RU2315601C1 - Medicinal agent and foodstuff or beverage for decreasing hyperglycemia - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, endocrinology, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to a medicinal agent used for decreasing hyperglycemia. Agent comprises compound chosen from group consisting of 4-methylcholest-7-ene-3-ole, 4-methylergost-7-ene-3-ol and 4-metistigmast-7-ene-3-ol, or extract prepared from plant of Liliaceae family or its fraction containing above indicated compounds wherein extraction is carried out with organic solvent or hot water. Also, invention relates to foodstuffs or beverages containing indicated compounds or extract and used for decreasing hyperglycemia.

EFFECT: valuable medicinal properties of agent and foodstuff.

13 cl, 3 tbl, 2 dwg, 4 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству и пищевому продукту или напитку для снижения гипергликемии, которые содержат соединение, безопасное для приема, не вызывающее острой гипогликемии и способное продолжительно контролировать уровень глюкозы в крови, снижая уровень гемоглобина А1с.The present invention relates to a drug and food product or drink for reducing hyperglycemia, which contain a compound that is safe for use, does not cause acute hypoglycemia and is able to continuously monitor the level of glucose in the blood, reducing the level of hemoglobin A1c.

Уровень техникиState of the art

Гемоглобин А1с представляет собой продукт связывания глюкозы и гемоглобина, уровень содержания которого повышается по глюкозозависимому типу в зависимости от тяжести гипергликемии. Поскольку образовавшийся гемоглобин А1с за время жизни эритроцита (120 дней) не элиминируется, он отражает приобретенное состояние долговременного контроля глюкозы в крови (непатентный документ 1). Гемоглобин А1с был выбран в качестве селективного тестового показателя для базового скрининга состояния здоровья в соответствии с "Законом о здоровье взрослых" (Health Law for the Aged) с 1996 года и принят в качестве вспомогательного индикатора диагноза сахарного диабета в соответствии с новыми диагностическими критериями сахарного диабета, принятым в 1999 году. В этой связи гемоглобин А1с считается индикатором, имеющим большую клиническую значимость (непатентный документ 2).Hemoglobin A1c is a glucose-hemoglobin binding product, the level of which increases in glucose-dependent type depending on the severity of hyperglycemia. Since the formed hemoglobin A1c during the life of the red blood cell (120 days) is not eliminated, it reflects the acquired state of long-term control of blood glucose (non-patent document 1). Hemoglobin A1c has been selected as a selective test indicator for baseline health screening in accordance with the Health Law for the Aged since 1996 and has been adopted as an auxiliary indicator of the diagnosis of diabetes in accordance with the new diagnostic criteria for diabetes adopted in 1999. In this regard, hemoglobin A1c is considered an indicator of great clinical significance (non-patent document 2).

При устойчивой гипергликемии наблюдаются глюкозозависимая гипосекреция инсулина и резистентность к инсулину, которые дополнительно усугубляют гипергликемию (непатентный документ 3). В связи с тем, что для предотвращения прогрессирования состояния гипергликемии до появления сахарного диабета в течение продолжительного времени необходимо осуществлять контроль уровня глюкозы в крови, считается, что в этом случае необходимо сдерживать повышение уровня гемоглобина А1с. Для контроля уровня глюкозы в крови больным в состоянии предрасположенности к диабету (с подозрением на диабет) рекомендуются лечебное питание и физическая нагрузка. Несмотря на разнообразие рынка официальных функциональных пищевых продуктов для предотвращения возникающего после приема пищи повышения уровня глюкозы в крови (пищевые продукты для специального использования в качестве здорового питания), все они имеют лишь временный эффект сдерживания повышения уровня глюкозы в крови. Таким образом, невозможно достичь ожидаемого долговременного контроля уровня глюкозы в крови, и желательна разработка такого вещества, которое обладало бы действием, снижающим уровень гемоглобина А1с.With persistent hyperglycemia, glucose-dependent insulin hyposecretion and insulin resistance are observed, which further exacerbate hyperglycemia (Non-Patent Document 3). Due to the fact that in order to prevent the progression of the state of hyperglycemia before the onset of diabetes for a long time, it is necessary to control the level of glucose in the blood, it is believed that in this case it is necessary to restrain the increase in the level of hemoglobin A1c. To control the glucose level in the blood, patients with a predisposition to diabetes (with suspected diabetes) are recommended medical nutrition and physical activity. Despite the diverse market for official functional foods to prevent a rise in blood glucose levels after eating (foods for special use as a healthy diet), they all have only a temporary effect of containing the increase in blood glucose levels. Thus, it is not possible to achieve the expected long-term control of blood glucose levels, and it is desirable to develop such a substance that would have an effect that reduces the level of hemoglobin A1c.

Кроме того, в настоящее время в качестве средств для лечения сахарного диабета применяются ингибиторы α-глюкозидазы, препараты сульфонилмочевины в качестве веществ, повышающих секрецию инсулина, производные тиазолидина в качестве веществ, повышающих резистентность к инсулину, и т.д. Однако вышеперечисленные препараты не обладают удовлетворительной терапевтической эффективностью, и их введение сопровождается рядом проблем, таких как побочные эффекты, вызывающие кому вследствие быстрого снижения уровня глюкозы в крови.In addition, currently, α-glucosidase inhibitors, sulfonylurea preparations as substances that increase insulin secretion, thiazolidine derivatives as substances that increase insulin resistance, etc. are used as agents for treating diabetes mellitus. However, the above drugs do not have satisfactory therapeutic efficacy, and their administration is accompanied by a number of problems, such as side effects that cause coma due to a rapid decrease in blood glucose.

С учетом вышеприведенных обстоятельств открытие вещества для безопасного приема внутрь, не вызывающего гипогликемию и имеющего способность продолжительно контролировать уровень глюкозы в крови, снижая уровень гемоглобина А1с, является настоятельно желательным.In view of the above circumstances, the discovery of a substance for safe oral administration that does not cause hypoglycemia and has the ability to continuously monitor the level of glucose in the blood, lowering the level of hemoglobin A1c, is highly desirable.

В ссылках на предшествующий уровень техники, в качестве примеров условно раскрываются вещества, обладающие эффектом сдерживания повышения уровня глюкозы в крови: средство, снижающее гипергликемию, которое содержит компоненты из производного банабы (banaba) (патент 1), средство, снижающее гипергликемию, которое содержит в качестве активного компонента концентрированный экстракт продукта брожения пшеницы или ячменя (патент 2) и т.д.In references to the prior art, as examples, substances having the effect of inhibiting an increase in blood glucose level are conventionally disclosed: a hyperglycemia reducing agent that contains components from a banaba derivative (banaba) (Patent 1), a hyperglycemia reducing agent that contains as an active component, a concentrated extract of a product of wheat or barley fermentation (patent 2), etc.

Дополнительно, в качестве техник использования гликозида тритерпена, например в качестве активного компонента средства для профилактики диабета, содержащего в качестве активного компонента экстракт гликозида, полученный из Gymnema inodorum (патент 3), раскрывается способ улучшения метаболизма и композиция из вышеперечисленного, содержащая в качестве активного компонента коросолиевую кислоту (corosolic acid), полученную из банабы (патент 4), ингибитор липазы (патент 5) и производное тритерпена, имеющее иммуносупрессорную активность (патент 6).Additionally, as a technique for using triterpene glycoside, for example, as an active component of a diabetes prophylactic agent containing, as an active component, a glycoside extract obtained from Gymnema inodorum (patent 3), a method for improving metabolism and a composition of the above containing as an active component are disclosed corosolic acid (corosolic acid) obtained from banaba (patent 4), a lipase inhibitor (patent 5) and a triterpene derivative having immunosuppressive activity (patent 6).

Дополнительно раскрывается, что активность усиливающего действие инсулина соединения, имеющего ланостановый скелет или 3,4-секоланостановый скелет (патент 7), увеличивает действие инсулина на регуляцию дифференциации адипоцитов, хотя их влияние на заболевания поджелудочной железы неизвестно.It is further disclosed that the activity of an insulin-enhancing compound having a lanostane skeleton or a 3,4-secolanostane skeleton (Patent 7) increases the effect of insulin on the regulation of adipocyte differentiation, although their effect on pancreatic diseases is unknown.

Кроме того, в качестве гипогликемических средств раскрываются соединения, выбранные из группы, состоящей из 24-алкилхолестен-3-онов и 24-алкилхолестан-3-онов, не имеющих двойных связей в основном скелете стероида (патент 8).In addition, compounds selected from the group consisting of 24-alkylcholesten-3-ones and 24-alkylcholestan-3-ones having no double bonds in the main skeleton of the steroid are disclosed as hypoglycemic agents (Patent 8).

В то же время известно, что лофенол (один из стереоизомеров 4-метилхолест-7-ен-3-ола) является промежуточным звеном пути биосинтеза, начинающегося с растительного сквалана (непатентный документ 4). Однако в предшествующем уровне техники в отношении этого соединения существует только одна ссылка, касающаяся системы биосинтеза лофенола (непатентный документ 5), и использование этого соединения специалистам в данной области техники не известно.At the same time, it is known that lophenol (one of the stereoisomers of 4-methylcholest-7-en-3-ol) is an intermediate link in the biosynthesis pathway starting with plant squalane (Non-Patent Document 4). However, in the prior art there is only one reference to this compound regarding the lophenol biosynthesis system (Non-Patent Document 5), and the use of this compound is not known to those skilled in the art.

Род Aloe семейства Liliaceae представляет группу растений, включающих в себя Aloe vera (Aloe barbadensis Miller) и Aloe arborescens (Aloe arborescens Miller var. natalensis Berger) и т.д, и эмпирически известно, что они имеют различную эффективность. Предшествующие уровни техники, относящиеся к применению растений рода Aloe, включают в себя иммуномодулирующие полисахариды (патент 9), средства, повышающие иммуносупрессию, содержащие бутаноловую фракцию экстракта алоэ или алоин (патент 10), вещества, подавляющие синтез белка семейства HSP60, содержащие производные алоина (патенты от 11 до 13), белок, имеющий активность лектина, получаемый из кожицы листьев алоэ (патент 14) и т.д.The genus Aloe of the family Liliaceae is a group of plants including Aloe vera ( Aloe barbadensis Miller) and Aloe arborescens (Aloe arborescens Miller var. Natalensis Berger) , etc., and it is empirically known that they have different efficiencies. Prior art related to the use of plants of the Aloe genus include immunomodulatory polysaccharides (patent 9), immunosuppressive agents containing the butanol fraction of aloe or aloin extract (patent 10), substances that suppress the synthesis of the HSP60 family protein containing aloin derivatives ( patents 11 to 13), a protein having lectin activity obtained from the skin of aloe leaves (patent 14), etc.

Согласно предшествующему уровню техники, относящемуся к применению растений рода Aloe для снижения уровня глюкозы в крови, раскрываются клинические исследования в США (непатентный документ 6) и исследования гипогликемического действия на животных (непатентные документы 7 и 8), и полисахариды растений рода Aloe (патент 15). В предшествующем уровне техники предполагалось, что гипогликемическими компонентами растений рода Aloe являются полисахариды или гликопротеиды. Дополнительно раскрывается, что у выжатого экстракта Aloe vera и у гипогликемического вещества, содержащего в качестве активного компонента экстракт (патент 16), однозначный для сложноэфирной группы характерный пик, наблюдающийся на диаграмме FT-IR, коррелирует с активностью активного компонента, являющегося полисахаридом, аминокислотой, яблочной кислотой или тому подобным, и что вышеупомянутый активный компонент измельчается в коммерчески доступные гелевые порошки Aloe vera, гелевые растворы Aloe vera и гелевые экстракты Aloe vera. Кроме того, в дополнение к вышеописанному раскрывается гипогликемическое действие полисахаридов алоэ (патент 17) и антиоксидантное действие 7-гидроксихромона, содержащихся в алоэ (патент 18).Clinical studies in the United States (Non-Patent Document 6) and animal hypoglycemic studies (Non-Patent Documents 7 and 8) and polysaccharides of plants of the Aloe genus (Patent 15) are disclosed in the prior art regarding the use of plants of the Aloe genus for lowering blood glucose levels . ) In the prior art, it was assumed that the hypoglycemic components of plants of the genus Aloe are polysaccharides or glycoproteins. Additionally, it is disclosed that in the squeezed extract of Aloe vera and in the hypoglycemic substance containing the extract as the active component (patent 16), the characteristic peak unambiguous for the ester group, which is observed in the FT-IR diagram, correlates with the activity of the active component, which is a polysaccharide, an amino acid, malic acid or the like, and that the aforementioned active ingredient is ground in commercially available Aloe vera gel powders, Aloe vera gel solutions and gel extracts Aloe vera. In addition, in addition to the above, the hypoglycemic effect of aloe polysaccharides (patent 17) and the antioxidant effect of 7-hydroxychromone contained in aloe (patent 18) are disclosed.

[Патент 1] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open (Kokai) № 2003-095941.[Patent 1] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open (Kokai) No. 2003-095941.

[Патент 2] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 2002-371003.[Patent 2] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 2002-371003.

[Патент 3] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 05-247086.[Patent 3] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 05-247086.

[Патент 4] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 2002-205949.[Patent 4] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 2002-205949.

[Патент 5] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 09-040689.[Patent 5] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 09-040689.

[Патент 6] (Международная патентная публикация Японии, не прошедшая экспертизу) International Patent Unexamined Publication in Japanese (Kohyo) № 11-511482.[Patent 6] (Japanese Unexamined Patent Publication of Japan) International Patent Unexamined Publication in Japanese (Kohyo) No. 11-511482.

[Патент 7] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 10-330266.[Patent 7] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 10-330266.

[Патент 8] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 2003-048837.[Patent 8] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 2003-048837.

[Патент 9] (Международная патентная заявка Японии, не прошедшая экспертизу) International Patent Application Unexamined Publication in Japanese № 2001-520019.[Patent 9] (Japanese Unexamined International Patent Application) International Patent Application Unexamined Publication in Japanese No. 2001-520019.

[Патент 10] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 08-208495.[Patent 10] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 08-208495.

[Патент 11] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 10-120576.[Patent 11] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 10-120576.

[Патент 12] (Выложенный патент Японии) Japanese Patent Laid-open № 10-045604.[Patent 12] (Japanese Patent Laid-Open) Japanese Patent Laid-open No. 10-045604.

[Патент 13] (Выложенный патент Японии) № 10-036271.[Patent 13] (Japanese Patent Laid-Open) No. 10-036271.

[Патент 14] (Выложенный патент Японии) № 09-059298.[Patent 14] (Japanese Patent Laid-Open) No. 09-059298.

[Патент 15] (Выложенный патент Японии) № 60-214741.[Patent 15] (Japanese Patent Laid-Open) No. 60-214741.

[Патент 16] (Выложенный патент Японии) № 2003-286185.[Patent 16] (Japanese Patent Laid-Open) No. 2003-286185.

[Патент 17] (Патент США) U.S. Patent № 4598069.[Patent 17] (US Patent) U.S. Patent No. 4598069.

[Патент 18] (Опубликованная патентная заявка США) U.S. Patent Application Publication № 2003/0207818.[Patent 18] (US Published Patent Application) U.S. Patent Application Publication No. 2003/0207818.

[Непатентный документ 1] Nippon Rinsho, № 748, Vol.1, pp.615-617, 1999.[Non-Patent Document 1] Nippon Rinsho, No. 748, Vol. 1, pp. 615-617, 1999.

[Непатентный документ 2] Nippon Rinsho, № 808, Vol.2, pp.405-409, 2002.[Non-Patent Document 2] Nippon Rinsho, No. 808, Vol.2, pp. 405-409, 2002.

[Непатентный документ 3] Yazaki Y. & Muramatsu M. Ed., "Front Line of Diabetes Mellitus," pp.126-139, Yodosha, 1997.[Non-Patent Document 3] Yazaki Y. & Muramatsu M. Ed., "Front Line of Diabetes Mellitus," pp. 126-139, Yodosha, 1997.

[Непатентный документ 4] Yamada A., "Experimental Methods of Biochemistry", Vol.24, Experimental Methods for Fat and Lipid Metabolism, p.174, Gakkai Shuppan Center, 1989.[Non-Patent Document 4] Yamada A., "Experimental Methods of Biochemistry", Vol.24, Experimental Methods for Fat and Lipid Metabolism, p. 174, Gakkai Shuppan Center, 1989.

[Непатентный документ 5] Chem. Pharm. Bull., pp.624-626, 1993.[Non-Patent Document 5] Chem. Pharm. Bull., Pp. 624-626, 1993.

[Непатентный документ 6] Phytomedicine, Vol.3, pp.245-248, 1996.[Non-Patent Document 6] Phytomedicine, Vol.3, pp.245-248, 1996.

[Непатентный документ 7] Phytotherapy Research, Vol.15, pp.157-161, 2001.[Non-Patent Document 7] Phytotherapy Research, Vol.15, pp. 157-161, 2001.

[Непатентный документ 8] Phytotherapy Research, Vol.7, pp.37-42, 1993.[Non-Patent Document 8] Phytotherapy Research, Vol.7, pp. 37-42, 1993.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Объект настоящего изобретения относится к лекарственному средству и пищевому продукту или напитку для снижения гипергликемии, которые содержат соединение, безопасное для приема внутрь, не вызывающее острой гипогликемии и способное продолжительно контролировать уровень глюкозы в крови, снижая уровень гемоглобина А1с.The object of the present invention relates to a drug and food product or drink for reducing hyperglycemia, which contain a compound that is safe for oral administration, does not cause acute hypoglycemia and is able to continuously monitor blood glucose levels, reducing the level of hemoglobin A1c.

Для достижения указанной цели авторы настоящего изобретения старательно изучили предмет. В результате было выявлено, что соединение, имеющее сходную с лофенолом структуру, безопасное для приема внутрь, не вызывающее острой гипогликемии и способное продолжительно контролировать уровень глюкозы в крови, снижая уровень гемоглобина А1с, содержится в широком диапазоне растений. Настоящее изобретение выполнено на основе нижеописанных полученных данных.To achieve this goal, the authors of the present invention have carefully studied the subject. As a result, it was found that a compound having a structure similar to lophenol, safe for oral administration, not causing acute hypoglycemia, and capable of continuously controlling blood glucose levels, lowering hemoglobin A1c levels, is found in a wide range of plants. The present invention is made based on the obtained data described below.

Таким образом, настоящее изобретение относится к лекарственному средству и пищевому продукту или напитку для снижения гипергликемии, содержащему соединение, представленное нижеследующей общей формулой (1) в качестве активного компонента:Thus, the present invention relates to a drug and food product or drink for reducing hyperglycemia, containing a compound represented by the following general formula (1) as an active component:

В этой формуле R1 обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 6 до 16 атомов углерода, которая может не иметь двойные связей или иметь 1 или 2 двойных связи, и может содержать гидроксильную группу и/или карбонильную группу, каждый из R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует связь C=O с атомом углерода, составляющим кольцо, или представляет собой -OH или -OCOCH₃.In this formula, R1 is a straight or branched alkyl group having from 6 to 16 carbon atoms, which may not have double bonds or have 1 or 2 double bonds, and may contain a hydroxyl group and / or a carbonyl group, each of R2 and R3 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, or a substituted alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, and R4 forms a C = O bond with the carbon atom constituting the ring, or is —OH or - OCOCH ₃ .

По предпочтительному варианту осуществления один из R2 и R3 представляет собой атом водорода, другой представляет собой метильную группу, и R4 представляет собой гидроксильную группу.In a preferred embodiment, one of R2 and R3 is a hydrogen atom, the other is a methyl group, and R4 is a hydroxyl group.

Дополнительно, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, в вышеприведенных лекарственном средстве и пищевом продукте или напитке R1 представлен любой из следующих формул:Additionally, in accordance with a preferred embodiment, in the above drug and food product or drink R1 is any of the following formulas:

-СН₂-СН₂-СН(-СН₂-СН₃)-СН(СН₃)₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH (-CH ₂ -CH ₃ ) -CH (CH ₃ ) ₂

-СН₂-СН₂-СН=С(СН₃)₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH = C (CH ₃ ) ₂

-СН₂-СН=С(СН₃)-СН(СН₃)₂ -CH ₂ -CH = C (CH ₃ ) -CH (CH ₃ ) ₂

-СН₂-СН₂-С(=СН-СН₃)-СН(СН₃)₂ -CH ₂ -CH ₂ -C (= CH-CH ₃ ) -CH (CH ₃ ) ₂

-CH₂-CH₂-CH(Ra)=C(CH₃)Rb-CH ₂ -CH ₂ -CH (Ra) = C (CH ₃ ) Rb

(в которой Ra и Rb представляют собой любой из -H, -ОН или -CH₃)(in which Ra and Rb are any of —H, —OH or —CH ₃ )

-CH₂-CH₂-CH(Rc)-CH(CH₃)Rd-CH ₂ -CH ₂ -CH (Rc) -CH (CH ₃ ) Rd

(в которой Rc и Rd представляют собой любой из -H, -ОН или -CH₃)(in which Rc and Rd are any of —H, —OH or —CH ₃ )

Кроме того, по предпочтительному варианту осуществления, вышеприведенное соединение, содержащееся в вышеприведенных лекарственном средстве и пищевом продукте или напитке, выбирают из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола.In addition, in a preferred embodiment, the above compound contained in the above drug and food product or drink is selected from the group consisting of 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3- ol and 4-metistigmast-7-en-3-ol.

Дополнительно, по предпочтительному варианту осуществления, вышеприведенное лекарственное средство содержит от 0,001 до 10% сухой массы вышеприведенного соединения.Additionally, in a preferred embodiment, the above medicinal product contains from 0.001 to 10% dry weight of the above compounds.

Дополнительно, согласно предпочтительному варианту осуществления, вышеприведенные пищевой продукт или напиток содержат от 0,0001 до 1% сухой массы вышеприведенного соединения.Additionally, according to a preferred embodiment, the above food or drink contains from 0.0001 to 1% dry weight of the above compound.

Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству для снижения гипергликемии, которое содержит композицию, состоящую из растительного экстракта, полученного с органическим растворителем или горячей водной вытяжкой, или их фракции, содержащей соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (1) и содержащей в качестве активного компонента от 0,001 до 10% сухой массы вышеприведенного соединения или пищевой продукт, или напиток для снижения гипергликемии, которые содержат композицию, содержащую в качестве активного компонента от 0,0001 до 1% сухой массы вышеприведенного соединения.The present invention further relates to a medicament for reducing hyperglycemia, which comprises a composition consisting of a plant extract obtained with an organic solvent or a hot aqueous extract, or a fraction thereof, containing a compound represented by the above general formula (1) and containing as an active component from 0.001 to 10% dry weight of the above compound or a food product or drink to reduce hyperglycemia, which contain a composition containing as ac ivnogo component from 0.0001 to 1% by dry weight of the above compound.

Используемое в вышеприведенных лекарственном средстве и пищевом продукте или напитке вышеприведенное растение предпочтительно представлено растением семейства Liliaceae, и по наиболее предпочтительному варианту осуществления, вышеприведенное растение семейства Liliaceae представлено растением, относящимся к роду Aloe. The above plant used in the above drug and food product or beverage is preferably a plant of the Liliaceae family, and in a most preferred embodiment, the above plant of the Liliaceae family is a plant of the genus Aloe.

Настоящее изобретение относится к вышеприведенным пищевому продукту или напитку, имеющим эффект снижения гипергликемии, к которым приложено указание об их использовании для снижения гипергликемии.The present invention relates to the above food or drink having the effect of reducing hyperglycemia, to which an indication of their use to reduce hyperglycemia is attached.

В последующем тексте вышеприведенные лекарственное средство и пищевой продукт или напиток в целом также упоминаются как "лекарственное средство или пищевой продукт, или напиток согласно изобретению".In the following text, the aforementioned drug and the food product or drink in general are also referred to as "the drug or food product or drink according to the invention."

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения, представленного вышеприведенной общей формулой (1), или композиции, содержащей это соединение, для получения лекарственного средства для снижения гипергликемии. По предпочтительному варианту применения согласно изобретению, содержание сухой массы вышеприведенного соединения составляет от 0,001 до 10% или больше.The present invention further relates to the use of a compound represented by the above general formula (1), or a composition containing this compound, for the manufacture of a medicament for reducing hyperglycemia. According to a preferred embodiment of the invention, the dry weight of the above compound is from 0.001 to 10% or more.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу снижения гипергликемии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в снижении гипергликемии, соединения, представленного вышеприведенной химической формулой (1), или композиции, содержащей это соединение. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, содержание вышеприведенного соединения в вышеприведенной композиции составляет от 0,001 до 10% сухой массы или больше.The present invention further relates to a method of reducing hyperglycemia, comprising administering to a patient in need of reducing hyperglycemia, a compound represented by the above chemical formula (1), or a composition containing this compound. According to a preferred embodiment of the method of the present invention, the content of the above compound in the above composition is from 0.001 to 10% dry weight or more.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Фиг.1 представляет собой график, показывающий изменение во времени рандомизированных уровней глюкозы в крови у мышей, которым вводились соединения по изобретению.Figure 1 is a graph showing the change in time of randomized blood glucose levels in mice to which the compounds of the invention were administered.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий изменение во времени уровней глюкозы в крови натощак у мышей, которым вводились соединения по изобретению.Figure 2 is a graph showing the change over time in fasting blood glucose levels in mice to which the compounds of the invention were administered.

Лучший вариант осуществления настоящего изобретенияThe best embodiment of the present invention

Ниже подробно объясняются предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако нижеследующие предпочтительные варианты осуществления не ограничивают настоящее изобретение, и предпочтительные варианты осуществления в объеме настоящего изобретения могут свободно модифицироваться.Preferred embodiments of the present invention are explained in detail below. However, the following preferred embodiments do not limit the present invention, and preferred embodiments within the scope of the present invention can be freely modified.

Согласно варианту осуществления лекарственное средство или пищевой продукт или напиток по изобретению содержат в качестве активного компонента соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (1), обладающее эффектом снижения гипергликемии и действием, снижающим уровень гемоглобина А1с (на которые в дальнейшем также указывается как на "соединение по изобретению"). Согласно другому варианту осуществления лекарственное средство или пищевой продукт, или напиток по изобретению содержат композицию, состоящую из экстракта, полученного с органическим растворителем или горячей водной вытяжкой из растений или их фракции, содержащего в качестве активного компонента соединения по изобретению.According to an embodiment, the drug or food product or drink according to the invention contains, as an active component, a compound represented by the above general formula (1) having an effect of reducing hyperglycemia and an effect that reduces the level of hemoglobin A1c (which is hereinafter also referred to as the “compound according to invention "). According to another embodiment, the drug or food product or drink of the invention comprises a composition consisting of an extract obtained with an organic solvent or a hot aqueous extract from plants or a fraction thereof containing, as an active component, a compound of the invention.

В вышеприведенной общей формуле (1) R1 предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 6 до 16 атомов углерода, которые могут не иметь двойных связей или иметь 1 или 2 двойные связи, каждый из R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и R4 образует с атомом углерода связь C=O, составляющую кольцо, или представляет собой -OH или -OCOCH₃. Предпочтительной является вышеприведенная алкильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода, метильная группа, этильная группа и т.д., и наиболее предпочтительной является метильная группа.In the above general formula (1), R1 is preferably a straight or branched alkyl group having from 6 to 16 carbon atoms, which may have no double bonds or have 1 or 2 double bonds, each of R2 and R3 independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, or a substituted alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, and R4 forms a C = O bond to the carbon atom, constituting the ring, or is —OH or —OCOCH ₃ . The above alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, a methyl group, an ethyl group, etc. is preferred, and a methyl group is most preferred.

Вышеприведенный R1 предпочтительно представляет собой любую из групп, представленных следующими формулами:The above R1 is preferably any of the groups represented by the following formulas:

(i)(i) -CH₂-CH₂-CH(-CH₂-CH₃)-CH(CH₃)₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH (-CH ₂ -CH ₃ ) -CH (CH ₃ ) ₂ (ii)(ii) -CH₂-CH₂-CH=C(CH₃)₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH = C (CH ₃ ) ₂ (iii)(iii) -CH₂-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)₂ -CH ₂ -CH = C (CH ₃ ) -CH (CH ₃ ) ₂ (iv)(iv) -CH₂-CH₂-C(=CH-CH₃)-CH(CH₃)₂ -CH ₂ -CH ₂ -C (= CH-CH ₃ ) -CH (CH ₃ ) ₂ (v)(v) -CH₂-CH₂-CH(Ra)=C(CH₃)Rb
(в которой Ra и Rb представляют собой любой из -H, -ОН или -CH₃)-CH ₂ -CH ₂ -CH (Ra) = C (CH ₃ ) Rb
(in which Ra and Rb are any of —H, —OH or —CH ₃ ) (vi)(vi) -CH₂-CH₂-CH(Rc)-CH(CH₃)Rd
(в которой Rc и Rd представляют собой любой из -H, -ОН или -CH₃)-CH ₂ -CH ₂ -CH (Rc) -CH (CH ₃ ) Rd
(in which Rc and Rd are any of —H, —OH or —CH ₃ )

Дополнительно, один из R2 или R3 предпочтительно является атомом водорода, и другой представляет собой метильную группу. Дополнительно, R4 предпочтительно является гидроксильной группой.Additionally, one of R2 or R3 is preferably a hydrogen atom, and the other represents a methyl group. Additionally, R4 is preferably a hydroxyl group.

Наиболее предпочтительные соединения, такие как вышеприведенное соединение, представлены следующими формулами: 4-метилхолест-7-ен-3-ол (формула (2)), 4-метилэргост-7-ен-3-ол (формула (3)) и 4-метистигмаст-7-ен-3-ол (формула (4)).The most preferred compounds, such as the above compound, are represented by the following formulas: 4-methylcholest-7-en-3-ol (formula (2)), 4-methylergost-7-en-3-ol (formula (3)) and 4 -metistigmast-7-en-3-ol (formula (4)).

То есть 4-метилхолест-7-ен-3-ол представляет собой соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (1), в котором один из R2 и R3 представлен атомом водорода, и другой представлен метильной группой, R4 представляет собой гидроксильную группу, и R1 представляет собой группу, показанную на вышеприведенной формуле (vi) (Rc представляет собой -Н, и Rd представляют собой -CH₃). Дополнительно, 4-метилэргост-7-ен-3-ол представляет собой соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (1), в котором один из R2 и R3 представлен атомом водорода, и другой представлен метильной группой, R4 представляет собой гидроксильную группу, и R1 представляет собой группу, показанную на вышеприведенной формуле (vi) (Rc и Rd, оба представляют собой -CH₃). Дополнительно, 4-метистигмаст-7-ен-3-ол представляет собой соединение, представленное вышеприведенной общей формулой (1), в которой один из R2 и R3 представлен атомом водорода, и другой представлен метильной группой, R4 представляет собой гидроксильную группу, и R1 представляет собой группу, показанную на вышеприведенной формуле (i).That is, 4-methylcholest-7-en-3-ol is a compound represented by the above general formula (1) in which one of R2 and R3 is a hydrogen atom and the other is a methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 represents a group shown in the above formula (vi) (Rc is —H and Rd is —CH ₃ ). Additionally, 4-methylergost-7-en-3-ol is a compound represented by the above general formula (1) in which one of R2 and R3 is a hydrogen atom and the other is a methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 represents a group shown in the above formula (vi) (Rc and Rd, both are —CH ₃ ). Additionally, 4-metistigmast-7-en-3-ol is a compound represented by the above general formula (1) in which one of R2 and R3 is a hydrogen atom and the other is a methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 represents a group shown in the above formula (i).

Лекарственное средство или пищевой продукт или напиток по изобретению могут содержать один тип или два или более произвольных типов вышеприведенных соединений.The drug or food product or drink of the invention may contain one type or two or more arbitrary types of the above compounds.

Известно, что лофенол содержится в растениях, и можно осуществлять производство соединения по изобретению согласно известному способу производства лофенола (Yamada A., "Experimental Methods of Biochemistry", Vol.24, Experimental Methods for Fat and Lipid Metabolism, p.174, Gakkai Shuppan Center, 1989). Соединение по изобретению может быть получено, например, путем экстракции соединения из растения, содержащего это соединение, используя способ, такой как экстракция с органическим растворителем или экстракция горячей водой и очищением полученного экстракта. В настоящем изобретении может также использоваться композиция, такая как растительный экстракт или его фракция, если она содержит эффективное количество соединения, несмотря на возможность очистки соединения по изобретению.It is known that lophenol is contained in plants, and it is possible to produce a compound of the invention according to a known method for the production of lofenol (Yamada A., "Experimental Methods of Biochemistry", Vol.24, Experimental Methods for Fat and Lipid Metabolism, p. 174, Gakkai Shuppan Center, 1989). A compound of the invention can be obtained, for example, by extracting a compound from a plant containing the compound using a method such as extraction with an organic solvent or extraction with hot water and purification of the obtained extract. A composition, such as a plant extract or a fraction thereof, may also be used in the present invention if it contains an effective amount of a compound, despite the possibility of purifying the compound of the invention.

Примеры вышеприведенного растения включают в себя растение, принадлежащее семейству Liliaceae. Примеры растения, принадлежащего семейству Liliaceae, включают в себя растения, принадлежащие роду Aloe или Allium. Примеры растений рода Aloe включают в себя Aloe vera (Aloe barbadensis Miller), Aloe ferox Miller, Aloe africana Miller, Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger, Aloe spicata Baker и т.д. Несмотря на то, что для получения соединения по изобретению или композиции, содержащей это соединение, может использоваться вышеприведенное растение целиком, предпочтительно использовать его мезофилл (навеску прозрачного геля). Такое растение или его часть предпочтительно измельчают с использованием гомогенизатора или сходным способом, и таким образом превращают в жидкость, и, используя органический растворитель или горячую воду, получают экстракт из измельченного продукта. Примеры органических растворителей включают в себя спирты, такие как метанол, этанол и бутанол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилизобутилкетон; эфиры, такие как диэтиловый эфир и петролейный эфир; углеводороды, такие как гексан, циклогексан, толуен и бензол; галогенизированные углеводороды, такие как четыреххлористый углерод, дихлорметан и хлороформ; гетероциклические соединения, такие как пиридин; гликоли, такие как этиленгликоль; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил, смеси этих растворителей и т.д. Дополнительно, эти растворители могут быть безводными или водными. Наиболее предпочтительными из этих растворителей являются смесь этилацетат/бутанол (3:1) и смесь хлороформ/метанол (2:1).Examples of the above plant include a plant belonging to the Liliaceae family. Examples of a plant belonging to the Liliaceae family include plants belonging to the genus Aloe or Allium . Examples of plants of the Aloe genus include Aloe vera (Aloe barbadensis Miller) , Aloe ferox Miller, Aloe africana Miller, Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger, Aloe spicata Baker , etc. Although the entire plant as described above can be used to prepare a compound of the invention or a composition containing the compound, it is preferable to use mesophyll (a weighed portion of a clear gel). Such a plant or part thereof is preferably ground using a homogenizer or a similar method, and thus converted into a liquid, and using an organic solvent or hot water, an extract is obtained from the ground product. Examples of organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone; ethers such as diethyl ether and petroleum ether; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane and chloroform; heterocyclic compounds such as pyridine; glycols such as ethylene glycol; polyols, such as polyethylene glycol; nitrile solvents such as acetonitrile, mixtures of these solvents, etc. Additionally, these solvents may be anhydrous or aqueous. The most preferred of these solvents are ethyl acetate / butanol (3: 1) and chloroform / methanol (2: 1).

В качестве способа экстракции может использоваться способ, используемый для обычной экстракции растительных компонентов. Например, обычно используемый способ дефлегмации от 1 до 300 частей массы органического растворителя с 1 частью массы свежесобранного растения или высушенного растения с нагреванием до температуры ниже точки кипения растворителя при перемешивании или встряхивании, или способ осуществления экстракции с обработкой ультразвуком при комнатной температуре. Можно получать суммарный экстракт, выделяя нерастворимые вещества из экстрагированной жидкости, используя подходящий способ, такой как фильтрация или центрифугирование.As the extraction method, the method used for conventional extraction of plant components can be used. For example, the commonly used reflux method is from 1 to 300 parts by weight of an organic solvent with 1 part by weight of a freshly harvested plant or a dried plant heated to a temperature below the boiling point of the solvent with stirring or shaking, or a method for performing extraction with ultrasound treatment at room temperature. A total extract can be obtained by isolating insoluble matter from the extracted liquid using a suitable method such as filtration or centrifugation.

Суммарный экстракт можно очищать различными типами хроматографии, такими как нормально-фазовая или обращенно-фазовая силикагелевая хроматография на колонке. Когда в нормально-фазовой силикагелевой хроматографии на колонке в качестве растворителя для элюирования используется градиент смеси хлороформ/метанол, соединения по изобретению элюируют с соотношением смешивания хлороформ/метанол, составляющим около 25:1. Дополнительно, при использовании в качестве растворителя для элюирования в обращенно-фазовой силикагелевой хроматографии на колонке смеси гексана/этилацета (4:1) соединение по изобретению фракционно элюируют на раннем этапе.The total extract can be purified by various types of chromatography, such as normal phase or reverse phase silica gel column chromatography. When a gradient of a chloroform / methanol mixture is used as a solvent for elution in normal phase silica gel column chromatography, the compounds of the invention are eluted with a chloroform / methanol mixing ratio of about 25: 1. Additionally, when used as a solvent for elution in reverse phase silica gel chromatography on a column of hexane / ethyl acetate (4: 1), the compound of the invention is eluted fractionally at an early stage.

Полученная фракция может быть далее очищена ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) или сходным способом.The resulting fraction can be further purified by HPLC (high performance liquid chromatography) or a similar method.

Дополнительно, соединение, используемое в настоящем изобретении, можно также получить способом химического синтеза или биологическим или ферментативным способом с использованием микроорганизмов, ферментов или сходным способом.Additionally, the compound used in the present invention can also be obtained by a chemical synthesis method or a biological or enzymatic method using microorganisms, enzymes, or a similar method.

Соединение или композицию, содержащую это соединение, получают или описанным выше способом, или можно подтвердить содержание соединения по изобретению, например, масс-спектрометрией (МС), спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или подобными способами.A compound or composition containing this compound is prepared either by the method described above, or the content of the compound of the invention can be confirmed, for example, mass spectrometry (MS), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), or the like.

Соединение по изобретению обладает действием, снижающим уровень гемоглобина А1с, результатом которого может быть контроль уровня глюкозы в крови в течение продолжительного периода времени. Поэтому оно может использоваться в качестве активного компонента вещества, снижающего гипергликемию.The compound of the invention has an effect that reduces the level of hemoglobin A1c, the result of which may be to control the level of glucose in the blood over an extended period of time. Therefore, it can be used as the active component of a substance that reduces hyperglycemia.

Дополнительно, в силу того, что кожица листьев Aloe vera содержит барбалоин (barbaloin) и алоэ-эмодин (aloe-emodin), которые обладают слабительным действием, общепринято считать нежелательным ее использование в качестве лекарственного средства или пищевого продукта, или напитка, для которых слабительное действие не является ожидаемым. Поэтому композиция, содержащая соединения по изобретению, предпочтительно не содержит этих компонентов. Дополнительно, мезофилл Aloe vera и продукт его измельчения могут также использоваться в качестве активного компонента вещества, снижающего гипергликемию.Additionally, due to the fact that the skin of the leaves of Aloe vera contains barbaloin and aloe-emodin, which have a laxative effect, it is generally considered undesirable to use it as a medicine or food product or drink for which a laxative action is not expected. Therefore, a composition containing the compounds of the invention preferably does not contain these components. Additionally, mesophyll Aloe vera and its grinding product can also be used as the active component of a substance that reduces hyperglycemia.

Аналогично, соединение по изобретению может использоваться в качестве активного компонента лекарственного средства или пищевого продукта, или напитка по изобретению. Дополнительно, растительный экстракт, полученный с органическим растворителем или горячей водной вытяжкой, или его фракции, содержащие соединение по изобретению (в дальнейшем приводимый как "экстракт и т.д."), также могут использоваться в качестве активного компонента лекарственного средства или пищевого продукта или напитка. В этом случае, вышеприведенный экстракт и т.д. для включения его в лекарственное средство, предпочтительно содержит от 0,001 до 10% сухой массы, более предпочтительно от 0,01 до 1% сухой массы, наиболее предпочтительно от 0,05 до 1% сухой массы соединения по изобретению. Дополнительно, вышеприведенный экстракт и т.д. для включения его в пищевой продукт или напиток предпочтительно содержит от 0,0001 до 1% сухой массы, более предпочтительно от 0,001 до 1% сухой массы, наиболее предпочтительно от 0,005 до 1% сухой массы соединения по изобретению. Вышеприведенный экстракт и т.д. может содержать 2 или более типов соединения по изобретению. Дополнительно, вышеупомянутый экстракт и т.д. может являться раствором, или может также быть лиофилизирован или высушен распылением общепринятым образом, и сохраняться или использоваться в виде порошка.Similarly, a compound of the invention can be used as an active component of a drug or food product or beverage of the invention. Additionally, a plant extract obtained with an organic solvent or a hot aqueous extract, or fractions thereof, containing a compound of the invention (hereinafter referred to as "extract, etc.") can also be used as an active component of a drug or food product or a drink. In this case, the above extract, etc. for inclusion in a medicament, it preferably contains from 0.001 to 10% dry weight, more preferably from 0.01 to 1% dry weight, most preferably from 0.05 to 1% dry weight of the compound of the invention. Additionally, the above extract, etc. for inclusion in a food or drink, it preferably contains from 0.0001 to 1% dry weight, more preferably from 0.001 to 1% dry weight, most preferably from 0.005 to 1% dry weight of the compound of the invention. The above extract, etc. may contain 2 or more types of compounds of the invention. Additionally, the above extract, etc. may be a solution, or may also be lyophilized or spray dried in a conventional manner, and stored or used in powder form.

Как лекарственное средство по изобретению, соединение по изобретению или композиция, содержащая это соединение, или соединение по изобретению или композиция, содержащая это соединение, соединенные с фармацевтически приемлемым носителем, может применяться у млекопитающих, включая человека, перорально или парентерально. В лекарственном средстве по изобретению соединение по изобретению может быть фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя как соли металлов (неорганические соли), так и органические соли, включающие в себя, например, соли, перечисленные в "Remington's Pharmaceutical Sciences," 17th edition, p.1418, 1985. Конкретные примеры этих солей включают в себя соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромат и сульфат, и соли органических кислот, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат и стеарат, но не ограничены вышеперечисленным. Кроме того, соль может являться солью металла, такой как натриевой, калиевой, кальциевой, магниевой и алюминиевой, или солью аминокислоты, такой как лизин. Кроме того, сольваты, такие как гидраты вышеприведенного соединения или их фармацевтически приемлемые соли, также попадают в объем настоящего изобретения.As a medicine of the invention, a compound of the invention or a composition containing this compound, or a compound of the invention or a composition containing this compound, coupled to a pharmaceutically acceptable carrier, can be used in mammals, including humans, orally or parenterally. In a drug of the invention, the compound of the invention may be a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, including, for example, those listed in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, p.1418, 1985. Specific examples of these salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromate and sulfate, and organic acid salts such as malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate , salicylate and stearate but not limited to above listed. In addition, the salt may be a metal salt, such as sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum, or a salt of an amino acid, such as lysine. In addition, solvates, such as hydrates of the above compound or their pharmaceutically acceptable salts, also fall within the scope of the present invention.

Форма лекарственного средства по изобретению конкретно не ограничивается и может соответственно выбираться в зависимости от терапевтических целей. Конкретные примеры этих форм включают в себя таблетки, драже, порошок, раствор, суспензию, эмульсию, гранулы, капсулы, сироп, свечи, инъекционные формы, мазь, аппликатор, глазные капли, назальные капли и т.д. В препаратах могут использоваться добавки, как правило, используемые в качестве фармацевтических носителей в обычных лекарственных средствах для снижения гипергликемии, такие как наполнители, связующие вещества, разлагающие вещества, смазывающие вещества, стабилизаторы, ароматизаторы, разбавители, сурфактанты и растворители для инъекций. Кроме того, соединение по изобретению или композиция, содержащая это соединение, может использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, обладающими эффектом снижения гипергликемии до выявления снижения эффекта настоящего изобретения.The form of the medicament according to the invention is not particularly limited and may accordingly be selected depending on the therapeutic purposes. Specific examples of these forms include tablets, dragees, powder, solution, suspension, emulsion, granules, capsules, syrup, suppositories, injection forms, ointment, applicator, eye drops, nasal drops, etc. Supplements that are typically used as pharmaceutical carriers in conventional drugs to reduce hyperglycemia, such as fillers, binders, degradants, lubricants, stabilizers, flavors, diluents, surfactants and injection solvents, can be used in the preparations. In addition, a compound of the invention or a composition containing this compound can be used in combination with other drugs having the effect of reducing hyperglycemia until a decrease in the effect of the present invention is detected.

Хотя количество содержащегося в лекарственном средстве по изобретению соединения по изобретению или композиции, содержащей это соединение, конкретно не ограничено и может соответственно выбираться, его количество в фармацевтическом препарате может составлять, например, от 0,001 до 10% массы, предпочтительно от 0,01 до 1% массы, наиболее предпочтительно от 0,05 до 1% массы, в плане количества соединения по изобретению.Although the amount of a compound of the invention or a composition containing this compound contained in a medicament according to the invention is not particularly limited and can be suitably selected, its amount in a pharmaceutical preparation can be, for example, from 0.001 to 10% by weight, preferably from 0.01 to 1 % by weight, most preferably from 0.05 to 1% by weight, in terms of the amount of the compound of the invention.

Лекарственное средство по изобретению является пригодным для терапевтического или профилактического воздействия на заболевания, развивающиеся при гипергликемических состояниях, такие как диабет и связанные с ним симптомы и состояния (вероятность развития диабета или связанных с ним состояний). В частности, оно может применяться также для предотвращения появления сахарного диабета при гипергликемических состояниях. Кроме того, лекарственное средство по изобретению может лечить или предотвращать различные заболевания, осложнения и т.д., являющиеся следствием гипергликемических состояний, и уменьшать риски, осложнения этих болезней и т.д.The medicament of the invention is suitable for the therapeutic or prophylactic effect on diseases developing in hyperglycemic conditions, such as diabetes and related symptoms and conditions (likelihood of developing diabetes or related conditions). In particular, it can also be used to prevent the onset of diabetes in hyperglycemic conditions. In addition, the drug according to the invention can treat or prevent various diseases, complications, etc., resulting from hyperglycemic conditions, and reduce the risks, complications of these diseases, etc.

Примеры таких различных заболеваний и осложнений, являющихся следствием гипергликемических состояний, включают в себя диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую гангрену, апоплексию мозга, являющиеся следствием сахарного диабета, инфаркт миокарда, являющийся следствием сахарного диабета, и т.д.Examples of such various diseases and complications resulting from hyperglycemic conditions include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic gangrene, brain apoplexy resulting from diabetes mellitus, myocardial infarction resulting from diabetes mellitus, etc.

Термин "гипергликемические состояния" относится к состояниям, при которых уровни глюкозы в крови находятся вне нормальных диапазонов, при том, что, как правило, нормальные диапазоны определяются как уровень глюкозы в крови натощак, составляющий 110 мг/дл или ниже, уровень глюкозы в крови 160 мг/дл или ниже через 1 час после нагрузки глюкозой 75 г, и уровень глюкозы в крови 120 мг/дл или ниже через 2 часа после такой же нагрузки глюкозой (Nihon Rinsho, № 806, Vol.1, pp.28-35, 2002). Кроме того, лекарственное средство по изобретению предпочтительно применяется для лечения пациентов с уровнем гемоглобина А1с выше нормального, например с уровнем гемоглобина А1с, составляющим 5,8% или выше.The term "hyperglycemic conditions" refers to conditions in which blood glucose levels are outside the normal ranges, while, as a rule, normal ranges are defined as fasting blood glucose levels of 110 mg / dl or lower, blood glucose levels 160 mg / dl or lower 1 hour after a glucose load of 75 g and a blood glucose level of 120 mg / dl or lower 2 hours after the same glucose load (Nihon Rinsho, No. 806, Vol.1, pp. 28-35 , 2002). In addition, the medicament of the invention is preferably used to treat patients with a hemoglobin A1c level higher than normal, for example with a hemoglobin A1c level of 5.8% or higher.

Время введения лекарственного средства по изобретению в частности не ограничено и может соответственно выбираться в зависимости от способа лечения объективного заболевания. Кроме того, путь введения предпочтительно определяется в зависимости от лекарственной формы, возраста, пола, тяжести симптомов у пациентов и т.д.The time of administration of the medicament according to the invention is not particularly limited and may accordingly be selected depending on the method of treating an objective disease. In addition, the route of administration is preferably determined depending on the dosage form, age, gender, severity of symptoms in patients, etc.

Дозу активного компонента в лекарственном средстве настоящего изобретения соответственно выбирают в зависимости от режима дозирования, возраста, пола, тяжести заболевания, других условий, связанных с пациентом, и т.д. Количество соединения настоящего изобретения, являющегося активным компонентом, обычно выбирают из диапазона, предпочтительно составляющего от 0,001 до 50 мг/кг/день, более предпочтительно составляющего от 0,01 до 1 мг/кг/день, в качестве предполагаемой дозы. Кроме того, при использовании композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, сухой вес соединения выбирают из диапазона, предпочтительно составляющего от 0,1 до 1000 мг/кг/день, более предпочтительно составляющего от 1 до 100 мг/кг/день, в качестве предполагаемого количества. В любом случае доза может приниматься внутрь один или несколько раз в день в виде раздельных порций.The dose of the active ingredient in the drug of the present invention is accordingly selected depending on the dosage regimen, age, gender, severity of the disease, other conditions associated with the patient, etc. The amount of the compound of the present invention, which is the active component, is usually selected from the range preferably from 0.001 to 50 mg / kg / day, more preferably from 0.01 to 1 mg / kg / day, as the intended dose. In addition, when using a composition containing a compound of the present invention, the dry weight of the compound is selected from a range preferably from 0.1 to 1000 mg / kg / day, more preferably from 1 to 100 mg / kg / day, as an estimated amount . In any case, the dose can be taken orally one or more times a day in separate portions.

Соединение настоящего изобретения или экстракт и т.д., содержащий это соединение, можно добавлять к пищевому продукту или напитку. В частности, до выявления снижения эффекта активного компонента форма и свойства пищевого продукта или напитка не ограничены, и пищевой продукт или напиток может приниматься внутрь перорально, и он может производиться общепринятым образом с использованием сырья, обычно применяемого для пищевого продукта или напитка, за исключением добавления вышеприведенного активного компонента.A compound of the present invention or an extract, etc. containing this compound can be added to a food or drink. In particular, until a decrease in the effect of the active component is detected, the shape and properties of the food product or drink are not limited, and the food product or drink can be taken orally, and it can be made in a conventional manner using raw materials commonly used for the food product or drink, with the exception of the above active component.

В частности, не ограничивается и, соответственно, может выбираться количество соединения настоящего изобретения или экстракта и т.д., содержащего это соединение, которое содержится в пищевом продукте или напитке настоящего изобретения. Например, содержание соединения настоящего изобретения или экстракта и т.д., содержащего это соединение, составляет в пищевом продукте или напитке в количестве от 0,0001 до 1% массы, предпочтительно от 0,001 до 1% массы, наиболее предпочтительно от 0,005 до 1% массы, в плане количества соединения настоящего изобретения.In particular, it is not limited and, accordingly, an amount of a compound of the present invention or an extract, etc., containing this compound that is contained in a food product or beverage of the present invention can be selected. For example, the content of a compound of the present invention or an extract, etc. containing this compound is in an amount of from 0.0001 to 1% by weight in a food product or beverage, preferably from 0.001 to 1% by weight, most preferably from 0.005 to 1% mass, in terms of the amount of the compound of the present invention.

Для пищевого продукта или напитка настоящего изобретения существуют различные варианты применения, использующие эффект снижения гипергликемии. Например, он может использоваться для применения в качестве пищевого продукта или напитка, подходящего для людей, обеспокоенных своим уровнем глюкозы в крови, в качестве пищевого продукта или напитка, полезного для уменьшения или устранения факторов риска болезней, связанных с образом жизни, таких как сахарный диабет, и т.д.For the food or drink of the present invention, there are various applications that use the effect of reducing hyperglycemia. For example, it can be used for use as a food or drink suitable for people concerned about their blood glucose level, as a food or drink useful for reducing or eliminating risk factors for lifestyle-related diseases such as diabetes , etc.

В отношении пищевого продукта или напитка настоящего изобретения, словосочетание "снижение гипергликемии" означает, что улучшение или профилактика различных видов ущерба здоровью, являющихся следствие гипергликемии, и термины "профилактика гипергликемии", "сдерживание увеличения уровня глюкозы в крови", "снижение увеличивающегося уровня глюкозы в крови", "профилактика увеличения уровня глюкозы в крови", "снижение высокого уровня гемоглобина А1с" и т.д., представленные в виде примеров в настоящем изобретении, имеют значение, сходное со значением вышеприведенного термина «снижение гипергликемии».With respect to the food or drink of the present invention, the phrase “reducing hyperglycemia” means improving or preventing various types of health damage resulting from hyperglycemia, and the terms “preventing hyperglycemia,” “containing the increase in blood glucose,” “reducing the increasing level of glucose in blood "," prophylaxis of an increase in blood glucose level "," reduction of high hemoglobin A1c ", etc., presented as examples in the present invention, have a value similar to HAND above the term "hyperglycemia."

Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения является пригодным для профилактики заболеваний, являющихся следствие гипергликемических состояний, таких как диабет и связанных с ним симптомов и состояний (вероятность развития диабета или связанных с ним состояний).In addition, the food product or drink of the present invention is suitable for the prevention of diseases resulting from hyperglycemic conditions, such as diabetes and related symptoms and conditions (the likelihood of developing diabetes or related conditions).

В частности, он также может применяться для предотвращения возникновения диабета при гипергликемических состояниях. Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения можно использовать для профилактики различных заболеваний, осложнений и т.д., являющихся следствием гипергликемических состояний, и можно уменьшить риск возникновения этих заболеваний, осложнений и т.д.In particular, it can also be used to prevent the onset of diabetes in hyperglycemic conditions. In addition, the food product or drink of the present invention can be used to prevent various diseases, complications, etc. resulting from hyperglycemic conditions, and the risk of these diseases, complications, etc. can be reduced.

Примеры таких различных заболеваний и осложнений, являющихся следствием гипергликемических состояний, включают в себя диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую гангрену, апоплексию мозга, являющихся следствием сахарного диабета, инфаркт миокарда, являющийся следствием сахарного диабета, и т.д.Examples of such various diseases and complications resulting from hyperglycemic conditions include diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic gangrene, brain apoplexy resulting from diabetes mellitus, myocardial infarction resulting from diabetes mellitus, etc.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения предпочтительно позиционируется на рынке как пищевой продукт или напиток, к которому приложено указание, что этот пищевой продукт или напиток применяется для снижения гипергликемии, например "пищевой продукт или напиток, содержащий соединение, обладающее эффектом снижения гипергликемии, обозначают указанием "Для снижения гипергликемии", "пищевой продукт или напиток, содержащий растительный экстракт, обозначают указанием "Для снижения гипергликемии", "пищевой продукт или напиток, содержащий экстракт Aloe vera, обозначают указанием "Для снижения гипергликемии" и т.д.The food product or drink of the present invention is preferably marketed as a food product or drink, to which is indicated that this food product or drink is used to reduce hyperglycemia, for example, "a food product or drink containing a compound having the effect of reducing hyperglycemia is indicated by" To reduce hyperglycemia, "" a food product or a drink containing plant extract is indicated by the indication "To reduce hyperglycemia,""a food product or drink, soda zhaschy extract of Aloe vera, represent an indication of "For improving hyperglycemia," etc.

Поскольку соединение настоящего изобретения и экстракт и т.д. содержащий это соединение, обладают эффектом снижения гипергликемии, считается, что указание "снижение гипергликемии" также означает "сдерживание увеличения уровня глюкозы в крови". Поэтому пищевой продукт или напиток настоящего изобретения можно обозначить указанием, что они служат "Для сдерживания увеличения уровня глюкозы в крови". То есть вышеприведенное указание "Для снижения гипергликемии" может означать указание "Для сдерживания увеличения уровня глюкозы в крови".Because the compound of the present invention and the extract, etc. containing this compound have the effect of lowering hyperglycemia, it is believed that the indication "lowering hyperglycemia" also means "inhibiting the increase in blood glucose." Therefore, the food or drink of the present invention can be indicated by indicating that they serve "To contain the increase in blood glucose." That is, the above indication "To reduce hyperglycemia" may mean the indication "To contain the increase in blood glucose."

Формулировка, используемая для вышеприведенного указания, не обязательно ограничивается словосочетанием "Для снижения гипергликемии" или "Для сдерживания увеличения уровня глюкозы в крови", и любая другая формулировка, отображающая эффект снижения гипергликемии или сдерживания увеличения уровня глюкозы в крови, безусловно попадает в объем настоящего изобретения. Аналогично этой формулировке также возможно, например, указание, основанное на различных вариантах применения, позволяющих потребителям признать эффект снижения гипергликемии или сдерживания увеличения уровня глюкозы в крови. Примеры включают в себя, например, такие указания: "Подходит для людей, обеспокоенных своим уровнем глюкозы в крови", "Полезный для уменьшения или устранения факторов риска болезней, связанных с образом жизни, таких как сахарный диабет", и т.д.The wording used for the above indication is not necessarily limited to the phrase “To reduce hyperglycemia” or “To restrain the increase in blood glucose,” and any other wording reflecting the effect of lowering hyperglycemia or inhibiting the increase in blood glucose is certainly within the scope of the present invention. . Similarly to this formulation, it is also possible, for example, to indicate based on various applications that allow consumers to recognize the effect of lowering hyperglycemia or inhibiting an increase in blood glucose. Examples include, for example, the following guidelines: “Suitable for people concerned about their blood glucose levels,” “Useful for reducing or eliminating risk factors for lifestyle-related diseases such as diabetes,” etc.

Вышеприведенный термин "указание" включает в себя все действия для информирования потребителей о вышеприведенном применении, и любые указания, похожие или аналогичные вышеприведенным указаниям, попадают в объем "указания", относящиеся к настоящему изобретению, независимо от цели, содержания, объективных пунктов, окружающей среды и т.д. этого указания. Однако указание предпочтительно указывается со словосочетаниями, позволяющими потребителям непосредственно узнать о вышеприведенном применении. Конкретные примеры включают в себя действия по обозначению вышеприведенного применения на товарах или упаковках товаров, относящихся к пищевому продукту или напитку по изобретению, действия по назначению, доставке, раскрытию с целью назначения или доставки или импортирования таких товаров или упаковок товаров с указанием по вышеприведенному применению, раскрытию или размещению рекламы, прайс-листов или деловых бумаг, относящихся к товарам с указанием по вышеприведенному применению, или обеспечение информации, включающей в себя электромагнитный способ (Интернет и т.д.) информации, содержащей указание по вышеприведенному применению, и т.д.The above term “indication” includes all actions for informing consumers about the above application, and any instructions similar or similar to the above instructions fall within the scope of the “instructions” related to the present invention, regardless of purpose, content, objective points, environment etc. of this indication. However, the indication is preferably indicated with phrases that allow consumers to directly learn about the above application. Specific examples include actions to indicate the above use on goods or packages of goods related to a food product or drink according to the invention, actions for the purpose, delivery, disclosure for the purpose of destination or delivery or import of such goods or packages of goods indicating the above application, the disclosure or placement of advertisements, price lists or business papers relating to goods with an indication of the above application, or the provision of information including electronic omagnitny method (Internet etc.) information comprising an indication of the above application, etc.

Указание предпочтительно является указанием, одобренным административно и т.д. (например, указание в форме, основанной на одобрении, принятом на основе любой из различных законодательных систем, обеспечиваемых административно), и оно является наиболее предпочтительным указанием для рекламных материалов для продажи за наличный расчет, таких как упаковки, контейнеры, каталоги, брошюры, для рекламы в местах продажи, других документах и т.д.An indication is preferably an indication approved administratively, etc. (for example, an indication in a form based on approval adopted on the basis of any of the various legislative systems provided administratively), and it is the most preferred indication for promotional materials for sale in cash, such as packages, containers, catalogs, brochures, for advertisements at points of sale, other documents, etc.

Примеры указаний дополнительно включают в себя, например, указания, что этот продукт является продуктом для здорового питания, продуктом для функционального питания, энтеральным питательным продуктом, пищевым продуктом для специального использования в диетах, пищевым продуктом с заявкой на функциональные питательные свойства, псевдолекарственным средством и т.д., а также указания, одобренные Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения (the Ministry of Health, Labor and Welfare) например, указания, основанные на одобрении системы пищевых продуктов для специального использования для здоровья и сходных систем. Примеры таких указаний включают в себя указания о применении в качестве пищевого продукта для специального использования для здоровья, указания о применении в качестве пищевого продукта для специального использования для здоровья в соответствии с требованиями по здоровью, указания по воздействии на структуры и функции организма, указания по сокращению риска заболевания и т.д., и более точно, типичные примеры включают в себя указания о применении в качестве пищевого продукта для специального использования для здоровья (особенно указания, относящиеся к использованию для здоровья), обеспечиваемые в контроле за соблюдением "Закона о содействии здоровью" (Health Promotion Law, Japan Ministry of Health, Labor and Welfare, Ministerial ordinance № 86, 30 апреля 2003 года), и сходные указания.Examples of indications further include, for example, indications that this product is a healthy food product, a functional food product, an enteral nutritional product, a food product for special use in diets, a food product with an application for functional nutritional properties, a pseudo-drug, and so on. .d., as well as guidelines approved by the Ministry of Health, Labor and Social Security (the Ministry of Health, Labor and Welfare) for example, guidelines based on approval of the food system s products for special use for health and related systems. Examples of such indications include indications of use as a food product for special uses for health, indications of use as a food product for special uses for health in accordance with health requirements, indications of effects on body structures and functions, indications of reduction disease risk, etc., and more precisely, typical examples include indications of use as a food product for special use for health (especially indications of I, related to health use), enforced to monitor compliance with the Health Promotion Law (Health Promotion Law, Japan Ministry of Health, Labor and Welfare, Ministerial ordinance No. 86, April 30, 2003), and similar guidelines.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Со ссылкой на нижеследующие примеры настоящее изобретение будет объяснено более определенно. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается нижеследующими примерами.With reference to the following examples, the present invention will be explained more specifically. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.

Пример получения 1Production Example 1

Мезофилл (навеску прозрачного геля) Aloe vera в количестве 100 кг превращали в жидкость, используя гомогенизатор, добавляли 100 л смеси этилацетат/бутанол (3:1) и перемешивали.Mesophyll (a weighed transparent gel) of Aloe vera in an amount of 100 kg was turned into a liquid using a homogenizer, 100 L of a mixture of ethyl acetate / butanol (3: 1) was added and mixed.

Смесь оставляли на ночь, и затем смесь этилацетат/бутанол и водный слой разделяли для восстановления смеси этилацетат/бутанол. Экстракт этой смеси этилацетат/бутанол, полученный концентрацией смеси этилацетат/бутанол при пониженном давлении, весил 13,5 г. Раствор 13 г этого экстракта, растворенного в 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:1), загружали в колонку, заполненную 400 г Silica Gel 60 (Merck Ltd.), для достижения адсорбции компонентов в колонке, затем компоненты элюировали со смесью хлороформ/метанол способом ступенчатого градиента, в котором концентрацию метанола ступенчато увеличивали (соотношения смешивания хлороформ/метанол составляли 100:1, 25:1, 10:1, 5:1 и 1:1), и элюент фракционировали для каждого соотношения смешивания вышеприведенной смеси. Нормально-фазной и обращенно-фазной тонкослойной хроматографией (Merck Ltd., Silica Gel 60F254 и RP-18F2543) подтверждали, что среди этих фракций соединение по изобретению присутствовало во фракции, элюированной со смесью хлороформ/метанол с соотношением 25:1.The mixture was left overnight, and then the ethyl acetate / butanol mixture and the aqueous layer were separated to restore the ethyl acetate / butanol mixture. An extract of this ethyl acetate / butanol mixture, obtained by concentration of the ethyl acetate / butanol mixture under reduced pressure, weighed 13.5 g. A solution of 13 g of this extract dissolved in 1 ml of a mixture of chloroform / methanol (1: 1) was loaded into a column filled with 400 g Silica Gel 60 (Merck Ltd.), to achieve adsorption of the components in the column, the components were then eluted with a chloroform / methanol mixture in a stepwise gradient manner in which the methanol concentration was increased stepwise (chloroform / methanol mixing ratios were 100: 1, 25: 1, 10 : 1, 5: 1 and 1: 1), and the eluent is fractionated ovals for each mixing ratio of the above mixture. Normal phase and reverse phase thin layer chromatography (Merck Ltd., Silica Gel 60F254 and RP-18F2543) confirmed that among these fractions, the compound of the invention was present in the fraction eluted with a chloroform / methanol mixture with a ratio of 25: 1.

Вес этого вещества сырой очистки (продукт 1 сырой очистки), содержащего соединение по изобретению, составлял 3 г. Дополнительно, выход продуктов сырой очистки, полученных при вышеописанных действиях из фракций, элюированной со смесями хлороформ/метанол с соотношением 10:1 и 1:1, соответственно составлял 1,17 и 2,27 г. Из этих фракций удаляли растворители, затем каждый экстракт растворяли в 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:1) и загружали в колонку, заполненную 100 г Silica Gel 60, для достижения адсорбции компонентов в колонке, затем компоненты элюировали со 1100 мл смеси гексана/этилацетата (4:1). Элюированные фракции собирали как аликвотные количества 300 мл (фракция A), 300 мл (фракция B) и 500 мл (фракция C) в этом порядке. Выход полученных после удаления растворителей из фракций A, B и C продуктов соответственно составлял 0,6 г, 1,35 г и 0,15 г.The weight of this crude refining substance (crude refining product 1) containing the compound of the invention was 3 g. Additionally, the crude refining products obtained from the above steps from fractions eluted with chloroform / methanol mixtures with a ratio of 10: 1 and 1: 1 , respectively, amounted to 1.17 and 2.27 g. Solvents were removed from these fractions, then each extract was dissolved in 1 ml of a mixture of chloroform / methanol (1: 1) and loaded onto a column filled with 100 g of Silica Gel 60 to achieve the adsorption of components in a column, then the components were eluted from 1100 ml of a mixture of hexane / ethyl acetate (4: 1). Eluted fractions were collected as aliquots of 300 ml (fraction A), 300 ml (fraction B) and 500 ml (fraction C) in this order. The yield obtained after removal of solvents from fractions A, B and C of the products, respectively, was 0.6 g, 1.35 g and 0.15 g.

Нормально-фазной и обращенно-фазной тонкослойной хроматографией подтверждали, что соединение по изобретению было сосредоточено во фракции А (продукт 2 сырой очистки). Этот продукт 2 сырой очистки дополнительно разделяли ВЭЖХ с использованием COSMOSIL C18 (Nacalai Tesque, Inc.) со смесью хлороформ/гексан (85:15) для получения 1,3 мг соединения 3 (4-метилхолест-7-ен-3-ол), 1,2 мг соединения 4 (4-метилэргост-7-ен-3-ол) и 1 мг соединения 5 (4-метилстигмаст-7-ен-3-ол). Структуры этих соединений подтверждали масс-спектрометрией (МС) и ЯМР.Normal phase and reverse phase thin layer chromatography confirmed that the compound of the invention was concentrated in fraction A (crude product 2). This crude crude product 2 was further separated by HPLC using COSMOSIL C18 (Nacalai Tesque, Inc.) with chloroform / hexane (85:15) to obtain 1.3 mg of compound 3 (4-methylcholest-7-en-3-ol) 1.2 mg of compound 4 (4-methyl-ergost-7-en-3-ol) and 1 mg of compound 5 (4-methyl-stigmast-7-en-3-ol). The structures of these compounds were confirmed by mass spectrometry (MS) and NMR.

Тестовый пример 1Test case 1

Этот тест проводили с целью оценки соединения по изобретению по снижающему уровень гемоглобина А1с действию и эффекту снижения состояния гипергликемии.This test was performed to evaluate the compound of the invention by the hemoglobin A1c-lowering effect and the effect of lowering the state of hyperglycemia.

(1) Получение пробы(1) Obtaining a sample

Соединение 3 (4-метилхолест-7-ен-3-ол), соединение 4 (4-метилэргост-7-ен-3-ол) и соединение 5 (4-метилстигмаст-7-ен-3-ол), полученные в вышеупомянутом примере получения 1, использовали как тестовые пробы 1, 2 и 3, соответственно.Compound 3 (4-methylcholest-7-en-3-ol), compound 4 (4-methylergost-7-en-3-ol) and compound 5 (4-methylstigmast-7-en-3-ol) obtained in the aforementioned Production Example 1 was used as test samples 1, 2, and 3, respectively.

(2) Способ тестирования(2) Test Method

В качестве моделей диабета II типа использовали шестинедельных самцов мышей db/db (приобретенных у фирмы Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделили на группы, каждая из которых состояла из 7 животных. Каждую тестовую пробу растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид), и концентрацию регулировали физиологическим раствором до 1 мкг/мл. Конечную концентрацию ДМСО регулировали до 0,2%. Раствор, который не содержал ни одной из тестовых проб, использовали в качестве отрицательной пробы. Мышиным моделям диабета II типа перорально с помощью зонда вводили 1 мл любой из тестовых проб растворов, ежедневно, один раз в день в течение 40 дней подряд. Дополнительно, в качестве контрольной пробы 1, мышиным моделям вводили β-ситостерол (Tama Biochemical Co., Ltd.). Измеряли уровни глюкозы в крови натощак и рандомизированные уровни глюкозы в крови через периоды времени, используя прибор Antsense II (Bayer-Sankyo Co., Ltd.). Уровни глюкозы в крови натощак измеряли через 15 часов голода. Дополнительно, на 35-й день после начала введения, измеряли уровни гемоглобина А1с, используя DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).Six-week-old male db / db mice (purchased from Clea Japan, Inc.) were used as type II diabetes models. These mice were divided into groups, each of which consisted of 7 animals. Each test sample was dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide), and the concentration was adjusted with physiological saline to 1 μg / ml. The final concentration of DMSO was adjusted to 0.2%. A solution that did not contain any of the test samples was used as a negative sample. In mouse models of type II diabetes, 1 ml of any test solution solution was orally administered with a probe daily, once a day for 40 consecutive days. Additionally, as a control sample 1, β-sitosterol (Tama Biochemical Co., Ltd.) was injected into mouse models. Fasting blood glucose levels and randomized blood glucose levels over time periods were measured using an Antsense II instrument (Bayer-Sankyo Co., Ltd.). Fasting blood glucose levels were measured after 15 hours of hunger. Additionally, on the 35th day after the start of administration, hemoglobin A1c levels were measured using DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты (уровни глюкозы в крови и уровни гемоглобина А1с)(3) Results (blood glucose levels and hemoglobin A1c levels)

Изменения в зависимости от времени рандомизированных уровней глюкозы в крови и уровней глюкозы в крови натощак в течение периода введения тестовой пробы показаны на фиг.1 и 2. Несмотря на то, что у мышей, которым вводили отрицательную пробу или контрольную пробу 1, наблюдалось быстрое повышение как рандомизированных уровней глюкозы в крови, так и уровней глюкозы в крови натощак, эффект сдерживания повышения уровня глюкозы в крови отчетливо наблюдали у мышей, которым повторно вводили тестовые пробы 1, 2 или 3.Changes as a function of time of randomized fasting blood glucose and fasting blood glucose levels during the test sample administration period are shown in FIGS. 1 and 2. Although mice that were injected with a negative test or control sample 1 showed a rapid increase of both randomized blood glucose levels and fasting blood glucose levels, the effect of inhibiting an increase in blood glucose levels was clearly observed in mice that were re-injected with test samples 1, 2, or 3.

Результаты измерения уровней гемоглобина А1с на 35-й день после начала введения показаны в таблице 1. По сравнению с уровнями гемоглобина А1с после введения отрицательной пробы наблюдали заметное уменьшение от 15 до 26% после введения тестовых проб как 1, так и 2. Напротив, уменьшение примерно только на 0,5% наблюдали после введения контрольной пробы 1 и, следовательно, не выявляли почти никакого эффекта снижения уровня гемоглобина А1с. Дополнительно, в течение периода введения или после него не выявляли состояния острого снижения уровня сахара в крови и не наблюдали никаких неблагоприятных симптомов побочных эффектов с точки зрения массы тела и результатов патологических исследований.The results of measuring hemoglobin A1c levels on the 35th day after the start of administration are shown in Table 1. Compared with the hemoglobin A1c levels after administration of a negative sample, a noticeable decrease of 15 to 26% was observed after the administration of test samples of both 1 and 2. On the contrary, a decrease approximately only 0.5% was observed after the administration of control sample 1 and, therefore, almost no effect of a decrease in hemoglobin A1c level was revealed. Additionally, during the period of administration or after it, no state of acute decrease in blood sugar level was detected and no adverse symptoms of side effects were observed in terms of body weight and the results of pathological studies.

Таблица 1Table 1 ПробыSamples Относительные уровни гемоглобина А1с (%) на 35-й день после введенияRelative hemoglobin A1c levels (%) on day 35 after administration Величина рP value Тестовая проба 1Test Sample 1 80,2±19,280.2 ± 19.2 0,010.01 Тестовая проба 2Test Sample 2 82,7±21,082.7 ± 21.0 0,0260,026 Тестовая проба 3Test Sample 3 77,8±12,277.8 ± 12.2 0,00150.0015 Контрольная проба 1Control sample 1 94,8±8,594.8 ± 8.5 0,3140.314 Отрицательная пробаNegative test 100one hundred  

Тестовый пример 2Test example 2

Этот тест проводили с целью оценки действия снижения уровня гемоглобина А1с у соединения по изобретению, а также у антидиабетического лекарственного средства, используемого в клинической практике.This test was performed to evaluate the effect of lowering hemoglobin A1c levels in a compound of the invention, as well as in an antidiabetic drug used in clinical practice.

(1) Получение пробы(1) Obtaining a sample

Соединение 3 (4-метилхолест-7-ен-3-ол), соединение 4 (4-метилэргост-7-ен-3-ол) и соединение 5 (4-метилстигмаст-7-ен-3-ол), полученные в вышеупомянутом примере получения 1, использовали в качестве тестовых проб 1, 2 и 3, соответственно.Compound 3 (4-methylcholest-7-en-3-ol), compound 4 (4-methylergost-7-en-3-ol) and compound 5 (4-methylstigmast-7-en-3-ol) obtained in the above production example 1, used as test samples 1, 2 and 3, respectively.

(2) Способ тестирования(2) Test Method

В качестве моделей диабета II типа использовали шестинедельных самцов мышей db/db, (приобретенных у фирмы Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделили на группы, каждая из которых состояла из 7 животных. Каждую тестовую пробу растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид), и концентрацию регулировали физиологическим раствором до 1 мкг/мл. Конечную концентрацию ДМСО регулировали до 0,2%. Раствор, который не содержал ни одной из тестовых проб, использовали в качестве отрицательной пробы. Дополнительно, в качестве контрольной пробы 2, в ступке перетирали таблетки ACTOS®, таблетки (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) и растворяли в физиологическом растворе таким образом, чтобы концентрация пиоглитазона гидрохлорида в качестве активного компонента составляла 7,5 мкг/мл. Мышиным моделям диабета II типа перорально с помощью зонда вводили 1 мл каждой из тестовых проб растворов, раствор контрольной пробы 2 или раствор отрицательной пробы ежедневно, один раз в день в течение 22 дней подряд. На 23-й день после начала введения измеряли уровни гемоглобина А1с, используя DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).Six-week-old male db / db mice (purchased from Clea Japan, Inc.) were used as type II diabetes models. These mice were divided into groups, each of which consisted of 7 animals. Each test sample was dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide), and the concentration was adjusted with physiological saline to 1 μg / ml. The final concentration of DMSO was adjusted to 0.2%. A solution that did not contain any of the test samples was used as a negative sample. Additionally, as a control sample 2, ACTOS® tablets and tablets (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) were ground in a mortar and dissolved in physiological saline so that the concentration of pioglitazone hydrochloride as the active component was 7.5 μg / ml. In mouse models of type II diabetes, 1 ml of each test solution solution, control sample solution 2, or negative sample solution was administered orally with a probe daily, once a day for 22 consecutive days using a probe. On the 23rd day after the start of administration, hemoglobin A1c levels were measured using DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты (уровни гемоглобина А1с)(3) Results (hemoglobin A1c levels)

Результаты измерения уровней гемоглобина А1с на 23-й день после начала введения показаны в таблице 2. По сравнению с уровнями гемоглобина А1с, наблюдаемыми после введения отрицательной пробы, статистически значимое уменьшение уровня содержания гемоглобина А1с примерно на 11% наблюдали после введения тестовых проб 1 или 2. Напротив, уменьшение только примерно на 0,8% наблюдали после введения контрольной пробы 2 и также не выявляли никакого статистически значимого эффекта. Дополнительно, в течение периода введения или после него не выявляли состояния острого снижения уровня сахара в крови и не наблюдали никаких неблагоприятных симптомов побочных эффектов с точки зрения массы тела и результатов патологических исследований.The results of measuring hemoglobin A1c levels on the 23rd day after the start of administration are shown in Table 2. Compared with the hemoglobin A1c levels observed after administration of a negative sample, a statistically significant decrease in hemoglobin A1c levels by about 11% was observed after the administration of test samples 1 or 2 On the contrary, a decrease of only about 0.8% was observed after the introduction of control sample 2 and also did not reveal any statistically significant effect. Additionally, during the period of administration or after it, no state of acute decrease in blood sugar level was detected and no adverse symptoms of side effects were observed in terms of body weight and the results of pathological studies.

Таблица 2table 2 ПробыSamples Относительные уровни гемоглобина А1с (%) на 23-й день после введенияRelative hemoglobin A1c levels (%) on the 23rd day after administration Величина рP value Тестовая проба 1Test Sample 1 89,9±9,089.9 ± 9.0 0,020.02 Тестовая проба 2Test Sample 2 91,0±6,791.0 ± 6.7 0,010.01 Тестовая проба 3Test Sample 3 88,8±9,088.8 ± 9.0 0,010.01 Контрольная проба 2Control sample 2 92,1±0,292.1 ± 0.2 0,190.19 Отрицательная пробаNegative test 100one hundred  

Тестовый пример 3Test case 3

Этот тест проводили с целью оценки снижающего уровень гемоглобина А1с действия у продукта 2 сырой очистки, содержащего соединения по изобретению, полученного из Aloe vera.This test was performed to evaluate the hemoglobin A1c-lowering effect of the crude purification product 2 containing the compounds of the invention obtained from Aloe vera .

(1) Получение пробы(1) Obtaining a sample

Продукт 2 сырой очистки (фракция A), полученный в вышеупомянутом примере получения 1, использовали в качестве тестовой пробы 4, и фракции B и C использовали, соответственно, в качестве контрольных проб 3 и 4.The crude purification product 2 (fraction A) obtained in the above production example 1 was used as test sample 4, and fractions B and C were used, respectively, as control samples 3 and 4.

(2) Способ тестирования(2) Test Method

В качестве моделей диабета II типа использовали шестинедельных самцов мышей db/db, (приобретенных у фирмы Clea Japan, Inc.). Этих мышей разделили на группы, каждая из которых состояла из 7 животных. Тестовую пробу 4 и контрольные пробы 3 и 4, каждую, растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид), и концентрацию регулировали физиологическим раствором до 1 мкг/мл. Конечную концентрацию ДМСО регулировали до 0,2%. Раствор, который не содержал ни одной из тестовых проб, использовали в качестве отрицательной пробы. Мышиным моделям диабета II типа перорально с помощью зонда вводили 1 мл любой из проб раствора 4, контрольную пробу 3 и 4 и отрицательную пробу ежедневно, один раз в день в течение 40 дней подряд. На 35-й день после начала введения, измеряли уровни гемоглобина А1с, используя DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).Six-week-old male db / db mice (purchased from Clea Japan, Inc.) were used as type II diabetes models. These mice were divided into groups, each of which consisted of 7 animals. Test sample 4 and control samples 3 and 4, each, were dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide), and the concentration was adjusted with physiological saline to 1 μg / ml. The final concentration of DMSO was adjusted to 0.2%. A solution that did not contain any of the test samples was used as a negative sample. In mouse models of type II diabetes, 1 ml of any of solution 4 samples, control samples 3 and 4 and a negative sample were administered orally with a probe daily, once a day for 40 consecutive days using a probe. On the 35th day after the start of administration, hemoglobin A1c levels were measured using DCA 2000 (Bayer-Sankyo Co., Ltd.).

(3) Результаты (уровни гемоглобина А1с)(3) Results (hemoglobin A1c levels)

Результаты измерения уровней гемоглобина А1с на 35-й день после начала введения показаны в таблице 3. По сравнению с уровнями гемоглобина А1с, наблюдаемыми после введения отрицательной пробы, отчетливое уменьшение на 15% наблюдали после введения тестовой пробы 4. Напротив, уменьшение только примерно от 0,4 до 0,6% наблюдали после введения контрольных проб 3 и 4 и, следовательно, не выявляли почти никакого эффекта снижения уровня гемоглобина А1с. Дополнительно, в течение периода введения или после него не выявляли состояния острого снижения уровня сахара в крови и не наблюдали никаких неблагоприятных симптомов побочных эффектов с точки зрения массы тела и результатов патологических исследований.The results of measuring hemoglobin A1c levels on the 35th day after the start of administration are shown in Table 3. Compared with the hemoglobin A1c levels observed after administration of the negative sample, a clear 15% decrease was observed after the administration of test sample 4. On the contrary, the decrease was only from about 0 , 4 to 0.6% was observed after the administration of control samples 3 and 4 and, therefore, almost no effect of a decrease in hemoglobin A1c level was revealed. Additionally, during the period of administration or after it, no state of acute decrease in blood sugar level was detected and no adverse symptoms of side effects were observed in terms of body weight and the results of pathological studies.

Таблица 3Table 3 ПробыSamples Относительные уровни гемоглобина А1с (%) на 35-й день после введенияRelative hemoglobin A1c levels (%) on day 35 after administration Величина рP value Тестовая проба 4 (продукт 2 сырой очистки)Test sample 4 (crude product 2) 87,0±5,0*87.0 ± 5.0 * 0,00010.0001 Контрольная проба 3Control sample 3 94,0±8,094.0 ± 8.0 0,1380.138 Контрольная проба 4Control sample 4 96,0±6,096.0 ± 6.0 0,1240.124 Отрицательная пробаNegative test 100one hundred  

Лекарственное средство и пищевой продукт или напиток по изобретению могут безопасно вводиться или приниматься внутрь, не вызывая острой гипогликемии, и обладают способностью продолжительно контролировать уровень глюкозы в крови, снижая уровень гемоглобина А1с. Дополнительно, активный компонент лекарственного средства и пищевого продукта или напитка по изобретению можно получать из растения, которое можно безопасно принимать внутрь в качестве пищевого продукта с экспериментальной точки зрения и которое является легкодоступным, как, например, растение семейства Liliaceae, такое как Aloe vera (Aloe barbadensis Miller).The drug and food product or drink according to the invention can be safely administered or taken orally without causing acute hypoglycemia, and have the ability to continuously monitor blood glucose levels, reducing hemoglobin A1c. Additionally, the active component of the drug and food product or beverage according to the invention can be obtained from a plant that can be safely taken orally as a food product from an experimental point of view and which is readily available, such as, for example, a plant of the Liliaceae family , such as Aloe vera (Aloe barbadensis Miller) .

Claims (13)

1. Лекарственное средство для снижения гипергликемии, которое содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола.1. A medication for reducing hyperglycemia, which contains a compound selected from the group consisting of 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-metistigmast-7-en- 3-ol. 2. Лекарственное средство п.1, которое содержит от 0,001 до 10% сухой массы соединения.2. The drug of claim 1, which contains from 0.001 to 10% of the dry weight of the compound. 3. Лекарственное средство для снижения гипергликемии, которое содержит композицию, состоящую из экстракта, полученного с органическим растворителем или с горячей водой из растения семейства Liliaceae или его фракции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола и содержащей от 0,001 до 10% сухой массы соединения в качестве активного компонента.3. A medication for reducing hyperglycemia, which contains a composition consisting of an extract obtained with an organic solvent or with hot water from a plant of the Liliaceae family or a fraction thereof containing a compound selected from the group consisting of 4-methylcholest-7-en-3 -ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-metistigmast-7-en-3-ol and containing from 0.001 to 10% dry weight of the compound as an active component. 4. Лекарственное средство по п.3, в котором растение из семейства Liliaceae является растением, относящимся к роду Aloe.4. The drug according to claim 3, in which the plant from the family Liliaceae is a plant belonging to the genus Aloe. 5. Пищевой продукт или напиток для снижения гипергликемии, который содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола, в качестве активного компонента.5. A food product or drink for reducing hyperglycemia that contains a compound selected from the group consisting of 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-metistigmast-7- en-3-ol, as an active ingredient. 6. Пищевой продукт или напиток по п.5, который содержит от 0,0001 до 1% сухой массы соединения.6. The food or drink according to claim 5, which contains from 0.0001 to 1% of the dry weight of the compound. 7. Пищевой продукт или напиток для снижения гипергликемии, который содержит композицию, состоящую из экстракта, полученного с органическим растворителем или с горячей водой из растения семейства Liliaceae или его фракции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола и содержащей от 0,0001 до 1% сухой массы соединения в качестве активного компонента.7. A food product or drink to reduce hyperglycemia, which contains a composition consisting of an extract obtained with an organic solvent or with hot water from a plant of the Liliaceae family or a fraction thereof containing a compound selected from the group consisting of 4-methyl cholest-7-ene -3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-metistigmast-7-en-3-ol and containing from 0.0001 to 1% dry weight of the compound as an active component. 8. Пищевой продукт или напиток по п.7, в котором растение из семейства Liliaceae является растением, относящимся к роду Aloe.8. The food or drink according to claim 7, in which the plant from the family Liliaceae is a plant belonging to the genus Aloe. 9. Пищевой продукт или напиток по любому из пп.5-8, который обладает эффектом снижения гипергликемии, к которому приложено указание, что он применяется для снижения гипергликемии.9. The food product or drink according to any one of claims 5 to 8, which has the effect of reducing hyperglycemia, to which an indication is attached that it is used to reduce hyperglycemia. 10. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола, или композиции, содержащей это соединение, для получения лекарственного средства для снижения гипергликемии.10. The use of a compound selected from the group consisting of 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol and 4-metistigmast-7-en-3-ol, or a composition, containing this compound, to obtain a medicinal product to reduce hyperglycemia. 11. Применение по п.10, в котором композиция содержит от 0,001 до 10% или больше сухой массы соединения.11. The use of claim 10, in which the composition contains from 0.001 to 10% or more dry weight of the compound. 12. Способ снижения гипергликемии, который включает введение соединения, выбранного из группы, состоящей из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола, и 4-метистигмаст-7-ен-3-ола, или композиции, содержащей это соединение, пациенту, нуждающемуся в снижении гипергликемии.12. A method of reducing hyperglycemia, which comprises administering a compound selected from the group consisting of 4-methylcholest-7-en-3-ol, 4-methylergost-7-en-3-ol, and 4-metistigmast-7-en- 3-ol, or a composition containing this compound, to a patient in need of a reduction in hyperglycemia. 13. Способ по п.12, в котором композиция содержит от 0,001 до 10% или больше сухой массы соединения.13. The method according to item 12, in which the composition contains from 0.001 to 10% or more of the dry weight of the compound.

Images