RU2305100C1 - Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина - Google Patents
Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2305100C1 RU2305100C1 RU2006107173/04A RU2006107173A RU2305100C1 RU 2305100 C1 RU2305100 C1 RU 2305100C1 RU 2006107173/04 A RU2006107173/04 A RU 2006107173/04A RU 2006107173 A RU2006107173 A RU 2006107173A RU 2305100 C1 RU2305100 C1 RU 2305100C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzylpenicillin
- penicillin
- benzyl
- hydroiodide
- acetonitrile
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием щелочной соли бензилпенициллина с N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида в присутствии соли щелочного металла йодисто-водородной кислоты, с последующей отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона. Процесс кристаллизации гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина ведут в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты. В качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты обычно используют смесь дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, загруженной в реакционную массу процесса этерификации. Способ позволяет увеличить стабильность водной суспензии, приготовленной с использованием продукта, полученного согласно изобретению. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к получению гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина - антибиотического вещества, используемого для лечения заболеваний, вызванных стрептококками, стафилококками и другими микроорганизмами, чувствительными к пенициллинам.
Известен способ получения диэтиламиноалкиловых эфиров бензилпенициллина, в частности диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания [ES 432241] взаимодействием калиевой или натриевой соли бензилпенициллина с гидрохлоридом хлоралкилдиэтиламина в гетерогенной среде, состоящей из воды и метилэтилкетона, в присутствии солей тетрабутиламмония в качестве катализатора. Реакция проводится при 30-35°С и рН 6,5-7,0, достигаемом за счет дозирования в реакционную массу раствора едкого натра. Выделение целевого продукта в способе по патенту ES 432241 из фазы метилэтилкетона осуществляется путем разбавления последней диэтиловым эфиром, с последующими отгонкой растворителя под вакуумом и кристаллизацией диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина. Способ по патенту Испании №432241 обеспечивает получение диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания с содержанием основного вещества 85%, но не предназначен для получения диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме гидроиодида.
Известен также способ получения эфиров бензилпенициллина [GB 759603]. Способ состоит в получении хлорангидрида бензилпенициллина при взаимодействии калиевой соли бензилпенициллина с пятихлористым фосфором или хлористым тионилом в среде хлороформа. Затем гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина получают путем введения в реакционную массу, содержащую хлорангидрид бензилпенициллина диэтиламиноэтанола, йодистого натрия и диэтилового эфира. Выделенный технический продукт несколько раз очищают перекристаллизацией. Получают гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с температурой плавления 171-172°С, активностью около 1000 Ед/мг. Способ по патенту GB 759603 отличается многостадийностью и сложностью технологического процесса, вследствие чего обеспечивает получение целевого продукта с очень низким выходом: для получения 1 кг продукта требуется около 2 кг калиевой соли бензилпенициллина.
Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина по патенту RU 2167162. В соответствии с RU 2167162 синтез гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина осуществляется взаимодействием соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в присутствии щелочной соли йодистово-дородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона. Способ по RU 2167162 обеспечивает получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с выходом около 70% от теории. Полученный упомянутым способом продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность -1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178°С, удельное вращение - +150-155°.
Недостатком способа по RU 2167162 является недостаточная стабильность водной суспензии препарата. Необходимость обеспечения высокой стабильности водной суспензии гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина обусловлена использованием этой формы (водной суспензии) в качестве лекарственной формы. Недостаточная стабильность водной суспензии препарата проявляется в снижении величины водородного показателя среды до величины ниже 3,0 рН (нормируемый показатель - не ниже 3,5 рН) и в образовании двуокиси углерода вследствие частичной декарбонизации антибиотика.
Заявляемый способ направлен на получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, отличающегося высокой стабильностью его лекарственной формы в виде водной суспензии, с сохранением высоких технологических показателей.
Поставленная задача достигается путем осуществления процесса синтеза гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в присутствии соли щелочного металла йодисто-водородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты. В качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты используют смесь дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, загруженной в реакционную массу процесса этерификации.
Отличительными признаками заявленного способа являются:
- Проведение процесса кристаллизации гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты.
- Использование в качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты смеси дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимой в реакционную массу процесса этерификации.
Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительных результатов в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
- Используемый в синтезе N-(2-хлорэтил)-диэтиламин гидрохлорид содержит небольшой избыток гидрохлорида по отношению к стехиометрическому, который обусловливает снижение водородного показателя водной суспензии полученного продукта до 3,5-4,0 рН в момент приготовления суспензии и до 2,5-3,0 рН через 72 часа. Снижение водородного показателя водной суспензии до величины ниже 5,0 рН приводит к росту скорости гидролиза продукта с образованием двуокиси углерода и более быстрому дальнейшему снижению водородного показателя среды.
- Введение стабилизирующих добавок солей щелочных металлов фосфорной кислоты в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимого в реакционную массу процесса этерификации, обеспечивает нейтрализацию избыточного гидрохлорида, не приводит к загрязнению продукта токсичными веществами и не запрещено требованиями European Drag Master File.
Заявляемый способ обеспечивает получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с выходом около 70% от теории. Полученный заявляемым способом продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность - 1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178°С, удельное вращение - +150-155°. Величина водородного показателя водной суспензии препарата в момент приготовления составляет 5,5-6,5 рН, а через 72 часа 3,9-4,5 рН. Для продукта, полученного без использования стабилизирующих добавок солей фосфорной кислоты (способ RU 2167162), аналогичные параметры водной суспензии составляют 3,4-4,0 рН и 2,8-3,4 рН соответственно.
Пример 1.
В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, вместимостью 250 мл загружают 80 мл N,N-диметилформамида, 5,2 г N-(2-хлорэтил)-диэтиламина (5,1 г в пересчете на 100% вещество), 10,8 г натриевой соли бензилпенициллина (10,5 г в пересчете на 100% вещество), 4,6 г иодида натрия (4,5 г в пересчете на 100% вещество). Реакционную смесь нагревают до 52-55°С и при этой температуре перемешивают в течение 4-4,5 ч. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 20-25°С, выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают на воронке Бюхнера. Осадок промывают 10 мл N,N-диметилформамида, промывной N,N-диметилформамид присоединяют к основному раствору.
Из полученного раствора гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина при остаточном давлении не более 20 мм рт.ст. и температуре не более 40°С отгоняют N,N-диметилформамид до практически полного удаления растворителя из реакционной массы.
К кубовому остатку добавляют 40 мл ацетона и 0,054 г смеси солей (0,5% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимой в реакционную массу процесса этерификации), состоящей из 0,001 г КН2PO4 и 0,053 г Na2HPO4. Образовавшуюся суспензию гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина охлаждают при перемешивании до температуры 5-10°С и выдерживают при этой температуре и при периодическом перемешивании 8-10 ч.
Выпавший в осадок гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 10-15 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуру 40-50°С. Получают 9,8 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, содержащего 98,4% основного вещества с температурой плавления 176-176,5°С и величиной удельного вращения 156°. Величина водородного показателя водной суспензии препарата в момент приготовления составляет 5,8 рН, а через 72 часа 4,3 рН.
Пример 2.
Процесс проводят аналогично примеру 1. Вместо N,N-диметилформамида берут 60 мл ацетонитрила на растворение компонентов реакционной смеси и 15 мл ацетонитрила на промывку осадка хлорида натрия. К кубовому остатку после отгонки ацетонитрила добавляют 50 мл ацетона и 0,108 г смеси солей (1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, вводимой в реакционную массу процесса этерификации), состоящей из 0,015 г КН2PO4 и 0,093 г Na2HPO4. Получают 9,2 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с показателями качества, близкими к продукту, полученному в примере 1. Величина водородного показателя водной суспензии препарата в момент приготовления составляет 6,5 рН, а через 72 часа 4,6 рН.
Claims (2)
1. Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием щелочной соли бензилпенициллина с N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида в присутствии соли щелочного металла йодисто-водородной кислоты, с последующей отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона, отличающийся тем, что процесс кристаллизации гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина ведут в присутствии солей щелочных металлов фосфорной кислоты.
2. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве солей щелочных металлов фосфорной кислоты используют смесь дигидрофосфата калия и двузамещенного фосфата натрия в количестве 0,5-1,0% от массы щелочной соли бензилпенициллина, загруженной в реакционную массу процесса этерификации.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006107173/04A RU2305100C1 (ru) | 2006-03-07 | 2006-03-07 | Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006107173/04A RU2305100C1 (ru) | 2006-03-07 | 2006-03-07 | Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2305100C1 true RU2305100C1 (ru) | 2007-08-27 |
Family
ID=38597084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006107173/04A RU2305100C1 (ru) | 2006-03-07 | 2006-03-07 | Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2305100C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103539802A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-29 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 |
CN113493467A (zh) * | 2020-03-19 | 2021-10-12 | 内蒙古联邦动保药品有限公司 | 一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法 |
-
2006
- 2006-03-07 RU RU2006107173/04A patent/RU2305100C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103539802A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-29 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 |
CN103539802B (zh) * | 2013-10-15 | 2016-04-27 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 |
CN113493467A (zh) * | 2020-03-19 | 2021-10-12 | 内蒙古联邦动保药品有限公司 | 一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL167315A (en) | Synthesis of esters of carboxylic acid thiophene to make salts of ranylic acid | |
CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
CN114437044B (zh) | 一种奈玛特韦的制备方法 | |
JP2021536497A (ja) | アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス | |
CN112062712A (zh) | 一种2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙酸盐酸盐的制备方法 | |
CN113788766B (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
RU2305100C1 (ru) | Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина | |
KR20040026627A (ko) | 5-아미노-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의산업적 합성 방법, 및 라넬산의 이가염 및 이의 수화물의합성에의 적용 | |
CN109810065B (zh) | 一种恶拉戈利的合成方法 | |
CN111620816B (zh) | 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
DK165005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylsyrederivater eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
GB2098215A (en) | Thiazolidine derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
CN107674016B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
CN113372286B (zh) | 一步法制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法 | |
KR101327866B1 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
CN108314688A (zh) | 一种西他列汀的合成方法 | |
CN104193643A (zh) | 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体 | |
RU2167162C1 (ru) | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина | |
CN111533752A (zh) | 一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法 | |
CN113461709B (zh) | 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 | |
CN112745347B (zh) | 一种氨磷汀三水合物的制备方法 | |
CN107488185A (zh) | 一种盐酸头孢替安的合成新方法及在其无菌粉针剂的应用 | |
US2831005A (en) | Methyl 5-hydroxy-8-methoxyoctanoate | |
JP5960243B2 (ja) | 2工程での3,5−ジオキソヘキサン酸エステルの製造 | |
CN102093260B (zh) | 哌啶衍生物的立体有择合成 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090308 |