RU2325393C2 - Boronic acid ester and production method - Google Patents

Boronic acid ester and production method Download PDF

Info

Publication number
RU2325393C2
RU2325393C2 RU2004123214/04A RU2004123214A RU2325393C2 RU 2325393 C2 RU2325393 C2 RU 2325393C2 RU 2004123214/04 A RU2004123214/04 A RU 2004123214/04A RU 2004123214 A RU2004123214 A RU 2004123214A RU 2325393 C2 RU2325393 C2 RU 2325393C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
alkyl containing
tert
Prior art date
Application number
RU2004123214/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2004123214A (en
Inventor
Том Томас ПУТИАПРАМПИЛ (IN)
Том Томас ПУТИАПРАМПИЛ
Ганеш САМБАСИВАМ (IN)
Ганеш САМБАСИВАМ
Мадхаван СРИДХАРАН (IN)
Мадхаван СРИДХАРАН
Сумитра СРИНАТ (IN)
Сумитра СРИНАТ
Original Assignee
Байокон Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байокон Лимитид filed Critical Байокон Лимитид
Priority to RU2004123214/04A priority Critical patent/RU2325393C2/en
Publication of RU2004123214A publication Critical patent/RU2004123214A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2325393C2 publication Critical patent/RU2325393C2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: this invention refers to boronic acid esters of formula IIa
Figure 00000002
where "Ar" stands for phenyl, R3 stands for acrylic, containing from 1 to 8 carbon atoms, R4 stands for O, OH, CN or halogen and a stands for single or double bond, as well as methods of production.
EFFECT: compounds are used as intermediate compound for "ГМГ-КоА"-enzyme inhibitor synthesis.
8 cl, 1 tbl, 13 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к оптически активным производным дигидроксигексаноата формулы IIa, в частности к соединениям формулы II, которые представляют собой промежуточные соединения, используемые для синтеза ингибиторов ГМГ-КоА-фермента, таких как аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин.The present invention relates to optically active derivatives of the dihydroxyhexanoate of formula IIa, in particular to compounds of formula II, which are intermediates used for the synthesis of inhibitors of the HMG-CoA enzyme, such as atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin.

Уровень техникиState of the art

Эфиры и производные формулы 1,Esters and derivatives of formula 1,

Figure 00000003
Figure 00000003

где R1 и R2 означают независимо выбранный алкил, содержащий от одного до трех атомов углерода, и R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, другие варианты соединений формулы 1а:where R 1 and R 2 mean independently selected alkyl containing from one to three carbon atoms, and R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, other variants of the compounds of formula 1a:

Figure 00000004
Figure 00000004

где R1 и R2 независимо выбраны из алкила, содержащего от одного до трех атомов углерода, фенила, или R1 и R2 объединены с образованием -(CH2)n-, где n равно 4 или 5, а R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, а также соединения формулы 1б:where R 1 and R 2 are independently selected from alkyl containing from one to three carbon atoms, phenyl, or R 1 and R 2 are combined to form - (CH 2 ) n -, where n is 4 or 5, and R 3 is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, as well as compounds of formula 1b:

Figure 00000005
Figure 00000005

где R1 и R2 означают алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, и R3 имеет значения, определенные выше, являются важным структурным элементом для синтеза соединений, известных как антигиперхолестеринемические агенты, оказывающие ингибирующее воздействие на ГМГ-КоА-редуктазу.where R 1 and R 2 mean alkyl containing 1-5 carbon atoms, and R 3 has the meanings defined above, are an important structural element for the synthesis of compounds known as antihypercholesterolemic agents that have an inhibitory effect on HMG-CoA reductase.

В патенте ЕР 0319847 описан способ получения соединений формулы 1 из L-яблочной кислоты. Однако недостаток данного способа заключается в невозможности его осуществления в промышленном масштабе. Кроме того, способ характеризуется трудностями при очистке продуктов реакции из-за некристаллической природы промежуточных производных.EP 0319847 describes a process for preparing compounds of formula 1 from L-malic acid. However, the disadvantage of this method is the impossibility of its implementation on an industrial scale. In addition, the method is characterized by difficulties in purifying the reaction products due to the non-crystalline nature of the intermediate derivatives.

В патенте US 5399722 описан способ, в котором в качестве исходного соединения используют промышленный препарат этилового эфира ω-хлорацетоуксусной кислоты или его бензилоксипроизводное. К недостаткам данного способа относятся использование дорогостоящего катализатора рутений-BINAP на стадии стереоселективного восстановления, а также многостадийность синтеза требуемого соединения формулы 1 (6 стадий).US Pat. No. 5,399,722 describes a method in which an industrial preparation of ω-chloroacetoacetic acid ethyl ester or its benzyloxy derivative is used as a starting compound. The disadvantages of this method include the use of an expensive ruthenium-BINAP catalyst at the stage of stereoselective reduction, as well as the multi-stage synthesis of the desired compound of formula 1 (6 stages).

В патенте US 5481009 описан способ, в котором используют в качестве исходного соединения 4-фенил-3-бутеновую кислоту и требуется приблизительно 5 стадий. Для синтеза требуемого продукта используют дорогостоящие материалы, такие как N,O-диметилгидроксиламин и опасные процессы на стадиях синтеза (озонолиз).In US patent 5481009 a method is described in which 4-phenyl-3-butenoic acid is used as the starting compound and approximately 5 steps are required. For the synthesis of the desired product, expensive materials are used, such as N, O-dimethylhydroxylamine and hazardous processes in the synthesis stages (ozonolysis).

В патенте US 5998633 описан способ получения защищенных эфиров 3,4-дигидроксибутановой кислоты с использованием углеводородного фрагмента, который превращают в требуемые производные 3,4-дигидроксибутановой кислоты, для получения которых требуется приблизительно 4 стадии. Производное 3,4-дигидроксибутановой кислоты превращают в соединения формулы 1 с использованием многостадийного процесса.US Pat. No. 5,998,633 describes a process for the preparation of protected 3,4-dihydroxybutanoic acid esters using a hydrocarbon moiety, which is converted into the desired 3,4-dihydroxybutanoic acid derivatives, which require approximately 4 steps. The 3,4-dihydroxybutanoic acid derivative is converted to compounds of formula 1 using a multi-step process.

В патенте US 6140527 описан способ получения производных бутановой кислоты с использованием в качестве исходного соединения производного бутена, причем способ включает реакцию присоединения по двойной связи. Однако такой способ не позволяет получить хиральные соединения и, следовательно, требуется стадия разделения изомеров.US Pat. No. 6,140,527 describes a process for the preparation of butanoic acid derivatives using a butene derivative as the starting compound, the process comprising a double bond addition reaction. However, this method does not allow to obtain chiral compounds and, therefore, requires the stage of separation of isomers.

В патенте ЕР 0104750 описан способ получения производных 5-гидрокси-3-оксопентановой кислоты путем алкилирования производных 3-гидроксибутирата. Упомянутые производные являются рацемическими соединениями, следовательно, требуется стадия разделения изомеров.EP 0104750 describes a process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives by alkylation of 3-hydroxybutyrate derivatives. The mentioned derivatives are racemic compounds, therefore, the stage of separation of isomers is required.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого и масштабируемого в промышленности способа получения производных соединения формулы I с использованием в качестве исходных соединений коммерческих реагентов и недорогостоящей яблочной кислоты.The objective of the present invention is to develop a simple and industry-scaled method for producing derivatives of a compound of formula I using commercial reagents and inexpensive malic acid as starting compounds.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Упомянутая выше задача настоящего изобретения достигается с помощью синтеза продукта формулы IIa, в частности, соединения формулыThe above object of the present invention is achieved by synthesizing a product of formula IIa, in particular a compound of formula

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

где Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;where Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl;

R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил;R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl;

R4 означает О, ОН, CN или галоген, иR 4 means O, OH, CN or halogen, and

а означает простую или двойную связь.and means a single or double bond.

В настоящем изобретении описан также способ получения соединений формулы IIThe present invention also describes a method for producing compounds of formula II

Figure 00000008
Figure 00000008

в которых Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;in which Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl;

R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl,

причем способ включает:moreover, the method includes:

а) взаимодействие соединения формулы III с анионом третичного бутилацетата с образованием соединения формулы IV, где G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил илитритил, а R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,a) reacting a compound of formula III with an anion of tertiary butyl acetate to form a compound of formula IV, where G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, and R 3 is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl,

Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000009
Figure 00000010

б) восстановление соединения формулы IV с образованием соединения формулы V, где G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил, а R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил,b) reducing the compound of formula IV to form a compound of formula V, where G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, and R 3 is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl,

Figure 00000011
Figure 00000011

в) введение защитных групп в соединение формулы V с использованием ArB(ОН)2, при этом получают соединение формулы VI, где Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил, а R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, иc) introducing protective groups into the compound of formula V using ArB (OH) 2 , whereby a compound of formula VI is obtained where Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, and R 3 is alkyl, containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, and

Figure 00000012
Figure 00000012

г) удаление защитных групп в соединении формулы VI с использованием в качестве катализатора слабой кислоты, при этом получают соединение формулы II.d) removing the protective groups in the compound of formula VI using a weak acid as a catalyst, whereby a compound of formula II is obtained.

Упомянутая ArB(ОН)2 означает бороновую кислоту.Mentioned ArB (OH) 2 means boronic acid.

Соединение формулы II окисляют с образованием соединения формулы VIII, где R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, а Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, с использованием хлорхромата пиридиния или смеси ДМСО/оксалилхлорид.A compound of formula II is oxidized to form a compound of formula VIII, where R 3 is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, and Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl using pyridinium chlorochromate or a mixture of DMSO / oxalyl chloride.

Figure 00000013
Figure 00000013

Затем соединение формулы II превращают в соединение формулы IX, где R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил, а Х означает галоген.The compound of formula II is then converted to the compound of formula IX, where R 3 is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl, and X is halogen.

Figure 00000014
Figure 00000014

Затем соединение формулы IX превращают в соединение формулы VII, где R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил.The compound of formula IX is then converted to the compound of formula VII, where R 3 is alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, Ar is unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl.

Figure 00000015
Figure 00000015

Продукт формулы IIa, в частности формулы II, используют для синтеза аторвастатина, церивастатина, питавастатина, флувастатина или розувастатина.The product of formula IIa, in particular formula II, is used for the synthesis of atorvastatin, cerivastatin, pitavastatin, fluvastatin or rosuvastatin.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Соединение формулы II является эффективным промежуточным производным, которое используют для синтеза важных субстратов, имеющих большое значение при синтезе статинов. Соединение формулы II может быть превращено в соединение, содержащее легко удаляемую группу путем обработки тозилхлоридом, метансульфонилхлоридом и уходящую группу в полученном промежуточном соединении можно заместить на цианогруппу с образованием соединений формулы VII.The compound of formula II is an effective intermediate derivative, which is used for the synthesis of important substrates of great importance in the synthesis of statins. The compound of formula II can be converted into a compound containing an easily removable group by treatment with tosyl chloride, methanesulfonyl chloride and the leaving group in the resulting intermediate can be replaced by a cyano group to form compounds of formula VII.

Соединение формулы II может быть превращено в соединение формулы IX при взаимодействии с водным раствором HBr или с трифенилфосфином в присутствии CBr4, которое затем превращают в соединение формулы VII.A compound of formula II can be converted to a compound of formula IX by reaction with an aqueous solution of HBr or with triphenylphosphine in the presence of CBr 4 , which is then converted to a compound of formula VII.

Соединение формулы II можно окислить стандартными методами с образованием соединения формулы VIII.The compound of formula II can be oxidized by standard methods to form the compound of formula VIII.

Настоящее изобретение относится к оптически активным производным дигидроксигексаноата формулы IIa, которые используют в качестве промежуточных соединений для синтеза ингибиторов ГМГ-КоА-фермента, таких как аторвастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин.The present invention relates to optically active derivatives of the dihydroxyhexanoate of formula IIa, which are used as intermediates for the synthesis of inhibitors of the HMG-CoA enzyme, such as atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin.

Для иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.To illustrate the present invention, the following are examples that do not limit the scope of the present invention.

Пример 1. Синтез метилового эфира 4-трифенилметилокси-3-гидроксибутановой кислоты (формула III)Example 1. Synthesis of methyl ester of 4-triphenylmethyloxy-3-hydroxybutanoic acid (formula III)

К 25 г метилового эфира 3,4-дигидроксибутановой кислоты добавляют 250 мл ДХМ и перемешивают до растворения, затем добавляют 19,8 г пиридина и охлаждают до 0°С. 41,4 г Тритилхлорида растворяют в 50 мл ДХМ и затем добавляют к реакционной смеси в течение 15 мин при 0-5°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К смеси добавляют воду и слои разделяют. Органический слой промывают солевым раствором, сушат и концентрируют. Остаток растирают с 25 мл циклогексана и продукт очищают, при этом получают 15 г чистого продукта.To 25 g of methyl 3,4-dihydroxybutanoic acid was added 250 ml of DCM and stirred until dissolved, then 19.8 g of pyridine was added and cooled to 0 ° C. 41.4 g of Trityl chloride are dissolved in 50 ml of DCM and then added to the reaction mixture for 15 minutes at 0-5 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The residue was triturated with 25 ml of cyclohexane and the product was purified to give 15 g of pure product.

ЯМР (CDCl3): 4,25 (m, 1Н), 3,6 (s, 3Н), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 15H).NMR (CDCl 3 ): 4.25 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.5 (m, 2H), 7.2-7.4 ( m, 15H).

Пример 2. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-5-Example 2. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-5- tert-butyl ester

гидрокси-3-оксогексановой кислоты (формула IV)hydroxy-3-oxohexanoic acid (formula IV)

К 125 мл ТГФ добавляют 24 г диизопропиламина и смесь охлаждают до -15°С. К смеси добавляют 168 мл 1,2 н. н-BuLi при температуре от -15 до -5°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем раствор 21,56 г трет-бутилацетата в 45 мл ТГФ предварительно охлаждают до -45°С и его добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру смеси от -45°С до -25°С в течение 60 мин. Смесь охлаждают до -45°С и в течение 20 мин добавляют 30 г соединения, полученного, как указано в примере 1, в ТГФ, перемешивание продолжают при -25°С в течение еще 90 мин. Затем добавляют воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают солевым раствором, водой, сушат и концентрируют, при этом получают указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.24 g of diisopropylamine are added to 125 ml of THF and the mixture is cooled to -15 ° C. To the mixture was added 168 ml of 1.2 N. n-BuLi at a temperature of from -15 to -5 ° C and stirred for 30 minutes Then a solution of 21.56 g of tert-butyl acetate in 45 ml of THF was pre-cooled to -45 ° C and added to the reaction mixture, maintaining the temperature of the mixture from -45 ° C to -25 ° C for 60 minutes. The mixture was cooled to -45 ° C and 30 g of the compound obtained as described in Example 1 in THF was added over 20 minutes, stirring was continued at -25 ° C for another 90 minutes. Water is then added and the layers are separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, water, dried and concentrated to give the title compound, which was used in the next step without further purification.

Пример 3. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-дигидроксигексановой кислоты (формула V)Example 3. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5-dihydroxyhexanoic acid tert-butyl ester (Formula V)

К неочищенному продукту, полученному, как указано в примере 2, добавляют 150 мл ТГФ, затем 15 мл МеОН и полученную смесь охлаждают до -60°С. В течение 20 мин добавляют 26 мл MDEB (50% раствор в ТГФ) и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -80°С и порциями добавляют 5 г боргидрида натрия, после завершения добавления реагентов реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при -78°C. Величину рН доводят до 7 с помощью уксусной кислоты и затем добавляют воду. Водный слой экстрагируют EtOAc, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют, при этом получают указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.To the crude product obtained as described in example 2, add 150 ml of THF, then 15 ml of MeOH and the resulting mixture is cooled to -60 ° C. 26 ml of MDEB (50% solution in THF) are added over 20 minutes and stirring is continued for another 30 minutes. Then the reaction mixture was cooled to -80 ° C and 5 g of sodium borohydride was added portionwise, after completion of the addition of reagents, the reaction mixture was stirred for 5 hours at -78 ° C. The pH was adjusted to 7 with acetic acid and then water was added. The aqueous layer was extracted with EtOAc, washed with brine, dried and concentrated to give the title compound, which was used in the next step without further purification.

Пример 4. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-фенилборанатогексановой кислоты (формула VI)Example 4. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5-phenylboranatohexanoic acid tert-butyl ester (formula VI)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 5,6 г фенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 10 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 5.6 g of phenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 10 g of the title product.

Пример 5. Синтез трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3,5-(фенилборанато)гексановой кислоты (формула II)Example 5. Synthesis of 6-hydroxy-3,5- (phenylboranato) hexanoic acid tert-butyl ester (formula II)

К 5 г продукта, полученного, как указано в примере 4, добавляют 20 мл ДХМ и смесь охлаждают до 0°С. К смеси добавляют 5 мл ТФУ и перемешивают при 20°С в течение 6 ч. Воду отделяют и органический слой промывают бикарбонатом, солевым раствором, сушат и концентрируют, при этом получают указанный в заголовке продукт, который очищают хроматографией на колонке.To 5 g of the product obtained as described in example 4, add 20 ml of DCM and the mixture is cooled to 0 ° C. 5 ml of TFA were added to the mixture and stirred at 20 ° C. for 6 hours. The water was separated and the organic layer was washed with bicarbonate, brine, dried and concentrated to give the title product, which was purified by column chromatography.

ЯМР (COCl3): 7,7-7,8 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,5 (s, 9H).NMR (COCl 3 ): 7.7-7.8 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 4.5 (m , 1H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2 , 0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5 (s, 9H).

Пример 6. Синтез трет-бутилового эфира 6-циано-3,5-(фенилборанато)гексановой кислоты (формула VII)Example 6. Synthesis of 6-cyano-3,5- (phenylboranato) hexanoic acid tert-butyl ester (formula VII)

5 г Продукта, полученного, как указано в примере 5, растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют пиридин (10 мл). Смесь охлаждают до -10°С и по каплям добавляют метансульфонилхлорид (1 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 5-6 ч смесь промывают бикарбонатом, водой и солевым раствором. Растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают О-метансульфонилпроизводное, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.5 g of the Product obtained as described in Example 5 was dissolved in dichloromethane (50 ml) and pyridine (10 ml) was added. The mixture was cooled to −10 ° C. and methanesulfonyl chloride (1 equiv.) Was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 5-6 hours, the mixture was washed with bicarbonate, water and brine. The solvent was removed under reduced pressure to give the O-methanesulfonyl derivative, which was used in the next step without further purification.

Неочищенный мезилат переносят в ДМСО (5 об.) и добавляют 1,5 экв. цианида калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18-22 ч. ДМСО удаляют при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают бисульфитом, солевым раствором и растворитель удаляют при пониженном давлении, при этом получают требуемый продукт.The crude mesylate was transferred to DMSO (5 vol.) And 1.5 equiv. potassium cyanide. The mixture was refluxed for 18-22 hours. DMSO was removed under reduced pressure and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with bisulfite, brine and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the desired product.

Пример 7. Синтез трет-бутилового эфира 6-оксо-3,5-фенилборанатогексановой кислоты (формула VIII)Example 7. Synthesis of 6-oxo-3,5-phenylboranatohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIII)

4,3 г Диметилсульфоксида по каплям при -78°С добавляют к раствору 2,4 мл оксалилхлорида в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин и затем по каплям добавляют 5 г соединения, полученного, как указано в примере 5, растворенного в дихлорметане. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 17 мл триэтиламина и реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. После удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.4.3 g of dimethyl sulfoxide are added dropwise at −78 ° C. to a solution of 2.4 ml of oxalyl chloride in 100 ml of dichloromethane. The mixture was stirred at the indicated temperature for 15 minutes, and then 5 g of the compound obtained as described in Example 5 dissolved in dichloromethane were added dropwise. After stirring for 15 minutes, 17 ml of triethylamine was added and the reaction mixture was warmed to ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in water and extracted with diethyl ether. Removal of solvent gave the title compound.

Пример 8. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(1-нафталенил)боранатогексановой кислоты (формула VIa в табл.1)Example 8. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (1-naphthalenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIa in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 7,1 г 1-нафталинбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 14 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 7.1 g of 1-naphthalene boronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to obtain 14 g of the title product.

Пример 9. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(2-метилфенил)боранатогексановой кислоты (формула VIb в табл.1)Example 9. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (2-methylphenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIb in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г 2-метилфенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.1 g of 2-methylphenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 12 g of the title product.

Пример 10. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(4-метоксифенил)боранатогексановой кислоты (формула VIc в табл.1)Example 10. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (4-methoxyphenyl) borane hexanoic acid tert-butyl ester (formula VIc in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,3 г 4-метоксифенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.3 g of 4-methoxyphenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 12 g of the title product.

Пример 11. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(8-хинолинил)боранатогексановой кислоты (формула VIf в табл.1)Example 11. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (8-quinolinyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIf in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г хинолин-8-бороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 11 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 is dissolved in 100 ml of toluene and 6.1 g of quinoline-8-boronic acid are added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 11 g of the title product.

Пример 12. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(3-нитрофенил)боранатогексановой кислоты (формула VId в табл.1)Example 12. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (3-nitrophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VId in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,1 г 3-нитрофенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропоной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 10 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.1 g of 3-nitrophenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropon distillation for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 10 g of the title product.

Пример 13. Синтез трет-бутилового эфира 6-трифенилметилокси-3,5-(2,6-дифторфенил)боранатогексановой кислоты (формула VIe в табл.1)Example 13. Synthesis of 6-triphenylmethyloxy-3,5- (2,6-difluorophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester (formula VIe in Table 1)

Неочищенный продукт, полученный, как указано в примере 3, растворяют в 100 мл толуола и к раствору добавляют 6,3 г 2,6-дифторфенилбороновой кислоты. Воду удаляют азеотропной перегонкой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и толуол удаляют при пониженном давлении. Добавляют 30 мл метанола и осадок отфильтровывают, при этом получают 12 г указанного в заголовке продукта.The crude product obtained as described in Example 3 was dissolved in 100 ml of toluene and 6.3 g of 2,6-difluorophenylboronic acid was added to the solution. Water was removed by azeotropic distillation over 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and toluene was removed under reduced pressure. 30 ml of methanol was added and the precipitate was filtered off to give 12 g of the title product.

Таблица 1.Table 1. Структурные формулы соединений согласно изобретениюStructural formulas of the compounds of the invention

Figure 00000016
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000017
 R1 и R2 означают алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;R 1 and R 2 mean alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms; R1 и R2 означают алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;R 1 and R 2 mean alkyl containing from 1 to 5 carbon atoms; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углеродаR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углеродаR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms
Figure 00000018
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000019
 R1 и R2 означают алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или они объединены с образованием (СН2)n, где n равно 4 или 5;R 1 and R 2 mean alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, or they are combined to form (CH 2 ) n , where n is 4 or 5; Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил; Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил;R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углеродаR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms R4 означает ОН, CN или X, а означает простую связь;R 4 means OH, CN or X, and means a single bond;   R4 означает О, а означает двойную связьR 4 means O, and means a double bond
Figure 00000020
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000021
 Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил; и R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкилAr means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; and R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритилG means tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl
Figure 00000022
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000023
 G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил; иG is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl; and G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил; иG is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl; and R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкилR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкилR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl
Figure 00000024
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000025
 G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил, тритил;G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl, trityl; Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил илиR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкилR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl аралкилaralkyl
Figure 00000026
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000027
 Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; Ar означает незамещенные или замещенные арил или гетероарил;Ar means unsubstituted or substituted aryl or heteroaryl; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкилR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, арил или аралкил, Х означает галогенR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, aryl or aralkyl, X means halogen
Figure 00000028
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000029
 трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(1-нафталенил)боранатогексановой кислоты6-triphenylmethyloxy-3,5- (1-naphthalenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(2-метилфенил)боранатогексановой кислоты6-triphenylmethyloxy-3,5- (2-methylphenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester
Figure 00000030
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000031
 трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(4-метоксифенил)боранатогексановой кислоты6-triphenylmethyloxy-3,5- (4-methoxyphenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(3-нитрофенил)боранатогексановой кислоты6-triphenylmethyloxy-3,5- (3-nitrophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester
Figure 00000032
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000033
 трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(2,6-дифторфенил)боранатогексановой кислоты6-triphenylmethyloxy-3,5- (2,6-difluorophenyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester трет-бутиловый эфир 6-трифенилметилокси-3,5-(8-хинолинил)боранатогексановой кислоты6-triphenylmethyloxy-3,5- (8-quinolinyl) boranohexanoic acid tert-butyl ester

Синтез - 1Synthesis - 1

Figure 00000034
Figure 00000034

Синтез - 2Synthesis - 2

Figure 00000035
Figure 00000035

Синтез - 3Synthesis - 3

Figure 00000036
Figure 00000036

Синтез - 4Synthesis - 4

Figure 00000037
Figure 00000037

Синтез - 5Synthesis - 5

Figure 00000038
Figure 00000038

Синтез - 6Synthesis - 6

Figure 00000039
Figure 00000039

Синтез - 7Synthesis - 7

Figure 00000040
Figure 00000040

Claims (9)

1. Соединение, представляющее собой эфир бороновой кислоты формулы IIa1. The compound is a boronic acid ester of formula IIa
Figure 00000041
Figure 00000041
 в которомwherein Ar означает фенил;Ar is phenyl; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms; R4 означает О, ОН, CN или галоген,R 4 means O, OH, CN or halogen, а означает простую или двойную связь.and means a single or double bond. 2. Соединение по п.1, представленное формулой II2. The compound according to claim 1, represented by formula II
Figure 00000042
Figure 00000042
 в которомwherein Ar означает фенил;Ar is phenyl; R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms. 3. Соединение по п.1, предназначенное для синтеза аторвастатина.3. The compound according to claim 1, intended for the synthesis of atorvastatin. 4. Способ получения соединения формулы II, содержащего свободную спиртовую группу4. A method of obtaining a compound of formula II containing a free alcohol group
Figure 00000043
Figure 00000043
 в которой Ar означает фенил,in which Ar means phenyl, R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы III с анионом третбутилацетата, получая соединение формулы IVR 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, characterized in that the compounds of formula III are reacted with the anion of tert-butyl acetate to obtain a compound of formula IV
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000044
Figure 00000045
 в которой G означает тетрагидропиранил, третбутилдиметилсилил или тритил, R3 имеет вышеуказанные значения;in which G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl, R 3 has the above meanings; восстанавливают соединение формулы IV, получая соединение формулы Vrestore the compound of formula IV, obtaining the compound of formula V
Figure 00000046
Figure 00000046
 в которой G означает тетрагидропиранил, третбутилдиметилсилил или тритил; R3 имеет вышеуказанные значения;in which G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl; R 3 has the above meanings; вводят защитные группы в соединение формулы V, используя ArB(OH)2, с получением соединения формулы VIprotecting groups are introduced into the compound of formula V using ArB (OH) 2 to give a compound of formula VI
Figure 00000047
Figure 00000047
 в которой Ar и R3 имеют вышеуказанные значения, G означает тетрагидропиранил, трет-бутилдиметилсилил или тритил;in which Ar and R 3 have the above meanings, G is tetrahydropyranyl, tert-butyldimethylsilyl or trityl; и удаляют защитную группу G в соединении формулы VI в присутствии слабой кислоты в качестве катализатора, с получением соединения формулы II, содержащего свободную спиртовую группу,and remove the protective group G in the compound of formula VI in the presence of a weak acid as a catalyst, to obtain a compound of formula II containing a free alcohol group,
Figure 00000048
Figure 00000048
 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что ArB(ОН)2 означает бороновую кислоту.5. The method according to claim 4, characterized in that ArB (OH) 2 means boronic acid. 6. Способ получения соединения формулы VIII6. The method of obtaining the compounds of formula VIII
Figure 00000049
Figure 00000049
 в которой R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar означает фенил;in which R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, Ar means phenyl; отличающийся тем, что спиртовую группу соединения формулы IIcharacterized in that the alcohol group of the compound of formula II
Figure 00000050
Figure 00000050
 в которой Ar и R3 имеют вышеуказанные значения,in which Ar and R 3 have the above meanings, окисляют, используя хлорхромат пиридиния или ДМСО/оксалилхлорид.oxidized using pyridinium chlorochromate or DMSO / oxalyl chloride. 7. Способ получения соединения формулы IX7. A method of obtaining a compound of formula IX
Figure 00000051
Figure 00000051
 в которой R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar означает фенил;in which R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, Ar means phenyl; Х означает галоген,X means halogen, отличающийся тем, что спиртовую группу соединения формулы II,characterized in that the alcohol group of the compound of formula II,
Figure 00000052
Figure 00000052
 в котором Ar и R3 имеют вышеуказанные значения, замещают на галоген.in which Ar and R 3 have the above meanings, are substituted for halogen. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение формулы II превращают в соединение формулы IX при взаимодействии соединения формулы II с водным раствором HBr или при взаимодействии с трифенилфосфином и CBr4.8. The method according to claim 7, characterized in that the compound of formula II is converted into a compound of formula IX by reacting a compound of formula II with an aqueous solution of HBr or by reacting with triphenylphosphine and CBr 4 . 9. Способ получения соединения формулы VII9. The method of obtaining the compounds of formula VII
Figure 00000053
Figure 00000053
 в которой R3 означает алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода,in which R 3 means alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, Ar означает фенил, отличающийся тем, что галоген-группу соединения формулы IXAr means phenyl, characterized in that the halogen group of the compounds of formula IX
Figure 00000054
Figure 00000054
 в которой R3 и Ar имеют вышеуказанные значения, а Х означает галоген, замещают на цианогруппу.in which R 3 and Ar have the above meanings, and X is halogen, is replaced by a cyano group.
RU2004123214/04A 2002-02-25 2002-02-25 Boronic acid ester and production method RU2325393C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004123214/04A RU2325393C2 (en) 2002-02-25 2002-02-25 Boronic acid ester and production method

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004123214/04A RU2325393C2 (en) 2002-02-25 2002-02-25 Boronic acid ester and production method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004123214A RU2004123214A (en) 2006-01-27
RU2325393C2 true RU2325393C2 (en) 2008-05-27

Family

ID=36047286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004123214/04A RU2325393C2 (en) 2002-02-25 2002-02-25 Boronic acid ester and production method

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2325393C2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004123214A (en) 2006-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4139334B2 (en) New boronate ester
KR100339164B1 (en) Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives
RU2325393C2 (en) Boronic acid ester and production method
WO2004113314A1 (en) Novel boronate esters
CN111410604B (en) Asymmetric hydrogenation of olefinic acid compounds
EP1631533B1 (en) Novel process for stereoselective reduction of beta-ketoesters
PL208710B1 (en) Novel boronate esters
JP5963222B2 (en) Method for producing DFMB derivative
JP5205971B2 (en) Method for producing tetrahydropyran compound
JP2940395B2 (en) Preparation of oxyglutarate derivatives
KR20160126700A (en) New Statin intermediate, the preparation of the same and the preparation of Rosuvastatin using the same
US6667422B2 (en) Process for the preparation of α-haloketones
JP3918468B2 (en) 3,3-bis (alkoxycarbonyl-methylthio) propionitrile and process for producing the same
WO2000053575A1 (en) SYNTHESIS OF α-AMINO-α',α'-DIHALOKETONES AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF β-AMINO ACID DERIVATIVES BY THE USE OF THE SAME
JPWO2002081451A1 (en) Method for producing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid ester
JPWO2002081451A6 (en) Method for producing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid ester
KR20080076124A (en) Synthetic process of atorvastatin
JP2001151745A (en) METHOD FOR PRODUCING 3-NITRO-2-(N-t-BUTOXYCARBONYL)- AMINOBENZOATES AND INTERMEDIATE FOR PRODUCING THE SAME ESTERS
LV13268B (en) Novel boronate esters
JP2005068077A (en) Method for producing (meth)acrylic esters
KR20050060281A (en) Process for preparing simvastatin
JP2004244374A (en) 1-METHYL-4-NITROSO-3-n-PROPYLPYRAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID ESTER AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
JP2007063158A (en) METHOD FOR PRODUCING DISUBSTITUTED beta-KETOESTERS
CZ86799A3 (en) Processes for preparing substituted derivatives of chromanol and intermediates for those processes
JPH07118224A (en) Production of carboxylic acid containing sulfonyl group

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 15-2008 FOR TAG: (57)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150226