent to 12.5 mg, 25 mg or 37.5 mg doses. One tablet layer consists of a degradable barrier layer, and the other contains the active material in a hydrophilic matrix. The recommended initial dose of PAXIL ^™ is 25 mg per day. Some patients who do not respond to a 25 mg dose may benefit from increasing the dose in increments of 12.5 mg per day to a maximum dose of 62.5 mg per day. Dose changes are usually made at intervals of at least one week.

Пароксетин имеет следующую структуру:Paroxetine has the following structure:

Структурные аналоги пароксетина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of paroxetine are compounds having the following formula:

и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ представляет собой водород или С₁-С₄ алкил, а атом фтора может быть в любом из доступных положений.and their pharmaceutically acceptable salts, where R ₁ represents hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl, and the fluorine atom may be in any of the available positions.

СертралинSertraline

Сертралин (гидрохлорид (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталинамина) продается как ZOLOFT^TM в виде 25 мг, 50 мг и 100 мг таблеток для перорального введения. Поскольку сертралин подвергается в значительной степени метаболическим превращениям в ряд метаболитов, которые могут быть терапевтически активными, указанными метаболитами можно заменить сертралин в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению. Метаболизм сертралина включает, например, окислительное N-деметилирование с возникновением N-десметилсертралина (норсертралина). ZOLOFT обычно вводят в дозе 50 мг один раз в день.Sertraline ((1S-cis) -4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalene amine hydrochloride) is sold as ZOLOFT ^TM in the form of 25 mg, 50 mg and 100 mg tablets for oral administration. Since sertraline undergoes significant metabolic transformations into a number of metabolites that may be therapeutically active, these metabolites can replace sertraline in the anti-inflammatory combination of the present invention. Sertraline metabolism includes, for example, oxidative N-demethylation with the formation of N-desmethylsertraline (norsertraline). ZOLOFT is usually administered at a dose of 50 mg once a day.

Сертралин имеет следующую структуру:Sertraline has the following structure:

Структурные аналоги сертралина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of sertraline are compounds having the following formula:

где R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄ алкила; R₂ представляет собой С₁-С₄ алкил; Х и Y каждый выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, трифторметила, С₁-С₃ алкокси и циано; а W выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, трифторметила, С₁-С₃ алкокси. Предпочтительные аналоги сертралина находятся в цис-изомерной конфигурации. Термин «цис-изомерный» относится к относительной ориентации NR₁R₂ и фенильной частей на циклогексеновом кольце (т.е. они обе ориентированы на одной и той же стороне кольца). Поскольку оба 1- и 4-углеродных атома симметрично замещены, каждое цис-соединение имеет две оптически активные энантиомерные формы, обозначаемые (относительно атома углерода 1) как цис-(1R) и цис-(1S) энантиомеры.where R ₁ selected from the group consisting of hydrogen and C ₁ -C ₄ alkyl; R ₂ represents C ₁ -C ₄ alkyl; X and Y are each selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, trifluoromethyl, C ₁ -C ₃ alkoxy and cyano; and W is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, C ₁ -C ₃ alkoxy. Preferred analogues of sertraline are in the cis-isomeric configuration. The term “cis isomeric” refers to the relative orientation of NR ₁ R ₂ and the phenyl moieties on the cyclohexene ring (ie, they are both oriented on the same side of the ring). Since both 1- and 4-carbon atoms are symmetrically substituted, each cis compound has two optically active enantiomeric forms, denoted (relative to carbon atom 1) as cis- (1R) and cis- (1S) enantiomers.

Особенно подходящими являются следующие соединения как в (1S)-энантиомерной, так и в (1S)(1R)-рацемической форме, и их фармацевтически приемлемые соли: цис-N-метил-4-(3,4-дигидрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин; цис-N-метил-4-(4-бромфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин; цис-N-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин; цис-N-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин; цис-N-метил-4-(3-трифторметил-4-хлофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин; цис-N,N-диметил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин; цис-N,N-диметил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин и цис-N-метил-4-(4-хлорфенил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин. Представляет интерес также (1R)-энантиомер цис-N-метил-4-(3,4-дигидрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина.Particularly suitable are the following compounds, both in the (1S) enantiomeric and (1S) (1R) racemic forms, and their pharmaceutically acceptable salts: cis-N-methyl-4- (3,4-dihydrophenyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine; cis-N-methyl-4- (4-bromophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine; cis-N-methyl-4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine; cis-N-methyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine; cis-N-methyl-4- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine; cis-N, N-dimethyl-4- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine; cis-N, N-dimethyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine and cis-N-methyl-4- (4-chlorophenyl) -7-chloro-1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine. Of interest is also the (1R) enantiomer of cis-N-methyl-4- (3,4-dihydrophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene amine.

Сибутрамина гидрохлорида моногидратSibutramine Hydrochloride Monohydrate

Сибутрамина гидрохлорида моногидрат (MERIDIA^TM) представляет собой агент для перорального введения, предназначенный для лечения ожирения. Сибутрамина гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь (+) и (-) энантиомеров циклобутанметанамина, моногидрат гидрохлорида 1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-(альфа)-(2-метилпропил). Каждая капсула MERIDIA^TM содержит 5 мг, 10 мг или 15 мг сибутрамина гидрохлорида моногидрата. Рекомендованная начальная доза MERIDIA^TM составляет 10 мг, которую вводят один раз в день во время приема пищи или вне приема пищи. Если наблюдается неадекватная потеря веса, дозу можно титровать спустя несколько недель до общего количества 15 мг один раз в день. Обычно для пациентов, которые не переносят дозу 10 мг, сохраняют дозу 5 мг.Sibutramine hydrochloride monohydrate (MERIDIA ^™ ) is an oral agent for the treatment of obesity. Sibutramine hydrochloride is a racemic mixture of the (+) and (-) enantiomers of cyclobutanemethanamine, 1- (4-chlorophenyl) -N, N-dimethyl- (alpha) - (2-methylpropyl) hydrochloride monohydrate. Each MERIDIA ^™ capsule contains 5 mg, 10 mg or 15 mg of sibutramine hydrochloride monohydrate. The recommended initial dose of MERIDIA ^TM is 10 mg, which is administered once a day with or without food. If inadequate weight loss is observed, the dose can be titrated several weeks later to a total of 15 mg once a day. Typically, for patients who cannot tolerate a dose of 10 mg, a dose of 5 mg is maintained.

ЗимелдинZimeldin

Зимелдин имеет следующую структуру:Zimeldin has the following structure:

Структурные аналоги зимелдина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of zimeldine are compounds having the following formula:

и их фармацевтически приемлемые соли, где пиридиновое ядро связано в орто-, мета- или пара-положении с соседним атомом углерода и где R₁ выбран из группы, состоящей из Н, хлора, фтора и брома.and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the pyridine nucleus is bonded at the ortho, meta, or para position to an adjacent carbon atom and where R _{1 is} selected from the group consisting of H, chloro, fluoro, and bromo.

Примерами структурных аналогов зимелдина являются (е)- и (z)-3-(4'-бромфенил-3-(2''-пиридил)диметилаллиламин; 3-(4'-бромфенил-3-(3''-пиридил)диметилаллиламин; 3-(4'-бромфенил-3-(4''-пиридил)диметилаллиламин и их фармацевтически приемлемые соли.Examples of structural analogues of zimeldine are (e) - and (z) -3- (4'-bromophenyl-3- (2``-pyridyl) dimethylallyl amine; 3- (4'-bromophenyl-3- (3 '' - pyridyl) dimethylallylamine; 3- (4'-bromophenyl-3- (4 '' - pyridyl) dimethylallylamine and their pharmaceutically acceptable salts.

Структурные аналоги любых из представленных выше SSRI рассматриваются в настоящем документе как аналоги SSRI и, таким образом, могут использоваться в любых из способов, композиций и наборов по настоящему изобретению.Structural analogues of any of the above SSRIs are considered herein as analogs of SSRIs and, thus, can be used in any of the methods, compositions and kits of the present invention.

МетаболитыMetabolites

Фармакологически активные метаболиты любых из вышеупомянутых SSRI также можно использовать в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Примерами метаболитов являются дидезметилциталопрам, дезметилциталопрам, дезметилсертралин и норфлуоксетин.Pharmacologically active metabolites of any of the aforementioned SSRIs can also be used in the methods, compositions and kits of the present invention. Examples of metabolites are didemethylcytalopram, desmethylcytalopram, desmethylsertraline and norfluoxetine.

АналогиAnalogs

Функциональные аналоги SSRI также можно использовать в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Примеры функциональных аналогов SSRI представлены ниже. Одним классом аналогов SSRI являются SNRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина), который включает венлафаксин и дулоксетин.Functional analogs of SSRIs can also be used in the methods, compositions, and kits of the present invention. Examples of functional analogs of SSRIs are presented below. One class of SSRI analogues is SNRI (selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors), which includes venlafaxine and duloxetine.

ВенлафаксинVenlafaxine

Венлафаксина гидрохлорид (EFFEXOR^TM) представляет собой антидепрессант для перорального введения. Он обозначается как гидрохлорид (R/S)-1-[2-(диметиламин)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанола или гидрохлорид (±)-1-[(альфа)-[(диметиламин)метил]-п-метоксибензил]циклогексанола. Прессованные таблетки содержат венлафаксина гидрохлорид в количестве, эквивалентном 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг венлафаксина. Рекомендованная начальная доза венлафаксина составляет 75 мг в день, которую вводят двумя или тремя разделенными дозами во время приема пищи. В зависимости от переносимости и потребности в дополнительном клиническом эффекте дозу можно увеличить до 150 мг в день. Если желательно, дозу можно еще увеличить до 225 мг в день. При увеличении дозы приращения до 75 мг в день обычно производят с интервалами не менее четырех дней.Venlafaxine Hydrochloride (EFFEXOR ^TM ) is an antidepressant for oral administration. It is referred to as (R / S) -1- [2- (dimethylamine) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochloride or (±) -1 - [(alpha) - [(dimethylamine) methyl] -p hydrochloride -methoxybenzyl] cyclohexanol. Compressed tablets contain venlafaxine hydrochloride in an amount equivalent to 25 mg, 37.5 mg, 50 mg, 75 mg or 100 mg of venlafaxine. The recommended initial dose of venlafaxine is 75 mg per day, which is administered in two or three divided doses during meals. Depending on tolerance and the need for an additional clinical effect, the dose can be increased to 150 mg per day. If desired, the dose can still be increased to 225 mg per day. With increasing doses, increments of up to 75 mg per day are usually performed at intervals of at least four days.

Венлафаксин имеет следующую структуру:Venlafaxine has the following structure:

Структурные аналоги венлафаксина представляют собой соединения, имеющие следующую формулу:Structural analogues of venlafaxine are compounds having the following formula:

а также их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой часть формулы:as well as their pharmaceutically acceptable salts, where A is part of the formula:

где пунктирная линия представляет необязательную ненасыщенность; R₁ представляет собой водород или алкил; R₂ представляет С₁-С₄ алкил, R₄ представляет собой водород, С₁-С₄ алкил, формил или алканоил; R₃ представляет собой водород или С₁-С₄ алкил; R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, гидроксил, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ алканоилокси, циано, нитро, алкилмеркапто, амино, С₁-С₄ алкиламино, диалкиламино, С₁-С₄ алканамидо, галоген, трифторметил или, взятые вместе, метилендиокси; а n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4.where the dotted line represents an optional unsaturation; R ₁ represents hydrogen or alkyl; R ₂ represents C ₁ -C ₄ alkyl, R ₄ represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, formyl or alkanoyl; R ₃ represents hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl; R ₅ and R ₆ independently represent hydrogen, hydroxyl, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkanoyloxy, cyano, nitro, alkyl mercapto, amino, C ₁ -C ₄ alkylamino, dialkylamino, C ₁ -C ₄ alkanamido, halogen, trifluoromethyl or, taken together, methylenedioxy; and n represents 0, 1, 2, 3 or 4.

ДулоксетинDuloxetine

Дулоксетин имеет следующую структуру:Duloxetine has the following structure:

Структурные аналоги дулоксетина представляют собой соединения, описанные формулой, раскрытой в патенте США №4956388, включенном в настоящий документ в качестве ссылки.Structural analogues of duloxetine are compounds described by the formula disclosed in US patent No. 4956388, incorporated herein by reference.

Другими аналогами SSRI являются 4-(2-фторфенил)-6-метил-2-пиперазинотиено[2,3-d]пиримидин; гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-4-фенил-1-нафтиламина; гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-4-фенил-(Е)-1-нафтиламина; гидрохлорид N,N-диметил-1-фенил-1-фталанпропиламина; гидрохлорид гамма-(4-(трифторметил)фенокси)бензолпропанамина; ВР 554; СР 53261; О-дезметилвенлафаксин; WY 45818; WY 45881; N-(3-фторфенил)пароксетин; Lu 19005 и SNRI, описанные в РСТ публикации № WO04/004734.Other SSRI analogues are 4- (2-fluorophenyl) -6-methyl-2-piperazinothieno [2,3-d] pyrimidine; 1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-4-phenyl-1-naphthylamine hydrochloride; 1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-4-phenyl- (E) -1-naphthylamine hydrochloride; N, N-dimethyl-1-phenyl-1-phthalanpropylamine hydrochloride; gamma- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) benzenepropanamine hydrochloride; BP 554; SR 53261; O-desmethylvenlafaxine; WY 45818; WY 45881; N- (3-fluorophenyl) paroxetine; Lu 19005 and SNRIs described in PCT Publication No. WO04 / 004734.

Стандартные рекомендованные дозировки SSRIStandard Recommended Dosages of SSRI

Стандартные рекомендованные дозировки для примеров SSRI приведены в таблице 2, ниже. Другие стандартные дозировки представлены, например, в Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17-е изд., M.H. Beers et al., Merck & Co.) и в Physician's Desk Reference 2003 (57-е изд., Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002).Standard recommended dosages for examples of SSRIs are shown in table 2 below. Other standard dosages are presented, for example, in the Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th ed., MH Beers et al., Merck & Co.) and the Physician's Desk Reference 2003 (57th ed., Medical Economics Staff et al ., Medical Economics Co., 2002).

ТАБЛИЦА 2TABLE 2 СоединениеCompound Стандартная дозаStandard dose ФлуоксетинFluoxetine 20-80 мг в день20-80 mg per day СертралинSertraline 50-200 мг в день50-200 mg per day ПароксетинParoxetine 20-50 мг в день20-50 mg per day ФлувоксаминFluvoxamine 50-300 мг в день50-300 mg per day ЦиталопрамCitalopram 10-80 мг в день10-80 mg per day ЭсциталопрамEscitalopram 10 мг четыре раза в день10 mg four times a day

Трициклические антидепрессантыTricyclic antidepressants

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению используют трициклические антидепрессанты (ТСА) или их структурные или функциональные аналоги в комбинации с нестероидным иммунофилинзависимым иммунодепрессантом (NsIDI). Мапротилин (торговое наименование LUDIOMIL) представляет собой вторичный аминовый трициклический антидепрессант, который ингибирует обратный захват норэпинефрина и является структурно родственным имипрамину, дибензазепину. В то время как указанные агенты используются для лечения тревожности и депрессии, заявители в настоящем документе сообщают, что мапротилин повышает эффективность иммунодепрессанта, и она является пригодной для противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению.In another embodiment of the present invention, the methods, compositions and kits of the present invention use tricyclic antidepressants (TCAs) or their structural or functional analogues in combination with a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI). Maprotiline (trade name LUDIOMIL) is a secondary amine tricyclic antidepressant that inhibits norepinephrine reuptake and is structurally related to imipramine, dibenzazepine. While these agents are used to treat anxiety and depression, applicants in this document report that maprotiline enhances the effectiveness of the immunosuppressant and is suitable for the anti-inflammatory combination of the present invention.

Мапротилин (торговое наименование LUDIOMIL) и структурные аналоги мапротилина имеют трехкольцевые молекулярные ядра (см. формулу (IV), выше). Указанные аналоги включают другие трициклические антидепрессанты (ТСА), имеющие вторичные аминовые боковые цепи (например, нортриптилин, протриптилин, дезипрамин), а также N-деметилированные метаболиты ТСА, имеющие третичные аминовые боковые цепи. Предпочтительно, структурные и функциональные аналоги мапротилина включают трициклические антидепрессанты, которые являются селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина. Трициклические соединения, которые можно использовать в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, включают амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, имипрамин, лофепрамин, мапротилин, миансерин, миртазапин, нортриптилин, октриптилин, оксапротилин, протриптилин, тримипрамин, 10-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо(4,3-b)(1,4)бензотиазепин; 11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо(b,e)(1,4)диазепин; 5,10-дигидро-7-хлор-10-(2-морфолино)этил)-11Н-дибензо(b,e)(1,4)диазепин-11-он; 2-(2-(7-гидрокси-4-дибензо(b,f)(1,4)тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси)этанол; 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо(b,e)(1,4)диазепин; 4-(11Н-дибенз(b,e)азепин-6-ил)пиперазин; 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо(b,e)(1,4)диазепин-2-ол; моногидрохлорид 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо(b,e)(1,4)диазепина; (Z)-2-бутендиоат 5Н-дибензо(b,e)(1,4)диазепина; адиназолам; аминептин; амитриптилиноксид; бутриптилин; клотиапин; клозапин; демексиптилин; 11-(4-метил-1-пиперазинил)дибенз(b,f)(1,4)оксазепин; 11-(4-метил-1-пиперазинил)-2-нитродибенз(b,f)(1,4)оксазепин; моногидрохлорид 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)дибенз(b,f)(1,4)оксазепина; дибензепин; 11-(4-метил-1-пиперазинил)дибензо(b,f)(1,4)тиазепин; диметакрин; флуацизин; флуперлапин; имипрамина N-оксид; иприндол; лофепрамин; мелитрацен; метапрамин; метиапин; метралиндол; миансерин; миртазапин; 8-хлор-6-(4-метил-1-пиперазинил)морфантридин; N-ацетиламоксапин; номифензин; норкломипрамин; норклозапин; ноксиптилин; опипрамол; оксапротилин; перлапин; пизотилин; пропизепин; кветиапин; хинупрамин; тианептин; томоксетин; флупентиксол; клопентиксол; пифлутиксол; хлорпротиксен и тиотиксен. Другие трициклические соединения описаны, например, в патентах США №№2554736; 3046283; 3310553; 3177209; 3205264; 3244748; 3271451; 3272826; 3282942; 3299139; 3312689; 3389139; 3399201; 3409640; 3419547; 3438981; 3454554; 3467650; 3505321; 3527766; 3534041; 3539573; 3574852; 3622565; 3637660; 3663696; 3758528; 3922305; 3963778; 3978121; 3981917; 4017542; 4017621; 4020096; 4045560; 4045580; 4048223; 4062848; 4088647; 4128641; 4148919; 4153629; 4224321; 4224344; 4250094; 4284559; 4333935; 4358620; 4548933; 4691040; 4879288; 5238959; 5266570; 5399568; 5464840; 5455246; 5512575; 5550136; 5574173; 5681840; 5688805; 5916889; 6545057; и 6600065, и фенотиазепиновые соединения, которые удовлетворяют формуле (I) патентных заявок США №№10/617424 или 60/504310.Maprotiline (trade name LUDIOMIL) and structural analogues of maprotiline have three-ring molecular nuclei (see formula (IV), above). These analogs include other tricyclic antidepressants (TCAs) having secondary amine side chains (e.g., nortriptyline, protriptyline, desipramine), as well as N-demethylated TCA metabolites having tertiary amine side chains. Preferably, the structural and functional analogues of maprotiline include tricyclic antidepressants, which are selective norepinephrine reuptake inhibitors. Tricyclic compounds that can be used in the methods, compositions, and kits of the present invention include amitriptyline, amoxapine, clomipramine, desipramine, dotiepine, doxepin, imipramine, lofepramine, maprotiline, mianserin, mirtazapine, nortriptyline, octriptriptyline, octriptriptyline, octriptyline, - (4-methylpiperazin-1-yl) pyrido (4,3-b) (1,4) benzothiazepine; 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepine; 5,10-dihydro-7-chloro-10- (2-morpholino) ethyl) -11H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepin-11-one; 2- (2- (7-hydroxy-4-dibenzo (b, f) (1,4) thiazepin-11-yl-1-piperazinyl) ethoxy) ethanol; 2-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepine; 4- (11H-dibenz (b, e) azepin-6-yl) piperazine; 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepin-2-ol; 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepine monohydrochloride; (Z) -2-butenedioate 5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepine; adinazolam; amineptin; amitriptyline oxide; butriptyline; clotiapine; clozapine; demexyptiline; 11- (4-methyl-1-piperazinyl) dibenz (b, f) (1,4) oxazepine; 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-nitrodibenz (b, f) (1,4) oxazepine; 2-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) dibenz (b, f) (1,4) oxazepine monohydrochloride; dibenzepine; 11- (4-methyl-1-piperazinyl) dibenzo (b, f) (1,4) thiazepine; dimethacrine; fluacisin; fluperlapin; imipramine N-oxide; iprindole; lofepramine; melitracene; metapramine; methiapine; metralindole; mianserin; mirtazapine; 8-chloro-6- (4-methyl-1-piperazinyl) morphantridine; N-acetylamoxapine; nomifensin; norklomipramine; norklosapine; noxyptiline; opipramol; oxaprotiline; perlapin; pisotilin; propizepine; quetiapine; quinupramine; tianeptine; tomoxetine; flupentixol; clopentixol; piflutixol; chlorprothixen and thiotixen. Other tricyclic compounds are described, for example, in US patent No. 2554736; 3,046,283; 3,310,553; 3,177,209; 3205264; 3244748; 3,271,451; 3272826; 3282942; 3,299,139; 3,312,689; 3,389,139; 3,399,201; 3409640; 3,419,547; 3,438,981; 3,454,554; 3,467,650; 3505321; 3,527,766; 3,534,041; 3,539,573; 3,574,852; 3,622,565; 3,637,660; 3,663,696; 3,758,528; 3,922,305; 3,963,778; 3,978,121; 3,981,917; 4017542; 4017621; 4020096; 4,045,560; 4,045,580; 4,048,223; 4,062,848; 4,088,647; 4,128,641; 4,148,919; 4,153,629; 4,224,321; 4,224,344; 4,250,094; 4,284,559; 4,333,935; 4,358,620; 4,548,933; 4,691,040; 4,879,288; 5,238,959; 5,266,570; 5,399,568; 5,464,840; 5,455,246; 5,512,575; 5550136; 5,574,173; 5,681,840; 5,688,805; 5,916,889; 6,550,057; and 6600065, and phenothiazepine compounds that satisfy formula (I) of US patent applications Nos. 10/617424 or 60/504310.

ТСА обычно используют в виде однократных пероральных доз до эквивалентной 150 мг имипрамина. ТСА метаболизируются посредством окисления микросомальными ферментами печени с последующим конъюгированием с глюкуроновой кислотой. Метаболиты ТСА могут заменять вторичные аминовые трициклические антидепрессанты, такие как мапротилин, в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению. 10-гидроксиметаболиты ТСА являются особенно подходящими для использования в способах по настоящему изобретению, при условии, что они обладают биологической активностью оригинального трициклического антидепрессанта, но являются менее токсичными.TCA is usually used in single oral doses up to the equivalent of 150 mg of imipramine. TCA is metabolized by oxidation with microsomal liver enzymes, followed by conjugation with glucuronic acid. TCA metabolites can replace secondary amine tricyclic antidepressants, such as maprotiline, in the anti-inflammatory combination of the present invention. TCA 10-hydroxymetabolites are particularly suitable for use in the methods of the present invention, provided that they possess the biological activity of the original tricyclic antidepressant, but are less toxic.

Стандартные рекомендованные дозировки ТСАStandard Recommended Dosage for TCA

Обычно дозы мапротилина для пациента варьируют в зависимости от состояния пациента, но некоторые стандартные рекомендованные дозы приводятся в настоящем документе. Мапротилин, который в настоящее время доступен в форме 25, 50 и 100 мг таблеток, наиболее часто назначают в дозах 100-150 мг в день, хотя можно вводить стандартные рекомендованные дозы 1-25 мг в день, 25-100 мг в день, 100-150 мг в день, 150-225 мг в день или 225-350 мг в день. Большинство антидепрессантов хорошо всасываются после перорального введения, хотя возможно также внутримышечное введение некоторых ТСА (например, амитриптилина, кломипрамина).Typically, the dose of maprotiline for a patient varies depending on the condition of the patient, but some standard recommended doses are provided herein. Maprotiline, which is currently available in the form of 25, 50, and 100 mg tablets, is most often prescribed in doses of 100-150 mg per day, although standard recommended doses of 1-25 mg per day, 25-100 mg per day, 100 can be administered -150 mg per day, 150-225 mg per day or 225-350 mg per day. Most antidepressants are well absorbed after oral administration, although intramuscular administration of some TCA is also possible (for example, amitriptyline, clomipramine).

ТриклозанTriclosan

В одном варианте осуществления в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению используют триклозан или другой феноксифенол или его структурный или функциональный аналог в комбинации с нестероидным иммунофилинзависимым иммунодепрессантом (NsIDI).In one embodiment, the methods, compositions and kits of the present invention use triclosan or another phenoxyphenol or a structural or functional analogue thereof in combination with a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI).

Триклозан представляет собой хлорзамещенный феноксифенол, который действует как антибиотик широкого спектра. Заявители в настоящем документе сообщают, что триклозан также повышает эффективность иммунодепрессантов, таких как циклоспорин, и он является пригодным для противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению для лечения иммуновоспалительного заболевания, пролиферативного заболевания кожи, реакции отторжения трансплантата органа или реакции «трансплантат против хозяина». Структурные аналоги триклозана включают хлорзамещенные феноксифенолы, такие как 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол, гексахлорофен, дихлорофен, а также другие галогенированные гидроксидифенильные эфирные соединения. Функциональные аналоги триклозана включают клотримазол, а также различные антимикробные агенты, такие как сульфид селена, кетоконазол, триклокарбон, пиритион цинка, итраконазол, азиатская кислота, хинокитиол, мипироцин, клинацицина гидрохлорид, бензоилпероксид, бензилпероксид, миноциклин, октопирокс, циклопирокс, эритромицин, цинк, тетрациклин, азелаиновая кислота и ее производные, феноксиэтанол, этилацетат, клиндамицин, меклоциклин. Функциональные и структурные аналоги триклозана также описаны, например, в патентах США №№ 5043154, 5800803, 6307049 и 6503903.Triclosan is a chlorine-substituted phenoxyphenol that acts as a broad-spectrum antibiotic. Applicants in this document report that triclosan also enhances the effectiveness of immunosuppressants such as cyclosporin, and is suitable for the anti-inflammatory combination of the present invention for the treatment of immuno-inflammatory disease, proliferative skin disease, organ transplant rejection reaction or graft versus host reaction. Structural analogues of triclosan include chloro-substituted phenoxyphenols, such as 5-chloro-2- (2,4-dichlorophenoxy) phenol, hexachlorophen, dichlorophen, and other halogenated hydroxydiphenyl ether compounds. Functional analogues of triclosan include clotrimazole, as well as various antimicrobial agents, such as selenium sulfide, ketoconazole, triclocarbon, zinc pyrithione, itraconazole, Asian acid, quinocithiol, mipyrocin, clinacycin hydrochloride, benzoyl peroxide, cyclocyrrhyncyrcycrocyrcyncycrocycline, minno tetracycline, azelaic acid and its derivatives, phenoxyethanol, ethyl acetate, clindamycin, meclocycline. Functional and structural analogues of triclosan are also described, for example, in US patent No. 5043154, 5800803, 6307049 and 6503903.

Триклозан может достигать своей антибактериальной активности путем связывания и ингибирования бактериального фермента Fab1, который требуется для синтеза жирных кислот в бактериях. Структурные и функциональные аналоги триклозана, включая антибиотики, которые связывают Fab1, также могут быть подходящими для комбинаций по настоящему изобретению.Triclosan can achieve its antibacterial activity by binding and inhibiting the bacterial enzyme Fab1, which is required for the synthesis of fatty acids in bacteria. Structural and functional analogues of triclosan, including antibiotics that bind Fab1, may also be suitable for the combinations of the present invention.

Стандартные рекомендованные дозировки триклозанаStandard Recommended Dosages of Triclosan

В то время как предложенные дозы будут варьировать в зависимости от состояния пациента, стандартные рекомендованные дозы приводятся ниже. Обычно пациент будет получать 3,24 мг на 1 кг, хотя количества от 0,5 до 3,24 или от 3,24 до 5,0 также можно использовать. Другие подходящие дозы триклозана включают 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,5 мг/кг, 4,0 мг/кг и 4,5 мг/кг для людей. Предпочтительно, триклозан применяют местно в композиции, содержащей от 0,5 до 3% триклозана. Другие пригодные композиции содержат 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7,5% или 10% триклозана.While the suggested doses will vary depending on the patient's condition, the standard recommended doses are given below. Typically, the patient will receive 3.24 mg per 1 kg, although amounts of 0.5 to 3.24 or 3.24 to 5.0 may also be used. Other suitable doses of triclosan include 0.5 mg / kg, 1.0 mg / kg, 1.5 mg / kg, 2.0 mg / kg, 2.5 mg / kg, 3.0 mg / kg, 3.5 mg / kg, 4.0 mg / kg and 4.5 mg / kg for humans. Preferably, triclosan is applied topically in a composition containing from 0.5 to 3% triclosan. Other suitable compositions contain 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7.5% or 10% triclosan.

Антигистаминные агентыAntihistamines

В еще одном варианте осуществления в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению используют антагонист гистаминовых рецепторов (его или аналог) и нестероидный иммунофилинзависимый ингибитор для пациента, который нуждается в указанном лечении.In yet another embodiment, the methods, compositions and kits of the present invention use a histamine receptor antagonist (its or an analogue) and a non-steroidal immunophilin-dependent inhibitor for a patient who needs the specified treatment.

Антигистаминные агенты представляют собой соединения, которые блокируют действие гистамина. Классы антигистаминных агентов включаютAntihistamines are compounds that block the action of histamine. Classes of antihistamines include

(1) этаноламины (например, бромдифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин, дименгидринат, дифенгидрамин, дифенилпиралин и доксиламин);(1) ethanolamines (e.g. bromodiphenhydramine, carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenhydramine, diphenylpyraline and doxylamine);

(2) этилендиамины (например, фенирамин, пириламин, трипеленнамин и трипролидин);(2) ethylenediamines (e.g. phenyramine, pyrilamine, tripellenamine and triprolidine);

(3) фенотиазины (например, диэтазин, этопропазин, метдилазин, прометазин, триэтилперазин и тримепразин);(3) phenothiazines (e.g., diethazine, etopropazine, methyldazine, promethazine, triethylperazine and trimeprazine);

(4) алкиламины (например, акривастин, бромфенирамин, хлорфенирамин, дезбромфенирамин, дексхлорфенирамин, пирробутамин и трипролидин);(4) alkylamines (e.g., acrivastine, brompheniramine, chlorpheniramine, desbrompheniramine, dexchlorpheniramine, pyrrobutamine and triprolidine);

(5) пиперазины (например, буклизин, цетиризин, хлорциклизин, циклизин, меклизин, гидроксизин);(5) piperazines (e.g. buclizine, cetirizine, chlorocycline, cyclizine, meclizine, hydroxyzine);

(6) пиперидины (например, астемизол, азатадин, ципрогептадин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин, кетотифен, олопатадин, фениндамин и терфенадин);(6) piperidines (e.g., astemizole, azatadine, cyproheptadine, desloratadine, fexofenadine, loratadine, ketotifen, olopatadine, phenindamine and terfenadine);

(7) атипичные антигистаминные агенты (например, азеластин, левокабастин, метапирилен и фенилтоксамин).(7) atypical antihistamines (e.g. azelastine, levocabastine, metapyrilene, and phenyltoxamine).

В способах, композициях и наборах по настоящему изобретению можно использовать как неседатирующие, так и седатирующие антигистаминные агенты. Особенно желательными антигистаминными агентами для применения в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению являются неседатирующие антигистаминные агенты, такие как лоратадин и дезлоратадин. Седатирующие антигистаминные агенты также можно использовать в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Предпочтительными седатирующими антигистаминными агентами для использования в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению являются азатадин, бромдифенгидрамин, хлорфенирамин, клемизол, ципрогептадин, дименгидринат, дифенгидрамин, доксиламин, меклизин, прометазин, пириламин, тиэтилперазин и трипеленнамин.Both non-sedating and sedating antihistamines can be used in the methods, compositions and kits of the present invention. Particularly desirable antihistamines for use in the methods, compositions and kits of the present invention are non-sedating antihistamines, such as loratadine and desloratadine. Sedating antihistamines can also be used in the methods, compositions and kits of the present invention. Preferred sedating antihistamines for use in the methods, compositions and kits of the present invention are azatadine, bromodiphenhydramine, chlorpheniramine, clemisole, cyproheptadine, dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine, meclizine, promethazine, pyrilamine, and tripelerazine.

Другими антигистаминными агентами, подходящими для использования в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, являются акривастин, агистан, антазолин, астемизол, азеластин (например, азеластина гидрохлорид), бамипин, бепотастин, биетанаутин, бромфенирамин (например, бромфенирамина малеат), карбиноксамин (например, карбиноксамина малеат), цетиризин (например, цетиризина гидрохлорид), цетоксим, хлороциклизин, хлоропирамин, хлоротен, хлорфеноксамин, циннаризин, клемастин (например, клемастина фумарат), клобензепам, клобензтропин, клоцинизин, циклизин (например, циклизина гидрохлорид, циклизина лактат), дептропин, дексхлорфенирамин, дексхлорфенирамина малеат, дифенилпиралин, доксепин, эбастин, эмбрамин, эмедастин (например, эмедастина дифумарат), эпинастин, этимемазина гидрохлорид, фексофенадин (например, фексофенадина гидрохлорид), гистапирродин, гидроксизин (например, гидроксизина гидрохлорид, гидроксизина памоат), изопрометазин, изотипендил, левокабастин (например, левокабастина гидрохлорид), мебгидролин, меквитазин, метафурилен, метапирилен, метрон, мизоластин, олапатадин (например, олапатадина гидрохлорид), орфенадрин, фениндамин (например, фениндамина тартрат), фенирамин, фенилтолоксамин, п-метилдифенилгидрамин, пирробутамин, сетастин, таластин, терфенадин, тенилдиамин, тиазинамий (например, тиазинамия метилсульфат), тонзиламина гидрохлорид, толпропамин, трипролидин и тритоквалин.Other antihistamines that are suitable for use in the methods, compositions, and kits of the present invention are acrivastine, histane, antazoline, astemizole, azelastine (e.g., azelastine hydrochloride), bamipine, bepotastine, bietanautin, brompheniramine (e.g., bromofeniramine, brompheniramine) e.g. carbinoxamine maleate), cetirizine (e.g. cetirizine hydrochloride), cetoxime, chlorocyclisin, chloropyramine, chloroten, chlorphenoxamine, cinnarizine, clemastine (e.g. clemastine fumarate), clobenzepam, clobenztr opine, klotsinizin, cyclizine (e.g., cyclizine hydrochloride, cyclizine lactate) deptropin, dexchlorpheniramine, dexchlorpheniramine maleate, diphenylpyraline, doxepin, ebastine, embramin, emedastin (e.g. emedastina difumarate), epinastine, etimemazina hydrochloride, fexofenadine (e.g., fexofenadine hydrochloride) , histapyrrodin, hydroxyzine (e.g. hydroxyzine hydrochloride, hydroxyzine pamoate), isopromethazine, isotypendil, levocabastine (e.g. levocabastine hydrochloride), mebhydroline, mequitazine, metafurylene, metapyrene, metron, miso lastin, olapatadine (e.g., olapatadine hydrochloride), orphenadrine, phenindamine (e.g. phenindamine tartrate), pheniramine, phenyltoloxamine, p-methyldiphenylhydramine, pyrrobutamine, setastine, thalastine, terfenadine, tenyldiamine, thiazylamine, thiazylamide, thiazylamine, thiazinum, thiazine, thiazamine , triprolidine and tritokvalin.

Структурные аналоги антигистаминных агентов также можно использовать по настоящему изобретению. Аналоги антигистаминных агентов включают, без ограничения, 10-пиперазинилпропилфенотиазин, дигидрохлорид 4-(3-(2-хлорфенотиазин-10-ил)пропил)-1-пиперазинэтанола 1-(10-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил)-10Н-фенотиазин-2-ил)-(9CI)-1-пропанон, 3-метоксиципрогептадин, гидрохлорид 4-(3-(2-хлор-10Н-фенотиазин-10-ил)пропил)пиперазин-1-этанола, 10,11-дигидро-5-(3-(4-этоксикарбонил-4-фенилпиперидин)пропилиден-5Н-дибензо(a,d)циклогептен, ацепрометазин, ацетофеназин, алимемазин (например, алимемазина гидрохлорид), аминопромазин, бензимидазол, бутаперазин, карфеназин, хлорфенэтазин, хлормидазол, цинпразол, дезметиластемизол, дезметилципрогептадин, диэтазин (например, диэтазина гидрохлорид), этопропазин (например, этопропазина гидрохлорид), гидрохлорид 2-(п-бромфенил-(п'-толил)метокси)-N,N-диметилэтиламина, метилбромид N,N-диметил-2-(дифенилметокси)этиламида, ЕХ-10-542А, фенэтазин, фупразол, метил 10-(3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил)фенотиазин-2-илкетон, лерисетрон, медриламин, мезоридазин, метилпромазин, N-дезметилпрометазин, нилпразол, нортиоридазин, перфеназин (например, перфеназина энантат), 10-(3-диметиламинопропил)-2-метилтиофенотиазин, гидрохлорид 4-(дибензо(b,e)тиепин-6(11Н)илиден)-1-метилпиперидина, прохлорперазин, промазин, пропиомазин (например, пропиомазина гидрохлорид), ротоксамин, рупатадин, Sch 37370, Sch 434, текастемизол, тиазинамий, тиопропазат, тиоридазин (например, тиоридазина гидрохлорид) и 3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо(a,d)циклогептен-5-илиден)тропан.Structural analogues of antihistamines can also be used according to the present invention. Analogues of antihistamines include, but are not limited to, 10-piperazinylpropylphenothiazine, 4- (3- (2-chlorophenothiazin-10-yl) propyl) -1-piperazinethanol 1- (10- (3- (4-methyl-1-piperazinyl) dihydrochloride propyl) -10H-phenothiazin-2-yl) - (9CI) -1-propanone, 3-methoxycyproheptadine, 4- (3- (2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl) hydrochloride propyl) piperazine-1-ethanol , 10,11-dihydro-5- (3- (4-ethoxycarbonyl-4-phenylpiperidine) propylidene-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, aceprometazine, acetophenazine, alimemazine (e.g. alimemazine hydrochloride), aminopromazine, benzimidazole , carphenazine, chlorfenet in, chlormidazole, cinzrazole, desmethylastemisole, desmethylcycroheptadine, diethazine (e.g. diethazine hydrochloride), etopropazine (e.g. ethopropazine hydrochloride), 2- (p-bromophenyl- (p'-tolyl) methoxy) -bromide, d-methyl, hydrochloride N, N-dimethyl-2- (diphenylmethoxy) ethylamide, EX-10-542A, phenethazine, fuprazole, methyl 10- (3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl) phenothiazin-2-ylketone, lerisetron, medrylamine, mesoridazine, methylpromazine, N-desmethylpromethazine, nilprazole, northioridazine, perphenazine (e.g., perphenazine enanthate), 10- (3-dimethylaminopropyl) -2-methylti ofenothiazine, 4- (dibenzo (b, e) thiepin-6 (11H) ylidene) -1-methylpiperidine hydrochloride, prochlorperazine, promazine, propiomazine (e.g. propiomazine hydrochloride), rotoxamine, rupatadine, Sch 37370, Sch 434, tecastim , thiopropazate, thioridazine (e.g. thioridazine hydrochloride) and 3- (10,11-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cyclohepten-5-ylidene) tropane.

Другие соединения, которые являются пригодными для применения по настоящему изобретению, представляют собой AD-0261, AHR-5333, алинастин, арпромидин, ATI-19000, бермастин, биластин, Bron-12, каребастин, хлорфенамин, клофуренадин, корзум, DF-1105501, DF-11062, DF-1111301, EL-301, элбанизин, F-7946T, F-9505, HE-90481, HE-90512, гивенил, HSR-609, икотидин, КАА-276, KY-234, ламиакаст, LAS-36509, LAS-36674, левоцетиризин, левопротилин, метоклопрамид, NIP-531, ноберастин, оксатомид, PR-881-884A, квисултазин, рокастин, селенотифен, SK&F-94461, SODAS-HC, тагоризин, ТАК-427, темеластин, UCB-34742, UCB-35440, VUF-K-8707, Wy-49051 и ZCR-2060.Other compounds that are suitable for use in the present invention are AD-0261, AHR-5333, alinastine, arpromidine, ATI-19000, bermastine, bilastine, Bron-12, karebastin, chlorphenamine, clofurenadine, corsum, DF-1105501, DF-11062, DF-1111301, EL-301, Albanisine, F-7946T, F-9505, HE-90481, HE-90512, Evenyl, HSR-609, Icotidine, KAA-276, KY-234, Lamiacast, LAS- 36509, LAS-36674, levocetirizine, levoprotiline, metoclopramide, NIP-531, noberastine, oxatomide, PR-881-884A, quisultazine, rocastin, selenotifen, SK & F-94461, SODAS-HC, tagorzin, TAK-42B, tem-42B, tem 34742, UCB-35440, VUF-K-8707, Wy-49051 and ZCR-2060.

Также другие соединения, которые являются пригодными для применения по настоящему изобретению, описаны в патентах США №№3956296; 4254129; 4254130; 4282833; 4283408; 4362736; 4394508; 4285957; 4285958; 4440933; 4510309; 4550116; 4692456; 4742175; 4833138; 4908372; 5204249; 5375693; 5578610; 5581011; 5589487; 5663412; 5994549; 6201124 и 6458958.Other compounds that are suitable for use in the present invention are also described in US Pat. Nos. 3,956,296; 4,254,129; 4,251,430; 4,282,833; 4,283,408; 4,362,736; 4,394,508; 4,285,957; 4,285,958; 4,440,933; 4,510,309; 4,550,116; 4,692,456; 4,742,175; 4,833,138; 4,908,372; 5,204,249; 5,375,693; 5,586,610; 5,581,011; 5,589,487; 5,663,412; 5,994,549; 6201124 and 6458958.

Стандартные рекомендованные дозы антигистаминных агентовStandard Recommended Dosages of Antihistamines

Стандартные рекомендованные дозы для нескольких приведенных в качестве примера антигистаминных агентов показаны в таблице 3. Другие стандартные дозы указаны, например, в Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17-е изд., M.H. Beers et al., Merck & Co.) и в Physicians' Desk Reference 2003 (57-е изд., Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002).The standard recommended doses for several exemplary antihistamines are shown in Table 3. Other standard doses are shown, for example, in the Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th ed., MH Beers et al., Merck & Co.) and Physicians' Desk Reference 2003 (57th ed., Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002).

ТАБЛИЦА 3TABLE 3 СоединениеCompound Стандартная дозаStandard dose ДезлоратадинDesloratadine 5 мг один раз в день5 mg once daily ТиэтилперазинThiethylperazine 10 мг 1-3 раза в день10 mg 1-3 times a day БромдифенгидраминBromodiphenhydramine 12,5-25 мг каждые 4-6 часов12.5-25 mg every 4-6 hours ПрометазинPromethazine 25 мг два раза в день25 mg twice daily ЦипрогептадинCyproheptadine 12-16 мг в день12-16 mg per day ЛоратадинLoratadine 10 мг один раз в день10 mg once daily КлемизолClemizole 100 мг в/в или в/м100 mg iv or im АзатадинAzatadine 1-2 мг два раза в день1-2 mg twice daily ЦетиризинCetirizine 5-10 мг один раз в день5-10 mg once daily ХлорфенираминChlorpheniramine 2 мг каждые 6 часов или 4 мг каждые 6 часов2 mg every 6 hours or 4 mg every 6 hours ДименгидраминDimenhydramine 50-100 мг каждые 4-6 часов50-100 mg every 4-6 hours ДифенгидраминDiphenhydramine 25 мг каждые 4-6 часов или 38 мг каждые 4-6 часов*25 mg every 4-6 hours or 38 mg every 4-6 hours * ДоксиламинDoxylamine 25 мг один раз в день или 12,5 мг каждые четыре часа*25 mg once daily or 12.5 mg every four hours * ФексофенадинFexofenadine 60 мг два раза в день или 180 мг один раз в день60 mg twice daily or 180 mg once daily МеклизинMeclizine 25-100 мг в день25-100 mg per day ПириламинPyrilamine 30 мг каждые 6 часов30 mg every 6 hours ТрипеленнаминTriplenamine 25-50 мг каждые 4-6 часов или 100 мг два раза в день (продолжительное высвобождение)*25-50 mg every 4-6 hours or 100 mg twice a day (sustained release) *

Пример антагониста гистаминовых рецепторов: лоратадинExample histamine receptor antagonist: loratadine

Лоратадин (CLARITIN) представляет собой трициклический пиперидин, который действует как селективный антагонист периферических гистаминовых рецепторов Н1. Заявители сообщают в настоящем документе, что лоратадин и его структурные и функциональные аналоги, такие как пиперидины, трициклические пиперидины, антагонисты гистаминовых рецепторов Н1, являются пригодными для использования в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению для лечения иммуновоспалительных заболеваний, реакции отторжения трансплантата органа и реакции «трансплантат против хозяина».Loratadine (CLARITIN) is a tricyclic piperidine that acts as a selective antagonist of peripheral histamine H1 receptors. Applicants report herein that loratadine and its structural and functional analogues, such as piperidines, tricyclic piperidines, histamine H1 receptor antagonists, are suitable for use in the anti-inflammatory combination of the present invention for the treatment of immuno-inflammatory diseases, organ transplant rejection reaction and graft reaction against the owner. "

Функциональные и/или структурные аналоги лоратадина включают другие антагонисты гистаминовых рецепторов Н1, такие как AHR-11325, акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, бромфенирамин, каребастин, цетиризин, хлорфенирамин, хлорциклизин, клемастин, ципрогептадин, дезкарбоэтоксилоратадин, дексхлорфенирамин, дименгидринат, дифенилпиралин, дифенгидрамин, эбастин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лодоксамид, левокабастин, метдилазин, меквитазин, оксатомид, фенирамин, пириламин, прометазин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенадин, тримепразин, трипеленнамин, трипролидин, утризин и сходные соединения (описанные, например, в патентах США №№3956296, 4254129, 4254130, 4283408, 4362736, 4394508, 4285957, 4285958, 4440933, 4510309, 4550116, 4692456, 4742175, 4908372, 5204249, 5375693, 5578610, 5581011, 5589487, 5663412, 5994549, 6201124 и 6458958).Functional and / or structural analogues of loratadine include other histamine H1 receptor antagonists such as AHR-11325, acrivastin, antazolin, astemizole, azatadine, azelastine, brompheniramine, karebastin, cetirizine, chlorpheniramine, chlorocyclindexindefinderindetin, dimerindecinderinthine dimethinderindetin, clemindexin dimer nefin dimethridine, cleminderindecinderindetin dimertin, dimerindecinderinstin, clemidine dicenfinderindetin, clemidine dimethrindetin dimethrindetin, dimethrin dimethrindetin, clemidine dimerindetin, dimethrin dimethrindetin, dimethrin dimethrindetin, dimer diphenylpyraline, diphenhydramine, ebastine, fexofenadine, hydroxyzine, ketotifen, lodoxamide, levocabastine, methyldazine, mequitazine, oxatomide, phenyramine, pyrilamine, promethazine, pyrilamine, setastine, tazifillin, lastin, terfenadine, trimeprazine, tripelennamine, triprolidine, utrizin and similar compounds (described, for example, in US patents Nos. 4908372, 5204249, 5375693, 5578610, 5581011, 5589487, 5663412, 5994549, 6201124 and 6458958).

Лоратадин, цетиризин и фексофенадин представляют собой второе поколение антагонистов гистаминовых рецепторов Н1, которые не имеют седативных эффектов, присущих многим антагонистам гистаминовых рецепторов Н1 первого поколения. Пиперидиновые антагонисты гистаминовых рецепторов Н1 включают лоратадин, ципрогептадина гидрохлорид (PERIACTIN) и фениндиамина тартрат (NOLAHIST). Пиперазиновые антагонисты гистаминовых рецепторов Н1 включают гидроксизина гидрохлорид (ATARAX), гидроксизина памоат (VISTARIL), циклизина гидрохлорид (MAREZINE), циклизина лактат и меклизина гидрохлорид.Loratadine, cetirizine and fexofenadine represent the second generation of histamine H1 receptor antagonists that do not have the sedative effects inherent in many first generation histamine H1 receptor antagonists. Piperidine histamine H1 receptor antagonists include loratadine, cyproheptadine hydrochloride (PERIACTIN), and phenindiamine tartrate (NOLAHIST). Piperazine histamine H1 receptor antagonists include hydroxyzine hydrochloride (ATARAX), hydroxyzine pamoate (VISTARIL), cyclizine hydrochloride (MAREZINE), cyclizine lactate, and meclizine hydrochloride.

Стандартные рекомендованные дозы лоратадинаStandard Recommended Dosages of Loratadine

Композиции лоратадина для перорального введения включают таблетки, reditabs и сироп. Таблетки лоратадина содержат 10 мг микронизированного лоратадина. Сироп лоратадина содержит 1 мг/мл микронизированного лоратадина, а reditabs содержат 10 мг микронизированного лоратадина в таблетках, которые быстро распадаются во рту. В то время как предложенные дозировки будут варьировать в зависимости от состояния пациента, стандартные рекомендованные дозы приводятся ниже. Лоратадин обычно вводят один раз в день в дозе 10 мг, хотя другие суточные дозы, пригодные для использования в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению, включают 0,01-0,05 мг, 0,05-1 мг, 1-3 мг, 3-5 мг, 5-10 мг, 10-15 мг, 15-20 мг, 20-30 мг и 30-40 мг.Loratadine oral compositions include tablets, reditabs, and syrup. Loratadine tablets contain 10 mg of micronized loratadine. Loratadine syrup contains 1 mg / ml of micronized loratadine, and reditabs contain 10 mg of micronized loratadine in tablets, which quickly disintegrate in the mouth. While the suggested dosages will vary depending on the condition of the patient, the standard recommended dosages are given below. Loratadine is usually administered once daily at a dose of 10 mg, although other daily doses suitable for use in the anti-inflammatory combination of the present invention include 0.01-0.05 mg, 0.05-1 mg, 1-3 mg, 3 -5 mg, 5-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg and 30-40 mg.

Лоратадин быстро всасывается после перорального введения. Он метаболизируется в печени до дезкарбоэтоксилоратадина системой цитохрома Р450 3А4 и цитохрома Р450 2D6. Метаболиты лоратадина являются также пригодными для использования в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению.Loratadine is rapidly absorbed after oral administration. It is metabolized in the liver to descarboethoxyloratadine by the cytochrome P450 3A4 and cytochrome P450 2D6 systems. Loratadine metabolites are also suitable for use in the anti-inflammatory combination of the present invention.

ФенотиазиныPhenothiazines

В другом варианте осуществления в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению используют фенотиазин или его структурный или функциональный аналог в комбинации с нестероидным иммунофилинзависимым иммунодепрессантом (NsIDI).In another embodiment, the methods, compositions and kits of the present invention use phenothiazine or a structural or functional analogue thereof in combination with a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI).

Фенотиазины, которые являются пригодными для использования в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, включают соединения, имеющие общую формулу (V):Phenothiazines that are suitable for use in the methods, compositions and kits of the present invention include compounds having the general formula (V):

или их фармацевтически приемлемые соли, где R² выбран из группы, состоящей из CF₃, Cl, F, OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO(CH₂)₂CH₃ и SCH₂CH₃; R⁹ выбран из группы, состоящей изor their pharmaceutically acceptable salts, where R ² selected from the group consisting of CF ₃ , Cl, F, OCH ₃ , COCH ₃ , CN, OCF ₃ , COCH ₂ CH ₃ , CO (CH ₂ ) ₂ CH ₃ and SCH ₂ CH ₃ ; R ⁹ selected from the group consisting of

каждый из R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, OH, F, OCF₃ или ОСН₃; и W выбран из группы, состоящей изeach of R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ independently represents H, OH, F, OCF ₃ or OCH ₃ ; and W is selected from the group consisting of

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фенотиазин представляет собой конъюгат фенотиазина, включающий фенотиазин, ковалентно связанный посредством линкера с массивной группой более 200 дальтон или заряженной группой менее 200 дальтон. Указанные конъюгаты сохраняют свою противовоспалительную активность in vivo и обладают менее выраженным действием на центральную нервную систему по сравнению с родительским фенотиазином. Конъюгаты фенотиазина, которые являются пригодными для способов, наборов и композиций по настоящему изобретению, представляют собой соединения, имеющие общую формулу (VI):In some embodiments, the phenothiazine is a phenothiazine conjugate comprising phenothiazine covalently linked via a linker to a massive group of more than 200 daltons or a charged group of less than 200 daltons. These conjugates retain their anti-inflammatory activity in vivo and have a less pronounced effect on the central nervous system compared to the parent phenothiazine. Phenothiazine conjugates that are suitable for the methods, kits and compositions of the present invention are compounds having the general formula (VI):

В формуле (VI) R² выбран из группы, состоящей из CF₃, галогена, OCH₃, COCH₃, CN, OCF₃, COCH₂CH₃, CO(CH₂)₂CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂N(CH₃)₂ и SCH₂CH₃; A¹ выбран из группы, состоящей из G¹,In formula (VI), R ^{2 is} selected from the group consisting of CF ₃ , halogen, OCH ₃ , COCH ₃ , CN, OCF ₃ , COCH ₂ CH ₃ , CO (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ N (CH ₃ ) ₂ and SCH ₂ CH ₃ ; A ^{1 is} selected from the group consisting of G ¹ ,

каждый из R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляет собой H, OH, F, OCF₃ или ОСН₃; R³², R³³, R³⁴ и R³⁵ каждый независимо выбран из Н или С_1-6 алкила; W выбран из группы, состоящей из NO,each of R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ independently represents H, OH, F, OCF ₃ or OCH ₃ ; R ³² , R ³³ , R ³⁴ and R ^{35 are} each independently selected from H or C _1-6 alkyl; W is selected from the group consisting of NO,

и G¹ представляет собой связь между фенотиазином и линкером, L.and G ¹ is a bond between phenothiazine and a linker, L.

Линкер L описывается формулой (VII):Linker L is described by formula (VII):

В формуле (VII) G¹ представляет собой связь между фенотиазином и линкером, G² представляет собой связь между линкером и массивной группой или между линкером и заряженной группой, каждый из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ независимо выбран из O, S и NR³⁹; R³⁹ представляет собой водород или С_1-6 алкил; каждый из Y¹ и Y² независимо выбран из карбонила, тиокарбонила, сульфонила, фосфорила или аналогичных кислотообразующих групп; o, p, s, t, u и v каждый независимо представляет собой 0 или 1; и R⁹ представляет собой С_1-6 алкил, линейный или разветвленный гетероалкил из 1-10 атомов, С_2-10 алкен, С_2-10 алкин, С_5-10 арил, циклическую систему из 3-10 атомов, -(СН₂СН₂O)_qCH₂CH₂-, где q представляет собой целое число от 1 до 4, или химическую связь, связывающую G¹-(Z¹)_o-(Y¹)_u-(Z²)_s с (Z³)_t-(Y²)_v-(Z⁴)_p-G².In formula (VII), G ¹ is a bond between phenothiazine and a linker, G ² is a bond between a linker and a massive group, or between a linker and a charged group, each of Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ^{4 is} independently selected from O, S and NR ³⁹ ; R ³⁹ represents hydrogen or C _1-6 alkyl; each of Y ¹ and Y ^{2 is} independently selected from carbonyl, thiocarbonyl, sulfonyl, phosphoryl, or similar acid forming groups; o, p, s, t, u and v each independently represents 0 or 1; and R ⁹ represents C _1-6 alkyl, a linear or branched heteroalkyl of 1-10 atoms, C _2-10 alkene, C _2-10 alkyne, C _5-10 aryl, a cyclic system of 3-10 atoms, - (CH ₂ CH ₂ O) _q CH ₂ CH ₂ -, where q is an integer from 1 to 4, or a chemical bond linking G ¹ - (Z ¹ ) _o - (Y ¹ ) _u - (Z ² ) _s with ( Z ³ ) _t - (Y ² ) _v - (Z ⁴ ) _p -G ² .

Массивной группой может быть натуральный полимер или синтетический полимер. Натуральные полимеры, которые можно использовать, включают, без ограничения, гликопротеины, полипептиды или полисахариды. Желательно, когда массивная группа включает натуральный полимер, натуральный полимер выбран из альфа-1-кислого гликопротеина и гиалуроновой кислоты. Синтетические полимеры, которые можно использовать в качестве массивных групп, включают, без ограничения, полиэтиленгликоль и синтетический полипептид N-hxg.The massive group may be a natural polymer or a synthetic polymer. Natural polymers that can be used include, but are not limited to, glycoproteins, polypeptides, or polysaccharides. Preferably, when the massive group includes a natural polymer, the natural polymer is selected from alpha-1-acid glycoprotein and hyaluronic acid. Synthetic polymers that can be used as massive groups include, without limitation, polyethylene glycol and the synthetic N-hxg polypeptide.

Наиболее часто назначаемым членом фенотиазинового семейства является хлорпромазин, который имеет следующую структуру:The most commonly prescribed member of the phenothiazine family is chlorpromazine, which has the following structure:

Хлорпромазин представляет собой фенотиазин, который длительное время использовали для лечения психотических расстройств. Фенотиазины включают функциональные и структурные аналоги хлорпромазина, такие как ацепромазин, хлорфенетазин, хлорпромазин, циамемазин, энантат, флуфеназин, мепазин, мезоридазина бесилат, метотримепразин, метоксипромазин, норхлорпромазин, перазин, перфеназин, прохлорперазин, прометазин, пропиомазин, путаперазин, тиэтилперазин, тиопропазат, тиоридазин, трифторперазин или трифлупромазин (или любая их соль из указанных выше); и функциональные аналоги, которые действуют как антагонисты допаминовых рецепторов D2 (например, сульприд, пимозид, спиперон, клебоприд, бупропион и галоперидол).Chlorpromazine is a phenothiazine that has been used for a long time to treat psychotic disorders. Phenothiazines include functional and structural analogues of chlorpromazine, such as acepromazine, chlorphenetazine, chlorpromazine, ciamemazine, enanthate, fluphenazine, mepazine, mesoridazine besilate, methotrimeprazine, methoxypromazinepropinazinperiprazinepropinazinperinazinepropinazinperinazinepropinazinperinazinperinazin trifluoroorazine or triflupromazine (or any salt thereof of the above); and functional analogues that act as antagonists of D2 dopamine receptors (e.g., sulpride, pimozide, spiperone, kleboprid, bupropion and haloperidol).

Хлорпромазин в настоящее время доступен в следующих формах: таблетках, капсулах, суппозиториях, пероральных концентратах и сиропах, а также в форме композиций для инъекций.Chlorpromazine is currently available in the following forms: tablets, capsules, suppositories, oral concentrates and syrups, as well as in the form of compositions for injection.

Поскольку хлорпромазин подвергается в значительной степени метаболической трансформации в ряд метаболитов, которые могут быть терапевтически активными, указанные метаболиты можно использовать вместо хлорпромазина в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению. Метаболизм хлорпромазина включает, например, окислительное N-деметилирование, в результате которого получается соответствующий первичный и вторичный амин, ароматическое окисление, в результате которого получается фенол, N-окисление, в результате которого получается N-оксид, S-окисление, в результате которого получается сульфоксид или сульфон, окислительное дезаминирование аминопропильной боковой цепи, в результате которого получаются фенотиазиновые ядра, и глюкуронидация фенольных гидроксильных групп и третичной аминогруппы, в результате которой получается четвертичный аммониевый глюкуронид.Since chlorpromazine undergoes a significant metabolic transformation into a number of metabolites that can be therapeutically active, these metabolites can be used instead of chlorpromazine in the anti-inflammatory combination of the present invention. Chlorpromazine metabolism includes, for example, oxidative N-demethylation, which results in the corresponding primary and secondary amine, aromatic oxidation, which results in phenol, N-oxidation, which results in N-oxide, S-oxidation, which results in sulfoxide or sulfone, oxidative deamination of the aminopropyl side chain, resulting in phenothiazine nuclei, and glucuronidation of phenolic hydroxyl groups and a tertiary amino group, as a result Tate which yields a quaternary ammonium glucuronide.

В других примерах метаболитов хлорпромазина, пригодных для противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению, каждая из позиций 3, 7 и 8 фенотиазина может быть независимо замещена гидроксильной или метоксильной частью.In other examples of chlorpromazine metabolites suitable for the anti-inflammatory combination of the present invention, each of the 3, 7, and 8 phenothiazine positions may be independently substituted with a hydroxyl or methoxy moiety.

Другим фенотиазином является этопропазин (торговое наименование PARSITAN), антихолинергический фенотиазин, который используют в качестве антидискинетика для лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона. Этопропазин также обладает антигистаминными свойствами. Заявители в настоящем документе сообщают, что этопропазин также повышает эффективность иммунодепрессантов, таких как циклоспорины. В противоположность антипсихотическим фенотиазинам, которые имеют три атома углерода между позицией 10 центрального кольца и первым атомом азота аминогруппы боковой цепи на указанной позиции, фенотиазины с сильным антихолинергическим действием (например, этопропазин, диэтазин) имеют только два атома углерода, отделяющие аминогруппу от позиции 10 центрального кольца.Another phenothiazine is etopropazine (trade name PARSITAN), an anticholinergic phenothiazine that is used as an antidiscinetics to treat movement disorders such as Parkinson's disease. Etopropazine also has antihistamines. Applicants in this document report that etopropazine also increases the effectiveness of immunosuppressants, such as cyclosporins. In contrast to antipsychotic phenothiazines, which have three carbon atoms between position 10 of the central ring and the first nitrogen atom of the amino group of the side chain at this position, phenothiazines with strong anticholinergic action (for example, ethopropazine, diethazine) have only two carbon atoms that separate the amino group from position 10 of the central rings.

Структурные аналоги этопропазина включают трифторперазина дигидрохлорид, тиоридазина гидрохлорид и прометазина гидрохлорид. Дополнительные структурные аналоги этопропазина включают 10-[2,3-бис(диметиламино)пропил]фенотиазин, гидрохлорид 10-[2,3-бис(диметиламино)пропил]фенотиазина, 10-[2-(диметиламино)пропил]фенотиазин, гидрохлорид 10-[2-(диметиламино)пропил]фенотиазина и 10-[2-(диэтиламино)этил]фенотиазин и их смеси (см., например, патент США №4833138).Structural analogues of etopropazine include trifluoroorazine dihydrochloride, thioridazine hydrochloride, and promethazine hydrochloride. Additional structural analogues of etopropazine include 10- [2,3-bis (dimethylamino) propyl] phenothiazine, hydrochloride 10- [2,3-bis (dimethylamino) propyl] phenothiazine, 10- [2- (dimethylamino) propyl] phenothiazine, hydrochloride 10 - [2- (dimethylamino) propyl] phenothiazine and 10- [2- (diethylamino) ethyl] phenothiazine and mixtures thereof (see, for example, US Pat. No. 4,833,138).

Этопропазин действует путем ингибирования бутирилхолинэстеразы. Функциональные аналоги этопропазина включают другие антихолинергические соединения, такие как Artane (тригексифенидил), Cogentin (бензтропин), бипериден (патент США №5221536), карамифен, этопропазин, проциклидин (Kemadrin) и тригексифенидил. Антихолинергические фенотиазины в значительной степени метаболизируются, главным образом, до N-дезалкилированных и гидроксилированных метаболитов. Метаболиты этопропазина могут заменять этопропазин в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению.Etopropazine acts by inhibiting butyrylcholinesterase. Functional analogs of etopropazine include other anticholinergic compounds, such as Artane (trihexyphenidyl), Cogentin (benztropine), biperiden (US Patent No. 5221536), karamifen, etopropazine, procyclidine (Kemadrin) and trihexyphenidyl. Anticholinergic phenothiazines are largely metabolized, mainly to N-desalkylated and hydroxylated metabolites. Etopropazine metabolites can replace etopropazine in the anti-inflammatory combination of the present invention.

Стандартные рекомендованные дозы фенотиазинаStandard Recommended Doses of Phenothiazine

Обычно дозировка хлорпромазина варьирует в зависимости от состояния пациента, но некоторые стандартные рекомендованные дозы приведены ниже. Хлорпромазин можно вводить перорально, посредством суппозитория или инъекцией. Часто дозы вводят с интервалами 4-6 часов в течение дня. Каждая доза обычно составляет 0,25-0,5 мг, 0,5-1,0 мг, 1-5 мг, 0,5-2 мг, 5-10 мг, 10-25 мг, 25-50 мг, 50-75 мг или 75-100 мг. Обычно суммарная доза составляет 0,25 г, 0,50 г, 0,75 г, 1,0 г, 1,5 г или 2,0 г в день.Typically, the dosage of chlorpromazine varies depending on the condition of the patient, but some standard recommended doses are given below. Chlorpromazine can be administered orally, by suppository, or by injection. Often, doses are administered at intervals of 4-6 hours throughout the day. Each dose is usually 0.25-0.5 mg, 0.5-1.0 mg, 1-5 mg, 0.5-2 mg, 5-10 mg, 10-25 mg, 25-50 mg, 50 -75 mg or 75-100 mg. Typically, the total dose is 0.25 g, 0.50 g, 0.75 g, 1.0 g, 1.5 g or 2.0 g per day.

Этопропазин, который в настоящее время доступен в форме 10 и 50 мг таблеток, обычно вводят перорально. Сначала пациентам обычно назначают 50 мг дозу этопропазина один или два раза в день. Другие стандартные рекомендованные дозы этопропазина составляют 1-10 мг в день, 10-25 мг в день, 50-100 мг в день, 100-400 мг в день, 500-600 мг в день или 600-700 мг в день.Etopropazine, which is currently available in the form of 10 and 50 mg tablets, is usually administered orally. Initially, patients are usually prescribed a 50 mg dose of etopropazine once or twice a day. Other standard recommended doses of etopropazine are 1-10 mg per day, 10-25 mg per day, 50-100 mg per day, 100-400 mg per day, 500-600 mg per day, or 600-700 mg per day.

Агонисты мю-опиоидных рецепторовMu opioid receptor agonists

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению используют агонист мю-опиоидных рецепторов (или его аналог) и нестероидный иммунофилинзависимый ингибитор для пациента, который нуждается в указанном лечении. Лоперамида гидрохлорид (IMMODIUM) представляет собой агонист мю-опиоидных рецепторов, пригодный для лечения диареи (патент США №3714159). Заявители в настоящем документе сообщают, что лоперамид и аналоги лоперамида повышают эффективность иммунодепрессанта и являются пригодными для лечения иммуновоспалительного заболевания, реакции отторжения трансплантата органа или реакции «трансплантат против хозяина». Лоперамид представляет собой пиперидиновое бутирамидное производное, которое является родственным меперидину и дифеноксилату. Он действует путем расслабления гладкой мускулатуры и замедления перистальтики кишечника. Другие функционально и/или структурно родственные соединения включают меперидин и дифеноксилат, функциональные и структурные аналоги лоперамида описаны, например, в патентах США №№4066654, 4069223, 4072686, 4116963, 4125531, 4194045, 4824853, 4898873, 5143938, 5236947, 5242944, 5849761 и 6353004. Функциональные аналоги лоперамида включают пептидные и низкомолекулярные агонисты мю-опиоидных рецепторов (описаны в патенте США №5837809). Указанные агенты также являются пригодными для использования в противовоспалительной комбинации по настоящему изобретению. Лоперамид действует путем связывания опиоидных рецепторов в кишечнике и изменения перистальтики желудочно-кишечного тракта.In yet another embodiment of the present invention, the methods, compositions and kits of the present invention use a mu-opioid receptor agonist (or its analogue) and a non-steroidal immunophilin-dependent inhibitor for a patient who needs the specified treatment. Loperamide hydrochloride (IMMODIUM) is a mu-opioid receptor agonist suitable for treating diarrhea (US Pat. No. 3,714,159). Applicants in this document report that loperamide and analogs of loperamide increase the effectiveness of the immunosuppressant and are suitable for the treatment of an immuno-inflammatory disease, organ transplant rejection reaction, or graft versus host reaction. Loperamide is a piperidine butyramide derivative that is related to meperidine and diphenoxylate. It acts by relaxing smooth muscles and slowing intestinal motility. Other functionally and / or structurally related compounds include meperidine and diphenoxylate, functional and structural analogs of loperamide are described, for example, in US Pat. and 6353004. Functional analogues of loperamide include peptide and low molecular weight mu-opioid receptor agonists (described in US patent No. 5837809). These agents are also suitable for use in the anti-inflammatory combination of the present invention. Loperamide acts by binding opioid receptors in the intestines and altering the motility of the gastrointestinal tract.

Стандартные рекомендованные дозы лоперамидаStandard Recommended Dosages of Loperamide

Лоперамид в настоящее время доступен в пероральных композициях в форме 2 мг таблеток. В то время как предложенные дозировки будут варьировать в зависимости от состояния пациента, стандартные рекомендованные дозы приводятся ниже. Обычно доза для взрослых составляет первоначально 4 мг, с последующими 2 мг дозами, или 16 мг в день. Другие подходящие дозы включают 0,5-1 мг, 1-2 мг, 2-4 мг, 4-8 мг, 8-12 мг или 12-16 мг.Loperamide is currently available in oral formulations in the form of 2 mg tablets. While the suggested dosages will vary depending on the condition of the patient, the standard recommended dosages are given below. Typically, the adult dose is initially 4 mg, followed by 2 mg doses, or 16 mg per day. Other suitable doses include 0.5-1 mg, 1-2 mg, 2-4 mg, 4-8 mg, 8-12 mg or 12-16 mg.

КортикостероидыCorticosteroids

Если желательно, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать с обычными лекарственными средствами, включая кортикостероиды. Один или более кортикостероидов можно вводить в способе по настоящему изобретению или можно изготавливать с нестероидным иммунофилинзависимым усилителем, или его аналогом, или метаболитом, в виде композиции по настоящему изобретению. Подходящие кортикостероиды включают 11-альфа,17-альфа,21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион; 11-бета,16-альфа,17,21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион; 11-бета,16-альфа,17,21-тетрагидроксипрегн-1,4-диен-3,20-дион; 11-бета,17-альфа,21-тригидрокси-6-альфа-метилпрегн-4-ен-3,20-дион; 11-дегидрокортикостерон; 11-дезоксикортизол; 11-гидрокси-1,4-андростадиен-3,17-дион; 11-кетотестостерон; 14-гидроксиандрост-4-ен-3,6,17-трион; 15,17-дигидроксипрогестерон; 16-метилгидрокортизон; 17,21-дигидрокси-16-альфа-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион; 17-альфа-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион; 17-альфа-гидроксипрегненолон; 17-гидрокси-16-бета-метил-5-бета-прегн-9(11)-ен-3,20 дион; 17-гидрокси-4,6,8(14)-прегнатриен-3,20-дион; 17-гидроксипрегна-4,9(11)диен-3,20-дион; 18-гидроксикортикостерон; 18-гидроксикортизон; 18-оксокортизол; 21-дезоксиальдостерон; 21-дезоксикортизон; 2-дезоксиэкдизон; 2-метилкортизон; 3-дегидроэкдизон; 4-прегнен-17-альфа,20-бета,21-триол-3,11-дион; 6,17,20-тригидроксипрегн-4-ен-3-он; 6-альфа-гидроксикортизол; 6-альфа-фторпреднизолон, 6-альфа-метилпреднизолон, 6-альфа-метилпреднизолона 21-ацетат, 6-альфа-метилпреднизолона 21-гемисукцинатная натриевая соль, 6-бета-гидроксикортизол, 6-альфа,9-альфа-дифторпреднизолона 21-ацетат 17 бутират, 6-гидроксикортикостерон; 6-гидроксидексаметазон; 6-гидроксипреднизолон; 9-фторкортизон; альклометазона дипропионат; альдостерон; альгестон; альфадерм; амадинон; амцинонид; анагестон; андростендион; анекортава ацетат; беклометазон; беклометазона дипропионат; беклометазона дипропионата моногидрат; бетаметазона 17-валерат; бетаметазон-натрий ацетат; бетаметазон-натрий фосфат; бетаметазона валерат; боластерон; будесонид; калустерон; хлормадинон; хлорпреднизон; хлорпреднизона ацетат; холестерин; клобетазол; клобетазола пропионат; клобетазон; клокортолон; клокортолона пивалат; клогестон; клопреднол; кортикостерон; кортизол; кортизола ацетат; кортизола бутират; кортизола ципионат; кортизола октаноат; кортизол-натрий фосфат; кортизол-натрий сукцинат; кортизола валерат; кортизон; кортизона ацетат; кортодоксон; датураолон; дефлазакорт; 21-дезоксикортизол; дегидроэпиандростерон; делмадинон; дезоксикортикостерон; депродон; дезцинолон; десонид; дезоксиметазон; дексафен; дексаметазон; дексаметазона 21-ацетат; дексаметазона ацетат; дексаметазон-натрий фосфат; дихлоризон; дифлоразон; дифлоразона диацетат; дифлукортолон; дигидроэлатерицин а; домопреднат; доксибетазол; экдизон; экдистерон; эндризон; эноксолон; флуцинолон; флудрокортизон; флудрокортизона ацетат; флугестон; флуметазон; флуметазона пивалат; флумоксонид; флунисолид; флуоцинолон; флуоционолона ацетонид; флуоцинонид; 9-фторкортизон; флуокортолон; фторгидроксиандростендион; фторметолон; фторметолона ацетат; флуоксиместерон; флупредниден; флупреднизолон; флурандренолид; флутиказон; флутиказона пропионат; формеболон; форместан; формокортал; гестонорон; глидеринин; галцинонид; гирканозид; галометазон; галопредон; галопрогестерон; гидрокортиозона ципионат; гидрокортизон; гидрокортизона 21-бутират; гидрокортизона ацепонат; гидрокортизона ацетат; гидрокортизона бутепрат; гидрокортизона бутират; гидрокортизона ципионат; гидрокортизона гемисукцинат; гидрокортизона пробутат; гидрокортизон-натрий фосфат; гидрокортизон-натрий сукцинат; гидрокортизона валерат; гидроксипрогестерон; инокостерон; изофлупредон; изофлупредона ацетат; изопредниден; меклоризон; мекортолон; медрогестон; медроксипрогестерон; медризон; мегестрол; мегестрола ацетат; меленгестрол; мепреднизон; метандростенолон; метилпреднизолон; метилпреднизолона ацепонат; метилпреднизолона ацетат; метилпреднизолона гемисукцинат; метилпреднизолон-натрий сукцинат; метилтестостерон; метриболон; мометазон; мометазона фуроат; мометазона фуроата моногидрат; низон; номегестрол; норгестомет; норвинистерон; оксиместерон; параметазон; параметазона ацетат; понастерон; преднизоламат; преднизолон; преднизолона 21-гемисукцинат; преднизолона ацетат; преднизолона фарнезилат; преднизолона гемисукцинат; преднизолон-21(бета-D-глюкуронид); преднизолона метасульфобензоат; преднизолона натрийфосфат; преднизолона стеаглат; преднизолона тебутат; преднизолона тетрагидрофталат; преднизон; преднивал; преднилиден; прегненолон; процинонид; тралонид; прогестерон; промегестон; рапонтистерон; римексолон; роксиболон; рубростерон; стизофиллин; тиксокортол; топтерон; триамцинолон; триамцинолона ацетонид; триамцинолона ацетонида 21-пальмитат; триамцинолона диацетат; триамцинолона гексацетонид; тримегестон; туркестерон и вортманнин.If desired, the compositions and methods of the present invention can be used with conventional drugs, including corticosteroids. One or more corticosteroids can be administered in the method of the present invention or can be prepared with a non-steroidal immunophilin-dependent enhancer, or an analogue or metabolite thereof, in the form of a composition of the present invention. Suitable corticosteroids include 11-alpha, 17-alpha, 21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione; 11-beta, 16-alpha, 17,21-tetrahydroxy-pregn-4-en-3,20-dione; 11-beta, 16-alpha, 17,21-tetrahydroxy-pregn-1,4-diene-3,20-dione; 11-beta, 17-alpha, 21-trihydroxy-6-alpha-methylpregn-4-en-3,20-dione; 11-dehydrocorticosterone; 11-deoxycortisol; 11-hydroxy-1,4-androstadien-3.17-dione; 11-ketotestosterone; 14-hydroxyandrost-4-en-3,6,17-trion; 15,17-dihydroxyprogesterone; 16-methylhydrocortisone; 17,21-dihydroxy-16-alpha-methyl-pregna-1,4,9 (11) -trien-3,20-dione; 17-alpha-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dione; 17-alpha-hydroxypregnenolone; 17-hydroxy-16-beta-methyl-5-beta-pregn-9 (11) en-3.20 dione; 17-hydroxy-4,6,8 (14) -pregnatriene-3,20-dione; 17-hydroxy-pregna-4.9 (11) diene-3,20-dione; 18-hydroxycorticosterone; 18-hydroxycortisone; 18-oxocortisol; 21-deoxyaldosterone; 21-deoxycortisone; 2-deoxyecdysone; 2-methylcortisone; 3-dehydroecdysone; 4-pregnen-17-alpha, 20-beta, 21-triol-3,11-dione; 6.17,20-trihydroxy-pregn-4-en-3-one; 6-alpha-hydroxycortisol; 6-alpha-fluoroprednisolone, 6-alpha-methylprednisolone, 6-alpha-methylprednisolone 21-acetate, 6-alpha-methylprednisolone 21-hemisuccinate sodium salt, 6-beta-hydroxycortisol, 6-alpha, 9-alpha-difluoroprednisolone 21 17 butyrate, 6-hydroxycorticosterone; 6-hydroxydexamethasone; 6-hydroxyprednisolone; 9-fluorocortisone; alklomethasone dipropionate; aldosterone; algestone; alfaderm; amadinone; amcinonide; anagestone; androstenedione; anecortava acetate; beclomethasone; beclomethasone dipropionate; beclomethasone dipropionate monohydrate; betamethasone 17-valerate; betamethasone sodium acetate; betamethasone sodium phosphate; betamethasone valerate; Bolasterone budesonide; calosterone; chlormadinone; chlorprednisone; chlorprednisone acetate; cholesterol; clobetasol; clobetasol propionate; clobetasone; clocortolone; clocortolone pivalate; clogestone; cloprednol; corticosterone; cortisol; cortisol acetate; cortisol butyrate; cortisol cypionate; cortisol octanoate; cortisol sodium phosphate; cortisol sodium succinate; cortisol valerate; cortisone; cortisone acetate; cortodoxone; daturaolone; deflazacort; 21-deoxycortisol; dehydroepiandrosterone; delmadinone; deoxycorticosterone; deprodon; descinolone; desonide; deoxymethasone; dexaphene; dexamethasone; dexamethasone 21-acetate; dexamethasone acetate; dexamethasone sodium phosphate; dichlorizone; diphlorazone; diflorazone diacetate; Diflucortolone; dihydroelatericin a; housekeeper; doxybetazole; ecdysone; ecdysterone; endrizone; enoxolone; flucinolone; fludrocortisone; fludrocortisone acetate; flugeston; flumethasone; flumethasone pivalate; flumoxonide; flunisolid; fluocinolone; fluocionolone acetonide; fluocinonide; 9-fluorocortisone; fluocortolone; fluorohydroxyandrostenedione; fluorometholone; fluorometholone acetate; fluoxymesterone; flupredniden; fluprednisolone; flurandrenolide; fluticasone; fluticasone propionate; formolone; formestane; formocortal; gestonoron; gliderinin; halcinonide; hyrcanoside; halomethasone; halopredon; haloprogesterone; hydrocortiosone cypionate; hydrocortisone; hydrocortisone 21-butyrate; hydrocortisone aceponate; hydrocortisone acetate; hydrocortisone buterate; hydrocortisone butyrate; hydrocortisone cypionate; hydrocortisone hemisuccinate; hydrocortisone probutate; hydrocortisone sodium phosphate; hydrocortisone sodium succinate; hydrocortisone valerate; hydroxyprogesterone; inocosterone; isoflupredone; isoflupredone acetate; isopredniden; meclarizon; mecortolone; medrogeston; medroxyprogesterone; medrizon; megestrol; megestrol acetate; melengestrol; meprednisone; methandrostenolone; methylprednisolone; methylprednisolone aceponate; methylprednisolone acetate; methylprednisolone hemisuccinate; methylprednisolone sodium succinate; methyltestosterone; metribolone; mometasone; mometasone furoate; mometasone furoate monohydrate; nizon; nomegestrol; norgestomet; norvinisterone; oxymesterone; parameter zone; parametasone acetate; ponasterone; prednisolamate; prednisone; prednisone 21-hemisuccinate; prednisone acetate; prednisone farnesilate; prednisone hemisuccinate; prednisolone-21 (beta-D-glucuronide); prednisolone metasulfobenzoate; prednisolone sodium phosphate; prednisone steaglate; prednisone tebutate; prednisone tetrahydrophthalate; prednisone; foreknew; preniliden; pregnenolone; procinonide; thralonide; progesterone; promegestone; rapontisterone; Rimexolone; roxybolone; rubrosterone; stizophylline; thixocortol; topteron; triamcinolone; triamcinolone acetonide; triamcinolone acetonide 21-palmitate; triamcinolone diacetate; triamcinolone hexacetonide; trimegestone; turkesteron and wortmannin.

Стандартные рекомендованные дозы для различных стероидных комбинаций представлены в таблице 4.The standard recommended doses for various steroid combinations are presented in table 4.

ТАБЛИЦА 4TABLE 4
Стандартные рекомендованные дозы кортикостероидовStandard Recommended Dosages of Corticosteroids ПоказаниеIndication ПутьWay Лекарственное средствоMedicine ДозаDose СхемаScheme ПсориазPsoriasis пероральноorally преднизолонprednisone 7,5-60 мг7.5-60 mg в день или разделенными дозами два раза в деньper day or in divided doses twice a day   пероральноorally преднизонprednisone 7,5-60 мг7.5-60 mg в день или разделенными дозами два раза в деньper day or in divided doses twice a day   АстмаAsthma ингаляцияinhalation беклометазона дипропионатbeclomethasone dipropionate 42 мкг на одно срабатывание баллончика42 mcg per one spray can 4-8 срабатываний баллончика два раза в день4-8 spray cans twice a day   ингаляцияinhalation будесонидbudesonide (200 мкг/ингаляция)(200 mcg / inhalation) 1-2 ингаляции два раза в день1-2 inhalations twice a day   ингаляцияinhalation флунизолидflunisolid (250 мкг на одно срабатывание баллончика)(250 mcg per spray operation) 2-4 срабатывания баллончика два раза в день2-4 spray cans twice a day   ингаляцияinhalation флутиказона пропионатfluticasone propionate (44, 110 или 220 мкг на одно срабатывание баллончика)(44, 110 or 220 mcg per one spray operation) 2-4 срабатывания баллончика два раза в день2-4 spray cans twice a day   ингаляцияinhalation триамцинолона ацетонидtriamcinolone acetonide (100 мкг на одно срабатывание баллончика)(100 mcg for one spray operation) 2-4 срабатывания баллончика два раза в день2-4 spray cans twice a day   ХОЗЛCOPD пероральноorally преднизонprednisone 30-40 мг30-40 mg в день in a day   Болезнь Крона Crohn's disease пероральноorally будесонидbudesonide 9 мг9 mg в день in a day   Язвенный колитUlcerative colitis пероральноorally преднизонprednisone 40-60 мг40-60 mg в день in a day   пероральноorally гидрокортизонhydrocortisone 300 мг (в/в)300 mg (w / w) в день in a day   пероральноorally метилпреднизолонmethylprednisolone 40-60 мг40-60 mg в день in a day   Ревматоидный артритRheumatoid arthritis пероральноorally преднизонprednisone 7,5-10 мг7.5-10 mg в день in a day

Другие стандартные дозы кортикостероидов приведены, например, в Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17-е изд., M.H. Beers et al., Merck & Co.) и в Physicians' Desk Reference 2003 (57-е изд., Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002). В одном варианте осуществления настоящего изобретения доза кортикостероида составляет дозу, эквивалентную дозе преднизолона, как определено в настоящем документе. Например, низкая доза кортикостероида может рассматриваться как доза, эквивалентная низкой дозе преднизолона.Other standard doses of corticosteroids are given, for example, in the Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th ed., MH Beers et al., Merck & Co.) and the Physicians' Desk Reference 2003 (57th ed., Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002). In one embodiment of the present invention, the dose of the corticosteroid is a dose equivalent to that of prednisolone, as defined herein. For example, a low dose of a corticosteroid can be considered as a dose equivalent to a low dose of prednisolone.

Модуляторы стероидных рецепторовSteroid Receptor Modulators

Необязательно, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с модуляторами стероидных рецепторов (например, антагонистами и агонистами) в качестве замены кортикостероида или дополнительно к нему. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации NsIDI (или его аналога или метаболита) и NsIDIE и, необязательно, модулятора глюкокортикоидных рецепторов или модулятора других стероидных рецепторов и к способам лечения с их помощью иммуновоспалительных заболеваний.Optionally, the compositions and methods of the present invention can be used in combination with steroid receptor modulators (e.g., antagonists and agonists) as a substitute for, or in addition to, a corticosteroid. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a combination of NsIDI (or an analogue or metabolite thereof) and NsIDIE and, optionally, a modulator of glucocorticoid receptors or a modulator of other steroid receptors, and methods for treating immuno-inflammatory diseases with them.

Модуляторы глюкокортикоидных рецепторов, которые можно использовать в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, включают соединения, описанные в патентах США №№6380207, 6380223, 6448405, 6506766 и 6570020, в патентных заявках США №№ 20030176478, 20030171585, 20030120081, 20030073703, 2002015631, 20020147336, 20020107235, 20020103217 и 20010041802 и в РСТ публикации № WO00/66522, каждая из которых включена в настоящий документ в качестве ссылки. Другие модуляторы стероидных рецепторов, которые также можно использовать в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, включают соединения, описанные в патентах США №№6093821, 6121450, 5994544, 5696133, 5696127, 5693647, 5693646, 5688810, 5688808 и 5696130, каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки.Modulators of glucocorticoid receptors that can be used in the methods, compositions and kits of the present invention include the compounds described in US patent No. 6380207, 6380223, 6448405, 6506766 and 6570020, in US patent applications No. 20030176478, 20030171585, 20030120081, 20030073703, 2002015631, 20020147336, 20020107235, 20020103217 and 20010041802 and in PCT Publication No. WO00 / 66522, each of which is incorporated herein by reference. Other steroid receptor modulators that can also be used in the methods, compositions, and kits of the present invention include those described in US Pat. Nos. 6,093,821, 6121450, 5994544, 5696133, 5696127, 5693647, 5693646, 5688810, 5688808 and 5696130, each which is incorporated herein by reference.

Другие соединенияOther connections

Другие соединения, которые можно использовать дополнительно к комбинации NsIDI/NsIDIE в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению, включают А-348441 (Karo Bio), экстракт коры надпочечников (GlaxoSmithKline), альсактид (Aventis), амебукорт (Schering AG), амелометазон (Taisho), ATSA (Pfizer), битолтерол (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), цебарацетам (Novartis), CGP-13774 (Kissei), циклесонид (Altana), циклометазон (Aventis), клобетазона бутират (GlaxoSmithKline), клопреднол (Hoffmann-La Roche), коллисмицин А (Kirin), кукурбитацин Е (NIH), дефлазакорт (Aventis), депродона пропионат (SSP), дексаметазона ацефурат (Schering-Plough), дексаметазона линолеат (GlaxoSmithKline), дексаметазона валерат (Abbott), дифлупреднат (Pfizer), домопреднат (Hoffmann-La Roche), эбиратид (Aventis), этипреднола диклоацетат (IVAX), флуазакорт (Vicuron), флумоксонид (Hoffmann-La Roche), флуокортинбутил (Schering AG), флуокортолона моногидрат (Schering AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline), галометазон (Novartis), галопредон (Dainippon), HYC-141 (Fidia), икометазона энбутат (Hovione), интроцинонид (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron), Lipocort (Draxis Health), лоцикортон (Aventis), меклоризон (Schering-Plough), нафлокорт (Bristol-Myers Squibb), NCX-1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), никокортонид (Yamanouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, пропилместеролон (Schering AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), рофлепонид (AstraZeneca), рофлепонида пальмитат (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), тикабезона пропионат (Hoffmann-La Roche), тифлуадом (Solvay), тимобезон (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda) и ZK-73634 (Schering AG).Other compounds that can be used in addition to the NsIDI / NsIDIE combination in the methods, compositions and kits of the present invention include A-348441 (Karo Bio), adrenal cortex extract (GlaxoSmithKline), alsactide (Aventis), amoebukort (Schering AG), amelomethasone (Taisho), ATSA (Pfizer), bitolterol (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), cebaracetam (Novartis), CGP-13774 (Kissei), cyclesonide (Altana), cyclomethasone (Aventis), clobetasone butyrate (GlaxoSmithKline Kline cloprednol (Hoffmann-La Roche), collismicin A (Kirin), cucurbititacin E (NIH), deflazacort (Aventis), deprodone propionate (SSP), dexamethasone acefurate (Schering-Plow), dexamet linoleate zone (GlaxoSmithKline), dexamethasone valerate (Abbott), difluprednat (Pfizer), homedrednat (Hoffmann-La Roche), ebratid (Aventis), ethiprednol dicloacetate (IVAX), fluazacort (Vicuron), Roflocfloidone (Schering AG), fluocortolone monohydrate (Schering AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline), halomethasone (Novartis), halopredone (Dainippon), HYC-141 (Fidia), icomethasone enbutate (Hovione), introcinonide-64 (AstraZene), AstraZene (AstraZene) (Vicuron), Lipocort (Draxis Health), Locicorton (Aventis), Meclarison (Schering-Plow), Naflocort (Bristol-Myers Squibb), NCX-1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx) Nicocortonide (Yamanouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, etc opilmesterolone (Schering AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), rofleponid (AstraZeneca), rofleponide palmitate (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plow), T25 ( Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), tikabesone propionate (Hoffmann-La Roche), tifluad (Solvay), thymobesone (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda) and ZK-73634 (Schering AG).

ЛечениеTreatment

Настоящее изобретение относится к способам подавления секреции провоспалительных цитокинов как к средству для лечения иммуновоспалительного заболевания, пролиферативного заболевания кожи, реакции отторжения трансплантата органа или реакции «трансплантат против хозяина». Подавление секреции цитокинов достигается введением одного или более NsIDIE в комбинации с одним или более NsIDI. В то время как примеры описывают конкретные NsIDIE и NsIDI, понятно, что часто желательной является комбинация множества агентов. Например, метотрексат, гидроксихлорохин и сульфазин часто вводят для лечения ревматоидного артрита. Дополнительные лекарственные средства описаны ниже.The present invention relates to methods for suppressing the secretion of pro-inflammatory cytokines as an agent for the treatment of immuno-inflammatory disease, proliferative skin disease, organ transplant rejection reaction or graft versus host reaction. Suppression of cytokine secretion is achieved by administering one or more NsIDIEs in combination with one or more NsIDIs. While the examples describe specific NsIDIE and NsIDI, it is understood that a combination of multiple agents is often desirable. For example, methotrexate, hydroxychloroquine, and sulfazine are often administered to treat rheumatoid arthritis. Additional drugs are described below.

Хроническое обструктивное заболевание легкихChronic obstructive pulmonary disease

В одном варианте осуществления способы, композиции и наборы по настоящему изобретению используют для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ-COPD). Если желательно, один или более агентов, обычно используемых для лечения ХОЗЛ, можно использовать вместо или вместе с NsIDI в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Указанные агенты включают ксантины (например, теофиллин), антихолинергические соединения (например, ипратропий, тиотропий), биопрепараты, низкомолекулярные иммуномодуляторы и агонисты бета-рецепторов/бронходилятаторы (например, ибутерола сульфат, битолтерола мезилат, эпинефрин, формотерола фумарат, изопротеронол, левалбутерола гидрохлорид, метапротеренола сульфат, пирбутерола ацетат, сальметерола ксинафоат и тербуталин). Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации трициклического соединения и бронходилятатора и к способам лечения ХОЗЛ с ее помощью.In one embodiment, the methods, compositions, and kits of the present invention are used to treat chronic obstructive pulmonary disease (COPD-COPD). If desired, one or more agents commonly used to treat COPD can be used instead of or together with NsIDI in the methods, compositions, and kits of the present invention. These agents include xanthines (e.g., theophylline), anticholinergic compounds (e.g., ipratropium, tiotropium), biologics, low molecular weight immunomodulators, and beta-receptor agonists / bronchodilators (e.g., ibuterol sulfate, bitolterol mesylate, epineferolfrol, forneferolfrol, forneferolfrol, forneferolfrol, forneferrolot, forneferolfrol, forneferolfrol, forneferrolot, metaproterenol sulfate, pirbuterol acetate, salmeterol xinafoate and terbutaline). Thus, in one embodiment, the present invention relates to a combination of a tricyclic compound and a bronchodilator and to methods for treating COPD using it.

ПсориазPsoriasis

Способы, композиции и наборы по настоящему изобретению можно использовать для лечения псориаза. Если желательно, один или более антипсориатических агентов, обычно используемых для лечения псориаза, можно использовать вместо или вместе с NsIDI в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Указанные агенты включают биопрепараты (например, алефацепт, инфликсамаб, аделимумаб, эфализумаб, этанерцепт и CDP-870), низкомолекулярные иммуномодуляторы (например, VX 702, SCIO 469, дорамапимод, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, праналказан, микофенолят и меримеподиб), нестероидные иммунофилинзависимые иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, пимекролимус и ISAtx247), аналоги витамина D (например, кальципотриен, кальципотриол), псоралены (например, метоксален), ретиноиды (например, ацитретин, тазоретен), DMARD (например, метотрексат) и антралин. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации трициклического соединения и антипсориатического агента и к способам лечения псориаза с ее помощью.The methods, compositions and kits of the present invention can be used to treat psoriasis. If desired, one or more antipsoriatic agents commonly used to treat psoriasis can be used in place of or in conjunction with NsIDI in the methods, compositions and kits of the present invention. These agents include biologics (e.g. Alefacept, Inflixamab, Adelimumab, Efalizumab, Etanercept, and CDP-870), low molecular weight immunomodulators (e.g. VX 702, SCIO 469, Doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, microfenoprol) , non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressants (e.g. cyclosporin, tacrolimus, pimecrolimus and ISAtx247), vitamin D analogues (e.g. calcipotriene, calcipotriol), psoralen (e.g. methoxalen), retinoids (e.g., acitretin, tazoretin, and DM, Anthralin. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a combination of a tricyclic compound and an antipsoriatic agent and methods for treating psoriasis with it.

Воспалительное заболевание кишечникаInflammatory bowel disease

Способы, композиции и наборы по настоящему изобретению можно использовать для лечения воспалительного заболевания кишечника. Если желательно, один или более агентов, обычно используемых для лечения воспалительного заболевания кишечника, можно использовать вместо или вместе с NsIDI в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Указанные агенты включают биопрепараты (например, инфликсамаб, аделимумаб и CDP-870), низкомолекулярные иммуномодуляторы (например, VX 702, SCIO 469, дорамапимод, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, праналказан, микофенолят и меримеподиб), нестероидные иммунофилинзависимые иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, пимекролимус и ISAtx247), 5-аминосалициловую кислоту (например, мезаламин, сульфасалазин, динатрий-балсалазид и олсалазин-натрий), DMARD (например, метотрексат и азатиоприн) и алосетрон. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации трициклического соединения и одного из вышеупомянутых агентов и к способам лечения воспалительного заболевания кишечника с ее помощью.The methods, compositions and kits of the present invention can be used to treat inflammatory bowel disease. If desired, one or more agents commonly used to treat inflammatory bowel disease can be used instead of or together with NsIDI in the methods, compositions and kits of the present invention. These agents include biologics (e.g., inflixamab, adelimumab and CDP-870), low molecular weight immunomodulators (e.g., VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcazane, mycophenolate and measurable immunoimmers (e.g. , cyclosporine, tacrolimus, pimecrolimus and ISAtx247), 5-aminosalicylic acid (e.g. mesalamine, sulfasalazine, disodium balsalazide and olsalazine sodium), DMARD (e.g. methotrexate and azathioprine) and alosetron. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a combination of a tricyclic compound and one of the aforementioned agents, and to methods for treating inflammatory bowel disease with it.

Ревматоидный артритRheumatoid arthritis

Способы, композиции и наборы по настоящему изобретению можно использовать для лечения ревматоидного артрита. Если желательно, один или более агентов, обычно используемых для лечения ревматоидного артрита, можно использовать вместо или вместе с NsIDI в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Указанные агенты включают NSAID (например, напроксен-натрий, диклофенак-натрий, диклофенак-калий, аспирин, сулиндак, дифлунизал, пироксикам, индометацин, ибупрофен, набуметон, холин-магний-трисалицилат, салицилат натрия, салицилсалициловую кислоту (салсалат), фенопрофен, флурбипрофен, кетопрофен, меклофенамат-натрий, мелоксикам, оксапрозин, сулиндак и толметин), ингибиторы СОХ-2 (например, рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб и лумиракоксиб), биопрепараты (например, инфликсамаб, аделимумаб, этанерцепт, CDP-870, ритуксимаб и атлизумаб), низкомолекулярные иммуномодуляторы (например, VX 702, SCIO 469, дорамапимод, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, праналказан, микофенолят и меримеподиб), нестероидные иммунофилинзависимые иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, пимекролимус и ISAtx247), 5-аминосалициловую кислоту (например, мезаламин, сульфасалазин, динатрий-балсалазид и олсалазин-натрий), DMARD (например, метотрексат, лефлуномид, миноциклин, ауранофин, золото-натрий тиомалат, ауротиоглюкоза и азатиоприн), гидроксихлорохина сульфат и пеницилламин). Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации трициклического соединения и любого из вышеупомянутых агентов и к способам лечения ревматоидного артрита с ее помощью.The methods, compositions and kits of the present invention can be used to treat rheumatoid arthritis. If desired, one or more agents commonly used to treat rheumatoid arthritis can be used instead of or together with NsIDI in the methods, compositions and kits of the present invention. These agents include NSAIDs (e.g., naproxen sodium, diclofenac sodium, diclofenac potassium, aspirin, sulindac, diflunisal, piroxicam, indomethacin, ibuprofen, nabumetone, choline-magnesium trisalicylate, sodium salicylate, salicylsalisalicylic acid) flurbiprofen, ketoprofen, meclofenamate sodium, meloxicam, oxaprozin, sulindac and tolmetin), COX-2 inhibitors (for example, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib and lumiraxoxib), biological products (for example, inflixamab, adelimumbum, et 8, ), low-molecular polar immunomodulators (e.g. VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalkazan, mycophenolates and meimepodib), non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressants (e.g. cyclosporin, tacrolimus, and 5-amino acid) , mesalamine, sulfasalazine, disodium balsalazide and olsalazine sodium), DMARD (e.g. methotrexate, leflunomide, minocycline, auranofin, gold sodium thiomalate, aurothioglucose and azathioprine), hydroxychloroquine sulfate and penicyl. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a combination of a tricyclic compound and any of the aforementioned agents, and to methods for treating rheumatoid arthritis with it.

АстмаAsthma

Способы, композиции и наборы по настоящему изобретению можно использовать для лечения астмы. Если желательно, один или более агентов, обычно используемых для лечения астмы, можно использовать вместо или вместе с NsIDI в способах, композициях и наборах по настоящему изобретению. Указанные агенты включают бета-2 агонисты/бронходилятаторы/модификаторы лейкотриенов (например, зафирлукаст, монтелукаст и зилейтон), биопрепараты (например, омализумаб), низкомолекулярные иммуномодуляторы, антихолинергические соединения, ксантины, эфедрин, гуаифенезин, кромолин-натрий, недокромил-натрий и иодид калия. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации трициклического соединения и любого из вышеупомянутых агентов и к способам лечения астмы с ее помощью.The methods, compositions and kits of the present invention can be used to treat asthma . If desired, one or more agents commonly used to treat asthma can be used instead of or together with NsIDI in the methods, compositions, and kits of the present invention. These agents include beta-2 agonists / bronchodilators / leukotriene modifiers (e.g., zafirlukast, montelukast and zileuton), biological products (e.g., omalizumab), low molecular weight immunomodulators, anticholinergic compounds, xanthines, ephedrine, nodiodromide, guodiene iodomene potassium. Thus, in one embodiment, the present invention relates to a combination of a tricyclic compound and any of the aforementioned agents, and to methods for treating asthma using it.

ВведениеIntroduction

В конкретных вариантах осуществления любого из способов по настоящему изобретению NsIDI и NsIDIE вводят в пределах 10 дней друг от друга, в пределах пяти дней друг от друга, в пределах двадцати четырех часов друг от друга или одновременно. Соединения могут быть изготовлены в форме единой композиции или могут быть изготовлены и введены по отдельности. Одно или оба соединения можно вводить в низкой дозе или в высокой дозе, каждая из которых определена в настоящем документе. Может быть желательным введение пациенту других соединений, таких как кортикостероид, NSAID (например, напроксен-натрий, диклофенак-натрий, диклофенак-калий, аспирин, сулиндак, дифлунизал, пироксикам, индометацин, ибупрофен, набуметон, холин-магний-трисалицилат, салицилат натрия, салицилсалициловая кислота, фенопрофен, флурбипрофен, кетопрофен, меклофенамат-натрий, мелоксикам, оксапрозин, сулиндак и толметин), ингибитор СОХ-2 (например, рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб и лумиракоксиб), модулятор глюкортикоидных рецепторов или DMARD. Комбинация лекарственных средств по настоящему изобретению является особенно пригодной для лечения иммуновоспалительных заболеваний в комбинации с другими антицитокиновыми агентами или агентами, которые модулируют иммунный ответ для положительного воздействия на заболевание, такими как агенты, которые влияют на адгезию клеток или биопрепараты (т.е. агенты, которые блокируют действие IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 или TNF (например, этанерцепт, аделимумаб, инфликсимаб или CDP-870). В данном примере (что касается агентов, блокирующих эффект TNFα) комбинированная терапия уменьшает выработку цитокинов, этанерцепт или инфликсимаб действуют на оставшуюся фракцию воспалительных цитокинов, обеспечивая усиленное лечение.In specific embodiments of any of the methods of the present invention, NsIDI and NsIDIE are administered within 10 days of each other, within five days of each other, within twenty-four hours of each other, or simultaneously. Compounds can be made in the form of a single composition or can be made and entered separately. One or both of the compounds can be administered in a low dose or in a high dose, each of which is defined herein. Administration of other compounds to the patient may be desirable, such as a corticosteroid, NSAID (e.g., naproxen sodium, diclofenac sodium, diclofenac potassium, aspirin, sulindac, diflunisal, piroxicam, indomethacin, ibuprofen, nabumeton, choline-magnesium-trisalicylate, cialis , salicylsalicylic acid, phenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, meclofenamate sodium, meloxicam, oxaprozin, sulindac and tolmetin), a COX-2 inhibitor (for example, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib and lumiracoxib), a glucorticoid receptor modulator, or glucorticoid DM receptor. The combination of drugs of the present invention is particularly suitable for the treatment of immuno-inflammatory diseases in combination with other anticytokine agents or agents that modulate the immune response for a positive effect on the disease, such as agents that affect cell adhesion or biological products (i.e., which block the effects of IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 or TNF (for example, etanercept, adelimumab, infliximab or CDP-870). In this example (as for agents that block the effect of TNFα) combined ƈ This therapy reduces the production of cytokines, etanercept or infliximab act on the remaining fraction of inflammatory cytokines, providing enhanced treatment.

Терапия по настоящему изобретению может осуществляться в отдельности или в сочетании с другой терапией и может проводиться на дому, в кабинете врача, клинике, амбулаторном отделении больницы или в больнице. Лечение, необязательно, начинают в больнице, так, чтобы врач мог непосредственно наблюдать эффекты терапии и вносить те изменения в лечение, которые потребуются, или его начинают в амбулаторных условиях. Продолжительность терапии зависит от типа заболевания или расстройства, возраста и состояния пациента, стадии и типа заболевания пациента и от того, как пациент реагирует на лечение. Кроме того, человек, имеющий более высокий риск развития воспалительного заболевания (например, человек, претерпевающий возрастные гормональные изменения), может получать лечение для ингибирования или задержки начала симптомов.The therapy of the present invention can be carried out individually or in combination with other therapy and can be carried out at home, in a doctor’s office, clinic, hospital outpatient department or hospital. Treatment is optionally started in the hospital, so that the doctor can directly observe the effects of therapy and make those changes to the treatment that are required, or it is started on an outpatient basis. The duration of therapy depends on the type of disease or disorder, the age and condition of the patient, the stage and type of disease of the patient and how the patient responds to treatment. In addition, a person who has a higher risk of developing an inflammatory disease (for example, a person undergoing age-related hormonal changes) may receive treatment to inhibit or delay the onset of symptoms.

Пути введения при различных вариантах осуществления настоящего изобретения включают, без ограничения, местное, чрескожное и системное введение (такое как внутривенное, внутримышечное, подкожное, ингаляционное, ректальное, буккальное, вагинальное, интраперитонеальное, внутрисуставное, офтальмическое или пероральное введение). Используемый в настоящем документе термин «системное введение» относится ко всем некожным путям введения и конкретно включает местный и чрескожный пути введения.Routes of administration in various embodiments of the present invention include, but are not limited to, topical, transdermal, and systemic administration (such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, inhalation, rectal, buccal, vaginal, intraperitoneal, intraarticular, ophthalmic, or oral administration). As used herein, the term “systemic administration” refers to all non-cutaneous routes of administration and specifically includes local and transdermal routes of administration.

В комбинированной терапии дозировка и частота введения каждого компонента комбинации могут контролироваться независимо. Например, одно соединение можно вводить три раза в день, в то время как второе соединение можно вводить один раз в день. Комбинированную терапию можно осуществлять перемежающимися циклами, которые включают периоды отмены лечения, так что организм пациента имеет возможность восстановиться от непредвиденных побочных эффектов. Соединение также можно изготавливать в форме единой композиции таким образом, что за одно введение доставляют оба соединения.In combination therapy, the dosage and frequency of administration of each component of the combination can be independently controlled. For example, one compound can be administered three times a day, while a second compound can be administered once a day. Combination therapy can be performed in alternating cycles, which include periods of withdrawal of treatment, so that the patient's body has the ability to recover from unforeseen side effects. The compound can also be formulated as a single composition such that both compounds are delivered in a single administration.

Изготовление фармацевтических композицийThe manufacture of pharmaceutical compositions

Введение комбинации по настоящему изобретению (например, комбинации NsIDI/NsIDIE) можно осуществлять любыми подходящими средствами, которые приводят к подавлению уровней провоспалительных цитокинов в области-мишени. Соединение может содержаться в любом подходящем количестве в любом подходящем носителе и обычно присутствует в количестве 1-95% мас. от общей массы композиции. Композицию можно изготавливать в виде такой лекарственной формы, которая является пригодной для перорального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного), ректального, кожного, назального, вагинального, ингаляционного, с помощью накожного пластыря или окулярного пути введения. Так, композиция может быть в форме, например, таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранулятов, суспензий, эмульсий, растворов, гелей, включая гидрогели, паст, мазей, кремов, пластырей, микстур, осмотических устройств доставки, суппозиториев, клизм, препаратов для инъекций, имплантатов, спреев или аэрозолей. Фармацевтические композиции можно изготавливать согласно обычной фармацевтической практике (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20-е издание, 2000 г., A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, изд. J. Swarbrick и J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York).The administration of the combination of the present invention (e.g., NsIDI / NsIDIE combinations) can be accomplished by any suitable means that suppress the levels of pro-inflammatory cytokines in the target region. The compound may be contained in any suitable amount in any suitable carrier and is usually present in an amount of 1-95% wt. of the total weight of the composition. The composition can be formulated in a dosage form that is suitable for oral, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular), rectal, skin, nasal, vaginal, inhalation, using a skin patch or ocular route of administration. Thus, the composition may be in the form of, for example, tablets, capsules, pills, powders, granules, suspensions, emulsions, solutions, gels, including hydrogels, pastes, ointments, creams, plasters, mixtures, osmotic delivery devices, suppositories, enemas, preparations for injection, implants, sprays or aerosols. Pharmaceutical compositions can be formulated according to common pharmaceutical practice (see, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, AR Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. J. Swarbrick and JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York).

Каждое соединение комбинации может быть изготовлено в виде композиции с использованием ряда способов, известных специалистам. Например, первый и второй агенты могут быть изготовлены в виде композиции вместе или по отдельности. Желательно первый и второй агенты изготавливать в виде композиции вместе, для одновременного или почти одновременного введения агентов. Указанные комбинированные композиции могут включать NsIDI и NsIDIE, изготовленные в виде композиции вместе в форме пилюли, капсулы, жидкости и т.п. Следует понимать, что когда идет речь об изготовлении композиции «комбинации NsIDI/NsIDIE», технология изготовления также подходит для изготовления композиций отдельных агентов комбинации, а также других комбинаций по настоящему изобретению. С помощью использования различных стратегий изготовления композиций для различных агентов можно подобрать удобно совпадающие фармакокинетические профили для каждого агента.Each combination compound may be formulated using a variety of methods known to those skilled in the art. For example, the first and second agents may be formulated together or separately. It is desirable that the first and second agents be formulated together for simultaneous or near-simultaneous administration of the agents. Said combination compositions may include NsIDI and NsIDIE, formulated together in the form of a pill, capsule, liquid, and the like. It should be understood that when it comes to the manufacture of the composition "combination NsIDI / NsIDIE", the manufacturing technology is also suitable for the manufacture of compositions of individual agents of the combination, as well as other combinations of the present invention. By using different formulation strategies for various agents, conveniently matching pharmacokinetic profiles for each agent can be selected.

Индивидуально или по отдельности изготовленные композиции агента могут быть упакованы вместе в виде набора. Неограничивающие примеры включают наборы, которые содержат, например, две пилюли, пилюлю и порошок, суппозиторий и жидкость во флаконе, два крема для местного применения и т.п. Набор может включать необязательные компоненты, которые помогают введению стандартной дозы пациентам, такие как флаконы для растворения порошкообразных форм, шприцы для инъекций, изготовленные по заказу IV системы доставки, ингаляторы и т.п. Кроме того, набор со стандартными дозами может содержать инструкции по приготовлению и введению композиций. Набор можно изготавливать в виде стандартной дозы для одноразового использования одним пациентом, для многоразового использования конкретным пациентом (с постоянной дозой или с изменением содержания отдельных соединений по мере прогрессирования терапии); или набор может содержать множество доз, подходящих для введения множеству пациентов («большие упаковки»). Компоненты набора могут быть собраны в картонные коробки, блистерные упаковки, бутылки, тубы и т.п.Individually or individually prepared agent compositions may be packaged together in a kit. Non-limiting examples include kits that contain, for example, two pills, a pill and a powder, a suppository and a liquid in a vial, two topical creams, and the like. The kit may include optional components that aid in administering a unit dose to patients, such as powder dissolving vials, injection syringes, custom IV delivery systems, inhalers, and the like. In addition, a unit dose kit may contain instructions for preparing and administering the compositions. The kit can be made in the form of a standard dose for single use by one patient, for multiple use by a specific patient (with a constant dose or with a change in the content of individual compounds as therapy progresses); or the kit may contain many doses suitable for administration to many patients ("large packages"). Kit components can be assembled in cardboard boxes, blister packs, bottles, tubes, etc.

Композиции с контролируемым высвобождениемControlled Release Compositions

Введение комбинации NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению, в которой один или оба активных агента изготовлены в виде композиции таким образом, что происходит их контролируемое высвобождение, является полезным, когда NsIDI или имеет (i) узкий терапевтический индекс (например, разница между концентрацией в плазме, приводящей к вредным побочным эффектам или токсическим реакциям, и концентрацией в плазме, приводящей к терапевтическому эффекту, является маленькой; обычно терапевтический индекс TI определяется как соотношение средней летальной дозы (LD₅₀) и действующей средней дозы (ED₅₀)); (ii) узкий интервал всасывания в желудочно-кишечном тракте; (iii) короткий биологический полупериод существования или (iv) фармакокинетический профиль каждого компонента должен быть модифицирован для максимизации вклада каждого агента при совместном применении в количество, которое является терапевтически эффективным для подавления цитокинов. Соответственно, композиции с замедленным высвобождением можно использовать для того, чтобы избежать частого введения, которое может требоваться для поддержания уровней в плазме обоих агентов на терапевтическом уровне. Например, в предпочтительных пероральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению полупериод существования и среднее время нахождения составляют от 10 до 20 часов для одного или обоих агентов в комбинации по настоящему изобретению.The introduction of the NsIDI / NsIDIE combination of the present invention, in which one or both active agents are formulated so that they are controlled release, is useful when the NsIDI or has a (i) narrow therapeutic index (e.g., the difference between the plasma concentration leading to harmful side effects or toxic reactions and the plasma concentration leading to a therapeutic effect is small; usually the therapeutic TI is defined as the ratio of the average lethal dose ( LD ₅₀ ) and current average dose (ED ₅₀ )); (ii) a narrow absorption interval in the gastrointestinal tract; (iii) a short biological half-life, or (iv) the pharmacokinetic profile of each component should be modified to maximize the contribution of each agent when used together in an amount that is therapeutically effective to suppress cytokines. Accordingly, sustained release compositions can be used to avoid the frequent administration that may be required to maintain the plasma levels of both agents at a therapeutic level. For example, in preferred oral pharmaceutical compositions of the present invention, the half-life and average residence time is from 10 to 20 hours for one or both agents in the combination of the present invention.

Можно следовать многим стратегиям для получения контролируемого высвобождения, при котором скорость высвобождения компенсирует скорость метаболизма терапевтического соединения. Например, контролируемое высвобождение может достигаться путем соответствующего выбора параметров и ингредиентов при изготовлении композиции (например, соответствующих композиций и покрытий с контролируемым высвобождением). Примеры включают композиции для одной или множества стандартных таблеток или капсул, масляные растворы, суспензии, эмульсии, микрокапсулы, микросферы, наночастицы, пластыри и липосомы. Механизм высвобождения можно контролировать таким образом, чтобы NsIDI и/или NsIDIE высвобождались с периодическими интервалами, высвобождение может быть одновременным; или можно влиять на отсроченное высвобождение одного из агентов комбинации, если раннее высвобождение одного конкретного агента является предпочтительным по отношению к другому.Many strategies can be followed to obtain controlled release, in which the release rate compensates for the metabolic rate of the therapeutic compound. For example, controlled release can be achieved by appropriate selection of parameters and ingredients in the manufacture of the composition (e.g., appropriate controlled release compositions and coatings). Examples include compositions for one or many standard tablets or capsules, oil solutions, suspensions, emulsions, microcapsules, microspheres, nanoparticles, plasters and liposomes. The release mechanism can be controlled so that NsIDI and / or NsIDIE are released at periodic intervals, the release can be simultaneous; or you can influence the delayed release of one of the agents of the combination, if the early release of one particular agent is preferred over another.

Композиции с контролируемым высвобождением могут включать разлагающийся или неразлагающийся полимер, гидрогель, органогель или другую физическую систему, которая модифицирует биологическое всасывание, полупериод существования или биологическое разложение агента. Композиция с контролируемым высвобождением может представлять собой материал, которым смазывают пораженный участок или как-либо иначе наносят на пораженный участок, как внутри, так и снаружи. В одном примере изобретение относится к биоразлагаемому болюсу или имплантату, который хирургическим способом помещают на участок, представляющий интерес, или неподалеку от него (например, проксимальнее сустава, пораженного артритом). В другом примере имплантат композиции с контролируемым высвобождением может быть помещен в орган, такой как нижний отдел кишечника, для лечения воспалительного заболевания кишечника.Controlled release compositions may include a degradable or non-degradable polymer, hydrogel, organogel, or other physical system that modifies the biological absorption, half-life, or biological degradation of the agent. The controlled release composition may be a material that is applied to the affected area or otherwise applied to the affected area, both internally and externally. In one example, the invention relates to a biodegradable bolus or implant, which is surgically placed on or near the site of interest (for example, proximal to the joint affected by arthritis). In another example, an implant of a controlled release composition may be placed in an organ, such as the lower intestine, to treat inflammatory bowel disease.

Гидрогели можно использовать в композициях с контролируемым высвобождением для комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению. Указанные полимеры формируют из макромеров с полимеризуемым неразлагаемым участком, который отделен по меньшей мере одним разлагаемым участком. Например, водорастворимый неразлагаемый участок может образовывать центральное ядро макромера и иметь по меньшей мере два разлагаемых участка, которые присоединены к ядру таким образом, что после разложения неразлагаемые участки (в частности, полимеризованный гель) отделяются, как описано в патенте США №5626863. Гидрогели могут включать акрилаты, которые можно легко полимеризовать посредством нескольких инициирующих систем, таких как эозиновая краска, ультрафиолетовый или видимый свет. Гидрогели также могут включать полиэтиленгликоли (PEG), которые являются высокогидрофильными и биосовместимыми. Гидрогели могут также включать олигогликолевую кислоту, которая представляет собой поли(α-гидроксикислоту), которая может легко разлагаться гидролизом сложноэфирной связи до гликолевой кислоты, нетоксичного метаболита. Другие удлинения цепи могут включать полимолочную кислоту, поликапролактон, полиортоэфиры, полиангидриды или полипептиды. Вся сеть может быть превращена гелеобразованием в биоразлагаемую сеть, которую можно использовать для заключения в ней и гомогенного диспергирования комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению для доставки с контролируемой скоростью.Hydrogels can be used in controlled release formulations for the NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention. These polymers are formed from macromers with a polymerizable non-degradable portion that is separated by at least one degradable portion. For example, a water-soluble non-degradable portion may form the central core of the macromer and have at least two degradable portions that are attached to the core such that after decomposition, the non-degradable portions (in particular, the polymerized gel) are separated as described in US Pat. No. 5,626,863. Hydrogels may include acrylates, which can be easily polymerized by means of several initiating systems, such as eosin paint, ultraviolet or visible light. Hydrogels may also include polyethylene glycols (PEG), which are highly hydrophilic and biocompatible. Hydrogels may also include oligoglycolic acid, which is a poly (α-hydroxy acid), which can be easily decomposed by hydrolysis of the ester bond to glycolic acid, a non-toxic metabolite. Other chain extensions may include polylactic acid, polycaprolactone, polyorthoesters, polyanhydrides or polypeptides. The entire network can be converted by gelation into a biodegradable network, which can be used to enclose and homogeneously disperse the NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention for delivery at a controlled rate.

Хитозан и смеси хитозана с натрийкарбоксиметилцеллюлозой (CMC-Na) используют в качестве носителей для замедленного высвобождения лекарственных средств, как описано Inouye et al., Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987. Смеси указанных соединений и агентов комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению, будучи спрессованными при 200 кг/см², образуют таблетку, из которой активный агент медленно высвобождается после введения субъекту. Профиль высвобождения может быть изменен варьрованием соотношений хитозана, CMC-Na и активного агента (агентов). Таблетки могут также содержать другие добавки, включая лактозу, СаНРО₄ дигидрат, сахарозу, кристаллическую целлюлозу или натрий-кроскармеллозу. Несколько примеров приведены в таблице 5.Chitosan and mixtures of chitosan with sodium carboxymethyl cellulose (CMC-Na) are used as sustained release drug carriers as described by Inouye et al., Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. Mixtures of these compounds and NsIDI / NsIDIE combination agents according to the present invention, being compressed at 200 kg / cm ² , form a tablet from which the active agent is slowly released after administration to the subject. The release profile can be changed by varying the ratios of chitosan, CMC-Na and active agent (s). Tablets may also contain other additives, including lactose, CaHPO ₄ dihydrate, sucrose, crystalline cellulose or croscarmellose sodium. A few examples are given in table 5.

Таблица 5Table 5 МатериалыMaterials Компоненты таблетки (мг)Components of the tablet (mg) Активный агентActive agent 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty 20twenty ХитозанChitosan 1010 1010 1010 1010 1010 20twenty 3,33.3 20twenty 3,33.3 7070 4040 2828 ЛактозаLactose   110110       220220 36,736.7           CMC-NaCMC-Na 6060 6060 6060 6060 6060 120120 20twenty 120120 20twenty   30thirty 4242 CaHPO₄·2H₂OCaHPO ₄ · 2H ₂ O     110110         220220 36,736.7 110110 110110 110110 СахарозаSucrose 110110                       Кристаллическая целлюлозаCrystalline cellulose         110110               Натрий-кроскармеллозаCroscarmellose Sodium       110110                

Baichwal в патенте США №6245356 описывает твердые лекарственные формы с замедленным высвобождением для перорального введения, которые включают агломерированные частицы терапевтически активного лекарственного средства (например, комбинации NsIDI/NsIDIE или ее компонента по настоящему изобретению) в аморфной форме, гелеобразующий агент, ионизирующийся агент, повышающий прочность геля, и инертный разбавитель. Гелеобразующий агент может представлять собой смеси ксантановой камеди и камеди плодов рожкового дерева, способные образовывать поперечные сшивки с ксантановой камедью, когда на камеди воздействует жидкость окружающей их среды. Предпочтительно, ионизирующийся агент, повышающий прочность геля, действует, повышая прочность поперечных сшивок между ксантановой камедью и камедью плодов рожкового дерева, пролонгируя таким образом высвобождение лекарственного компонента из композиции. Помимо ксантановой камеди и камеди плодов рожкового дерева, приемлемые гелеобразующие агенты, которые также можно использовать, включают гелеобразующие агенты, хорошо известные специалистам. Примеры включают натуральные или модифицированные натуральные камеди, такие как альгинаты, каррагенан, пектин, гуаровую камедь, модифицированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и другие целлюлозные материалы или полимеры, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, и их смеси.Baichwal in US Pat. No. 6,245,356 describes sustained release solid dosage forms for oral administration that include agglomerated particles of a therapeutically active drug (e.g., a combination of NsIDI / NsIDIE or a component of the present invention) in an amorphous form, a gelling agent, an ionizing agent, an enhancing agent gel strength, and inert diluent. The gelling agent may be a mixture of xanthan gum and locust bean gum, capable of cross-linking with xanthan gum when the fluid is exposed to the environment. Preferably, the ionizing agent that increases the strength of the gel acts to increase the strength of the cross-linking between xanthan gum and locust bean gum, thereby prolonging the release of the drug component from the composition. In addition to xanthan gum and locust bean gum, suitable gelling agents that can also be used include gelling agents well known in the art. Examples include natural or modified natural gums, such as alginates, carrageenan, pectin, guar gum, modified starch, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose and other cellulosic materials or polymers, such as, for example, sodium carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, and mixtures thereof.

В другой композиции, пригодной для комбинаций по настоящему изобретению, Baichwal и Staniforth в патенте США № 5 135 757 описывают текучий гранулят с замедленным высвобождением для использования в качестве фармацевтического наполнителя, который включает приблизительно от 20 до 70 мас.% или более гидрофильного материала, который включает гетерополисахарид (такой как, например, ксантановая камедь или ее производное) и полисахаридный материал, способный образовывать сшивки с гетерополисахаридом (таким как, например, галактоманнаны и, наиболее предпочтительно, камедь плодов рожкового дерева) в присутствии водных растворов, и приблизительно от 30 до 80 мас.% инертного фармацевтического наполнителя (такого как, например, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, ксилит, фруктоза или их смеси). После смешивания наполнителя с комбинацией NsIDI/NsIDIE или агентом комбинации по настоящему изобретению смесь непосредственно прессуют в твердые лекарственные формы, такие как таблетки. Сформированные таким образом таблетки медленно высвобождают лекарственное средство после проглатывания и воздействия на них желудочного сока. Путем варьирования количества наполнителя относительно лекарственного средства можно получить профиль медленного высвобождения.In another composition suitable for the combinations of the present invention, Baichwal and Staniforth in US Pat. No. 5,135,757 describe a sustained release flowable granulate for use as a pharmaceutical excipient that comprises from about 20 to 70 wt.% Or more hydrophilic material, which includes a heteropolysaccharide (such as, for example, xanthan gum or its derivative) and a polysaccharide material capable of crosslinking with a heteropolysaccharide (such as, for example, galactomannans, and most preferably tionary, locust bean gum) in the presence of aqueous solutions, and from about 30 to 80 wt.% of an inert pharmaceutical filler (such as, e.g., lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, xylitol, fructose or mixtures thereof). After mixing the excipient with the NsIDI / NsIDIE combination or the combination agent of the present invention, the mixture is directly compressed into solid dosage forms, such as tablets. The tablets thus formed slowly release the drug after ingestion and exposure to gastric juice. By varying the amount of excipient relative to the drug, a slow release profile can be obtained.

В другой композиции, пригодной для комбинаций по настоящему изобретению, Shell в патенте США №5007790 описывает лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного средства для перорального введения, которые высвобождают лекарственное средство в раствор со скоростью, контролируемой растворимостью лекарственного средства. Лекарственная форма включает таблетку или капсулу, которая включает множество частиц дисперсии лекарственного средства с ограниченной растворимостью в гидрофильном, набухающем в воде, сшитом полимере, который поддерживает свою физическую целостность в период введения дозы, но затем быстро растворяется. После проглатывания частицы набухают, способствуя задержке в желудке, и позволяют желудочному соку проникать в частицы, растворять лекарственное средство и вымывать его из частиц, гарантируя, что лекарственное средство достигнет желудка в форме раствора, который причиняет меньше вреда желудку, чем лекарственное средство в твердом состоянии. Запрограмированное конечное растворение полимера зависит от природы полимера и степени поперечной сшивки. Полимер не является волокнистым и в значительной степени растворяется в воде в несшитом состоянии, а степень поперечной сшивки является достаточной для того, чтобы полимер оставался нерастворенным в течение желательного периода времени, обычно, по меньшей мере, приблизительно от 4 часов до 8 часов, вплоть до 12 часов; выбор зависит от инкорпорированного лекарственного средства и вида лечения. Примерами подходящих сшитых полимеров, которые можно использовать в изобретении, являются желатин, альбумин, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт и хитин. В зависимости от полимера сшивки можно достигать термической или радиационной обработкой или с использованием сшивающих агентов, таких как альдегиды, полиаминокислоты, ионы металлов и т.п.In another composition suitable for the combinations of the present invention, Shell in US Pat. No. 5,007,790 describes sustained release dosage forms for oral administration that release the drug into solution at a rate controlled by the solubility of the drug. The dosage form includes a tablet or capsule, which includes many particles of a dispersion of a drug with limited solubility in a hydrophilic, water-swellable, crosslinked polymer that maintains its physical integrity during the dosage period, but then quickly dissolves. After ingestion, the particles swell, causing a delay in the stomach, and allow the gastric juice to penetrate into the particles, dissolve the drug and wash it out of the particles, ensuring that the drug reaches the stomach in the form of a solution that does less harm to the stomach than the solid drug . The programmed final polymer dissolution depends on the nature of the polymer and the degree of crosslinking. The polymer is not fibrous and is substantially soluble in water in a non-crosslinked state, and the degree of crosslinking is sufficient so that the polymer remains undissolved for a desired period of time, usually at least from about 4 hours to 8 hours, up to 12 hours; the choice depends on the incorporated drug and the type of treatment. Examples of suitable crosslinked polymers that can be used in the invention are gelatin, albumin, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol and chitin. Depending on the polymer, crosslinking can be achieved by heat or radiation treatment or using crosslinking agents such as aldehydes, polyamino acids, metal ions and the like.

Силиконовые микросферы для рН-контролируемой желудочно-кишечной доставки лекарственного средства, которые пригодны для композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению, описаны Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. Описанные микросферы являются рН-чувствительными полувзаимнопроникающими полимерными гидрогелями, изготовленными из различных пропорций поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилата) (Eudragit L100 или Eudragit S100) и сшитого полиэтиленгликоля 8000, которые инкапсулированы в силиконовые микросферы размером от 500 до 1000 мкм.Silicone microspheres for pH-controlled gastrointestinal drug delivery that are suitable for the composition of the NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention are described by Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. The microspheres described are pH-sensitive semi-mutually penetrating polymer hydrogels made from various proportions of poly (methacrylic acid-co-methyl methacrylate) (Eudragit L100 or Eudragit S100) and crosslinked polyethylene glycol 8000, which are encapsulated in silicone microspheres ranging in size from 500 to 1000 microns.

Композиции с замедленным высвобождением могут включать покрытие, которое не является легко растворимым в воде, но которое медленно разрушается и удаляется водой, или через которое вода может медленно проникать. Так, например, на комбинации NsIDI/NsIDIE можно наносить распылением раствор связующего агента при условиях непрерывной текучести, так, как описано Kitamori et al., патент США №4036948. Примеры водорастворимых связующих агентов включают прежелатинизированный крахмал (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, прежелатинизированный белый картофельный крахмал), прежелатинизированный модифицированный крахмал, водорастворимые целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, декстрин, аравийскую камедь и желатин, связующие агенты, растворимые в органических растворителях, такие как производные целлюлозы (например, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза).Slow-release compositions may include a coating that is not readily soluble in water, but that is slowly degraded and removed by water, or through which water can slowly penetrate. For example, a NsIDI / NsIDIE combination can be sprayed with a binder solution under continuous flow conditions, as described by Kitamori et al., US Pat. No. 4,036,948. Examples of water-soluble binding agents include pregelatinized starch (e.g. pregelatinized corn starch, pregelatinized white potato starch), pregelatinized modified starch, water-soluble cellulose (e.g. hydroxypropyl cellulose, polymethyl cellonose, hydroxypropyl-ylpropylmethylpropylmethylpropylmethyl-cellylpropylmethyl-cinylpropyl-ylpropyl-ylpropyl-hydroxy-ylpropyl-ylpropylmethylpropyl-ylpropyl-yl-hydroxy-ylpropyl-hydroxypropyl-hydroxypropyl-hydroxypropyl-hydroxypropyl-hydroxy-yl-hydroxy-yl-polyvinylcarbonylpropylene binding agents soluble in organic solvents such as aqueous celluloses (e.g., cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, ethyl cellulose).

Комбинации по настоящему изобретению или их компоненты, обладающие свойствами замедленного высвобождения, также можно изготавливать с использованием технологии распылительной сушки. Еще одну форму комбинаций NsIDI/NsIDIE с замедленным высвобождением можно изготовить микрокапсуляцией частиц агентов комбинации в мембраны, которые действуют как микродиализные ячейки. В указанных композициях желудочный сок проникает через стенки микрокапсулы и вызывает ее набухание, что позволяет активному агенту (агентам) покидать ее путем диализа (см., например, Tsuei et al., патент США №5589194). Одна имеющаяся в продаже система с замедленным высвобождением указанного вида состоит из микрокапсул, имеющих мембраны из смеси аравийской камеди/желатина/этилового спирта. Указанный продукт можно приобрести у компании Eurand Limited (Франция) под торговым наименованием Diffucaps^TM. Изготовленные таким способом микрокапсулы можно помещать в обычные желатиновые капсулы или таблетировать.Combinations of the present invention or their components with delayed release properties can also be made using spray drying technology. Another form of sustained release NsIDI / NsIDIE combinations can be made by microencapsulating particles of combination agents in membranes that act as microdialysis cells. In these compositions, gastric juice penetrates through the walls of the microcapsule and causes it to swell, which allows the active agent (s) to leave it by dialysis (see, for example, Tsuei et al., US patent No. 5589194). One commercially available sustained release system of this type consists of microcapsules having membranes of a mixture of gum arabic / gelatin / ethanol. The specified product can be purchased from Eurand Limited (France) under the trade name Diffucaps ^TM . Microcapsules made in this way can be placed in ordinary gelatin capsules or tabletted.

Композиции NsIDIE, таких как SSRI, c пролонгированным и/или контролируемым высвобождением известны. Например, Paxil CR® от компании GlaxoSmithKline представляет собой форму пароксетина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением в разлагаемом полимерном матриксе (GEOMATRIX^TM), см. также патенты США №№4839177, 5102666 и 5422123), которая также имеет энтеросолюбильное покрытие для задержки начала высвобождения лекарственного средства до тех пор, пока таблетки не пройдут через желудок. Например, патент США №5102666 описывает полимерную композицию с контролируемым высвобождением, включающую реакционный комплекс, образованный взаимодействием (1) компонента кальций-поликарбофила, который набухает в воде, но не растворяется в ней, волокнистого сшитого карбоксифункционального полимера, полимера, содержащего (а) множество повторяющихся единиц, из которых по меньшей мере около 80% содержат по меньшей мере одну карбоксильную функциональность, и (b) приблизительно от 0,05 до 1,5% сшивающего агента, практически не содержащего полиалкенилового полиэфира; процентные доли основаны на весе неполимеризованной повторяющейся единицы и сшивающего агента соответственно с (2) водой, в присутствии активного агента, выбранного из группы, состоящей из SSRI, такого как пароксетин. Количество кальций-поликарбофила составляет приблизительно от 0,1 до 99% мас., например, приблизительно 10%. Количество активного агента составляет приблизительно от 0,0001 до 65% мас., например, приблизительно от 5 до 20%. Количество воды составляет приблизительно от 5 до 200% мас., например приблизительно от 5 до 10%. Взаимодействие осуществляют при рН приблизительно от 3 до 10, например приблизительно от 6 до 7. Кальций-поликарбофил исходно присутствует в форме кальциевой соли, содержащей приблизительно от 5 до 25% кальция.Sustained and / or controlled release NsIDIE compositions, such as SSRIs, are known. For example, GlaxoSmithKline's Paxil CR® is a sustained release form of paroxetine hydrochloride in a biodegradable polymer matrix (GEOMATRIX ^™ ), see also U.S. Patent Nos. 4,839,177, 5,102,666 and 5,422,123), which also has an enteric coating to delay the onset of drug release until the pills pass through the stomach. For example, US Pat. No. 5,102,666 describes a controlled release polymer composition comprising a reaction complex formed by the interaction of (1) a calcium-polycarbophil component that swells but does not dissolve in water, a fibrous crosslinked carboxy functional polymer, a polymer containing (a) a plurality repeating units, of which at least about 80% contain at least one carboxyl functionality, and (b) from about 0.05 to 1.5% of a crosslinking agent that is substantially free of polyalkene silt polyester; percentages are based on the weight of the unpolymerized repeating unit and the crosslinking agent, respectively with (2) water, in the presence of an active agent selected from the group consisting of SSRIs, such as paroxetine. The amount of calcium polycarbophil is from about 0.1 to 99% by weight, for example, about 10%. The amount of active agent is from about 0.0001 to 65% by weight, for example, from about 5 to 20%. The amount of water is from about 5 to 200% by weight, for example from about 5 to 10%. The reaction is carried out at a pH of from about 3 to 10, for example from about 6 to 7. Calcium-polycarbophil is initially present in the form of a calcium salt containing from about 5 to 25% calcium.

Другие примеры композиций с пролонгированным высвобождением описаны в патенте США №5422123. Так, система для контролируемого высвобождения активного вещества, который представляет собой SSRI, такой как пароксетин, включающая (а) ядро-депо, включающее эффективное количество активного вещества и имеющее определенную геометрическую форму, и (b) поддерживающую платформу, нанесенную на ядро-депо, в которой ядро-депо содержит по меньшей мере активное вещество и по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, который набухает при контакте с водой или водными жидкостями, и гелеобразующего полимерного материала, в котором соотношение набухающего полимерного материала и гелеобразующего полимерного материала находится в пределах от 1:9 до 9:1, и (2) единственного полимерного материала, обладающего как свойством набухания, так и гелеобразующим свойством, и в которой поддерживающая платформа представляет собой эластичную подложку, нанесенную на указанное ядро-депо таким образом, что она частично покрывает поверхность ядра-депо и претерпевает изменения вследствие гидратации ядра-депо и обладает свойством медленно растворяться в воде и/или медленно превращаться в гель в водных жидкостях. Поддерживающая платформа может включать полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, пластификаторы, такие как глицерид, связующие агенты, такие как поливинилпирролидон, гидрофильные агенты, такие как лактоза и диоксид кремния, и/или гидрофобные агенты, такие как стеарат магния и глицериды. Полимер (полимеры) обычно составляет до 30-90% мас. от массы поддерживающей платформы, например приблизительно от 35 до 40%. Пластификатор может составлять по меньшей мере до 2% мас. от массы поддерживающей платформы, например приблизительно от 15 до 20%. Связующий агент (агенты), гидрофильный агент (агенты) и гидрофобный агент (агенты) обычно составляют в целом приблизительно до 50% мас. от массы поддерживающей платформы, например приблизительно от 40 до 50%.Other examples of sustained release compositions are described in US Pat. No. 5,422,123. Thus, a system for the controlled release of an active substance that is an SSRI, such as paroxetine, comprising (a) a core depot, comprising an effective amount of the active substance and having a certain geometric shape, and (b) a supporting platform deposited on the core depot, in which the core depot contains at least an active substance and at least one member selected from the group consisting of (1) a polymer material that swells upon contact with water or aqueous liquids, and a gelling polymer a material in which the ratio of the swellable polymer material and the gelling polymer material is in the range of 1: 9 to 9: 1, and (2) the only polymer material having both a swelling property and a gelling property, and in which the supporting platform is elastic a substrate deposited on said depot core in such a way that it partially covers the surface of the depot core and undergoes changes due to hydration of the depot core and has the property of slowly dissolving in water and / or gel slowly in aqueous fluids. The support platform may include polymers such as hydroxypropyl methylcellulose, plasticizers such as glyceride, binding agents such as polyvinylpyrrolidone, hydrophilic agents such as lactose and silicon dioxide, and / or hydrophobic agents such as magnesium stearate and glycerides. The polymer (polymers) is usually up to 30-90% wt. by weight of the supporting platform, for example from about 35 to 40%. The plasticizer can be up to at least 2% wt. by weight of the supporting platform, for example from about 15 to 20%. A binding agent (s), a hydrophilic agent (s) and a hydrophobic agent (s) generally comprise up to about 50% by weight. by weight of the support platform, for example from about 40 to 50%.

В другом примере композицию венлафаксина с пролонгированным высвобождением (Effexor XR®) можно приобрести у компании Wyeth Pharmaceuticals. Указанная композиция включает венлафаксина гидрохлорид, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, покрытые смесью этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (см. патенты США №№6403120 и 6419958).In another example, a sustained release venlafaxine composition (Effexor XR®) can be obtained from Wyeth Pharmaceuticals. Said composition comprises venlafaxine hydrochloride, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose coated with a mixture of ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose (see US Pat. Nos. 6,403,120 and 6,491,958).

Композицию будесонида с контролируемым высвобождением (капсулы 3 мг) для лечения воспалительного заболевания кишечника можно приобрести у компании AstraZeneca (продается как "Entocort^TM"). Для того чтобы сделать возможными низкие уровни доз активного вещества, активное вещество микронизируют, смешивают с использованием подходящих способа с известными разбавителями, такими как крахмал и лактоза, и гранулируют с PVP (поливинилпирролидоном). После этого гранулят ламинируют внутренним слоем с замедленным высвобождением, устойчивым к рН 6,8, и внешним слоем с замедленным высвобождением, устойчивым к рН 1,0. Внутренний слой изготовлен из Eudragit® RL (сополимера акрилового и метакрилового эфиров с низким содержанием четвертичных аммониевых групп), а внешний слой изготовлен из Eudragit® L (анионного полимера, синтезированного из метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты).A controlled release budesonide composition (3 mg capsules) for treating inflammatory bowel disease can be obtained from AstraZeneca (marketed as “Entocort ^™ ”). In order to make possible low dose levels of the active substance, the active substance is micronized, mixed using known methods with known diluents such as starch and lactose, and granulated with PVP (polyvinylpyrrolidone). After that, the granulate is laminated with an internal layer with a sustained release, stable to pH 6.8, and an external layer with a slow release, resistant to pH 1.0. The inner layer is made of Eudragit® RL (a copolymer of acrylic and methacrylic esters with a low content of Quaternary ammonium groups), and the outer layer is made of Eudragit® L (anionic polymer synthesized from methacrylic acid and methacrylic acid methyl ester).

Для комбинации NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению можно изготовить двухслойную таблетку, в которой различные заказанные грануляты изготовлены для каждого агента комбинации, и два агента спрессованы на двухслойном прессе с формированием единой таблетки. Например, 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг пароксетина, как NsIDIE, изготавливают в форме композиции с контролируемым высвобождением, в результате чего пароксетин, имеющий t_1/2 от 15 до 20 часов, можно объединять в одной и той же таблетке с циклоспорином, изготовленным таким образом, что его t_1/2 приближается к указанному параметру пароксетина. Примеры композиций пароксетина с пролонгированным высвобождением, включая композиции для двухслойных таблеток, можно найти в патенте США №6548084. Помимо контролирования скорости высвобождения циклоспорина in vivo, можно включать энтеросолюбильное или обеспечивающее отсроченное высвобождение покрытие, которое задерживает начало высвобождения лекарственного средства таким образом, что T_max циклоспорина приближается к указанному параметру пароксетина (т.е. от 5 до 10 часов).For the NsIDI / NsIDIE combination of the present invention, a two-layer tablet can be made in which different ordered granules are made for each combination agent and the two agents are compressed on a two-layer press to form a single tablet. For example, 12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg or 50 mg of paroxetine, such as NsIDIE, is formulated in a controlled release composition, whereby paroxetine having t _1/2 from 15 to 20 hours can be combined into one and the same tablet with cyclosporine, made in such a way that its t _1/2 approaches the specified parameter of paroxetine. Examples of sustained release paroxetine compositions, including two-layer tablet formulations, can be found in US Pat. No. 6,584,084. In addition to controlling the in vivo release rate of cyclosporin, an enteric or delayed release coating may be included that delays the onset of drug release so that T _{max of} cyclosporin approaches the specified paroxetine parameter (i.e., from 5 to 10 hours).

Циклодекстрины представляют собой циклические полисахариды, содержащие натуральные D(+)-глюкопиранозные единицы с α-(1,4) связью. Альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, которые содержат соответственно шесть, семь или восемь глюкопиранозных единиц, используют наиболее широко, а подходящие примеры описаны в WO91/11172, WO94/02518 и WO98/55148. Что касается структуры, циклический характер циклодекстрина образует форму торуса или пончика, имеющую внутреннюю аполярную или гидрофобную полость, вторичные гидроксильные группы, расположенные на одной стороне циклодекстринового торуса, и первичные гидроксильные группы, расположенные на другой стороне. Сторона, на которой расположены вторичные гидроксильные группы, имеет больший диаметр, чем сторона, на которой расположены первичные гидроксильные группы. Гидрофобная природа внутренней полости циклодекстрина позволяет включать в нее разнообразные соединения (Comprehensive Supramolecular Chemistry, том 3, J.L. Atwood et al., изд. Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225: 328-32, 1995; Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8, 1992. Циклодекстрины использовались в качестве средства доставки различных терапевтических соединений путем формирования комплексов включения с различными лекарственными средствами, которые могут поместиться в гидрофобную полость циклодекстрина, или путем формирования нековалентно связанных комплексов с другими биологически активными молекулами. Патент США №4727064 описывает фармацевтические препараты, состоящие из лекарственного средства с существенно низкой растворимостью в воде и аморфной водорастворимой смесью на основе циклодекстринов, в которых лекарственное средство формирует комплекс включения с циклодекстринами смеси.Cyclodextrins are cyclic polysaccharides containing natural D (+) - glucopyranose units with an α- (1,4) bond. Alpha, beta and gamma cyclodextrins, which respectively contain six, seven or eight glucopyranose units, are used most widely, and suitable examples are described in WO91 / 11172, WO94 / 02518 and WO98 / 55148. Regarding the structure, the cyclic nature of cyclodextrin forms a torus or donut form having an internal apolar or hydrophobic cavity, secondary hydroxyl groups located on one side of the cyclodextrin torus, and primary hydroxyl groups located on the other side. The side on which the secondary hydroxyl groups are located has a larger diameter than the side on which the primary hydroxyl groups are located. The hydrophobic nature of the internal cavity of cyclodextrin allows the inclusion of a variety of compounds (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, JL Atwood et al., Pergamon Press (1996); Cserhati, Analytical Biochemistry 225: 328-32, 1995; Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8, 1992. Cyclodextrins have been used as a delivery vehicle for various therapeutic compounds by forming inclusion complexes with various drugs that can fit into a hydrophobic cavity of cyclodextrin, or by forming non-covalently bound complexes with other biologists Eski active molecules. U.S. Patent №4727064 describes pharmaceutical preparations consisting of a drug with substantially low water solubility and an amorphous water soluble cyclodextrin-based mixture in, in which the drug forms an inclusion complex with the cyclodextrins of the mixture.

Формирование комплекса лекарственное средство - циклодекстрин может модифицировать растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность лекарственного средства.The formation of the drug-cyclodextrin complex can modify the solubility, dissolution rate, bioavailability and / or stability of the drug.

Сульфобутилэфир-β-циклодекстрин (SBE-β-CD, от компании CyDex, Inc., Overland Park, KA, США с торговым наименованием CAPTISOL®) также можно использовать в качестве вспомогательного агента при изготовлении композиций агентов комбинаций по настоящему изобретению с замедленным высвобождением. Например, была изготовлена таблетка, которая включает преднизолон и SBE-β-CD, спрессованные в матриксе из гидроксипропилметилцеллюлозы (см. Rao et al., J. Pharm. Sci. 90: 807-16, 2001). В другом примере использования различных циклодекстринов ЕР 1109806 В1 описывает циклодекстриновые комплексы пароксетина, в которых α-, β- или γ-циклодекстрины, включая eptakis(2,6-ди-α-метил)-β-циклодекстрин, (2,3,6-три-О-метил)-β-циклодекстрин, моносукцинил eptakis(2,6-ди-О-метил)-β-циклодекстрина или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, в безводной или гидратированной форме образовывали комплексы с соотношениями агента и циклодекстрина от 1:0,25 до 1:20.Sulfobutyl ether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD, from CyDex, Inc., Overland Park, KA, USA with the trade name CAPTISOL®) can also be used as an auxiliary agent in the manufacture of delayed release combination agent compositions of the present invention. For example, a tablet was made that includes prednisone and SBE-β-CD, compressed in a matrix of hydroxypropyl methylcellulose (see Rao et al., J. Pharm. Sci. 90: 807-16, 2001). In another example of the use of various cyclodextrins, EP 1109806 B1 describes paroxetine cyclodextrin complexes in which α-, β- or γ-cyclodextrins, including eptakis (2,6-di-α-methyl) -β-cyclodextrin, (2,3,6 -tri-O-methyl) -β-cyclodextrin, monosuccinyl eptakis (2,6-di-O-methyl) -β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in anhydrous or hydrated form, complexes with the ratios of agent and cyclodextrin from 1: 0.25 to 1:20.

Были изготовлены также полимерные циклодекстрины, как описано в патентных заявках США №№10/021 294 и 10/021 312. Образованные таким способом циклодекстриновые полимеры могут быть пригодными для изготовления композиций с агентами комбинаций по настоящему изобретению. Указанные многофункциональные полимерные циклодекстрины можно приобрести у компании Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, CA, США.Polymeric cyclodextrins have also been made as described in US patent applications Nos. 10/021,294 and 10/021,312. Cyclodextrin polymers formed in this way may be suitable for preparing compositions with the combination agents of the present invention. These multifunctional polymer cyclodextrins are available from Insert Therapeutics, Inc., Pasadena, CA, USA.

В качестве альтернативы прямому комплексированию с агентами циклодекстрины можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Композиции, которые включают циклодекстрины и другие агенты комбинаций по настоящему изобретению (т.е. NsIDI или NsIDIE), можно изготовить способами, аналогичными способам изготовления циклодекстриновых композиций, описанных в настоящем документе.As an alternative to direct complexing with agents, cyclodextrins can be used as an auxiliary additive, for example, as a carrier, diluent or solubilizer. Compositions that include cyclodextrins and other combination agents of the present invention (i.e., NsIDI or NsIDIE) can be made by methods analogous to the methods for making cyclodextrin compositions described herein.

Липосомные композицииLiposome Compositions

Один или оба компонента комбинации NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению или смеси двух компонентов вместе для введения можно инкорпорировать в липосомные носители. Липосомные носители состоят из трех основных типов липидных компонентов, образующих пузырьки. Первый включает липиды, образующие пузырьки, которые будут формировать массу пузырьковой структуры в липосоме. Обычно указанные липиды, образующие пузырьки, включают любые амфипатические липиды, имеющие гидрофобные и полярные части головной группы и которые (а) могут спонтанно формировать двухслойные пузырьки в воде, как, например, фосфолипиды, или (b) являются стабильно инкорпорированными в двухслойные липидные структуры, причем их гидрофобная часть находится в контакте с внутренней гидрофобной областью двухслойной мембраны, а его полярная часть головной группы ориентирована в направлении внешней полярной поверхности мембраны.One or both of the components of the NsIDI / NsIDIE combination of the present invention, or a mixture of the two components together for administration, can be incorporated into liposome carriers. Liposomal carriers consist of three main types of lipid components that form vesicles. The first includes lipids that form vesicles, which will form the mass of the vesicle structure in the liposome. Typically, said lipid-forming lipids include any amphipathic lipids having hydrophobic and polar portions of the head group and which (a) can spontaneously form bilayer vesicles in water, such as phospholipids, or (b) are stably incorporated into bilayer lipid structures, moreover, their hydrophobic part is in contact with the inner hydrophobic region of the bilayer membrane, and its polar part of the head group is oriented in the direction of the outer polar surface of the membrane.

Липиды, образующие пузырьки указанного типа, представляют собой, предпочтительно, липиды, имеющие две углеводородные цепи, обычно ацильные цепи и полярную головную группу. В данный класс входят фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин (РС), РЕ, фосфатидная кислота (РА), фосфатидилинозит (PI) и сфингомиелин (SM), у которых две углеводородные цепи обычно имеют длину 14-22 атомов углерода и которые имеют различные степени ненасыщенности. Описанные выше липиды и фосфолипиды, ацильные цепи которых имеют различные степени насыщенности, можно получить коммерческим путем или можно изготовить в соответствии с опубликованными способами. Другие липиды, которые можно включить в настоящее изобретение, представляют собой гликолипиды и стеролы, такие как холестерин.The lipids forming the vesicles of the indicated type are preferably lipids having two hydrocarbon chains, usually acyl chains and a polar head group. This class includes phospholipids, such as phosphatidylcholine (RS), PE, phosphatidic acid (RA), phosphatidylinositol (PI) and sphingomyelin (SM), in which two hydrocarbon chains usually have a length of 14-22 carbon atoms and which have different degrees of unsaturation . The lipids and phospholipids described above, the acyl chains of which have different degrees of saturation, can be obtained commercially or can be made in accordance with published methods. Other lipids that may be included in the present invention are glycolipids and sterols, such as cholesterol.

Второй основной компонент включает липид, образующий пузырьки, который дериватизирован с полимерной цепью, которая будет формировать полимерный слой в композиции. Липиды, образующие пузырьки, которые можно использовать в качестве второго основного липидного компонента, образующего пузырьки, представляют собой любой из липидов, описанных для первого основного липидного компонента, образующего пузырьки. Липиды, образующие пузырьки, с диацильными цепями, такие как фосфолипиды, являются предпочтительными. Одним примером фосфолипида является фосфатидилэтаноламин (РЕ), который обеспечивает реакционноспособную аминогруппу, которая является удобной для присоединения к активированным полимерам. Примером РЕ является дистеарил РЕ (DSPE).The second main component includes a bubble-forming lipid that is derivatized with a polymer chain that will form the polymer layer in the composition. Bubble-forming lipids that can be used as the second main lipid component forming the bubbles are any of the lipids described for the first main lipid component forming the bubbles. Bubble-forming lipids with diacyl chains, such as phospholipids, are preferred. One example of a phospholipid is phosphatidylethanolamine (PE), which provides a reactive amino group that is convenient for attachment to activated polymers. An example of PE is distearyl PE (DSPE).

Предпочтительным полимером в дериватизированном липиде является полиэтиленгликоль (PEG), предпочтительно цепь PEG, имеющая молекулярную массу от 1000 до 15000 дальтон, более предпочтительно, от 2000 до 10000 дальтон, наиболее предпочтительно, от 2000 до 5000 дальтон. Другие гидрофильные полимеры, которые могут быть подходящими, включают поливинилпирролидон, полиметилоксазолин, полиэтилоксазолин, полигидроксипропилметакриламид, полиметакриламид и полидиметилакриламид, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту и дериватизированные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза.A preferred polymer in the derivatized lipid is polyethylene glycol (PEG), preferably a PEG chain having a molecular weight of from 1000 to 15000 daltons, more preferably from 2000 to 10000 daltons, most preferably from 2000 to 5000 daltons. Other hydrophilic polymers that may be suitable include polyvinylpyrrolidone, polymethyloxazoline, polyethyloxazoline, polyhydroxypropyl methacrylamide, polymethacrylamide and polydimethyl acrylamide, polylactic acid, polyglycolic acid, and derivatized celluloses such as hydroxymethyl cellulose.

Помимо этого, подходящими могут быть блок-сополимеры или статистические сополимеры указанных полимеров, особенно включающие сегменты PEG. Способы получения липидов, дериватизированных с гидрофильными полимерами, такими как PEG, хорошо известны, например как описано в патенте США №5013556.In addition, block copolymers or random copolymers of these polymers, especially including PEG segments, may be suitable. Methods for preparing lipids derivatized with hydrophilic polymers such as PEG are well known, for example, as described in US Pat. No. 5,013556.

Третьим основным компонентом липида, образующего пузырьки, который является оптимальным, является липидный якорь, посредством которого нацеливаемая часть прикрепляется к липосоме через полимерную цепь в якоре. Кроме того, нацеливаемая группа располагается на дистальном конце полимерной цепи таким образом, что биологическая активность нацеливаемой группы не утрачивается. Липидный якорь имеет гидрофобную часть, которая служит для закрепления липида на внешнем слое поверхности двухслойной липосомы, полярную головную группу, к которой присоединяется ковалентной связью внутренний конец полимера, и свободный (внешний) конец полимера, который активирован или может быть активирован для образования ковалентной связи с нацеливаемой частью. Способы получения молекул липидного якоря указанного типа описаны ниже.The third major component of the lipid forming the vesicles, which is optimal, is the lipid anchor, through which the target part is attached to the liposome through the polymer chain in the anchor. In addition, the target group is located at the distal end of the polymer chain so that the biological activity of the target group is not lost. The lipid anchor has a hydrophobic part, which serves to fix the lipid on the outer layer of the surface of the bilayer liposome, a polar head group, to which the inner end of the polymer is attached by covalent bonding, and the free (outer) end of the polymer, which is activated or can be activated to form a covalent bond with the targeted part. Methods for producing lipid anchor molecules of the indicated type are described below.

Липидные компоненты, используемые для формирования липосом, предпочтительно, присутствуют в молярных соотношениях приблизительно 70-90% липидов, образующих пузырьки, 1-25% липида, дериватизированного полимером, и 0,1-5% липидного якоря. Пример композиции включает 50-70 мольных % недериватизированного РЕ, 20-40 мольных % холестерина, 0,1-1 мольный % полимера PE-PEG (3500) с химически реакционноспособной группой на свободном конце для присоединения нацеливаемой части, 5-10 мольных % РЕ, дериватизированного полимерными цепями PEG 3500, и 1 мольный % альфа-токоферола.The lipid components used to form the liposomes are preferably present in molar ratios of about 70-90% of the lipid forming vesicles, 1-25% of the lipid derivatized by the polymer, and 0.1-5% of the lipid anchor. An example composition includes 50-70 mol% of non-derivatized PE, 20-40 mol% of cholesterol, 0.1-1 mol% of PE-PEG polymer (3500) with a chemically reactive group at the free end to attach the target portion, 5-10 mol% of PE derivatized with PEG 3500 polymer chains and 1 mol% alpha-tocopherol.

Липосомы предпочтительно изготавливают преимущественно однородного размера в выбранных пределах размеров обычно приблизительно от 0,03 до 0,5 микрон. Один эффективный способ сортировки по размеру для REV и MLV включает экструзию водной суспензии липосом через ряд поликарбонатных мембран, имеющих выбранный унифицированный размер пор в пределах от 0,03 до 0,2 микрон, обычно 0,05, 0,08, 0,1 или 0,2 микрона. Размер пор мембраны приблизительно соответствует наибольшим размерам липосом, получаемых экструзией через данную мембрану, особенно, если препарат экструдируют два или более раз через одну и ту же мембрану. Способы гомогенизации также пригодны для уменьшения размеров липосом до 100 нм или менее.Liposomes are preferably made predominantly uniform in size within the selected size range, usually from about 0.03 to about 0.5 microns. One effective size sorting method for REV and MLV involves extruding an aqueous liposome suspension through a series of polycarbonate membranes having a selected uniform pore size ranging from 0.03 to 0.2 microns, typically 0.05, 0.08, 0.1, or 0.2 microns. The pore size of the membrane approximately corresponds to the largest sizes of liposomes obtained by extrusion through a given membrane, especially if the preparation is extruded two or more times through the same membrane. Homogenization methods are also suitable for reducing liposome sizes to 100 nm or less.

Липосомные композиции по настоящему изобретению включают по меньшей мере один поверхностно-активный агент. Подходящие поверхностно-активные агенты, пригодные для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе, включают соединения, принадлежащие к следующим классам: полиэтоксилированные жирные кислоты, диэфиры PEG-жирная кислота, смеси моноэфиров и диэфиров PEG-жирная кислота, эфиры полиэтиленгликольглицерина и жирных кислот, продукты трансэтерификации спирт-масло, полиглицеризированные жирные кислоты, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, смеси сложных эфиров пропиленгликоля и сложных эфиров глицерина, моно- и диглицериды, стерол и производные стерола, эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот, алкиловые эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры сахаров, полиэтиленгликольалкилфенолы, блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, эфиры сорбитана и жирных кислот, эфиры низших спиртов и жирных кислот и ионные поверхностно-активные агенты. Имеющиеся в продаже примеры каждого класса наполнителей приведены ниже.The liposome compositions of the present invention include at least one surface active agent. Suitable surfactants suitable for the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein include compounds belonging to the following classes: polyethoxylated fatty acids, PEG fatty acid diesters, PEG fatty acid monoester and diester mixtures, polyethylene glycol glycerol esters and fatty acids, alcohol-oil transesterification products, polyglycerized fatty acids, propylene glycol and fatty acid esters, mixtures of propylene glycol esters and glycerol esters, mono- and iglitseridy, sterol and sterol derivatives, polietilenglikolsorbitana esters of fatty acids, polyethylene glycol alkyl ethers, sugar esters, polietilenglikolalkilfenoly, block copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene alkyl ethers, sorbitan fatty acid esters, lower alcohol fatty acid esters, and ionic surfactants. Commercially available examples of each class of excipients are given below.

Полиэтоксилированные жирные кислоты можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже поверхностно-активных моноэфиров полиэтоксилированных жирных кислот включают монолаурат PEG 4-100 (серия Crodet L, Croda), моноолеат PEG 4-100 (серия Crodet О, Croda), моностеарат PEG 4-100 (серия Crodet S, Croda, и серия Myrj, Atlas/ICI), дистеарат PEG 400 (серия Cithrol 4DS, Croda), монолаурат PEG 100, 200 или 300 (серия Cithrol ML, Croda), моноолеат PEG 100, 200 или 300 (серия Cithrol MO, Croda), диолеат PEG 400 (серия Cithrol 4DО, Croda), моностеарат PEG 400-1000 (серия Cithrol MS, Croda), стеарат PEG-1 (Nikkol MYS-1EX, Nikko, и Coster K1, Condea), стеарат PEG-2 (Nikkol MYS-2, Nikko), олеат PEG-2 (Nikkol MYO-2, Nikko), лаурат PEG-4 (Mapeg® 200 ML, PPG), олеат PEG-4 (Mapeg® 200 MO, PPG), стеарат PEG-4 (Kessco® PEG 200 MS, Stepan), стеарат PEG-5 (Nikkol TMGS-5, Nikko), олеат PEG-5 (Nikkol TMGO-5, Nikko), олеат PEG-6 (Algon OL 60, Auschem SpA), олеат PEG-7 (Algon OL 70, Auschem SpA), лаурат PEG-6 (Kessco® PEG300 ML, Stepan), лаурат PEG-7 (Lauridac 7, Condea), стеарат PEG-6 (Kessco® PEG300 MS, Stepan), лаурат PEG-8 (Mapeg® 400 ML, PPG), олеат PEG-8 (Mapeg® 400 MO, PPG), стеарат PEG-8 (Mapeg® 400 MS, PPG), олеат PEG-9 (Emulgante A9, Condea), стеарат PEG-9 (Cremophor S9, BASF), лаурат PEG-10 (Nikkol MYL-10, Nikko), олеат PEG-10 (Nikkol MYO-10, Nikko), стеарат PEG-12 (Nikkol MYS-10, Nikko), лаурат PEG-12 (Kessco® PEG 600 ML, Stepan), олеат PEG-12 (Kessco® PEG 600 MO, Stepan), рицинолеат PEG-12 (CAS # 9004-97-1), стеарат PEG-12 (Mapeg® 600 MS, PPG), стеарат PEG-15 (Nikkol TMGS-15, Nikko), олеат PEG-15 (Nikkol TMGO-15, Nikko), лаурат PEG-20 (Kessco® PEG 1000 ML, Stepan), олеат PEG-20 (Kessco® PEG 1000 MO, Stepan), стеарат PEG-20 (Mapeg® 1000 MS, PPG), стеарат PEG-25 (Nikkol MYS-25, Nikko), лаурат PEG-32 (Kessco® PEG 1540 ML, Stepan), олеат PEG-32 (Kessco® PEG 1540 MO, Stepan), стеарат PEG-32 (Kessco® PEG 1540 MS, Stepan), стеарат PEG-30 (Myrj 51), лаурат PEG-40 (Crodet L40, Croda), олеат PEG-40 (Crodet O40, Croda), стеарат PEG-40 (Emerest® 2715, Henkel), стеарат PEG-45 (Nikkol MYS-45, Nikko), стеарат PEG-50 (Myrj 53), стеарат PEG-55 (Nikkol MYS-55, Nikko), олеат PEG-100 (Crodet O-100, Croda), стеарат PEG-100 (Ariacel 165, ICI), олеат PEG-200 (Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), олеат PEG-400 (LACTOMUL, Henkel) и олеат PEG-600 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.). Композиции одного или обоих компонентов комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать одну или более полиэтоксилированных жирных кислот, указанных выше.Polyethoxylated fatty acids can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available surfactant monoesters of polyethoxylated fatty acids include PEG 4-100 monolaurate (Crodet L series, Croda), PEG 4-100 monooleate (Crodet O series, Croda), PEG 4-100 monostearate (Crodet S series, Croda, and Myrj series, Atlas / ICI), PEG 400 distearate (Cithrol 4DS series, Croda), PEG 100, 200 or 300 monolaurate (Cithrol ML series, Croda), PEG 100, 200 or 300 monooleate (Cithrol MO series, Croda), PEG 400 dioleate (Cithrol 4DО series, Croda), PEG 400-1000 monostearate (Cithrol MS series, Croda), PEG-1 stearate (Nikkol MYS-1EX, Nikko, and Coster K1, Condea), PEG-2 stearate (Nikkol MYS -2, Nikko), PEG-2 oleate (Nikkol MYO-2, Nikko), PEG-4 laurate (Mapeg® 200 ML, PPG), PEG-4 oleate (Mapeg® 200 MO, PPG), stearate PEG-4 (Kessco® PEG 200 MS, Stepan), PEG-5 stearate (Nikkol TMGS-5, Nikko), PEG-5 oleate (Nikkol TMGO-5, Nikko), PEG-6 oleate (Algon OL 60, Auschem SpA ), PEG-7 oleate (Algon OL 70, Auschem SpA), PEG-6 laurate (Kessco® PEG300 ML, Stepan), PEG-7 laurate (Lauridac 7, Condea), PEG-6 stearate (Kessco® PEG300 MS, Stepan ), PEG-8 Laurate (Mapeg® 400 ML, PPG), PEG-8 oleate (Mapeg® 400 MO, PPG), PEG-8 stearate (Mapeg® 400 MS, PPG), PEG-9 oleate (Emulgante A9, Condea ), PEG-9 stearate (Cremophor S9, BASF), PEG-10 laurate (Nikkol MYL-10, Nikko), PEG-10 oleate (Nikkol MYO-10, Nikko), PEG-12 stearate (Nikkol MYS-10, Nikko ), PEG-12 Laurate (Kessco® PEG 600 ML, Stepan), PEG-12 oleate (Kessco® PEG 600 MO, Stepan), PEG-12 ricinoleate (CAS # 9004-97-1), PEG-12 stearate (Mapeg ® 600 MS, PPG), PEG-15 stearate (Nikkol TMGS-15, Nikko), PEG-15 oleate (Nikkol TMGO-15, Nikko), PEG-20 laurate (K essco® PEG 1000 ML, Stepan), PEG-20 oleate (Kessco® PEG 1000 MO, Stepan), PEG-20 stearate (Mapeg® 1000 MS, PPG), PEG-25 stearate (Nikkol MYS-25, Nikko), Laurate PEG-32 (Kessco® PEG 1540 ML, Stepan), PEG-32 oleate (Kessco® PEG 1540 MO, Stepan), PEG-32 stearate (Kessco® PEG 1540 MS, Stepan), PEG-30 stearate (Myrj 51), PEG-40 laurate (Crodet L40, Croda), PEG-40 oleate (Crodet O40, Croda), PEG-40 stearate (Emerest® 2715, Henkel), PEG-45 stearate (Nikkol MYS-45, Nikko), PEG- stearate 50 (Myrj 53), PEG-55 stearate (Nikkol MYS-55, Nikko), PEG-100 oleate (Crodet O-100, Croda), PEG-100 stearate (Ariacel 165, ICI), PEG-200 oleate (Albunol 200 MO, Taiwan Surf.), PEG-400 oleate (LACTOMUL, Henkel) and PEG-600 oleate (Albunol 600 MO, Taiwan Surf.). Compositions of one or both of the components of the NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention may include one or more of the polyethoxylated fatty acids described above.

Диэфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот также можно использовать в качестве наполнителей для комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот включают дилаурат PEG-4 (Mapeg® 200 DL, PPG), диолеат PEG-4 (Mapeg® 200 DO, PPG), дистеарат PEG-4 (Kessco® PEG 200 DS, Stepan), дилаурат PEG-6 (Kessco® PEG 300 DL, Stepan), диолеат PEG-6 (Kessco® PEG 300 DO, Stepan), дистеарат PEG-6 (Kessco® PEG 300 DS, Stepan), дилаурат PEG-8 (Mapeg® 400 DL, PPG), диолеат PEG-8 (Mapeg® 400 DO, PPG), дистеарат PEG-8 (Mapeg® 400 DS, PPG), дипальмитат PEG-10 (Polyaldo 2PKFG), дилаурат PEG-12 (Kessco® PEG 600 DL, Stepan), дистеарат PEG-12 (Kessco® PEG 600 DS, Stepan), диолеат PEG-12 (Mapeg® 600 DO, PPG), дилаурат PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), диолеат PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DO, Stepan), дистеарат PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DS, Stepan), дилаурат PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DL, Stepan), диолеат PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), дистеарат PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DS, Stepan), диолеат PEG-400 (серия Cithrol 4DO, Croda) и дистеарат PEG-400 (серия Cithrol 4DS, Croda). Композиции комбинации NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, указанных выше.Diesters of polyethylene glycol and fatty acids can also be used as fillers for the NsIDI / NsIDIE combinations described herein. Examples of commercially available polyethylene glycol diesters and fatty acids include PEG-4 dilaurate (Mapeg® 200 DL, PPG), PEG-4 dioleate (Mapeg® 200 DO, PPG), PEG-4 distearate (Kessco® PEG 200 DS, Stepan), PEG-6 dilaurate (Kessco® PEG 300 DL, Stepan), PEG-6 dioleate (Kessco® PEG 300 DO, Stepan), PEG-6 distearate (Kessco® PEG 300 DS, Stepan), PEG-8 dilaurate (Mapeg® 400 DL, PPG), PEG-8 dioleate (Mapeg® 400 DO, PPG), PEG-8 distearate (Mapeg® 400 DS, PPG), PEG-10 dipalmitate (Polyaldo 2PKFG), PEG-12 dilaurate (Kessco® PEG 600 DL , Stepan), PEG-12 distearate (Kessco® PEG 600 DS, Stepan), PEG-12 dioleate (Mapeg® 600 DO, PPG), PEG-20 dilaurate (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan), PEG-20 dioleate ( Kessco® PEG 1000 DO, Stepan), PEG-20 distearate (Kessco® PEG 1000 DS, Stepan), PEG-32 dilaurate (Kessco ® PEG 1540 DL, Stepan), PEG-32 dioleate (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan), PEG-32 distearate (Kessco® PEG 1540 DS, Stepan), PEG-400 dioleate (Cithrol 4DO series, Croda) and PEG distearate -400 (Cithrol 4DS Series, Croda). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the polyethylene glycol diesters and fatty acids indicated above.

Смеси моно- и диэфиров PEG и жирных кислот можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинации NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже смесей моно- и диэфиров PEG и жирных кислот включают моно-, дилаурат PEG 4-150 (Kessco® PEG 200-6000 mono, Dilaurate, Stepan), моно-, диолеат PEG 4-150 (Kessco® PEG 200-6000 mono, Dioleate, Stepan) и моно-, дистеарат PEG 4-150 (Kessco® PEG 200-6000 mono, Distearate, Stepan). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать одну или более смесей моно- и диэфиров PEG и жирных кислот, указанных выше.Mixtures of PEG mono- and diesters and fatty acids can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available mixtures of PEG mono- and diesters and fatty acids include PEG 4-150 mono-, dilaurate (Kessco® PEG 200-6000 mono, Dilaurate, Stepan), PEG 4-150 mono-, dioleate (Kessco® PEG 200- 6000 mono, Dioleate, Stepan) and mono-distearate PEG 4-150 (Kessco® PEG 200-6000 mono, Distearate, Stepan). Compositions of the NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention may include one or more mixtures of the PEG mono- and diesters and fatty acids indicated above.

Помимо этого, эфиры полиэтиленгликоль глицерина и жирных кислот можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже эфиров полиэтиленгликоль глицерина и жирных кислот включают PEG-20 глицериллаурат (Tagat® L, Goldschmidt), PEG-30 глицериллаурат (Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-15 глицериллаурат (серия Glycerox L, Croda), PEG-40 глицериллаурат (серия Glycerox L, Croda), PEG-20 глицерилстеарат (Capmul® EMG, ABITEC) и Aldo® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 глицерилолеат (Tagat® О, Goldschmidt) и PEG-30 глицерилолеат (Tagat® О2, Goldschmidt). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более эфиров полиэтиленгликоль глицерина и жирных кислот, указанных выше.In addition, glycerol fatty acid esters of polyethylene glycol can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available polyethylene glycol glycerol fatty acid esters include PEG-20 glyceryl laurate (Tagat® L, Goldschmidt), PEG-30 glyceryl laurate (Tagat® L2, Goldschmidt), PEG-15 glyceryl laurate (Glycerox L series, Croda), PEG-40 glyceryl laurate (Glycerox L series, Croda), PEG-20 glyceryl stearate (Capmul® EMG, ABITEC) and Aldo® MS-20 KFG, Lonza), PEG-20 glyceryl oleate (Tagat® O, Goldschmidt) and PEG-30 glyceryl oleate (Tagat® O2, Goldschmidt). Compositions of the NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention may include one or more polyethylene glycol glycerol esters of the above fatty acids.

Продукты трансэтерификации спирт - масло также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже продуктов трансэтерификации спирт - масло включают PEG-3 касторовое масло (Nikkol СО-3, Nikko), PEG-5, 9 и 16 касторовое масло (серия ACCONON CA, ABITEC), PEG-20 касторовое масло (Emalex C-20, Nihon Emulsion), PEG-23 касторовое масло (Emulgante EL23), PEG-30 касторовое масло (Incrocas 30, Croda), PEG-35 касторовое масло (Incrocas-35, Croda), PEG-38 касторовое масло (Emulgante EL 65, Condea), PEG-40 касторовое масло (Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 касторовое масло (Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 касторовое масло (Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA), PEG-60 касторовое масло (Nikkol СО-60TX, Nikko), PEG-100 касторовое масло, PEG-200 касторовое масло (Eumulgin® PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-5, Nikko), PEG-7 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor WO7, BASF), PEG-10 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-10, Nikko), PEG-20 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-20, Nikko), PEG-25 гидрогенизированное касторовое масло (Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-30, Nikko), PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor RH 40, BASF), PEG-45 гидрогенизированное касторовое масло (Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 гидрогенизированное касторовое масло (Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG-60 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-60, Nikko), PEG-80 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-80, Nikko), PEG-100 гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol НСО-100, Nikko), PEG-6 кукурузное масло (Labrafil® M 2125 CS, Gattefosse), PEG-6 миндальное масло (Labrafil® M 1966 CS, Gattefosse), PEG-6 масло абрикосовых косточек (Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse), PEG-6 оливковое масло (Labrafil® M 1980 CS, Gattefosse), PEG-6 арахисовое масло (Labrafil® M 1969 CS, Gattefosse), PEG-6 гидрогенизированное пальмоядерное масло (Labrafil® M 2130 BS, Gattefosse), PEG-6 пальмоядерное масло (Labrafil® M 2130 CS, Gattefosse), PEG-6 триолеин (Labrafil® M 2735 CS, Gattefosse), PEG-8 кукурузное масло (Labrafil® WL 2609 BS, Gattefosse), PEG-20 кукурузные глицериды (Crovol M40, Croda), PEG-20 миндальные глицериды (Crovol А40, Croda), PEG-25 триолеат (TAGAT® ТО, Goldschmidt), PEG-40 пальмоядерное масло (Crovol РК-70), PEG-60 кукурузные глицериды (Crovol M70, Croda), PEG-60 миндальные глицериды (Crovol А70, Croda), PEG-4 каприловый/каприновый триглицериды (Labrafac® Hydro, Gattefosse), PEG-8 каприловый/каприновый глицериды (Labrasol, Gattefosse), PEG-6 каприловый/каприновый глицериды (SOFTIGEN®767, Huls), лауроилмакрогол-32 глицерид (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), стеароилмакрогол глицерид (GELUCIRE 50/13, Gattefosse), моно-, ди-, три-, тетраэфиры растительных масел и сорбита (SorbitoGlyceride, Gattefosse), пентаэритритилтетраизостеарат (Crodamol PTIS, Croda), пентаэритритилдистеарат (Albunol DS, Taiwan Surf.), пентаэритритилтетраолеат (Liponate PO-4, Lipo Chem.), пентаэритритилтетрастеарат (Liponate PS-4, Lipo Chem.), пентаэритритилтетракаприлаттетракапрат (Liponate PE-810, Lipo Chem.) и пентаэритритилтетраоктаноат (Nikkol Pentarate 408, Nikko). Также включены в качестве масел в данную категорию поверхностно-активных агентов жирорастворимые витамины, такие как витамины A, D, E, K и т.п. Так, производные указанных витаминов, такие как токоферил PEG-1000 сукцинат (TPGS от компании Eastman), также являются подходящими поверхностно-активными агентами. Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более продуктов трансэтерификации спирт - масло, указанных выше.Alcohol-oil transesterification products can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available alcohol-oil transesterification products include PEG-3 castor oil (Nikkol CO-3, Nikko), PEG-5, 9 and 16 castor oil (ACCONON CA series, ABITEC), PEG-20 castor oil (Emalex C- 20, Nihon Emulsion), PEG-23 castor oil (Emulgante EL23), PEG-30 castor oil (Incrocas 30, Croda), PEG-35 castor oil (Incrocas-35, Croda), PEG-38 castor oil (Emulgante EL 65 , Condea), PEG-40 castor oil (Emalex C-40, Nihon Emulsion), PEG-50 castor oil (Emalex C-50, Nihon Emulsion), PEG-56 castor oil (Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA), PEG -60 castor oil (Nikkol СО-60TX, Nikko), PEG-100 castor oil, PEG-200 castor oil (Eumulgin® PRT 200, Pulcra SA), PEG-5 hydrogenated castor oil (Nikkol НСО-5, Nikko), PEG-7 hydrogenated castor oil (Cremophor WO7, BASF), PEG-10 hydrogenated castor oil (Nikkol НСО-10, Nikko), PEG-20 hydrogenated castor oil (Nikkol НСО- 20, Nikko), PEG-25 hydrogenated castor oil (Simulsol® 1292, Seppic), PEG-30 hydrogenated castor oil (Nikkol НСО-30, Nikko), PEG-40 hydrogenated castor oil (Cremophor RH 40, BASF), PEG- 45 hydrogenated castor oil (Cerex ELS 450, Auschem Spa), PEG-50 hydrogenated castor oil (Emalex HC-50, Nihon Emulsion), PEG-60 hydrogenated castor oil boiled oil (Nikkol NSO-60, Nikko), PEG-80 hydrogenated castor oil (Nikkol NSO-80, Nikko), PEG-100 hydrogenated castor oil (Nikkol NSO-100, Nikko), PEG-6 corn oil (Labrafil® M 2125 CS, Gattefosse), PEG-6 almond oil (Labrafil® M 1966 CS, Gattefosse), PEG-6 apricot kernel oil (Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse), PEG-6 olive oil (Labrafil® M 1980 CS, Gattefosse ), PEG-6 peanut butter (Labrafil® M 1969 CS, Gattefosse), PEG-6 hydrogenated palm kernel oil (Labrafil® M 2130 BS, Gattefosse), PEG-6 palm kernel oil (Labrafil® M 2130 CS, Gattefosse), PEG- 6 triolein (Labrafil® M 2735 CS, Gattefosse), PEG-8 corn oil (Labrafil® WL 2609 BS, Gattefosse), PEG-20 corn f glycerides (Crovol M40, Croda), PEG-20 almond glycerides (Crovol A40, Croda), PEG-25 trioleate (TAGAT® TO, Goldschmidt), PEG-40 palm kernel oil (Crovol PK-70), PEG-60 corn glycerides (Crovol M70, Croda), PEG-60 almond glycerides (Crovol A70, Croda), PEG-4 caprylic / capric triglycerides (Labrafac® Hydro, Gattefosse), PEG-8 caprylic / capric glycerides (Labrasol, GatteEGosse) caprylic / capric glycerides (SOFTIGEN®767, Huls), lauroyl macrogol-32 glyceride (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), stearoyl macrogol glyceride (GELUCIRE 50/13, Gattefosse), mono-, di-, triturated triter, tetra (SorbitoGlyceride, Gattefosse), pentaerythritol tetraisostea at (Crodamol PTIS, Croda), pentaerythritol distearate (Albunol DS, Taiwan Surf.), pentaerythritol tetraoleate (Liponate PO-4, Lipo Chem.), pentaerythrityl tetra tera terate (Liponate PS-4, Lipo Chem.), pentaetetrate tetracytate Chem.) And pentaerythritol tetraoctanoate (Nikkol Pentarate 408, Nikko). Fat-soluble vitamins such as vitamins A, D, E, K and the like are also included as oils in this category of surface active agents. Thus, derivatives of these vitamins, such as tocopheryl PEG-1000 succinate (Eastman TPGS), are also suitable surface active agents. The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the alcohol-oil transesterification products described above.

Полиглицеризированные жирные кислоты также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже полиглицеризированных жирных кислот включают полиглицерил-2 стеарат (Nikkol DGMS, Nikko), полиглицерил-2 олеат (Nikkol DGMO, Nikko), полиглицерил-2 изостеарат (Nikkol DGMIS, Nikko), полиглицерил-3 олеат (Caprol® 3GO, ABITEC), полиглицерил-4 олеат (Nikkol Tetraglyn 1-O, Nikko), полиглицерил-4 стеарат (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko), полиглицерил-6 олеат (Drewpol 6-1-O, Stepan), полиглицерил-10 лаурат (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko), полиглицерил-10 олеат (Nikkol Decaglyn 1-О, Nikko), полиглицерил-10 стеарат (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko), полиглицерил-6 рицинолеат (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko), полиглицерил-10 линолеат (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), полиглицерил-6 пентаолеат (Nikkol Hexaglyn 5-О, Nikko), полиглицерил-3 диолеат (Cremophor GO32, BASF), полиглицерил-3 дистеарат (Cremophor GS32, BASF), полиглицерил-4 пентаолеат (Nikkol Tetraglyn 5-O, Nikko), полиглицерил-6 диолеат (Caprol® 6G20, ABITEC), полиглицерил-2 диолеат (Nikkol DGDO, Nikko), полиглицерил-10 триолеат (Nikkol Decaglyn 3-О, Nikko), полиглицерил-10 пентаолеат (Nikkol Decaglyn 5-О, Nikko), полиглицерил-10 септаолеат (Nikkol Decaglyn 7-О, Nikko), полиглицерил-10 тетраолеат (Caprol® 10G40, ABITEC), полиглицерил-10 декаизостеарат (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), полиглицерил-101 декаолеат (Drewpol 10-10-O, Stepan), полиглицерил-10 моно-, диолеат (Caprol® PGE 860, ABITEC) и полиглицерилполирицинолеат (Polymuls, Henkel). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать одну или более полиглицеризированных жирных кислот, указанных выше.Polyglycerized fatty acids can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available polyglycerized fatty acids include polyglyceryl-2 stearate (Nikkol DGMS, Nikko), polyglyceryl-2 oleate (Nikkol DGMO, Nikko), polyglyceryl-2 isostearate (Nikkol DGMIS, Nikko), polyglyceryl-3 oleate (Cap ABITEC), polyglyceryl-4 oleate (Nikkol Tetraglyn 1-O, Nikko), polyglyceryl-4 stearate (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko), polyglyceryl-6 oleate (Drewpol 6-1-O, Stepan), polyglyceryl-10 laurate (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko), polyglyceryl-10 oleate (Nikkol Decaglyn 1-O, Nikko), polyglyceryl-10 stearate (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko), polyglyceryl-6 ricinoleate (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko ), polyglyceryl-10 linoleate (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), polyglyceryl-6 p ntaoleate (Nikkol Hexaglyn 5-O, Nikko), polyglyceryl-3 dioleate (Cremophor GO32, BASF), polyglyceryl-3 distearate (Cremophor GS32, BASF), polyglyceryl-4 pentaoleate (Nikkol Tetraglyn 5-O, Nikko-6 polygly dioleate (Caprol® 6G20, ABITEC), polyglyceryl-2 dioleate (Nikkol DGDO, Nikko), polyglyceryl-10 trioleate (Nikkol Decaglyn 3-O, Nikko), polyglyceryl-10 pentaoleate (Nikkol Decaglyn 5-O, Nikko), polyglyceryl- 10 septaoleate (Nikkol Decaglyn 7-O, Nikko), polyglyceryl-10 tetraoleate (Caprol® 10G40, ABITEC), polyglyceryl-10 decaisostearate (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), polyglyceryl-101 decaoleate (Drewpol 10-10-O, Stepan), polyglyceryl-10 mono, dioleate (Caprol® PGE 860, ABITEC) and polyglyceryl polyiricinol eat (Polymuls, Henkel). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the polyglycerized fatty acids described above.

Помимо этого, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже эфиров пропиленгликоля и жирных кислот включают пропиленгликольмонокаприлат (Capryol 90, Gattefosse), пропиленгликольмонолаурат (Lauroglycol 90, Gattefosse), пропиленгликольолеат (Lutrol OP2000, Gattefosse), пропиленгликольмиристат (Mirpyl), пропиленгликольмоностеарат (LIPO PGMS, Lipo Chem.), пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольрицинолеат (PROPYMULS, Henkel), пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольмоноолеат (Myverol P-O6, Eastman), пропиленгликольдикаприлатдикапрат (Captex® 200, ABITEC), пропиленгликольдиоктаноат (Captex® 800, ABITEC), пропиленгликолькаприлаткапрат (LABRAFAC PG, Gattefosse), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдистеарат (Kessco® PGDS, Stepan), пропиленгликольдикаприлат (Nikkol Sefsol 228, Nikko) и пропиленгликольдикапрат (Nikkol PDD, Nikko). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более эфиров пропиленгликоля и жирных кислот, указанных выше.In addition, propylene glycol fatty acid esters can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available propylene glycol esters of fatty acids include propylene glycol monocaprylate (Capryol 90, Gattefosse), propylene glycol monolaurate (Lauroglycol 90, Gattefosse), propylene glycol oleate (Lutrol OP2000, Gattefosse), propylene glycol glycerol MP (Mir). , propylene glycol ricinoleate (PROPYMULS, Henkel), propylene glycol isostearate, propylene glycol monooleate (Myverol P-O6, Eastman), propylene glycol dicaprylate dicaprate (Captex® 200, ABITEC), propylene glycol dioctanoate (Captex LAB, APTECol® 800, ABTECol®pric, ABITECol® 800, ABTECol® 800, FAC PG, Gattefosse), propylene glycol disilaurate, propylene glycol distearate (Kessco® PGDS, Stepan), propylene glycol dicaprylate (Nikkol Sefsol 228, Nikko) and propylene glycol dicaprate (Nikkol PDD, Nikko). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the propylene glycol esters of the fatty acids described above.

Смеси сложных эфиров пропиленгликоля и сложных эфиров глицерина также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Одна предпочтительная смесь составлена из эфиров пропиленгликоля и глицерина и олеиновой кислоты (Arlacel 186). Примеры указанных поверхностно-активных агентов включают олеик (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI) и стеарик (ATMOS 150). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать одну или более смесей сложных эфиров пропиленгликоля и сложных эфиров глицерина, указанных выше.Mixtures of propylene glycol esters and glycerol esters can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. One preferred mixture is composed of esters of propylene glycol and glycerol and oleic acid (Arlacel 186). Examples of these surface active agents include oleic (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI) and stearic (ATMOS 150). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more mixtures of propylene glycol esters and glycerol esters as defined above.

Кроме того, моно- и диглицериды можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже моно- и диглицеридов включают монопальмитолеин (C16:1) (Larodan), моноэлаидин (C18:1) (Larodan), монокапроин (C6) (Larodan), монокаприлин (Larodan), монокаприн (Larodan), монолаурин (Larodan), глицерилмономиристат (С14) (Nikkol MGM, Nikko), глицерилмоноолеат (С18:1) (PECEOL, Gattefosse), глицерилмоноолеат (Myverol, Eastman), глицерилмоноолеат/линолеат (OLICINE, Gattefosse), глицерилмонолинолеат (Maisine, Gattefosse), глицерилрицинолеат (Softigen® 701, Huls), глицерилмонолаурат (ALDO® MLD, Lonza), глицерилмонопальмитат (Emalex GMS-P, Nihon), глицерилмоностеарат (Capmul® GMS, ABITEC), глицерилмоно- и диолеат (Capmul® GMO-К, ABITEC), глицерилпальмитиновый/стеариновый (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), глицерилацетат (Lamegin® EE, Grunau GmbH), глицериллаурат (Imwitor® 312, Huls), глицерилцитрат/лактат/олеат/линолеат (Imwitor® 374, Huls), глицерилкаприлат (Imwitor® 308, Huls), глицерилкаприлат/капрат (Capmul® МСМ, ABITEC), моно- и диглицериды каприловой кислоты (Imwitor® 988, Huls), каприловые/каприновые глицериды (Imwitor® 742, Huls), моно- и диацетилированные моноглицериды (Myvacet® 9-45, Eastman), глицерилмоностеарат (Aldo® MS, Arlacel 129, ICI), моно- и диглицеридные эфиры молочной кислоты (LAMEGIN GLP, Henkel), дикапроин (С6) (Larodan), дикаприн (С10) (Larodan), диоктаноин (CS) (Larodan), димиристин (С14) (Larodan), дипальмитин (С16) (Larodan), дистеарин (Larodan), глицерилдилаурат (С12) (Capmul® GDL, ABITEC), глицерилдиолеат (Capmul® GDO, ABITEC), эфиры глицерина и жирных кислот (GELUCIRE 39/01, Gattefosse), дипальмитолеин (С16:1) (Larodan), 1,2- и 1,3-диолеин (С18:1) (Larodan), диэлаидин (С18:1) (Larodan) и дилинолеин (С18:2) (Larodan). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более моно- и диглицеридов, указанных выше.In addition, mono- and diglycerides can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available mono- and diglycerides include monopalmitolein (C16: 1) (Larodan), monoelaidin (C18: 1) (Larodan), monocaproin (C6) (Larodan), monocaprilin (Larodan), monocaprine (Larodan), monolaurin (Larodan) ), glyceryl monomyristate (C14) (Nikkol MGM, Nikko), glyceryl monooleate (C18: 1) (PECEOL, Gattefosse), glyceryl monooleate (Myverol, Eastman), glyceryl monooleate / linoleate (glyceryl monol oleate (glycerol glycerol), glycerol glycerol, Softigen® 701, Huls), glyceryl monolaurate (ALDO® MLD, Lonza), glyceryl monopalmitate (Emalex GMS-P, Nihon), glyceryl monostearate (Capmul® GMS, ABITEC), glyceryl mono-and dioleate (Capmul® GMO-K, ABIT, ABIT ilpalmitic / stearic (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18), glyceryl acetate (Lamegin® EE, Grunau GmbH), glyceryl laurate (Imwitor® 312, Huls), glyceryl citrate / lactate / oleate / linoleate (Imwitor® 374, Huls) Imwitor® 308, Huls), glyceryl caprylate / caprate (Capmul® MCM, ABITEC), caprylic acid mono- and diglycerides (Imwitor® 988, Huls), caprylic / capric glycerides (Imwitor® 742, Huls), mono-and diacetylated monoglycerides Myvacet® 9-45, Eastman), glyceryl monostearate (Aldo® MS, Arlacel 129, ICI), lactic acid mono- and diglycerides (LAMEGIN GLP, Henkel), dicaproin (C6) (Larodan), dicaprine (C10) (Larodan) , dioctanoin (CS) (Larodan), dimyristin (C14) (Larodan), dipalmitin (C16) (Larodan), distearin (Larodan), glyceryl dilaurate (C12) (Capmul® GDL, ABITEC), glyceryl dioleate (Capmul® GDO, ABITEC), glycerol and fatty acid esters 39 / GELUC 01, Gattefosse), dipalmitolein (C16: 1) (Larodan), 1,2- and 1,3-diolein (C18: 1) (Larodan), dielaidin (C18: 1) (Larodan) and dilinolein (C18: 2) (Larodan). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the mono- and diglycerides described above.

Стерол и производные стерола также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже стеролов и производных стерола включают холестерин, ситостерол, ланостерол, эфир PEG-24 и холестерина (Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 холестанол (серия Phytosterol GENEROL, Henkel), PEG-25 фитостерол (Nikkol BPSH-25, Nikko), PEG-5 соевый стерол (Nikkol BPS-5, Nikko), PEG-10 соевый стерол (Nikkol BPS-10, Nikko), PEG-20 соевый стерол (Nikkol BPS-20, Nikko) и PEG-30 соевый стерол (Nikkol BPS-30, Nikko). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более стеролов и производных стерола, указанных выше.Sterol and sterol derivatives can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available sterols and sterol derivatives include cholesterol, sitosterol, lanosterol, PEG-24 ether and cholesterol (Solulan C-24, Amerchol), PEG-30 cholestanol (Phytosterol GENEROL series, Henkel), PEG-25 phytosterol (Nikkol BPSH- 25, Nikko), PEG-5 Soy Sterol (Nikkol BPS-5, Nikko), PEG-10 Soy Sterol (Nikkol BPS-10, Nikko), PEG-20 Soy Sterol (Nikkol BPS-20, Nikko) and PEG-30 soy sterol (Nikkol BPS-30, Nikko). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the sterols and sterol derivatives described above.

Эфиры полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже эфиров полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот включают PEG-10 сорбитанлаурат (Liposorb L-10 Lipo Chem.), PEG-20 сорбитанмонолаурат (Tween® 20, Atlas/ICI), PEG-4 сорбитанмонолаурат (Tween® 21, Atlas/ICI), PEG-80 сорбитанмонолаурат (Hodag PSML-80, Calgene), PEG-6 сорбитанмонолаурат (Nikkol GL-1, Nikko), PEG-20 сорбитанмонопальмитат (Tween® 40, Atlas/ICI), PEG-20 сорбитанмоностеарат (Tween® 60, Atlas/ICI), PEG-4 сорбитанмоностеарат (Tween® 61, Atlas/ICI), PEG-8 сорбитанмоностеарат (DACOL MSS, Condea), PEG-6 сорбитанмоностеарат (Nikkol TS106, Nikko), PEG-20 сорбитантристеарат (Tween® 65, Atlas/ICI), PEG-6 сорбитантетрастеарат (Nikkol GS-6, Nikko), PEG-60 сорбитантетрастеарат (Nikkol GS-460, Nikko), PEG-5 сорбитанмоноолеат (Tween® 81, Atlas/ICI), PEG-6 сорбитанмоноолеат (Nikkol ТО-106, Nikko), PEG-20 сорбитанмоноолеат (Tween® 80, Atlas/ICI), PEG-40 сорбитанолеат (Emalex ET 8040, Nihon Emulsion), PEG-20 сорбитантриолеат (Tween® 85, Atlas/ICI), PEG-6 сорбитантетраолеат (Nikkol GO-4, Nikko), PEG-30 сорбитантетраолеат (Nikkol GO-430, Nikko), PEG-40 сорбитантетраолеат (Nikkol GO-440, Nikko), PEG-20 сорбитанмоноизостеарат (Tween® 120, Atlas/ICI), PEG сорбитолгексаолеат (Atlas G-1086, ICI), полисорбат 80 (Tween® 80, Pharma), полисорбат 85 (Tween® 85, Pharma), полисорбат 20 (Tween® 20, Pharma), полисорбат 40 (Tween® 40, Pharma), полисорбат 60 (Tween® 60, Pharma) и PEG-6 сорбитолгексастеарат (Nikkol GS-6, Nikko). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более эфиров полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот, указанных выше.Esters of polyethylene glycol sorbitan and fatty acids can also be used as fillers for the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters include PEG-10 sorbitan laurate (Liposorb L-10 Lipo Chem.), PEG-20 sorbitan monolaurate (Tween® 20, Atlas / ICI), PEG-4 sorbitan monolaurate (Tween® 21, Atlas / ICI ), PEG-80 sorbitan monolaurate (Hodag PSML-80, Calgene), PEG-6 sorbitan monolaurate (Nikkol GL-1, Nikko), PEG-20 sorbitan monopalmitate (Tween® 40, Atlas / ICI), PEG-20 sorbitan monostearate (Tween® 60 , Atlas / ICI), PEG-4 sorbitan monostearate (Tween® 61, Atlas / ICI), PEG-8 sorbitan monostearate (DACOL MSS, Condea), PEG-6 sorbitan monostearate (Nikkol TS106, Nikko), PEG-20 sorbitan monostearate (Tween® 65 , Atlas / ICI), PEG-6 sorbitan tetrastearate (Nikkol GS-6, Nikko), PEG-60 co bitantetrastearate (Nikkol GS-460, Nikko), PEG-5 sorbitan monooleate (Tween® 81, Atlas / ICI), PEG-6 sorbitan monooleate (Nikkol TO-106, Nikko), PEG-20 sorbitan monooleate (Tween® 80, Atlas / ICI) , PEG-40 sorbitan oleate (Emalex ET 8040, Nihon Emulsion), PEG-20 sorbitan trioleate (Tween® 85, Atlas / ICI), PEG-6 sorbitan tetraoleate (Nikkol GO-4, Nikko), PEG-30 sorbitan tetraoleate (Nikkol GO-430 , Nikko), PEG-40 sorbitan tetraoleate (Nikkol GO-440, Nikko), PEG-20 sorbitan monoisostearate (Tween® 120, Atlas / ICI), PEG sorbitol hexaoleate (Atlas G-1086, ICI), polysorbate 80 (Tween® 80, Pharma ), Polysorbate 85 (Tween® 85, Pharma), Polysorbate 20 (Tween® 20, Pharma), Polysorbate 40 (Tween® 40, Pharma), Polysorbate 60 (Tween® 60, Pharma) and PEG-6 sorbitolhexas tearate (Nikkol GS-6, Nikko). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the polyethylene glycol sorbitan esters and fatty acids described above.

Помимо этого, алкиловые эфиры полиэтиленгликоля можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже алкиловых эфиров полиэтиленгликоля включают PEG-2 олеиловый эфир, oleth-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI), PEG-3 олеиловый эфир, oleth-3 (Volpo 3, Croda), PEG-5 олеиловый эфир, oleth-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 олеиловый эфир, oleth-10 (Volpo 10, Croda), PEG-20 олеиловый эфир, oleth-20 (Volpo 20, Croda), PEG-4 лауриловый эфир, laureth-4 (Brij 30, Atlas/ICI), PEG-9 лауриловый эфир, PEG-23 лауриловый эфир, laureth-23 (Brij 35, Atlas/ICI), PEG-2 цетиловый эфир (Brij 52, ICI), PEG-10 цетиловый эфир (Brij 56, ICI), PEG-20 цетиловый эфир (Brij 58, ICI), PEG-2 стеариловый эфир (Brij 72, ICI), PEG-10 стеариловый эфир (Brij 76, ICI), PEG-20 стеариловый эфир (Brij 78, ICI) и PEG-100 стеариловый эфир (Brij 700, ICI). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более алкиловых эфиров полиэтиленгликоля, указанных выше.In addition, polyethylene glycol alkyl esters can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available polyethylene glycol alkyl esters include PEG-2 oleyl ether, oleth-2 (Brij 92/93, Atlas / ICI), PEG-3 oleyl ether, oleth-3 (Volpo 3, Croda), PEG-5 oleyl ether, oleth-5 (Volpo 5, Croda), PEG-10 oleyl ether, oleth-10 (Volpo 10, Croda), PEG-20 oleyl ether, oleth-20 (Volpo 20, Croda), PEG-4 lauryl ether, laureth- 4 (Brij 30, Atlas / ICI), PEG-9 lauryl ether, PEG-23 lauryl ether, laureth-23 (Brij 35, Atlas / ICI), PEG-2 cetyl ether (Brij 52, ICI), PEG-10 cetyl ether (Brij 56, ICI), PEG-20 cetyl ether (Brij 58, ICI), PEG-2 stearyl ether (Brij 72, ICI), PEG-10 stearyl ether (Brij 76, ICI), PEG-20 stearyl ether ( Brij 78, ICI) and PEG-100 stearyl ether (Brij 700, ICI). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the polyethylene glycol alkyl esters described above.

Сложные эфиры сахаров также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже сложных эфиров сахаров включают дистеарат сахарозы (SUCRO ESTER 7, Gattefosse), дистеарат/моностеарат сахарозы (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), дипальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы (Crodesta F-160, Croda), монопальмитат сахарозы (SUCRO ESTER 15, Gattefosse) и монолаурат сахарозы (Saccharose monolaurate 1695, Mitsubisbi-Kasei). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более сложных эфиров сахаров, указанных выше.Sugar esters can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available sugar esters include sucrose distearate (SUCRO ESTER 7, Gattefosse), sucrose distearate / monostearate (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), sucrose dipalmitate, sucrose monostearate (Crodesta F-160, Croda), sucrose monopalmitate 15 ESUCRO (SUCRO , Gattefosse) and sucrose monolaurate (Saccharose monolaurate 1695, Mitsubisbi-Kasei). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the sugar esters described above.

Полиэтиленгликольалкилфенолы также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже полиэтиленгликольалкилфенолов включают серию PEG-10-100 нонилфенол (серия Triton X, Rohm & Haas) и серию PEG-15-100 октилфенольный эфир (серия Triton N, Rohm & Haas). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более полиэтиленгликольалкилфенолов, указанных выше.Polyethylene glycolalkylphenols can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available polyethylene glycol alkyl phenols include the PEG-10-100 nonylphenol series (Triton X, Rohm & Haas series) and the PEG-15-100 octylphenol ether series (Triton N, Rohm & Haas series). Compositions of NsIDI / NsIDIE combinations of the present invention may include one or more of the polyethylene glycolalkylphenols described above.

Блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Указанные поверхностно-активные агенты продаются под различными торговыми наименованиями, включая один или более из серии Synperonic PE (ICI), серию Pluronic® (BASF), Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare и Plurodac. Родовым термином для указанных сополимеров является «полоксамер» (CAS 9003-11-6). Указанные полимеры имеют формулу (Х):Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. These surfactants are marketed under various trade names, including one or more of the Synperonic PE (ICI) series, the Pluronic® (BASF), Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare and Plurodac series. The generic term for these copolymers is poloxamer (CAS 9003-11-6). These polymers have the formula (X):

где "а" и "b" обозначают число единиц полиоксиэтилена и полиоксипропилена соответственно. В продаже имеются указанные сополимеры с молекулярными массами в пределах от 1000 до 15000 дальтон и с соотношениями этиленоксид/пропиленоксид от 0,1 до 0,8 по массе. Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен, указанных выше.where "a" and "b" denote the number of units of polyoxyethylene and polyoxypropylene, respectively. These copolymers with molecular weights ranging from 1000 to 15000 daltons and with ethylene oxide / propylene oxide ratios from 0.1 to 0.8 by weight are commercially available. The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers described above.

Полиоксиэтилены, такие как PEG 300, PEG 400 и PEG 600, можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе.Polyoxyethylenes such as PEG 300, PEG 400 and PEG 600 can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein.

Эфиры сорбитана и жирных кислот также можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры имеющихся в продаже эфиров сорбитана и жирных кислот включают монолаурат сорбитана (Span-20, Atlas/ICI), монопальмитат сорбитана (Span-40, Atlas/ICI), моноолеат сорбитана (Span-80, Atlas/ICI), моностеарат сорбитана (Span-60, Atlas/ICI), триолеат сорбитана (Span-85, Atlas/ICI), сесквиолеат сорбитана (Arlacel-C, ICI), тристеарат сорбитана (Span-65, Atlas/ICI), моноизостеарат сорбитана (Crill 6, Croda) и сесквистеарат сорбитана (Nikkol SS-15, Nikko). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более эфиров сорбитана и жирных кислот, указанных выше.Sorbitan fatty acid esters can also be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of commercially available sorbitan esters and fatty acids include sorbitan monolaurate (Span-20, Atlas / ICI), sorbitan monopalmitate (Span-40, Atlas / ICI), sorbitan monooleate (Span-80, Atlas / ICI), sorbitan monostearate (Span -60, Atlas / ICI), sorbitan trioleate (Span-85, Atlas / ICI), sorbitan sesquioleate (Arlacel-C, ICI), sorbitan tristearate (Span-65, Atlas / ICI), sorbitan monoisostearate (Crill 6, Croda) and sorbitan sesquistearate (Nikkol SS-15, Nikko). The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the sorbitan and fatty acid esters described above.

Эфиры низших спиртов (от С₂ до С₄) и жирных кислот (от С₈ до С₁₈) являются подходящими поверхностно-активными агентами для использования в настоящем изобретении. Примеры указанных поверхностно-активных агентов включают этилолеат (Crodamol ЕО, Croda), изопропилмиристат (Crodamol IPM, Croda), изопропилпальмитат (Crodamol IPP, Croda), этиллинолеат (Nikkol VF-E, Nikko) и изопропиллинолеат (Nikkol VF-IP, Nikko). Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более эфиров низших спиртов и жирных кислот, указанных выше.Esters of lower alcohols (C ₂ to C ₄ ) and fatty acids (C ₈ to C ₁₈ ) are suitable surface active agents for use in the present invention. Examples of these surface active agents include ethyl oleate (Crodamol EO, Croda), isopropyl myristate (Crodamol IPM, Croda), isopropyl palmitate (Crodamol IPP, Croda), ethyl linoleate (Nikkol VF-E, Nikko) and isopropyl linoleate (Nikkol VF-IP, Nikko) . The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more of the lower alcohol and fatty acid esters described above.

Помимо этого, ионные поверхностно-активные агенты можно использовать в качестве наполнителей для изготовления композиций комбинаций NsIDI/NsIDIE, описанных в настоящем документе. Примеры подходящих ионных поверхностно-активных агентов включают капроат натрия, каприлат натрия, капрат натрия, лаурат натрия, миристат натрия, миристолат натрия, пальмитат натрия, пальмитолеат натрия, олеат натрия, рицинолеат натрия, линолеат натрия, линоленат натрия, стеарат натрия, лаурилсульфат натрия (додецил), тетрадецилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия, таурохолат натрия, гликохолат натрия, дезоксихолат натрия, тауродезоксихолат натрия, гликодезоксихолат натрия, урсодезоксихолат натрия, хенодезоксихолат натрия, таурохенодезоксихолат натрия, гликохенодезоксихолат натрия, холилсаркозинат натрия, N-метилтаурохолат натрия, фосфатиды яичного желтка, гидрогенизированный лецитин сои, димиристоиллецитин, лецитин, гидроксилированный лецитин, лизофосфатидилхолин, кардиолипин, сфингомиелин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидную кислоту, фосфатидилглицерин, фосфатидилсерин, диэтаноламин, фосфолипиды, фосфат полиоксиэтилен-10 олеилового эфира, продукты этерификации жирных спиртов или этоксилатов жирных спиртов с фосфорной кислотой или ангидридом, эфирными карбоксилатами (окислением концевой ОН группы этоксилатов жирных спиртов), сукцинилированные моноглицериды, стеарилфумарат натрия, стеароилпропиленгликольгидросукцинат, моно/диацетилированные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов, эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов, глицериллактоэфиры жирных кислот, ациллактилаты, лактиловые эфиры жирных кислот, стеароил-2-лактилат натрия, стеароиллактилат натрия, альгинатные соли, пропиленгликольальгинат, этоксилированные алкилсульфаты, алкилбензолсульфоны, α-олефинсульфонаты, ацилизетионаты, ацилтаураты, сульфонаты алкилглицериловых эфиров, октилсульфосукцинат натрия, ундециленамидео-МЕА-сульфосукцинат натрия, бромид гексадецилтриаммония, бромид децилтриметиламмония, бромид цетилтриметиламмония, хлорид додециламмония, соли алкилбензилдиметиламмония, соли диизобутилфеноксиэтоксидиметилбензиламмония, соли алкилпиридиния, бетаины (триалкилглицин), лаурилбетаин (N-лаурил,N,N-диметилглицин) и этоксилированные амины (амин полиоксиэтилен-15 кокосового масла). Для простоты противоионы представлены выше. Специалисту будет понятно, однако, что можно использовать любой биологически приемлемый противоион. Например, хотя жирные кислоты показаны как натриевые соли, другие катионные противоионы также можно использовать, такие как, например, катионы щелочных металлов или аммония. Композиции комбинаций NsIDI/NsIDIE по настоящему изобретению могут включать один или более ионных поверхностно-активных агентов, указанных выше.In addition, ionic surfactants can be used as fillers in the manufacture of the NsIDI / NsIDIE combination compositions described herein. Examples of suitable ionic surfactants include sodium caproate, sodium caprylate, sodium caprate, sodium laurate, sodium myristate, sodium myristolate, sodium palmitate, sodium palmitoleate, sodium oleate, sodium ricinoleate, sodium linoleate, sodium linoleate, sodium stearate, sodium lauryl sulfate ( dodecyl), sodium tetradecyl sulfate, sodium lauryl sarcosinate, sodium dioctyl sulfosuccinate, sodium cholate, sodium taurocholate, sodium glycocholate, sodium deoxycholate, sodium taurodeoxycholate, sodium glycodeoxycholate, ursodeoxycholate t, sodium chenodeoxycholate, taurohenodezoksiholat, sodium glikohenodezoksiholat sodium holilsarkozinat, sodium N-metiltauroholat, phosphatides egg yolk, hydrogenated soy lecithin, dimiristoilletsitin, lecithin, hydroxylated lecithin, lysophosphatidylcholine, cardiolipin, sphingomyelin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidic acid, phosphatidylglycerol, phosphatidylserine, diethanolamine, phospholipids, polyoxyethylene-10 oleyl ether phosphate, esterification products of fatty alcohols or ethoxylates are fatty alcohols with phosphoric acid or anhydride, ether carboxylates (oxidation of the terminal OH group of fatty alcohol ethoxylates), succinylated monoglycerides, sodium stearyl fumarate, stearoylpropylene glycol hydrosuccinate, mono-diacetylated esters of tartaric acid and mono-acid dihydric monides acids, acyl lactylates, fatty acid lactyl esters, sodium stearoyl-2-lactylate, sodium stearoyl lactylate, alginate salts, propylene glycol alginate, ethoxylated alk lsulfaty, alkilbenzolsulfony, α-olefin sulfonates, acyl isethionates, acyl taurates, sulfonates, alkyl glyceryl esters, sodium oktilsulfosuktsinat sodium undetsilenamideo-MEA-sulfosuccinate, bromide geksadetsiltriammoniya bromide detsiltrimetilammoniya, cetyltrimethylammonium bromide, dodecylammonium chloride, salts alkylbenzyldimethylammonium salts diizobutilfenoksietoksidimetilbenzilammoniya salts, alkylpyridinium, betaines (trialkilglitsin ), lauryl betaine (N-lauryl, N, N-dimethylglycine) and ethoxylated amines (amine polyoxyethylene-15 coconut oil ). For simplicity, counterions are presented above. The specialist will be clear, however, that you can use any biologically acceptable counterion. For example, although fatty acids are shown as sodium salts, other cationic counterions can also be used, such as, for example, alkali metal or ammonium cations. The NsIDI / NsIDIE combination compositions of the present invention may include one or more ionic surfactants as defined above.

Наполнители, имеющиеся в композициях по настоящему изобретению, присутствуют в таких количествах, что носитель образует прозрачную или опалесцирующую водную дисперсию NsIDI, NsIDIE или комбинации NsIDI/NsIDIE, секвестированных внутри липосомы. Относительное количество поверхностно-активного наполнителя, необходимое для изготовления липосомных композиций или композиций твердых липидных наночастиц, определяют с использованием известных методик. Например, липосомы можно изготавливать с использованием ряда технологий, таких, которые подробно описаны в Szoka et al., 1980. Многослойные пузырьки (MLV) можно сформировать с использованием простой технологии гидратации липидной пленки. При данной процедуре смесь липосомообразующих липидов того типа, который подробно описан выше, растворенную в подходящем органическом растворителе, выпаривают в сосуде с получением тонкой пленки, которую затем покрывают водной средой. Липидная пленка гидратируется с образованием MLV обычно размером приблизительно от 0,1 до 10 микрон.The excipients present in the compositions of the present invention are present in such quantities that the carrier forms a clear or opalescent aqueous dispersion of NsIDI, NsIDIE or a combination of NsIDI / NsIDIE sequestered within the liposome. The relative amount of surfactant required for the manufacture of liposome compositions or solid lipid nanoparticle compositions is determined using known techniques. For example, liposomes can be prepared using a number of techniques, such as those described in detail in Szoka et al., 1980. Multilayer vesicles (MLVs) can be formed using simple lipid film hydration techniques. In this procedure, a mixture of liposome forming lipids of the type described in detail above, dissolved in a suitable organic solvent, is evaporated in a vessel to obtain a thin film, which is then coated with an aqueous medium. The lipid film hydrates to form MLV, typically between about 0.1 and 10 microns in size.

Если необходимо, можно применить другую признанную технологию получения липосом. Например, применение липосом для облегчения захвата клеткой описано в патентах США №№4897355 и 4394448.If necessary, you can apply another recognized technology for liposomes. For example, the use of liposomes to facilitate cell uptake is described in US Pat. Nos. 4,897,355 and 4,394,448.

Дополнительное применениеAdditional application

Соединения по настоящему изобретению можно применять в иммуномодулирующих или механистических исследованиях для того, чтобы определить, являются ли другие комбинации или отдельные агенты столь же эффективными как комбинация по настоящему изобретению в отношении ингибирования секреции или выработки провоспалительных цитокинов или в отношении модулирования иммунного ответа с использованием исследований, хорошо известных специалистам, примеры которых описаны в настоящем документе. Например, соединения-кандидаты можно комбинировать с NsIDIE (или его метаболитом или аналогом) и наносить на стимулированные РВМС. По истечении подходящего периода времени клетки исследуют на предмет секреции или выработки цитокинов или другого подходящего иммунного ответа. Относительные эффекты комбинаций по сравнению друг с другом и по сравнению с отдельными агентами сравнивают и идентифицируют эффективные соединения и комбинации.The compounds of the present invention can be used in immunomodulatory or mechanistic studies in order to determine whether other combinations or individual agents are as effective as the combination of the present invention in inhibiting secretion or production of pro-inflammatory cytokines or in modulating the immune response using studies, well known to those skilled in the art, examples of which are described herein. For example, candidate compounds can be combined with NsIDIE (or a metabolite or analog thereof) and applied to stimulated PBMCs. After a suitable period of time, the cells are examined for secretion or production of cytokines or another suitable immune response. The relative effects of combinations compared to each other and compared to individual agents compare and identify effective compounds and combinations.

Комбинации по настоящему изобретению также являются полезными инструментами для освещения механистической информации о биологических путях, участвующих в воспалении. Указанная информация может привести к разработке новых комбинаций или отдельных агентов для ингибирования воспаления, вызванного провоспалительными цитокинами. Способы, известные специалистам, для установления биологических путей, можно использовать для определения пути или сети путей, на которые воздействует контактирование клеток, стимулированных вырабатывать провоспалительные цитокины, с соединениями по настоящему изобретению. Указанные способы могут включать анализ клеточных составляющих, которые экспрессируются или репрессируются после контакта с соединениями по настоящему изобретению по сравнению с необработанными положительными или отрицательными контрольными соединениями, и/или новыми отдельными агентами или комбинациями, или анализ некоторых других видов метаболической активности клетки, такой как ферментативная активность, поглощение питательных веществ и пролиферация. Анализируемые клеточные компоненты могут включать генные транскрипты и экспрессию белков. Подходящие способы могут включать стандартные биохимические методики, нанесение радиоактивной метки на соединения по настоящему изобретению (например, метки ¹⁴С или ³Н) и наблюдение связывания соединений с белками, например, с использованием двумерных гелей, установление профилей экспрессии генов. После идентификации указанные соединения можно использовать на моделях in vivo для дальнейшего обоснования инструмента или разработки новых противовоспалительных агентов.The combinations of the present invention are also useful tools for illuminating mechanistic information about biological pathways involved in inflammation. This information may lead to the development of new combinations or individual agents for inhibiting inflammation caused by pro-inflammatory cytokines. Methods known to those skilled in the art for establishing biological pathways can be used to determine the pathway or network of pathways affected by contacting cells stimulated to produce pro-inflammatory cytokines with the compounds of the present invention. These methods may include analysis of cellular components that are expressed or repressed after contact with the compounds of the present invention compared to untreated positive or negative control compounds and / or new individual agents or combinations, or analysis of some other types of metabolic activity of the cell, such as enzymatic activity, nutrient absorption and proliferation. Analyzed cellular components may include gene transcripts and protein expression. Suitable methods may include standard biochemical techniques, applying a radioactive label to the compounds of the present invention (for example, ¹⁴ C or ³ H tags) and observing the binding of the compounds to proteins, for example using two-dimensional gels, establishing gene expression profiles. Once identified, these compounds can be used on in vivo models to further validate the tool or develop new anti-inflammatory agents.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения. Они не должны истолковываться как ограничивающие каким бы то ни было образом настоящее изобретение.The following examples are intended to illustrate the invention. They should not be construed as limiting in any way the present invention.

Пример 1: Исследование активности подавления провоспалительных цитокиновExample 1: Study of the activity of suppressing pro-inflammatory cytokines

Матриксы с разведенными соединениями анализировали на предмет подавления IFNγ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5 и TNFα, как описано ниже.Diluted compound matrices were analyzed for suppression of IFNγ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5 and TNFα, as described below.

IFNγIFNγ

100 мкл суспензии разведенных человеческих белых кровяных клеток, содержавшихся в каждой лунке полистиролового 384-луночного планшета (NalgeNunc), стимулировали на предмет секреции IFNγ посредством обработки конечной концентрацией 10 нг/мл форбол 12-миристата 13-ацетата (Sigma, P-1585) и 750 нг/мл иономицина (Sigma, I-0634). Различные концентрации каждого испытуемого соединения добавляли во время стимуляции. Через 16-18 часов инкубации при 37°С в увлажняемом инкубаторе планшет центрифугировали, а надосадочную жидкость переносили в белый непрозрачный полистироловый 384-луночный планшет (NalgeNunc, Maxisorb), покрытый анти-IFNγ антителом (Endogen, #M-700A-E). Через два часа инкубации планшет промывали (Tecan Power Washer 384) физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS), содержавшим 0,1% Tween 20 (монолаурата полиоксиэтиленсорбитана), и инкубировали в течение дополнительного часа с другим анти-IFNγ антителом, которое было помечено биотином (Endogen, M701B) и пероксидазой хрена (HRP), связанной со стрептавидином (PharMingen, #13047E). После промывания планшета 0,1% Tween 20/PBS добавляли HPR-люминесцентный субстрат в каждую лунку и измеряли интенсивность света с использованием планшет-люминометра LJL Analyst.100 μl of a suspension of diluted human white blood cells contained in each well of a 384-well polystyrene plate (NalgeNunc) was stimulated for IFNγ secretion by treatment with a final concentration of 10 ng / ml phorbol 12-myristate 13-acetate (Sigma, P-1585) and 750 ng / ml of ionomycin (Sigma, I-0634). Different concentrations of each test compound were added during stimulation. After 16-18 hours of incubation at 37 ° C in a humidified incubator, the plate was centrifuged, and the supernatant was transferred to a white opaque 384-well polystyrene plate (NalgeNunc, Maxisorb) coated with anti-IFNγ antibody (Endogen, # M-700A-E). After two hours of incubation, the plate was washed (Tecan Power Washer 384) with phosphate buffered saline (PBS) containing 0.1% Tween 20 (polyoxyethylene sorbitan monolaurate) and incubated for another hour with another anti-IFNγ antibody that was labeled with biotin (Endogen, M701B) and horseradish peroxidase (HRP) associated with streptavidin (PharMingen, # 13047E). After washing the plate with 0.1% Tween 20 / PBS, an HPR luminescent substrate was added to each well and light intensity was measured using an LJL Analyst plate luminometer.

IL-2IL-2

100 мкл суспензии разведенных человеческих белых кровяных клеток, содержавшихся в каждой лунке полистиролового 384-луночного планшета (NalgeNunc), стимулировали на предмет секреции IL-2 посредством обработки конечной концентрацией 10 нг/мл форбол 12-миристата 13-ацетата (Sigma, P-1585) и 750 нг/мл иономицина (Sigma, I-0634). Различные концентрации каждого испытуемого соединения добавляли во время стимуляции. Через 16-18 часов инкубации при 37°С в увлажняемом инкубаторе планшет центрифугировали, а надосадочную жидкость переносили в белый непрозрачный полистироловый 384-луночный планшет (NalgeNunc, Maxisorb), покрытый анти-IL-2 антителом (PharMingen, #555051). Через два часа инкубации планшет промывали (Tecan PowerWasher 384) физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS), содержавшим 0,1% Tween 20, и инкубировали в течение дополнительного часа с другим анти-IL-2 антителом, которое было помечено биотином (Endogen, M600B) и HRP, связанной со стрептавидином (PharMingen, #13047E). После промывания планшета 0,1% Tween 20/PBS добавляли HPR-люминесцентный субстрат в каждую лунку и измеряли интенсивность света с использованием планшет-люминометра LJL Analyst.100 μl of a suspension of diluted human white blood cells contained in each well of a 384-well polystyrene plate (NalgeNunc) was stimulated for IL-2 secretion by treatment with a final concentration of 10 ng / ml phorbol 12-myristate 13-acetate (Sigma, P-1585 ) and 750 ng / ml of ionomycin (Sigma, I-0634). Different concentrations of each test compound were added during stimulation. After 16-18 hours of incubation at 37 ° C in a humidified incubator, the plate was centrifuged, and the supernatant was transferred to a white opaque 384-well polystyrene plate (NalgeNunc, Maxisorb) coated with anti-IL-2 antibody (PharMingen, # 555051). After two hours of incubation, the plate was washed (Tecan PowerWasher 384) with phosphate buffered saline (PBS) containing 0.1% Tween 20 and incubated for another hour with another anti-IL-2 antibody that was labeled with biotin (Endogen, M600B) and HRP associated with streptavidin (PharMingen, # 13047E). After washing the plate with 0.1% Tween 20 / PBS, an HPR luminescent substrate was added to each well and light intensity was measured using an LJL Analyst plate luminometer.

Стимуляция TNFα форбол 12-миристатом 13-ацетатомStimulation of TNFα phorbol 12-myristate 13-acetate

Влияние комбинаций испытуемых соединений на секрецию TNFα исследовали на белых кровяных клетках из лейкоцитной пленки человека, стимулированных форбол 12-миристатом 13-ацетатом следующим образом. Человеческие белые кровяные клетки из лейкоцитной пленки разбавляли 1:50 в средах (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% фетальной телячьей сыворотке (Gibco BRL, #25140-097), 2% пенициллине/стрептомицине (Gibco BRL, #15140-122)), и 50 мкл разбавленных белых кровяных клеток помещали в каждую лунку аналитического планшета. Лекарственные средства добавляли до обозначенной концентрации. Через 16-18 часов инкубации при 37°С в увлажняемом инкубаторе в атмосфере 5% СО₂ планшет центрифугировали, а надосадочную жидкость переносили в белый непрозрачный полистироловый 384-луночный планшет (NalgeNunc, Maxisorb), покрытый анти-TNF-α антителом (PharMingen, #551220). Через два часа инкубации планшет промывали (Tecan PowerWasher 384) PBS, содержавшим 0,1% Tween 20, и инкубировали в течение дополнительного часа с меченным биотином анти-TNF-α антителом (PharMingen, #554511) и HRP, связанной со стрептавидином (PharMingen, #13047E). Планшет затем снова промывали 0,1% Tween 20/PBS. Добавляли HPR-люминесцентный субстрат в каждую лунку и измеряли интенсивность света в каждой лунке с использованием планшет-люминометра.The effect of combinations of test compounds on TNFα secretion was studied on white blood cells from human leukocyte film stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate as follows. Human white blood cells from a white blood cell film were diluted 1:50 in media (RPMI; Gibco BRL, # 11875-085), 10% fetal calf serum (Gibco BRL, # 25140-097), 2% penicillin / streptomycin (Gibco BRL, # 15140-122)), and 50 μl of diluted white blood cells were placed in each well of the assay plate. Medicines were added to the indicated concentration. After 16-18 hours of incubation at 37 ° C in a humidified incubator in an atmosphere of 5% CO _{2, the} plate was centrifuged, and the supernatant was transferred to a white opaque 384-well polystyrene plate (NalgeNunc, Maxisorb) coated with anti-TNF-α antibody (PharMingen, # 551220). After two hours of incubation, the plate was washed (Tecan PowerWasher 384) with PBS containing 0.1% Tween 20 and incubated for an additional hour with Biotin-labeled anti-TNF-α antibody (PharMingen, # 554511) and streptavidin-linked HRP (PharMingen , # 13047E). The tablet was then washed again with 0.1% Tween 20 / PBS. An HPR luminescent substrate was added to each well, and light intensity in each well was measured using a plate luminometer.

Стимуляция TNFα липополисахаридомStimulation of TNFα by Lipopolysaccharide

100 мкл суспензии разведенных человеческих белых кровяных клеток, содержавшихся в каждой лунке полистиролового 384-луночного планшета (NalgeNunc), стимулировали на предмет секреции TNFα посредством обработки конечной концентрацией 2 мкг/мл липополисахарида (Sigma, L-4130). Различные концентрации каждого испытуемого соединения добавляли во время стимуляции. Через 16-18 часов инкубации при 37°С в увлажняемом инкубаторе планшет центрифугировали, а надосадочную жидкость переносили в белый непрозрачный полистироловый 384-луночный планшет (NalgeNunc, Maxisorb), покрытый анти-TNFα антителом (PharMingen, #551220). Через два часа инкубации планшет промывали (Tecan PowerWasher 384) PBS, содержавшим 0,1% Tween 20, и инкубировали в течение дополнительного часа с другим анти-TNFα антителом, которое было помечено биотином (PharMingen, #554511) и HRP, связанной со стрептавидином (PharMingen, #13047E). После промывания планшета 0,1% Tween 20/PBS добавляли HPR-люминесцентный субстрат в каждую лунку и измеряли интенсивность света с использованием планшет-люминометра LJL Analyst.100 μl of a suspension of diluted human white blood cells contained in each well of a 384-well polystyrene plate (NalgeNunc) was stimulated for TNFα secretion by treatment with a final concentration of 2 μg / ml lipopolysaccharide (Sigma, L-4130). Different concentrations of each test compound were added during stimulation. After 16-18 hours of incubation at 37 ° C in a humidified incubator, the plate was centrifuged, and the supernatant was transferred to a white opaque 384-well polystyrene plate (NalgeNunc, Maxisorb) coated with anti-TNFα antibody (PharMingen, # 551220). After two hours of incubation, the plate was washed (Tecan PowerWasher 384) with PBS containing 0.1% Tween 20 and incubated for an additional hour with another anti-TNFα antibody that was labeled with biotin (PharMingen, # 554511) and streptavidin-linked HRP (PharMingen, # 13047E). After washing the plate with 0.1% Tween 20 / PBS, an HPR luminescent substrate was added to each well and light intensity was measured using an LJL Analyst plate luminometer.

Процент ингибированияInhibition percentage

Процент ингибирования (%I) для каждой лунки рассчитывали с использованием следующей формулы:The percent inhibition (% I) for each well was calculated using the following formula:

%I=[(средн. для необработанных лунок - обработанная лунка)/(средн. для необработанных лунок)] x 100% I = [(average for untreated wells - treated well) / (average for untreated wells)] x 100

Средняя величина для необработанных лунок (средн. для необработанных лунок) представляет собой арифметическую среднюю величину для 40 лунок из того же планшета, обработанных только носителем. Отрицательные величины ингибирования получаются в результате локальных вариаций в обработанных лунках по сравнению с необработанными лунками.The average value for untreated wells (average for untreated wells) is the arithmetic average for 40 wells from the same plate, processed only by the medium. Negative inhibition values are obtained as a result of local variations in the treated wells compared to untreated wells.

Пример 2: Подготовка соединенийExample 2: Preparation of compounds

Маточные растворы, содержавшие NsIDI и NsIDIE, изготавливали в диметилсульфоксиде (DMSO) до конечной концентрации от 0 до 40 мкМ. Эталонные планшеты изготавливали таким образом, что они содержали разведения маточных растворов соединений, описанных выше. Эталонные планшеты герметично запечатывали и хранили при -20°С до использования.Stock solutions containing NsIDI and NsIDIE were prepared in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a final concentration of 0 to 40 μM. Reference plates were made in such a way that they contained dilutions of the mother liquors of the compounds described above. Reference plates were hermetically sealed and stored at -20 ° C until use.

Маточные растворы NsIDINsIDI stock solutions

Маточный раствор, содержавший циклоспорин А, изготавливали с концентрацией 1,2 мг/мл в DMSO. Маточный раствор такролимуса изготавливали с концентрацией 0,04 мг/мл в DMSO.A mother liquor containing cyclosporin A was prepared at a concentration of 1.2 mg / ml in DMSO. Tacrolimus stock solution was prepared at a concentration of 0.04 mg / ml in DMSO.

Маточные растворы NsIDIENsIDIE stock solutions

Маточные растворы, содержавшие сертралин, флуоксетин или флувоксамин, изготавливали с концентрацией 10 мг/мл в DMSO. Маточный раствор, содержавший мапротилин, изготавливали с концентрацией 10 мг/мл в DMSO. Маточный раствор, содержавший триклозан, изготавливали с концентрацией 10 мг/мл в DMSO. Маточный раствор, содержавший лоратадин, изготавливали с концентрацией 10 мг/мл в DMSO. Маточный раствор, содержавший хлорпромазин или этопропазин, изготавливали с концентрацией 10 мг/мл в DMSO. Маточный раствор, содержавший лоперамид, изготавливали с концентрацией 10 мг/мл в DMSO.Stock solutions containing sertraline, fluoxetine or fluvoxamine were prepared at a concentration of 10 mg / ml in DMSO. The mother liquor containing maprotiline was prepared at a concentration of 10 mg / ml in DMSO. A mother liquor containing triclosan was prepared at a concentration of 10 mg / ml in DMSO. The mother liquor containing loratadine was prepared at a concentration of 10 mg / ml in DMSO. A mother liquor containing chlorpromazine or etopropazine was prepared at a concentration of 10 mg / ml in DMSO. A mother liquor containing loperamide was prepared at a concentration of 10 mg / ml in DMSO.

Эталонные планшеты изготавливали таким образом, что они содержали разведения маточных растворов соединений, описанных выше. Эталонные планшеты герметично запечатывали и хранили при -20°С до использования.Reference plates were made in such a way that they contained dilutions of the mother liquors of the compounds described above. Reference plates were hermetically sealed and stored at -20 ° C until use.

Конечные планшеты для отдельных агентов изготавливали переносом 1 мкл маточного раствора из конкретного эталонного планшета на планшет для разведений, содержавший 100 мкл сред (RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% фетальной телячьей сыворотки (Gibco BRL, #25140-097), 2% пенициллина/стрептомицина (Gibco BRL, #15140-122)), с использованием жидкостного манипулятора Packard Mini-Trak. Указанный планшет для разведений затем перемешивают и аликвоту 5 мкл переносят в конечный планшет для анализа, который предварительно заполняли средами RPMI 50 мкл на лунку, содержавшими соответствующий стимулятор для активации секреции IFNγ, IL-1β, IL-2 или TNFα (см. пример 1).Final plates for individual agents were prepared by transferring 1 μl of the stock solution from a specific reference plate to a dilution plate containing 100 μl of media (RPMI; Gibco BRL, # 11875-085), 10% fetal calf serum (Gibco BRL, # 25140-097) , 2% penicillin / streptomycin (Gibco BRL, # 15140-122)) using a Packard Mini-Trak fluid arm. The indicated dilution plate was then mixed and a 5 μl aliquot was transferred to the final analysis plate, which was pre-filled with 50 μl per well RPMI media containing the appropriate stimulant to activate secretion of IFNγ, IL-1β, IL-2 or TNFα (see example 1) .

Пример 3: Комбинация циклоспорина А и сертралина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 3: The combination of cyclosporin A and sertraline reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, сертралина и комбинации циклоспорина А и сертралина сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или сертралина.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, sertraline and a combination of cyclosporin A and sertraline were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or sertraline was not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 6. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2.The results of this experiment are shown in Table 6. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion.

Данные показывают, что в настоящем исследовании циклоспорин А максимально ингибирует выработку IL-2 на 83,5% при концентрации 1 мкМ. Добавление 8 мкМ сертралина уменьшает концентрацию циклоспорина А, которая требуется для такого же ингибирования, до 0,031 мкМ, т.е. уменьшает концентрацию циклоспорина А в 32 раза.The data show that in this study, cyclosporin A maximally inhibits IL-2 production by 83.5% at a concentration of 1 μM. The addition of 8 μM sertraline reduces the concentration of cyclosporin A, which is required for the same inhibition, to 0.031 μM, i.e. reduces the concentration of cyclosporin A by 32 times.

Таблица 6Table 6
% ингибирования IL-2 в РВМС PI% inhibition of IL-2 in PBMC PI Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Сертралин (мкМ)Sertraline (μM)   00 0,0080.008 0,0160.016 0,0310,031 0,0620,062 0,1250.125 0,250.25 0,50.5 1,01,0 00 -0,4-0.4 0,00,0 -1,7-1.7 18,618.6 44,444,4 68,568.5 75,175.1 80,680.6 83,583.5 0,250.25 2,32,3 1,71.7 3,43.4 17,517.5 46,446,4 66,866.8 77,977.9 81,181.1 83,283,2 0,50.5 -2,9-2.9 0,60.6 13,113.1 22,222.2 48,548.5 71,471,4 79,579.5 82,682.6 84,284.2 1one 3,23.2 -0,5-0.5 8,38.3 27,427.4 50,150.1 72,672.6 79,879.8 83,283,2 85,985.9 22 -0,8-0.8 9,09.0 6,46.4 28,528.5 64,464,4 79,179.1 83,883.8 87,087.0 87,487.4 4four 3,03.0 11,011.0 25,125.1 56,856.8 81,681.6 88,388.3 89,889.8 91,091.0 92,292.2 88 20,820.8 34,934.9 55,755.7 85,485,4 92,492.4 94,594.5 95,295.2 95,595.5 95,495.4 1616 70,970.9 81,681.6 90,790.7 93,693.6 94,894.8 95,795.7 96,096.0 96,396.3 96,496.4 3232 86,386.3 90,190.1 89,289.2 92,292.2 90,190.1 95,795.7 96,296.2 95,895.8 91,591.5

Пример 4: Комбинация циклоспорина А и сертралина уменьшает секрецию IFNγ in vitroExample 4: The combination of cyclosporin A and sertraline reduces the secretion of IFNγ in vitro

Секрецию IFNγ определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффект различных концентраций циклоспорина А, сертралина и циклоспорина А в комбинации с сертралином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или сертралина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 7. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IFNγ.IFNγ secretion was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effect of various concentrations of cyclosporin A, sertraline and cyclosporin A in combination with sertraline was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or sertraline. The results of this experiment are shown in Table 7. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IFNγ secretion.

Данные показывают, что в настоящем исследовании циклоспорин А максимально ингибирует выработку IFNγ на 95,5% при концентрации 1 мкМ. Добавление 8 мкМ сертралина демонстрирует эффект уменьшения дозы циклоспорина А, почти удваивая ингибирование IFNγ 0,062 мкМ циклоспорином А, достигая 83,4% ингибирования.The data show that in this study, cyclosporin A maximally inhibits the production of IFNγ by 95.5% at a concentration of 1 μM. The addition of 8 μM sertraline demonstrates the effect of reducing the dose of cyclosporin A, almost doubling the inhibition of IFNγ by 0.062 μM cyclosporin A, reaching 83.4% inhibition.

Таблица 7Table 7
% ингибирования IFNγ в РВМС PI% inhibition of IFNγ in PBMC PI Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Сертралин (мкМ)Sertraline (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 1,01,0 00 -6,3-6.3 4,44.4 12,912.9 20,120.1 47,047.0 76,576.5 93,193.1 95,395.3 95,595.5 0,250.25 0,00,0 5,65,6 8,68.6 18,618.6 41,841.8 78,178.1 93,293.2 95,395.3 95,495.4 0,50.5 0,00,0 -10,5-10.5 7,67.6 22,322.3 49,249.2 80,580.5 94,094.0 95,695.6 95,895.8 1one 4,54,5 5,75.7 11,411,4 22,922.9 47,447.4 82,382.3 93,993.9 95,495.4 95,795.7   22 7,77.7 10,910.9 18,618.6 34,034.0 61,661.6 89,489.4 95,095.0 96,096.0 95,795.7 4four 26,026.0 29,029.0 33,533.5 46,346.3 71,471,4 91,291.2 95,795.7 96,796.7 96,896.8 88 50,150.1 54,254,2 60,660.6 69,569.5 83,483,4 94,294.2 96,796.7 97,097.0 97,197.1 1616 78,278,2 82,882.8 80,980.9 85,285,2 91,991.9 96,096.0 97,397.3 97,697.6 96,696.6 3232 92,292.2 94,094.0 93,193.1 95,395.3 96,796.7 96,796.7 97,997.9 97,897.8 95,895.8

Пример 5: Комбинация циклоспорина А и сертралина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 5: The combination of cyclosporin A and sertraline reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффект различных концентраций циклоспорина А, сертралина и циклоспорина А в комбинации с сертралином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или сертралина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 8. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α.The secretion of TNF-α was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effect of various concentrations of cyclosporin A, sertraline and cyclosporin A in combination with sertraline was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or sertraline. The results of this experiment are shown in Table 8. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of TNF-α secretion.

Данные показывают, что в настоящем исследовании циклоспорин А максимально ингибирует выработку TNF-α на 94,2% при концентрации 1 мкМ. Добавление 8 мкМ сертралина демонстрирует эффект уменьшения дозы циклоспорина А, удваивая ингибирование TNF-α 0,031 мкМ циклоспорином А, достигая 85,4% ингибирования.The data show that in this study, cyclosporin A maximally inhibits the production of TNF-α by 94.2% at a concentration of 1 μM. The addition of 8 μM sertraline demonstrates the effect of reducing the dose of cyclosporin A, doubling the inhibition of TNF-α by 0.031 μM cyclosporin A, reaching 85.4% inhibition.

Таблица 8Table 8
% ингибирования TNF-α в РВМС PI% inhibition of TNF-α in PBMC PI Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Сертралин (мкМ)Sertraline (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 1,01,0 00 -1,8-1.8 10,910.9 11,211,2 38,438,4 61,861.8 82,082.0 92,692.6 94,094.0 94,294.2 0,250.25 -1,8-1.8 10,610.6 14,014.0 32,032,0 60,560.5 81,181.1 92,792.7 94,194.1 93,393.3 0,50.5 -6,4-6.4 4,04.0 23,723.7 38,938.9 70,070.0 87,587.5 93,193.1 94,694.6 95,095.0 1one -0,4-0.4 13,213,2 22,722.7 40,940.9 63,963.9 88,788.7 92,392.3 95,395.3 95,495.4 22 -0,6-0.6 22,522.5 33,133.1 55,155.1 72,072.0 91,391.3 95,095.0 95,795.7 95,595.5 4four 23,523.5 37,837.8 46,846.8 62,062.0 84,684.6 94,694.6 95,995.9 96,496.4 96,996.9 88 59,159.1 70,870.8 73,573.5 85,485,4 93,593.5 96,596.5 97,097.0 97,397.3 97,197.1 1616 73,873.8 93,493,4 92,492.4 95,795.7 97,497.4 97,697.6 98,298.2 95,095.0 97,797.7 3232 96,096.0 70,270,2 97,497.4 98,198.1 98,098.0 98,098.0 97,597.5 97,997.9 74,574.5

Пример 6: Комбинация циклоспорина А и флуоксетина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 6: The combination of cyclosporin A and fluoxetine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффект различных концентраций циклоспорина А, флуоксетина и циклоспорина А в комбинации с флуоксетином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или флуоксетина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 9. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effect of various concentrations of cyclosporin A, fluoxetine and cyclosporin A in combination with fluoxetine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or fluoxetine. The results of this experiment are shown in Table 9. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion.

Данные показывают, что в настоящем исследовании добавление 21 мкМ флуоксетина в комбинации с 0,062 мкМ циклоспорином А ингибирует секрецию IL-2 на 98,8%, усиливая ингибирование, которое достигалось 0,062 мкМ циклоспорином А в отдельности.The data show that in the present study, the addition of 21 μM fluoxetine in combination with 0.062 μM cyclosporin A inhibits 98.8% IL-2 secretion, enhancing the inhibition achieved by 0.062 μM cyclosporin A alone.

Таблица 9Table 9
% ингибирования IL-2 в РВМС PI% inhibition of IL-2 in PBMC PI Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Флуоксетин (мкМ)Fluoxetine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 1,01,0 00 -0,8-0.8 7,77.7 20,220,2 48,548.5 72,472,4 91,291.2 94,794.7 95,295.2 100,3100.3 0,650.65 0,80.8 12,712.7 15,815.8 47,347.3 75,175.1 86,786.7 92,992.9 94,694.6 98,498.4 1,31.3 -2,1-2.1 11,211,2 22,322.3 49,549.5 73,173.1 78,778.7 93,093.0 93,193.1 91,691.6 2,62.6 0,60.6 8,88.8 28,328.3 47,247.2 71,371.3 84,784.7 91,591.5 93,193.1 92,292.2 5,25.2 -0,2-0.2 11,211,2 25,525.5 55,255,2 77,177.1 82,682.6 89,189.1 91,091.0 92,692.6 1010 16,116.1 24,324.3 45,545.5 66,566.5 91,291.2 91,391.3 93,693.6 92,492.4 89,489.4 2121 47,447.4 63,463,4 74,774.7 91,791.7 98,898.8 96,896.8 94,094.0 93,593.5 106,3106.3 4242 90,390.3 94,294.2 91,791.7 105,2105,2 109,8109.8 109,3109.3 102,0102.0 107,0107.0 106,0106.0 8484 103,4103,4 109,6109.6 110,0110.0 109,7109.7 110,8110.8 104,4104.4 103,9103.9 108,1108.1 105,2105,2

Пример 7: Комбинация такролимуса и флувоксамина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 7: The combination of tacrolimus and fluvoxamine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффект различных концентраций такролимуса, флувоксамина и такролимуса в комбинации с флувоксамином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без такролимуса или флувоксамина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 10. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effect of various concentrations of tacrolimus, fluvoxamine and tacrolimus in combination with fluvoxamine was compared with control wells stimulated without tacrolimus or fluvoxamine. The results of this experiment are shown in Table 10. The effects of the agents individually and in combination are shown as percent inhibition of IL-2 secretion.

Данные показывают, что в настоящем исследовании такролимус максимально ингибирует выработку IL-2 на 87% при концентрации 0,05 мкМ. Добавление 10 мкМ флувоксамина демонстрирует эффект уменьшения дозы циклоспорина А, достигая 85% ингибирования IL-2 0,013 мкМ такролимусом.The data show that in the present study, tacrolimus maximally inhibits IL-2 production by 87% at a concentration of 0.05 μM. The addition of 10 μM fluvoxamine demonstrates the effect of reducing the dose of cyclosporin A, achieving 85% inhibition of IL-2 with 0.013 μM tacrolimus.

Таблица 10Table 10
% ингибирования IL-2 в РВМС PI% inhibition of IL-2 in PBMC PI Такролимус (мкМ)Tacrolimus (μM) Флувокса-мин (мкМ)Fluvox-min (μM)   00 0,00040,0004 0,00080,0008 0,00160.0016 0,00310.0031 0,00620.0062 0,0130.013 0,0250,025 0,050.05 00 -6,7-6.7 0,730.73 -4,4-4.4 8,18.1 1919 4444 6060 7676 8787 0,650.65 1,11,1 22 -1,1-1.1 1313 1717 3939 6363 7979 8686 1,31.3 3,63.6 2,72.7 7,87.8 1212 2626 4848 6464 8080 9191 2,62.6 4,64.6 1,71.7 7,47.4 8,88.8 1717 4343 6262 8080 9090 5,25.2 -1,4-1.4 -0,98-0.98 5,45,4 1212 2323 4848 7070 7878 9090 1010 -2-2 7,97.9 2,92.9 7,17.1 30thirty 5555 6868 8383 9191 2121 3,63.6 4,64.6 88 15fifteen 3333 5353 7676 8888 9494 4242 8,18.1 14fourteen 1010 2525 4848 7070 8585 9292 9797 8484 2222 3131 4343 5454 7575 9292 9898 103103 106106

Пример 8: Комбинация циклоспорина А и пароксетина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 8: The combination of cyclosporin A and paroxetine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, пароксетина и циклоспорина А в комбинации с пароксетином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или пароксетина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 11. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, paroxetine and cyclosporin A in combination with paroxetine were compared with control wells stimulated without cyclosporin A or paroxetine. The results of this experiment are shown in Table 11. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion.

Данные показывают, что в настоящем исследовании циклоспорин А ингибирует выработку IL-2 на 97,7% при концентрации 1 мкМ. Добавление 8,9 мкМ пароксетина демонстрирует эффект уменьшения дозы циклоспорина А, достигая 90,7% ингибирования IL-2 0,062 мкМ циклоспорином А.The data show that in the present study, cyclosporin A inhibits the production of IL-2 by 97.7% at a concentration of 1 μM. The addition of 8.9 μM paroxetine demonstrates the effect of reducing the dose of cyclosporin A, reaching 90.7% inhibition of IL-2 by 0.062 μM cyclosporin A.

Таблица 11Table 11
% ингибирования IL-2 в РВМС PI% inhibition of IL-2 in PBMC PI Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Пароксетин (мкМ)Paroxetine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 1,01,0 00 1,01,0 -1,7-1.7 29,729.7 43,943.9 68,468,4 86,286.2 98,398.3 96,896.8 97,797.7 0,560.56 -2,4-2.4 5,05,0 23,423,4 47,647.6 69,169.1 85,185.1 91,591.5 97,997.9 102,7102.7 1,11,1 -0,3-0.3 2,72.7 30,430,4 39,939.9 71,871.8 89,589.5 95,295.2 97,997.9 97,797.7 2,22.2 4,84.8 10,510.5 26,826.8 42,742.7 69,669.6 88,588.5 95,495.4 92,192.1 100,4100,4 4,44.4 1,91.9 31,231,2 40,740.7 57,657.6 83,283,2 94,494.4 95,295.2 94,094.0 97,497.4 8,98.9 21,621.6 38,738.7 61,361.3 74,174.1 90,790.7 91,991.9 92,592.5 95,995.9 92,292.2 18eighteen 54,254,2 71,071.0 81,281.2 88,288.2 90,690.6 93,493,4 96,496.4 98,198.1 107,0107.0 3636 83,583.5 89,889.8 94,394.3 102,5102.5 100,5100.5 99,599.5 99,199.1 104,3104.3 100,7100.7 7272 95,795.7 98,398.3 98,998.9 99,999.9 95,595.5 97,897.8 97,997.9 105,8105.8 104,3104.3

Пример 9: Комбинация циклоспорина А и пароксетина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 9: The combination of cyclosporin A and paroxetine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффект различных концентраций циклоспорина А, пароксетина и циклоспорина А в комбинации с пароксетином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или пароксетина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 12. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effect of various concentrations of cyclosporin A, paroxetine and cyclosporin A in combination with paroxetine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or paroxetine. The results of this experiment are shown in Table 12. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion.

Таблица 12Table 12
% ингибирования IL-2 в РВМС PI% inhibition of IL-2 in PBMC PI Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Пароксетин (мкМ)Paroxetine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 1,01,0 00 1,01,0 -1,7-1.7 29,729.7 43,943.9 68,468,4 86,286.2 98,398.3 96,896.8 97,797.7 0,560.56 -2,4-2.4 5,05,0 23,423,4 47,647.6 69,169.1 85,185.1 91,591.5 97,997.9 102,7102.7 1,11,1 -0,3-0.3 2,72.7 30,430,4 39,939.9 71,871.8 89,589.5 95,295.2 97,997.9 97,797.7 2,22.2 4,84.8 10,510.5 26,826.8 42,742.7 69,669.6 88,588.5 95,495.4 92,192.1 100,4100,4   4,44.4 1,91.9 31,231,2 40,740.7 57,657.6 83,283,2 94,494.4 95,295.2 94,094.0 97,497.4 8,98.9 21,621.6 38,738.7 61,361.3 74,174.1 90,790.7 91,991.9 92,592.5 95,995.9 92,292.2 18eighteen 54,254,2 71,071.0 81,281.2 88,288.2 90,690.6 93,493,4 96,496.4 98,198.1 107,0107.0 3636 83,583.5 89,889.8 94,394.3 102,5102.5 100,5100.5 99,599.5 99,199.1 104,3104.3 100,7100.7 7272 95,795.7 98,398.3 98,998.9 99,999.9 95,595.5 97,897.8 97,997.9 105,8105.8 104,3104.3

Пример 10: Комбинация циклоспорина А и мапротилина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 10: The combination of cyclosporin A and maprotiline reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, мапротилина и циклоспорина А в комбинации с мапротилином сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или мапротилина.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of different concentrations of cyclosporin A, maprotiline and cyclosporin A in combination with maprotiline were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or maprotiline was not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 13. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2. Указанные результаты были усреднены по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух разных доноров.The results of this experiment are shown in Table 13. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion. The indicated results were averaged over experiments performed with white blood cells taken from two different donors.

Таблица 13Table 13
% ингибирования % inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Мапротилин (мкМ)Maprotiline (μM)   0,000.00 0,00320.0032 0,00640.0064 0,0130.013 0,0260,026 0,0520,052 0,100.10 0,210.21 0,410.41 0,000.00 -15,60-15.60 -12,75-12.75 -13,52-13.52 -8,52-8.52 11,5111.51 34,6034.60 63,7563.75 77,1577.15 81,6581.65 0,250.25 -11,33-11.33 -17,35-17.35 -16,60-16.60 -11,45-11.45 3,383.38 35,4035.40 63,5063.50 77,5077.50 81,9581.95 0,500.50 -13,60-13.60 -11,69-11.69 -13,59-13.59 -9,68-9.68 3,423.42 41,8541.85 74,5574.55 75,3575.35 81,1081.10 1,001.00 -12,50-12.50 -10,55-10.55 -11,86-11.86 -3,55-3.55 14,1014.10 44,5544.55 75,5075.50 76,4076.40 81,3581.35 2,002.00 -11,75-11.75 -12,52-12.52 -6,86-6.86 5,825.82 20,8320.83 59,3059.30 76,4576.45 77,7077.70 80,0080.00 4,004.00 2,262.26 12,1612.16 8,338.33 12,7612.76 44,5544.55 69,3569.35 74,9074.90 79,8579.85 81,8081.80 8,008.00 42,0042.00 43,5043.50 46,7046.70 53,5053.50 69,9569.95 77,7577.75 84,3084.30 84,8584.85 86,1586.15 16,0016.00 68,0068.00 71,1071.10 78,0578.05 79,2579.25 84,6584.65 81,8081.80 84,3084.30 87,2087,20 86,8586.85 32,0032.00 77,9077.90 81,6081.60 83,2583.25 81,6581.65 85,0085.00 85,9585.95 84,6584.65 86,7586.75 86,1586.15

Пример 11: Комбинация циклоспорина А и мапротилина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 11: The combination of cyclosporin A and maprotiline reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции липополисахаридом. Эффект различных концентраций циклоспорина А, мапротилина и циклоспорина А в комбинации с мапротилином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или мапротилина. Результаты показаны в таблице 14. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров.TNF-α secretion was determined using an ELISA, as described above, after stimulation with lipopolysaccharide. The effect of various concentrations of cyclosporin A, maprotiline and cyclosporin A in combination with maprotiline was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or maprotiline. The results are shown in Table 14. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of TNF-α secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 14Table 14
% ингибирования % inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Мапротилин (мкМ)Maprotiline (μM)   0,000.00 0,0770,077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,500.50 0,990.99 0,000.00 -3,84-3.84 19,6719.67 35,9035.90 54,9054.90 84,0584.05 92,8092.80 95,8095.80 94,6094.60 95,7595.75 0,270.27 -10,03-10.03 29,3729.37 40,3540.35 61,9061.90 80,5580.55 92,2592.25 95,4595.45 95,7095.70 97,2597.25 0,540.54 -9,41-9.41 21,8221.82 40,2540.25 60,2560.25 77,9077.90 92,9592.95 97,9097.90 96,6096.60 96,1596.15 1,101.10 -7,35-7.35 11,8611.86 54,7054.70 62,8062.80 80,3080.30 91,9591.95 97,4597.45 95,9095.90 95,9595.95 2,202.20 -3,53-3.53 7,697.69 57,2057.20 65,0065.00 85,6085.60 94,0094.00 94,7594.75 97,4097.40 95,9595.95 4,304.30 6,626.62 12,4612.46 50,8550.85 71,5071.50 83,2083,20 94,7594.75 96,1096.10 95,1095.10 95,6095.60 8,608.60 8,378.37 30,8530.85 57,8057.80 71,0571.05 87,8587.85 94,7094.70 95,7595.75 97,1097.10 96,5096.50 17,0017.00 33,9033.90 50,8050.80 73,1073.10 87,1587.15 90,8090.80 96,1096.10 96,4096.40 97,0097.00 97,5597.55 35,0035.00 70,2570.25 90,6590.65 92,2592.25 96,0096.00 97,1597.15 94,8594.85 96,4596.45 97,7097.70 97,9597.95

Пример 12: Комбинация циклоспорина А и триклозана уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 12: The combination of cyclosporin A and triclosan reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, триклозана и циклоспорина А в комбинации с триклозаном сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или триклозана.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, triclosan and cyclosporin A in combination with triclosan were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or triclosan was not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 15. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2. Указанные результаты были усреднены по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух разных доноров.The results of this experiment are shown in Table 15. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion. The indicated results were averaged over experiments performed with white blood cells taken from two different donors.

Таблица 15Table 15
% ингибирования % inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Триклозан (мкМ)Triclosan (μM)   0,000.00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 -7,8-7.8 -1,2-1.2 22,322.3 39,639.6 62,662.6 86,186.1 94,194.1 94,594.5 95,995.9 0,270.27 -8,1-8.1 -3,2-3.2 16,616.6 35,935.9 62,462,4 85,485,4 93,593.5 95,195.1 96,196.1 0,540.54 -4,7-4.7 0,70.7 17,417.4 40,340.3 62,762.7 88,688.6 94,194.1 96,096.0 96,896.8 1,11,1 4,24.2 6,16.1 21,821.8 36,236,2 71,871.8 84,684.6 94,994.9 96,396.3 96,296.2 2,22.2 1,21,2 8,18.1 14,814.8 33,233,2 71,471,4 89,489.4 94,794.7 95,995.9 95,695.6 4,34.3 1,71.7 9,49,4 17,117.1 35,235,2 71,071.0 92,392.3 94,094.0 95,595.5 95,695.6 8,68.6 1,71.7 11,911.9 24,624.6 53,753.7 78,178.1 91,691.6 95,195.1 95,295.2 96,696.6 1717 0,50.5 7,77.7 29,429.4 63,363.3 83,183.1 94,894.8 95,995.9 96,196.1 96,496.4 3535 53,853.8 82,582.5 86,186.1 94,294.2 96,696.6 97,497.4 96,796.7 97,897.8 97,497.4

Пример 13: Комбинация циклоспорина А и триклозана уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 13: The combination of cyclosporin A and triclosan reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции липополисахаридом. Эффект различных концентраций циклоспорина А, триклозана и циклоспорина А в комбинации с триклозаном сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или триклозана. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 16. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α. Результаты данного эксперимента представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров.TNF-α secretion was determined using an ELISA, as described above, after stimulation with lipopolysaccharide. The effect of various concentrations of cyclosporin A, triclosan and cyclosporin A in combination with triclosan was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or triclosan. The results of this experiment are shown in Table 16. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of TNF-α secretion. The results of this experiment are the average values of experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 16Table 16
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Триклозан (мкМ)Triclosan (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 -3,8-3.8 19,719.7 35,935.9 54,954.9 84,184.1 92,892.8 95,895.8 94,694.6 95,895.8 0,270.27 -10,0-10.0 29,429.4 40,440,4 61,961.9 80,680.6 92,392.3 95,595.5 95,795.7 97,397.3 0,540.54 -9,4-9.4 21,821.8 40,340.3 60,360.3 77,977.9 93,093.0 97,997.9 96,696.6 96,296.2 1,11,1 -7,3-7.3 11,911.9 54,754.7 62,862.8 80,380.3 92,092.0 97,597.5 95,995.9 96,096.0   2,22.2 -3,5-3.5 7,77.7 57,257.2 65,065.0 85,685.6 94,094.0 94,894.8 97,497.4 96,096.0 4,34.3 6,66.6 12,512.5 50,950.9 71,571.5 83,283,2 94,894.8 96,196.1 95,195.1 95,695.6 8,68.6 8,48.4 30,930.9 57,857.8 71,171.1 87,987.9 94,794.7 95,895.8 97,197.1 96,596.5 1717 33,933.9 50,850.8 73,173.1 87,287.2 90,890.8 96,196.1 96,496.4 97,097.0 97,697.6 3535 70,370.3 90,790.7 92,392.3 96,096.0 97,297.2 94,994.9 96,596.5 97,797.7 98,098.0

Пример 14: Комбинация циклоспорина А и лоратадина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 14: The combination of cyclosporin A and loratadine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, лоратадина и циклоспорина А в комбинации с лоратадином сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или лоратадина.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, loratadine, and cyclosporin A in combination with loratadine were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or loratadine were not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 17. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2. Результаты, представленные ниже, получены в единственном репрезентативном эксперименте.The results of this experiment are shown in Table 17. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion. The results presented below were obtained in a single representative experiment.

Таблица 17Table 17
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Лоратадин (мкМ)Loratadine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 -20,0-20.0 -8,2-8.2 -7,7-7.7 13,313.3 46,146.1 77,977.9 86,686.6 93,193.1 92,892.8 0,530.53 -20,0-20.0 -12,1-12.1 -15,5-15.5 8,88.8 51,951.9 81,881.8 88,388.3 91,591.5 92,992.9 1,11,1 -17,8-17.8 -18,3-18.3 -20,0-20.0 7,27.2 50,250,2 81,281.2 78,978.9 92,392.3 93,693.6 2,12.1 -16,7-16.7 -12,7-12.7 -8,4-8.4 0,80.8 38,538.5 80,680.6 83,783.7 89,889.8 93,293.2 4,34.3 -20,0-20.0 -20,0-20.0 -8,4-8.4 9,99.9 52,652.6 79,479,4 87,887.8 91,191.1 91,891.8 8,58.5 -20,0-20.0 -11,4-11.4 -7,3-7.3 4,54,5 58,458.4 82,582.5 87,087.0 90,590.5 93,393.3 1717 -20,0-20.0 -16,1-16.1 2,82,8 22,822.8 70,670.6 84,684.6 88,688.6 92,992.9 93,693.6 3434 -19,1-19.1 -6,0-6.0 10,010.0 40,540.5 76,376.3 86,786.7 91,291.2 93,893.8 95,295.2 6868 -4,3-4.3 7,57.5 22,322.3 70,170.1 87,887.8 92,492.4 95,095.0 95,495.4 95,995.9

Пример 15: Комбинация циклоспорина А и лоратадина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 15: The combination of cyclosporin A and loratadine reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции липополисахаридом. Эффект различных концентраций циклоспорина А, лоратадина и циклоспорина А в комбинации с лоратадином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или лоратадина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 18. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров. Результаты, представленные ниже, получены в единственном репрезентативном эксперименте.TNF-α secretion was determined using an ELISA, as described above, after stimulation with lipopolysaccharide. The effect of various concentrations of cyclosporin A, loratadine and cyclosporin A in combination with loratadine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or loratadine. The results of this experiment are shown in Table 18. The effects of the agents individually and in combination are shown as percent inhibition of TNF-α secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors. The results presented below were obtained in a single representative experiment.

Таблица 18Table 18
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Лоратадин (мкМ)Loratadine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 10,410,4 10,410,4 24,724.7 63,063.0 82,582.5 90,290.2 89,489.4 84,084.0 87,787.7 0,530.53 4,94.9 21,321.3 37,737.7 58,558.5 85,885.8 90,190.1 82,682.6 85,985.9 92,792.7 1,11,1 -3,8-3.8 33,033.0 39,639.6 54,754.7 84,484,4 89,489.4 91,591.5 92,192.1 92,492.4 2,12.1 18,318.3 28,428,4 28,728.7 56,456.4 79,979.9 91,191.1 92,792.7 90,790.7 93,393.3 4,34.3 9,29.2 26,226.2 32,932.9 55,155.1 84,984.9 90,490,4 93,393.3 93,093.0 94,294.2 8,58.5 12,512.5 37,837.8 51,451,4 72,372.3 88,788.7 93,793.7 93,893.8 93,393.3 93,593.5 1717 42,142.1 48,948.9 62,162.1 80,480,4 90,290.2 97,197.1 94,194.1 95,695.6 95,195.1 3434 44,944.9 65,565.5 72,872.8 88,088.0 91,191.1 93,393.3 94,494.4 95,495.4 95,395.3 6868 69,869.8 73,573.5 89,089.0 87,587.5 95,995.9 97,197.1 93,393.3 96,796.7 96,896.8

Пример 16: Комбинация циклоспорина А и дезлоратадина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 16: The combination of cyclosporin A and desloratadine reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом. Эффект различных концентраций циклоспорина А и дезлоратадина сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или лоратадина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 19.TNF-α secretion was determined as described above after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate. The effect of various concentrations of cyclosporin A and desloratadine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or loratadine. The results of this experiment are shown in table 19.

Таблица 19Table 19
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Дезлоратадин (мкМ)Desloratadine (μM)   00 0,00190.0019 0,00390.0039 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 00 -0,1777-0.1777 1,9531,953 0,9750.975 6,9226,922 17,4417.44 33,9533.95 55,9855.98 72,5872.58 90,6890.68 0,250.25 -1,255-1,255 5,0655,065 3,3453,345 10,410,4 21,2821.28 36,236,2 55,1755.17 75,5875.58 91,691.6 0,510.51 -4,652-4,652 3,8053,805 5,85.8 5,5055,505 14,8914.89 32,5532.55 58,6558.65 79,0379.03 9292 1one 6,5986,598 7,1857,185 7,9827,982 12,2612.26 21,121.1 38,6538.65 65,0265.02 82,4582.45 92,9392.93 22 10,6110.61 15,7915.79 19,4319.43 25,4325.43 32,8532.85 51,0551.05 66,666.6 84,2784.27 92,5392.53 4,14.1 31,4531,45 38,3838.38 3333 38,9538.95 48,9348.93 64,7864.78 78,5878.58 90,3890.38 93,7893.78 8,18.1 5656 58,7358.73 60,0260.02 6363 71,5871.58 78,978.9 87,287.2 93,7793.77 95,1595.15 1616 82,1882.18 84,3884.38 83,0583.05 85,2885.28 89,589.5 91,9591.95 94,294.2 9696 95,8395.83 3333 89,489.4 95,0595.05 94,7594.75 94,9794.97 96,0796.07 95,4595.45 94,4294.42 96,896.8 95,6295.62

Пример 17: Комбинация циклоспорина А и лоратадина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 17: The combination of cyclosporin A and loratadine reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом. Эффект различных концентраций циклоспорина и лоратадина сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или лоратадина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 20.TNF-α secretion was determined as described above after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate. The effect of various concentrations of cyclosporine and loratadine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or loratadine. The results of this experiment are shown in table 20.

Таблица 20Table 20 Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Лоратадин (мкМ)Loratadine (μM)   00 0,00190.0019 0,00390.0039 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 00 -0,3725-0.3725 1,8251,825 5,8755,875 11,7111.71 25,8525.85 52,4552,45 75,9575.95 8989 91,9591.95 0,20.2 00 1,0411,041 4,44.4 13,213,2 29,129.1 52,452,4 78,7578.75 90,3590.35 92,9592.95 0,410.41 -2,384-2.384 2,0752,075 3,5253,525 11,3911.39 27,1527.15 49,749.7 79,0579.05 90,5590.55 91,1591.15 0,820.82 0,36150.3615 0,160.16 8,968.96 13,913.9 31,431,4 53,553.5 81,7581.75 91,391.3 91,6591.65 1,61,6 3,43.4 5,355.35 13,213,2 19,419,4 36,336.3 61,8561.85 83,4583.45 91,3591.35 90,5590.55 3,33.3 4,834.83 14,514.5 5,7855,785 24,724.7 38,238,2 63,563.5 84,584.5 89,2589.25 91,1591.15 6,56.5 19,4519.45 27,327.3 22,222.2 37,137.1 50,8550.85 70,470,4 84,3584.35 90,1590.15 9191 1313 30,130.1 36,9536.95 36,1536.15 4646 61,4561.45 73,973.9 88,188.1 91,6591.65 92,792.7 2626 40,740.7 51,2551.25 50,950.9 55,3555.35 65,665.6 74,474,4 89,389.3 92,0592.05 92,1592.15

Пример 18: Комбинация циклоспорина А и хлорпромазина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 18: The combination of cyclosporin A and chlorpromazine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, хлорпромазина и комбинации хлорпромазина и циклоспорина А сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или хлорпромазина.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, chlorpromazine, and a combination of chlorpromazine and cyclosporin A were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or chlorpromazine were not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 21. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2. Результаты, представленные ниже, получены в единственном репрезентативном эксперименте.The results of this experiment are shown in Table 21. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion. The results presented below were obtained in a single representative experiment.

Таблица 21Table 21
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Хлорпромазин (мкМ)Chlorpromazine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 -14,1-14.1 -11,7-11.7 0,350.35 28,828.8 55,655.6 74,074.0 78,678.6 80,180.1 82,382.3 0,60.6 -13,3-13.3 -11,1-11.1 -4,7-4.7 33,633.6 54,854.8 67,267.2 78,778.7 84,984.9 84,284.2 1,21,2 -18,7-18.7 -10,8-10.8 4,64.6 28,028.0 57,857.8 73,473,4 78,078.0 81,981.9 83,283,2 2,52,5 -12,7-12.7 -14,8-14.8 -8,7-8.7 25,025.0 55,655.6 76,176.1 81,281.2 82,182.1 85,885.8 5,05,0 -13,7-13.7 -5,9-5.9 6,76.7 36,136.1 66,166.1 77,477.4 81,381.3 85,785.7 86,886.8 9,99.9 -1,9-1.9 9,59.5 25,925.9 58,858.8 76,776.7 85,085.0 87,987.9 88,488.4 88,188.1 20,020,0 24,724.7 49,649.6 67,467.4 84,084.0 89,289.2 92,092.0 91,591.5 93,393.3 89,889.8 40,040,0 80,780.7 86,986.9 89,489.4 94,494.4 94,894.8 94,894.8 95,395.3 94,794.7 94,394.3 80,080.0 94,7094.70 92,192.1 94,994.9 89,389.3 95,895.8 92,792.7 93,393.3 94,994.9 94,394.3

Пример 19: Комбинация циклоспорина А и хлорпромазина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 19: The combination of cyclosporin A and chlorpromazine reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции липополисахаридом. Эффект различных концентраций циклоспорина А, хлорпромазина и циклоспорина А в комбинации с хлорпромазином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или хлорпромазина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 22. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров.TNF-α secretion was determined using an ELISA, as described above, after stimulation with lipopolysaccharide. The effect of different concentrations of cyclosporin A, chlorpromazine and cyclosporin A in combination with chlorpromazine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or chlorpromazine. The results of this experiment are shown in Table 22. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of TNF-α secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 22Table 22
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Хлорпромазин (мкМ)Chlorpromazine (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 0,000.00 -0,4-0.4 18,118.1 30,630.6 47,947.9 69,269.2 82,082.0 93,993.9 94,894.8 95,495.4 0,270.27 4,94.9 28,028.0 37,937.9 54,054.0 73,673.6 88,188.1 94,994.9 95,595.5 95,995.9 0,540.54 6,06.0 20,720.7 39,839.8 53,453,4 69,869.8 87,387.3 94,994.9 96,096.0 95,395.3 1,101.10 4,04.0 26,126.1 30,730.7 50,150.1 67,467.4 86,686.6 94,594.5 95,895.8 96,496.4 2,202.20 14,214.2 25,425,4 36,836.8 53,353.3 75,175.1 88,888.8 96,396.3 95,395.3 96,096.0 4,304.30 22,222.2 29,829.8 43,543.5 53,653.6 75,575,5 88,188.1 96,396.3 95,795.7 96,596.5 8,608.60 33,433,4 42,942.9 51,351.3 57,157.1 78,878.8 88,688.6 96,896.8 97,497.4 97,397.3 17,0017.00 46,246.2 51,351.3 51,251,2 63,063.0 79,279.2 88,288.2 97,497.4 97,097.0 97,397.3 35,0035.00 45,545.5 59,959.9 56,256.2 68,768.7 81,281.2 91,891.8 97,497.4 98,098.0 97,697.6

Пример 20: Комбинация циклоспорина А и этопропазина уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 20: The combination of cyclosporin A and etopropazine reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, этопропазина и комбинации этопропазина и циклоспорина А сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или этопропазина.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, etopropazine, and a combination of etopropazine and cyclosporin A were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or etopropazine were not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 23. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров. The results of this experiment are shown in Table 23. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 23Table 23
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Этопропазин (мкМ)Etopropazine (μm)   0,000.00 0,010.01 0,020.02 0,030,03 0,060.06 0,120.12 0,250.25 0,500.50 0,990.99 0,000.00 -12,7-12.7 -2,5-2.5 -3,7-3.7 22,122.1 29,329.3 75,775.7 91,091.0 92,192.1 92,292.2 0,270.27 -8,0-8.0 -1,4-1.4 2,32,3 26,126.1 32,632.6 73,973.9 87,787.7 92,092.0 89,389.3 0,540.54 -0,7-0.7 3,23.2 3,33.3 26,426,4 43,943.9 76,576.5 88,388.3 92,592.5 92,892.8 1,101.10 -9,5-9.5 19,119.1 8,18.1 25,525.5 43,843.8 77,377.3 89,689.6 93,893.8 93,893.8   2,202.20 -10,4-10.4 16,116.1 8,78.7 24,824.8 56,056.0 79,779.7 91,391.3 93,993.9 94,094.0 4,304.30 -6,3-6.3 15,615.6 10,310.3 28,828.8 64,764.7 89,889.8 91,391.3 93,693.6 94,594.5 8,608.60 19,519.5 15,015.0 32,232,2 48,348.3 81,881.8 92,192.1 94,294.2 95,395.3 95,395.3 17,0017.00 21,021.0 23,623.6 53,853.8 68,368.3 90,490,4 95,795.7 96,396.3 96,696.6 96,196.1 35,0035.00 52,352.3 80,580.5 89,289.2 92,992.9 96,996.9 97,397.3 97,097.0 97,597.5 98,198.1

Пример 21: Комбинация циклоспорина А и этопропазина уменьшает секрецию TNF-α in vitroExample 21: The combination of cyclosporin A and etopropazine reduces the secretion of TNF-α in vitro

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции липополисахаридом. Эффект различных концентраций циклоспорина А, этопропазина и циклоспорина А в комбинации с этопропазином сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или этопропазина. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 24. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров. TNF-α secretion was determined using an ELISA, as described above, after stimulation with lipopolysaccharide. The effect of various concentrations of cyclosporin A, etopropazine and cyclosporin A in combination with etopropazine was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or etopropazine. The results of this experiment are shown in Table 24. The effects of the agents individually and in combination are shown as percent inhibition of TNF-α secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 24Table 24
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Этопропазин (мкМ)Etopropazine (μm)   00 0,010.01 0,020.02 0,030,03 0,060.06 0,120.12 0,250.25 0,500.50 0,990.99 0,000.00 -14,1-14.1 -10,6-10.6 2,22.2 39,139.1 71,671.6 89,489.4 95,295.2 96,296.2 96,196.1 0,270.27 -10,9-10.9 1,41.4 12,312.3 41,841.8 73,773.7 91,491.4 93,493,4 95,795.7 96,996.9 0,540.54 -13,9-13.9 1,51,5 8,78.7 42,642.6 74,774.7 89,889.8 94,794.7 96,796.7 96,396.3 1,101.10 -14,0-14.0 -9,0-9.0 16,816.8 36,136.1 73,073.0 88,888.8 95,895.8 97,197.1 96,696.6 2,202.20 -5,5-5.5 9,59.5 23,423,4 52,652.6 81,381.3 92,192.1 95,895.8 96,196.1 96,596.5 4,304.30 -5,6-5.6 4,74.7 22,622.6 52,352.3 84,284.2 94,294.2 94,994.9 94,194.1 96,696.6 8,608.60 12,012.0 24,824.8 61,361.3 72,772.7 89,989.9 94,394.3 94,994.9 93,293.2 93,993.9 17,0017.00 24,324.3 50,950.9 73,973.9 83,783.7 92,992.9 94,294.2 91,991.9 93,793.7 94,794.7 35,0035.00 69,669.6 88,788.7 93,893.8 95,895.8 97,597.5 97,097.0 96,796.7 96,196.1 97,497.4

Пример 22: Комбинация циклоспорина А и лоперамида уменьшает секрецию IL-2 in vitroExample 22: The combination of cyclosporin A and loperamide reduces the secretion of IL-2 in vitro

Секрецию IL-2 определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином. Эффекты различных концентраций циклоспорина А, лоперамида и комбинации лоперамида и циклоспорина А сравнивали с контрольными лунками. Указанные лунки стимулировали форбол 12-миристатом 13-ацетатом и иономицином, но не добавляли циклоспорина А или лоперамида.The secretion of IL-2 was determined using ELISA, as described above, after stimulation with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin. The effects of various concentrations of cyclosporin A, loperamide, and a combination of loperamide and cyclosporin A were compared with control wells. These wells were stimulated with phorbol 12-myristate 13-acetate and ionomycin, but cyclosporin A or loperamide was not added.

Результаты данного эксперимента показаны в таблице 25. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции IL-2. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров. The results of this experiment are shown in Table 25. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of IL-2 secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 25Table 25
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Лоперамид (мкМ))Loperamide (μM))   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 -13,0-13.0 -0,8-0.8 -3,2-3.2 10,510.5 36,836.8 76,176.1 91,991.9 92,992.9 93,993.9 0,270.27 -15,4-15.4 -7,4-7.4 -9,2-9.2 12,012.0 42,742.7 83,683.6 91,291.2 94,494.4 94,794.7 0,540.54 -15,4-15.4 -10,3-10.3 -7,8-7.8 6,16.1 49,849.8 82,182.1 92,092.0 94,294.2 92,292.2 1,11,1 -13,5-13.5 -10,8-10.8 -8,2-8.2 14,114.1 44,244,2 82,982.9 90,890.8 94,694.6 95,695.6 2,22.2 -14,9-14.9 -12,2-12.2 -3,1-3.1 28,428,4 59,759.7 83,783.7 90,190.1 91,891.8 94,694.6 4,34.3 -15,5-15.5 -12,4-12.4 5,45,4 29,029.0 66,666.6 86,086.0 92,192.1 93,893.8 94,994.9 8,68.6 -10,5-10.5 -5,1-5.1 6,86.8 42,742.7 79,879.8 91,791.7 94,294.2 95,595.5 96,196.1 1717 4,24.2 17,617.6 28,028.0 72,472,4 91,591.5 94,994.9 95,995.9 96,296.2 96,396.3 3535 42,442,4 67,067.0 83,383.3 92,192.1 96,996.9 96,996.9 97,397.3 97,497.4 96,696.6

Пример 23: Комбинация циклоспорина А и лоперамида уменьшаетExample 23: The combination of cyclosporin A and loperamide reduces секрецию TNF-α in vitroin vitro secretion of TNF-α

Секрецию TNF-α определяли с использованием ELISA, как описано выше, после стимуляции липополисахаридом. Эффект различных концентраций циклоспорина А, лоперамида и циклоспорина А в комбинации с лоперамидом сравнивали с контрольными лунками, стимулированными без циклоспорина А или лоперамида. Результаты данного эксперимента показаны в таблице 26. Эффекты агентов по отдельности и в комбинации показаны как процент ингибирования секреции TNF-α. Указанные результаты представляют собой средние величины по экспериментам, выполненным с белыми кровяными клетками, взятыми у двух доноров.TNF-α secretion was determined using an ELISA, as described above, after stimulation with lipopolysaccharide. The effect of various concentrations of cyclosporin A, loperamide and cyclosporin A in combination with loperamide was compared with control wells stimulated without cyclosporin A or loperamide. The results of this experiment are shown in Table 26. The effects of the agents, individually and in combination, are shown as percent inhibition of TNF-α secretion. The indicated results are the average values from experiments performed with white blood cells taken from two donors.

Таблица 26Table 26
% ингибирования% inhibition Циклоспорин А (мкМ)Cyclosporin A (μM) Лоперамид (мкМ)Loperamide (μM)   00 0,00770.0077 0,0150.015 0,0310,031 0,0620,062 0,120.12 0,250.25 0,50.5 0,990.99 00 -5,5-5.5 14,814.8 34,234.2 57,157.1 80,580.5 91,891.8 96,396.3 96,396.3 96,396.3 0,270.27 2,52,5 17,917.9 35,835.8 54,954.9 79,579.5 92,092.0 95,995.9 96,596.5 96,596.5 0,540.54 -5,7-5.7 24,624.6 42,742.7 49,549.5 85,285,2 93,493,4 96,196.1 96,496.4 96,096.0 1,11,1 -1,0-1.0 26,626.6 41,041.0 54,854.8 79,479,4 92,892.8 95,395.3 95,595.5 95,895.8 2,22.2 -6,5-6.5 27,427.4 37,837.8 71,971.9 83,883.8 94,994.9 95,895.8 95,695.6 97,097.0 4,34.3 7,67.6 27,627.6 43,443,4 76,176.1 91,191.1 95,695.6 96,696.6 96,296.2 96,596.5 8,68.6 22,022.0 43,343.3 65,865.8 78,378.3 94,794.7 96,796.7 97,297.2 97,397.3 97,497.4 1717 56,256.2 73,173.1 84,784.7 92,492.4 97,197.1 97,697.6 97,697.6 98,298.2 98,298.2 3535 87,387.3 94,294.2 96,396.3 97,797.7 98,898.8 98,898.8 98,998.9 99,099.0 98,798.7

Другие варианты осуществления настоящего изобретенияOther embodiments of the present invention

Различные модификации и вариации описанного способа и системы изобретения будут очевидны для специалистов, без отступления от объема и идеи изобретения. Хотя изобретение было описано в связи с конкретными желательными вариантами осуществления, следует понимать, что изобретение в том виде, в котором оно заявлено, не должно чрезмерно ограничиваться указанными конкретными вариантами его осуществления. Действительно, различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые являются очевидными для специалистов в области медицины, иммунологии, фармакологии, эндокринологии или в родственных областях, предназначены для включения в объем изобретения.Various modifications and variations of the described method and system of the invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and concept of the invention. Although the invention has been described in connection with specific desirable embodiments, it should be understood that the invention, in the form in which it is claimed, should not be unduly limited to these specific options for its implementation. Indeed, various modifications of the described methods of carrying out the invention, which are obvious to specialists in the field of medicine, immunology, pharmacology, endocrinology or related fields, are intended to be included in the scope of the invention.

Claims (39)

1. Композиция, включающая нестероидный иммунофилинзависимый иммунодепрессант (NsIDI) и усилитель NsIDI (NsIDIE), который представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов в количествах, которые совместно являются достаточными in vivo для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов или для лечения иммуновоспалительного заболевания.1. A composition comprising a non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant (NsIDI) and an NsIDI enhancer (NsIDIE), which is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), a tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, an antihistamine, an amount of phenotypic azide or an agonist which together are sufficient in vivo to decrease the secretion or production of pro-inflammatory cytokines or to treat an immuno-inflammatory disease. 2. Композиция по п.1, в которой указанный NsIDI представляет собой ингибитор кальциневрина.2. The composition of claim 1, wherein said NsIDI is a calcineurin inhibitor. 3. Композиция по п.2, в которой указанный ингибитор кальциневрина представляет собой циклоспорин, такролимус, аскомицин, пимекролимус или ISAt×247.3. The composition of claim 2, wherein said calcineurin inhibitor is cyclosporin, tacrolimus, ascomycin, pimecrolimus, or ISAt × 247. 4. Композиция по п.1, в которой указанный NsIDI является соединением, которое связывает FК506-связывающий белок.4. The composition of claim 1, wherein said NsIDI is a compound that binds an FK506 binding protein. 5. Композиция по п.4, в которой указанное соединение, связывающее FК506-связывающий белок, представляет собой рапамицин или эверолимус.5. The composition according to claim 4, in which the specified compound that binds FK506-binding protein is rapamycin or everolimus. 6. Композиция по п.1, в которой указанный NsIDIE представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов.6. The composition according to claim 1, wherein said NsIDIE is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, an antihistamine agent, phenothiazine or a mu-opioid receptor agonist. 7. Композиция по п.6, в которой указанный SSRI выбран из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина, флувоксамина, циталопрама и эсциталопрама.7. The composition of claim 6, wherein said SSRI is selected from the group consisting of fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram and escitalopram. 8. Композиция по п.6, в которой указанный ТСА выбран из группы, состоящей из мапротилина, нортриптилина, протриптилина, дезипрамина, амитриптилина, амоксапина, кломипрамина, дотиепина, доксепина, дезипрамина, имипрамина, лофепрамина, миансерина, оксапротилина, октриптилина и тримипрамина.8. The composition according to claim 6, in which the specified TCA is selected from the group consisting of maprotiline, nortriptyline, protriptyline, desipramine, amitriptyline, amoxapine, clomipramine, dotiepine, doxepin, desipramine, imipramine, lofepramine, mianserin, oxapriptyline and oxaprotiline. 9. Композиция по п.6, в которой указанный феноксифенол представляет собой триклозан.9. The composition of claim 6, wherein said phenoxyphenol is triclosan. 10. Композиция по п.6, в которой указанный антигистаминный агент выбран из группы, состоящей из этаноламинов, этилендиаминов, фенотиазинов, алкиламинов, пиперазинов, пиперидинов и атипичных антигистаминных агентов.10. The composition of claim 6, wherein said antihistamine is selected from the group consisting of ethanolamines, ethylenediamines, phenothiazines, alkylamines, piperazines, piperidines and atypical antihistamines. 11. Композиция по п.6, в которой указанный антигистаминный агент выбран из группы, состоящей из дезлоратадина, тиэтилперазина, бромдифенгидрамина, прометазина, ципрогептадина, лоратадина, клемизола, азатадина, цетиризина, хлорфенирамина, дименгидрамина, дифенгидрамина, доксиламина, фексофенадина, меклизина, пириламина и трипеленнамина.11. The composition according to claim 6, in which the specified antihistamine agent is selected from the group consisting of desloratadine, thiethylperazine, bromodiphenhydramine, promethazine, cyproheptadine, loratadine, clemizole, azatadine, cetirizine, chlorpheniramine, dimenhydramine, diphenesilamine, diphenesilamine, diphenesilamine, diphenesilamine, diphenhydramine and tripellenamine. 12. Композиция по п.6, в которой указанный фенотиазин представляет собой хлорпромазин или этопропазин.12. The composition of claim 6, wherein said phenothiazine is chlorpromazine or etopropazine. 13. Композиция по п.6, в которой указанный агонист мю-опиоидных рецепторов представляет собой производное пиперидинбутирамида.13. The composition according to claim 6, in which the specified mu-opioid receptor agonist is a piperidin butyramide derivative. 14. Композиция по п.6, в которой указанный агонист мю-опиоидных рецепторов представляет собой лоперамид, меперидин или дифеноксилат.14. The composition of claim 6, wherein said mu-opioid receptor agonist is loperamide, meperidine or diphenoxylate. 15. Композиция по любому из пп.1-14, которая изготовлена для местного введения.15. The composition according to any one of claims 1 to 14, which is made for local administration. 16. Композиция по любому из пп.1-14, которая изготовлена для системного введения.16. The composition according to any one of claims 1 to 14, which is made for systemic administration. 17. Применение композиции, включающей NsIDI и NsIDIE, который представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов в количествах, достаточных in vivo для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов для лечения иммуновоспалительного заболевания.17. The use of a composition comprising NsIDI and NsIDIE, which is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, antihistamine, phenothiazine or mu-opioid receptor agonist in quantities sufficient in vivo to reduce secretion or the production of pro-inflammatory cytokines for the treatment of immuno-inflammatory diseases. 18. Применение композиции, включающей NsIDI и NsIDIE, который представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов в количествах, достаточных in vivo для уменьшения секреции или выработки провоспалительных цитокинов, для производства лекарственного средства для лечения иммуновоспалительного заболевания.18. The use of a composition comprising NsIDI and NsIDIE, which is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, antihistamine, phenothiazine or mu-opioid receptor agonist in quantities sufficient in vivo to reduce secretion or the production of pro-inflammatory cytokines for the manufacture of a medicament for the treatment of immuno-inflammatory disease. 19. Применение по любому из п.17 или 18, в котором указанное иммуновоспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматическую полимиалгию, гигантоклеточный артериит, системную красную волчанку, атопический дерматит, рассеянный склероз, астенический бульбарный паралич, псориаз, анкилозирующий спондилит или псориатический артрит.19. The use according to any one of Claims 17 or 18, wherein said immuno-inflammatory disease is rheumatoid arthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, polymyalgia rheumatism, giant cell arteritis, systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis, multiple sclerosis asthenic bulbar palsy, psoriasis, ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis. 20. Применение по любому из п.17 или 18, в котором указанный NsIDI представляет собой циклоспорин, такролимус, ISAt×247, аскомицин, пимекролимус, рапамицин или эверолимус.20. The use according to any one of paragraph 17 or 18, wherein said NsIDI is cyclosporin, tacrolimus, ISAt × 247, ascomycin, pimecrolimus, rapamycin or everolimus. 21. Применение по любому из п.17 или 18, в котором указанный NsIDIE представляет собой SSRI, ТСА, феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов.21. The use according to any one of Claims 17 or 18, wherein said NsIDIE is SSRI, TCA, phenoxyphenol, an antihistamine, phenothiazine or a mu-opioid receptor agonist. 22. Применение по п.21, в котором указанный SSRI выбран из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина, флувоксамина, циталопрама и эсциталопрама.22. The use of claim 21, wherein said SSRI is selected from the group consisting of fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram and escitalopram. 23. Применение по п.21, в котором указанный ТСА выбран из группы, состоящей из мапротилина, нортриптилина, протриптилина, дезипрамина, амитриптилина, амоксапина, кломипрамина, дотиепина, доксепина, дезипрамина, имипрамина, лофепрамина, миансерина, оксапротилина, октриптилина и тримипрамина.23. The use according to claim 21, wherein said TCA is selected from the group consisting of maprotiline, nortriptyline, protriptyline, desipramine, amitriptyline, amoxapine, clomipramine, dotiepine, doxepin, desipramine, imipramine, lofepramine, mianserin, oxaprotiline and oxaprotiline, oxaprotiline. 24. Применение по п.21, в котором указанный феноксифенол представляет собой триклозан.24. The use of claim 21, wherein said phenoxyphenol is triclosan. 25. Применение по п.21, в котором указанный антигистаминный агент выбран из группы, состоящей из дезлоратадина, тиэтилперазина, бромдифенгидрамина, прометазина, ципрогептадина, лоратадина, клемизола, азатадина, цетиризина, хлорфенирамина, дименгидрамина, дифенидрамина, доксиламина, фексофенадина, меклизина, пириламина и трипеленнамина.25. The application of claim 21, wherein said antihistamine is selected from the group consisting of desloratadine, thiethylperazine, bromodiphenhydramine, promethazine, cyproheptadine, loratadine, clemizole, azatadine, cetirizine, chlorpheniramine, dimenhydramine, diphenylamine pycidinephrine, diphenylamine, diphenylamine, diphenylamine, diphenylamine and tripellenamine. 26. Применение по п.21, в котором указанный фенотиазин представляет собой хлорпромазин или этопропазин.26. The use of claim 21, wherein said phenothiazine is chlorpromazine or etopropazine. 27. Применение по п.21, в котором указанный агонист мю-опиоидных рецепторов представляет собой лоперамид, меперидин или дифеноксилат.27. The use of claim 21, wherein said mu-opioid receptor agonist is loperamide, meperidine or diphenoxylate. 28. Применение по любому из п.17 или 18, в котором указанная композиция изготовлена для местного введения.28. The use according to any one of paragraph 17 or 18, wherein said composition is formulated for topical administration. 29. Применение по любому из п.17 или 18, в котором указанная композиция изготовлена для системного введения.29. The use according to any one of paragraph 17 or 18, wherein said composition is formulated for systemic administration. 30. Набор, включающий30. Set comprising (i) композицию, включающую NsIDI и NsIDIE, который представляет собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов, и(i) a composition comprising NsIDI and NsIDIE, which is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, antihistamine, phenothiazine or mu-opioid receptor agonist, and (ii) инструкции по введению указанной композиции пациенту, имеющему диагноз или риск развития иммуновоспалительного заболевания.(ii) instructions for administering said composition to a patient having a diagnosis or risk of developing an inflammatory inflammatory disease. 31. Набор, включающий31. Set comprising (i) NsIDI,(i) NsIDI, (ii) NsIDIE, которым является селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), трициклический антидепрессант (ТСА), феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов, и(ii) NsIDIE, which is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), tricyclic antidepressant (TCA), phenoxyphenol, an antihistamine, phenothiazine or a mu-opioid receptor agonist, and (iii) инструкции по введению указанных NsIDI и NsIDIE пациенту, имеющему диагноз или риск развития иммуновоспалительного заболевания.(iii) instructions for administering said NsIDI and NsIDIE to a patient having a diagnosis or risk of developing an inflammatory disease. 32. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный NsIDI представляет собой циклоспорин, такролимус, ISAt×247, аскомицин, пимекролимус, рапамицин или эверолимус.32. The kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said NsIDI is cyclosporin, tacrolimus, ISAt × 247, ascomycin, pimecrolimus, rapamycin or everolimus. 33. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный NsIDIE представляет собой SSRI, ТСА, феноксифенол, антигистаминный агент, фенотиазин или агонист мю-опиоидных рецепторов.33. The kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said NsIDIE is SSRI, TCA, phenoxyphenol, an antihistamine, phenothiazine or a mu-opioid receptor agonist. 34. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный SSRI выбран из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина, пароксетина, флувоксамина, циталопрама и эсциталопрама.34. A kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said SSRI is selected from the group consisting of fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram and escitalopram. 35. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный ТСА выбран из группы, состоящей из мапротилина, нортриптилина, протриптилина, дезипрамина, амитриптилина, амоксапина, кломипрамина, дотиепина, доксепина, дезипрамина, имипрамина, лофепрамина, миансерина, оксапротилина, октриптилина и тримипрамина.35. The kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said TCA is selected from the group consisting of maprotiline, nortriptyline, protriptyline, desipramine, amitriptyline, amoxapine, clomipramine, dotiepine, doxepin, desipramine, imipramine, lofepramine, mianserin, oxaprot octriptyline and trimipramine. 36. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный феноксифенол представляет собой триклозан.36. A kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said phenoxyphenol is triclosan. 37. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный антигистаминный агент выбран из группы, состоящей из дезлоратадина, тиэтилперазина, бромдифенилгидрамина, прометазина, ципрогептадина, лоратадина, клемизола, азатадина, цетиризина, хлорфенирамина, дименгидрамина, дифенидрамина, доксиламина, фексофенадина, меклизина, пириламина и трипеленнамина.37. The kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said antihistamine agent is selected from the group consisting of desloratadine, thiethylperazine, bromodiphenylhydramine, promethazine, cyproheptadine, loratadine, clemezole, azatadine, cetirizine, chlorpheniramine, dimenhydramine, docenfenidramine, docinfenramine, docenfenramine, docinfenramine, docinfenramine, docenfenramine, dochenhydramine, dimenhydramine, dimenhydramine, dimenhydramine , meclizine, pyrilamine and tripellenamine. 38. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный фенотиазин представляет собой хлорпромазин или этопропазин.38. A kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said phenothiazine is chlorpromazine or etopropazine. 39. Набор по любому из п.30 или 31, в котором указанный агонист мю-опиоидных рецепторов представляет собой лоперамид, меперидин или дифеноксилат.39. The kit according to any one of claims 30 or 31, wherein said mu-opioid receptor agonist is loperamide, meperidine or diphenoxylate.