RU2325912C1 - Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) - Google Patents
Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2325912C1 RU2325912C1 RU2006131812/15A RU2006131812A RU2325912C1 RU 2325912 C1 RU2325912 C1 RU 2325912C1 RU 2006131812/15 A RU2006131812/15 A RU 2006131812/15A RU 2006131812 A RU2006131812 A RU 2006131812A RU 2325912 C1 RU2325912 C1 RU 2325912C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ointment
- preservative
- composition according
- betamethasone dipropionate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Фармацевтические композиции содержат в качестве действующих веществ 1) бетаметазона дипропионат, или 2) бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом, или 3) бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом и клотримазолом. Фармацевтические композиции содержат мазевую гидрофобную основу, включающую вазелин белый, и целевые добавки - консерват и гидрофобный неводный растворитель. Новые фармацевтические композиции проявляют высокое антимикробное консервирующее действие, обладают повышенным показателем микробиологической чистоты и усиленным антимикробным специфическим действием, выражающимся в получаемом при этом терапевтическом эффекте и одновременном предотвращении возможности возникновения побочных местных осложнений, связанных с активизацией бактериальной и грибковой инфекции. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается мягких лекарственных форм, а именно мазей на гидрофобной основе с кортикостероидами, которые могут найти применение для лечения различных видов дерматозов, в том числе осложненных бактериальной и грибковой инфекцией.
Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых форм этих заболеваний, осложненных различной инфекцией. Дерматозами страдает до 15% населения планеты, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость проблемы.
Значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Среди широкого круга применяемых для этой цели лекарственных средств особую роль играют препараты, содержащие глюкокортикоиды (кортикостероиды). Глюкокортикоиды оказывают на организм сложное многостороннее влияние, обладают сильной противовоспалительной активностью, с которой не могут конкурировать другие лекарственные средства, а также гипосенсибилизирующими и иммунодепрессивными свойствами.
Бетаметазон (9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) - фторированный синтетический глюкокортикоид, является одним из самых эффективных препаратов данной группы [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.38]. Бетаметазон оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие и применяется в различных модификациях (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат и др.), предпочтительно бетаметазона дипропионат. Композиции, содержащие в качестве действующего вещества бетаметазон, выполняются в виде различных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей, лосьонов. Пероральное введение бетаметазона, как и других кортикостероидов, с целью системной терапии может вызвать тяжелые осложнения (синдром Кушинга, диабет, проблемы с желудочно-кишечным трактом и др.), а местное применение препарата позволяет избежать указанных побочных эффектов. Как следствие предлагается большой ряд составов с бетаметазоном для наружного применения, например, патенты США №4070462, 1978 г., №4370322, 1983 г., №4489071, 1984 г. и др.
В патенте США №4489070, 1984 г. описана фармацевтическая композиция на основе бетаметазона дипропионата с коммерческим названием «Diprosone», которая дополнительно содержит основу, состоящую из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода), эмульгатор (моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (п-хлор-м-крезол) и буферный агент (одноосновный натрий фосфат).
Накожные лекарственные формы бетаметазона дипропионата применяют для местной терапии аллергических и воспалительных дерматозов, таких как экземы различных типов, дерматиты, псориаз, кожный и аногенитальный зуд, а также как вспомогательное средство при комплексной терапии генерализованной эритродермии [Современные гормональные средства. Под. ред. Тронько Н.Д., Викторова А.П. Киев, "Здоровье", 1994, с.560]. В зависимости от видов и клинических форм течения дерматозов бетаметазон применяют наружно в форме мазей на гидрофобных основах, кремов и лосьонов на гидрофильных основах. Кремы и лосьоны предпочтительно применять в острой фазе дерматозов (при обострениях), сопровождающихся экссудацией. Мази на гидрофобных основах предпочтительно применять при хронических торпидных формах дерматозов, сопровождающихся сухостью кожи и лихенизацией [Кутасевич Я.Ф. Актуальные проблемы дерматологии на современном этапе. Информационный бюллетень, Харьков, 1996, №1, с.26-27].
Местное применение глюкокортикоидов является в ряде случаев альтернативой системному применению и позволяет избежать выраженных побочных реакций [Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997, с.530]. Наружное лечение мазями и кремами с кортикостероидами является наиболее щадящим. Однако и при наружном применении препаратов с кортикостероидами возможны побочные эффекты [РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Издание 11. Гл. ред. Г.Л.Вышковский и др. М., ООО «РЛС-2004», 2003, с.1503]. Такими побочными эффектами, например, являются местные (кожные) осложнения, связанные с активизацией бактериальной и грибковой инфекции. Эти осложнения особенно выражены при окклюзионном лечении и при применении мазей на гидрофобных основах, создающих окклюзионный эффект. Для снижения вероятности указанного побочного эффекта кортикостероиды комбинируют с антибактериальными и антифунгальными веществами и разрабатывают препараты для местного дифференцированного применения при разных видах дерматозов и разных фазах заболевания [РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. Издание 11. Гл. ред. Г.Л.Вышковский и др. М., ООО «РЛС-2004», 2003, с.503; Гормонотерапия. Пер. с нем., под ред. X.Шамбаха, Г.Кнаппе, В.Карола, М.: Медицина, 1988, с.416].
Антимикробные вещества в комбинации с кортикостероидами могут применяться как для профилактики инфекционных осложнений, для возникновения которых создаются благоприятные условия при лечении мазями с кортикостероидами, так и для лечения дерматозов, осложненных той или иной инфекцией, например для лечения микробной экземы. Кроме того, известно, что в очагах поражения при аллергодерматозах и псориазе значительно меняется состав микрофлоры. У больных с атопическим дерматитом инфекция обычно развивается бурно и является резистентной к терапии. Экзематозные повреждения кожи способствуют пролиферации микробной флоры, а возросшая проницаемость сосудов способствует проникновению антигенов в кровь.
При введении антимикробных веществ в гидрофильные основы они эффективно выполняют свое функциональное назначение:
во-первых, оказывают специфическое терапевтическое антимикробное действие;
во-вторых, консервируют мягкие лекарственные средства, обеспечивая их микробиологическую чистоту в процессе хранения.
В гидрофобных основах антимикробное действие химиотерапевтических веществ проявляется гораздо хуже, они не растворяются в этих основах и плохо высвобождаются из гидрофобных основ, в результате чего в местах аппликации мази создаются суббактериостатические и субфунгиостатические концентрации антимикробных веществ, вследствие чего происходит селекция резистентных к химиотерапевтическим веществам штаммов [Теория и практика местного лечения гнойных ран. Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. Под ред. Б.М.Даценко, Киев, Здоровье, 1995, с.384]. Введение в такие мази антисептиков-консервантов также не эффективно из-за того, что они не растворяются в вазелине и вазелиновом масле, находятся в мазях на гидрофобной основе в виде суспензии и не обеспечивают эффективного консервирующего действия [Handbook of Pharmaceutical Excipients. Second Edition, Ed. by Aniey Wade and Paul J. Weller, Washington, London, Amer. Pharm. Association, The Pharm. Press, 1994, p.651].
В ряде патентов предлагаются разнообразные составы с бетаметазоном или с комбинацией его с различными антибактериальными и/или противогрибковыми активными веществами.
В патенте Великобритании №2049416, 1981 г. описан ветеренарный лекарственный препарат, содержащий один или более гормонов коры надпочечников (например, бетаметазон) и один или более гормонов, освобождающих тиреостимулирующий гормон, а также содержащих дополнительно антимикробные агенты, такие как тетрациклин, хлортетрациклины, окситетрациклины, неомицин, канамицин, сульфатиазол и многие другие. Состав выполнен в виде мази, которая лечит экземы, аллергические заболевания.
В патенте Японии 60156608, 1985 г. сообщается о мази, содержащей 3-7 вес.ч. смеси спирта и воды при их соотношении 1:1-9:1, 0,1-6 вес.ч. поверхностно-активного вещества предпочтительно не ионного, 75-97 вес.ч. высшего парафинового углеводорода, предпочтительно содержащего 16-40 атомов углерода, и 0,02-0,04 вес.ч. пиросульфата натрия. Количество воды - как можно больше, чтобы растворить как можно больше гормона. В 1 г мази содержится 0,2-5 мг бетаметазона (в виде эфира) и 0,2-5 мг гентамицина сульфата.
В патенте США №5110809, 1992 г. сообщается о комбинированном препарате «Lotrisone», в состав которого входит 0,05 мас.% бетаметазона дипропионата, 1,0 мас.% клотримазола, остальное - вспомогательные ингредиенты.
В патенте США №4298604, 1981 г. описана фармацевтическая композиция, содержащая 0,001-0,33 мас.% бетаметазона дипропионата, 0,01-10,0 мас.% клотримазола, вспомогательные ингредиенты: эмульгатор (эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (бензиловый спирт), буферный агент (моногидрат моноосновного натрийфосфата), и основу, которая состоит из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода).
В патентах РФ №2223097, 2004 г., №2225208, 2004 г., №2281102, 2006 г. описаны фармацевтические композиции, содержащие бетаметазона дипропионат, и/или гентамицина сульфат, и/или клотримазол и гидрофильно-липофильную основу. Упомянутые фармацевтические композиции выполнены в виде крема.
В РФ зарегистрированы мази на гидрофобной вазелиновой основе, содержащие 0,064% бетаметазона дипропионата [Государственный реестр лекарственных средств, Т.1, М., МЗ РФ, 2002, с.1300]:
- мазь Белодерм (Белупо, Хорватия), содержащая в качестве вспомогательных веществ минеральное масло (парафин жидкий) (5,0%) и белый вазелин (до 100%);
- мазь Белогент (Belupo, Хорватия), содержащая дополнительно антибактериальное вещество - гентамицина сульфат 0,1% (в пересчете на гентамицин), минеральное масло (парафин жидкий) (5,0%) и белый вазелин (до 100%);
- мазь Тридерм (Schering-Plough Pharma Lda, Португалия), содержащая дополнительно антибактериальное вещество - гентамицина сульфат 0,1% (в пересчете на гентамицин), антифунгальное вещество - клотримазол 1%, парафин жидкий (5,0%) и белый вазелин (до 100%).
Была исследована эффективность антимикробного консервирующего действия этих препаратов по методике Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia 5, 5. General Texts, 5.1. General Texts of Sterility, 5.1.3. Efficacy of Antimicrobial Preservation, p.447-449].
Критерием оценки эффективности консерванта служит снижение числа жизнеспособных клеток микроорганизмов в препарате за определенный период времени после его контаминации. В соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи в препаратах для местного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не меньше 2, через 7 суток - не меньше 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не меньше 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.
В ряде случаев, если не выполняется критерий А, может быть обосновано соответствие менее жесткому критерию В, при котором число бактерий на 14 сутки должно снижаться на 3 порядка и далее вплоть до 28 суток не увеличиваться, а число грибов на 14 сутки должно снижаться на 1 порядок и далее вплоть до 28 суток не увеличиваться.
Результаты исследования представлены в таблицах 1, 2 и 3.
| Таблица 1 | ||||||
| Эффективность консервирующего действия в препарате Белодерм мазь | ||||||
| Экспозиция | Требования ЕФ (критерий А/В) | Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения) | ||||
| Число бактерий КОЕ/мл, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/мл, логарифм снижения | S.aureus АТСС 6538 | P.aeruginosa АТСС 9027 | C.albicans АТСС 885-653 | A.niger АТСС 16404 | |
| Исходная нагрузка | 1×105-1×106 | 1×105-1×106 | 1,44×106 | 1,93×106 | 4,08×105 | 1,31×105 |
| Исходный высев | - | - | 2,75×105 (0,72) | 6,55×102 (3,47) | 1,2×104 (1,53) | 1,4×104 (0,97) |
| 2 суток | 2 | - | 6,45×102 (3,35) | 1,01×103 (3,28) | 4,55×104 (0,95) | 1,5×104 (0,94) |
| 7 суток | 3 | - | 1,26×105 (1,058) | 8,2×103 (2,37) | 3,11×104 (1,12) | 1,12×104 (1,068) |
| 14 суток | -/3 | 2/1 | 7,05×104 (1,31) | 1,27×104 (2,18) | 3,04×104 (1,13) | 1,5×104 (0,94) |
| 28 суток | НУ | НУ | 1,039×104 (2,14) | 2,35×104 (1,91) | 4,75×104 (0,93) | 3,05×104 (0,63) |
| Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены. | ||||||
| НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается. | ||||||
| Таблица 2 | ||||||
| Эффективность консервирующего действия в препарате Белогент мазь | ||||||
| Экспозиция | Требования ЕФ (критерий А/В) | Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения) | ||||
| Число бактерий КОЕ/мл, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/мл, логарифм снижения | S.aureus АТСС 6538 | Р.aeruginosa ATCC 9027 | С.albicans АТСС 885-653 | A. niger АТСС 16404 | |
| Исходная нагрузка | 1×105-1×106 | 1×105-1×106 | 7,7×105 | 2,88×106 | 1,43×105 | 1,46×105 |
| Исходный высев | - | - | 0,5×104 (2,19) | 8,0×102 (3,56) | 6,4×103 (1,35) | 2,3×104 (0,8) |
| 2 суток | 2 | - | НО | НО | 1,7×104 (0,92) | 3,3×104 (0,65) |
| 7 суток | 3 | - | НО | НО | 3,6×104 (0,60) | 4,30×104 (0,53) |
| 14 суток | -/3 | 2/1 | НО | НО | 6,9×104 (0,32) | 3,2×104 (0,66) |
| 28 суток | НУ | НУ | НО | НО | 4,75×104 (0,48) | 3,35×104 (0,64) |
| Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены. | ||||||
| НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается. | ||||||
| Таблица 3 | ||||||
| Эффективность консервирующего действия в препарате Тридерм мазь | ||||||
| Экспозиция | Требования ЕФ (критерии А/В) | Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения) | ||||
| Число бактерий КОЕ/мл, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/мл, логарифм снижения | S. aureus АТСС 6538 | Р. aeruginosa ATCC 9027 | С.albicans АТСС 885-653 | A. niger АТСС 16404 | |
| Исходная нагрузка | 1×105-1×106 | 1×105-1×106 | 7,7×105 | 2,88×106 | 1,43×105 | 1,46×105 |
| Исходный высев | - | - | 1,8×104 (1,63) | 2,0×102 (4,16) | 1,72×104 (0,92) | 5,68×104 (0,41) |
| 2 суток | 2 | - | 4,8×103 (2,21) | НО | 1,12×104 (1,11) | 5,94×104 (0,39) |
| 7 суток | 3 | - | НО | НО | 1,52×104 (0,97) | 6,60×104 (0,34) |
| 14 суток | -/3 | 2/1 | НО | НО | 1,26×104 (1,05) | 5,92×104 (0,39) |
| 28 суток | НУ | НУ | НО | НО | 1,20×104 (1,08) | 4,88×104 (0,48) |
| Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены. | ||||||
| НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается. | ||||||
Как видно из данных, представленных в таблице 1, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий и грибов мазь Белодерм не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предъявляемым к препаратам для местного применения, ни по критерию А, ни по критерию В.
Как видно из данных, представленных в таблице 2, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий мазь Белогент удовлетворяет требованиям критерия А. По эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении грибов мазь Белогент не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предъявляемым к препаратам для местного применения, ни по критерию А, ни по критерию В.
Как видно из данных, представленных в таблице 3, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий мазь Тридерм удовлетворяет требованиям критерия А. По эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении дрожжеподобного гриба С. albicans мазь Тридерм не соответствует требованиям Европейской Фармакопеи, предъявляемым к препаратам для местного применения, по критерию А и на предельном уровне соответствует критерию В. В отношении плесневого гриба A. niger эффективность консервирующего действия препарата не соответствует требованиям ни критерия А, ни критерия В.
Таким образом, все три мази с бетаметазона дипропионатом в целом по эффективности консервирующего действия не соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи к препаратам для местного применения.
Задача настоящего изобретения заключается в создании мягких лекарственных средств с бетаметазоном на гидрофобных мазевых основах, которые бы проявляли, кроме эффективного противовоспалительного действия, эффективное противогрибковое и антибактериальное действие, что позволило бы повысить как качество мазей по показателю микробиологическая чистота, так и эффективность терапевтического действия.
Для решения поставленной задачи предлагаются фармацевтические композиции с противовоспалительным и антимикробным действием, содержащие в качестве действующих веществ: Состав 1) бетаметазона дипропионат (БД); Состав 2) бетаметазона дипропионат (БД) в сочетании с гентамицина сульфатом (ГС); Соств 3) бетаметазона дипропионат (БД) в сочетании с гентамицина сульфатом (ГС) и клотримазолом (КЛ), а в качестве вспомогательных веществ мазевую основу, состоящую из вазелина белого и, при необходимости, вазелинового масла (парафина жидкого), и целевые добавки: консервант и гидрофобный растворитель, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
| Состав 1) | Бетаметазона дипропионат | 0,01-0,2 |
| Консервант | 0,01-0,25 | |
| Гидрофобный растворитель | 0,5-10,0 | |
| Основа, состоящая из вазелина белого и, | ||
| при необходимости, вазелинового масла | до 100 | |
| Состав 2) | Бетаметазона дипропионат | 0,01-0,2 |
| Гентамицина сульфат | 0,02-0,5 | |
| Консервант | 0,01-0,25 | |
| Гидрофобный растворитель | 0,5-10,0 | |
| Основа, состоящая из вазелина белого и, | ||
| при необходимости, вазелинового масла | до 100 | |
| Состав 3) | Бетаметазона дипропионат | 0,01-0,2 |
| Гентамицина сульфат | 0,02-0,5 | |
| Клотримазол | 0,2-2,0 | |
| Консервант | 0,01-0,25 | |
| Гидрофобный растворитель | 0,5-10,0 | |
| Основа, состоящая из вазелина белого и, | ||
| при необходимости, вазелинового масла | до 100. |
Технический результат, получаемый при осуществления изобретения, выражается в повышении эффективности антимикробного консервирующего действия заявляемых фармацевтических композиций с противовоспалительным и антимикробным действием до требований критерия А Европейской Фармакопеи, повышении их качества по показателю микробиологической чистоты и усилению антимикробного специфического действия, что выражается в получаемом при этом терапевтическом эффекте и одновременном предотвращении возможности возникновения побочных местных (кожных) осложнений, связанных с активизацией бактериальной и грибковой инфекции.
Результаты экспериментальных исследований эффективности антимикробного консервирующего действия представлены в таблицах 4, 5 и 6.
В качестве целевых добавок использованы: консервант пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен) в концентрации 0,05% и гидрофобные растворители изопропилмиристат или изопропилпальмитат в концентрации 1%.
| Таблица 4 | ||||||
| Эффективность консерванта в мази, содержащей БД и целевые добавки (Состав 1) | ||||||
| Экспозиция | Требования ЕФ (критерий А) | Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения) | ||||
| Число бактерий КОЕ/мл, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/мл, логарифм снижения | S.aureus АТСС 6538 | Р.aeruginosa ATCC 9027 | C.albicans ATCC 885-653 | A.niger ATCC16404 | |
| Исходная нагрузка | 1×105-1×106 | 1×105-1×106 | 1,44×106 | 1,93×106 | 4,08×105 | 1,31×105 |
| Исходный высев | - | - | 1,58×105 (0,96) | 9,5×101 (4,31) | 7,55×102 (2,73) | 4,0×104 (0,52) |
| 2 суток | 2 | - | 1,55×102 (3,97) | 9,5×101 (4,31) | НО | НО |
| 7 суток | 3 | - | НО | 4,5×101 (4,63) | НО | НО |
| 14 суток | - | 2 | НО | 3,5×101 (4,74) | НО | НО |
| 28 суток | НУ | НУ | НО | 5,5×101 (4,55) | НО | НО |
| Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены. | ||||||
| НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается. | ||||||
| Таблица 5 | ||||||
| Эффективность консерванта в мази, содержащей БД, ГС и целевые добавки (Состав 2) | ||||||
| Экспозиция | Требования ЕФ (критерий А) | Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения) | ||||
| Число бактерий КОЕ/мл, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/мл, логарифм снижения | S.aureus АТСС 6538 | Р.aeruginosa ATCC 9027 | С.albicans АТСС 885-653 | A.niger АТСС 16404 | |
| Исходная нагрузка | 1×105-1×106 | 1×105-1×106 | 0,77×106 | 2,88×106 | 1,43×105 | 1,46×105 |
| Исходный высев | - | - | 4,5×104 (1,23) | НО | 1,85×102 (2,89) | 1,0×101 (4,16) |
| 2 суток | 2 | - | НО | НО | 0,5×101 (4,46) | НО |
| 7 суток | 3 | - | НО | НО | НО | НО |
| 14 суток | - | 2 | НО | НО | НО | НО |
| 28 суток | НУ | НУ | НО | НО | НО | НО |
| Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены. | ||||||
| НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается. | ||||||
| Таблица 6 | ||||||
| Эффективность консерванта в мази, содержащей БД, ГС, КЛ и целевые добавки (Состав 3) | ||||||
| Экспозиция | Требования ЕФ (критерий А) | Число микроорганизмов, КОЕ/г (log снижения) | ||||
| Число бактерий КОЕ/мл, логарифм снижения | Число грибов КОЕ/мл, логарифм снижения | S. aureus АТСС 6538 | Р. aeruginosa ATCC 9027 | С.albicans АТСС 885-653 | A. niger АТСС 16404 | |
| Исходная нагрузка | 1×105-1×106 | 1×105-1×106 | 0,77×106 | 2,88×106 | 1,48×105 | 7,3×105 |
| Исходный высев | - | - | 1,5×104 (1,71) | 2,5×105 (1,06) | НО | 6,0×102 (3,09) |
| 2 суток | 2 | - | НО | НО | НО | НО |
| 7 суток | 3 | - | НО | НО | НО | НО |
| 14 суток | - | 2 | НО | НО | НО | НО |
| 28 суток | НУ | НУ | НО | НО | НО | НО |
| Примечание: НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены. | ||||||
| НУ - число жизнеспособных клеток не увеличивается. | ||||||
Как видно из данных, представленных в таблицах 4, 5 и 6, все три мази, независимо от наличия в них гентамицина сульфата и клотримазола, проявили эффективное антимикробное консервирующее действие в отношении всех тест-штаммов бактерий и грибов, соответствующее критерию А Европейской Фармакопеи.
Следствием эффективного антимикробного консервирующего действия является высокая микробиологическая чистота мазей после наработки, в процессе хранения и при применении, по которой они соответствуют требованиям, предъявляемым Государственной Фармакопеей XI изд. и Европейской Фармакопеей 5.0 к препаратам для местного применения (категория 2). В мазях не обнаружены жизнеспособные аэробные бактерии и грибы, что в соответствии с разработанной методикой определения означает менее 10 КОЕ в 1 г препарата (при норме не более 102 КОЕ в 1 г). В 1 г мазей также отсутствуют энтеробактерии и некоторые другие грамотрицательные бактерии (при норме не более 101 КОЕ в 1 г), Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.
Результаты изучения антибактериальной активности мази Состава 2 и препарата сравнения методом диффузии в агар приведены в таблице 7.
| Таблица 7 | ||
| Антибактериальная активность мазей Состава 2 и Белогент (по данным метода диффузии в агар) | ||
| Тест-микроорганизм | Диаметр зон задержки роста (мм) | |
| Мазь Акридерм Гента | Мазь Белогент | |
| S.aureus АТСС 6538-Р | 18,45±0,97* | 11,90±0,41 |
| S.aureus 1925 | 19,83±0,39* | 13,70±0,51 |
| S.aureus 620 | 18,80±0,97* | 13,35±0,53 |
| S.aureus 47 | 24,60±0,57* | 18,67±0,36 |
| S.saprophyticus АТСС 15305 | 26,32±0,87* | 20,97±0,62 |
| M.luteus АТСС 9341 | 17,75±0,63* | 12,77±0,65 |
| С.xerosis 1911 | 16,20±0,38* | 11,55±0,26 |
| В.cereus АТСС 10702 | 22,68±2,22* | 14,00±0,26 |
| E.coli АТСС 25922 | 16,12±0,95* | 10,08±0,14 |
| P.aeruginosa АТСС 9027 | 13,15±0,13* | н/з |
| н/з - зоны задержки роста отсутствуют; | ||
| * - Р>0,05. | ||
Проведенные исследования антимикробной активности в опытах in vitro мази Состава 2, содержащей бетаметазона дипропионат (0,064%), гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин) и целевые добавки (0,05% пропилпарабена и 1,0% изопропилпальмитата), показали, что препарат обладает антибактериальным действием в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. По спектру действия и степени выраженности антибактериального эффекта заявляемая фармацевтическая композиция - мазь Состава 2, превосходит препарат сравнения - мазь Белогент. Заявляемая фармацевтическая композиция - мазь Состава 2, проявила активность в отношении синегнойной палочки, тогда как препарат сравнения (мазь Белогент) в отношении синегнойной палочки активности не проявил.
Изучение специфического антимикробного действия мази Состава 3, содержащей бетаметазона дипропионат (0,064%), гентамицина сульфат (0,1% в пересчете на гентамицин), клотримазол 1% и целевые добавки: 0,05% пропилпарабена и 1,0% изопропилмиристата, проводили in vitro методом диффузии в питательный агар в модификации «колодцев» на 12 штаммах бактерий и 9 штаммах грибов. Результаты исследований представлены в таблицах 8 и 9.
| Таблица 8 | ||
| Антибактериальная активность мазей Состава 3 и Тридерм (по данным метода диффузии в агар) | ||
| Тест-микроорганизм | Диаметр зон задержки роста (мм) | |
| Мазь Состава 3 | Мазь Тридерм | |
| S.aureus АТСС 6538-Р | 19,48±0,43 | 16,72±0,33* |
| S.aureus 1722 | 17,07±0,19 | 14,43±0,27* |
| S.aureus 620 | 16,10±0,26 | 12,78±0,28* |
| S.aureus 47 | 16,02±0,20 | 10,65±0,17* |
| S.saprophyticus АТСС 15305 | 20,85±0,28 | 18,02±0,27* |
| M.luteus АТСС 9341 | 17,53±0,26 | 15,47±0,08* |
| С.xerosis 1911 | 12,55±0,22 | 9,72±0,12* |
| B.cereus ATCC 10702 | 14,20±0,29 | 10,22±0,14* |
| E.coli АТСС 25922 | 12,32±0,17 | 9,78±0,14* |
| P.vulgaris HX 19 №222 | 13,27±0,21 | 9,83±0,17* |
| P.aeruginosa АТСС 9027 | 9,77±0,11 | н/з |
| P.aeruginosa «Тесаков» | 9,73±0,16 | н/з |
| н/з - зоны задержки роста отсутствуют; | ||
| * - Р<0,05. | ||
| Таблица 9 | ||
| Антифунгальная активность мазей Состава 3 и Тридерм (по данным метода диффузии в агар) | ||
| Тест-микроорганизм | Диаметр зон задержки роста (мм) | |
| Мазь Состава 3 | Мазь Тридерм | |
| С.albicans ATCC 885-653 | 22,05±0,08 | 21,15±0,19* |
| С.tropicalis ВКПГу-547/Y-1003 | 23,02±0,08 | 22,70±0,20 |
| С.pseudotropicalis ВКПГу-601/33 | 28,38±0,11 | 26,80±0,07* |
| С.parapsilosis ВКПГу-488/10 | 19,20±0,14 | 18,62±0,11* |
| С.utilis ЛИА-01 | 21,83±0,08 | 21,65±0,12 |
| С.neoformans ВКПГу-881/BKMY-753 | 25,60±0,40 | 22,62±0,53* |
| A.niger ATCC 16404 | 15,95±0,21 | 13,92±0,10* |
| A.fumigatus ВКПГf-59/В-770 | 16,15±0,11 | 15,95±0,11 |
| T.rubrum ВКПГf-261 | 26,37±0,29 | 26,25±0,25 |
| * - Р<0,05. | ||
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют об антибактериальном действии мази Состава 3 в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также об ее антифунгальной активности. Заявляемая фармацевтическая композиция - мазь Состава 3, обладает широким спектром антибактериального и антифунгального действия. По спектру и эффективности антибактериального действия мазь Состава 3 превосходит референтный препарат - Тридерм мазь. Эффективность антифунгального действия достоверно выше у мази Состава 3 в отношении 5 штаммов грибов из 9 тест-штаммов грибов, взятых в эксперимент.
Было проведено экспериментальное исследование специфической фармакологической активности (противовоспалительное действие), а также безвредности (острая и подострая токсичность, местнораздражающее действие):
1) мази Состава 1, содержавшей бетаметазона дипропионат (0,064%), вазелиновую основу и целевые добавки: пропилпарабен (0,05%) и изопропилмиристат (1,0%), по сравнению с референтным препаратом - мазью Белодерм;
2) мази Состава 2 по сравнению с референтным препаратом - мазью Белогент;
3) мази Состава 3 по сравнению с референтным препаратом - мазью Тридерм.
Специфическую фармакологическую активность оценивали по противовоспалительному действию препарата на двух различных по этиопатогенезу моделях патологии: декстрановом экссудативном отеке и аэросильном экссудативном отеке стопы крыс.
Было установлено, что заявляемые мази оказывают выраженный противовоспалительный эффект на обеих моделях патологии и по выраженности специфической противовоспалительной активности эквивалентны соответствующим зарубежным мазям-аналогам.
Результаты экспериментального изучения безвредности на крысах свидетельствуют о следующем:
1) заявляемые мази относятся к практически не токсичным веществам; по клинической симптоматике интоксикации животных и уровню острой токсичности они эквивалентны соответствующим референтным препаратам;
2) в подостром эксперименте, проводившемся в течение месяца с ежедневными аппликациями субтоксических доз, заявляемые мази не оказывали токсического влияния на общее состояние крыс, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывали патологических сдвигов основных биохимических показателей крови животных, характеризующих метаболические процессы в печени и почках, не изменяли относительную массу внутренних органов крыс сравнительно с референтными препаратами, не вызывали морфофункциональных изменений в исследованных внутренних органах, не оказывали местнораздражающего действия на кожу. Заявляемые мази по параметрам токсичности были эквивалентны соответствующим референтным препаратам.
Таким образом, достигнутый положительный эффект связан с повышением эффективности антимикробного консервирующего действия и повышением качества по микробиологической чистоте мазей на гидрофобной основе с бетаметазоном как в случае монопрепарата (Состав 1), так и в сочетании его с гентамицина сульфатом (Состав 2) или с гентамицина сульфатом и клотримазолом (Состав 3). Кроме того, положительный эффект связан с расширением спектра и увеличением эффективности антибактериального действия в случае сочетания бетаметазона и гентамицина сульфата (Состав 2), а также с усилением антифунгального действия при сочетании бетаметазона, гентамицина сульфата и клотримазола (Состав 3). При этом мази сохраняют высокий уровень противовоспалительной активности и безвредности, по которому остаются эквивалентными препаратам-аналогам. Достигнутый положительный эффект позволяет гарантированно обеспечивать микробиологическую чистоту мазей, а также повысить эффективность их терапевтического действия и устранить побочные эффекты, связанные с понижением резистентности кожи к бактериям и грибам при местном лечении кортикостероидами.
Заявляемое качественное и количественное соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить указанный технический результат.
В качестве основы-носителя фармацевтических составов используют гидрофобную мазевую основу, содержащую вазелин или смесь вазелина и вазелинового масла. Рационально использовать вазелин белый, при котором мази имеют белый цвет и более эстетичный вид, а гентамицина сульфат сохраняет свою стабильность. В случае использования смеси вазелина и вазелинового масла необходимо использовать их в массовом соотношении от 85:15 до 96:4 соответственно, что позволяет достигнуть мазеобразной консистенции, улучшить смягчающее и увлажняющее действие препарата при местном применении.
В качестве консервантов могут использоваться метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), этилпарагидроксибензоат (этилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен), бутилпарагидроксибензоат (бутилпарабен) и другие производные фенолов.
В качестве гидрофобных растворителей могут применяться вещества, которые хорошо растворяют консервант и растворяются в вазелине и вазелиновом масле. Примерами таких гидрофобных растворителей могут служить изопропилмиристат и изопропилпальмитат.
Заявляемые фармацевтические композиции могут быть получены известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм.
Способ приготовления предполагает следующие этапы:
- получение суспензии бетаметазона дипропионата (или суспензии бетаметазона дипропионата и гентамицина сульфата, или суспензии бетаметазона дипропионата, гентамицина сульфата и клотримазола в вазелиновом масле или в вазелине белом;
- получение раствора консерванта в гидрофобном растворителе при нагревании;
- плавление вазелина белого;
- введение раствора консерванта в расплавленный вазелин белый и гомогенизация;
- введение суспензии действующего(их) вещества (веществ), гомогенизация и охлаждение.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены ниже (см. таблицу 10).
| Таблица 10 | ||||||
| Ингредиенты | Содержание, мас.% | |||||
| Примеры | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Бетаметазона дипропинат | 0,064 | 0,064 | 0,064 | 0,013 | 0,200 | 0,130 |
| Гентамицина сульфат | - | 0,167 | 0,167 | - | 0,668 | 0,084 |
| Клотримазол | - | - | 1,0 | - | 2,0 | 0,5 |
| Пропилпарабен | 0,050 | 0,050 | 0,050 | 0,015 | 0,200 | 0,050 |
| Изопропилмиристат | 1,0 | - | 1,0 | - | - | 5,0 |
| Изопропилпальмитат | - | 1,0 | - | 0,5 | 9,0 | - |
| Вазелиновое масло (парафин жидкий) | 4,0 | 5,0 | 5,0 | 8,0 | 12,0 | |
| Вазелин белый | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 | до 100 |
Пример 1. В реактор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные масло вазелиновое и бетаметазона дипропионат. Для изготовления препарата используют микронизированный порошок действующего вещества. В масле вазелиновом суспендируют с помощью турбинной мешалки бетаметазона дипропионат. Суспендирование ведут при температуре (25±5)°С.
В реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилмиристат и пропилпарагидроксибензоат. При нагревании до температуры (60±2)°C и при перемешивании в изопропилмиристате растворяют пропилпарагидроксибензоат.
В реактор-гомогенизатор №3 загружают предварительно отвешенный, расплавленный и отфильтрованный вазелин белый, который в реакторе №3 должен иметь температуру от 55°С до 60°С. В расплавленный вазелин белый вначале вводят раствор пропилпарагидроксибензоата в изопропилмиристате, перемешивают и охлаждают до температуры около 40°С. Затем в основу вводят суспензию бетаметазона дипропионата в масле вазелиновом и гомогенизируют в течение 10-15 мин, после чего мазь охлаждают при перемешивании до температуры около 25°С. Приготовленную мазь фасуют в тубы и упаковывают во вторичный упаковочный материал вместе с инструкцией по применению. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 2 выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 2 в реактор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные масло вазелиновое, бетаметазона дипропионат и гентамицина сульфат, а в реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилпальмитат и пропилпарагидроксибензоат. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 3 выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 3 в реактор №1 последовательно загружают предварительно отвешенные масло вазелиновое, бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 4 выполняют аналогично примеру 1, с тем отличием, что в примере 4 в реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилпальмитат и пропилпарагидроксибензоат. Получают мазь белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 5 выполняют аналогично примеру 3, с тем отличием, что в примере 5 в реактор №2 последовательно загружают предварительно отвешенные изопропилпальмитат и пропилпарагидроксибензоат. Получают мазь почти белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 6 выполняют аналогично примеру 3, с тем отличием, что в примере 6 в реактор №1 последовательно загружают часть предварительно отвешенного, расплавленного и отфильтрованного вазелина белого, предварительно отвешенные бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол. В вазелине суспендируют с помощью турбинной мешалки бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат и клотримазол. Суспендирование ведут при температуре (35±5)°С. Получают мазь почти белого цвета, которая удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство.
Полученные мази отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности не менее 2 лет (см. таблицу 11).
Claims (18)
1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая бетаметазона дипропионат, мазевую гидрофобную основу, содержащую вазелин белый, и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит консервант и гидрофобный неводный растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит парабен.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат).
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного неводного растворителя она содержит изопропилмиристат или изопропилпальмитат.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масло вазелиновое (парафин жидкий) в количестве не более 15 мас.%.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази.
7. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая бетаметазона дипропионат, гентамицина сульфат, мазевую гидрофобную основу, содержащую вазелин белый, и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит консервант и гидрофобный неводный растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит парабен.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат).
10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного неводного растворителя она содержит изопропилмиристат или изопропилпальмитат.
11. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масло вазелиновое (парафин жидкий) в количестве не более 15 мас.%.
12. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази.
13. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая бетаметазона дипропионат в сочетании с гентамицина сульфатом и клотримазолом, мазевую гидрофобную основу, содержащую вазелин белый, и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит консервант и гидрофобный неводный растворитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве консерванта она содержит парабен.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что она содержит пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат).
16. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного неводного растворителя она содержит изопропилмиристат или изопропилпальмитат.
17. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масло вазелиновое (парафин жидкий) в количестве не более 15 мас.%.
18. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006131812/15A RU2325912C1 (ru) | 2006-09-06 | 2006-09-06 | Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006131812/15A RU2325912C1 (ru) | 2006-09-06 | 2006-09-06 | Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006131812A RU2006131812A (ru) | 2008-03-20 |
| RU2325912C1 true RU2325912C1 (ru) | 2008-06-10 |
Family
ID=39279300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006131812/15A RU2325912C1 (ru) | 2006-09-06 | 2006-09-06 | Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2325912C1 (ru) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2450808C1 (ru) * | 2011-05-16 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированная фармацевтическая композиция антимикробного и антифунгального действия для лечения кожных заболеваний |
| RU2548753C2 (ru) * | 2009-11-16 | 2015-04-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов |
| RU2622012C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-06-08 | Николай Евгеньевич Староверов | Применение препарата "Тридерм" для лечения ран и при пересадке кожи |
| RU2635864C2 (ru) * | 2013-05-10 | 2017-11-16 | Топокине Терапеутикс Инк. | Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир |
| US9820993B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-11-21 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| US9861641B2 (en) | 2011-12-19 | 2018-01-09 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods for reducing body fat using tafluprost and analogs thereof |
| US10188661B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-01-29 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
| US10335418B2 (en) | 2011-01-19 | 2019-07-02 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating metabolic syndrome |
| WO2020190249A1 (en) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Vyshnevskyy Ihor Anatoliyovych | A pharmaceutical composition in a form of an ointment for treating dermatological diseases |
-
2006
- 2006-09-06 RU RU2006131812/15A patent/RU2325912C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Регистр лекарственных средств России, 1997/98. - М.: Ремако, 1997. Крем "Тридери" фирмы Шеринг-Плау. * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2548753C2 (ru) * | 2009-11-16 | 2015-04-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов |
| US10335418B2 (en) | 2011-01-19 | 2019-07-02 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating metabolic syndrome |
| RU2450808C1 (ru) * | 2011-05-16 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированная фармацевтическая композиция антимикробного и антифунгального действия для лечения кожных заболеваний |
| US9861641B2 (en) | 2011-12-19 | 2018-01-09 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods for reducing body fat using tafluprost and analogs thereof |
| RU2635864C2 (ru) * | 2013-05-10 | 2017-11-16 | Топокине Терапеутикс Инк. | Композиции и способы для местной доставки простагландинов в подкожный жир |
| US9849179B2 (en) | 2013-05-10 | 2017-12-26 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| US10556012B2 (en) | 2013-05-10 | 2020-02-11 | Topokine Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| US9820993B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-11-21 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| US10869874B2 (en) | 2013-05-15 | 2020-12-22 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| US10188661B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-01-29 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
| RU2622012C1 (ru) * | 2016-05-04 | 2017-06-08 | Николай Евгеньевич Староверов | Применение препарата "Тридерм" для лечения ран и при пересадке кожи |
| WO2020190249A1 (en) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Vyshnevskyy Ihor Anatoliyovych | A pharmaceutical composition in a form of an ointment for treating dermatological diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006131812A (ru) | 2008-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325912C1 (ru) | Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) | |
| US4512987A (en) | New pharmaceutical preparations | |
| CA1182396A (en) | Topical antimicrobial anti-inflammatory compositions | |
| US6420425B1 (en) | Method for the broad based treatment of infections especially infections of organs such as the skin and vagina | |
| US5002938A (en) | Antifungal gel formulations | |
| EP3612228B1 (en) | Iodine compositions | |
| EP1473300B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of psoriasis and other skin diseases | |
| EP0129283A2 (en) | Improved penetrating topical pharmaceutical compositions containing corticosteroids | |
| JPS6135166B2 (ru) | ||
| US20080064669A1 (en) | Stable pharmacologically active compositions including vitamin D-containing and corticosteroid compounds with low pH compatibility | |
| WO1993020812A1 (en) | Potentiation of antimicrobial effects | |
| EP0049468A1 (en) | Antifungal compositions comprising an antifungal agent and a corticosteroid | |
| JPS6348849B2 (ru) | ||
| WO2013029525A1 (zh) | 治疗皮炎的碘聚合物和糖皮质类固醇复方药物组合物 | |
| HU194493B (en) | Process for preparing primycin-containing colloidal basic gel and compositions comprising the same | |
| RU2225208C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и антиаллергическим действием | |
| JP3793596B2 (ja) | 抗真菌性外用組成物 | |
| RU2736940C2 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция для наружного применения | |
| LT4441B (lt) | Antigliukokortikoidinis vaistinis preparatas | |
| RU2281102C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием | |
| RU2223097C1 (ru) | Комбинированное средство для лечения кожных заболеваний | |
| RU2223765C1 (ru) | Противовоспалительный и антиаллергический состав | |
| KR930000050B1 (ko) | 항균제 겔 배합물 | |
| JP7346712B2 (ja) | ベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物 | |
| JP7309215B2 (ja) | 皮膚外用剤 |