RU2311195C2 - Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) - Google Patents

Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2311195C2
RU2311195C2 RU2004110615/15A RU2004110615A RU2311195C2 RU 2311195 C2 RU2311195 C2 RU 2311195C2 RU 2004110615/15 A RU2004110615/15 A RU 2004110615/15A RU 2004110615 A RU2004110615 A RU 2004110615A RU 2311195 C2 RU2311195 C2 RU 2311195C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
suspension
peptide
aqueous
aqueous suspension
isotonic agent
Prior art date
Application number
RU2004110615/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004110615A (ru
Inventor
Франсуа БУТИНЬОН (FR)
Франсуа БУТИНЬОН
Романо ДЕГЕНГИ (CH)
Романо ДЕГЕНГИ
Original Assignee
Эрдэна Байосайэнс Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эрдэна Байосайэнс Лимитид filed Critical Эрдэна Байосайэнс Лимитид
Publication of RU2004110615A publication Critical patent/RU2004110615A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311195C2 publication Critical patent/RU2311195C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, в частности способу предупреждения формирования геля гидрофобных пептидов, а именно Тевереликса, путем контактирования его с противоионом в количестве и в молярном соотношении, достаточных для получения жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля. Изобретение касается также жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии Тевереликса и противоиона в воде, где пептид и противоион присутствуют в количествах и молярном соотношении, достаточных для образования суспензии без формирования геля при перемешивании. Изобретение обеспечивает повышение стабильности пептида. 8 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической химии и включает способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, а также композиции гидрофобного пептида и противоиона.
Уровень техники
Часто существует необходимость доставки биологически активных пептидов животным и человеку в композициях, обеспечивающих замедленное высвобождение активного компонента. Данные композиции могут быть получены путем введения активного компонента в биодеградируемые и биосовместимые полимеры в форме микрокапсул, микрогранул или имплантируемых стержней или, альтернативно, посредством использования механических устройств, таких как микронасосы или небиодеградируемые контейнеры. Если пептид имеет высокую растворимость в водной среде, он может быть получен в виде комплекса с небиодеградируемыми полимерами, такими как производные целлюлозы, или смешан с растворами полимеров, формирующими при парентеральной инъекции гель, из которого медленно высвобождается активный пептид.
Все вышеупомянутые композиции имеют недостатки и ограничения, такие как большой объем суспендируемых жидкостей или необходимость удаления недеградируемого устройства. В случае гелеобразующих пептидов часто возникает проблема биодоступности, которая нарушает желательное длительное действие активного компонента.
Некоторые проблемы, обусловленные физико-химическими свойствами пептидов, были описаны в статье R.Deghenghi "Антареликс" ("Antarelix") в монографии "Проблемы и перспективы лечения с использованием аналогов GnRH (рилизинг-гормона гонадотропина)" ("Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectives"), под ред М.Filicori и С.Flamigni, The Parthenon Publishing Group, New York and London, c.89-91, (1996). Дополнительные проблемы проиллюстрированы в статье J. Rivier "Перспективы применения аналогов GnRH в следующем тысячелетии" ("GnRH analogues towards the next millennium") в монографии "Аналоги GnRH" ("GnRH Analogues") под ред. В.Lunenfeld, The Parthenon Publishing Group, New York and London, c.31-45, (1999) и в работах других авторов, например в статье M.F.Powell и соавт., "Парентеральные пептидные композиции - химические и физические свойства нативного LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона) и гидрофобных аналогов в водном растворе" ("Parenteral Peptide Formulations: Chemical and Physical Properties of Native LHRH and Hydrophobia Analogues in Aqueous Solution"), Pharmaceutical Research, 8:1258-1263, (1991).
Соответственно, существует потребность в новых композициях и способах введения, позволяющих избежать этих проблем, и данное изобретение направлено на реализацию этой потребности.
Раскрытие изобретения
Изобретение касается способа предупреждения формирования геля гидрофобного пептида. В основном данный способ предусматривает контактирование гидрофобного пептида с противоионом в количестве и в молярном соотношении, достаточных для обеспечения образования жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля.
Изобретение касается также жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии гидрофобного пептида и противоиона в воде, где пептид и противоион присутствуют в количестве и в молярном соотношении, достаточных для образования суспензии при перемешивании без формирования геля.
Возможность избежать образования геля позволяет приготовить суспензию, пригодную для инъекционного введения. При парентеральной (т.е. подкожной или внутримышечной) инъекции данных водных суспензий млекопитающему, такому как человек, обеспечивается высвобождение гидрофобного пептида в течение длительного времени.
Предпочтительно, когда противоион представляет собой соль сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или серная кислота. Кроме того, гидрофобный пептид может быть представлен аналогом GnRH и предпочтительно является антагонистом GnRH. Более предпочтительно, когда антагонисты GnRH выбраны из групп Азалина В, Абареликса, Антида, Ганиреликса, Цетрореликса или FE 200486 в форме их солей сильных кислот, например, трифторацетата или сульфата. Наиболее предпочтительными соединениями являются
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 трифторацетат и
Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 сульфат.
Предпочтительным является суспендирование соли гидрофобного пептида в водной среде при концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл при молярном соотношении кислоты и пептида по меньшей мере 1,6:1. Соль пептида находится по меньшей мере частично в форме игл с размером частиц между приблизительно 5 и 150 мкм.
Если это желательно, водная суспензия может содержать изотонический агент, такой как маннит. Кроме того, водная суспензия может содержать фармацевтически приемлемый наполнитель. Целесообразно высушивание суспензии до лиофилизированного состояния, из которого ее восстанавливают смешиванием с водой или буферным раствором. Лиофилизированные композиции, содержащие данные высушенные суспензии, а также способы приготовления высушенных суспензий представляют дополнительные варианты осуществления изобретения.
Перечень чертежей и иных материалов
На фиг.1 представлен график, иллюстрирующий фармакодинамический эффект (супрессия тестостерона), полученный при подкожной инъекции крысам суспензии Тевереликса® трифторацетата в соответствии с изобретением.
На фиг.2 представлен график, иллюстрирующий замедленное высвобождение Тевереликса® трифторацетата в течение нескольких недель у крыс, которым инъецирована суспензия Тевереликса® трифторацетата в соответствии с изобретением.
Осуществление изобретения
Неожиданно обнаружено, что высококонцентрированная водная суспензия пептида формулы
Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (Тевереликс®, антагонист GnRH) в виде трифторацетата (TFA) или сульфата не формирует гель, как можно было бы ожидать, судя по ее гидрофобному характеру, но вместо этого образует микрокристаллическую, подобную молоку, суспензию, которую легко парентерально вводить в виде инъекции животным или человеку и которая высвобождает активный компонент в течение нескольких недель (см. фиг.1 и 2). Такое поведение не показано для других солей, таких как ацетат, которые в результате ожидаемым, но нежелательным образом формируют гели с низкой биодоступностью in vivo.
Данное изобретение представляет простое и изящное решение проблемы подавления образования геля гидрофобными пептидами при получении пролонгированной замедленной доставки таких пептидов в форме микрокристаллических высококонцентрированных суспензий.
Дополнительным преимуществом данного открытия является маленький объем таких суспензий, дающий возможность парентеральных инъекций с использованием тонкой иглы и таким образом улучшающий местную переносимость инъецированного материала. При таких инъекциях количество пептида находится в интервале от приблизительно 1,0 до 5 мг/кг массы тела млекопитающего, которому должна быть введена суспензия.
Предпочтительным является количество противоиона, которое находится в избытке относительно необходимого для образования соли. Данное количество, как правило, составляет по меньшей мере 1,6 моль кислоты/моль пептида и предпочтительно составляет 2 моль/моль или больше. Кроме того, инъекционная суспензия должна быть концентрированной для получения наиболее желательных профилей выхода. Под термином "концентрированная" имеют в виду, что количество пептида должно составлять более 2,5% от общей массы композиции.
Суспензии могут быть высушены путем лиофилизации или распылительной сушки с образованием лиофилизированных композиций, которые могут храниться в полученном виде и могут быть восстановлены водой или буферными растворами при необходимости приготовления композиции для инъекции.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
200 мкл 5% маннита добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LAHR Тевереликса® трифторацетата. Смесь перемешиваютс использованием устройства для перемешивания в течение одной минуты и получают текучую, подобную молоку, суспензию жемчужного цвета. Суспензия состоит из микрокристаллов длиной приблизительно 10 мкм. Микрокристаллы могут слипаться, образуя ежевидные структуры. Суспензию (1 мг) подкожной инъекцией вводят крысам и получают фармакодинамический эффект супрессии тестостерона в течение более чем 45 дней (см. фиг.1). Фармакокинетический анализ показывает замедленное высвобождение пептида в течение нескольких недель (см. фиг.2).
Пример 2
200 мкл воды добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® трифторацетата. Смесь перемешивают с использованием устройства для перемешивания в течение одной минуты и получают текучую, подобную молоку, суспензию жемчужного цвета.
Пример 3
200 мкл воды добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата. Смесь перемешивают с использованием устройства для перемешивания в течение одной минуты и получают прозрачный гель. Добавление к гелю 20 мкл TFA (трифторуксусной кислоты) (3 моль/моль) приводит к формированию жидкой, текучей, подобной молоку, суспензии жемчужного цвета.
Пример 4
200 мкл 100 мМ TFA добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (2 моль/моль) для получения текучей, подобной молоку, суспензии. Кроме того, перемешивание 200 мкл 75 мМ TFA с приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (1,5 моль/моль) приводит к тому, что после перемешивания образуется прозрачный гель. В другом исследовании 100 мкл TFA в различных концентрациях добавляют к 7,5 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата при молярном соотношении, лежащем в интервале от 1 до 3. Текучую, подобную молоку, суспензию получают при молярных соотношениях ≥1,6, тогда как гели получают при других молярных соотношениях.
Пример 5
200 мкл 150 мМ TFA добавляют к количествам антагониста LHRH Тевереликса® ацетата, лежащим в интервале от 5 до 30 мг (концентрации лежат в интервале от 25 до 150 мг/мл). Текучую, подобную молоку, суспензию получают при концентрациях до 100 мг/мл.
Пример 6
200 мкл 150 мМ TFA добавляют к приблизительно 15 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (3 моль/моль) и после перемешивания получают текучую, подобную молоку, суспензию. Суспензию лиофилизируют в течение ночи. К лиофилизату добавляют 200 мкл воды или 5% маннита и после перемешивания и восстановления получают текучую, подобную молоку, суспензию.
Пример 7
1 мл 150 мМ TFA добавляют к приблизительно 75 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (3 моль/моль) и после перемешивания получают текучую, подобную молоку, суспензию. Суспензию лиофилизируют в течение ночи. К лиофилизату добавляют 1 мл воды и 0,2 М ацетатный буфер рН 4,0 и после перемешивания и восстановления получают текучую, подобную молоку, суспензию. Данные суспензии стабильны по меньшей мере в течение 3 дней при комнатной температуре.
Пример 8
100 мкл 250 мМ Н2SO4 добавляют к приблизительно 7,5 мг антагониста LHRH Тевереликса® ацетата (5 моль/моль) и через несколько часов получают текучую, подобную молоку, суспензию. Суспензия состоит из микрокристаллов длины приблизительно 100 мкм. Микрокристаллы собираются вместе с формированием ежеподобных структур. Суспензию лиофилизируют в течение ночи. К лиофилизату добавляют 100 мкл воды или 5% маннита и после перемешивания и восстановления получают текучую, подобную молоку, суспензию.

Claims (35)

1. Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, отличающийся тем, что осуществляют контактирование Тевереликса с трифторуксусной или серной кислотой, в количестве и в молярном соотношении, достаточных для получения жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии пептида без формирования геля.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль Тевереликса суспендирована в водной среде в концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что водная суспензия содержит изотонический агент.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что изотонический агент представлен маннитом.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что водная суспензия содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
6. Способ по пп.1-5, отличающийся тем, что водную суспензию получают перед использованием из лиофилизированной соли пептида.
7. Жидкая, подобная молоку, микрокристаллическая водная суспензия Тевереликса и противоиона, полученного из трифторуксусной или серной кислоты в воде, содержащая пептид и противоион в количествах и в молярном соотношении, достаточных для образования при перемешивании суспензии без формирования геля.
8. Суспензия по п.7, в которой соль Тевереликса суспендирована в водной среде в концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл.
9. Суспензия по п.8, в которой водная суспензия содержит изотонический агент.
10. Суспензия по п.9, в которой изотонический агент представлен маннитом.
11. Суспензия по п.7, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
12. Суспензия по любому из пп.7-11, в которой микрокристаллы находятся в форме игл, имеющих размер частиц между приблизительно 5 и 150 мкм.
13. Лиофилизированная композиция, содержащая сухую суспензию по любому из пп.7-12.
14. Способ получения композиции гидрофобного пептида с замедленным высвобождением, отличающийся тем, что осуществляют контактирование Тевереликса с противоионом, полученным из трифторуксусной или серной кислоты, причем пептид и противоион используют в количествах и в молярном соотношении, достаточных для образования при перемешивании суспензии без формирования геля.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что соль гидрофобного пептида суспендирована в водной среде в концентрации, равной или превышающей 25 мг/мл.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что водная суспензия содержит изотонический агент.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что изотонический агент представлен маннитом.
18. Способ по п.14, отличающийся тем, что водная суспензия содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
19. Способ по любому из пп.14-18, отличающийся тем, что водную суспензию получают перед использованием из лиофилизированной соли пептида.
20. Способ получения лиофилизированной композиции по п.13, отличающийся тем, что осуществляют способ по любому из пп.1-6 с последующей лиофилизацией или распылительной сушкой для получения композиции.
21. Способ получения инъекционной жидкой, подобной молоку, микрокристаллической водной суспензии гидрофобного пептида, отличающийся тем, что лиофилизированную композицию по п.13 восстанавливают водой или буферным раствором.
22. Микрокристаллическая водная суспензия. Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 трифторацетата.
23. Суспензия по п.22, которая обеспечивает при введении пациенту замедленное высвобождение пептида in vivo.
24. Суспензия по п.22, в которой соль суспендирована в водной среде с концентрацией равной или выше, чем 25 мг/мл.
25. Суспензия по п.22, в которой водная суспензия содержит изотонический агент.
26. Суспензия по п.25, в которой изотонический агент представлен маннитом.
27.Суспензия по п.22, которая дополнительно включает фармацевтически пригодный наполнитель.
28. Суспензия по любому из пп.22-27, в которой микрокристаллы находятся в форме игл, имеющих размеры от 5 до 150 мкм.
29. Микрокристаллическая водная суспензия Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-llys-Pro-D-Ala-NH2 сульфата.
30. Суспензия по п.29, которая обеспечивает при введении пациенту замедленное высвобождение пептида in vivo.
31. Суспензия по п.29, в которой соль суспендирована в водной среде с концентрацией равной или выше, чем 25 мг/мл.
32. Суспензия по п.29, в которой водная суспензия содержит изотонический агент.
33. Суспензия по п.29, в которой изотонический агент представлен маннитом.
34. Суспензия по п.30, которая дополнительно включает фармацевтически пригодный наполнитель.
35. Суспензия по любому из пп.30-34, в которой микрокристаллы находятся в форме игл, имеющих размеры от 5 до 150 мкм.
RU2004110615/15A 2001-09-06 2002-08-27 Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты) RU2311195C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31761601P 2001-09-06 2001-09-06
US60/317616 2001-09-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004110615A RU2004110615A (ru) 2005-05-10
RU2311195C2 true RU2311195C2 (ru) 2007-11-27

Family

ID=23234486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004110615/15A RU2311195C2 (ru) 2001-09-06 2002-08-27 Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты)

Country Status (27)

Country Link
US (5) US7098305B2 (ru)
EP (2) EP2198888B1 (ru)
JP (3) JP2005504787A (ru)
KR (2) KR100818904B1 (ru)
CN (1) CN100386116C (ru)
AR (1) AR042592A1 (ru)
AT (1) ATE463258T1 (ru)
AU (1) AU2002337025B2 (ru)
BR (1) BR0212333A (ru)
CA (1) CA2459309C (ru)
CY (1) CY1118642T1 (ru)
DE (1) DE60235896D1 (ru)
DK (1) DK2198888T3 (ru)
ES (2) ES2362505T3 (ru)
HK (1) HK1062148A1 (ru)
HU (1) HUP0402099A2 (ru)
IL (1) IL160443A0 (ru)
MX (1) MXPA04002185A (ru)
NO (1) NO20040938L (ru)
NZ (1) NZ531734A (ru)
PL (1) PL368056A1 (ru)
PT (1) PT2198888T (ru)
RU (1) RU2311195C2 (ru)
TW (1) TWI249409B (ru)
UA (1) UA79435C2 (ru)
WO (1) WO2003022243A2 (ru)
ZA (1) ZA200401390B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7358330B2 (en) * 2001-03-29 2008-04-15 Biotempt B.V. Immunoregulatory compositions
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
AU2003263964C1 (en) 2002-07-31 2010-08-19 Seagen Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
AR044852A1 (es) * 2003-06-24 2005-10-05 Novartis Ag Una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un analogo de somatostatina
GB0320806D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
SI1725249T1 (sl) 2003-11-06 2014-04-30 Seattle Genetics, Inc. Spojine monometilvalina, sposobne konjugacije na ligande
GB0428151D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0511269D0 (en) * 2005-06-02 2005-07-13 Creative Peptides Sweden Ab Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide
EP1984009B1 (en) * 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US7704977B2 (en) * 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2008071984A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Ardana Bioscience Limited Administration of the gonadotropin-releasing hormone antagonist teverelix
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
DK2474557T3 (da) 2007-07-16 2014-11-10 Genentech Inc Anti-CD79b-antistoffer og immunkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse
DK2657253T3 (en) 2008-01-31 2017-10-09 Genentech Inc Anti-CD79b antibodies and immune conjugates and methods of use
JP2011519928A (ja) * 2008-05-07 2011-07-14 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド ペプチドの組成物及びその調製方法
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
EP2424503B1 (en) * 2009-05-01 2017-07-05 Ferring BV Composition for the treatment of prostate cancer
WO2011085957A2 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2012006566A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Microcrystalline y receptor agonists
AU2012204213A1 (en) 2011-01-07 2013-06-13 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
AU2012395148B2 (en) 2012-11-24 2016-10-27 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
EP2823808A1 (en) 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
EP2832361A1 (en) * 2013-07-29 2015-02-04 Ipsen Pharma S.A.S. Aqueous sustained release compositions of LHRH analogs
CN104844694A (zh) * 2014-02-17 2015-08-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸加尼瑞克的制备方法
ES2960619T3 (es) 2014-02-28 2024-03-05 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores cargados y sus usos para la conjugación
PT3262071T (pt) 2014-09-23 2020-06-16 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
NZ739830A (en) 2015-07-12 2021-12-24 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
US20210308277A1 (en) 2016-11-14 2021-10-07 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers
US20200000872A1 (en) 2017-01-30 2020-01-02 Antev Limited A composition comprising at least one gnrh antagonist
US20200129583A1 (en) 2017-06-30 2020-04-30 Antev Limited Composition for treating acute urinary retention
EP3560555A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-30 LifeArc A composition for treating one or more estrogen related diseases
WO2019228307A1 (en) * 2018-05-28 2019-12-05 Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. New pharmaceutical use
EP3590524B1 (en) * 2018-07-05 2020-11-04 Antev Limited A method of reconstituting a teverelix-tfa composition
EP3590525A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Antev Limited Teverelix-tfa composition
EP3590526A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-08 Antev Limited A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2668866A (en) * 1951-08-14 1954-02-09 Shell Dev Isomerization of paraffin wax
GB1245187A (en) 1969-02-14 1971-09-08 Continental Can Co Hot melt adhesive composition
JPS5242506A (en) 1975-10-02 1977-04-02 Toa Nenryo Kogyo Kk Hydrotreating process of petroleum wax
JPS5335705A (en) * 1976-09-14 1978-04-03 Toa Nenryo Kogyo Kk Hydrogenation and purification of petroleum wax
US4186078A (en) * 1977-09-12 1980-01-29 Toa Nenryo Kogyo Kabushiki Kaisha Catalyst and process for hydrofining petroleum wax
US4239546A (en) * 1978-07-21 1980-12-16 Petrolite Corporation Hydrocarbon polymers to improve the hardness of waxes
US4256737A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US4266737A (en) * 1979-11-05 1981-05-12 Arrow Converting Equipment, Inc. Air differential mandrel and method of differentially winding and rewinding tapes
US4415649A (en) * 1981-02-25 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Flexographic printing plates containing blended adhesives
US4839422A (en) * 1987-12-23 1989-06-13 Exxon Chemical Patents Inc. Ternary adhesive compositions
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
EP0328090A3 (en) 1988-02-10 1990-08-16 Abbott Laboratories Lhrh analogs
JP2672677B2 (ja) 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Ｌｈｒｈ同族体
DE593491T1 (de) * 1991-04-25 1994-11-17 Romano S.-Cergue Deghenghi LHRH-Antagonisten.
EP0625069B1 (de) * 1992-10-26 1998-12-30 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
JPH08504209A (ja) 1992-12-04 1996-05-07 アボツト・ラボラトリーズ ６位修飾デカペプチドｌｈｒｈ拮抗薬
CA2136079A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Fortuna Haviv Lhrh antagonists having modified aminoacyl residues at positions 5 and 6
CA2178592C (en) 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
JP3101695B2 (ja) 1996-07-24 2000-10-23 日本航空電子工業株式会社 軟ｘ線光学素子用多層膜
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DE19813849A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-30 Degussa Verfahren zur einstufigen Umsalzung und Aufreinigung von Oligopeptiden
CO5160256A1 (es) 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE10040700A1 (de) * 2000-08-17 2002-02-28 Asta Medica Ag Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
JP4505750B2 (ja) 2006-01-27 2010-07-21 東海ゴム工業株式会社 制振装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES2362505T3 (es) 2011-07-06
EP1423150B1 (en) 2010-04-07
UA79435C2 (en) 2007-06-25
ATE463258T1 (de) 2010-04-15
BR0212333A (pt) 2004-09-21
JP2005504787A (ja) 2005-02-17
RU2004110615A (ru) 2005-05-10
US20060228385A1 (en) 2006-10-12
HUP0402099A2 (hu) 2005-02-28
US7098305B2 (en) 2006-08-29
JP2013177449A (ja) 2013-09-09
EP2198888A2 (en) 2010-06-23
IL160443A0 (en) 2004-07-25
JP5757686B2 (ja) 2015-07-29
PL368056A1 (en) 2005-03-21
CN100386116C (zh) 2008-05-07
NO20040938L (no) 2004-06-04
CA2459309C (en) 2012-04-03
AU2002337025B2 (en) 2006-12-07
US20030044463A1 (en) 2003-03-06
DK2198888T3 (en) 2017-02-13
KR20040037077A (ko) 2004-05-04
TWI249409B (en) 2006-02-21
NO20040938D0 (no) 2004-03-04
PT2198888T (pt) 2017-02-10
AR042592A1 (es) 2005-06-29
KR20070107161A (ko) 2007-11-06
EP1423150A2 (en) 2004-06-02
MXPA04002185A (es) 2004-07-23
WO2003022243A3 (en) 2003-10-30
JP2010095533A (ja) 2010-04-30
US20100239683A1 (en) 2010-09-23
CA2459309A1 (en) 2003-03-20
CN1551785A (zh) 2004-12-01
US20110312889A1 (en) 2011-12-22
DE60235896D1 (de) 2010-05-20
KR100818904B1 (ko) 2008-04-04
US20060229238A1 (en) 2006-10-12
ES2618777T3 (es) 2017-06-22
EP2198888A3 (en) 2011-08-31
ZA200401390B (en) 2004-08-27
WO2003022243A2 (en) 2003-03-20
NZ531734A (en) 2006-02-24
EP2198888B1 (en) 2016-11-02
CY1118642T1 (el) 2017-07-12
US8415300B2 (en) 2013-04-09
HK1062148A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2311195C2 (ru) Способ предупреждения формирования геля гидрофобного пептида, композиция гидрофобного пептида (варианты) и способ ее получения (варианты)
AU2002337025A1 (en) Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
US5916582A (en) Aqueous formulations of peptides
EP0909175B1 (en) Non-aqueous protic peptide formulations
US6066619A (en) Non-aqueous protic peptide formulations
AU2004242540B2 (en) Aqueous formulations of peptides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090828