RU2325172C2 - Immunoglobulin removing sorbent - Google Patents
Immunoglobulin removing sorbent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2325172C2 RU2325172C2 RU2006126645/15A RU2006126645A RU2325172C2 RU 2325172 C2 RU2325172 C2 RU 2325172C2 RU 2006126645/15 A RU2006126645/15 A RU 2006126645/15A RU 2006126645 A RU2006126645 A RU 2006126645A RU 2325172 C2 RU2325172 C2 RU 2325172C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sorbent
- immunoglobulins
- fragments
- ligand
- human
- Prior art date
Links
Landscapes
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и служит для связывания иммуноглобулинов различных подклассов из плазмы крови человека и других биологических жидкостей, а также может использоваться в биохимии и биотехнологии для извлечения специфических компонентов из белковых растворов.The invention relates to medicine, in particular to immunology, and serves to bind immunoglobulins of various subclasses from human blood plasma and other biological fluids, and can also be used in biochemistry and biotechnology to extract specific components from protein solutions.
Существует целый ряд неврологических, гематологических, системных аутоиммунных заболеваний, развитие которых сопровождается образованием и накоплением в крови больного аутоантител к различным антигенам собственного организма. Показано, что аутоантитела являются важным звеном патологического процесса при таких заболеваниях как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [1], синдромы Гильена-Барре или Гудпасчера, миастения, дилатационная кардиомиопатия [2, 3] отторжение трансплантантов, иммунный конфликт при беременности и др. Во многих случаях, когда лекарственная терапия не эффективна или не может быть применена, удаление иммуноглобулинов (Ig аферез) из кровотока пациента позволяет существенно улучшить качество жизни пациента и прогноз болезни [4, 5, 6, 7].There are a number of neurological, hematological, systemic autoimmune diseases, the development of which is accompanied by the formation and accumulation in the patient’s blood of autoantibodies to various antigens of their own body. Autoantibodies have been shown to be an important part of the pathological process in diseases such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, idiopathic thrombocytopenic purpura [1], Guillain-Barré syndrome or Good hour, myasthenia gravis, dilated cardiomyopathy [2, 3], transplant rejection, etc. In many cases when drug therapy is not effective or cannot be applied, removal of immunoglobulins (Ig apheresis) from the patient’s bloodstream can significantly improve the quality of in the patient’s life and the prognosis of the disease [4, 5, 6, 7].
Любая сорбционная колонка медицинского назначения состоит из трех основных компонентов: матрицы - биологически инертного биосовместимого материала; лиганда-молекул, которые ковалентно присоединяются к матрице и придают сорбенту специфичность, и корпуса колонки, куда помещается сорбент.Any medical sorption column consists of three main components: matrix - biologically inert biocompatible material; ligand molecules that covalently attach to the matrix and impart specificity to the sorbent, and the column body where the sorbent is placed.
Для колонок, используемых в клинике, наиболее важными параметрами являются - эффективность и специфичность удаления патогенного компонента или компонентов, а также безопасность использования колонок в процедуре терапевтического афереза. Эффективностью удаления патогенного компонента принято называть снижение (в %) концентрации этого компонента за хроматографический цикл или процедуру. Эффективность сорбционной колонки определяется сорбционной емкостью сорбента, объемом геля в колонке и возможностью многократного использования колонки в течение одной процедуры.For the columns used in the clinic, the most important parameters are the efficiency and specificity of removing the pathogenic component or components, as well as the safety of using the columns in the therapeutic apheresis procedure. The efficiency of removal of a pathogenic component is usually called the decrease (in%) of the concentration of this component per chromatographic cycle or procedure. The efficiency of the sorption column is determined by the sorption capacity of the sorbent, the volume of gel in the column and the possibility of reusing the column during one procedure.
В настоящее время в клинической практике для Ig афереза наиболее широко применяют сорбенты с иммобилизованными поликлональными антителами к иммуноглобулинам человека («Ig Адсопак»®, НПФ «ПОКАРД», Россия; «Ig Therasorb»®, «Miltenyi Biotec»®, Германия) [7, 8], колонки с иммобилизованным белком A («Immunosorba»® и «Prosorba»®, «Fresenius HemoCare», Германия). Недавно создан сорбент с синтетическим олигопептидом «Globaffin» «Affinna», Германия.Currently, in clinical practice for Ig apheresis the most widely used are sorbents with immobilized polyclonal antibodies to human immunoglobulins (Ig AdSopak ®, NPO POCARD, Russia; Ig Therasorb ®, "Miltenyi Biotec" ®, Germany) [7 , 8], columns with immobilized protein A (Immunosorba® and Prosorba®, Fresenius HemoCare, Germany). Recently created sorbent with synthetic oligopeptide "Globaffin" "Affinna", Germany.
Колонки «Immunosorba»® содержат 62,5 мл геля агарозы с иммобилизованным белком А. Сорбционная емкость такого сорбента составляет приблизительно 20 мг IgG /мл геля сорбента [9]. Колонки разработаны для многократного применения в течение процедуры. Основным недостатком сорбента является избирательное взаимодействие белка А с различными подклассами IgG [10], что достоверно снижает клинический результат при лечении ряда заболеваний, в частности ДКМП [11]. Сорбент с иммобилизованным белком А снижал концентрацию IgM и IgA на 20-40%, что в два раза менее эффективно чем иммуносорбенты на основе антител [12].Immunosorba ® columns contain 62.5 ml of agarose gel with immobilized protein A. The sorption capacity of such a sorbent is approximately 20 mg IgG / ml sorbent gel [9]. Columns are designed for repeated use throughout the procedure. The main disadvantage of the sorbent is the selective interaction of protein A with various IgG subclasses [10], which significantly reduces the clinical result in the treatment of a number of diseases, in particular, DCMP [11]. The sorbent with immobilized protein A reduced the concentration of IgM and IgA by 20–40%, which is two times less effective than immunosorbents based on antibodies [12].
Аналогичный лиганд - белок А используется в колонках «Prosorba»®, «Fresenius HemoCare», Германия, которые содержат 300 мл сорбента на основе силикагеля. Сорбционная емкость сорбента из колонки «Prosorba»® составляет 7,1±1,8 мг IgG/мл геля [13]. Кроме вышеописанных недостатков, определяемых иммобилизованным белком А, в опытах in vitro и при клиническом использовании была отмечена утечка лиганда с носителя [14, 15]. Тот факт, что колонки «Prosorba»® разработаны для однократного применения и, следовательно, не регенерируются и не подлежат повторному терапевтическому использованию, является другим немаловажным недостатком таких колонок [15, 16], поскольку это обстоятельство существенно ограничивает эффективность колонок при проведении процедуры терапевтического афереза.A similar ligand - protein A is used in the columns of Prosorba ®, Fresenius HemoCare, Germany, which contain 300 ml of sorbent based on silica gel. The sorption capacity of the sorbent from the Prosorba ® column is 7.1 ± 1.8 mg IgG / ml gel [13]. In addition to the above-described disadvantages determined by immobilized protein A, in vitro experiments and in clinical use, a ligand leak from the carrier was noted [14, 15]. The fact that the Prosorba ® columns are designed for single use and, therefore, cannot be regenerated and cannot be reused therapeutic is another important drawback of such columns [15, 16], since this circumstance significantly limits the effectiveness of the columns during the therapeutic apheresis procedure .
Колонки с иммобилизованным пептидом, способным связывать иммуноглобулины G «Globaffin» («Fresenius», Германия), содержат 67 мл агарозного геля с иммобилизованным пептидом PGAM146. Колонки «Globaffin» удаляют широкий спектр иммуноглобулинов человека и разработаны для многократного применения. Сорбционная емкость сорбента составляет в среднем 17 мг IgG/мл геля [17]. Поскольку использование таких колонок только начинается в рамках клинических испытаний, в литературе практически отсутствуют данные о достоинствах и недостатках такого сорбента.Columns with immobilized peptide capable of binding immunoglobulins G Globaffin (Fresenius, Germany) contain 67 ml of agarose gel with immobilized PGAM146 peptide. Globaffin columns remove a wide range of human immunoglobulins and are designed for repeated use. The sorption capacity of the sorbent averages 17 mg IgG / ml gel [17]. Since the use of such columns is only beginning in clinical trials, there is practically no data on the advantages and disadvantages of such a sorbent in the literature.
Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является сорбент на основе агарозной матрицы с иммобилизованными поликлональными антителами барана против IgG человека, который используется в колонках «Ig Therasorb»®, (Myltenyi Biotec GmbH, Германия), содержащих 150 мл агарозного геля с иммобилизованными поликлональными антителами барана против IgG человека. Сорбционная емкость сорбента составляет в среднем 12 мг IgG/мл геля. Колонки предусмотрены для многократного применения и регенерации в течение процедуры терапевтического афереза, связывают все подклассы иммуноглобулинов класса G, а также частично иммуноглобулины классов А и М. Основным недостатком данного сорбента является сорбционная емкость, на 30% уступающая сорбенту с иммобилизованным белком А (см. таблицу).The closest analogue of the present invention is an sorbent based on an agarose matrix with immobilized polyclonal sheep antibodies against human IgG, which is used in Ig Therasorb ® columns (Myltenyi Biotec GmbH, Germany) containing 150 ml of agarose gel with immobilized sheep anti-IgG polyclonal antibodies person. The sorption capacity of the sorbent averages 12 mg IgG / ml gel. Columns are designed for repeated use and regeneration during the therapeutic apheresis procedure, bind all subclasses of class G and class G immunoglobulins, as well as partially class A and M immunoglobulins. The main disadvantage of this sorbent is the sorption capacity, 30% less than the sorbent with immobilized protein A (see table )
Прототипом настоящего изобретения является сорбент, используемый в колонках «Ig Адсопак»®, (НПФ «ПОКАРД», Россия), содержащих 200 мл агарозного геля с иммобилизованными поликлональными антителами барана к IgG человека. Сорбционная емкость 1 мл геля составляет в 10-12 мг белка иммуноглобулинов [18]. Колонки эффективно удаляют IgM и IgA [19], рассчитаны на многократное применение и выдерживают до 100 циклов сорбции десорбции с потерей сорбционной емкости, не превышающей 30%. Иммуносорбенты, содержащие в качестве лиганда поликлональные антитела барана к IgG человека, не имеют вышеописанных недостатков, присущих сорбентам с иммобилизованным белком А, а именно: низкое связывание IgG 3 подкласса, слабое взаимодействие с IgM и IgA. Однако они уступают последнему по своей сорбционной емкости.The prototype of the present invention is a sorbent used in Ig Adsopak ® columns (NPO POCARD, Russia) containing 200 ml of agarose gel with immobilized polyclonal ram antibodies to human IgG. The sorption capacity of 1 ml of gel is 10-12 mg of immunoglobulin protein [18]. Columns effectively remove IgM and IgA [19], are designed for repeated use and can withstand up to 100 desorption sorption cycles with a loss in sorption capacity not exceeding 30%. Immunosorbents containing ram polyclonal antibodies to human IgG as a ligand do not have the above-described disadvantages inherent to sorbents with immobilized protein A, namely, low IgG 3 subclass binding, weak interaction with IgM and IgA. However, they are inferior to the latter in their sorption capacity.
Задача данного изобретения - повысить сорбционную емкость и безопасность иммуносорбентов, используемых в практических целях, в частности в процедурах терапевтического афереза. Данная задача решается использованием в качестве лиганда F(ab)2 фрагментов антител, иммобилизованных на матрицу в концентрации, обеспечивающей заданную сорбционную емкость. Несмотря на известность F(ab)2 фрагментов IgG с 60-ых годов прошлого века [20], в литературе отсутствуют данные об их использовании в качестве лигандов при синтезе иммуносорбентов, нашедших практическое применение в области терапевтического афереза. Вероятно, это объясняется тем, что попытки получения сорбентов с иммобилизованными не модифицированными F(ab)2 фрагментами не приводили к желаемому результату - не позволяли повысить сорбционную емкость сорбента [21]. Таким образом, использование F(ab)2 фрагментов антител для получения иммуносорбентов, используемых в практических целях, является неочевидным для специалистов в данной области.The objective of the invention is to increase the sorption capacity and safety of immunosorbents used for practical purposes, in particular in therapeutic apheresis procedures. This problem is solved by using F (ab) 2 antibody fragments as a ligand, immobilized on a matrix in a concentration that provides a given sorption capacity. Despite the fame of F (ab) 2 IgG fragments from the 60s of the last century [20], there is no literature data on their use as ligands in the synthesis of immunosorbents that have found practical application in the field of therapeutic apheresis. This is probably due to the fact that attempts to obtain sorbents with immobilized unmodified F (ab) 2 fragments did not lead to the desired result — they did not allow increasing the sorption capacity of the sorbent [21]. Thus, the use of F (ab) 2 antibody fragments for the production of immunosorbents used for practical purposes is not obvious to specialists in this field.
Предложенный сорбент представляет собой биологически инертную, биосовместимую агарозную или целлюлозную матрицу, ковалентно связанную с F(ab)2 фрагментами специфических, аффинно-очищенных поликлональных антител барана против иммуноглобулинов G человека. Ковалентная связь между лигандом и матрицей образуется после активации матрицы такими реагентами как бромциан или метапериодат натрия. В качестве лиганда могут быть использованы F(ab)2 фрагменты аффинно-очищенных поликлональных или моноклональных антител различной специфичности. Основным преимуществом предлагаемого сорбента является достоверно большая по сравнению с прототипом сорбционная емкость (15,8±1,0 мг IgG/ мл геля для сорбента с иммобилизованными F(ab)2 фрагментами поликлональных антител против иммуноглобулинов G человека и 11,2±0,8 мг IgG/мл геля для прототипа) с сохранением всех вышеописанных преимуществ иммуносорбентов с антителами, как то: высокая специфичность, взаимодействие со всеми классами и подклассами иммуноглобулинов, возможность многоразового использования. Кроме того, отсутствие в составе лиганда константной области тяжелых цепей иммуноглобулинов, обуславливающих межвидовые различия иммуноглобулинов (изотипические антигенные датерминанты), существенно снижает потенциально возможный иммунологический ответ организма человека на чужеродный белок, таким образом, повышает безопасность применения иммуносорбента для целей терапевтического афереза.The proposed sorbent is a biologically inert, biocompatible agarose or cellulose matrix covalently linked to F (ab) 2 fragments of specific, affinity-purified polyclonal sheep antibodies against human immunoglobulins G. The covalent bond between the ligand and the matrix is formed after activation of the matrix by reagents such as bromine cyan or sodium metaperiodate. As the ligand, F (ab) 2 fragments of affinity-purified polyclonal or monoclonal antibodies of various specificity can be used. The main advantage of the proposed sorbent is a significantly higher sorption capacity compared to the prototype (15.8 ± 1.0 mg IgG / ml gel for the sorbent with immobilized F (ab) 2 fragments of polyclonal antibodies against human immunoglobulins G and 11.2 ± 0.8 mg IgG / ml gel for the prototype) while retaining all the above advantages of immunosorbents with antibodies, such as: high specificity, interaction with all classes and subclasses of immunoglobulins, the possibility of reusable use. In addition, the absence of the constant region of the heavy chains of immunoglobulins in the ligand, which cause interspecific differences of immunoglobulins (isotypic antigenic determinants), significantly reduces the potential immunological response of the human body to a foreign protein, thus increasing the safety of the use of immunosorbent for therapeutic apheresis.
Сопоставление заявляемого сорбента с литературными данными аналогов и прототипа приведены в таблице, там же содержатся собственные данные сравнения сорбционной емкости предлагаемого сорбента с коммерчески доступными аналогами и прототипом.A comparison of the inventive sorbent with the literature data of analogues and prototype is given in the table, it also contains its own data comparing the sorption capacity of the proposed sorbent with commercially available analogues and prototype.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Пример. Антисыворотку барана к иммуноглобулинам человека получали иммунизацией животных-доноров иммуноглобулинами G человека, очищенными ионообменной хроматографией в соответствии с описанным авторами ранее способом [18]. Специфические антитела барана к иммуноглобулинам человека получали методом аффинной хроматографии на сорбенте с иммобилизованным антигеном - иммуноглобулинами G человека [18].Example. Sheep antiserum against human immunoglobulins was obtained by immunizing animal donors with human G immunoglobulins purified by ion exchange chromatography in accordance with the previously described method [18]. Specific sheep antibodies to human immunoglobulins were obtained by affinity chromatography on a sorbent with immobilized antigen - human G immunoglobulins [18].
Фрагменты специфических антител получали методом протеолитического расщепления препарата поликлональных антител барана к IgG человека на колонке с иммобилизованным ферментом пепсином («Pierce», США). Для получения специфических F(ab)2 фрагментов антител аффинно-очищенные поликлональные антитела барана в цитратном буфере рН 2,5 с концентрацией 10 мг/мл пропускали через колонку с 2 мл сорбента с пепсин-агарозой. Время контакта раствора антител с иммобилизованным ферментом составляло 4 мин. Количество антител, используемых в реакции ферментативного расщепления, варьировали от 0,1 до 7,0 г. Исследование препаратов антител после расщепления методом вертикального электрофореза в полиакриламидном геле (градиент 4-22%) в денатурирующих условиях показало наличие мажорной полосы, соответствующей F(ab)2 (100 кДа), а также минорных полос с молекулярной массой от 10 до 50 кДа, соответствующих фрагментам расщепления константной области (Fc фрагмента) молекулы иммуноглобулинов.Fragments of specific antibodies were obtained by proteolytic cleavage of a ram polyclonal antibody to human IgG preparation on a column with immobilized enzyme pepsin (Pierce, USA). To obtain specific F (ab) 2 antibody fragments, affinity-purified ram polyclonal antibodies in a citrate buffer of pH 2.5 with a concentration of 10 mg / ml were passed through a column with 2 ml of sorbent with pepsin agarose. The contact time of the antibody solution with the immobilized enzyme was 4 minutes. The number of antibodies used in the enzymatic cleavage reaction varied from 0.1 to 7.0 g. The study of antibody preparations after cleavage by vertical polyacrylamide gel electrophoresis (gradient 4-22%) under denaturing conditions showed the presence of a major band corresponding to F (ab ) 2 (100 kDa), as well as minor bands with a molecular weight of 10 to 50 kDa, corresponding to fragments of the splitting of the constant region (Fc fragment) of the immunoglobulin molecule.
Выделение иммуноактивных F(ab)2 фрагментов антител к иммуноглобулинам человека проводили методом аффинной хроматографии на колонке с иммобилизованным на агарозную матрицу антигеном - иммуноглобулинами G человека. Хроматографию проводили при значениях рН не ниже 4,5, время нанесения фрагментированных антител на колонку составляло 2 часа. Элюцию активных F(ab)2 фрагментов проводили цитратным буфером рН 2,5. Присутствие активных F(ab)2 фрагментов определяли методом ИФА. На плашке первым слоем были сорбированы иммуноглобулины G человека, вторым слоем - раститрованные F(ab)2 фрагменты антител, в качестве детектирующих антител использовали антитела кролика к иммуноглобулинам барана, конъюгированные с пероксидазой.The isolation of immunoactive F (ab) 2 fragments of antibodies to human immunoglobulins was carried out by affinity chromatography on a column with an antigen immobilized onto an agarose matrix — human G immunoglobulins. Chromatography was performed at pH values not lower than 4.5; the time of applying fragmented antibodies to the column was 2 hours. Elution of active F (ab) 2 fragments was performed with citrate buffer pH 2.5. The presence of active F (ab) 2 fragments was determined by ELISA. On the plate, the first layer of human immunoglobulins G was adsorbed, the second layer was the grown F (ab) 2 antibody fragments, rabbit antibodies to ram immunoglobulins conjugated with peroxidase were used as detecting antibodies.
Полученные элюаты концентрировали до 10-15 мг/мл и иммобилизовали на предварительно активированную агарозную матрицу, для чего в раствор F(ab)2 фрагментов, диализованных против воды (рН 4,0-4,5) добавляли 10-кратный карбонатный буфер рН 10,0 и инкубировали в течение 2 часов с предварительно активированной бромцианом агарозной матрицей. Концентрацию иммобилизованного лиганда оценивали дифференциальным способом по разнице в количестве белка, взятого для проведения реакции иммобилизации и оставшегося в растворе после окончания инкубации с матрицей.The obtained eluates were concentrated to 10-15 mg / ml and immobilized on a preactivated agarose matrix, for which 10-fold carbonate buffer pH 10 was added to a solution of F (ab) 2 fragments dialyzed against water (pH 4.0-4.5) 0 and incubated for 2 hours with pre-activated bromine cyan agarose matrix. The concentration of the immobilized ligand was evaluated by a differential method according to the difference in the amount of protein taken for the immobilization reaction and remaining in the solution after incubation with the matrix.
Результат.Result.
Сорбционную емкость предлагаемого сорбента, прототипа и коммерческих аналогов тестировали методом аффинной хроматографии с плазмой крови человека, с концентрацией иммуноглобулинов G 15 мг/мл. Хроматографию проводили на 100 мкл сорбента, время контакта сорбента с плазмой составляло 1 час, объем плазмы 1 мл. После окончания инкубации сорбенты промывали 5 мл фосфатного буфера, а связавшийся белок элюировали 2 мл 0,05М цитратного буфера рН 2,5. Сорбционная емкость заявляемого сорбента (количество белка в элюате с 1 мл геля) варьировалась от 14,3 до 17,8 мг/мл. Результаты собственных исследований авторов по сорбционной емкости предлагаемого сорбента, аналогов и прототипа приведены в таблице.The sorption capacity of the proposed sorbent, prototype and commercial analogues was tested by affinity chromatography with human blood plasma, with a concentration of immunoglobulins G of 15 mg / ml. Chromatography was performed on 100 μl of sorbent, the contact time of the sorbent with plasma was 1 hour, and the plasma volume was 1 ml. After incubation, the sorbents were washed with 5 ml of phosphate buffer, and the bound protein was eluted with 2 ml of 0.05 M citrate buffer, pH 2.5. The sorption capacity of the inventive sorbent (the amount of protein in the eluate with 1 ml of gel) ranged from 14.3 to 17.8 mg / ml. The results of our own studies of the authors on the sorption capacity of the proposed sorbent, analogues and prototype are shown in the table.
Специфичность, т.е. способность специфически связывать иммуноглобулины G из смеси белков (плазмы крови человека), подтверждена тестированием элюата с сорбента методом электрофореза в градиенте полиакриламидного геля в денатурирующих условиях. Элюат с предлагаемого сорбента содержит не менее 90% иммуноглобулинов G и практически не содержит примеси других белков плазмы. 1 мл сорбента с иммобилизованными F(ab)2 фрагментами поликлональных антител к иммуноглобулинам человека связывает 6,9 мг IgM и 3,3 мг IgA из плазмы с исходным уровнем данных иммуноглобулинов 2,6 и 2,8 мг/мл соответственно.Specificity i.e. the ability to specifically bind immunoglobulins G from a mixture of proteins (human blood plasma) was confirmed by testing the eluate from the sorbent by electrophoresis in a gradient of polyacrylamide gel under denaturing conditions. The eluate from the proposed sorbent contains at least 90% of immunoglobulins G and practically does not contain impurities of other plasma proteins. 1 ml of the sorbent with immobilized F (ab) 2 fragments of polyclonal antibodies to human immunoglobulins binds 6.9 mg of IgM and 3.3 mg of IgA from plasma with the initial level of data of immunoglobulins of 2.6 and 2.8 mg / ml, respectively.
20 хроматографических циклов с плазмой крови человека приводят к падению сорбционной емкости сорбента с иммобилизованными F(ab)2 фрагментами антител к иммуноглобулинам G человека на 7%, тогда как падение сорбционной емкости за 100 циклов не превышает 30%, что позволяет эффективно использовать предлагаемый сорбент многократно.20 chromatographic cycles with human blood plasma lead to a decrease in the sorption capacity of the sorbent with immobilized F (ab) 2 fragments of antibodies to human immunoglobulins G by 7%, while the drop in sorption capacity in 100 cycles does not exceed 30%, which allows the proposed sorbent to be used many times efficiently .
Сравнение коммерчески доступных систем для удаления иммуноглобулинов в экстракорпоральной процедуре терапевтического афереза (литературные и собственные данные).Table
Comparison of commercially available systems for the removal of immunoglobulins in an extracorporeal therapeutic apheresis procedure (published and proprietary data).
Список источников информацииList of sources of information
1. McMillan R. // Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura. / Semin. Hematol. - 2000. - V.37 (3). - P.239-248.1. McMillan R. // Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura. / Semin. Hematol. - 2000. - V.37 (3). - P.239-248.
2. Schulze K., Becker BF., Schauer R., Schultheiss HP. // Antibodies to ADP-ATP carrier - an autoantigen in myocarditis and dilated cardiomyopathy - impair cardiac function. / Circulation. - 1990. - V.81. - P.959-969.2. Schulze K., Becker BF., Schauer R., Schultheiss HP. // Antibodies to ADP-ATP carrier - an autoantigen in myocarditis and dilated cardiomyopathy - impair cardiac function. / Circulation. - 1990. - V.81. - P.959-969.
3. Magnusson Y., Wallukat G., Waagstein F., Hjalmarson A., Hoebeke J. // Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy. Characterization of antibodies against the β1-adrenoceptor with positive chronotropic effect. / Circulation. - 1994. - V.89. - P.2760-2767.3. Magnusson Y., Wallukat G., Waagstein F., Hjalmarson A., Hoebeke J. // Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy. Characterization of antibodies against the β1-adrenoceptor with positive chronotropic effect. / Circulation. - 1994 .-- V.89. - P.2760-2767.
4. Muller J., Wallukat G., Dandel M., Bieda H., Brandes K., Spiegelsberger S., Nissen E., Kunze R., Hetzer R. // Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / Circulation. - 2000. - V.101. - P.385-391.4. Muller J., Wallukat G., Dandel M., Bieda H., Brandes K., Spiegelsberger S., Nissen E., Kunze R., Hetzer R. // Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / Circulation. - 2000. - V.101. - P. 385-391.
5. Moreso F., Poveda R., Gil-Vernet S., Carreras L., Garcia-Osuna R., Grino J.M., Alsina J. // Therapeutic immunoadsorption in Goodpasture disease./Med. Clin. (Barc) - 1995 Jun. 10. - V.105 (2). - P.59-61.5. Moreso F., Poveda R., Gil-Vernet S., Carreras L., Garcia-Osuna R., Grino J.M., Alsina J. // Therapeutic immunoadsorption in Goodpasture disease./Med. Clin. (Barc) - 1995 Jun. 10 .-- V.105 (2). - P.59-61.
6. Robinson J.A. // Apheresis in thoracic organ transplantation. / Ther. Apher. - 1999 Feb. - V.3 (1). - P.34-39.6. Robinson J.A. // Apheresis in thoracic organ transplantation. / Ther. Apher. - 1999 Feb. - V.3 (1). - P.34-39.
7. Коновалов Г.А., Беленков Ю.Н., Звездкин П.В., Чебышев А.Н., Семин С.Н., Кузнецова Ю.В., Адамова И.Ю., Кипор С.Г., Покровский С.Н. Аферез иммуноглобулинов - новый подход к лечению тяжелых форм дилатационной кардиомиопатии. // Кардиология. - 2002. - Т. 6. - С.92-96.7. Konovalov G.A., Belenkov Yu.N., Zvezdkin P.V., Chebyshev A.N., Semin S.N., Kuznetsova Yu.V., Adamova I.Yu., Kipor S.G., Pokrovsky S.N. Apheresis of immunoglobulins is a new approach to the treatment of severe forms of dilated cardiomyopathy. // Cardiology. - 2002. - T. 6. - S.92-96.
8. Koll R.A. // Ig-Therasorb immunoadsorption for selective removal of human immunoglobulins in diseases associated with pathogenic antibodies of all classes and IgG subclasses, immune complexes, and fragments of immunoglobulins. / Ther. Apher. - 1998 May. - V.2 (2). - P.147-152.8. Koll R.A. // Ig-Therasorb immunoadsorption for selective removal of human immunoglobulins in diseases associated with pathogenic antibodies of all classes and IgG subclasses, immune complexes, and fragments of immunoglobulins. / Ther. Apher. - 1998 May. - V.2 (2). - P.147-152.
9. Bygren P., Freiburghaus C., Lindholm T., et. al. // Goodpasture's syndrome treated with staphylococcal protein A immunoadsorption. / Lancet. - 1985. - V.2 (8467). - P.1295-1296.9. Bygren P., Freiburghaus C., Lindholm T., et. al. // Goodpasture's syndrome treated with staphylococcal protein A immunoadsorption. / Lancet. - 1985. - V.2 (8467). - P.1295-1296.
10. Kronvall G., Williams RC., Jr // Differences in anti-protein A activity among IgG subgroups. / J Immunol. - 1969. - V.103 (4), P.828-833.10. Kronvall G., Williams RC., Jr // Differences in anti-protein A activity among IgG subgroups. / J Immunol. - 1969. - V.103 (4), P.828-833.
11. Staudt A., Bohm M., Knebel F., Grosse Y., Bischoff C., Hummel A., Dahm JB., Borges A., Jochmann N., Wernecke KD., Wallukat G., Baumann G., Felix SB. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy. / Circulation. - 2002. - V.106 (19). - P.2448-2453.11. Staudt A., Bohm M., Knebel F., Grosse Y., Bischoff C., Hummel A., Dahm JB., Borges A., Jochmann N., Wernecke KD., Wallukat G., Baumann G., Felix SB. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy. / Circulation. - 2002 .-- V.106 (19). - P.2448-2453.
12. Matic G., Hofmann D., Winkler R., Tiess M., Michelsen A., Schneidewind JM., Hebestreit G., Keysser M., Muller W., Kinze EM., Ramlow W. // Removal of immunoglobulins by a protein A versus an antihuman immunoglobulin G-based system: evaluation of 602 sessions of extracorporeal immunoadsorption. / Artif Organs. - 2000. - V.24 (2). - P.103-107.12. Matic G., Hofmann D., Winkler R., Tiess M., Michelsen A., Schneidewind JM., Hebestreit G., Keysser M., Muller W., Kinze EM., Ramlow W. // Removal of immunoglobulins by a protein A versus an antihuman immunoglobulin G-based system: evaluation of 602 sessions of extracorporeal immunoadsorption. / Artif Organs. - 2000 .-- V.24 (2). - P.103-107.
13. Snyder HW Jr., Henry DH., Messerschmidt GL., et al. // Minimal toxicity during protein A immunoadsorption treatment of malignant disease: an outpatient therapy. / J Clin Apher. - 1991. - V.6 (1). - P.1-10.13. Snyder HW Jr., Henry DH., Messerschmidt GL., Et al. // Minimal toxicity during protein A immunoadsorption treatment of malignant disease: an outpatient therapy. / J Clin Apher. - 1991 .-- V.6 (1). - P.1-10.
14. Ray PK., Besa E., Idiculla A., Rhoads JE Jr., Bassett JG., Cooper DR., // Efficient removal of abnormal immunoglobulin G from plasma of a multiple myeloma patient. Description of a new method for treatment of the hyperviscosity syndrome. / Cancer. - 1980. - V.45 (10). - 2633-2638.14. Ray PK., Besa E., Idiculla A., Rhoads JE Jr., Bassett JG., Cooper DR., // Efficient removal of abnormal immunoglobulin G from plasma of a multiple myeloma patient. Description of a new method for treatment of the hyperviscosity syndrome. / Cancer. - 1980 .-- V.45 (10). - 2633-2638.
15. Euler HH., Schwab UM., Schroeder JO., Hasford J. // The Lupus Plasmapheresis Study Group: rationale and updated interim report. /Artif Organs. - 1996. - V.20 (4). - P.356-359.15. Euler HH., Schwab UM., Schroeder JO., Hasford J. // The Lupus Plasmapheresis Study Group: rationale and updated interim report. / Artif Organs. - 1996 .-- V.20 (4). - P.356-359.
16. Knobl P., Derfler K., Korninger L., Kapiotis S., Jager U., Maier-Dobersberger T., Horl W., Lechner K., Pabinger I. // Elimination of acquired factor VIII antibodies by extracorporal antibody-based immunoadsorption (Ig-Therasorb). / Thromb Haemost. - 1995. - V.74 (4). - P.1035-8.16. Knobl P., Derfler K., Korninger L., Kapiotis S., Jager U., Maier-Dobersberger T., Horl W., Lechner K., Pabinger I. // Elimination of acquired factor VIII antibodies by extracorporal antibody -based immunoadsorption (Ig-Therasorb). / Thromb Haemost. - 1995 .-- V.74 (4). - P.1035-8.
17. Ronspeck W., Brinckmann R., Egner R., et al. // Peptide based adsorbers for therapeutic immunoadsorption. / Ther Apher Dial. - 2003. - V.7 (1). - P.91-97.17. Ronspeck W., Brinckmann R., Egner R., et al. // Peptide based adsorbers for therapeutic immunoadsorption. / Ther Apher Dial. - 2003. - V.7 (1). - P.91-97.
18. Kiseleva E.A., Afanasieva O.I., Kosheleva N.A., Pokrovsky S.N. // Immunosorbent for IgG apheresis: an in vitro study. / Transfus. Sci. - 1996. - V.17 (4). - P.519-525.18. Kiseleva E.A., Afanasieva O.I., Kosheleva N.A., Pokrovsky S.N. // Immunosorbent for IgG apheresis: an in vitro study. / Transfus. Sci. - 1996 .-- V.17 (4). - P.519-525.
19. Коновалов Г.А., Тоболов И.Н., Чистоплясова Н.А., Чебышев А.Н., Мардыкина Л.А., Шмырев В.И., Ястребова Н.Е., Киселева Е.Н., Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Покровский С.Н. Первый опыт применения курса Ig-афереза в лечении больных рассеянным склерозом. // Кремлевская медицина. - 1999. - №3. - С.48-52.19. Konovalov G.A., Tobolov I.N., Chistoplyasova N.A., Chebyshev A.N., Mardykina L.A., Shmyrev V.I., Yastrebova N.E., Kiseleva E.N., Afanasyev O.I., Adamova I.Yu., Pokrovsky S.N. The first experience of using a course of Ig apheresis in the treatment of patients with multiple sclerosis. // Kremlin medicine. - 1999. - No. 3. - S. 48-52.
20. Nisonoff A., Wissler F.С., Lipman L.N. and Woernley D.L. // Separation of univalent fragments from the bivalent rabbit antibody molecule by reduction of disulfide bonds. / Arch. Biodtem. and Biophysics. - 1960. - V.89. - P.230.20. Nisonoff A., Wissler F.C., Lipman L.N. and Woernley D.L. // Separation of univalent fragments from the bivalent rabbit antibody molecule by reduction of disulfide bonds. / Arch. Biodtem. and Biophysics. - 1960. - V.89. - P.230.
21. Yarmush M.L., Lu X., Yarmush D.M. // Coupling of antibody-binding fragments to solid-phase supports: site-directed binding of F(ab)2 fragments. / Journal of Biochemical Methods. - 1992. - V.25. - P.285-297.21. Yarmush ML, Lu X., Yarmush DM // Coupling of antibody-binding fragments to solid-phase supports: site-directed binding of F (ab) 2 fragments. / Journal of Biochemical Methods. - 1992. - V.25. - P.285-297.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006126645/15A RU2325172C2 (en) | 2006-07-24 | 2006-07-24 | Immunoglobulin removing sorbent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006126645/15A RU2325172C2 (en) | 2006-07-24 | 2006-07-24 | Immunoglobulin removing sorbent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006126645A RU2006126645A (en) | 2008-01-27 |
| RU2325172C2 true RU2325172C2 (en) | 2008-05-27 |
Family
ID=39109684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006126645/15A RU2325172C2 (en) | 2006-07-24 | 2006-07-24 | Immunoglobulin removing sorbent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2325172C2 (en) |
-
2006
- 2006-07-24 RU RU2006126645/15A patent/RU2325172C2/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kiseleva E.A. Et al. / Transfus. Sci. - 1996. - V.17 (4). - Р.519-525 // Immunosorbent for IgG apheresis: an in vitro study. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006126645A (en) | 2008-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5782792A (en) | Method for treatment of rheumatoid arthritis | |
| US5122112A (en) | Antigen-specific removal of circulating immune complexes | |
| AU727699B2 (en) | Patient-specific immunoadsorbers for the extracorporeal apheresis and methods for their preparation | |
| EP0236509B1 (en) | B2-microglobulin-removing column | |
| JP2008503754A (en) | Separation matrix and purification method | |
| US20110160636A1 (en) | Device and method for inhibiting complement activation | |
| ES2616179T3 (en) | Immunoregulation in cancer, chronic inflammatory and autoimmune diseases | |
| EP3897696A1 (en) | Extracorporeal devices for methods for treating diseases associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies | |
| US10076600B2 (en) | Targeted apheresis for the treatment of rheumatoid arthritis and immune disorders | |
| WO1990004416A1 (en) | Specific removal of ldl from blood | |
| RU2325172C2 (en) | Immunoglobulin removing sorbent | |
| EP0272792B1 (en) | Antigen-specific removal of circulating immune complexes | |
| CN1830495B (en) | Blood purification method and system based on affinity absorption | |
| US4762787A (en) | Anti-human IGM immunoadsorbent and process for producing said immunoadsorbent | |
| US4863869A (en) | Anti-human IGM immunoadsorbent and process for producing said immunoadsorbent | |
| Ostlund Jr | Immunosorbent Chemistry: A Study of Agarose‐Based Column Sorbents for the Removal of Low‐Density Lipoprotein (LDL) from Blood | |
| WO1989012390A1 (en) | Biocompatible, substance-specific reagents for treating physiological fluids | |
| Yamamoto et al. | Selective Removal of Anti‐Acetylcholine Receptor Antibodies and IgG In Vitro with an Immunoadsorbent Containing Immobilized Sulfathiazole | |
| RU2622005C2 (en) | METHOD OF PRODUCING SELECTIVE IMMUNOSORBENT FOR REMOVAL OF ANTIBODIES-IgG TO DESMOGLEIN OF TYPE 3 FROM BLOOD SERUM OF PATIENTS WITH PEMPHIGUS | |
| Weber et al. | Specific blood purification by means of antibody-conjugated magnetic microspheres | |
| RU2159251C1 (en) | Method of preparing lactogenic hormone receptors | |
| JPS63212370A (en) | External removal of immunoglobulin g and recirculation immune complex | |
| RU1780756C (en) | Process for producing an agent for typing antigens of erythrocytes | |
| JP2726662B2 (en) | Adsorbent and removal device using the same | |
| Wang et al. | Chimeric AQP4-based immunosorbent for highly-specific removal of AQP4-IgG from blood |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130905 |