RU2305562C2

RU2305562C2 - Комбинация определенных опиоидов с мускариновыми антагонистами для терапии недержания мочи

Info

Publication number: RU2305562C2
Application number: RU2004111788/15A
Authority: RU
Inventors: Томас КРИСТОФ (DE); Томас КРИСТОФ
Original assignee: Грюненталь Гмбх
Priority date: 2001-09-18
Filing date: 2002-09-18
Publication date: 2007-09-10
Also published as: HUP0401485A3; ES2299608T3; ECSP045025A; NZ531777A; WO2003024444A1; PL369235A1; JP2005507387A; MXPA04002510A; KR20040044953A; CN100384413C; HK1075205A1; US20120016023A1; EP1429754A1; ATE383854T1; ZA200402853B; EP1429754B1; AU2002342707B2; CA2460655C; US8946290B2; NO20041059L

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине и касается комбинации трамадола, его производных, опиоидов и производных 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений формулы I с антимускариновыми средствами, в частности комбинации (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и оксибутинина, а также применение этой комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению комбинации соединений группы А, прежде всего опиоидов, и соединений группы Б, прежде всего антимускариновых средств, и других обладающих преимущественно периферическим действием веществ для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи, а также к соответствующим лекарственным средствам и к способам лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи.

Под недержанием мочи имеется в виду непроизвольное мочеиспускание. Этот неконтролируемый процесс происходит в тех случаях, когда давление в мочевом пузыре превышает давление, необходимое для закрытия мочеточника. Данное явление может быть обусловлено двумя причинами: во-первых, повышенным внутренним давлением в мочевом пузыре (например, в результате нестабильности сокращения мускулатуры мочевого пузыря (детрузора)), следствием чего является неудержание мочи, возникающее при императивном или настоятельном позыве к мочеиспусканию, и, во-вторых, недостаточным сжимающим усилием сфинктера (например после родов или хирургического вмешательства), следствием чего является недержание мочи при напряжении (стрессе). Детрузор (название мускулатуры мочевого пузыря, осуществляющей его опорожнение) представляет собой многослойную имеющую вид связанных между собой крупных пучков мускулатуру стенки мочевого пузыря, благодаря сокращению которой происходит опорожнение мочевого пузыря и одновременно задействуется сфинктер мочеиспускательного канала (уретры). При этом наблюдаются смешанные формы проявления такого недержания мочи, а также недержание вследствие переполнения мочевого пузыря (так называемый перелив) или рефлекторное недержание (например, при повреждениях спинного мозга). Так, например, недержание мочи, позывы к мочеиспусканию и повышенная частота микции являются возможными симптомами доброкачественной гиперплазии простаты. Более подробная информация об этом содержится в публикации D.S.Chutka и P.Y.Takahashi, Drugs 560, 1998, с.587-595.

Позыв к мочеиспусканию обусловлен потребностью к опорожнению мочевого пузыря (микция), возникающей вследствие усиленного напряжения мышц мочевого пузыря при его наполнении (соответственно при его переполнении, т.е. превышении его вместимости). Такое напряжение действует как раздражитель микции. Под учащенными позывами к мочеиспусканию подразумевается прежде всего такое состояние, при котором происходит преждевременное или частое мочеиспускание, а в некоторых случаях сопровождающееся даже болевыми ощущениями вплоть до так называемых тенезмов мочевого пузыря. Следствием этого является заметное учащение микции. Причинами подобного состояния могут быть, в частности, воспаления мочевого пузыря и нейрогенные нарушения функции мочевого пузыря, а также туберкулез мочевого пузыря. Следует, однако, отметить, что до настоящего времени все причины подобного заболевания еще не выявлены.

Учащенные позывы к мочеиспусканию, равно как и недержание мочи, воспринимаются как крайне неприятные ощущения, и поэтому вполне очевидна настоятельная необходимость в разработке средств и методов, призванных кардинальным образом помочь людям, страдающим от подобных болезненных состояний.

Для медикаментозного лечения учащенных позывов к мочеиспусканию и в первую очередь недержания мочи обычно применяют вещества, участвующие в рефлексах нижних мочевыводящих путей (см. A.J.Wein, Urologi 51 (приложение 21), 1998, с.43-47). В большинстве случаев в этих целях используют медикаменты, которые оказывают ингибирующее воздействие на мускулатуру мочевого пузыря (детрузор), ответственную за внутреннее давление в мочевом пузыре. Подобными медикаментами являются, например, парасимпатолитические средства, такие как оксибутинин, пропиверин или толтеродин, трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, или средства мышечной релаксации, такие как флавоксат. Среди других медикаментов, прежде всего повышающих сопротивление уретры или шейки мочевого пузыря, следует назвать таковые, которые проявляют сродство к α-адренорецепторам, такие как эфедрин, к β-адренорецепторам, такие как кленбутарол, или которые являются гормонами, такие как эстрадиол.

Применяемые в этом отношении терапевтические средства и методы терапии, прежде всего касательно антимускариновых средств и обладающих периферическим действием веществ, более подробно рассматриваются в обзорной статье К.Е.Andersson и др., "The pharmacological treatment of urinary incontinence", BJU International 84, 1999, с.923-947. Для применения при подобном показании предлагаются далее некоторые диарилметилпиперазины и -пиперидины, описанные в заявке WO 93/15062. На смоделированной на крысах ритмичности сокращений мочевого пузыря удалось подтвердить также эффективность трамадола в отношении функции мочевого пузыря (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216). Кроме того, в литературе описываются исследования по выявлению побочного действия опиоидов на задержку мочи, позволяющие сделать определенные выводы о влиянии на функцию мочевого пузыря, которое оказывают на нее некоторые слабые опиоиды, такие как дифеноксилат (Fowler и др., Journ. Urol. 138, 1987, с.735-738) и меперидин (Doyle and Briscoe, Br. Journ. Urol. 48, 1976, с.329-335), смешанные опиоидные агонисты/антагонисты, такие как бупренорфин (Malinovsky и др., Anesth. Analg. 87, 1998, сс.456-461; Drenger и Magora, Anesth. Analg. 69, 1989, с.348-353), пентазоцин (Shimizu и др., Br. Journ. Pharmacol. 131 (3), 2000, с.610-616) и налбуфин (Malinovsky и др., 1998, см. выше), а также сильные опиоиды, такие как морфин (Malinovsky и др., 1998, см. выше; Kontani и Kawabata, Jpn. Journ. Pharmacol. Sep. 48(1), 1988, с.31) и фентанил (Malinovsky и др., 1998, см. выше). Следует, однако, отметить, что эти исследования в большинстве своем проводились с использованием анальгетически эффективных концентраций.

При рассматриваемых в данных случаях показаниях следует учитывать, что речь в принципе идет о весьма долгосрочном медикаментозном лечении и что в отличие от многих ситуаций, где применяют анальгетики, пациентам приходится мириться с крайне неприятными, но отнюдь не невыносимыми ощущениями. Поэтому при таком подходе в еще большей степени, чем при применении анальгетиков, необходимо насколько это возможно избегать побочных эффектов, исключив таким образом для пациента альтернативу менять "шило на мыло", т.е. одно зло на другое. В равной мере при длительном лечении недержания мочи нежелательны и анальгетические эффекты.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить вещества, которые могли бы успешно применяться для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи и которые при их использовании в эффективных дозах предпочтительно одновременно проявляли бы меньше побочных действий и/или анальгетических эффектов по сравнению с веществами, известными из уровня техники, прежде всего проявляли бы синергистическое действие при лечении недержания мочи.

При создании изобретения было установлено, что комбинация из соединений группы А, включающей опиоиды и другие обладающие центральным действием вещества, которые взаимодействуют с опиоидными рецепторами и на эффективность которых можно воздействовать проявляющим по отношению к ним антагонизм налоксоном, или прежде всего вещества, которые проявляют свое действие через опиатный рецептор, в частности μ-рецептор, и соединений группы Б, включающей мускариновые антагонисты и другие обладающие преимущественно периферическим действием и известные своей эффективностью при недержании мочи вещества, неожиданно позволяет исключительно успешно влиять на функцию мочевого пузыря. Кроме того, эффективность подобных комбинаций даже при крайне низких дозах настолько превосходила ожидаемые результаты, что позволило применять комбинированные действующие вещества в низкой дозировке. Благодаря этому в значительной мере удается избежать побочных действий, наблюдаемых обычно в терапевтической практике при введении необходимых высоких доз, и вместе с тем полностью сохранить терапевтический эффект, который обеспечивает предлагаемая комбинация за счет использования антимускариновых средств, обладающих периферическим действием и преимущественно непосредственно воздействующих на мочевой пузырь и мускулатуру мочевого пузыря, и веществ, обладающих центральным действием и взаимодействующих с опиоидными рецепторами, соответственно μ-рецептором.

В соответствии с этим объектом изобретения является применение комбинации действующих веществ из по меньшей мере одного соединения А и по меньшей мере одного соединения Б, при этом соединение А выбрано из:

группы а), включающей трамадол, O-деметилтрамадол и О-десметил-N-монодесметилтрамадол, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов,

группы б), включающей кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, мептазинол, налбуфин, петидин (меперидин), тилидин, трамадол, виминол, буторфанол, декстроморамид, дезоцин, диацетилморфин (героин), гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, левометадон, левометадила ацетаты (1-α-ацетилметадол (LAAM)), леворфанол, морфин, налорфин, оксикодон, пентазоцин, пиритрамид, альфентанил, бупренорфин, эторфин, фентанил, ремифентанил и суфентанил, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов,

группы в), включающей 1-фенил-3-диметиламинопропановые соединения общей формулы I

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl, Н или OC(O)R⁷, где R⁷ представляет собой C_1-3алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R¹ представляет собой С_1-4алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R² и R³ каждый независимо друг от друга представляет собой Н или С_1-4алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R² и R³ вместе образуют насыщенный С_4-7циклоалкильный остаток, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R⁹-R¹³ каждый независимо друг от друга представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, ОН, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃, SO₂СН₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷Y¹⁸, С_1-6алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, при этом

R¹⁴ представляет собой C_1-6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(С_1-3алкил), СО(С_1-5алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или CO-C₆H₄-R¹⁵, где R¹⁵ обозначает орто-ОСОС_1-3алкил или мета- либо пара-CH₂N(R¹⁶ )₂, где R¹⁶ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо друг от друга обозначает Н, C_1-6алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют ОСН₂O-, ОСН₂СН₂O-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(CO)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-кольцо, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов,

группы г), включающей замещенные 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения общей формулы II

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl, H или OC(O)R⁷, где R⁷ представляет собой С_1-3алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R¹ представляет собой С_1-4алкил, бензил, CF₃, ОН, ОСН₂-С₆Н₅, О-С_1-4алкил, Cl или F и

R⁹-R¹³ каждый независимо друг от друга представляет собой H, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, ОН, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃, SO₂СН₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸, С_1-6алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, при этом

R¹⁴ представляет собой С_1-6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(С_1-3алкил), СО(С_1-5алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или СО-С₆Н₄-R¹⁵, где R¹⁵ обозначает орто-ОСОС_1-3залкил или мета- либо пара-CH₂N (R¹⁶)₂, где R¹⁶ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо друг от друга обозначает H, С_1-6алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют ОСН₂O-, ОСН₂СН₂O-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН₃)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-кольцо, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, и/или

группы д), включающей 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения общей формулы III

в которой

X обозначает ОН, F, Cl, Н или OC(O)R⁷, где R⁷ представляет собой С_1-3алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R⁹-R¹³ каждый независимо друг от друга представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CH₂F, CHF₂, CF₃, ОН, SH, OR¹⁴, OCF₃, SR¹⁴, NR¹⁷R¹⁸, SOCH₃, SOCF₃, SO₂СН₃, SO₂CF₃, CN, COOR¹⁴, NO₂, CONR¹⁷R¹⁸, С_1-6алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или фенил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, при этом

R¹⁴ представляет собой C_1-6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(С_1-3алкил), CO(C_1-5алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или СО-С₆Н₄-R¹⁵, где R¹⁵ обозначает орто-ОСОС_1-3алкил или мета- либо пара-CH₂N(R¹⁶)₂, где R¹⁶ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо друг от друга обозначает Н, С_1-6алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют OCH₂О-, ОСН₂СН₂O-, ОСН=СН-, СН-СНО-, СН=С(СН₃)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-кольцо, при условии, что если R⁹, R¹¹ и R¹³ представляют собой Н и один из остатков R¹⁰ либо R¹² представляет собой Н, а другой представляет собой ОСН₃, Х одновременно не может обозначать ОН,

необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов,

а соединение Б выбрано из группы антимускариновых средств, включающей атропин, оксибутинин, пропиверин, пропантелин, эмепроний, троспий, толтеродин, дарифенацин и 4-(N-метилпиперидиловый) эфир α,α-дифенилуксусной кислоты, а также дулоксетин, имипрамин и десмопрессин, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов,

для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи.

Как уже отмечалось выше, при создании изобретения неожиданно было установлено, что благодаря комбинации указанных веществ в значительной степени удается положительно воздействовать на определенные физиологические параметры, так или иначе связанные с учащенными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи. Любое позитивное изменение в этом отношении может означать для человека, страдающего таким недугом, существенное облегчение в симптоматике его заболевания.

В контексте настоящего описания под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом С_1-2алкил представляет собой C_1- или С₂-алкил, C_1-3алкил представляет собой С_1-, С₂- или С₃-алкил, С_1-4алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃- или С₄-алкил, С_1-5алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄- или С₅-алкил, С_1-6алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- или С₆-алкил, С_1-7алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅-, С₆- или С₇-алкил, С_1-8алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, C₄-, C₅-, С₆-, C₇- или C₈-алкил, С_1-10алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, C₄-, С₅-, С₆-, C₇-, С₈,- C₉- или С₁₀-алкил, а С_1-18алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, C₅-, С₆-, C₇, C₈,- C₉-, С₁₀-, С₁₁-, C₁₂-, C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇- или C₁₈-алкил. Помимо этого С_3-4циклоалкил представляет собой С₃- или С₄-циклоалкил, С_3-5циклоалкил представляет собой С₃-, С₄- или С₅-циклоалкил, С_3-6циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, C₅- или С₆-циклоалкил, С_3-7циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_3-8циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇ или С₈-циклоалкил, С_4-5циклоалкил представляет собой С₄- или С₅-циклоалкил, С_4-6циклоалкил представляет собой С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_4-7циклоалкил представляет собой С₄-, C₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_5-6циклоалкил представляет собой C₅- или С₆-циклоалкил, а С_5-7циклоалкил представляет собой С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил. Понятие "циклоалкил" включает также насыщенные циклоалкилы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом -S, N либо О. Однако прежде всего под понятием "циклоалкил" подразумеваются одно- либо многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкилы без гетероатома в цикле, если циклоалкил при этом не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил, CHF₂, CF₃ или CH₂OH, кроме того, пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.

При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH₂, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение по одному и тому же C-атому, как в случае CF₃, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен O-C_1-3-залкилом или C_1-3-залкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF₃, метокси- или этоксигруппой.

Под остатком "(СН₂)_3-6" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(CH₂)_1-4" подразумеваются группы -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком (СН₂)_4-5 подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и т.д.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9H-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.

Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

При этом под понятием "замещенный", используемым в отношении арила и R²³ гетероарила, подразумевается замещение арила или гетероарила остатком R²³, OR²³, галогеном, предпочтительно атомом F и/или Cl, группой CF₃, CN, NO₂, NR²⁴R²⁵, C_1-6алкилом (насыщенным), С_1-6алкоксигруппой, С_3-8циклоалкоксигруппой, С_3-8циклоалкилом или С_2-6алкиленом.

При этом остаток R²³ представляет собой Н, C_1-10алкильный, предпочтительно С_1-6алкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через С_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R²⁴ и R²⁵ имеют идентичные или разные значения и представляют собой Н, С_1-10алкильный, предпочтительно С_1-6алкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через С_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R²⁴ и R²⁵ вместе представляют собой CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, и остаток R²⁶ представляет собой Н, С_1-10алкильный, предпочтительно C_1-6алкильный, арильный либо гетероариальный или соединенный через С_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.

Под понятием "соль" в контексте настоящего описания подразумевается любая форма предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворенном виде. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий.

Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с катионами или основаниями) в контексте настоящего описания имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄ ⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с анионами или кислотами) в контексте настоящего описания подразумеваются далее соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего описания относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей некоторых кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

Пригодными согласно настоящему изобретению солями при любой описанной методике их применения и при их использовании в составе любого из описанных лекарственных средств являются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами и/или заменителем сахара, таким как сахарин, цикламат или ацесульфам. Наиболее предпочтителен, однако, гидрохлорид.

Соединения группы в) и их получение известны из DE 4426245 А1, соответственно из US 6248737. Соединения групп г) и д) и их получение известны из DE 19525137 А1, соответственно из US 5733936 или US RE37355E.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения для предлагаемого в нем применения предусматривается выбирать соединение А из группы а), включающей трамадол, (+)-трамадол, (+)-O-деметилтрамадол и (+)-O-десметил-N-монодесметилтрамадол, предпочтительно трамадол и (+)-трамадол, прежде всего (+)-трамадол.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения для предлагаемого в нем применения предусматривается выбирать соединение А из группы б), включающей кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, мептазинол, налбуфин, петидин (меперидин), тилидин, виминол, буторфанол, дезоцин, налорфин, пентазоцин и бупренорфин, предпочтительно кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, мептазинол, налбуфин, тилидин и бупренорфин.

Согласно еще одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения для предлагаемого в нем применения предусматривается выбирать соединение А из группы в), включающей соединения общей формулы I, где Х обозначает ОН, F, Cl, ОС(O)СН₃ или Н, предпочтительно ОН, F, ОС(O)СН₃ или Н, и/или

R¹ представляет собой С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляет собой СН₃, C₂H₅, C₄H₅ или трет-бутил, прежде всего СН₃ или С₂Н₅, и/или

R² и R³ каждый независимо друг от друга представляет собой Н или С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н или СН₃, предпочтительно R³представляет собой Н, или

R² и R³ вместе образуют С_5-6циклоалкильный остаток, который является насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, предпочтительно насыщенным и незамещенным, прежде всего циклогексил, и/или

R⁹-R¹³, 3 или 4 из которых должны обозначать Н, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, OR¹⁴или SR¹⁴, где R¹⁴ обозначает C_1-3алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, ОСН₃ либо SCH₃, или

R¹² и R¹¹ образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹²также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, ОСН₃ или SCH₃, или, если R⁹ и R¹³ обозначают Н, a R¹¹ обозначает ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl или,

если R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ обозначают Н, то R¹¹ представляет собой CF₃, CF₂H, Cl или F, предпочтительно F, или,

если R¹⁰, R¹¹ и R¹² обозначают Н, то один из остатков R⁹ либо R¹³ также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС₂Н₅ или ОС₃Н₇.

При этом касательно соединений группы в) особенно предпочтителен вариант, в котором соединения формулы I, где R³ обозначает Н, представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией Ia

прежде всего используются в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же используются в виде чистого диастереомера, и/или вариант, в котором соединения формулы I используются в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же используются в виде чистого (+)-энантиомера.

Особенно предпочтительным при этом является вариант, в котором используют соединение А, выбранное из группы, включающей

(2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол,

(2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол,

(+)-(2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол,

(2RS,3RS)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-ол,

(2RS,3RS)-3-(3-дифторметилфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-ол,

(2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(3-метилсульфанилфенил)пентан-3-ол,

(3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-4,4-диметилпентан-3-ол,

(2RS,3RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,

(+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

3-диметиламино-1-этил-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропиловый эфир (+)-(1R,2R)-уксусной кислоты,

(1RS)-1-(1-диметиламинометилциклогексил)-1-(3-метоксифенил)пропан-1-ол,

(2RS,3RS)-3-(4-хлорфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-ол,

(+)-(2R,3R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(2RS,3RS)-4-диметиламино-2-(3-метоксифенил)-3-метилбутан-2-ол и

(+)-(2R,3R)-4-диметиламино-2-(3-метоксифенил)-3-метилбутан-2-ол, предпочтительно в виде гидрохлорида.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения для предлагаемого в нем применения предусматривается выбирать соединение А из группы г), включающей соединения формулы II, где

Х обозначает ОН, F, Cl, ОС(O)СН₃ или Н, предпочтительно ОН, F или Н, прежде всего ОН, и/или

R¹ представляет собой С_1-4алкил, CF₃, ОН, О-С_1-4алкил, Cl или F, предпочтительно ОН, CF₃ или СН₃, и/или

R⁹-R¹³, 3 или 4 из которых должны обозначать Н, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, OR¹⁴или SR¹⁴, где R¹⁴ обозначает С_1-3алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, ОСН₃ либо SCH₃, или R¹² и R¹¹ образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹²также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, OR¹⁴ или SCH₃, прежде всего ОН или O-С_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃, или,

если R⁹ и R¹³ обозначают Н, а R¹¹ обозначает ОН, ОСН₃, Cl или F,

предпочтительно Cl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, или,

если R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ обозначают Н, то R¹³ представляет собой CF₃, CF₂H, Cl или F, предпочтительно F, или,

если R¹⁰, R¹¹ и R¹² обозначают Н, то один из остатков R⁹ либо R¹³ также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС₂Н₅ или ОС₃Н₇,

наиболее предпочтительно, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков

R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, SH, CF₃Н, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, прежде всего ОН или ОС_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃.

При этом касательно соединений группы г) особенно предпочтителен вариант, в котором соединения формулы II представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией IIa

прежде всего используются в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же используются в виде чистого диастереомера, и/или вариант, в котором соединения формулы II используются в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же используются в виде чистого (+)-энантиомера.

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,3R,6R)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-метилциклогексил)фенол и

(1RS,2RS,5RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-трифторметилциклогексил)фенол,

предпочтительно в виде гидрохлорида.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения для предлагаемого в нем применения предусматривается соединение А выбирать из группы д), включающей соединения формулы III, где

Х обозначает ОН, F, Cl, ОС(O)СН₃ или Н, предпочтительно ОН, F или Н, прежде всего F или Н, и/или

R⁹-R¹³, 3 или 4 из которых должны обозначать Н, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, OR¹⁴ или SR¹⁴, где R¹⁴ обозначает С_1-3алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, ОСН₃ либо SCH₃, или R¹² и R¹¹ образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, OR¹⁴ или SCH₃, прежде всего ОН или O-С_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃, или,

если R⁹ и R¹³ обозначают Н, а R¹¹ обозначает ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, или,

наиболее предпочтительно, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, SH, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, прежде всего ОН или O-С_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃.

При этом касательно соединений группы д) особенно предпочтителен вариант, в котором соединения формулы III представлены в виде их диастереомеров с относительной конфигурацией IIIa

прежде всего используются в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же используются в виде чистого диастереомера, и/или вариант, в котором соединения формулы III используются в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же используются в виде чистого (+)-энантиомера.

(+)-(1R,2R)-3-(2-диметиламинометил-1-фторциклогексил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол или

(1S,2S)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол или

(-)-(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,

(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,

(-)-(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин и

(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин, предпочтительно в виде гидрохлорида.

Согласно особенно предпочтительному варианту применения предусматривается соединение Б выбирать из группы, включающей дарифенацин, дулоксетин, оксибутинин и толтеродин, предпочтительно дулоксетин, оксибутинин и толтеродин, наиболее предпочтительно оксибутинин и толтеродин.

В тех случаях, когда при предлагаемом в изобретении применении вышеописанных веществ будут наблюдаться даже незначительные побочные действия, во избежание, например, определенных форм зависимости может оказаться целесообразным наряду с комбинацией соединений А и Б использовать также антагонисты морфина, прежде всего налоксон, налтрексон и/или леваллорфан.

Еще одним объектом настоящего изобретения является комбинация действующих веществ из по меньшей мере одного соединения А и по меньшей мере одного соединения Б, при этом соединение А выбрано из:

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl, Н или OC(O)R⁷, где R⁷ представляет собой С_1-3алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R² и R³ вместе образуют насыщенный С_4-7-циклоалкильный остаток, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R¹⁴ представляет собой С_1-6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(С_1-3алкил), СОСС_1-5алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или CO-C₆H₄-R¹⁵, где R¹⁵ обозначает ортио-ОСОС_1-3-залкил или мета- либо пара-CH₂N(R¹⁶)₂, где R¹⁶ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют ОСН₂O-, ОСН₂СН₂O-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН₃)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-кольцо, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов,

в которой

R¹⁴ представляет собой С_1-6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(С_1-3алкил), СО(С_1-5алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или СО-С₆Н₄-R¹⁵, где R¹⁵ обозначает орто-OCOC_1-3алкил или мета- либо пара-CH₂N(R¹⁶)₂, где R¹⁶ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют OCH₂O-, OCH₂CH₂O-, ОСН-СН-, СН-СНО-, СН=С(СН₃)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-кольцо, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, и/или

в которой

Х обозначает ОН, F, Cl, Н или OC(P)R⁷, где R⁷ представляет собой C_1-3алкил, который является разветвленным или неразветвленным, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R¹⁴ представляет собой С_1-6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-С₆Н₄-(С_1-3алкил), СО(С_1-5алкил), CO-CHR¹⁷-NHR¹⁸ или СО-С₆Н₄-R¹⁵, где R¹⁵ обозначает орто-ОСОС_1-3алкил или мета- либо пара-CH₂N(R¹⁶)₂, где R¹⁶ обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R⁹ и R¹⁰ либо R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют ОСН₂O-, OCH₂CH₂O-, OCH=CH-, СН=СНО-, СН=С(СН₃)O-, ОС(СН₃)=СН-, (СН₂)₄- или ОСН=СНО-кольцо, при условии, что если R⁹, R¹¹ и R¹³ представляют собой Н и один из остатков R¹⁰ либо R¹² представляет собой Н, а другой представляет собой ОСН₃, Х одновременно не может обозначать ОН,

а соединение Б выбрано из группы антимускариновых средств, включающей атропин, оксибутинин, пропиверин, пропантелин, эмепроний, троспий, толтеродин, дарифенацин и 4-(N-метилпиперидиловый) эфир α,α-дифенилуксусной кислоты, а также дулоксетин, имипрамин и десмопрессин, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в виде их кислот либо их оснований или в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Для комбинации действующих веществ особенно предпочтительно выбирать соединение А из группы а), включающей трамадол, (+)-трамадол, (+)-O-деметилтрамадол и (+)-O-десметил-N-монодесметилтрамадол, предпочтительно трамадол и (+)-трамадол, прежде всего (+)-трамадол.

Для комбинации действующих веществ особенно предпочтительно далее выбирать соединение А из группы б), включающей кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, мептазинол, налбуфин, петидин (меперидин), тилидин, виминол, буторфанол, дезоцин, налорфин, пентазоцин и бупренорфин, предпочтительно кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, мептазинол, налбуфин, тилидин и бупренорфин.

Для комбинации действующих веществ особенно предпочтительно, кроме того, выбирать соединение А из группы в), включающей соединения общей формулы I, где

Х обозначает ОН, F, Cl, ОС(O)СН₃ или Н, предпочтительно ОН, F, ОС(O)СН₃ или Н, и/или

R¹ представляет собой С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляет собой СН₃, С₂Н₅, С₄H₉ или трет-бутил, прежде всего СН₃ или С₂Н₅, и/или

R⁹-R¹³, 3 или 4 из которых должны обозначать Н, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, OR¹⁴или SR¹⁴, где R¹⁴ обозначает C_1-3алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₃Н, CF₃, ОСН₃ либо SCH₃, или

R¹² и R¹¹ образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, ОСН₃ или SCH₃, или, если R⁹ и R¹³ обозначают Н, а R¹¹ обозначает ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, или,

если R¹⁰, R¹¹ и R¹² обозначают Н, то один из остатков R¹¹ либо R¹³ также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС₂Н₅ или ОС₃Н₇.

При выборе соединений группы в) особенно предпочтительно, чтобы соединения формулы I, где R³ обозначает Н, были представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией Ia

прежде всего в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же в виде чистого диастереомера, и/или

чтобы соединения формулы I были представлены в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же в виде чистого (+)-энантиомера.

Особенно предпочтительно при этом выбирать соединение А из группы, включающей

3-диметиламино-1-этил-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропиловый эфир (+)-(1R, 2R)-уксусной кислоты,

Для комбинации действующих веществ особенно предпочтительно далее выбирать соединение А из группы г), включающей соединения формулы II, где

R¹ представляет собой С_1-4алкил, CF₃, ОН, О-С_1-4алкил, Cl или F,

предпочтительно ОН, CF₃ или СН₃, и/или

R⁹-R¹³, 3 или 4 из которых должны обозначать Н, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, С_1-4алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, OR¹⁴или SR¹⁴, где R¹⁴ обозначает С_1-3алкил, который является насыщенным и незамещенным, разветвленным или неразветвленным, предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, ОСН₃ либо SCH₃, или

R¹² и R¹¹ образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹²также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, OR¹⁴ или SCH₃, прежде всего ОН или O-С_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃, или, если R⁹ и R¹³ обозначают Н, а R¹¹ обозначает ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН₃, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ обозначают Н, то R¹¹ представляет собой CF₃, CF₂H, Cl или F, предпочтительно F, или,

наиболее предпочтительно, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, SH, CF₂Н, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН или OR¹⁴, прежде всего ОН или O-С_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃.

При выборе соединений группы г) особенно предпочтительно, чтобы соединения формулы II были представлены в виде диастереомеров с относительной конфигурацией IIa

прежде всего в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же в виде чистого диастереомера, и/или чтобы соединения формулы II были представлены в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемического соединения или же в виде чистого (+)-энантиомера.

(1RS,3SR,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол,

(1RS,2RS,5RS)-3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-5-трифторметилциклогексил)фенол, предпочтительно в виде гидрохлорида.

Для комбинации действующих веществ особенно предпочтительно далее выбирать соединение А из группы д), включающей соединения формулы III, где

R¹² и R¹¹ образуют 3,4-ОСН=СН-кольцо,

прежде всего, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹²также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF₂H, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН, CF₂H, OR¹⁴ или SCH₃, прежде всего ОН или O-C_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃, или,

наиболее предпочтительно, если R⁹, R¹¹ и R¹³ обозначают Н, то один из остатков R¹⁰ либо R¹² также обозначает Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, SH, CF₃Н, CF₃, OR¹⁴ или SR¹⁴, предпочтительно ОН или OR¹⁴, прежде всего ОН или O-C_1-3алкил, предпочтительно ОН или ОСН₃.

При выборе соединений группы д) особенно предпочтительно, чтобы соединения формулы III были представлены в виде их диастереомеров с относительной конфигурацией IIIa

прежде всего в смесях с более высокой долей этого диастереомера по сравнению с другим диастереомером или же в виде чистого диастереомера, и/или чтобы соединения формулы III были представлены в виде (+)-энантиомера, прежде всего в смесях с более высокой долей этого (+)-энантиомера по сравнению с (-)-энантиомером рацемической смеси или же в виде чистого (+)-энантиомера.

(1R,2R)-[2-(3-метоксифенил)циклогексилметил]диметиламин,

предпочтительно в виде гидрохлорида.

Для принципиально наиболее предпочтительного варианта предлагаемой в изобретении комбинации действующих веществ соединение Б рекомендуется выбирать из группы, включающей дарифенацин, дулоксетин, оксибутинин и толтеродин, предпочтительно дулоксетин, оксибутинин и толтеродин, прежде всего оксибутинин и толтеродин.

Еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, предназначенное предпочтительно для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи и содержащее предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, а также при необходимости соответствующие добавки и вспомогательные вещества.

В качестве вышеназванных добавок и/или вспомогательных веществ пригодны согласно изобретению все известные специалистам из уровня техники вещества, которые используют при получении соответствующих галеновых композиций. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и применяемые их количества зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для перорального, внутривенного, интраперитонеального, интрадермального, внутримышечного, назального, буккального или местного применения. Для перорального введения пригодны композиции в виде таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур или сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения могут назначаться растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи.

Еще одна возможность состоит в ректальном применении суппозиториев. В качестве примера пригодных для чрескожного введения лекарственных форм можно назвать композиции в депо-форме в растворенном виде, в заделанном в пленку-носитель или в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств.

К вспомогательным веществам и добавкам, используемым при пероральном введении, относятся среди прочих разрыхлители, смазывающие вещества, связующие, наполнители, антиадгезионные смазки для форм, а также используемые при определенных условиях растворители, вкусовые добавки, сахар, прежде всего носители, разбавители, красители, антиоксиданты и т.п. Для суппозиториев могут использоваться, в частности, воски или эфиры жирных кислот, а для предназначенных для парентерального введения средств - носители, консерванты, вспомогательные суспендирующие агенты и т.п.

Назначаемые пациентам количества активного вещества варьируются в зависимости от веса конкретного пациента, от методики введения и степени тяжести заболевания. Из применяемых при пероральном, ректальном или чрескожном введении лекарственных форм предлагаемые в изобретении соединения могут высвобождаться постепенно, с замедлением, т.е. такие формы обладают пролонгированным действием. При указанном в изобретении показании особенно предпочтительно применять ретард-композиции с суточным запасом активного вещества, прежде всего в виде препарата, рассчитанного на однократное введение в сутки.

Предпочтительными являются далее лекарственные формы, которые содержат по меньшей мере от 0,05 до 90,0% действующего вещества, прежде всего в низкой эффективной дозировке, и применять которые целесообразно во избежание побочных или анальгетических эффектов. Обычно по меньшей мере одно соединение формулы I назначают в количестве от 0,1 до 5000 мг/кг веса тела, прежде всего от 1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 2 до 250 мг/кг. Вместе с тем также предпочтительны дозировки от 0,01 до 5, предпочтительно от 0,03 до 2, прежде всего от 0,05 до 1 мг/кг веса тела.

В качестве вспомогательных веществ можно использовать, например, воду, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и жирных кислот, эфиры сорбитана и жирных кислот, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, иодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.

Предлагаемые в изобретении лекарственные средства и фармацевтические композиции получают с использованием общеизвестных для этих целей из уровня техники средств, устройств, методов и способов, описанных, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", под ред. A.R.Gennaro, 17-е изд., изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, прежде всего в части 8, главы 76-93. Так, например, для получения твердой композиции, такой как таблетка, действующее вещество лекарственного средства гранулируют совместно с фармацевтическим носителем, например с обычно используемыми при изготовлении таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, и фармацевтическими разбавителями, такими, в частности, как вода, с получением твердой композиции, содержащей в гомогенно распределенном в ней виде действующее вещество. Под гомогенным распределением в данном случае подразумевается равномерное или однородное распределение действующего вещества во всем объеме композиции, которую тем самым можно непосредственно дробить на отдельные порции и перерабатывать их в лекарственные формы, содержащие действующее вещество в обладающих одинаковым терапевтическим эффектом унифицированных дозах, например в таблетки, пилюли или капсулы. Таким образом, полученную в результате гранулирования твердую композицию затем дробят на отдельные порции, соответствующие унифицированным дозам. Таблетки или пилюли, в виде которых может быть представлено предлагаемое в изобретении лекарственное средство, соответственно предлагаемая в изобретении композиция, можно также снабжать покрытием или компаундировать иным образом для получения лекарственной формы с замедленным высвобождением действующего вещества. Пригодными для нанесения подобных покрытий материалами являются среди прочего полимерные кислоты и их смеси с такими материалами, как, например, шеллак, цетиловый спирт и/или ацетат целлюлозы.

При проявлении предлагаемыми в изобретении лекарственными средствами лишь незначительных побочных действий может оказаться целесообразным, например во избежание определенных форм зависимости наряду с комбинацией соединений А и Б применять также антагонисты морфина, прежде всего налоксон, налтрексон и/или леваллорфан.

Изобретение относится также к способу лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи, который заключается в том, что в этих целях используют комбинацию действующих веществ из соединения А и соединения Б, прежде всего в терапевтически (в каждом случае) эффективной дозировке.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1: Цистометрическая система тестирования на здоровых наркотизированных крысах

Цистометрические исследования проводили на здоровых самках крыс по методу Кимуры и др. (Kimura и др., Int. Journ. Urol. 3, 1996, c.218-227). У наркотизированных, вентилированных крыс вскрывают брюшную полость и перевязывают мочеточник. Мочу из почек выводят. В мочевой пузырь вводят катетер и фиксируют его. Через этот катетер с помощью инфузионного насоса инфундируют физиологический раствор до того момента, когда мочевой пузырь начнет проявлять спонтанную ритмичную активность в форме сокращений, которые регистрируются подсоединенным датчиком давления. По достижении устойчивых исходных показателей вводят внутривенно тестируемое соединение. Воздействие на функцию мочевого пузыря проявляется в подавлении спонтанных сокращений.

В данном примере использовали комбинацию из соединения А [гидрохлорид (+)-(2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола], которое вводили внутривенно в дозе 0,1 мг/кг, и соединения Б (оксибутинин), которое вводили внутривенно в дозе 0,03 мг/кг, и действие этой комбинации сравнивали с действием отдельных соединений. Как отдельные соединения, так и их комбинация подавляли число сокращений (микция/мин). Полученные данные представлены в нижеследующей таблице.

Таблица
Вещество	Соединение А, в дозе 0,1 мг/кг внутривенно	Соединение Б, в дозе 0,03 мг/кг внутривенно	Соединение А в дозе 0,1 мг/кг внутривенно + соединение Б в дозе 0,03 мг/кг внутривенно	Контроль, растворитель без действующего вещества, внутривенно
Подавление числа сокращений по сравнению с предварительным тестированием [% от исходного значения]	21,7%	10,7%	42,5%	4,0%

Все приведенные в таблице соединения и их комбинации проявили при тестировании на крысах заметную эффективность по подавлению спонтанных сокращений мочевого пузыря. Следовательно, можно сделать вывод о том, что исследовавшаяся комбинация соединений оказывает положительное воздействие на регуляцию функции мочевого пузыря и может тем самым успешно применяться для лечения недержания мочи.

Пример 2: Парентеральная форма применения

20 г трамадола и 1 г толтеродина растворяют при комнатной температуре для последующей инъекции в 1 л воды и затем за счет добавления NaCl раствор переводят в изотонический.

Claims

1. Применение комбинации действующих веществ из (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и оксибутинина в виде их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию, соответственно недержания мочи.

2. Комбинация для лечения учащенных позывов к мочеиспусканию и недержания мочи, характеризующаяся тем, что она содержит (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол и оксибутинин в виде их физиологически совместимых солей в терапевтически эффективной дозировке.