RU2310659C2 - Способ получения водорастворимых фосфонооксиметиловых производных спирта и фенола - Google Patents
Способ получения водорастворимых фосфонооксиметиловых производных спирта и фенола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2310659C2 RU2310659C2 RU2004120071/04A RU2004120071A RU2310659C2 RU 2310659 C2 RU2310659 C2 RU 2310659C2 RU 2004120071/04 A RU2004120071/04 A RU 2004120071/04A RU 2004120071 A RU2004120071 A RU 2004120071A RU 2310659 C2 RU2310659 C2 RU 2310659C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diisopropylphenol
- base
- stage
- water
- moles
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- -1 phosphonooxymethyl derivatives of alcohol Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- XYMTUFXXCMZHCU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCCl XYMTUFXXCMZHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 12
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- MKTOTUYWFIPBRT-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].P(=O)(O)(O)OC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)C)O)C(C)C)C Chemical compound [Na].[Na].P(=O)(O)(O)OC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)C)O)C(C)C)C MKTOTUYWFIPBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMTZVNXRAHOUTA-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-2-methyl-3,5-di(propan-2-yl)phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)OC1=C(C(=C(C(=C1)C(C)C)O)C(C)C)C PMTZVNXRAHOUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XHBHFQGVEURKSJ-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].C(C)(C)C=1C(=C(C=CC1)O)C(C)C Chemical compound [Na].[Na].C(C)(C)C=1C(=C(C=CC1)O)C(C)C XHBHFQGVEURKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960000691 diiodohydroxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N iodoquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(I)C2=C1 UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Abstract
Данное изобретение касается нового способа получения водорастворимых форм фармацевтических препаратов, содержащих блокированную ароматическую гидроксильную группу. Описывается способ получения водорастворимых фосфонооксиметиловых производных, включающий этапы:
этап 1:
на котором R-OH преобразуется в R-O-CH2Cl и
этап 2:
на котором используется продукт, полученный на первом этапе, где R-O-CH2Cl реагирует с молярным избытком фосфорной кислоты и основания в подходящем полярном апротонном растворителе; и где R-OH представляет лекарство, содержащее спирт или фенол, n представляет собой целое число 1 или 2, R1 является водородом, ионом щелочного металла, или лекарственно-приемлемым катионом, и R2 является водородом, ионом щелочного металла или лекарственно-приемлемым катионом. Также описывается способ получения водорастворимого фосфонооксиметилпропофола. Технический результат - упрощение процесса получения водорастворимых форм фармацевтических препаратов. 2 н. и 24 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается нового способа получения водорастворимых пролекарств фармацевтических препаратов, содержащих блокированную ароматическую гидроксильную группу. Конкретно, данное изобретение касается способа получения фармацевтических препаратов, содержащих водорастворимые фосфонооксиметиловые эфиры блокированного спирта и фенола типа камтпотецина, пропофола, этопозида, витамина Е и циклоспорина А.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Успешная поставка фармацевтической продукции пациенту имеет решающее значение в лечении заболеваний. Однако использование многих клинических лекарств с известными свойствами ограничено из-за их очень низкой растворимости в воде. В результате этого такие лекарства должны быть приготовлены в виде композиций с фармацевтическими носителями, включающими поверхностно-активные вещества. Оказалось, что введенные в организм эти поверхностно-активные вещества приводят к серьезным побочным эффектам, что ограничивает клиническую безопасность этих лекарств и, соответственно, ограничивает их применение для лечения ряда заболеваний.
Например, камптотецин является натуральным продуктом, выделенным из коры китайского камптотекового дерева, Camptotheca accuminata. В нескольких модельных экспериментах с животными in vivo было показано, что камптотецин обладает сильной противоопухолевой активностью, включая основные виды опухоли типа рака легкого, груди, яичника, поджелудочной железы, толстой кишки и живота, а также злокачественную меланому. Серьезный недостаток камптотецина - его весьма ограниченная растворимость в воде. Для биологических исследований необходимо растворить соединение в сильном органическом растворителе (DMSO) или приготовить суспензию лекарства в смеси - Tween 80: солевой раствор, который является нежелательной лекарственной композицией для лечения человеческого организма. Недавно два аналога камптотецина с умеренной водорастворимостью были одобрены в Соединенных Штатах для лечения запущенного рака яичника (гикамтин) и рака ободочной и прямой кишки (камптозар).
Другие лекарства, подобно камптотецину, которые имеют подобные недостатки - это циклоспорин A (CsA), пропофол, этопозид и витамин Е (альфа токоферол). Подобно камптотецину, структура CsA содержит стерический блокированный спирт, в данном случае - вторичный спирт. CsA сформулирован в виде смеси со CremophorEL/спирт.
Примером пространственно блокированного, малорастворимого в воде фенола является анестезирующее средство пропофол. Пропофол сформулирован для клинического использования внутривенно, в виде водной эмульсии. Пропофол не только малорастворим в воде, но также причиняет боль на участке инъекции. Для облегчения боли можно использовать, например, лидокаин. Кроме того, пропофол сформулирован в виде эмульсии, и при добавлении к данной формулировке других лекарств возникают трудности и сомнения, так как увеличение размеров масляных капель может привести к эмболии легкого, и т.д.
Патент США 6204257 описывает растворимую в воде форму лекарств, содержащих спирт и фенол, типа камптотецина и пропофола. В случае камптотецина соединениями являются фосфонооксиметиловые эфиры камптотецина в виде свободной кислоты и ее лекарственно-приемлемых солей. Растворимость в воде кислоты и ее солей улучшается при приготовлении фармацевтических формулировок.
Однако способы получения растворимых в воде форм лекарств, содержащих спирт и фенол, описанные в патенте США 6204257, сложны и требуют использования дорогих канцерогенных реактивов. Например, синтез О-фосфонооксиметилпропофола требует 6 этапов, как показывает приведенная ниже итоговая схема реакции.
Желательно иметь более короткий и не требующий использования дорогих канцерогенных реактивов способ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается нового способа получения растворимых в воде лекарств, содержащих фосфонооксиметиловые производные спирта и фенола, в частности, динатриевой соли фосфоно-О-метил-2,6-диизопропилфенола.
Данное изобретение конкретно направлено на получение растворимых в воде фосфонооксиметиловых производных согласно этапам:
где R-ОН представляет собой лекарство, содержащее спирт или фенол, n представляет собой целое число 1 или 2, R1 является водородом, ионом щелочного металла или лекарственно-приемлемым катионом, R2 является водородом, ионом щелочного металла или лекарственно-приемлемым катионом.
В предпочтительном осуществлении 2,6-диизопропилфенол реагирует с бромхлорметаном с образованием O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола.
O-хлорметил-2,6-диизопропилфенол реагирует с фосфорной кислотой с образованием динатриевой соли фосфоно-O-метил-2,6-диизопропилфенола.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается нового способа получения растворимых в воде лекарств, содержащих фосфонооксиметиловые производные спирта и фенола, конкретно, динатриевой соли фосфоно-O-метил-2,6-диизопропилфенола. Такие фосфонооксиэтиловые производные описаны в патенте США 6204257, который полностью включен сюда в виде ссылки. Способ данного изобретения требует только двух этапов и не требует канцерогенного и дорогого сырья, которое необходимо для осуществления способов-прототипов. Кроме того, не требуется хроматография. Процесс кончается высокими выходами продукта, обычно, до 85% и приблизительно 40-85%.
Описанное здесь изобретение использует новый способ для получения водорастворимых фармацевтических препаратов, содержащих фосфонооксиметиловые производные спирта и фенола, представленные формулой I:
Формула I является производным R-ОН, где R-ОН представляет лекарство, содержащее спирт или фенол, типа камптотецина, пропофола, этопозида, витамина Е и циклоспорина А. Предпочтительно, R-ОН является фенолсодержащим фармацевтическим препаратом типа пропофола. Включены также некоторые лекарства, инъекционные формы которых невозможны из-за свойственной им низкой растворимости в воде. Они включают, без ограничения, даназол, метилтестостерон, йодохинол, атовахинол и флуконал,
Термин n представляет собой целое число 1 или 2, предпочтительно 1. R1 - водород или ион щелочного металла, включая натрий, калий, литий, протонированный амин, протонированную аминокислоту или любой другой лекарственно-приемлемый катион. R2 - водород или ион щелочного металла, включая натрий, калий, литий, протонированный амин, протонированная аминокислота или любой другой лекарственно-приемлемый катион.
Производные формулы I могут быть получены согласно следующей реакционной схеме:
где R-ОН представляет лекарство, содержащее спирт или фенол, n представляет целое число 1 или 2, R1 является водородом, ионом щелочного металла или лекарственно-приемлемым катионом, R2 является водородом, ионом щелочного металла или лекарственно-приемлемым катионом.
На первом этапе R-OH реагирует с большим избытком бромхлорметана в присутствии основания и тетрагидрофурана (THF). После этого образующийся продукт реагирует с избытком фосфорной кислоты и основания в подходящем растворителе. Пример вышеприведенной схемы можно иллюстрировать с использованием в качестве исходного материала 2,6-диизопропилфенола. На первом этапе, 2,6-диизопропилфенол реагирует с бромхлорметаном с образованием О-хлорметил-2,6-диизопропилфенола.
На втором этапе, O-хлорметил-2,6-диизопропилфенол реагирует с фосфорной кислотой с образованием динатриевой соли фосфоно-О-метил-2,6-диизопропилфенола.
Более конкретно, на первом этапе 2,6-диизопропилфенол реагирует с большим молярным избытком бромхлорметана в присутствии основания и соответствующего растворителя, предпочтительно, тетрагидрофурана (THF), с образованием O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола. Температура реакции может быть в пределах приблизительно 20-100°С, и предпочтительно в пределах приблизительно 25-65°С.
В качестве основания предпочтительно применяют гидроокись щелочного металла или гидрид щелочного металла. Подходящие гидроокиси щелочных металлов и гидриды щелочных металлов включают, без ограничения, гидрид натрия и гидроокись натрия.
Количество основания составляет, по крайней мере, приблизительно 1,5 моля основания на 1 моль 2,6-диизопропилфенола. Количество бромхлорметана составляет, по крайней мере, приблизительно 10 молей, предпочтительно приблизительно 10-30 молей бромхлорметана на 1 моль 2,6-диизопропилфенола. Предполагается, что бромхлорметан можно заменить йодхлорметаном.
THF может быть заменен другими соответствующими растворителями, такими как апротонные, кислородсодержащие растворители, с сильной растворяющей способностью, типа гликолевых эфиров.
На втором этапе O-хлорметил-2,6-диизопропилфенол реагирует с молярным избытком фосфорной кислоты и основания в соответствующем растворителе. К 1 молю O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола добавляется по крайней мере 3, предпочтительно около 3-10, конкретно около 6 молей фосфорной кислоты и основания. Температура реакции ниже 100°С, обычно около 25-80°С.
Пригодные растворители включают полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO) или N-метилпирролидон (NMP). Растворитель должен обладать способностью растворять триэтиламмонийную соль продукта. Предпочтительными растворителями являются алкиламины, пиридины или замещенные производные пиридина. Наиболее предпочтительным растворителем является триэтиламин.
После этого растворитель удаляют, остаток растворяют в воде и подкисляют, например, соляной кислотой до рН приблизительно 1-2, предпочтительно приблизительно 1,5. Продукт в форме свободной кислоты экстрагируют с помощью МТВЕ.
После этого растворитель удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в воде соответствующим реагентом, например гидроокисью натрия, рН доводят до приблизительно 8-11,5 и раствор экстрагируют подходящим растворителем, например толуолом. Далее раствор концентрируют, прибавляют изопропанол или другой подходящий растворитель и продукт осаждают и перекристаллизуют. Пригодные для выделения динатриевой соли фосфоно-О-метил-2,6-диизопропилфенола растворители включают полярные, смешивающиеся с водой, органические растворители, такие как ацетон, ацетонитрил, спирт, THF, или диоксан.
Пример 1
Этап 1: Четырехгорлая круглодонная колба на 500 мл была снабжена механической мешалкой, трубкой для входа азота, обратным холодильником и термометром. В колбу загружали 17,8 г (0,10 моля) 2,6-диизопропилфенола, 200 мл THF, 8,0 г (0,2 моля) гранулированной гидроокиси натрия и 387 г (3,0 моля, 194 мл) бромхлорметана. Реакционную смесь нагревали до 64°С и выдерживали в течение 2-3 часов до тех пор, пока анализ методом ГЖХ не показал отсутствие в реакционной смеси 2,6-диизопропилфенола. После охлаждения до 25°С суспензию отфильтровывали и осадок на фильтре промывали THF. THF удаляли на ротационном испарителе и полученное масло перегоняли под вакуумом (0-1 торр, температура кипения 80°С); в результате получали 16,9 г (0,074 моля, выход 75%) O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола.
Этап 2: Четырехгорлая круглодонная колба на 1 л, которая была снабжена термопарой для контроля температуры, была помещена в нагревательный кожух. В колбу загружали 300 мл ацетонитрила, а далее триэтиламин (48,7 мл, 0,349 моль) и 85% фосфорную кислоту (18,7 мл, 0,318 моля). После этого добавляли O-хлорметил-2,6-диизопропилфенол (12 г, 0,0529 моля) и реакционный раствор нагревали до 65°С в течение 2 часов. Реакцию считали законченной при исчезновении исходного материала, который определяли методами TLC (тонкослойная хроматография) и HPLC (жидкостная хроматография высокого давления). Раствору позволяли охладиться и смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в 500 мл воды и подкисляли 8N HCl до рН 1,5. Этот раствор экстрагировали три раза с 500 мл МТВЕ. Объединенные органические экстракты промывали один раз раствором соли и органический слой фильтровали через целит. К остатку добавляли 60 мл воды и 20%-ный раствор NaOH, до рН 8,6. Этот раствор промывали дважды 50 мл толуола. Водный раствор был сконцентрирован под уменьшенным давлением до половины первоначального объема, после чего к нему добавляли 315 мл изопропанола. Для растворения продукта смесь была нагрета до 70°С и далее была охлаждена до 0°С. Фильтрацией путем отсасывания выделяли белое кристаллическое вещество, которое промывали один раз 45 мл изопропанола и сушили в вакуумной сушилке (30 дюймов Hg, 45°С) в течение 48 часов; в результате получали 13.1 грамм (0.039 моля, выход 75%) белого твердого вещества.
Пример 2
Этап 1: 2,6-диизопропилфенол (20 кг, FW (молекулярная масса) = 178, 112 моля, 1 эквивалент) реагирует с бромхлорметаном (347 кг, FW=129, 2.682 моля, 24 эквивалента) и гидроокисью натрия (11 кг, FW=40, 280 моля, 2,5 эквивалента) в тетрагидрофуране (108 кг, FW=72, 1.498 моля, 13,3 эквивалента) при кипячении в течение приблизительно 1,5 часа. После охлаждения до 20°С реакционную смесь разлагают водой (87 кг). Органический слой отделяют и дважды промывают 15%-ным водным раствором хлорида натрия (78 кг). После расслоения смеси органический слой снова отделяют и из него отгоняют растворитель; в результате получается сырое масло, которое дистиллируют обычным способом и получают очищенный хлорметил-2,6-диизопропилфениловый эфир (FW=227) в виде масла светло-желтого цвета.
Хлорметил-2,6-диизопропилфениловый эфир (20 кг, FW=227, 88,20 моль, 1 эквивалент) реагирует с фосфорной кислотой (81 кг, 85%, FW=98,705 моль, 8 эквивалент) и триэтиламином (89 кг, FW=101,883 моля, 10 эквивалентов) в ацетонитриле (200 кг, FW=41, 4,872 моля, 55 эквивалентов) при приблизительно 75°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют под уменьшенным давлением. Полученную кашеобразную массу растворяют в воде, рН смеси доводят до 1,5 концентрированной соляной кислотой. Подкисленную смесь дважды экстрагируют толуолом. Экстракты объединяют и промывают водой один раз. Органический раствор концентрируют под вакуумом. Полученное масло смешивают с очищенной водой, USP. рН смеси доводят до 11 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Водный раствор дважды промывают толуолом. Далее водный раствор частично концентрируют под вакуумом до приблизительно 40-50% первоначального объема. К концентрированному водному раствору при 70°С прибавляют изопропиловый спирт (525 кг) и полученную смесь охлаждают до 0°С с целью кристаллизации продукта. Твердое вещество выделяют путем фильтрации и сушат под вакуумом, в результате чего получают динатриевую соль фосфоно-O-метил-2,6-дизопропилфенола (C13H19Na2O5P, FW=332).
Пример 3
Этап 1: Четырехгорлая круглодонная колба на 500 мл была снабжена механической мешалкой, трубкой для входа азота, обратным холодильником и термометром. В колбу загружали 8,9 г (0,05 моля) 2,6-диизопропилфенола, 100 мл THF и 4,0 г (0,10 моля) гранулированной гидроокиси натрия. Полученную зеленую суспензию нагревали при 60-65°С и выдерживали в течение 1 часа. Далее реакционную смесь охлаждали до 30°С, добавляли 100 мл (199 г, 1,54 моль) бромхлорметана и снова нагревали. Реакционную смесь выдерживали при 64°С в течение 2-3 часов до тех пор, пока анализ методом ГЖХ не показал отсутствие в реакционной смеси 2,6-диизопропилфенола. После охлаждения до 25°С суспензию отфильтровывали через целитовый фильтр и осадок на фильтре промывали THF. THF удаляли на ротационном испарителе и полученное масло перегоняли под вакуумом (0-1 торр, т.кип.=80°С), в результате получали 9,6 г (0,042 моля, выход 85%) O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола.
Этап 2: Четырехгорлая круглодонная колба на 1 л, которая была снабжена термопарой для контроля температуры, была помещена в нагревательный кожух. В колбу загружали 300 мл ацетонитрила, а далее триэтиламин (48,7 мл, 0,349 моля) и 85% фосфорную кислоту (18,7 мл, 0,318 моля). После этого добавляли O-хлорметил-2,6-диизопропилфенол (12 г, 0,0529 моля) и реакционный раствор нагревали до 65°С в течение 2 часов. Реакцию считали законченной при исчезновении исходного материала, который определяли методами TLC (тонкослойная хроматография) и HPLC (жидкостная хроматография высокого давления). Раствору позволяли охладиться и смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток растворяли в 500 мл воды и подкисляли 8N НС1 до рН 1,5. Этот раствор экстрагировали три раза с 500 мл МТВЕ. Объединенные органические экстракты промывали один раз раствором соли и органический слой фильтровали через целит. К остатку добавляли один эквивалент TEA и раствор концентрировали под уменьшенным давлением. К полученному остатку добавляли 60 мл воды и 20%-ный раствор NaOH до рН 8,6. Этот раствор промывали дважды 50 мл толуола. Водный раствор был сконцентрирован под уменьшенным давлением, после чего к нему была добавлена вода (30 мл) и раствор был охлажден в ледяной ванне. Далее к нему прибавляли по каплям ацетонитрил (300 мл). Полученная смесь была охлаждена в холодильнике в течение ночи. Смесь снова охлаждали в ледяной ванне в течение 1 часа, а далее твердое вещество отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество белого цвета сушили в вакуумной сушилке (30 дюймов Hg, 45°С) в течение 48 часов, в результате получали 7,50 г (0.023 моля, выход 43%) белого твердого вещества.
Пример 4
2,6-Диизопропилфенол был обработан бромхлорметаном в присутствии годроокиси натрия и THF; в результате с 85%-ным выходом был получен О-хлорметил-2,6-диизопропилфенол, который был очищен путем вакуумной дистилляции. Обработка O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола фосфорной кислотой и триэтиламином в ацетонитриле и последующее удаление растворителя, растворение полученного продукта в метаноле, регулирование рН и осаждение ацетоном дает с 85%-ным выходом динатриевую соль фосфоно-O-метил-2,6-диизопропилфенола.
В то время как изобретение было описано относительно определенных примеров, включая, предпочтительные в настоящее время способы осуществления изобретения, специалисту должно быть понятно, что существуют многочисленные разновидности и перестановки вышеупомянутых описанных систем и способов, которые совпадают с духом и возможностями данного изобретения.
Claims (26)
1. Способ получения водорастворимых фосфонооксиметиловых производных, включающий этапы:
этап 1:
на котором R-OH преобразуется в R-O-CH2Cl и
этап 2:
на котором используется продукт, полученный на первом этапе,
где R-O-CH2Cl реагирует с молярным избытком фосфорной кислоты и основания в подходящем полярном апротонном растворителе; и
где R-OH представляет лекарство, содержащее спирт или фенол, n представляет собой целое число 1 или 2, R1 является водородом, ионом щелочного металла, или лекарственно-приемлемым катионом, и R2 является водородом, ионом щелочного металла или лекарственно-приемлемым катионом.
2. Способ согласно п.1, где R-OH представляет камптотецин, пропофол, этопозид, витамин Е или циклоспорин А.
3. Способ согласно п.1, где n равно 1.
4. Способ согласно п.1, где R1 и R2 независимо отобраны из группы, состоящей из водорода, натрия, калия, лития, протонированного амина и протонированной аминокислоты.
5. Способ согласно п.1, где на первом этапе R-OH реагирует с молярным избытком бромхлорметана в присутствии основания и подходящего растворителя.
6. Способ согласно п.1, где на первом этапе R-OH реагирует с молярным избытком йодхлорметана в присутствии основания и подходящего растворителя.
7. Способ согласно п.5, где основанием является гидроокись щелочного металла или гидрид щелочного металла.
8. Способ согласно п.7, где основанием является гидроокись натрия или гидрид натрия.
9. Способ согласно п.5, где растворителем является апротонный растворитель или апротонный кислородсодержащий растворитель.
10. Способ согласно п.9, где растворителем является тетрагидрофуран.
11. Способ согласно п.5, где на каждый один моль R-OH приходится по крайней мере приблизительно 1,5 моля основания.
12. Способ согласно п.5, где на каждый один моль R-OH приходится по крайней мере приблизительно 10 молей бромхлорметана.
13. Способ согласно п.12, где на каждый один моль 2,6-диизопропилфенола приходится по крайней мере приблизительно 10-30 молей бромхлорметана.
14. Способ согласно п.1, где R-OH представляет 2,6-диизопропилфенол.
15. Способ согласно п.1, где температура реакции на первом этапе составляет приблизительно 25-65°С.
16. Способ согласно п.1, где на каждый один моль R-O-CH2Cl приходится по крайней мере приблизительно 3 моля фосфорной кислоты.
17. Способ согласно п.16, где на каждый один моль R-O-CH2Cl приходится по крайней мере приблизительно 3-10 молей фосфорной кислоты.
18. Способ согласно п.1, где температура реакции на втором этапе ниже 100°С.
19. Способ согласно п.18, где температура реакции составляет приблизительно 25-65°С.
20. Способ согласно п.1, где полярный апротонный растворитель отобран из группы, включающей ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, или N-метил пирролидон.
21. Способ согласно п.1, где основанием является алкиламин, пиридин, или замещенное производное пиридина.
22. Способ согласно п.21, где основанием является триэтиламин.
23. Способ согласно п.1, где на втором этапе рН сначала выдерживают в пределах приблизительно 1-2, а далее доводят до значения приблизительно 8-11,5.
24. Способ получения водорастворимого фосфонооксиметил-пропофола, включающий реакцию 2,6-диизопропилфенола с бромхлорметаном с образованием О-хлорметил-2,6-диизопропилфенола:
и далее, реакцию O-хлорметил-2,6-диизопропилфенола с фосфорной кислотой с образованием динатриевой соли фосфоно-О-метил-2,6-диизопропилфенола.
25. Способ согласно п.6, где на каждый один моль R-O-H приходится по крайней мере приблизительно 10 молей йодохлорметана.
26. Способ согласно п.6, где на каждый один моль 2,6-диизопропилфенола приходится по крайней мере приблизительно 10-30 молей йодохлорметана.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34186701P | 2001-12-21 | 2001-12-21 | |
| US60/341,867 | 2001-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004120071A RU2004120071A (ru) | 2006-01-10 |
| RU2310659C2 true RU2310659C2 (ru) | 2007-11-20 |
Family
ID=23339347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004120071/04A RU2310659C2 (ru) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Способ получения водорастворимых фосфонооксиметиловых производных спирта и фенола |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7229978B2 (ru) |
| EP (2) | EP1471920B1 (ru) |
| JP (2) | JP4369237B2 (ru) |
| KR (3) | KR20100101011A (ru) |
| CN (2) | CN100413508C (ru) |
| AT (1) | ATE423563T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002360682B2 (ru) |
| CA (1) | CA2470423C (ru) |
| DE (1) | DE60231336D1 (ru) |
| ES (1) | ES2322245T3 (ru) |
| HU (1) | HU230216B1 (ru) |
| IL (1) | IL162550A (ru) |
| IN (1) | IN2012DN01975A (ru) |
| MX (1) | MXPA04005892A (ru) |
| NZ (1) | NZ533535A (ru) |
| PL (1) | PL205940B1 (ru) |
| RU (1) | RU2310659C2 (ru) |
| UA (1) | UA77033C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003059255A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200404579B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200401437A1 (ru) | 2002-04-26 | 2005-04-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| DK1628685T3 (da) | 2003-04-25 | 2011-03-21 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonatanaloge |
| NZ542343A (en) * | 2003-04-25 | 2009-03-31 | Gilead Sciences Inc | Immunomodulator phosphonate conjugates |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| JP2006524710A (ja) | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターホスホネート抱合体 |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
| WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
| WO2005044308A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| AU2004290298A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
| US20080287471A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-11-20 | Maria Fardis | 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity |
| HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
| US20100093667A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-04-15 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of hiv inhibitor compounds |
| KR20100032803A (ko) * | 2008-09-18 | 2010-03-26 | 씨제이제일제당 (주) | 아데포비어디피복실의 개선된 제조방법 |
| CN101845057B (zh) * | 2009-03-27 | 2013-10-23 | 四川大学 | 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法 |
| US9150600B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-10-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Triptolide prodrugs |
| PL2427467T3 (pl) * | 2009-05-07 | 2016-04-29 | Univ Minnesota | Proleki tryptolidu |
| JP2012140330A (ja) * | 2010-12-28 | 2012-07-26 | Tosoh Corp | 水溶性リン酸エステルの精製方法 |
| ITMI20110580A1 (it) * | 2011-04-08 | 2012-10-09 | Chemelectiva S R L | Iintermedi utili per la preparazione di fospropofol e processo per la loro preparazione |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| CN102351895A (zh) * | 2011-08-08 | 2012-02-15 | 陕西合成药业有限公司 | 甲磷丙泊酚二钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN102382133B (zh) * | 2011-12-02 | 2016-03-23 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法 |
| CN102516099B (zh) * | 2011-12-02 | 2013-07-17 | 成都苑东药业有限公司 | 一种水溶性三醇胺的衍生物 |
| CN102399236A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-04-04 | 上海立科药物化学有限公司 | 磷丙泊酚钠的合成方法 |
| CN102603798A (zh) * | 2012-02-14 | 2012-07-25 | 陕西合成药业有限公司 | 一种唑系化合物水溶性前药的制备方法 |
| JP6254681B2 (ja) * | 2013-05-09 | 2017-12-27 | スーチュアン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | フェノール誘導体及びその製造方法及び医薬的な応用 |
| WO2017205632A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | The Johns Hopkins University | Buccal, sublingual and intranasal delivery of fospropofol |
| US10851125B2 (en) | 2017-08-01 | 2020-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate |
| CN109456360B (zh) * | 2018-12-17 | 2021-05-14 | 河南中医药大学 | 一种磷丙泊酚钠的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2833827A (en) | 1955-01-17 | 1958-05-06 | Bayer Ag | Tri (3, 5-di lower alkyl-4-hydroxy phenyl)-sulfonium chlorides and method of preparing same |
| GB814278A (en) | 1956-11-13 | 1959-06-03 | Bataafsche Petroleum | Process for the preparation of 2.4.6 trialkylated phenols |
| JPS56131594A (en) * | 1980-03-17 | 1981-10-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of alkyl phosphate |
| JPH04282337A (ja) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ２−アリールオキシ−１−クロルプロパンの製造方法 |
| US6201257B1 (en) * | 1996-10-10 | 2001-03-13 | Advanced Scientific Concepts, Inc. | Semiconductor X-ray photocathodes devices |
| US6204257B1 (en) * | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
-
2002
- 2002-12-20 NZ NZ533535A patent/NZ533535A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 KR KR1020107017896A patent/KR20100101011A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 CA CA2470423A patent/CA2470423C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 UA UA20040604550A patent/UA77033C2/ru unknown
- 2002-12-20 ES ES02795960T patent/ES2322245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 AU AU2002360682A patent/AU2002360682B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 HU HU0500139A patent/HU230216B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 IN IN1975DEN2012 patent/IN2012DN01975A/en unknown
- 2002-12-20 EP EP02795960A patent/EP1471920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 RU RU2004120071/04A patent/RU2310659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 KR KR1020047009287A patent/KR101016969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 WO PCT/US2002/040748 patent/WO2003059255A2/en active Application Filing
- 2002-12-20 US US10/498,013 patent/US7229978B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 AT AT02795960T patent/ATE423563T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 DE DE60231336T patent/DE60231336D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 JP JP2003559420A patent/JP4369237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 KR KR1020087007455A patent/KR100937162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 CN CNB028258827A patent/CN100413508C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 CN CN200810145160XA patent/CN101367834B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 PL PL370489A patent/PL205940B1/pl unknown
- 2002-12-20 EP EP09153421A patent/EP2058320B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-09 ZA ZA200404579A patent/ZA200404579B/xx unknown
- 2004-06-16 IL IL162550A patent/IL162550A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 MX MXPA04005892A patent/MXPA04005892A/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-10-26 US US11/586,576 patent/US7534776B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-08 AU AU2008212060A patent/AU2008212060B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-03-03 JP JP2009049261A patent/JP4617382B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2310659C2 (ru) | Способ получения водорастворимых фосфонооксиметиловых производных спирта и фенола | |
| EP1102776B1 (en) | Water soluble prodrugs of hindered phenols | |
| EP1916251A1 (en) | Erianin salts, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU2020355734B2 (en) | Pyridine sulfonamide phosphate compound, preparation method therefor and application thereof | |
| ZA200404423B (en) | Genes encoding for carbon metabolism ad energy producing proteins | |
| FI65261C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| KR100673570B1 (ko) | 토양 방선균 ｋａｃｃ91015 배양액으로부터 순수 분리된 ｆ4-2-4 및 그 제조 방법과 약제학적 조성물 | |
| CN115636848A (zh) | 一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法 | |
| JPS5920274A (ja) | セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20100625 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100810 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151221 |