RU2316290C2 - Gauze endoprosthesis usable in plastic surgery - Google Patents

Abstract

FIELD: medical engineering.

SUBSTANCE: device has gauze fabric manufactured from synthetic fibers coated with bioresorbable biocompatible polymer poly-3-hydroxybutirate.

EFFECT: improved gauze endoprosthesis biocompatibility properties.

Description

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к сетчатым эндопротезам для восстановительной хирургии, имплантируемых в человеческий организм. Сетчатые эндопротезы используются для герниопластики, а также для восстановления абдоминальной и грудной стенок, скальпа, трахеи, орбиты глаза и других заболеваний, связанных с необходимостью закрытия дефектов и укрепления собственных тканей.The invention relates to medical equipment, namely to mesh endoprostheses for reconstructive surgery implanted in the human body. Mesh endoprostheses are used for hernioplasty, as well as for the restoration of the abdominal and chest walls, scalp, trachea, orbit of the eye and other diseases associated with the need to close defects and strengthen their own tissues.

Известны сетчатые эндопротезы для восстановительной хирургии на основе синтетических материалов: нейлона, силастика, полиэфиров, полипропилена, полиэтилена, политетрафторэтилена [Патент США №6287316, 2001; Патент США №4452245, 1984]. Они отличаются между собой по толщине, структуре поверхности, размеру ячеек, степени жесткости, прочности на разрыв. Основными условиями успешного использования протеза являются его биосовместимость, резистентность к инфекциям, низкая тромбогенность и антиспаечные свойства, низкая проницаемость по отношению к белкам и форменным элементам крови, механическая прочность, которые находят выражение в сохранении физико-механических свойств протеза при его интеграции в организм, а также в отсутствии аллергических и воспалительных реакций и отторжения имплантата со стороны организма. Сетчатые эндопротезы на основе синтетических волокон обладают недостаточной биосовместимостью и тромборезистентностью, что может приводить к развитию воспалительных и спаечных процессов [Федоров И.В. Протезы в хирургии грыж: столетняя эволюция, Новый Хирургический Архив, 2002, том 1, номер 4, с.122-133]. С целью улучшения приживления сетчатого эндопротеза в тканях организма в настоящее время используются полимерные покрытия на основе резорбируемых полимеров: полилактидов и полигликолидов. Основными преимуществами этой композиции должно быть, с одной стороны, обеспечение стабильности поддержки в зоне тканевой реконструкции, с другой стороны, стимуляция роста соединительной ткани и формирование равномерного соединительнотканного рубца после имплантации.Known mesh endoprostheses for reconstructive surgery based on synthetic materials: nylon, silastic, polyesters, polypropylene, polyethylene, polytetrafluoroethylene [US Patent No. 6287316, 2001; U.S. Patent No. 4,452,245, 1984]. They differ among themselves in thickness, surface structure, cell size, degree of rigidity, tensile strength. The main conditions for the successful use of the prosthesis are its biocompatibility, resistance to infections, low thrombogenicity and anti-adhesion properties, low permeability with respect to proteins and blood cells, mechanical strength, which are expressed in maintaining the physico-mechanical properties of the prosthesis during its integration into the body, and also in the absence of allergic and inflammatory reactions and rejection of the implant by the body. Mesh endoprostheses based on synthetic fibers have insufficient biocompatibility and thrombotic resistance, which can lead to the development of inflammatory and adhesive processes [Fedorov I.V. Prostheses in hernia surgery: a century of evolution, New Surgical Archive, 2002, Volume 1, Number 4, pp. 122-133]. In order to improve the engraftment of the mesh endoprosthesis in the body tissues, polymer coatings based on resorbable polymers: polylactides and polyglycolides are currently used. The main advantages of this composition should be, on the one hand, ensuring stability of support in the area of tissue reconstruction, on the other hand, stimulating the growth of connective tissue and the formation of a uniform connective tissue scar after implantation.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявляемому сетчатому эндопротезу является эндопротез, выполненный в виде сетчатого плетеного полотна, изготовленный из синтетических волокон, с покрытием на основе биорезорбируемых полимеров, полилактидов и полигликолидов, фирмы Ethicon Inc. [Патент США №6800082, 2004]. Полилактиды и полигликолиды в тканях организма подвергаются гидролитическому и ферментативному гидролизу, следствием чего является их активная деструкция. Это может приводить к нарушению баланса между скоростью резорбции полимерного покрытия сетчатых эндопротезов и репаративными процессами в зоне имплантации эндопротеза.The closest set of essential features to the claimed mesh endoprosthesis is an endoprosthesis made in the form of a mesh woven fabric made of synthetic fibers coated with bioresorbable polymers, polylactides and polyglycolides, company Ethicon Inc. [US Patent No. 6800082, 2004]. Polylactides and polyglycolides in the tissues of the body undergo hydrolytic and enzymatic hydrolysis, resulting in their active destruction. This can lead to an imbalance between the rate of resorption of the polymer coating of mesh endoprostheses and reparative processes in the implantation zone of the endoprosthesis.

Задачей изобретения является создание сетчатого эндопротеза для восстановительной хирургии, представляющего собой комбинацию плетеного полотна из синтетических волокон и резорбируемого биосовместимого полимерного покрытия на основе поли-3-гидроксибутирата (ПГБ).The objective of the invention is to provide a mesh endoprosthesis for reconstructive surgery, which is a combination of a woven fabric of synthetic fibers and a resorbable biocompatible polymer coating based on poly-3-hydroxybutyrate (PHB).

Практический результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в улучшении биосовместимости, тромборезистентности и противоспаечных свойств сетчатого эндопротеза, что улучшает интеграцию эндопротеза в окружающие ткани, при этом скорость биорезорбции покрытия может регулироваться и соответствовать репаративным процессам в зоне имплантации эндопротеза за счет регуляции молекулярной массы используемого полимера. Указанный результат достигается тем, что синтетические волокона сетчатого эндопротеза покрываются биорезорбируемым, биосовместимым и тромборезистентным термопластиком - ПГБ [Медицинский биополимер ПГБ, ТУ 9393-001-0269944 1-00; Токсикологическое заключение ВНИИМТ МЗ №38899 от 10.01.2000 г.]. Высокоочищенный ПГБ медицинского назначения получен биотехнологическим путем [Бонарцева Г.А., Мышкина В.Л., Загреба Е.Д., Фурина Е.К. Штамм Azotobacter chroococcum - продуцент полиоксибутирата. Патент на изобретение №2194759 от 18 октября 2001 г.; Бонарцева Г.А., Мышкина В.Л., Загреба Е.Д., Николаева Д.А. Способ получения полиоксибутирата заданной молекулярной массы. Патент на изобретение №2201453 от 18 октября 2001 г.]. Биорезорбция ПГБ в тканях организма происходит только ферментативным путем. Используемый в качестве материала покрытия заявляемого изделия ПГБ имеет молекулярную массу от 300 до 1500 кДа. Скорость биорезорбции ПГБ зависит от молекулярной массы полимера. ПГБ является термопластичным материалом, который может легко перерабатываться экструзионным методом, методами сухого и мокрого формования. ПГБ термостабилен, устойчив к воздействию кислот и ультрафиолета. Важным преимуществом при применении ПГБ является возможность его стерилизации гамма-облучением. ПГБ обладает низким влагопоглощением и изделия из него могут сохранять свои эксплуатационные свойства в течение длительного периода (3-4 года) при обычных условиях хранения, тогда как изделия из полилактидов и полигликолидов в силу их большей гидрофильности требуют специальных условий хранения (отсутствие влаги и отрицательная температура).The practical result achieved in the claimed invention is to improve the biocompatibility, thromboresistance and anti-adhesion properties of the mesh endoprosthesis, which improves the integration of the endoprosthesis into surrounding tissues, while the rate of bioresorption of the coating can be regulated and correspond to reparative processes in the implantation zone of the endoprosthesis due to the regulation of the molecular weight of the polymer used . The specified result is achieved by the fact that the synthetic fibers of the mesh endoprosthesis are covered with bioresorbable, biocompatible and thromboresistant thermoplastics - PHB [Medical Biopolymer PHB, TU 9393-001-0269944 1-00; The toxicological conclusion of VNIIMT MZ No. 38899 of January 10, 2000]. Highly purified PHB for medical use was obtained by biotechnological methods [Bonartseva G.A., Myshkina V.L., Zagreba E.D., Furina E.K. The strain Azotobacter chroococcum is a producer of polyoxybutyrate. Patent for invention No. 2194759 dated October 18, 2001; Bonartseva G.A., Myshkina V.L., Zagreba E.D., Nikolaeva D.A. A method of producing a polyoxybutyrate of a given molecular weight. Patent for invention No. 2201453 of October 18, 2001]. Bioresorption of PHB in the tissues of the body occurs only enzymatically. Used as the coating material of the inventive product PHB has a molecular weight of from 300 to 1500 kDa. The rate of PHB bioresorption depends on the molecular weight of the polymer. PHB is a thermoplastic material that can be easily processed by extrusion, dry and wet molding. PHB is thermostable, resistant to acids and ultraviolet radiation. An important advantage when using PHB is the possibility of sterilization with gamma radiation. PHB has low moisture absorption and products from it can maintain their operational properties for a long period (3-4 years) under normal storage conditions, whereas products made of polylactides and polyglycolides require special storage conditions due to their greater hydrophilicity (no moisture and negative temperature )

По своим технологическим, механическим и физико-химическим характеристикам ПГБ соответствует традиционным для имплантации биодеградируемым полиэфирам. Основные характеристики ПГБ: температура плавления - 180°С, плотность 1,25 г/см³, степень кристалличности - 65%, относительное удлинение при разрыве - 4%, модуль упругости - 4 ГПа.According to its technological, mechanical and physicochemical characteristics, PHB corresponds to biodegradable polyesters traditional for implantation. The main characteristics of PHB: melting point - 180 ° С, density 1.25 g / cm ³ , degree of crystallinity - 65%, elongation at break - 4%, elastic modulus - 4 GPa.

Эндопротез представляет собой сетчатое плетеное полотно из синтетических волокон на основе полипропилена или полиэфира, покрытых биорезорбируемым биосовместимым полимером - ПГБ. Масса покрытия составляет от 1 до 10 мг/см² эндопротеза. Сетки-эндопротезы с полимерным покрытием на основе ПГБ по токсиколого-гигиеническим и санитарно-химическим показателям отвечают требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с внутренней средой организма и соответствуют требованиям нормативной документации [Стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993. «Оценка биологического действия медицинских изделий». ГОСТ 31214-2003. «Изделия медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на стерильность и пирогенность». ГН 2.3.3.972-00 «Предельно допустимые количества химических веществ, выделяющихся из материалов, контактирующих с пищевыми продуктами». Токсикологическое заключение на «Сетки-эндопротезы для восстановительной хирургии с биополимерным покрытием» института биохимии им. А.Н. Баха РАН. №599-04 от 02.11.2004 г.].The endoprosthesis is a mesh woven fabric of synthetic fibers based on polypropylene or polyester coated with a bioresorbable biocompatible polymer - PHB. The coating weight is from 1 to 10 mg / cm ^{2 of the} endoprosthesis. Polymer-coated PHB-based endoprostheses for toxicological, hygienic and sanitary-chemical indicators meet the requirements for medical devices in contact with the internal environment of the body and meet the requirements of regulatory documentation [Standards of the GOST R ISO 10993 series. “Assessment of the biological effect of medical devices ". GOST 31214-2003. “Medical products. Requirements for samples and documentation submitted for toxicological, sanitary and chemical tests, sterility and pyrogenicity tests. ” GN 2.3.3.972-00 “Maximum allowable amounts of chemicals released from materials in contact with food”. Toxicological conclusion on "Endoprosthesis nets for reconstructive surgery with biopolymer coating" of the Institute of Biochemistry A.N. Bach RAS. No. 599-04 of November 2, 2004].

Характеристики сетчатых эндопротезов с полимерным покрытием на основе ПГБ максимально приближены к свойствам коллагеновой волокнистой ткани человека, то есть эндопротезы:The characteristics of polymer-coated mesh endoprostheses based on PHB are as close as possible to the properties of human collagen fibrous tissue, i.e. endoprostheses:

- обладают биосовместимостью,- have biocompatibility,

- биологически инертны,- biologically inert,

- обладают резистентностью к инфекциям,- have resistance to infections,

- не вызывают аллергические реакции и сенсибилизацию,- do not cause allergic reactions and sensitization,

- не вызывают воспаление и отторжение,- do not cause inflammation and rejection,

- обладают тромборезистентностью и антиспаечными свойствами,- have thromboresistance and anti-adhesion properties,

- атравматичны,- atraumatic

- обладают механической прочностью (достаточно гибкие и эластичные, чтобы сохранять свою целостность; достаточно крепкие, чтобы предотвратить развитие ранних рецидивов; устойчивы к распусканию и разволокнению краев),- have mechanical strength (flexible and elastic enough to maintain their integrity; strong enough to prevent the development of early relapses; resistant to the dissolving and razvolnenii edges),

- не оказывают общетоксического действия на организм человека.- do not have a general toxic effect on the human body.

При нанесении покрытия из ПГБ на синтетические волокна сетчатых эндопротезов из полипропилена или полиэфира физико-механические характеристики этих эндопротезов практически не меняются и соответствуют следующим показателям:When applying a coating of PHB to synthetic fibers of mesh endoprostheses made of polypropylene or polyester, the physical and mechanical characteristics of these endoprostheses practically do not change and correspond to the following indicators:

- прочность на продавливание не менее 100 Н,- burst strength not less than 100 N,

- удлинение при разрыве не более 130%,- elongation at break not more than 130%,

- поверхностная плотность не выше 120 г/м²,- surface density not higher than 120 g / m ² ,

- размер пор ячеек не менее 75 мкм.- pore size of the cells is not less than 75 microns.

Конфигурация и типоразмерный ряд сетчатых эндопротезов определяется в зависимости от места имплантирования изделия.The configuration and size range of mesh endoprostheses is determined depending on the site of implantation of the product.

Основные размеры сеток-эндопротезов:The main dimensions of the mesh-endoprostheses:

- общая толщина изделия в зависимости от функционального использования от 300 до 600 мкм,- the total thickness of the product depending on the functional use from 300 to 600 microns,

- толщина покрытия на основе ПГБ в зависимости от функционального использования от 10 до 100 мкм,- the thickness of the coating based on PHB, depending on the functional use from 10 to 100 microns,

- типоразмерный ряд: 6×11 см, 8×12 см, 15×10 см, 15×15 см, 15×20 см, 20×10 см, 25×25 см, 30×10 см, 30×15 см, 30×20 см, 30×25 см, 30×30 см,- size range: 6 × 11 cm, 8 × 12 cm, 15 × 10 cm, 15 × 15 cm, 15 × 20 cm, 20 × 10 cm, 25 × 25 cm, 30 × 10 cm, 30 × 15 cm, 30 × 20 cm, 30 × 25 cm, 30 × 30 cm,

- относительная пористость (%) 5-50.- relative porosity (%) 5-50.

Сетчатые эндопротезы сохраняют свойства в течение заданного срока функционирования, а резорбция покрытия из ПГБ поддается контролю, чтобы соответствовать заданным требованиям, но не ранее чем через 2 недели после их имплантации, а полный ферментативный гидролиз - от 1 месяца до 4 месяцев в зависимости от молекулярной массы ПГБ, размера и толщины изделия. Продукты деструкции ПГБ включаются в метаболические процессы в организме, не оказывая отрицательного влияния на него. Если этого не происходит, то остающиеся в организме продукты деструкции покрытия из ПОБ по концентрации не превышают физиологически допустимых норм (концентрация гидроксибутирата в крови не более 0,1 мг/мл).Mesh endoprostheses retain their properties for a specified period of operation, and the resorption of the coating from PHB can be controlled to meet specified requirements, but not earlier than 2 weeks after their implantation, and complete enzymatic hydrolysis from 1 month to 4 months depending on molecular weight PHB, size and thickness of the product. The degradation products of PHB are included in the metabolic processes in the body, without exerting a negative effect on it. If this does not happen, then the remaining products of the destruction of the coating from PHB in the concentration do not exceed physiologically permissible norms (the concentration of hydroxybutyrate in the blood is not more than 0.1 mg / ml).

Пример 1.Example 1

Сетчатый эндопротез из синтетических волокон на основе полипропилена с покрытием на основе ПГБ. Толщина сетчатого эндопротеза - 530 мкм, толщина покрытия из ПГБ - 20 мкм, размер - 8×12 см, пористость - 25%, молекулярная масса ПГБ - 1100 кДа.Mesh endoprosthesis made of synthetic fibers based on polypropylene coated with PHB. The thickness of the mesh endoprosthesis is 530 μm, the thickness of the PHB coating is 20 μm, the size is 8 × 12 cm, the porosity is 25%, and the molecular weight of PHB is 1100 kDa.

Фрагмент данного образца (1,5×1,5 см) сетчатого эндопротеза имплантировали самцам крыс линии "Вистар" (средний вес - 195 г) в боковые отделы передней брюшной стенки. Имплантация стерильных образцов проводилась справа под апоневроз и слева - на апоневроз. Исследования биоаптатов ткани передней брюшной стенки вместе с сетчатым эндопротезом проводили на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 42-й и 56-й дни от момента имплантации. Морфологически установлено, что к 7-му дню после операции в области ячеек сетчатого эндопротеза отмечается рост молодой грануляционной ткани с новообразованными сосудами капиллярного типа. В период с 14-го по 28-ой день отмечается трансформация грануляционной ткани в молодую соединительную ткань и замещение ею до 50% площади имплантата. Гистологическое изучение области имплантации к 56-му дню показало, что синтетические нити бесцветны, их покрытие гистологически не определяется, спаечный процесс отсутствует, прорастание рыхлой соединительной ткани наблюдается на всей площади имплантата. Проведено исследование цитотоксичности вытяжек из образцов сетчатых эндопротезов на суспензионной культуре подвижных клеток с определением индекса токсичности. Индекс токсичности составил 92-102% при нормативном значении 70-120%. Вытяжки не проявили гемолитического действия в опытах «in vitro» с изолированными эритроцитами кроликов: гемолиз 0,2-0,6% при допустимом значении показателя не более 2%.A fragment of this sample (1.5 × 1.5 cm) of a mesh endoprosthesis was implanted into male Wistar rats (average weight 195 g) in the lateral sections of the anterior abdominal wall. The implantation of sterile samples was performed on the right under the aponeurosis and on the left - on the aponeurosis. Biological studies of tissue of the anterior abdominal wall together with a mesh endoprosthesis were performed on the 7th, 14th, 21st, 28th, 42nd and 56th days from the moment of implantation. It was morphologically established that by the 7th day after the operation, in the area of mesh endoprosthesis cells, growth of young granulation tissue with newly formed capillary vessels was noted. In the period from the 14th to the 28th day, the transformation of granulation tissue into young connective tissue and its replacement up to 50% of the implant area is noted. Histological examination of the implantation area by the 56th day showed that synthetic filaments are colorless, their coating is not histologically determined, adhesions are absent, germination of loose connective tissue is observed over the entire area of the implant. A study was made of the cytotoxicity of extracts from samples of mesh endoprostheses in a suspension culture of motile cells with the determination of the toxicity index. The toxicity index was 92-102% with a normative value of 70-120%. Hoods did not show a hemolytic effect in in vitro experiments with isolated rabbit erythrocytes: hemolysis of 0.2-0.6% with a permissible value of no more than 2%.

Пример 2.Example 2

Сетчатый эндопротез из полиэфира с покрытием на основе ПГБ. Толщина сетчатого эндопротеза - 340 мкм, толщина покрытия из ПГБ - 10 мкм, размер - 8×12 см, пористость - 20%, молекулярная масса ПГБ - 720 кДа.Mesh endoprosthesis made of polyester with a coating based on PHB. The thickness of the mesh endoprosthesis is 340 μm, the thickness of the PHB coating is 10 μm, the size is 8 × 12 cm, the porosity is 20%, and the molecular weight of PHB is 720 kDa.

Испытания осуществляются по примеру 1. Результаты испытаний показали, что к 7-му дню после операции в области ячеек сетчатого эндопротеза отмечается рост молодой грануляционной ткани с новообразованными сосудами капиллярного типа. В период с 14-го по 21-ый день отмечается трансформация грануляционной ткани в молодую соединительную ткань и замещение ею до 70% площади имплантата. Гистологическое изучение области имплантации к 42-му дню показало, что синтетические нити бесцветны, их покрытие гистологически не определяется, спаечный процесс отсутствует, прорастание рыхлой соединительной ткани наблюдается на всей площади имплантата. Индекс токсичности составил 89-97%. Вытяжки не проявили гемолитического действия в опытах «in vitro» с изолированными эритроцитами кроликов: гемолиз 0,2-0,6%.The tests are carried out as in example 1. The test results showed that by the 7th day after the operation in the area of the mesh endoprosthesis, growth of young granulation tissue with newly formed capillary vessels was noted. In the period from the 14th to the 21st day, the transformation of granulation tissue into young connective tissue and its replacement up to 70% of the implant area is noted. Histological examination of the implantation area by the 42nd day showed that synthetic filaments are colorless, their coating is not histologically determined, adhesions are absent, germination of loose connective tissue is observed over the entire area of the implant. The toxicity index was 89-97%. Hoods did not show a hemolytic effect in in vitro experiments with isolated rabbit erythrocytes: hemolysis 0.2-0.6%.

Claims (1)

Сетчатый эндопротез для восстановительной хирургии, состоящий из синтетических волокон, отличающийся тем, что волокна покрыты биорезорбируемым биополимером поли-3-гидроксибутиратом молекулярной массы от 300 до 1500 кДа.Mesh endoprosthesis for reconstructive surgery, consisting of synthetic fibers, characterized in that the fibers are coated with a bioresorbable biopolymer poly-3-hydroxybutyrate molecular weight from 300 to 1500 kDa.