RU2297411C2

RU2297411C2 - Isoquinoline compounds, intermediate compounds, methods for their preparing and using

Info

Publication number: RU2297411C2
Application number: RU2005113250/04A
Authority: RU
Inventors: Масаказу ФУДЗИО (JP); Масаказу ФУДЗИО; Хироюки САТОХ (JP); Хироюки САТОХ; Сини ИНОУЕ (JP); Синия ИНОУЕ; Тосифуми МАЦУМОТО (JP); Тосифуми МАЦУМОТО; Ясухиро ЕГИ (JP); Ясухиро ЕГИ
Original assignee: Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date: 2002-10-01
Filing date: 2003-10-01
Publication date: 2007-04-20
Also published as: RU2005113250A

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology, biochemistry, medicine.

SUBSTANCE: invention relates to novel isoquinoline compounds of the general formula (I):

wherein R¹ represents hydrogen atom, halogen atom or alkyl; Y is absent or represents alkylene chain comprising from 1 to 8 carbon atoms wherein arbitrary carbon atom can comprise hydroxyl group as a substitute; R represents the following formula (II):

wherein X represents -CH or nitrogen atom under condition that if Y absent in the formula (I) then X must represent -CH; W represents -CH or nitrogen atom under condition that if X represents -CH then W must represents nitrogen atom; s represents a whole number from 1 to 3; t represents a whole number from 1 to 3; if R³ represents hydrogen atom or alkyl then R² represents hydrogen atom, alkyl, hydroxyl group or hydroxyalkyl, and R^2' represents hydroxyl group or hydroxyalkyl, and if R³ represents hydroxyalkyl then R² and R^2' represent hydrogen atom. Also, invention relates to their optically active forms, pharmaceutically acceptable salts, aqueous adducts, hydrates and solvates. Compounds of the formula (I) elicit inhibitory effect on activity of poly-(ADP-ribose)-polymerase and can be used in prophylaxis of diseases associated with cerebral infarction.

EFFECT: valuable medicinal properties of compounds, improved method of synthesis.

40 cl, 4 tbl, 55 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к новому изохинолиновому соединению и содержащему его фармацевтическому агенту в качестве активного ингредиента.The present invention relates to a novel isoquinoline compound and a pharmaceutical agent containing it as an active ingredient.

Уровень техникиState of the art

Поли(ADP-рибоза)полимераза, здесь и далее иногда сокращенно именуемая как "PARP", представляет собой внутриядерный фермент, который использует никотинамиднуклеотид (NAD) в качестве субстрата, разрывает связь между никотинамидом и рибозой, переносит остаток ADP-рибозы в белок и вызывает полимеризацию присоединением многочисленных ADP-рибозных остатков. Этот фермент привлекателен как связанный с апоптозом фермент, который, как считают, активируется в результате распознавания повреждения ДНК свободным радикалом, таким как монооксид азота, активный кислород и т.п., что возникает в пораженной зоне при ишемии, и играет главную роль, способствуя восстановлению ДНК.Poly (ADP-ribose) polymerase, hereinafter sometimes abbreviated as "PARP", is an intranuclear enzyme that uses nicotinamide nucleotide (NAD) as a substrate, breaks the bond between nicotinamide and ribose, transfers the remainder of the ADP-ribose to the protein and causes polymerization by addition of numerous ADP-ribose residues. This enzyme is attractive as an enzyme associated with apoptosis, which is believed to be activated as a result of recognition of DNA damage by a free radical, such as nitrogen monoxide, active oxygen, etc., which occurs in the affected area during ischemia, and plays a major role in promoting DNA repair.

В последние годы считают, что активация PARP снижает внутриклеточный NAD, значительная часть АТР расходуется на компенсацию этого снижения, в результате чего расходуется внутриклеточная энергия, и это приводит к гибели клетки. В эксперименте с применением мышей с ударной нагрузкой PARP, удалось выяснить, что культивируемые нейрональные клетки демонстрируют устойчивость к нарушениям, связанным с возбуждающими аминокислотами, такими как монооксид азота, NMDA (N-метил-D-аспартат) и т.п., и что это демонстрирует очень существенный защитный эффект путем ингибирования церебрального инфаркта, вызываемого церебральной ишемией, не менее чем на 80% (Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)).In recent years, it is believed that PARP activation reduces intracellular NAD, a significant part of ATP is used to compensate for this decrease, as a result of which intracellular energy is used, and this leads to cell death. In an experiment using mice with PARP shock loading, it was found that cultured neuronal cells show resistance to disorders associated with excitatory amino acids, such as nitric oxide, NMDA (N-methyl-D-aspartate), etc., and that this demonstrates a very significant protective effect by inhibiting cerebral infarction caused by cerebral ischemia by at least 80% (Eliasson MJL. et al., Nature Med. 3, 1089-95 (1997)).

Однако ни один из известных к настоящему времени ингибиторов PARP не подвергался клиническим исследованиям в качестве терапевтического агента для лечения церебрального инфаркта. Что касается ингибиторов PARP, известных к настоящему времени, то известны, например, 5-замещенные-3,4-дигидро-2H-производные изохинолина (JP-A-H2-124874), производные 1,11b-дигидробензопирано[4.3.2-de]изохинолин-3-она (WO 99/11645), 3,4-дигидро-5-[4-(1-пиперидинил)бутокси]-1(2H)-изохинолин (каждый из WO 99/08680 и WO 99/11649), производные пиримидина (WO 00/42025), производные бензимидазола (каждый из WO 00/64878 и WO 00/68206), производные фталазина (каждый из WO 00/67734 и WO 00/44726), производные хиназолинона (каждый из WO 02/48117 и WO 02/44157) и т.п., но их PARP-ингибирующая активность не очень велика.However, none of the currently known PARP inhibitors have undergone clinical trials as a therapeutic agent for treating cerebral infarction. As for the PARP inhibitors known to date, for example, 5-substituted-3,4-dihydro-2H-derivatives of isoquinoline (JP-A-H2-124874), derivatives of 1,11b-dihydrobenzopyrano are known [4.3.2- de] isoquinolin-3-one (WO 99/11645), 3,4-dihydro-5- [4- (1-piperidinyl) butoxy] -1 (2H) -isoquinoline (each of WO 99/08680 and WO 99 / 11649), pyrimidine derivatives (WO 00/42025), benzimidazole derivatives (each of WO 00/64878 and WO 00/68206), phthalazine derivatives (each of WO 00/67734 and WO 00/44726), quinazolinone derivatives (each of WO 00/47726) 02/48117 and WO 02/44157) and the like, but their PARP inhibitory activity is not very high.

Кроме того, в JP-B-S46-12454 раскрыты производные изохинолина, обладающие анальгезирующим действием и гипогликемической активностью, патенты США No. 1174272 и 1062357, соответственно, производные хиназолина, обладающие гипотензивной активностью, раскрыты в GB патентах No. 1174272 и 1062357 и в DE патенте No. 2121031, соответственно, в патенте США No. 4808595 раскрыты производные фуропиридина, обладающие способностью снижать внутриглазное давление, и в JP-A-S64-42472 раскрыты производные хиназолина, обладающие способностью исправлять церебральную дисфункцию, но ни в одном из них не было указаний на PARP-ингибирующую активность.In addition, JP-B-S46-12454 discloses isoquinoline derivatives having an analgesic effect and hypoglycemic activity, US Pat. 1174272 and 1062357, respectively, quinazoline derivatives having antihypertensive activity are disclosed in GB patents No. 1174272 and 1062357 and in DE patent No. 2,121,031, respectively, in US Pat. 4808595 discloses furopyridine derivatives having the ability to lower intraocular pressure, and JP-A-S64-42472 discloses quinazoline derivatives that have the ability to correct cerebral dysfunction, but none of them indicated PARP inhibitory activity.

(патентная ссылка 1) JP-A-H2-124874(patent reference 1) JP-A-H2-124874

(патентная ссылка 2) WO 99/11645(patent reference 2) WO 99/11645

(патентная ссылка 3) WO 99/08680(patent reference 3) WO 99/08680

(патентная ссылка 4) WO 99/11649(patent reference 4) WO 99/11649

(патентная ссылка 5) WO 00/42025(patent reference 5) WO 00/42025

(патентная ссылка 6) WO 00/64878(patent reference 6) WO 00/64878

(патентная ссылка 7) WO 00/68206(patent reference 7) WO 00/68206

(патентная ссылка 8) WO 00/67734(patent reference 8) WO 00/67734

(патентная ссылка 9) WO 00/44726(patent reference 9) WO 00/44726

(патентная ссылка 10) WO 02/48117(patent reference 10) WO 02/48117

(патентная ссылка 11) WO 02/44157(patent reference 11) WO 02/44157

(патентная ссылка 12) JP-B-S46-12454(patent reference 12) JP-B-S46-12454

(патентная ссылка 13) Патент США No. 1174272(Patent Reference 13) US Patent No. 1174272

(патентная ссылка 14) Патент США No. 1062357(Patent Reference 14) US Patent No. 1062357

(патентная ссылка 15) GB патент No. 1174272(Patent Reference 15) GB Patent No. 1174272

(патентная ссылка 16) GB патент No. 1062357(Patent Reference 16) GB Patent No. 1062357

(патентная ссылка 17) DE Патент No. 2121031(Patent Reference 17) DE Patent No. 2121031

(патентная ссылка 18) Патент США No. 4808595(Patent Reference 18) US Patent No. 4808595

(патентная ссылка 19) JP-A-S64-42472(patent reference 19) JP-A-S64-42472

(не патентная ссылка 1) Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)(non-patent reference 1) Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Целью настоящего изобретения является создание соединения, обладающего PARP-ингибиторной активностью и полезного в качестве терапевтического агента для лечения церебрального инфаркта, особенно терапевтического агента для лечения острого церебрального инфаркта, и соединения, которое можно использовать в качестве промежуточного соединения.An object of the present invention is to provide a compound having PARP inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for treating cerebral infarction, especially a therapeutic agent for treating acute cerebral infarction, and a compound that can be used as an intermediate.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что изохинолиновое соединение, представленное следующей формулой (I), его оптическая форма, его фармацевтически приемлемая соль, его гидрат и его водный аддукт обладают эффективной PARP-ингибиторной активностью, что привело к настоящему изобретению. Соответственно, в настоящем изобретении предложено следующее:The inventors of the present invention conducted intensive studies and found that the isoquinoline compound represented by the following formula (I), its optical form, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate and its aqueous adduct possess effective PARP inhibitory activity, which led to the present invention. Accordingly, the present invention provides the following:

(1) Изохинолиновое соединение, представленное следующей формулой (I):(1) An isoquinoline compound represented by the following formula (I):

гдеWhere

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl group, amino, dialkylamino, nitro, cyano, acyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl, N, N-dialkylcarbamoyl, acylamino, diacylamino alkylthio, alkoxycarbonylamino, sulfamoyl, N-alkylsulfamoyl, N, N-dialkylsulfamoyl or alkoxyalkyloxy;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; иY is absent or represents an alkylene chain containing from 1 to 8 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent; and

R представлен следующей формулой (II):R is represented by the following formula (II):

гдеWhere

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is not present in the formula (I), then X must represent CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;W represents CH or a nitrogen atom, provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom;

s представляет целое число от 1 до 5;s represents an integer from 1 to 5;

t представляет целое число от 1 до 5;t represents an integer from 1 to 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно содержащий заместитель, бензоиламино, необязательно содержащий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, acyl, acylamino, optionally containing a substituent, benzoylamino, optionally containing a substituent, arylalkyl, sulfamoyl or alkylsulfonylamino, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, dialkylaminoalkyl or dialkylcarbamoyl, or R ² and R ^2' taken together form a ketone,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

(2) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(2) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

R¹ представляет атом водорода или алкил;R ¹ represents a hydrogen atom or alkyl;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; иY is absent or represents an alkylene chain containing from 1 to 5 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent; and

R представлен формулой (II),R is represented by formula (II),

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил или гидроксиалкил,if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl or hydroxyalkyl,

(3) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(3) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

R¹ представляет атом водорода или метил;R ¹ represents a hydrogen atom or methyl;

Y отсутствует или представляет метилен, этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; иY is absent or is methylene, ethylene, propylene or 2-hydroxypropylene; and

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

s представляет целое число от 1 до 3;s represents an integer from 1 to 3;

t представляет целое число от 1 до 4;t represents an integer from 1 to 4;

если R³ представляет атом водорода или метил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил; иif R ³ represents a hydrogen atom or methyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydroxyl group, hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl; and

если R³ представляет 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил или 2-гидроксипропил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, метил, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил,if R ³ is 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl or 2-hydroxypropyl, then R ² and R ^{2 ′ are the} same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, methyl, hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

(4) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, содержащей(4) The above isoquinoline compound, which is selected from the group consisting of

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(1) (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(2) 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он(3) 3- [3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(4) 3- [3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(5) 3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он(6) 3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(7) 3- [2- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он(8) 3- [2- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(9) 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(10) 3- [1- (3-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(11) 3- [1- (4-hydroxybutyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он(12) 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(13) 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(14) (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он(15) (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(16) (S) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он(17) (S) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он(18) (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он(19) 3- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он(20) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он(21) 3- (1-methyl-2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(22) 3- [1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(23) 5-methyl-3- [1- (3-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(24) 3- [1- (2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(25) 3- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(26) (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он(27) 3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(28) 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он(29) 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(30) 5-methyl-3- [1- (2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он(31) 5-methyl-3- [1- (4-hydroxybutyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(32) 3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(33) 3- [1- (3-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(34) (S) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(35) (R) -3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он(36) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и(37) (-) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one and

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,(38) (+) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.their optically active forms, their pharmaceutically acceptable salts, their aqueous adducts, their hydrates and their solvates.

(5) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(5) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

Y отсутствует; иY is absent; and

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

X представляет CH;X represents CH;

W представляет атом азота;W represents a nitrogen atom;

s представляет целое число 1 или 2;s represents an integer of 1 or 2;

t представляет целое число 2;t represents an integer of 2;

если R³ представляет метил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; иif R ³ is methyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydroxyl group or hydroxymethyl; and

если R³ представляет гидроксиэтил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил,if R ³ is hydroxyethyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or hydroxymethyl,

(6) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, содержащей(6) The above isoquinoline compound, which is selected from the group consisting of

(7) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(7) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

Y представляет этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; иY represents ethylene, propylene or 2-hydroxypropylene; and

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

X представляет атом азота;X represents a nitrogen atom;

W представляет CH;W represents CH;

R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил или гидроксиметил; иR ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl or hydroxymethyl; and

R³ представляет атом водорода,R ³ represents a hydrogen atom,

при условии, что если R² представляет атом водорода или алкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил,with the proviso that if R ² represents a hydrogen atom or alkyl, R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl,

(8) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, включающей(8) The above isoquinoline compound, which is selected from the group consisting of

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и(35) (R) -3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one and

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,(36) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(9) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(9) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

Y отсутствует или представляет этилен;Y is absent or represents ethylene;

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

если Y присутствует в формуле (I), X представляет атом азота; если Y отсутствует в формуле (I), X представляет CH;if Y is present in formula (I), X represents a nitrogen atom; if Y is absent in formula (I), X represents CH;

t представляет целое число от 1 до 3;t represents an integer from 1 to 3;

если R³ представляет атом водорода, тогда R² и R^2', каждый, представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; иif R ³ represents a hydrogen atom, then R ² and R ^{2 '} each represents a hydroxyl group or hydroxymethyl; and

если R³ представляет гидроксиэтил, R² и R^2', каждый, представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил,if R ³ represents hydroxyethyl, R ² and R ^{2 '} , each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or hydroxymethyl,

(10) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, включающей(10) The above isoquinoline compound, which is selected from the group consisting of

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и(37) (-) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one and

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,(38) (+) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(11) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(11) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

R¹ представляет метил;R ¹ represents methyl;

Y отсутствует; иY is absent; and

гдеWhere

X представляет CH;X represents CH;

W представляет атом азота;W represents a nitrogen atom;

S представляет 1 или 2;S represents 1 or 2;

R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиалкил; иR ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

R³ представляет гидроксиэтил,R ³ represents hydroxyethyl,

(12)(12)

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(2) 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its MES.

(13)(13)

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(28) 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its MES.

(14)(fourteen)

(37) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(37) (+) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate .

(15)(fifteen)

(38) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(38) (-) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate .

(16) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где(16) The above isoquinoline compound of formula (I), wherein

R¹ представляет метил;R ¹ represents methyl;

Y представляет этилен;Y represents ethylene;

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

X представляет атом азота;X represents a nitrogen atom;

W представляет CH;W represents CH;

s представляет 1;s represents 1;

t представляет целое число 2 или 3;t represents an integer of 2 or 3;

R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил; иR ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or hydroxymethyl; and

при условии, что если R² представляет атом водорода, тогда R^2' должен представлять гидроксильную группу или гидроксиметил,provided that if R ² represents a hydrogen atom, then R ^{2 '} must represent a hydroxyl group or hydroxymethyl,

его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

(17)(17)

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(1) (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate .

(18)(eighteen)

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(5) 3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl]] - 5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

(19)(19)

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(34) (S) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate .

(20)(twenty)

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(36) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate .

(21) Агент для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, который включает вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(21) An agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease caused by hyperactivity of a poly (ADP-ribose) polymerase, which includes the aforementioned isoquinoline compound, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

(22) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта.(22) The above agent used to prevent and / or treat cerebral infarction.

(23) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.(23) The above agent used to prevent and / or treat acute cerebral infarction.

(24) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.(24) The above agent used for prophylaxis and / or treatment, which improves neurological symptoms associated with cerebral infarction.

(25) Агент для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, который включает вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(25) An agent for the prevention and / or treatment of cerebral infarction, which includes the aforementioned isoquinoline compound, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

(26) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.(26) The above agent used to prevent and / or treat acute cerebral infarction.

(27) Вышеуказанный агент для профилактики и/или лечения, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.(27) The above agent for the prevention and / or treatment, which improves the neurological symptoms associated with cerebral infarction.

(28) Ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, включающий вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.(28) An inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase, comprising the aforementioned isoquinoline compound, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

(29) Соединение, выбранное из группы, включающей:(29) A compound selected from the group including:

(R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид(R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид(R) -N, N-diethyl-2- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide

(R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин(R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin

(R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид(R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид(R) -N, N-diethyl-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide

(R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и(R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin; and

гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.(R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin hydrochloride.

(30) Способ получения соединения следующей формулы (15):(30) A method for producing a compound of the following formula (15):

гдеWhere

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;R ¹ represents a hydrogen atom, halogen atom, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, amino, dialkylamino, nitro, cyano, acyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl, N, N-dialkylcarbamoyl, acylamino, diatsilamino, thiol, alkylthio, alkoxycarbonylamino, sulfamoyl, N-alkylsulfamoyl, N, N-dialkylsulfamoyl or alkoxyalkyloxy;

J² представляет диалкиламино;J ² represents dialkylamino;

гдеWhere

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X представляет CH;X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is not present in the formula (I), then X represents CH;

W представляет CH или атом азота; при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;W represents CH or a nitrogen atom; provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, acyl, acylamino, optionally having a substituent, benzoylamino, optionally having a substituent, arylalkyl, sulfamoyl or alkylsulfonylamino, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R²и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, dialkylaminoalkyl or dialkylcarbamoyl, or R ² and R ^2' taken together form a ketone,

который включает осуществление взаимодействия соединения следующей формулы (11'):which includes the implementation of the interaction of the compounds of the following formula (11 '):

где R¹и J² имеют указанные выше значения, с соединением следующей формулы (14):where R ¹ and J ² have the above meanings, with a compound of the following formula (14):

где Y и R имеют указанные выше значения и J³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино.where Y and R are as defined above and J ³ is N-alkyl-N-alkoxyamino.

(31) Способ получения соединения следующей формулы (16):(31) A process for preparing a compound of the following formula (16):

гдеWhere

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; иY is absent or represents an alkylene chain containing 1 to 8 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent; and

гдеWhere

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom, alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, acyl, acylamino, optionally having a substituent, benzoylamino, optionally having a substituent, arylalkyl, sulfamoyl or alkylsulfonylamino, R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

который включает применение соединения следующей формулы (15):which includes the use of a compound of the following formula (15):

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения.where J ² represents dialkylamino, and R ¹ , Y and R have the above meanings.

(32) Способ получения соединения, представленного следующей формулой (I):(32) A method for producing a compound represented by the following formula (I):

гдеWhere

который включает применение соединения формулы (16):which includes the use of a compound of formula (16):

гдеWhere

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон.if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 'are the} same or different, and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, dialkylaminoalkyl or dialkylcarbamoyl, or R ² and R ^2' taken together form a ketone.

(33) Способ получения вышеуказанного изохинолинового соединения, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата, который включает вышеуказанные стадии.(33) A process for preparing the aforementioned isoquinoline compound, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate, which comprises the above steps.

(34) Способ получения вышеуказанного изохинолинового соединения, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата, который включает вышеуказанные стадии.(34) A method for producing the above isoquinoline compound, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate, which comprises the above steps.

Предпочтительный вариант осуществления изобретенияPreferred Embodiment

Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно.Further, the present invention is explained in more detail.

Соединение формулы (I) может быть в форме таутомеров, представленных следующей формулой (III). Настоящее изобретение охватывает оба таутомера.The compound of formula (I) may be in the form of tautomers represented by the following formula (III). The present invention covers both tautomers.

Конкретные примеры каждой из групп вышеуказанной формулы (I) следующие:Specific examples of each of the groups of the above formula (I) are as follows:

Конкретные примеры заместителей для R¹ следующие, причем заместитель может находиться у любого из атомов углерода кольца:Specific examples of substituents for R ^{1 are} as follows, wherein the substituent may be on any of the ring carbon atoms:

атом галогена: атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, причем предпочтительны атом фтора, атом хлора и атом брома;halogen atom: fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, fluorine atom, chlorine atom and bromine atom being preferred;

алкил: линейная или разветвленная алкильная цепь, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.п., причем предпочтителен метил;alkyl: a linear or branched alkyl chain containing from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and the like, with methyl being preferred;

алкокси: алкоксил, состоящий из алкила (как определено выше) и атома кислорода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п., причем предпочтителен метокси;alkoxy: alkoxy consisting of alkyl (as defined above) and an oxygen atom such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy and the like, with methoxy being preferred;

галогеноалкил: алкил (как определено выше), замещенный одним или более из атомов галогенов (как определено выше), такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и т.п., причем предпочтителен трифторметил;haloalkyl: alkyl (as defined above) substituted with one or more halogen atoms (as defined above) such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, etc. n., trifluoromethyl being preferred;

диалкиламино: диалкиламино, где алкильные фрагменты одинаковы или различны, и каждый независимо представляет алкил (как определено выше) и алкильные фрагменты могут иметь форму кольца. Например, можно указать диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и т.п., причем предпочтителен диметиламино;dialkylamino: dialkylamino where the alkyl moieties are the same or different and each independently represents alkyl (as defined above) and the alkyl moieties may be ring-shaped. For example, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl and the like can be mentioned, with dimethylamino being preferred;

ацил: ацил, содержащий всего от 1 до 4 атомов углерода, который состоит из алкила (как определено выше) и карбонила, такой как формил, ацетил, пропионил, 2-метилпропионил, бутирил и т.п.;acyl: acyl containing only 1 to 4 carbon atoms, which consists of alkyl (as defined above) and carbonyl, such as formyl, acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, butyryl, etc .;

алкоксикарбонил: сложный эфир состоит из алкокси (как определено выше) и карбонила, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.;alkoxycarbonyl: the ester consists of alkoxy (as defined above) and a carbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like;

N-алкилкарбамоил: N-алкилкарбамоил, состоящий из моноалкиламино, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и карбонила, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.п.;N-alkylcarbamoyl: N-alkylcarbamoyl consisting of monoalkylamino having from 1 to 4 carbon atoms and carbonyl such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl and the like;

N,N-диалкилкарбамоил: N,N-диалкилкарбамоил, состоящий из диалкиламино (как определено выше) и карбонила, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.п.;N, N-dialkylcarbamoyl: N, N-dialkylcarbamoyl consisting of dialkylamino (as defined above) and carbonyl such as N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl .P.;

ациламино: ациламино, состоящий из ацила (как определено выше) и амино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино и т.п.;acylamino: an acylamino consisting of acyl (as defined above) and amino, such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino and the like;

диациламино: диациламино, состоящий из двух ацилов (как определено выше) и амино, где ацильные фрагменты независимы и могут быть одинаковыми или различными, такой как N,N-диацетиламино, N,N-дипропиониламино, N,N-дибутириламино и т.п.;diacylamino: diacylamino consisting of two acyls (as defined above) and amino, where the acyl moieties are independent and may be the same or different, such as N, N-diacetylamino, N, N-dipropionylamino, N, N-dibutyrylamino, etc. .;

алкилтио: алкилтио, состоящий из алкила (как определено выше) и атома серы, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п., причем предпочтителен метилтио;alkylthio: alkylthio consisting of alkyl (as defined above) and a sulfur atom such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and the like, with methylthio being preferred;

алкоксикарбониламино: алкоксикарбониламино, состоящий из алкоксикарбонила (как определено выше) и амино, такой как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и т.п.;alkoxycarbonylamino: alkoxycarbonylamino consisting of alkoxycarbonyl (as defined above) and an amino such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino and the like;

N-алкилсульфамоил: N-алкилсульфамоил, состоящий из моноалкиламино (как определено выше) и сульфона, такой как N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.п.;N-alkylsulfamoyl: N-alkylsulfamoyl consisting of monoalkylamino (as defined above) and sulfone such as N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl and the like;

N,N-диалкилсульфамоил: N,N-диалкилсульфамоил, состоящий из диалкиламино (как определено выше) и сульфона, такой как N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.п.;N, N-dialkylsulfamoyl: N, N-dialkylsulfamoyl consisting of dialkylamino (as defined above) and sulfone, such as N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl .P.;

алкоксиалкилокси: алкоксиалкилокси, состоящий из алкокси (как определено выше), алкила (как определено выше) и кислорода, где алкокси и алкил имеют указанные выше значения, такой как метоксиметилокси, этоксиметилокси и т.п., причем предпочтителен метоксиметилокси.alkoxyalkyloxy: alkoxyalkyloxy consisting of alkoxy (as defined above), alkyl (as defined above) and oxygen, where alkoxy and alkyl are as defined above, such as methoxymethyloxy, ethoxymethyloxy and the like, with methoxymethyloxy being preferred.

Из положений заместителя для R¹ предпочтительно замещение в 5-положении или 7-положении изохинолинового кольца, особенно предпочтительно замещение в 5-положении.Of the substituent positions for R ¹ , substitution at the 5-position or 7-position of the isoquinoline ring is preferred, especially substitution at the 5-position is particularly preferred.

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу. Например, можно указатьY is absent or represents an alkylene chain containing from 1 to 8 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent. For example, you can specify

(1) -CH(OH)CH₂-,(1) -CH (OH) CH ₂ -,

(2) -CH₂CH(OH)CH₂-,(2) -CH ₂ CH (OH) CH ₂ -,

(3) -CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,(3) -CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH ₂ -,

(4) -CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,(4) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH ₂ -,

(5) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,(5) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH ₂ -,

(6) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,(6) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH ₂ -,

(7) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,(7) -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH (OH) CH ₂ -,

(8) -CH₂CH(CH₂OH)CH₂-,(8) -CH ₂ CH (CH ₂ OH) CH ₂ -,

(9) -CH₂CH(CH₂CH₂OH)CH₂-, и т.п.,(9) -CH ₂ CH (CH ₂ CH ₂ OH) CH ₂ -, and the like,

причем предпочтителен (2). Что касается неразветвленной алкиленовой цепи, то предпочтительны этилен и пропилен.more preferably (2). As for the straight chain alkylene chain, ethylene and propylene are preferred.

Конкретными примерами заместителей для R² и R^2' являются следующие, причем заместитель может располагаться у любого из атомов углерода кольца:Specific examples of substituents for R ² and R ^{2 ′} are as follows, wherein the substituent can be located on any of the ring carbon atoms:

алкил: как определен выше алкил для R¹;alkyl: as defined above, alkyl for R ¹ ;

гидроксиалкил: гидроксиалкил, состоящий из алкила (как определен выше алкил для R¹) и гидроксильной группы, причем предпочтителен гидроксиметил;hydroxyalkyl: hydroxyalkyl consisting of alkyl (as defined above for R ¹ alkyl) and a hydroxyl group, with hydroxymethyl being preferred;

алкоксикарбонил: алкоксикарбонил, состоящий из алкокси (как определен выше алкокси для R¹) и карбонила, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п., причем предпочтителен этоксикарбонил;alkoxycarbonyl: alkoxycarbonyl consisting of alkoxy (alkoxy as defined above for R ¹⁾ and a carbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, preferably ethoxycarbonyl;

диалкиламиноалкил: диалкиламиноалкил, состоящий из диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R¹) и алкила (как определен выше алкил для R¹), причем предпочтителен диметиламинометил;dialkylaminoalkyl: dialkylaminoalkyl consisting of dialkylamino (as defined above dialkylamino for R ¹ ) and alkyl (as defined above alkyl for R ¹ ), with dimethylaminomethyl being preferred;

диалкилкарбамоил: диалкилкарбамоил, состоящий из диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R¹) и карбонила, причем предпочтителен диметилкарбамоил.dialkylcarbamoyl: dialkylcarbamoyl consisting of dialkylamino (as defined above dialkylamino for R ¹ ) and carbonyl, with dimethylcarbamoyl being preferred.

Конкретные примеры заместителей для R³ следующие:Specific examples of substituents for R ^{3 are} as follows:

алкил: как определен выше алкил для R¹, причем предпочтителен метил, этил, пропил и изобутил, особенно предпочтителен метил;alkyl: as defined above, alkyl for R ¹ , with methyl, ethyl, propyl and isobutyl being preferred, methyl being particularly preferred;

гидроксиалкил: как определен выше гидроксиалкил для R², такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 4-гидроксибутил и т.п., причем предпочтителен гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, 2-гидроксипропил и 2,2-диметил-3-гидроксипропил, особенно предпочтительны гидроксиметил и гидроксиэтил;hydroxyalkyl: as defined above, hydroxyalkyl for R ² such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 4-hydroxybutyl and the like, with hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, 2-hydroxypropyl and 2 being preferred , 2-dimethyl-3-hydroxypropyl; hydroxymethyl and hydroxyethyl are particularly preferred;

моноалкиламино: как определен выше моноалкиламино для R¹, причем предпочтителен метиламино;monoalkylamino: as defined above monoalkylamino for R ¹ , with methylamino being preferred;

диалкиламино: как определен выше диалкиламино для R¹, причем предпочтителен диметиламино;dialkylamino: as defined above, dialkylamino for R ¹ , with dimethylamino being preferred;

алкоксикарбонил: как определен выше алкоксикарбонил для R¹, причем предпочтителен этоксикарбонил;alkoxycarbonyl: as defined above alkoxycarbonyl for R ¹ , with ethoxycarbonyl being preferred;

алкилсульфонил: алкилсульфонил, состоящий из алкила (как определен выше алкил для R¹) и сульфонила, такой как метансульфонил, этансульфонил и т.п.;alkylsulfonyl: alkylsulfonyl consisting of alkyl (as defined above for R ¹ alkyl) and sulfonyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like;

ацил: как определен выше ацил для R¹;acyl: as defined above, acyl for R ¹ ;

ациламино, необязательно имеющий заместитель: как определен выше ациламино для R¹, группа, состоящая из ацила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода и аминогруппы, который выбирают из формиламино, ацетиламино, пропиониламино, 2-метилпропиониламино и бутириламино. В качестве заместителей предпочтительно можно указать атомы галогена (особенно атом фтора). Например, можно указать трифторацетиламино, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель: в качестве заместителей можно указать те, что аналогичны перечисленным для R¹;acylamino optionally having a substituent: as defined above acylamino for R ¹ , a group consisting of acyl containing from 1 to 4 carbon atoms and an amino group selected from formylamino, acetylamino, propionylamino, 2-methylpropionylamino and butyrylamino. Preferred substituents include halogen atoms (especially a fluorine atom). For example, trifluoroacetylamino, benzoylamino, optionally having a substituent, may be indicated: as substituents, those similar to those listed for R ¹ may be indicated;

арилалкил: арилалкил, состоящий из арила и алкила (как определен выше ациламино для R¹), такой как бензил, фенэтил и т.п., причем предпочтителен бензил;arylalkyl: an arylalkyl consisting of aryl and alkyl (as defined above for acylamino for R ¹ ), such as benzyl, phenethyl and the like, with benzyl being preferred;

алкилсульфониламино: алкилсульфониламино, состоящий из алкилсульфонила (как определено выше) и амино, такой как метансульфониламино, этансульфониламино и т.п., причем предпочтителен метансульфониламино.alkylsulfonylamino: alkylsulfonylamino consisting of alkylsulfonyl (as defined above) and amino, such as methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino and the like, with methanesulfonylamino being preferred.

В качестве соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли можно указать соли присоединения неорганических кислот или органических кислот.As the compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, inorganic acid or organic acid addition salts may be mentioned.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме их водных аддуктов, гидратов или сольватов, и эти водные аддукты, гидраты и сольваты также включены в объем настоящего изобретения. Если соединение формулы (I) имеет асимметрический атом, тогда присутствуют, по крайней мере, два оптических изомера. Эти оптические изомеры и их смеси (включая рацематы) включены в объем настоящего изобретения.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts may be in the form of their aqueous adducts, hydrates or solvates, and these aqueous adducts, hydrates and solvates are also included in the scope of the present invention. If the compound of formula (I) has an asymmetric atom, then at least two optical isomers are present. These optical isomers and mixtures thereof (including racemates) are included in the scope of the present invention.

Соединения, описываемые формулой (I) настоящего изобретения, можно синтезировать в соответствии со следующими способами. В следующих схемах реакций каждый из символов имеет указанные выше значения, если нет специальных указаний.The compounds described by formula (I) of the present invention can be synthesized in accordance with the following methods. In the following reaction schemes, each of the symbols has the above meanings, unless otherwise indicated.

Способ получения 1Production Method 1

Соединение формулы (11), полученное известным способом, подвергают взаимодействию с соединением формулы (12), полученным известным способом, в присутствии подходящего основания, обычно используемого в органическом синтезе, такого как н-бутиллитий, литийдиизопропиламид, литийдиэтиламид, литийбистриметилсилиламид и т.п., в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, их произвольные смеси и т.п., при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от -78°C до комнатной температуры, в течение промежутка времени от 0,1 (6 мин) до 48 час, предпочтительно от 1 часа до 24 час, получая соединение формулы (13).The compound of formula (11) obtained in a known manner is reacted with a compound of formula (12) obtained in a known manner in the presence of a suitable base commonly used in organic synthesis, such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium bistrimethylsilylamide and the like. , in a suitable solvent, one that does not inhibit the course of the reaction, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, arbitrary mixtures thereof and the like, at a temperature of from -78 ° C to the boiling point of refluxing agent, preferably at a temperature of from -78 ° C to room temperature, for a period of time from 0.1 (6 minutes) to 48 hours, preferably from 1 hour to 24 hours, obtaining a compound of formula (13).

Способ получения 2The method of obtaining 2

Соединение формулы (13) можно получить, осуществляя синтез по способу, раскрытому в способе получения 1, используя соединение формулы (11'), полученное известным способом, где J² представляет амино, моноалкиламино (как определен выше моноалкил для R³), или диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R³) и соединение формулы (12), полученное известным способом.The compound of formula (13) can be obtained by synthesis according to the method disclosed in production method 1, using the compound of formula (11 ') obtained in a known manner, where J ² is amino, monoalkylamino (as defined above monoalkyl for R ³ ), or dialkylamino (as defined above dialkylamino for R ³ ) and the compound of formula (12) obtained in a known manner.

Способ получения 3The method of obtaining 3

Соединение формулы (11') подвергают взаимодействию с соединением формулы (14), где J³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино или диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R³), причем предпочтителен N-метил-N-метоксиамино, в присутствии подходящего основания, обычно используемого в процессах синтеза в органической химии, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, литийдиизопропиламид, литийдиэтиламид, литийбистриметилсилиламид и т.п., в подходящем растворителе, упомянутом выше, который не ингибирует ход реакции, при температуре в интервале от -78°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение от 0,1 (6 мин) до 48 час, получая соединение формулы (15). Соединение формулы (15) подвергают реакции в уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, хлористоводородной кислоте, серной кислоте или в произвольной смеси этих растворителей, в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, в течение промежутка времени от 0,1 (6 мин) до 48 час, получая соединение формулы (16). Соединение формулы (16) подвергают взаимодействию с источником аммиака (например, солью аммиака, обычно используемой в процессах синтеза органической химии, такой как ацетат аммония, карбонат аммония, хлорид аммония, водный раствор аммиака и т.п.) в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции (метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, диметоксиэтан, 2-метоксиэтанол, уксусная кислота, водный раствор аммиака, произвольная смесь этих растворителей и т.п.), при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником в течение от 0,1 (6 мин) до 48 час, получая соединение формулы (13).A compound of formula (11 ') is reacted with a compound of formula (14) wherein J ³ is N-alkyl-N-alkoxyamino or dialkylamino (as defined above dialkylamino for R ³ ), with N-methyl-N-methoxyamino being preferred in the presence of a suitable base commonly used in synthesis processes in organic chemistry, such as n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium bistrimethylsilylamide and the like, in a suitable solvent mentioned above, which does not inhibit the reaction, at temperament round in the range from -78 ° C to the boiling point of the solvent under reflux for 0.1 (6 min) to 48 hours, obtaining the compound of formula (15). The compound of formula (15) is reacted in acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or in an arbitrary mixture of these solvents, in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent under reflux, for a period of time from 0, 1 (6 min) up to 48 hours, obtaining a compound of formula (16). The compound of formula (16) is reacted with an ammonia source (e.g., an ammonia salt commonly used in organic chemistry synthesis processes, such as ammonium acetate, ammonium carbonate, ammonium chloride, aqueous ammonia, and the like) in a suitable solvent, such as which does not inhibit the course of the reaction (methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, dimethoxyethane, 2-methoxyethanol, acetic acid, aqueous ammonia, arbitrary mixture of these solvents, etc.), at a temperature in the range from room temperature temperature to the boiling point of the solvent under reflux for from 0.1 (6 min) to 48 hours, obtaining the compound of formula (13).

Полученное таким образом соединение настоящего изобретения можно выделить или очистить в соответствии с обычными способами.The compound of the present invention thus obtained can be isolated or purified in accordance with conventional methods.

Соединения настоящего изобретения, описываемые формулой (I), можно также синтезировать, используя представленные далее промежуточные соединения.The compounds of the present invention described by formula (I) can also be synthesized using the following intermediates.

Например, (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил, (S)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин, (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина являются новыми соединениями, и их можно использовать в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I) настоящего изобретения, (1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она, (34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она и (36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.For example, (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propionitrile, (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propionitrile, (S) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl ) propionitrile, (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide, (R) -N, N-diethyl-2- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl ) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide, (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin, (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl ) -N-methyl-N-methoxypropanamide, (R) -N, N-diethyl-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide, (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin and (R) -3- [2- (2-hyd roxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin are new compounds and can be used as intermediates for the synthesis of compounds of formula (I) of the present invention, (1) (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidine -1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, (34) (S) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H- isoquinolin-1-one; and (36) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

Кроме того, (1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, (34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и (36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он формулы (I) настоящего изобретения можно синтезировать, осуществляя взаимодействие (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрила, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрила или (S)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрила с N,N-диэтил-2,3-диметилбензамидом или N,N-диметил-2,3-диметилбензамидом в соответствии со способом получения 1.In addition, (1) (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, (34) (S) -3- [2 - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one and (36) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5 The methyl-2H-isoquinolin-1-one of formula (I) of the present invention can be synthesized by reacting (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propionitrile, (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1 -yl) propionitrile or (S) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propionitrile with N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide or N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide according to the production method one.

Соединение формулы (I), его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват, полученные описанными выше способами, обладают эффективной PARP-ингибиторной активностью, и их можно использовать в качестве профилактических и/или терапевтических агентов, которые облегчают состояние церебрального инфаркта, особенно агентов для профилактики и/или лечения острых церебральных инфарктов. Кроме того, их можно использовать в качестве профилактических и/или терапевтических агентов, которые ослабляют неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом, особенно симптомы острого церебрального инфаркта. Кроме того, неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом, особенно острым церебральным инфарктом, можно оценить путем подсчета в соответствии со шкалой оценок инфарктов NIH (Stroke Scale)(Brott T, et al.; Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke vol. 20, pp. 864-870 (1989)), установленной Национальным Институтом Здравоохранения США (US National Institute of Health) (NIH).The compound of formula (I), its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate, obtained by the methods described above, have effective PARP inhibitory activity, and can be used as prophylactic and / or therapeutic agents that relieve cerebral infarction, especially agents for the prevention and / or treatment of acute cerebral infarction. In addition, they can be used as prophylactic and / or therapeutic agents that alleviate neurological symptoms associated with cerebral infarction, especially symptoms of acute cerebral infarction. In addition, neurological symptoms associated with cerebral infarction, especially acute cerebral infarction, can be assessed by counting according to the NIH infarction score scale (Stroke Scale) (Brott T, et al .; Measurement of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke vol. 20, pp. 864-870 (1989)) established by the US National Institute of Health (NIH).

Если изохинолиновое соединение, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват в соответствии с настоящим изобретением используют в качестве фармацевтического агента, соединение настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально в форме фармацевтической композиции или препарата (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии, эликсиры, суспензии, растворы, растворы для инъекций, инфузий, суппозитории и т.п.), полученных путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем (эксципиентом, связующим, разрыхлителем, корригирующим агентом, вкусовым агентом, эмульгирующим агентом, разбавителем, способствующими растворению агентами и т.п.). Фармацевтическая композиция может быть создана в соответствии с обычными способами. В рассматриваемом описании способы парентерального введения включают подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, капельницы и т.п. Препараты для инъекций можно приготовить в соответствии с известными специалистам способами. Суппозитории для ректального введения можно получить, смешивая лекарства с подходящими эксципиентами и т.п. В качестве дозированных форм твердых препаратов, предназначенных для перорального введения, можно указать такие как порошки, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы и т.п. В качестве жидких препаратов для перорального введения можно указать эмульсии, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы и т.п., применимые в качестве фармацевтических агентов.If the isoquinoline compound, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate in accordance with the present invention are used as a pharmaceutical agent, the compound of the present invention can be administered orally or parenterally in the form of a pharmaceutical composition or preparation (tablets , pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, solutions for injection, infusion, suppositories, etc.) obtained by mixing with a pharmaceutical an eutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifying agent, diluent, dissolution promoting agents, and the like). The pharmaceutical composition can be created in accordance with conventional methods. In this description, parenteral administration methods include subcutaneous injections, intravenous injections, intraperitoneal injections, droppers, and the like. Injectable preparations can be prepared in accordance with methods known to those skilled in the art. Suppositories for rectal administration can be prepared by mixing drugs with suitable excipients and the like. As dosage forms of solid preparations for oral administration, such as powders, granules, tablets, pills, capsules, and the like can be mentioned. As liquid preparations for oral administration, emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions, and the like, applicable as pharmaceutical agents can be mentioned.

Дозу определяют с учетом возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, частоты выведения, комбинации лекарств, состояния болезни подлежащего лечению пациента, и других факторов. Соединения настоящего изобретения, их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли обладают низкой токсичностью, и безопасны при использовании. Хотя величина дневной дозы изменяется в зависимости от состояния и веса тела пациента, типа вводимого соединения, способа введения и т.п., например, желательно парентерально вводить (подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально) около 0,01-50 мг/индивидуум/день, предпочтительно 0,01-20 мг/индивидуум/день, и перорально около 0,01-150 мг/индивидуум/день, предпочтительно 0,1-100 мг/индивидуум/день.The dose is determined taking into account age, body weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, frequency of excretion, combination of drugs, disease state of the patient to be treated, and other factors. The compounds of the present invention, their optical isomers and their pharmaceutically acceptable salts have low toxicity and are safe to use. Although the daily dose varies depending on the condition and body weight of the patient, the type of compound administered, the route of administration, etc., for example, it is desirable to administer parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly or rectally) about 0.01-50 mg / individual / day, preferably 0.01-20 mg / individual / day, and orally about 0.01-150 mg / individual / day, preferably 0.1-100 mg / individual / day.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно со ссылкой на примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие в пределах сущности изобретения. Величина J выражена в Гц.Further, the present invention is explained in more detail with reference to examples, which should not be construed as limiting within the scope of the invention. The value of J is expressed in Hz.

Получение исходных соединений. Пример 1Obtaining the starting compounds. Example 1

(R)-2-гидроксиметилпирролидин (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 г) растворяют в метиленхлориде (500 мл), и к раствору по каплям добавляют акрилонитрил (36 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель концентрируют, получая (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил (76 г).(R) -2-hydroxymethylpyrrolidine (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 g) was dissolved in methylene chloride (500 ml), and acrylonitrile (36 ml) was added dropwise with stirring at room temperature. The mixture was then stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was concentrated to obtain (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propionitrile (76 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,61-1,94 (5H, м), 2,33 (1H, кв, J=8 Гц), 2,53 (2H, дд, J=6 Гц, 8 Гц), 2,61-2,71 (2H, м), 3,01-3,10 (1H, м), 3,16-3,24 (1H, м), 3,37-3,46 (1H, м), 3,64 (1H, дд, J=3 Гц, 11 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.61-1.94 (5H, m), 2.33 (1H, q, J = 8 Hz), 2.53 (2H, dd, J = 6 Hz, 8 Hz), 2.61-2.71 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 3.64 (1H, dd, J = 3 Hz, 11 Hz).

Получение исходных соединений. Пример 2Obtaining the starting compounds. Example 2

Гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 г) и карбонат калия (55,8 г) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из ацетонитрила (500 мл) и воды (100 мл), и к раствору по каплям добавляют акрилонитрил (29 мл) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель концентрируют и полученный остаток растворяют в воде. Карбонат калия добавляют до насыщения. Смесь трижды экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над карбонатом калия. Растворитель концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1), получая (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (53 г).(R) - (-) - 3-pyrrolidinol hydrochloride (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) (50 g) and potassium carbonate (55.8 g) are dissolved in a mixed solvent consisting of acetonitrile (500 ml) and water ( 100 ml), and acrylonitrile (29 ml) was added dropwise to the solution at room temperature. The mixture was then stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was concentrated, and the obtained residue was dissolved in water. Potassium carbonate is added until saturated. The mixture was extracted three times with chloroform and the extract was dried over potassium carbonate. The solvent was concentrated and the obtained residue was purified using a silica gel chromatography column (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propionitrile (53 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68-1,81 (1H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,13-2,27 (1H, м), 2,34-2,43 (1H, м), 2,51-2,63 (3H, м), 2,72-2,84 (3H, м), 2,91-2,99 (1H, м), 4,30-4,40 (1H, м). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.68-1.81 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 2 , 34-2.43 (1H, m), 2.51-2.63 (3H, m), 2.72-2.84 (3H, m), 2.91-2.99 (1H, m) 4.30-4.40 (1H, m).

Получение исходных соединений. Пример 3Obtaining the starting compounds. Example 3

Осуществляя реакцию аналогично способу получения исходных соединений примера 1, используя (S)-(+)-3-пирролидинол (Omega Corporation) (12,3 г) и акрилонитрил (10,2 мл), получают (S)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (53 г).Carrying out the reaction similarly to the method of obtaining the starting compounds of example 1, using (S) - (+) - 3-pyrrolidinol (Omega Corporation) (12.3 g) and acrylonitrile (10.2 ml), (S) -3- (3 -hydroxypyrrolidin-1-yl) propionitrile (53 g).

Получение исходных соединений. Пример 4Obtaining the starting compounds. Example 4

Смешивают гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (198,6 г), бикарбонат натрия (620,9 г), метиленхлорид (1,5 л) и воду (1,1 л) и к смеси по каплям добавляют акрилхлорид (150 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 4 час и метиленхлоридный слой выделяют. Органический слой сушат над сульфатом магния и растворитель концентрируют, получая N-метил-N-метоксиакриламид (223,79 г). Это соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (198.6 g), sodium bicarbonate (620.9 g), methylene chloride (1.5 L) and water (1.1 L) were mixed and acryl chloride (150 ml) was added dropwise at ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 4 hours and the methylene chloride layer was isolated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was concentrated to obtain N-methyl-N-methoxyacrylamide (223.79 g). This compound is used in the next step without further purification.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,27 (3H, c), 3,71 (3H, c), 5,76 (1H, дд, J=2 Гц, 11 Гц), 6,43 (1H, дд, J=2 Гц, 17 Гц), 6,74 (1H, дд, J=11 Гц, 17 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.27 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.76 (1H, dd, J = 2 Hz, 11 Hz), 6.43 (1H , dd, J = 2 Hz, 17 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 11 Hz, 17 Hz).

Получение исходных соединений. Пример 5Obtaining the starting compounds. Example 5

Смешивают гидрохлорид (R)-(-)-3-пирролидинола (51,8 г), карбонат калия (69,6 г), воду (125 мл) и ацетонитрил (500 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси по каплям добавляют раствор (60 мл) N-метил-N-метоксиакриламида (42 г) в ацетонитриле, полученный в примере 4 получения исходных соединений, и реакционную массу оставляют на ночь при комнатной температуре. После завершения реакции ацетонитрил концентрируют при пониженном давлении и карбонат калия добавляют в избытке к оставшемуся водному слою. Водный слой экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид (76,7 г).(R) - (-) - 3-pyrrolidinol hydrochloride (51.8 g), potassium carbonate (69.6 g), water (125 ml) and acetonitrile (500 ml) were mixed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour . A solution (60 ml) of N-methyl-N-methoxyacrylamide (42 g) in acetonitrile obtained in Example 4 for the preparation of the starting compounds was added dropwise to the mixture, and the reaction mixture was left overnight at room temperature. After completion of the reaction, acetonitrile was concentrated under reduced pressure, and potassium carbonate was added in excess to the remaining aqueous layer. The aqueous layer was extracted with chloroform, the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated to give (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide (76.7 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,75 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,36 (1H, дд, J=8,79 Гц, 15,2 Гц), 2,60-2,70 (4H, м), 2,75-2,80 (2H, м), 2,80-2,90 (3H, м), 3,18 (3H, с), 3,48 (1H, уш.с), 3,70 (3H, с), 4,33-4,35 (1H, м). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65-1.75 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J = 8.79 Hz , 15.2 Hz), 2.60-2.70 (4H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 2.80-2.90 (3H, m), 3.18 ( 3H, s), 3.48 (1H, br s), 3.70 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m).

Получение исходных соединений. Пример 6Obtaining the starting compounds. Example 6

В токе азота добавляют диизопропиламин (63,8 мл) и тетрагидрофуран (90 мл) и раствор (1,56 моль/л, 280 мл) н-бутиллития в гексане по каплям добавляют к смеси при -78°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор (120 мл) N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (42,5 г) в тетрагидрофуране, смесь перемешивают при -78°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляют раствор (120 мл) (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамида (38,6 г), полученный в примере 5 получения исходных соединений, в тетрагидрофуране. Температуру постепенно повышают до комнатной температуры и реакционную массу оставляют на ночь. После завершения реакции добавляют воду (200 мл) и тетрагидрофуран концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая (R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид (79,4 г).In a stream of nitrogen, diisopropylamine (63.8 ml) and tetrahydrofuran (90 ml) were added, and a solution (1.56 mol / L, 280 ml) of n-butyllithium in hexane was added dropwise to the mixture at -78 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to -78 ° C and a solution (120 ml) of N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (42.5 g) in tetrahydrofuran was added dropwise to the mixture, the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour . Then, a solution (120 ml) of (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide (38.6 g) obtained in Example 5 for the preparation of the starting compounds in tetrahydrofuran was added dropwise. The temperature is gradually raised to room temperature and the reaction mass is left overnight. After completion of the reaction, water (200 ml) was added and tetrahydrofuran was concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give (R) -N, N-diethyl-2- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide (79.4 g) .

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,65-1,80 (1H, м), 2,10-2,30 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60-2,80 (5H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 3,00-3,20 (2H, м), 3,30-3,40 (1H, м), 3,40-3,70 (1H, м), 3,70-4,00 (2H, м), 4,29-4,32 (1H, м), 7,01-7,07 (1H, м), 7,16-7,20 (2H, м). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.80 ( 1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.60-2.80 (5H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.40-3.70 ( 1H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 7.16-7, 20 (2H, m).

Получение исходных соединений. Пример 7Obtaining the starting compounds. Example 7

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид (124 г), полученный в примере 6 получения исходных соединений, растворяют в 25% (об./об.) водном растворе серной кислоты (600 мл) и полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 час. После завершения реакции реакционную смесь промывают хлороформом и водный слой подщелачивают карбонатом калия. Добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют, фильтруя через целит. Водный слой экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют и выпавшие в осадок кристаллы промывают смесью диэтиловый эфир-этилацетат и отфильтровывают при разрежении, получая (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин (55,6 г).(R) -N, N-diethyl-2- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide (124 g) obtained in Example 6 for the preparation of the starting compounds is dissolved in 25% (vol./about.) an aqueous solution of sulfuric acid (600 ml) and the resulting solution is heated at the boil under reflux for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with chloroform and the aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate. Chloroform is added and insoluble materials are removed by filtration through celite. The aqueous layer was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the precipitated crystals were washed with diethyl ether-ethyl acetate and filtered under vacuum to obtain (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin ( 55.6 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,65-1,80 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,46 (3H, с), 2,56-2,61 (1H, м), 2,74-2,78 (1H, м), 2,85-2,96 (3H, м), 4,32-4,36 (1H, м), 6,43 (1H, с), 7,34 (3H, т, J=7,5 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,12 (1H, д, J=7,5 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.65-1.80 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2 46 (3H, s), 2.56-2.61 (1H, m), 2.74-2.78 (1H, m), 2.85-2.96 (3H, m), 4.32 -4.36 (1H, m), 6.43 (1H, s), 7.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.5 Hz) 8.12 (1H, d, J = 7.5 Hz).

Получение исходных соединений. Пример 8Obtaining the starting compounds. Example 8

Смешивают D-пролинол (30 г) и тетрагидрофуран (300 мл) и к полученной смеси добавляют N-метил-N-метоксиакриламид (28,7 г) при перемешивании при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют, получая с количественным выходом (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид в виде масла.D-prolinol (30 g) and tetrahydrofuran (300 ml) were mixed and N-methyl-N-methoxyacrylamide (28.7 g) was added to the resulting mixture with stirring at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, obtaining in quantitative yield (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide as an oil.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62-1,89 (4H, м), 2,22-2,30 (1H, м), 2,48-2,80 (4H, м), 3,16-3,48 (6H, м), 3,18 (3H, c), 3,65-3,71 (1H, м), 3,70 (3H, c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.62-1.89 (4H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.48-2.80 (4H, m), 3 , 16-3.48 (6H, m), 3.18 (3H, s), 3.65-3.71 (1H, m), 3.70 (3H, s).

Получение исходных соединений. Пример 9Obtaining the starting compounds. Example 9

Смешивают диизопропиламин (104 мл) и тетрагидрофуран (500 мл) и к смеси по каплям добавляют раствор (457 мл, 1,56 моль/л) н-бутиллития в гексане при перемешивании при -78°C в токе азота. После завершения добавления по каплям, смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и снова охлаждают до -78°C. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (67,0 г) в тетрагидрофуране (150 мл). После завершения добавления по каплям, смесь перемешивают далее при температуре -78°C в течение 1 часа. По каплям добавляют раствор (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамида (64 г), полученного в примере 8 получения исходных соединений, в тетрагидрофуране (150 мл). После завершения добавления по каплям, смесь перемешивают далее при температуре -78°C в течение 1 часа. Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют лед и воду и органический слой выделяют. Органический слой концентрируют, объединяют с полученным выше водным слоем и объединенные слои дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют, получая (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид в виде масла. Это соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.Diisopropylamine (104 ml) and tetrahydrofuran (500 ml) are mixed and a solution (457 ml, 1.56 mol / l) of n-butyllithium in hexane is added dropwise with stirring at -78 ° C in a stream of nitrogen. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and cooled again to -78 ° C. A solution of N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (67.0 g) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise to the reaction mixture. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at −78 ° C. for 1 hour. A solution of (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide (64 g) obtained in Example 8 for the preparation of the starting compounds in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at −78 ° C. for 1 hour. The mixture is gradually warmed to room temperature. After completion of the reaction, ice and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was isolated. The organic layer was concentrated, combined with the aqueous layer obtained above, and the combined layers were extracted twice with chloroform. The organic layer was concentrated to give (R) -N, N-diethyl-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide as an oil. This compound is used in the next reaction without further purification.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (3H, т, J=7 Гц), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,62-1,94 (4H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,21 (3H, c), 2,36-2,44 (1H, м), 2,52-2,63 (2H, м), 2,68-2,82 (1H, м), 2,97-3,24 (5H, м), 3,32-3,40 (2H, м), 3,62-3,90 (4H, м), 7,03-7,08 (1H, м), 7,16-7,20 (2H, м). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62-1.94 (4H, m) , 2.12-2.22 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.36-2.44 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2 , 68-2.82 (1H, m), 2.97-3.24 (5H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.62-3.90 (4H, m) 7.03-7.08 (1H, m); 7.16-7.20 (2H, m).

Получение исходных соединений. Пример 10Obtaining the starting compounds. Example 10

Все количество (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамида, полученного в примере 9 получения исходных соединений, растворяют в концентрированной хлористоводородной кислоте (250 мл) и воде (250 мл) и полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают толуолом (200 мл). Для подщелачивания слоя к водному слою добавляют водный раствор карбоната калия (300 г) и полученный слой дважды экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и к полученному остатку добавляют ацетон. Смесь далее концентрируют, получая (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин (67 г).The entire amount of (R) -N, N-diethyl-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide obtained in Example 9 for the preparation of the starting compounds is dissolved in concentrated hydrochloric acid ( 250 ml) and water (250 ml) and the resulting solution was heated at the boil under reflux for 10 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and washed with toluene (200 ml). To alkalize the layer, an aqueous solution of potassium carbonate (300 g) was added to the aqueous layer and the resulting layer was extracted twice with chloroform, the extract was dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated, and acetone was added to the resulting residue. The mixture was further concentrated to give (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin (67 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,66-1,92 (4H, м), 2,32-2,42 (1H, м), 2,46 (3H, c), 2,65-2,70 (4H, м), 3,12-3,28 (2H, м), 3,38 (1H, дд, J=4 Гц, 11 Гц), 3,64 (1H, дд, J=4 Гц, 11 Гц), 6,43 (1H, c), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, д, J=8 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.66-1.92 (4H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.65-2 70 (4H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J = 4 Hz, 11 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4 Hz , 11 Hz), 6.43 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8 Hz).

Используя известный способ, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин превращают в гидрохлорид, получая гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.Using a known method, (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin is converted to the hydrochloride to give the hydrochloride of (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1- il) ethyl] -5-methylisocoumarin.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 1,70-2,18 (4H, м), 2,47 (3H, c), 3,08-3,22 (3H, м), 3,60-3,85 (5H, м), 5,51 (1H, уш.c), 6,82 (1H, c), 7,47 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=7 Гц), 7,99 (1H, д, J=8 Гц), 10,31 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (DMCO-d ₆ ) δ: 1.70-2.18 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.08-3.22 (3H, m), 3.60 -3.85 (5H, m), 5.51 (1H, br.s), 6.82 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 10.31 (1H, br.s).

Пример 1Example 1

Диизопропиламин (122 мл) растворяют в тетрагидрофуране (400 мл) и к раствору по каплям добавляют н-бутиллитий (1,56 моль/л) (534 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры -78°C. Раствор (150 мл) N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (85,4 г) в тетрагидрофуране по каплям добавляют к реакционной смеси и смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и к смеси по каплям добавляют раствор (150 мл) (R)-1-(2-цианоэтил)-3-гидроксипирролидина (53 г) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, органический слой выделяют и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом магния. Органический слой экстрагируют 1н. хлористоводородной кислотой и полученный слой подщелачивают. Водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (23,6 г).Diisopropylamine (122 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (400 ml) and n-butyllithium (1.56 mol / L) (534 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling. The mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes, then cooled to -78 ° C. A solution (150 ml) of N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (85.4 g) in tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at -78 ° C for 0.5 hour. The reaction mixture was cooled to -78 ° C and a solution (150 ml) of (R) -1- (2-cyanoethyl) -3-hydroxypyrrolidine (53 g) in tetrahydrofuran was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was warmed to room temperature. After completion of the reaction, water was added to the reaction mixture, the organic layer was isolated and concentrated. The residue was dissolved in chloroform, the solution was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The organic layer was extracted with 1N. hydrochloric acid and the resulting layer is alkalinized. The aqueous layer was extracted with chloroform and the extract was dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated and the obtained residue was purified using a silica gel chromatography column to obtain (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (23.6 d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,83-1,96 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 2,48 (3H, c), 2,49-2,55 (1H, м), 2,72-2,79 (3H, м), 2,81-2,92 (3H, м), 2,96-3,05 (1H, м), 4,42-4,49 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,29 (1H, т, J=8 Гц), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 8,22 (1H, д, J=8 Гц), 11,40 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.83-1.96 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.49-2 55 (1H, m), 2.72-2.79 (3H, m), 2.81-2.92 (3H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 4.42 -4.49 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8 Hz), 11.40 (1H, br.s).

MC(EI) 272(М+).MS (EI) 272 (M +).

Используя известный способ, (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он превращают в гидрохлорид, получая гидрохлорид (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.Using a known method, (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one is converted to the hydrochloride to give (R) -3- [2 hydrochloride - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 1,83-2,00 (1,5H, м), 2,15-2,30 (0,5H, м), 2,48 (3H, м), 2,96-3,10 (2,5H, м), 3,14-3,66 (5,5H, м), 4,37-4,50 (1H, м), 5,55 (1H, уш.c), 6,52 (0,5H, c), 6,54 (0,5H, c), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,53 (1H, д, J=7 Гц), 8,02 (1H, д, J=8 Гц), 10,70 (0,5H, уш.c), 11,27 (0,5H, уш.c), 11,43 (0,5H, уш.c), 11,46 (0,5H, уш.c). ¹ H-NMR (DMCO-d ₆ ) δ: 1.83-2.00 (1.5H, m), 2.15-2.30 (0.5H, m), 2.48 (3H, m) 2.96-3.10 (2.5H, m), 3.14-3.66 (5.5H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 5.55 (1H, broad c), 6.52 (0.5H, s), 6.54 (0.5H, s), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz), 10.70 (0.5H, br.s), 11.27 (0.5H, br.s), 11.43 (0 5H, broad s), 11.46 (0.5H, broad s).

MC(EI) 272(М+).MS (EI) 272 (M +).

[α]_D=-3,52° (c=1,15, MeOH).[α] _D = -3.52 ° (c = 1.15, MeOH).

Далее приводится другой способ получения (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.The following is another method for the preparation of (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

Карбонат аммония (65,3 г) постепенно добавляют к уксусной кислоте (165 мл). После завершения выделения газа к смеси добавляют (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин (54,3 г) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к водному раствору (300 мл) гидроксида натрия (115 г) (при этом выделяется тепло и появляется запах аммиака). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции, смесь экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. К полученному остатку добавляют этилацетат и полученную суспензию промывают. В результате фильтрования собирают (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (45,1 г).Ammonium carbonate (65.3 g) was gradually added to acetic acid (165 ml). After completion of the gas evolution, (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin (54.3 g) was added to the mixture, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and sodium hydroxide (115 g) was added to an aqueous solution (300 ml) (heat was released and an ammonia smell appeared). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was extracted with chloroform, the extract was dried over magnesium sulfate and concentrated. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the resulting suspension was washed. As a result of filtration, (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (45.1 g) was collected.

Пример 2Example 2

5-Метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (1,0 г), бикарбонат натрия (0,52 г) и 2-бромэтанол (0,67 г) растворяют в ацетонитриле (20 мл) и раствор нагревают при кипении с обратным холодильником. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и к полученному остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (0,4 г).5-Methyl-3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one (1.0 g), sodium bicarbonate (0.52 g) and 2-bromoethanol (0.67 g) are dissolved in acetonitrile ( 20 ml) and the solution is heated at the boil under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and water was added to the obtained residue. The mixture was extracted with chloroform and the extract was dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated and the obtained residue was purified using a silica gel chromatography column to obtain 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (0.4 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80-1,95 (2H, м), 1,96-2,10 (2H, м), 2,24-2,33 (2H, м), 2,53 (3H, c), 2,56-2,65 (3H, м), 3,05-3,15 (2H, м), 3,67 (2H, т, J=5 Гц), 6,44 (1H, c), 7,34 (1H, т, J=7 Гц), 7,48 (1H, д, J=7 Гц), 8,24 (1H, д, J=7 Гц), 10,72 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.80-1.95 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.24-2.33 (2H, m), 2 53 (3H, s), 2.56-2.65 (3H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5 Hz), 6, 44 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7 Hz), 10 72 (1H, broad s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 3Example 3

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (3,45 г) и 4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутиронитрил (1.5 г), получают 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (536,3 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2-methylbenzamide (3.45 g) and 4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) butyronitrile (1.5 g), 3- [3- (3- hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one (536.3 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78-1,95 (2H, м), 2,03-2,20 (2H, м), 2,31-2,49 (2H, м), 2,62-2,90 (4H, м), 3,09-3,30 (2H, м), 4,35-4,49 (1H, м), 5,83 (1H, уш.c), 6,32 (1H, c), 7,35-7,45 (2H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 8,34 (1H, д, J=8 Гц), 14,41 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.78-1.95 (2H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.31-2.49 (2H, m), 2 , 62-2.90 (4H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 4.35-4.49 (1H, m), 5.83 (1H, br.s), 6 32 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 8 Hz), 14, 41 (1H, broad s).

MC (EI) 272(М+).MS (EI) 272 (M +).

Пример 4Example 4

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (2,00 г) и 4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутиронитрил (0,8 г), получают 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (157,5 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (2.00 g) and 4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) butyronitrile (0.8 g), 3- [3 - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (157.5 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88-2,00 (2H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 2,36-2,42 (2H, м), 2,50 (3H, c), 2,62-2,98 (4H, м), 3,16-3,30 (2H, м), 4,39-4,48 (1H, м), 5,86 (1H, уш.c), 6,43 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,44 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 14,45 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.88-2.00 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 2 50 (3H, s), 2.62-2.98 (4H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 4.39-4.48 (1H, m), 5.86 (1H, br.s), 6.43 (1H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.44 (1H, br, J = 7 Hz), 8.22 (1H , br., J = 8 Hz), 14.45 (1H, br. c).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 5Example 5

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (4,10 г) и 3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (1,5 г), получают 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (157,5 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (4.10 g) and 3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propionitrile (1.5 g), 3- [2 - (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (157.5 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88-1,99 (1H, м), 2,22-2,38 (1H, м), 2,48-2,57 (4H, м), 2,71-2,95 (6H, м), 3,01-3,10 (1H, м), 3,51 (1H, уш.c), 4,42-4,51 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,27-7,31 (1H, м), 7,43 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 11,42 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.88-1.99 (1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.48-2.57 (4H, m), 2 , 71-2.95 (6H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.51 (1H, br.s), 4.42-4.51 (1H, m), 6 34 (1H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.43 (1H, br, J = 7 Hz), 8.22 (1H, br, J = 8 Hz) 11.42 (1H, broad s).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 6Example 6

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (4,347 г) и 3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропионитрил (1,6 г), получают 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (397,6 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (4.347 g) and 3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propionitrile (1.6 g), 3- [2- ( 3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (397.6 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,84-1,97 (1H, м), 2,21-2,37 (1H, м), 2,43-2,55 (1H, м), 2,70-2,82 (3H, м), 2,82-2,95 (3H, м), 3,00-3,11 (1H, м), 4,44-4,50 (1H, м), 6,25 (1H, c), 7,38-7,45 (1H, м), 7,57-7,62 (1H, т, J=7 Гц), 8,34 (1H, д, J=8 Гц), 11,41 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.84-1.97 (1H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 2 70-2.82 (3H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 3.00-3.11 (1H, m), 4.44-4.50 (1H, m) 6.25 (1H, s), 7.38-7.45 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, t, J = 7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8 Hz), 11.41 (1H, broad s).

MC(EI) 258(M+).MC (EI) 258 (M +).

Пример 7Example 7

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (3,17 г) и 3-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропионитрил (1,51 г), получают 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (268 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (3.17 g) and 3- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) propionitrile (1.51 g), 3- [2 - (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (268 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,5 (уш.c, 1H), 8,24 (д, J=8,1, 1H), 7,49 (д, J=8,1, 1H), 7,30 (т, J=8,1, 1H), 6,39 (c, 1H), 3,65-3,80 (м, 2H), 3,30 (уш.с, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 1H), 2,70-2,85 (м, 2H), 2,50 (c, 3H), 2,35-2,60 (м, 2H), 1,30-1,75 (м, 6H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 11.5 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 , 1H), 7.30 (t, J = 8.1, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H ), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.70-2.85 (m , 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.60 (m, 2H), 1.30-1.75 (m, 6H).

MC(EI) 300(M+).MC (EI) 300 (M +).

Пример 8Example 8

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (3,42 г) и 3-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)пропионитрил (1,51 г), получают 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (392 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2-methylbenzamide (3.42 g) and 3- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) propionitrile (1.51 g), 3- [2- ( 2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (392 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,5 (уш.с, 1H), 8,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 2H), 6,29 (c, 1H), 3,65-3,85 (м, 2H), 3,30 (уш.c, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 1H), 2,30-2,45 (м, 1H), 1,30-1,75 (м, 6H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 11.5 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7, 8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.30 (br.s, 1H ), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.70-2.80 (m , 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 1.30-1.75 (m, 6H).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 9Example 9

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя в качестве исходных соединений гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1,1 г) и 2-бромэтанол (1,0 г), получают 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (0,39 г).Carrying out the reaction according to the method of example 2, using 3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (1.1 g) and 2-bromoethanol (1.0 g) as starting compounds, 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (0.39 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,91 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,22-2,33 (2H, м), 2,50-2,65 (3H, м), 3,04-3,13 (2H, м), 3,62-3,67 (2H, м), 6,34 (1H, c), 7,42-7,52 (2H, м), 7,61-7,67 (1H, м), 8,34-8,38 (1H, м), 10,69 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.71-1.91 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.22-2.33 (2H, m), 2 50-2.65 (3H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.62-3.67 (2H, m), 6.34 (1H, s), 7.42 -7.52 (2H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 8.34-8.38 (1H, m), 10.69 (1H, br.s).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 10Example 10

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (500 мг) и 3-бром-1-пропанол (315 мг), получают 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (136 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 2, using 3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (500 mg) and 3-bromo-1-propanol (315 mg), 3- [1- ( 3-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (136 mg).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,79-1,91 (4H, м), 2,12-2,17 (2H, м), 2,69-3,02 (5H, м), 3,44-3,52 (5H, м), 6,37 (1H, c), 7,42-7,47 (1H, м), 7,66-7,71 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,31 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 1.79-1.91 (4H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.69-3.02 (5H , m), 3.44-3.52 (5H, m), 6.37 (1H, s), 7.42-7.47 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m ), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.31 (1H, br s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 11Example 11

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (500 мг) и 4-бром-1-бутанол (434 мг), получают 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (50 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 2, using 3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (500 mg) and 4-bromo-1-butanol (434 mg), 3- [1- ( 4-hydroxybutyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (50 mg).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,44-1,47 (4H, м), 1,57-1,63 (2H, м), 1,88-1,97 (4H, м), 2,27-2,41 (3H, м), 2,95-2,99 (2H, м), 3,40-3,42 (2H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 6,36 (1H, c), 7,38-7,43 (1H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,20 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 1.44-1.47 (4H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 1.88-1.97 (4H , m), 2.27-2.41 (3H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.20 (1H, br s).

MC(EI) 300(M+).MC (EI) 300 (M +).

Пример 12Example 12

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (1,91 г) и 3-гидрокси-4-(пирролидин-1-ил)бутиронитрил (1,54 г), получают 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (0,089 г).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2-methylbenzamide (1.91 g) and 3-hydroxy-4- (pyrrolidin-1-yl) butyronitrile (1.54 g), 3- [2 -hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one (0.089 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,84 (4H, м), 2,32-2,84 (8H, м), 4,00-4,06 (1H, м), 6,26 (1H, c), 7,39-7,46 (2H, м), 7,61 (1H, т, J=8 Гц), 8,36 (1H, д, J=8 Гц), 9,85 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75-1.84 (4H, m), 2.32-2.84 (8H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 6 26 (1H, s), 7.39-7.46 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8 Hz), 9 85 (1H, broad s).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 13Example 13

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (2,65 г) и 3-гидрокси-4-(пирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,31 г), получают 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (0,066 г).By carrying out the reaction as in Example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (2.65 g) and 3-hydroxy-4- (pyrrolidin-1-yl) butyronitrile (2.31 g), 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (0.066 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-1,84 (4H, м), 2,32-2,90 (8H, м), 2,39 (3H, c), 4,06-4,11 (1H, м), 6,36 (1H, c), 7,28 (1H, т, J=8 Гц), 7,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,19 (1H, д, J=8 Гц), 10,00 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75-1.84 (4H, m), 2.32-2.90 (8H, m), 2.39 (3H, s), 4.06-4 11 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1H d, J = 8 Hz), 10.00 (1H, br.s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 14Example 14

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (4,60 г) и (S)-3-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пропионитрил (2,01 г), получают (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (351 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (4.60 g) and (S) -3- (2-hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) propionitrile (2.01 g) give (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (351 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 12,4 (уш.c, 1H), 8,23 (д, J=8,1, 1H), 7,45 (д, J=8,1, 1H), 7,31 (т, J=8,1, 1H), 6,39 (c, 1H), 4,10 (уш.c, 1H), 3,76 (д, J=14,1, 1H), 3,56 (д, J=14,1, 1H), 3,35-3,50 (м, 1H), 3,10-3,25 (м, 1H), 2,85-2,95 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,50 (c, 3H), 2,40-2,45 (м, 1H), 1,80-2,00 (м, 4H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 12.4 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 , 1H), 7.31 (t, J = 8.1, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.76 (d, J = 14.1 , 1H), 3.56 (d, J = 14.1, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.85-2 95 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 15Example 15

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (4,96 г) и (S)-3-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пропионитрил (2,00 г), получают (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (515 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2-methylbenzamide (4.96 g) and (S) -3- (2-hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) propionitrile (2.00 g), get (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (515 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 12,4 (уш.c, 1H), 8,35 (д, J=7,8, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,35-7,50 (м, 2H), 6,28 (c, 1H), 4,06 (уш.c, 1H), 3,76 (д, J=14,1, 1H), 3,55 (д, J=14,1, 1H), 3,35-3,45 (м, 1H), 3,10-3,25 (м, 1H), 2,80-3,00 (м, 2H), 2,65-2,80 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,35-2,45 (м, 1H), 1,70-2,00 (м, 4H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 12.4 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H ), 7.35-7.50 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.76 (d, J = 14.1, 1H), 3.55 (d, J = 14.1, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.80-3.00 (m , 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 4H).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 16Example 16

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (4,84 г) и (S)-4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,30 г), получают (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (363 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (4.84 g) and (S) -4- (2-hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butyronitrile (2.30 g) give (S) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (363 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 12,1 (уш.c, 1H), 8,23 (д, J=8,1, 1H), 7,46 (д, J=8,1, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 6,44 (c, 1H), 5,16 (уш.c, 1H), 3,80 (д, J=14,1, 1H), 3,60 (д, J=14,1, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,80-3,00 (м, 2H), 2,60-2,80 (м, 2H), 2,51 (c, 3H), 2,40-2,45 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 1H), 1,70-2,05 (м, 6H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 12.1 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 , 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 14.1, 1H ), 3.60 (d, J = 14.1, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.70-2.05 (m , 6H).

MC(EI) 300(M+).MC (EI) 300 (M +).

Пример 17Example 17

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2-метилбензамид (5,23 г) и (S)-4-(2-гидроксиметил)пирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,30 г), получают (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (331 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2-methylbenzamide (5.23 g) and (S) -4- (2-hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) butyronitrile (2.30 g), get (S) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one (331 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 12,2 (уш.c, 1H), 8,34 (д, J=8,1, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,39-7,48 (м, 2H), 6,34 (c, 1H), 5,05 (уш.c, 1H), 3,80 (д, J=14,1, 1H), 3,60 (д, J=14,1, 1H), 3,15-3,20 (м, 1H), 2,70-2,85 (м, 2H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 1H), 2,20-2,35 (м, 1H), 1,70-2,10 (м, 6H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 12.2 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H ), 7.39-7.48 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 14.1, 1H), 3.60 (d, J = 14.1, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.60-2.70 (m , 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.70-2.10 (m, 6H).

Пример 18Example 18

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (5,0136 г) и (R)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,2 г), получают (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он (627,3 мг). К этому добавляют 1н. водный раствор HCl (2,4 мл) в ацетоновом растворителе и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая гидрохлорид (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-она (555,3 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (5.0136 g) and (R) -4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) butyronitrile (2.2 g), get (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one (627.3 mg). To this add 1N. an aqueous solution of HCl (2.4 ml) in an acetone solvent and the precipitated crystals are filtered off to obtain (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride ( 555.3 mg).

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,83-2,25 (7H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,08-3,22 (2H, м), 3,43-3,70 (4H, м), 3,85-3,90 (1H, м), 6,54 (1H, c), 7,45-7,50 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=8 Гц), 7,70 (1H, т, J=8 Гц), 8,24 (1H, д, J=8 Гц). ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.83-2.25 (7H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.43-3.70 (4H, m), 3.85-3.90 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.45-7.50 (1H, m), 7, 59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8 Hz).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 19Example 19

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (5,6017 г) и 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,26 г), получают 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (327,5 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (5.6017 g) and 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (2.26 g), 3- [2 - (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (327.5 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63-1,76 (2H, м), 1,84-2,02 (2H, м), 2,22-2,39 (2H, м), 2,62-2,99 (6H, м), 3,61-3,80 (2H, м), 6,25 (1H, c), 7,36-7,46 (2H, м), 7,57-7,62 (1H, м), 8,30 (1H, д, J=8 Гц), 11,37 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.63-1.76 (2H, m), 1.84-2.02 (2H, m), 2.22-2.39 (2H, m), 2 62-2.99 (6H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 6.25 (1H, s), 7.36-7.46 (2H, m), 7.57 -7.62 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 8 Hz), 11.37 (1H, br.s).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 20Example 20

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (4,975 г) и (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил (2,0 г), получают (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (408,4 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (4.975 g) and (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propionitrile (2.0 g), (R ) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (408.4 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,75-2,00 (3H, м), 2,36-2,48 (1H, м), 2,59-2,78 (2H, м), 2,83-2,96 (2H, м), 3,11-3,23 (1H, м), 3,35-4,45 (1H, м), 3,50-3,62 (1H, м), 3,71-3,81 (1H, м), 4,02 (1H, уш.c), 6,29 (1H, c), 7,39-7,50 (2H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 8,35 (1H, д, J=8 Гц), 12,41 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75-2.00 (3H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.59-2.78 (2H, m), 2 83-2.96 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.35-4.45 (1H, m), 3.50-3.62 (1H, m) , 3.71-3.81 (1H, m), 4.02 (1H, broad s), 6.29 (1H, s), 7.39-7.50 (2H, m), 7.58 -7.64 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 8 Hz), 12.41 (1H, br.s).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 21Example 21

К 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-оксопипеколиновой кислоте (7,96 г) по каплям добавляют этилхлорформиат (3,45 мл) в присутствии триэтиламина, в тетрагидрофуране при охлаждении льдом, получая смешанный ангидрид кислоты. Выпавшую в осадок соль отфильтровывают и полученный фильтрат снова охлаждают льдом. Добавляют этанол (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и добавляют этилацетат. Смесь промывают 0,5н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют, получая этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-оксопипеколат (6,39 г).Ethyl chloroformate (3.45 ml) was added dropwise to 2-N-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypipecolic acid (7.96 g) in the presence of triethylamine in tetrahydrofuran under ice-cooling to give mixed acid anhydride. The precipitated salt is filtered off and the resulting filtrate is again cooled with ice. Ethanol (15 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated and ethyl acetate was added. The mixture is washed with 0.5n. hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and the solvent was concentrated to obtain ethyl 2-N-tert-butoxycarbonyl-4-oxopipecolate (6.39 g).

Полученный этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-оксопипеколат (6,39 г) растворяют в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне и этаноле. Добавляют тозилметилизоцианид (5,30 г) и смесь охлаждают до температуры -78°C. Осторожно добавляют трет-бутоксид калия (6,09 г), так чтобы не повысилась температура смеси и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 4:1), получая этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-цианопипеколат (1,21 г).The resulting ethyl 2-N-tert-butoxycarbonyl-4-oxopipecolate (6.39 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and ethanol. Tosylmethylisocyanide (5.30 g) was added and the mixture was cooled to -78 ° C. Potassium tert-butoxide (6.09 g) was carefully added so that the temperature of the mixture did not rise and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated, 10% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off and the solvent is concentrated. The residue was purified using a silica gel chromatography column (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain ethyl 2-N-tert-butoxycarbonyl-4-cyanopipecolate (1.21 g).

Полученный этил 2-N-трет-бутоксикарбонил-4-цианопипеколат (1,21 г) растворяют в тетрагидрофуране и раствор охлаждают водой. Добавляют боргидрид лития (279 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют, получая (N-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметил-4-циано)пиперидин (961 мг).The resulting ethyl 2-N-tert-butoxycarbonyl-4-cyanopipecolate (1.21 g) was dissolved in tetrahydrofuran and the solution was cooled with water. Lithium borohydride (279 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off and the solvent was concentrated to obtain (N-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-cyano) piperidine (961 mg).

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя (N-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметил-4-циано)пиперидин (1,14 г) и N,N-диэтил-2-метилбензамид (1,84 г), получают 3-(1-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (616 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using (N-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4-cyano) piperidine (1.14 g) and N, N-diethyl-2-methylbenzamide (1.84 g), 3- (1-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one (616 mg).

Полученный 3-(1-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (616 мг) растворяют в этилацетате и к раствору добавляют 4н. раствор хлористый водород в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часа. Реакционную смесь концентрируют и выпавшие в осадок кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая гидрохлорид 3-(2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (433 мг).The resulting 3- (1-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one (616 mg) was dissolved in ethyl acetate and 4N was added to the solution. a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (2.0 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. The reaction mixture was concentrated and the precipitated crystals were washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to obtain 3- (2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (433 mg).

Полученный гидрохлорид 3-(2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (433 мг) растворяют в ацетонитриле и воде. К раствору добавляют 35% формалин (340 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (697 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь подщелачивают 20% водным раствором карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отфильтровывают и растворитель концентрируют. Выпавшие в осадок кристаллы промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, получая 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он (146 мг).The resulting 3- (2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (433 mg) was dissolved in acetonitrile and water. 35% formalin (340 μl) and sodium triacetoxyborohydride (697 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was made basic with a 20% aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off and the solvent is concentrated. The precipitated crystals were washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to obtain 3- (1-methyl-2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one (146 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d₆) δ: 11,1 (уш.c, 1H), 8,12 (д, J=7,8, 1H), 7,55-7,70 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,8, 1H), 6,39 (c, 1H), 4,48 (уш.c, 1H), 3,55-3,75 (м, 2H), 2,60-2,80 (м, 3H), 2,40-2,60 (м, 1H), 2,42 (c, 3H), 1,70-2,00 (м, 4H). ¹ H-NMR (300 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 11.1 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8, 1H), 7.55-7.70 (m , 2H), 7.44 (t, J = 7.8, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.55-3.75 (m, 2H ), 2.60-2.80 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 4H).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 22Example 22

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (510 мг) и 3-бром-2,2-диметил-1-пропанол (474 мг), получают 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (92 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 2, using 3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (510 mg) and 3-bromo-2,2-dimethyl-1-propanol (474 mg), 3- [1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (92 mg).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 0,79 (6H, c), 1,54-1,63 (2H, м), 1,89-1,93 (2H, м), 2,64-2,65 (1H, м), 2,70-3,00 (2H, м), 3,13-3,20 (2H, м), 3,78-3,79 (2H, м), 4,10-4,14 (2H, м), 4,14-4,60 (1H, м), 6,38 (1H, c), 7,39-7,44 (1H, м), 7,57-7,65 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,25 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 0.79 (6H, s), 1.54-1.63 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.64-2.65 (1H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.78-3.79 (2H, m) ), 4.10-4.14 (2H, m), 4.14-4.60 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.39-7.44 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.25 (1H, br.s).

MC(EI) 314(M+).MC (EI) 314 (M +).

Пример 23Example 23

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1 г) и 3-бром-1-пропанол (751 мг), получают 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (221 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 2, using 5-methyl-3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (1 g) and 3-bromo-1-propanol (751 mg), 5- methyl-3- [1- (3-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (221 mg).

Температура плавления: 197-199°C.Melting point: 197-199 ° C.

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,54-1,69 (4H, м), 1,74-1,96 (4H, м), 2,33-2,38 (2H, м), 2,47-2,50 (3H, м), 2,96-3,00 (2H, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,43-3,48 (2H, м), 4,48-4,49 (1H, м), 6,35 (1H, c), 7,26-7,31 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,24 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 1.54-1.69 (4H, m), 1.74-1.96 (4H, m), 2.33-2.38 (2H , m), 2.47-2.50 (3H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 4.48-4.49 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.26-7.31 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.24 (1H, br.s).

MC(EI) 300(M+).MC (EI) 300 (M +).

Пример 24Example 24

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (500 мг) и 1-бром-2-пропанол (394 мг), получают 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (87 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 2, using 3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (500 mg) and 1-bromo-2-propanol (394 mg), 3- [1- ( 2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (87 mg).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,05 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,61-1,70 (2H, м), 1,85-1,89 (2H, м), 2,03-2,09 (2H, м), 2,20-2,26 (2H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,94-2,98 (1H, м), 3,75-3,76 (1H, м), 4,26-4,28 (1H, м), 6,36 (1H, c), 7,38-7,43 (1H, м), 7,57-7,67 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,20 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 1.05 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.85-1, 89 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.94- 2.98 (1H, m), 3.75-3.76 (1H, m), 4.26-4.28 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.38-7, 43 (1H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.20 (1H, br.s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 25Example 25

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (5,6095 г) и 3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,44 г), получают 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (418,2 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (5.6095 g) and 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (2.44 g), 3- [2 - (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (418.2 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,71-1,91 (3H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,30-2,42 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,71-2,79 (4H, м), 2,89-2,98 (2H, м), 3,78-3,85 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,26-7,30 (1H, м), 7,44 (1H, уш., J=7 Гц), 8,24 (1H, уш., J=8 Гц), 11,38 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.71-1.91 (3H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2 49 (3H, s), 2.71-2.79 (4H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.44 (1H, br, J = 7 Hz), 8.24 (1H, br, J = 8 Hz), 11 38 (1H, broad s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 26Example 26

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (5,8040 г) и (R)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутиронитрил (2,75 г), получают (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (344,1 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (5.8040 g) and (R) -4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) butyronitrile (2.75 g), get (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (344.1 mg).

Температура плавления: 150,0-151,0°C.Melting point: 150.0-151.0 ° C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,73-2,08 (6H, м), 2,31-2,40 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,70-2,80 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,75-3,87 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,44 (1H, уш., J=7 Гц), 8,23 (1H, уш, J=8 Гц), 11,43 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.73-2.08 (6H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2, 70-2.80 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.27- 7.32 (1H, m), 7.44 (1H, br, J = 7 Hz), 8.23 (1H, br, J = 8 Hz), 11.43 (1H, br. C).

Пример 27Example 27

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (5,2474 г) и 3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,62 г), получают 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он (888,2 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (5.2474 g) and 3- (3-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (2.62 g), 3- [2 - (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (888.2 mg).

Температура плавления: 192,0-193,0°C.Melting point: 192.0-193.0 ° C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42-1,53 (1H, м), 1,63-1,71 (1H, м), 1,82-1,91 (2H, м), 2,39-2,40 (2H, м), 2,61-2,76 (5H, м), 2,84-2,91 (1H, м), 3,19-3,21 (1H, м), 3,86-3,98 (1H, м), 6,23 (1H, c), 7,37-7,45 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=8 Гц), 11,25 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.42-1.53 (1H, m), 1.63-1.71 (1H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2 , 39-2.40 (2H, m), 2.61-2.76 (5H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 3.19-3.21 (1H, m) 3.86-3.98 (1H, m), 6.23 (1H, s), 7.37-7.45 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 8 Hz), 11.25 (1H, broad s).

Пример 28Example 28

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пирролидин-3-ил)-2H-изохинолин-1-она (200 мг) и 2-бромэтанол (270 мкл), получают 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил-5-метил-2H-изохинолин-1-он (39 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 2, using 5-methyl-3- (pyrrolidin-3-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (200 mg) and 2-bromoethanol (270 μl), 3- [1- ( 2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl-5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (39 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,8 (уш.c, 1H), 8,19 (д, J=8,0, 1H), 7,42 (д, J=8,0, 1H), 7,28 (т, J=8,0, 1H), 6,36 (c, 1H), 3,70-3,85 (м, 2H), 3,10-3,35 (м, 2H), 3,05-3,20 (м, 1H), 2,65-2,85 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,48 (c, 3H), 2,25-2,40 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 1H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 10.8 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 , 1H), 7.28 (t, J = 8.0, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.10-3.35 (m , 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H ), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H).

MC(ESI) 273(M+1).MC (ESI) 273 (M + 1).

Пример 29Example 29

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 3-(пирролидин-3-ил)-2H-изохинолин-1-она (201 мг) и 2-бромэтанол (285 мкл), получают 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он (58 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 2, using 3- (pyrrolidin-3-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (201 mg) and 2-bromoethanol (285 μl), 3- [1- (2-hydroxyethyl) is obtained pyrrolidin-3-yl] -2H-isoquinolin-1-one (58 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 10,8 (уш.c, 1H), 8,32 (д, J=8,1, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 2H), 6,27 (c, 1H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,15-3,30 (м, 2H), 3,05-3,15 (м, 1H), 2,65-2,80 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,20-2,40 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 1H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 10.8 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H ), 7.37-7.45 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 2H) ), 1.80-2.00 (m, 1H).

MC(ESI) 259(M+1).MC (ESI) 259 (M + 1).

Пример 30Example 30

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1 г) и 1-бром-2-пропанол (994 мг), получают 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (147 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 2, using 5-methyl-3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (1 g) and 1-bromo-2-propanol (994 mg), 5- methyl-3- [1- (2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (147 mg).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,05 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,68-1,77 (2H, м), 1,85-1,89 (2H, м), 2,04-2,09 (2H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,39-2,50 (4H, м), 2,95-2,99 (2H, м), 3,77-3,78 (1H, м), 4,23-4,25 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,26-7,32 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 11,23 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.68-1.77 (2H, m), 1.85-1, 89 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.39-2.50 (4H, m), 2.95- 2.99 (2H, m), 3.77-3.78 (1H, m), 4.23-4.25 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.26-7, 32 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.23 (1H, br.s).

MC(EI) 300(М+).MS (EI) 300 (M +).

Пример 31Example 31

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-она (1 г) и 4-бром-1-бутанол (433 мг), получают 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он (201 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 2, using 5-methyl-3- (piperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (1 g) and 4-bromo-1-butanol (433 mg), 5- methyl-3- [1- (4-hydroxybutyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one (201 mg).

¹H-ЯМР (270 МГц, DMCO-d₆) δ: 1,44-1,47 (4H, м), 1,61-1,74 (2H, м), 1,74-1,97 (4H, м), 2,26-2,39 (2H, м), 2,43-2,49 (4H, м), 2,95-2,99 (2H, м), 3,33-3,42 (2H, м), 4,37-4,54 (1H, м), 6,34 (1H, c), 7,26-7,32 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,24 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (270 MHz, DMCO-d ₆ ) δ: 1.44-1.47 (4H, m), 1.61-1.74 (2H, m), 1.74-1.97 (4H , m), 2.26-2.39 (2H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 4.37-4.54 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.26-7.32 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.24 (1H, br.s).

MC(EI) 314(M+).MC (EI) 314 (M +).

Пример 32Example 32

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (5,1101 г) и 3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (2,2 г), получают 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (269,6 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (5.1101 g) and 3- (3-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (2.2 g), 3- [2 - (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (269.6 mg).

Температура плавления: 184,0-185,0°C.Melting point: 184.0-185.0 ° C.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,49-1,98 (4H, м), 2,36-2,83 (12H, м), 3,90-4,01 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,43 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 11,29 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.49-1.98 (4H, m), 2.36-2.83 (12H, m), 3.90-4.01 (1H, m ), 6.33 (1H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, br, J = 7 Hz), 8.22 (1H, br, J = 8 Hz), 11.29 (1H, broad s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 33Example 33

Осуществляя реакцию по способу примера 2, используя гидрохлорид 5-метил-3-(пирролидин-3-ил)-2H-изохинолин-1-она (501 мг) и 3-бром-1-пропанол (991 мкл), получают 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (216 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 2, using 5-methyl-3- (pyrrolidin-3-yl) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (501 mg) and 3-bromo-1-propanol (991 μl), 3- [1- (3-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (216 mg).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,3 (уш.c, 1H), 8,21 (д, J=7,8, 1H), 7,45 (д, J=7,8, 1H), 7,26-7,33 (м, 1H), 6,37 (c, 1H), 4,80-4,95 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,07 (д, J=9,6, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 2,60-2,75 (м, 1H), 2,50-2,60 (м, 1H), 2,50 (c, 3H), 2,20-2,40 (м, 2H), 1,75-1,95 (м, 3H). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 11.3 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 , 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.80-4.95 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H ), 3.07 (d, J = 9.6, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 3H).

MC(EI) 286(M+)MC (EI) 286 (M +)

Пример 34Example 34

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (4,07 г) и (S)-1-(2-цианоэтил)-3-гидроксипирролидин (1,6 г), получают (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (0,228 г).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (4.07 g) and (S) -1- (2-cyanoethyl) -3-hydroxypyrrolidine (1.6 g), receive ( S) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (0.228 g).

Температура плавления: 176-178°C.Melting point: 176-178 ° C.

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 35Example 35

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диметил-2,3-диметилбензамид (1,41 г) и (R)-3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропионитрил (1,44 г), получают (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (147 мг).By carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-dimethyl-2,3-dimethylbenzamide (1.41 g) and (R) -3- (3-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (1.44 g), receive (R) -3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (147 mg).

Температура плавления: 180,0-181,0°C.Melting point: 180.0-181.0 ° C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,49-1,98 (4H, м), 2,36-2,83 (12H, м), 3,90-4,01 (1H, м), 6,33 (1H, c), 7,27-7,32 (1H, м), 7,43 (1H, уш., J=7 Гц), 8,22 (1H, уш., J=8 Гц), 11,29 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.49-1.98 (4H, m), 2.36-2.83 (12H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 6 , 33 (1H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, br, J = 7 Hz), 8.22 (1H, br, J = 8 Hz) 11.29 (1H, broad s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Пример 36Example 36

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-2,3-диметилбензамид (81,4 г) и (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропионитрил (55,6 г), получают (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (12,5 г).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (81.4 g) and (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propionitrile (55.6 g), get (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (12.5 g).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76-1,96 (4H, м), 2,39-2,44 (1H, м), 2,50 (3H, c), 2,62-2,76 (2H, м), 2,85-2,96 (2H, м), 3,11-3,22 (1H, м), 3,38-3,46 (1H, м), 3,55 (1H, дд, J=3 Гц, 11 Гц), 3,76 (1H, дд, J=3 Гц, 12 Гц), 6,39 (1H, c), 7,31 (1H, т, J=8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 8,26 (1H, д, J=8 Гц), 12,43 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.76-1.96 (4H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.62-2 76 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 3 Hz, 11 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 3 Hz, 12 Hz), 6.39 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8 Hz), 12.43 (1H, br.s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

Используя известный способ, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он превращают в гидрохлорид, получая дигидрат гидрохлорида (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.Using the known method, (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one is converted to the hydrochloride to give the hydrochloride dihydrate (R) -3- [ 2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 1,69-2,14 (4H, м), 2,48 (3H, c), 2,94-3,44 (4H, м), 3,52-3,84 (5H, м), 5,48 (1H, уш.c), 6,55 (1H, c), 7,34 (1H, т, J=8 Гц), 7,53 (1H, д, J=7 Гц), 8,02 (1H, д, J=8 Гц), 10,29 (1H, уш.c), 11,47 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (DMCO-d ₆ ) δ: 1.69-2.14 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.94-3.44 (4H, m), 3.52 -3.84 (5H, m), 5.48 (1H, br.s), 6.55 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz), 10.29 (1H, br.s), 11.47 (1H, br.s).

MC(EI) 286(M+).MC (EI) 286 (M +).

[α]_D=+24,5° (c=1,009, MeOH).[α] _D = + 24.5 ° (c = 1.009, MeOH).

Далее представлен другой способ получения (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она.The following is another method for the preparation of (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

Смешивают гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина (62 г) и уксусную кислоту (186 мл), к смеси при перемешивании постепенно добавляют карбонат аммония (74,4 г). После прекращения выделения газа, реакционную смесь нагревают и перемешивают при температуре 130°C в течение 2 часов при нагревании. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют водный раствор (200 мл) гидроксида натрия (140 г). Смесь перемешивают при температуре 80°C и после завершения реакции реакционную смесь концентрируют. Метанольную фракцию выпаривают и смесь дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой дважды экстрагируют 3н. хлористоводородной кислотой (300 мл и 100 мл) и к водному слою добавляют карбонат калия, для подщелачивания полученного слоя. Водный слой дважды экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель концентрируют и к полученному остатку добавляют этилацетат. Смесь далее концентрируют и остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата при нагревании. К раствору добавляют диэтиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (41,5 г).(R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin hydrochloride (62 g) and acetic acid (186 ml) are mixed, ammonium carbonate (74.4 is added gradually with stirring) d). After gas evolution ceased, the reaction mixture was heated and stirred at 130 ° C for 2 hours with heating. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and an aqueous solution (200 ml) of sodium hydroxide (140 g) was added. The mixture was stirred at 80 ° C and, after completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated. The methanol fraction was evaporated and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was extracted twice with 3N. hydrochloric acid (300 ml and 100 ml) and potassium carbonate is added to the aqueous layer to alkalize the resulting layer. The aqueous layer was extracted twice with chloroform and the extract was dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated and ethyl acetate was added to the resulting residue. The mixture was further concentrated and the residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate with heating. Diethyl ether was added to the solution, and the precipitated crystals were filtered off to obtain (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (41.5 g )

Пример 37Example 37

Раствор (400 мл) диизопропиламина (26,9 г) в тетрагидрофуране охлаждают до -5°C и к раствору по каплям добавляют 1,57M раствор (154 мл) н-бутиллития в гексане. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин, смесь охлаждают до -78°C и по каплям добавляют раствор (50 мл) N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (45,1 г) в тетрагидрофуране. После перемешивания при температуре -78°C в течение 1 часа, по каплям добавляют раствор (50 мл) 1-бензил-3-цианопирролидина (37,18 г) в тетрагидрофуране. После завершения добавления по каплям, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь далее перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа и реакционную смесь концентрируют примерно до половины объема. Добавляют воду и метиленхлорид и органический слой разделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат), получая (±)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-он (66,38 г).A solution (400 ml) of diisopropylamine (26.9 g) in tetrahydrofuran was cooled to −5 ° C. and a 1.57 M solution (154 ml) of n-butyllithium in hexane was added dropwise to the solution. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the mixture was cooled to -78 ° C and a solution (50 ml) of N, N-diethyl-2,3-dimethylbenzamide (45.1 g) in tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at −78 ° C. for 1 hour, a solution (50 ml) of 1-benzyl-3-cyanopyrrolidine (37.18 g) in tetrahydrofuran was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was further stirred at reflux for 1 hour, and the reaction mixture was concentrated to about half the volume. Water and methylene chloride were added and the organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified using a silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain (±) -3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (66.38 g).

К полученному (±)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-ону (66,38 г) добавляют D-винную кислоту (31,32 г) в метаноле (1580 мл), смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры, получая выпавший в осадок D-тартрат (±)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (44,56 г).To the obtained (±) -3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (66.38 g) is added D-tartaric acid (31.32 g) in methanol (1580 ml), the mixture is heated at the boil under reflux and cooled to room temperature, obtaining the precipitated D-tartrate (±) -3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (44.56 g).

Затем его дважды перекристаллизовывают из метанола, получая D-тартрат (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (27,06 г).It was then recrystallized twice from methanol to give (-) - 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one D-tartrate (27.06 g).

Затем кристаллы, выделенные из маточного раствора при перекристаллизации, снова трижды перекристаллизовывают из метанола, получая (11,74 г). D-тартрат (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (38,8 г) перемешивают в смеси метанол (150 мл) - метиленхлорид (300 мл) и по каплям добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (200 мл) и воду (100 мл) для подщелачивания раствора. Метиленхлоридный слой выделяют и промывают водой, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-он (27,5 г).Then, crystals recovered from the mother liquor by recrystallization are again recrystallized three times from methanol to obtain (11.74 g). D-tartrate (-) - 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (38.8 g) is stirred in a mixture of methanol (150 ml) - methylene chloride (300 ml) and 1N was added dropwise. an aqueous solution of sodium hydroxide (200 ml) and water (100 ml) to alkalize the solution. The methylene chloride layer was isolated and washed with water, then dried over magnesium sulfate and concentrated to give (-) - 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (27.5 g).

[α]_D ²² -101,8 (C=0,998, CHCl₃).[α] _D ²² -101.8 (C = 0.998, CHCl ₃ ).

К полученному (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-ону (27,5 г) добавляют 50% водный 10% палладий-на-угле (6 г) и этанол (400 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре 50°C в течение 6 часов. После фильтрования через целит фильтрат концентрируют и к полученному остатку добавляют этилацетат. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая (-)-3-(пирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-он (16,8697 г).To the obtained (-) - 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (27.5 g), 50% aqueous 10% palladium-on-carbon (6 g) was added and ethanol (400 ml) and the mixture was stirred in an atmosphere of hydrogen at a temperature of 50 ° C for 6 hours. After filtration through celite, the filtrate was concentrated and ethyl acetate was added to the resulting residue. The precipitated crystals are filtered off to obtain (-) - 3- (pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (16.8697 g).

К полученному (-)-3-(пирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-ону (3,0 г) добавляют бромэтанол (8,21 г), бикарбонат натрия (5,6 г), метилэтилкетон (84 мл) и воду (8,4 мл), смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (метанол/этилацетат; 2/5) и кристаллизуют из этилацетата, получая (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (1,5425 г).To the resulting (-) - 3- (pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one (3.0 g) was added bromoethanol (8.21 g), sodium bicarbonate (5.6 g) , methyl ethyl ketone (84 ml) and water (8.4 ml), the mixture was stirred at the boil under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, extracted with methylene chloride and the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified using a silica gel chromatography column (methanol / ethyl acetate; 2/5) and crystallized from ethyl acetate to give (-) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H -isoquinolin-1-one (1.5425 g).

Температура плавления: 137,3-138,6°C.Melting point: 137.3-138.6 ° C.

[α]_D ²² -53,1 (C=1,005, CHCl₃).[α] _D ²² -53.1 (C = 1.005, CHCl ₃ ).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 1,85-2,01 (1H, м), 2,27-2,42 (2H, м), 2,49 (3H, c), 2,55-2,64 (1H, м), 2,69-2,85 (2H, м), 3,10-3,16 (1H, м), 3,20-3,31 (2H, м), 3,74-3,88 (2H, м), 6,35 (1H, c), 7,23-7,33 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8 Гц), 10,66 (1H, уш.c). ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.85-2.01 (1H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2, 55-2.64 (1H, m), 2.69-2.85 (2H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.74-3.88 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.23-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7 Hz), 8 20 (1H, d, J = 8 Hz); 10.66 (1H, br.s).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Пример 38Example 38

Маточный раствор, полученный в результате оптического разделения D-тартрата (-)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она в примере 37, обрабатывают щелочью. В результате превращения его в L-тартрат способом, аналогичным вышеуказанному, и после троекратной перекристаллизации из метанола получают L-тартрат (+)-3-(1-бензилпирролидин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (38,99 г). В результате последующего обессоливания, дебензилирования и гидроксиэтилирования способами, аналогичными вышеуказанным, получают (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он.The mother liquor obtained by optical separation of (-) - 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one D-tartrate in Example 37 is treated with alkali. By converting it to L-tartrate in a manner analogous to the above, and after triple recrystallization from methanol, L-tartrate (+) - 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one is obtained (38.99 g). Subsequent desalting, debenzylation and hydroxyethylation by methods similar to the above give (+) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one.

Температура плавления: 137,0-138,6°C.Melting point: 137.0-138.6 ° C.

[α]_D ²² +52,7 (C=1,004, CHCl₃).[α] _D ²² +52.7 (C = 1.004, CHCl ₃ ).

MC(EI) 272(M+).MC (EI) 272 (M +).

Далее представлены структурные формулы соединений каждого из примеров. Указанные номера соответствуют приведенной выше нумерации примеров.The following are structural formulas of the compounds of each of the examples. The numbers indicated correspond to the above numbering of examples.

Экспериментальный примерExperimental example

Ингибирующее действие в отношении PARP ферментной активностиInhibitory effect against PARP enzyme activity

В качестве источника ферментов используют рекомбинантный человеческий PARP (4667-02X, Trevigen). Реакцию поли ADP-рибозилирования начинают, добавляя ³H-NAD (1,85 kBq, NAD [аденин-2, 8-³H], Daiichi Chemicals Co., Ltd.) и активированную ДНК (0,02 мг/мл, 4667-03X, Trevigen) и затем источник фермента к буферу ферментативной реакции (10 мМ Tris/HCl (pH 8,0), 1 мМ MgCl₂, 28 мМ KCl, 28 мМ NaCl). После инкубирования при температуре 25°C в течение 15 мин реакцию останавливают, добавляя 20% трихлоруксусную кислоту и полученную нерастворимую в кислоте фракцию адсорбируют на GF/B фильтре. Фильтр промывают несколько раз 5% трихлоруксусной кислотой, радиоактивность на фильтре измеряют, используя сцинтилляционный счетчик.Recombinant human PARP (4667-02X, Trevigen) is used as an enzyme source. The reaction of poly ADP-ribosylation started by adding ³ H-NAD (1,85 kBq, NAD [ adenine-2, 8- ³ H], Daiichi Chemicals Co., Ltd. ) and activated DNA (0.02 mg / ml, 4667 -03X, Trevigen) and then the enzyme source to the enzymatic reaction buffer (10 mM Tris / HCl (pH 8.0), 1 mM MgCl ₂ , 28 mM KCl, 28 mM NaCl). After incubation at 25 ° C for 15 min, the reaction is stopped by adding 20% trichloroacetic acid and the resulting acid-insoluble fraction is adsorbed on a GF / B filter. The filter is washed several times with 5% trichloroacetic acid, the radioactivity on the filter is measured using a scintillation counter.

Полученные результаты представлены в таблице 1. Активность PARP определяют, вычитая радиоактивность образца, в который не был добавлен источник ферментов, в качестве сравнительной величины и величину 50% ингибирующей способности фермента (величину ИК₅₀) для каждого из тестовых соединений рассчитывают, используя величину радиоактивности соединения, принимая за 100% величину для образца, в который соединение не было добавлено.The results are presented in table 1. The PARP activity is determined by subtracting the radioactivity of the sample in which the enzyme source was not added, as the comparative value and the value of the 50% inhibitory ability of the enzyme (IC ₅₀ value) for each of the test compounds is calculated using the value of the radioactivity of the compound taking as 100% the value for the sample in which the compound was not added.

Таблица 1Table 1 Тестовое соединениеTest connection PARP-ингибирующая активность
ИК₅₀ (нм)PARP inhibitory activity
IR ₅₀ (nm) Тестовое соединениеTest connection PARP-ингибирующая активность
ИК₅₀ (нм)PARP inhibitory activity
IR ₅₀ (nm) Пример 1Example 1 3939 Пример 28Example 28 3535 Пример 2Example 2 1717 Пример 34Example 34 3434 Пример 4Example 4 4646 Пример 36Example 36 2929th Пример 5Example 5 50fifty Пример 37Example 37 20twenty Пример 9Example 9 4444 Пример 38Example 38 2929th Контрольное лекарство(DPQ)Reference Medication (DPQ) 10001000 DPQ = 3,4-дигидро-5-[4-(1-пиперидинил)бутокси]-1(2H)-изохинолинон (можно синтезировать в соответствии с примером 32 JP-A-H2-124874, PARP ингибитор раскрыт в каждом из WO 99/08680 и WO 99/11649)DPQ = 3,4-dihydro-5- [4- (1-piperidinyl) butoxy] -1 (2H) -isoquinolinone (can be synthesized according to example 32 JP-A-H2-124874, a PARP inhibitor is disclosed in each of WO 99/08680 and WO 99/11649)

На основании этих результатов становится очевидно, что соединения, представленные в примерах настоящего изобретения, обладают превосходной PARP-ингибирующей активностью по сравнению с DPQ.Based on these results, it becomes apparent that the compounds provided in the examples of the present invention have superior PARP inhibitory activity compared to DPQ.

Экспериментальный пример 2Experimental Example 2

Определение стабильностиDetermination of stability

Каждое из соединений растворяют в физиологическом солевом растворе, получая растворы с концентрациями 1,0 мг/мл или 10 мг/мл. Их хранят при комнатной температуре, в темноте или на свету и остаточное отношение на 7 и 11 день измеряют, используя ВЭЖХ. Полученные результаты приведены в таблице 2.Each of the compounds is dissolved in physiological saline, obtaining solutions with concentrations of 1.0 mg / ml or 10 mg / ml. They are stored at room temperature, in the dark or in the light, and the residual ratio on days 7 and 11 is measured using HPLC. The results are shown in table 2.

Колонка: Inertsil ODS3V (GL Science Inc.)Column: Inertsil ODS3V (GL Science Inc.)

Подвижная фаза: метанол: 0,01 моль/л водный раствор ацетата аммонияMobile phase: methanol: 0.01 mol / L ammonium acetate aqueous solution

Определение при длине волны: 254 нмDetermination at a wavelength: 254 nm

Объемный расход: 1,0 мл/минVolumetric flow: 1.0 ml / min

Таблица 2table 2 Тестовое соединениеTest connection КонцентрацияConcentration Остаточное отношение (%) в темнотеResidual ratio (%) in the dark Остаточное отношение (%) на светуResidual ratio (%) in the light мг/млmg / ml Через 7 днейIn 7 days Через 11 днейIn 11 days Через 7 днейIn 7 days Через 11 днейIn 11 days Пример 1Example 1 1,01,0

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred 1010

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred Пример 2Example 2 1,01,0

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred 1010

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred Пример 36Example 36 1,01,0

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred 1010

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

100

one hundred

На основании этих результатов становится очевидно, что соединения настоящего изобретения остаются стабильными в водных растворах.Based on these results, it becomes apparent that the compounds of the present invention remain stable in aqueous solutions.

Экспериментальный пример 3Experimental Example 3

Положительное влияние на неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктомPositive effect on neurological symptoms associated with cerebral infarction

Cynomolgus обезьян, которым перед исследованием не давали пищи в течение 12 часов или больше, анестезируют путем внутримышечной инъекции кетамингидрохлорида (10 мг/кг) и фиксируют на операционном столе. Внутримышечно вводят атропинсульфат (0,5 мг/кг массы тела) при анестезии пентобарбиталом и проделывают небольшое отверстие (примерно 5 мм), используя зубоврачебный бур, вблизи овального канала и орбитальной расщелины, затем вырезают твердую мозговую оболочку и паутинную оболочку. Затем обнажают середину церебральной артерии (MCA) вблизи раздвоения внутренней сонной артерии. MCA вблизи раздвоения внутренней сонной артерии коагулируют/окклюдируют, используя биполярный коагулятор, что приводит к возникновению церебрального инфаркта. После этого растворитель или лекарство примера вводят непрерывно со скоростью 3 мг/кг/час в течение 6 часов.Cynomolgus monkeys who were given no food for 12 hours or more before the study are anesthetized by intramuscular injection of ketamine hydrochloride (10 mg / kg) and fixed on the operating table. Atropinsulfate (0.5 mg / kg body weight) is injected intramuscularly with pentobarbital anesthesia and a small hole (approximately 5 mm) is made using a dental drill near the oval canal and orbital cleft, then the dura mater and arachnoid are excised. Then, the middle of the cerebral artery (MCA) is exposed near the bifurcation of the internal carotid artery. MCA near the bifurcation of the internal carotid artery coagulate / occlude using a bipolar coagulator, which leads to cerebral infarction. After that, the solvent or drug of the example is administered continuously at a rate of 3 mg / kg / hour for 6 hours.

Неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом, наблюдают в течение 26 часов после окклюзии MCA.Neurological symptoms associated with cerebral infarction are observed within 26 hours after MCA occlusion.

Неврологические симптомы оценивают в соответствии с 5-балльной оценочной шкалой, как указано далее, в отношении сознания, паралича и подвижности.Neurological symptoms are assessed according to a 5-point rating scale, as indicated below, in relation to consciousness, paralysis and mobility.

1. Уровень сознания1. Level of consciousness

Оценка 5: почти отсутствует реакция на движения/активность окружающих людей и на шум.Score 5: there is almost no reaction to the movements / activity of people around and to noise.

Оценка 4: хотя наблюдается реакция на движения/активность окружающих людей и на шум, животные быстро возвращаются в состояние, характеризуемое отсутствием реакций.Score 4: although there is a reaction to the movements / activity of people around and to noise, animals quickly return to a state characterized by the absence of reactions.

Оценка 3: хотя наблюдается реакция на движения/активность окружающих людей и на шум, эта реакция является кратковременной.Assessment 3: although there is a reaction to the movements / activity of people around and to noise, this reaction is short-lived.

Оценка 2: продолжительная реакция на движения/активность окружающих людей и на шум.Grade 2: Long-term response to movement / activity of people around and noise.

Оценка 1: продолжительная реакция на движения/активность окружающих людей и на шум, сопровождающаяся соответствующей мимикой.Grade 1: A prolonged reaction to the movements / activity of people around and to noise, accompanied by appropriate facial expressions.

Оценка 0: нормальная реакция на движения/активность окружающих людей и на шум.Score 0: normal response to movement / activity of people around and noise.

2. Паралич2. Paralysis

Оценка 5: полная неподвижность конечностей с гемиплегической стороны.Grade 5: total limb immobility on the hemiplegic side.

Оценка 4: случайное задействование конечностей с гемиплегической стороны без сжатия/силы.Grade 4: accidental involvement of the limbs from the hemiplegic side without compression / strength.

Оценка 3: хотя наблюдается задействование конечностей с гемиплегической стороны, захват кусочков пищи не очевиден.Grade 3: Although there is hemiplegic involvement of the extremities, grabbing food pieces is not obvious.

Оценка 2: относительно свободное движение конечностей с гемиплегической стороны, но захват кусочков пищи не очевиден.Score 2: relatively free movement of the limbs from the hemiplegic side, but the capture of pieces of food is not obvious.

Оценка 1: свободное движение конечностей с гемиплегической стороны и очевидный захват кусочков пищи.Grade 1: free movement of the limbs from the hemiplegic side and the obvious capture of pieces of food.

Оценка 0: нормальное движение конечностей с гемиплегической стороны.Score 0: normal limb movement on the hemiplegic side.

3) Подвижность3) Mobility

Оценка 5: сохранение сидячей позы.Grade 5: maintaining a sitting posture.

Оценка 4: время от времени выход из сидячей позы, затем хождение по кругу.Grade 4: Occasionally exiting a sitting position, then walking in a circle.

Оценка 3: время от времени взбирание по стенкам клетки.Grade 3: from time to time climbing the walls of the cell.

Оценка 2: частое хождение по кругу.Grade 2: Frequent walking in a circle.

Оценка 1: частое взбирание по стенкам клетки.Grade 1: Frequent climbing on cell walls.

Оценка 0: нормальное поведение.Score 0: normal behavior.

Таблица 3Table 3 Название группыGroup name nn ОценкаRating Группа, которой вводили растворительSolvent group 4four 14,8±0,314.8 ± 0.3 Группа, которой вводили лекарство примера The example drug group 55 8,6±1,9 (P<0,05)8.6 ± 1.9 (P <0.05)

На основании этих результатов становится очевидным, что соединения настоящего изобретения обладают положительным воздействием на неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.Based on these results, it becomes apparent that the compounds of the present invention have a positive effect on the neurological symptoms associated with cerebral infarction.

Промышленная применимостьIndustrial applicability

Соединения вышеуказанной формулы (I), их оптические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и их водные аддукты стабильны в водных растворах, обладают эффективной PARP-ингибирующей активностью по сравнению с известными соединениями, и их можно использовать в качестве терапевтических лекарств при лечении церебрального инфаркта, особенно острого церебрального инфаркта. Кроме того, (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин, (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид, (R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид, (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина являются новыми соединениями, и их можно использовать в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I).The compounds of the above formula (I), their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and their aqueous adducts are stable in aqueous solutions, have effective PARP inhibitory activity compared to known compounds, and can be used as therapeutic drugs in the treatment of cerebral heart attack, especially acute cerebral infarction. In addition, (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide, (R) -N, N-diethyl-2- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl ) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide, (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin, (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl ) -N-methyl-N-methoxypropanamide, (R) -N, N-diethyl-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide, (R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin and (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin hydrochloride are new compounds, and can be used as intermediates units for the synthesis of compounds of formula (I).

Эта заявка основана на патентных заявках No. 288833/2002, 340175/2002 и 109160/2003, поданных в Японии, содержание которых включено сюда для ссылки.This application is based on patent applications No. 288833/2002, 340175/2002 and 109160/2003, filed in Japan, the contents of which are incorporated here by reference.

Дополнительные примерыAdditional examples

Пример 1Example 1

(a) Диизопропиламин (5,48 мл) растворяют в тетрагидрофуране (13 мл) в атмосфере азота и понижением температуры до -78°С. Раствор н-бутиллития (1,58 моль/л, 23,8 мл) в н-гексане по каплям добавляют к реакционной смеси и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. Раствор диизопропиламид лития снова охлаждают до -78°С и медленно добавляют по каплям раствор N,N-диэтил-3-фтор-2-метилбензамида (3,41 г) в тетрагидрофуране (15 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение часа и медленно добавляют по каплям раствор (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамида (3,53 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают всю ночь (18 ч). После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду для гашения реакции. Тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и полученный водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением (R)-N,N-диэтил-3-фтор-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]бензамида (5,94 г), который используют в следующей реакции без дополнительной очистки.(a) Diisopropylamine (5.48 ml) is dissolved in tetrahydrofuran (13 ml) in a nitrogen atmosphere and lowering the temperature to -78 ° C. A solution of n-butyllithium (1.58 mol / L, 23.8 ml) in n-hexane was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The lithium diisopropylamide solution was again cooled to −78 ° C. and a solution of N, N-diethyl-3-fluoro-2-methylbenzamide (3.41 g) in tetrahydrofuran (15 ml) was slowly added dropwise. After complete addition, the reaction mixture was stirred at -78 ° C for one hour and a solution of (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -N-methoxy-N-methylpropamide (3.53 g) in tetrahydrofuran (15 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight (18 h). After completion of the reaction, water is added to the reaction mixture to quench the reaction. Tetrahydrofuran was removed under reduced pressure and the resulting aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Chloroform was evaporated under reduced pressure to obtain (R) -N, N-diethyl-3-fluoro-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] benzamide (5.94 g), which was used in the next reaction without further purification.

(b) К (R)-N,N-диэтил-3-фтор-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]бензамиду (5,94 г) добавляют концентрированную соляную кислоту (35 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. После завершения реакции, реакционную смесь подщелачивают путем добавления порошкообразного карбоната калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением (R)-5-фтор-3[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-изокумарин (4,01 г), который используют в следующей реакции без дополнительной очистки.(b) To (R) -N, N-diethyl-3-fluoro-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] benzamide (5.94 g) was added concentrated hydrochloric acid (35 ml) and the resulting mixture was heated at the boil under reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was made alkaline by adding powdered potassium carbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Chloroform was evaporated under reduced pressure to obtain (R) -5-fluoro-3 [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] isocoumarin (4.01 g), which was used in the next reaction without further purification.

(с) (R)-5-Фтор-3[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-изокумарин (4,01 г) растворяют в уксусной кислоте (12 мл) и полученную смесь нагревают до 70°С. Добавляют карбонат аммония (4,90 г) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к водному раствору (30 мл) гидроксида натрия (8 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ→хлороформ:метанол=20:1→10:1). Полученные неочищенные кристаллы промывали этилацетатом и собирали фильтрованием с получением (R)-5-фтор-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-она (595 мг).(c) (R) -5-Fluoro-3 [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] isocoumarin (4.01 g) was dissolved in acetic acid (12 ml) and the resulting mixture was heated to 70 ° C. . Ammonium carbonate (4.90 g) was added and the mixture was heated at the boil under reflux for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and sodium hydroxide (8 g) was added to an aqueous solution (30 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and diluted with water, extracted with chloroform, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. Chloroform was evaporated under reduced pressure to give an oil, which was purified using a silica gel chromatography column (chloroform → chloroform: methanol = 20: 1 → 10: 1). The resulting crude crystals were washed with ethyl acetate and collected by filtration to obtain (R) -5-fluoro-3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (595 mg).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,00 (4R, м), 2,35-2,45 (1Н, м), 2,55-2,75 (2Н, м), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 3,85 (1Н, уш.с), 6,49 (1Н, с), 7,26-7,38 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, J=7,2 Гц), 12,6 (1H, уш.с). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.70-2.00 (4R, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2 , 80-3.00 (2H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m) 3.70-3.80 (1H, m), 3.85 (1H, br.s), 6.49 (1H, s), 7.26-7.38 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.6 (1H, br s).

МС (ESI): 291 (М+1).MS (ESI): 291 (M + 1).

Пример 2Example 2

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-этил-3-хлор-2-метилбензамид (3,35 г) и (R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамид (3,22 г), получают (R)-5-хлор-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он (645 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-ethyl-3-chloro-2-methylbenzamide (3.35 g) and (R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -N-methoxy-N- methylpropamide (3.22 g), (R) -5-chloro-3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (645 mg) is obtained.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70-2,00 (411, м), 2,35-2,45 (1H, м), 2,55-2,75 (2Н, м), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,30-3,40 (1H, м), 3,50-3,60 (1Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 6,65 (1Н, с), 7,30-7,35 (1H, м), 7,67 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,28 (1Н, д, J-8,1 Гц), 12,7 (1Н, уш.с). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.70-2.00 (411, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2 , 80-3.00 (2H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m) , 3.70-3.80 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.30-7.35 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 8.28 (1H, d, J-8.1 Hz), 12.7 (1H, br.s).

МС (ESI) 307(М+1).MS (ESI) 307 (M + 1).

Пример 3Example 3

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-этил-3-фтор-2-метилбензамид (3,46 г) и (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамид (3,36 г), получают (R)-5-фтор-3-[2-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он (1,19 г).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-ethyl-3-fluoro-2-methylbenzamide (3.46 g) and (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methoxy-N- methylpropamide (3.36 g), (R) -5-fluoro-3- [2- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (1.19 g) is obtained.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,45-1,60 (1H, м), 1,85-2,00 (1Н, м), 2,35-2,40 (1Н, м), 2,40-2,55 (1Н, м), 2,60-2,80 (6Н, м), 4,16-4,20 (1H, м), 4,70 (1Н, д, J=4,2 Гц), 6,45 (1Н, с), 7,37-7,44 (1H, м), 7,49-7,55 (1H, м), 7,96 (1Н, д, J=7,8 Гц), 11,5 (1Н, уш.с). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.45-1.60 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35-2.40 (1H, m) 2.40-2.55 (1H, m), 2.60-2.80 (6H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.45 (1H, s), 7.37-7.44 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.5 (1H, br.s).

МС (ESI): 277 (М+1).MS (ESI): 277 (M + 1).

Пример 4Example 4

Осуществляя реакцию по способу примера 1, используя N,N-диэтил-3-хлор-2-метилбензамид (3,43 г) и (R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метокси-N-метилпропамид (3,08 г), получают (R)-5-хлор-3-[2-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он (102 мг).Carrying out the reaction according to the method of example 1, using N, N-diethyl-3-chloro-2-methylbenzamide (3.43 g) and (R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methoxy-N- methylpropamide (3.08 g), (R) -5-chloro-3- [2- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one (102 mg) is obtained.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,45-1,60 (1Н, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,35-2,40 (1Н, м), 2,40-2,55 (1Н, м), 2,60-2,80 (6Н, м), 4,19 (1Н, уш.с), 4,74 (1Н, уш.с), 6,56 (1Н, с), 7,38-7,43 (1H, м), 7,81 (1Н, д, J=7,5 Гц), 8,12 (1Н, д, J=7,5 Гц), 11,6 (1Н, уш.с). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.45-1.60 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35-2.40 (1H, m) 2.40-2.55 (1H, m), 2.60-2.80 (6H, m), 4.19 (1H, br.s), 4.74 (1H, br.s), 6 56 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.6 (1H, br s).

МС (ESI): 293 (М+1).MS (ESI): 293 (M + 1).

Фармакологические данные соединения, в котором R¹ представляет атом галогена.Pharmacological data of the compound in which R ¹ represents a halogen atom.

Ферментный анализ проводят согласно методу «Ингибирующее действие в отношении PARP ферментной активности», описанному в разделе Экспериментальный пример настоящей заявки.Enzyme analysis is carried out according to the method "Inhibitory effect against PARP enzyme activity" described in the Experimental example section of this application.

Пример №Example No. R¹ R ¹ PARP-ингибирующая активность, ИК₅₀ (нм)PARP inhibitory activity, IR ₅₀ (nm) 1one FF 125125 22 ClCl 140140 33 FF 160160 4four ClCl 130130

Claims

1. Изохинолиновое соединение, представленное формулой (I)1. The isoquinoline compound represented by formula (I)

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкил;where R ¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу;Y is absent or represents an alkylene chain containing from 1 to 8 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent;

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;where X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is absent in formula (I), then X must represent CH;

W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;W represents CH or a nitrogen atom, provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу, или гидроксиалкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил,if R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² represents a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyl group, or hydroxyalkyl, R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl,

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' представляют водород, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 ′} are hydrogen, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

2. Изохинолиновое соединение по п.1, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или алкил; Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил, и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.2. The isoquinoline compound according to claim 1, which is represented by formula (I), where R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl; Y is absent or represents an alkylene chain containing from 1 to 5 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent; R is represented by formula (II), where in formula (II) X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is not present in formula (I), then X must represent CH; W represents CH or a nitrogen atom, provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom; s represents an integer from 1 to 3; t represents an integer from 1 to 3; if R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² represents a hydrogen atom, alkyl, hydroxyl group or hydroxyalkyl, and R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 ′} are a hydrogen atom, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate, or its solvate.

3. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y отсутствует или представляет метилен, этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; если R³ представляет атом водорода или метил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил, и R^2' представляет гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил; и если R³ представляет 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил или 2-гидроксипропил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.3. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is represented by formula (I), where R ¹ represents a hydrogen atom or methyl; Y is absent or is methylene, ethylene, propylene or 2-hydroxypropylene; R is represented by formula (II), where in formula (II) X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is not present in formula (I), then X must represent CH; W represents CH or a nitrogen atom, provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom; s represents an integer from 1 to 3; t represents an integer from 1 to 3; if R ³ represents a hydrogen atom or methyl, then R ² represents a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyl group, hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl, and R ^{2 ′} represents a hydroxyl group, hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl; and if R ³ is 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl or 2-hydroxypropyl, then R ² and R ^{2 '} represent a hydrogen atom, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its MES.

4. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое выбирают из группы, содержащей4. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is selected from the group consisting of

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(1) (R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(2) 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,(3) 3- [3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(4) 3- [3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(5) 3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,(6) 3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(7) 3- [2- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,(8) 3- [2- (2-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(9) 3- [1- (2-hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(10) 3- [1- (3-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(11) 3- [1- (4-hydroxybutyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,(12) 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(13) 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он(14) (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,(15) (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(16) (S) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,(17) (S) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-он,(18) (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,(19) 3- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,(20) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2Н-изохинолин-1-он,(21) 3- (1-methyl-2-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -2H-isoquinolin-1-one,

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(22) 3- [1- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(23) 5-methyl-3- [1- (3-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(24) 3- [1- (2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(25) 3- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(26) (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2Н-изохинолин-1-он,(27) 3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -2H-isoquinolin-1-one,

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(28) 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(29) 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(30) 5-methyl-3- [1- (2-hydroxypropyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2Н-изохинолин-1-он,(31) 5-methyl-3- [1- (4-hydroxybutyl) piperidin-4-yl] -2H-isoquinolin-1-one,

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(32) 3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(33) 3- [1- (3-hydroxypropyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(34) (S) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(35) (R) -3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(36) (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он и(37) (-) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one and

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(38) (+) - 3- [1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

5. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y отсутствует; и R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет СН; W представляет атом азота; s представляет целое число 1 или 2; t представляет целое число 2; если R³ представляет метил, тогда R² представляет атом водорода, метил, этил, гидроксильную группу или гидроксиметил, и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и если R³ представляет гидроксиэтил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.5. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is represented by formula (I), where R ¹ represents a hydrogen atom or methyl; Y is absent; and R is represented by formula (II), where in formula (II) X represents CH; W represents a nitrogen atom; s represents an integer of 1 or 2; t represents an integer of 2; if R ³ represents methyl, then R ² represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, hydroxyl group or hydroxymethyl, and R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl; and if R ³ is hydroxyethyl, then R ² and R ^{2 '} represent a hydrogen atom, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate, or its solvate.

6. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое выбирают из группы, содержащей6. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is selected from the group consisting of

7. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y представляет этилен, пропилен; и R представлен формулой (II), где в формуле (II) Х представляет атом азота; W представляет СН; s представляет целое число от 1 до 3; t представляет целое число от 1 до 3; R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиметил; R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и R³ представляет атом водорода; при условии, что если R² представляет атом водорода или алкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.7. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is represented by formula (I), where R ¹ represents a hydrogen atom or methyl; Y represents ethylene, propylene; and R is represented by formula (II), where in formula (II) X represents a nitrogen atom; W represents CH; s represents an integer from 1 to 3; t represents an integer from 1 to 3; R ² represents a hydrogen atom, an alkyl, hydroxyl group or hydroxymethyl; R ^{2 ′} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl; and R ³ represents a hydrogen atom; with the proviso that if R ² represents a hydrogen atom or alkyl, R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

8. Изохинолиновое соединение по п.7, которое выбирают из группы, включающей8. The isoquinoline compound according to claim 7, which is selected from the group including

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он,(14) (S) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,(26) (R) -3- [3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он и(35) (R) -3- [2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one and

9. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет атом водорода или метил; Y отсутствует или представляет этилен; R представлен формулой (II), где в формуле (II), если Y присутствует в формуле (I), X представляет атом азота; если Y отсутствует в формуле (I), Х представляет СП; W представляет СН или атом азота, при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота; s представляет целое число 1 или 2; t представляет целое число от 1 до 3; если R³ представляет атом водорода, тогда R² представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и если R³ представляет гидроксиэтил, R² и R^2' каждый представляет атом водорода, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.9. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is represented by formula (I), where R ¹ represents a hydrogen atom or methyl; Y is absent or represents ethylene; R is represented by formula (II), where in formula (II), if Y is present in formula (I), X represents a nitrogen atom; if Y is absent in formula (I), X represents SP; W represents CH or a nitrogen atom, provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom; s represents an integer of 1 or 2; t represents an integer from 1 to 3; if R ³ represents a hydrogen atom, then R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or hydroxymethyl, R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl; and if R ³ is hydroxyethyl, R ² and R ^{2 ′} each represents a hydrogen atom, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate, or its solvate.

10. Изохинолиновое соединение по п.1 или 2, которое выбирают из группы, включающей10. The isoquinoline compound according to claim 1 or 2, which is selected from the group including

11. Изохинолиновое соединение по п.10, которое представлено формулой (I), где R¹ представляет метил; Y отсутствует; и R представлен формулой (II), где Х представляет СН; W представляет атом азота; s представляет целое число 1 или 2; t представляет целое число 2; R² и R^2' представляют атом водорода; и R³ представляет гидроксиэтил, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.11. The isoquinoline compound of claim 10, which is represented by formula (I), wherein R ¹ is methyl; Y is absent; and R is represented by formula (II), where X is CH; W represents a nitrogen atom; s represents an integer of 1 or 2; t represents an integer of 2; R ² and R ^{2 '} represent a hydrogen atom; and R ³ is hydroxyethyl, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate, or its solvate.

12. (2) 3-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.12. (2) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) piperidin-4-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

13. (28) 3-[1-(2-Гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.13. (28) 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

14. (37) (+)-3-[1-(2-Гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.14. (37) (+) - 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or his solvate.

15. (38) (-)-3-[1-(2-Гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.15. (38) (-) - 3- [1- (2-Hydroxyethyl) pyrrolidin-3-yl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or his solvate.

16. Изохинолиновое соединение по п.7, которое представлено формулой (I), где16. The isoquinoline compound according to claim 7, which is represented by formula (I), where

R¹ представляет метил;R ¹ represents methyl;

Y представляет этилен;Y represents ethylene;

где, в формуле (II),where, in the formula (II),

Х представляет атом азота;X represents a nitrogen atom;

W представляет СН;W represents CH;

s представляет целое число 1;s represents the integer 1;

R² представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил;R ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or hydroxymethyl;

R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; иR ^{2 ′} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl; and

его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

17. (1) (R)-3-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.17. (1) (R) -3- [2- (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and his solvate.

18. (5) 3-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этил]]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.18. (5) 3- [2- (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl]] - 5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and its solvate.

19. (34) (S)-3-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.19. (34) (S) -3- [2- (3-Hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and his solvate.

20. (36) (R)-3-[2-(2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.20. (36) (R) -3- [2- (2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate and his solvate.

21. Изохинолиновое соединение, представленное формулой (I'):21. The isoquinoline compound represented by the formula (I ′):

где Ra¹ представляет атом водорода или метил;where Ra ¹ represents a hydrogen atom or methyl;

Y' представляет этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен;Y 'represents ethylene, propylene or 2-hydroxypropylene;

Ra представлен формулой (II'):Ra is represented by formula (II '):

где в формуле (II'),where in the formula (II '),

X' представляет атом азота;X 'represents a nitrogen atom;

W' представляет СН;W 'represents CH;

s' представляет целое число от 1 до 3;s' represents an integer from 1 to 3;

t' представляет целое число от 1 до 3;t 'represents an integer from 1 to 3;

если Ra³ представляет атом водорода, тогда Ra² представляет атом водорода или алкил, и Ra^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил;if Ra ³ represents a hydrogen atom, then Ra ² represents a hydrogen atom or alkyl, and Ra ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxymethyl;

22. Изохинолиновое соединение по п.21, которое представлено формулой (I'), где Ra¹ представляет метил; Y' представляет этилен; Ra представлен следующей формулой (II'), где в формуле (II') X' представляет атом азота; W' представляет СН; s' представляет 1; t' представляет целое число 2 или 3; если Ra³ представляет атом водорода, тогда Ra² представляет атом водорода, и Ra^2' должен представлять гидроксильную группу или гидроксиметил, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.22. The isoquinoline compound according to claim 21, which is represented by formula (I '), wherein Ra ¹ is methyl; Y 'represents ethylene; Ra is represented by the following formula (II ′), wherein in the formula (II ′), X ′ represents a nitrogen atom; W 'represents CH; s' represents 1; t 'represents an integer of 2 or 3; if Ra ³ represents a hydrogen atom, then Ra ² represents a hydrogen atom, and Ra ^{2 '} must represent a hydroxyl group or hydroxymethyl, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

23. Изохинолиновое соединение, которое выбрано из23. The isoquinoline compound, which is selected from

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2Н-изохинолин-1-она и(12) 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -2H-isoquinolin-1-one and

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-она,(13) 3- [2-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] -5-methyl-2H-isoquinolin-1-one,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов или их сольватов.their optically active forms, their pharmaceutically acceptable salts, their aqueous adducts, their hydrates or their solvates.

24. Агент для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, который включает изохинолиновое соединение по любому из пп.1-23, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.24. An agent for the prevention and / or treatment of a disease caused by hyperactivity of a poly (ADP-ribose) polymerase, which comprises an isoquinoline compound according to any one of claims 1 to 23, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

25. Агент по п.24, который используют для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта.25. The agent according to paragraph 24, which is used for the prevention and / or treatment of cerebral infarction.

26. Агент по любому из п.24 или 25, который используют для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.26. The agent according to any one of paragraph 24 or 25, which is used for the prevention and / or treatment of acute cerebral infarction.

27. Агент по любому из п.24 или 25, который используют для профилактики и/или лечения симптомов, связанных с церебральным инфарктом.27. The agent according to any one of paragraph 24 or 25, which is used for the prevention and / or treatment of symptoms associated with cerebral infarction.

28. Агент для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, который включает изохинолиновое соединение по любому из пп.1-23, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.28. An agent for the prevention and / or treatment of cerebral infarction, which includes an isoquinoline compound according to any one of claims 1 to 23, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate.

29. Агент по п.28, который используют для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.29. The agent according to p. 28, which is used for the prevention and / or treatment of acute cerebral infarction.

30. Агент по пп.28 и 29, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.30. An agent according to claims 28 and 29, which improves the neurological symptoms associated with cerebral infarction.

31. Ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, включающий изохинолиновое соединение по любому из пп.1-23, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.31. An inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase, comprising the isoquinoline compound according to any one of claims 1 to 23, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate, or its solvate.

32. Применение изохинолинового соединения по любому из пп.1-23, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата для получения агента для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы.32. The use of the isoquinoline compound according to any one of claims 1 to 23, its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, its aqueous adduct, its hydrate or its solvate for the preparation of an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease caused by poly hyperactivity (ADP- ribose) polymerase.

33. Применение по п.32, где заболеванием является церебральный инфаркт.33. The application of clause 32, where the disease is cerebral infarction.

34. Применение по п.32, где заболеванием является острый церебральный инфаркт.34. The application of clause 32, where the disease is acute cerebral infarction.

35. Соединение, выбранное из группы, включающей:35. A compound selected from the group including:

(R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид,(R) -3- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide,

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид,(R) -N, N-diethyl-2- [4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide,

(R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин,(R) -3- [2- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin,

(R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид,(R) -3- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -N-methyl-N-methoxypropanamide,

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид,(R) -N, N-diethyl-2- [4- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) -2-oxobutyl] -3-methylbenzamide,

(R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.(R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin and (R) -3- [2- (2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) ethyl] -5-methylisocoumarin hydrochloride .

36. Способ получения соединения формулы (15):36. A method of obtaining a compound of formula (15):

R представлен формулой (II):R is represented by formula (II):

гдеWhere

Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х представляет СН;X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is absent in formula (I), then X represents CH;

W представляет СН или атом азота; при условии, что если Х представляет СН, тогда W должен представлять атом азота;W represents CH or a nitrogen atom; provided that if X represents CH, then W must represent a nitrogen atom;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил, и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² represents a hydrogen atom, alkyl, hydroxyl group or hydroxyalkyl, and R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода,if R ³ represents hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 '} represent a hydrogen atom,

включающий взаимодействие соединения формулы (11')comprising the interaction of the compounds of formula (11 ')

где R¹ и J² имеют указанные выше значения, с соединением формулы (14)where R ¹ and J ² have the above meanings, with a compound of formula (14)

где Y и R имеют указанные выше значения, и J³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино.where Y and R are as defined above, and J ³ is N-alkyl-N-alkoxyamino.

37. Способ получения соединения формулы (16)37. A method of obtaining a compound of formula (16)

где X представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х представляет СН;where X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is absent in formula (I), then X represents CH;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксилакил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² represents a hydrogen atom, alkyl, hydroxyl group or hydroxylakyl and R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' представляют атом водорода, включающий внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (15)if R ³ is hydroxyalkyl, then R ² and R ^{2 ′} are a hydrogen atom comprising the intramolecular cyclization of a compound of formula (15)

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения,where J ² represents dialkylamino, and R ¹ , Y and R have the above meanings,

в присутствии основания в безводном растворителе или в присутствии кислоты.in the presence of a base in an anhydrous solvent or in the presence of an acid.

38. Способ получения соединения, представленного формулой (I)38. A method of obtaining a compound represented by formula (I)

R представлен формулой (II)R is represented by formula (II)

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил и R^2'представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² represents a hydrogen atom, alkyl, hydroxyl group or hydroxyalkyl and R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

включающий взаимодействие соединения формулы (16)comprising the interaction of the compounds of formula (16)

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; R представлен формулой (II)Y is absent or represents an alkylene chain containing from 1 to 8 carbon atoms, where an arbitrary carbon atom may have a hydroxyl group as a substituent; R is represented by formula (II)

с источником аммиака в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции с получением соединения формулы (I).with a source of ammonia in a suitable solvent, one that does not inhibit the course of the reaction to give a compound of formula (I).

39. Способ получения соединения, представленного формулой (I)39. A method of obtaining a compound represented by formula (I)

R представлен формулой (II)R is represented by formula (II)

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² представляет атом водорода, алкил, гидроксильную группу или гидроксиалкил и R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; иif R ³ represents a hydrogen atom or alkyl, then R ² represents a hydrogen atom, an alkyl, a hydroxyl group or hydroxyalkyl and R ^{2 '} represents a hydroxyl group or hydroxyalkyl; and

включающий внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (15)including intramolecular cyclization of the compounds of formula (15)

в присутствии основания в безводном растворителе или в присутствии кислоты с получением соединения формулы (16)in the presence of a base in an anhydrous solvent or in the presence of an acid to give a compound of formula (16)

где R¹, Y и R имеют указанные выше значения,where R ¹ , Y and R have the above meanings,

и взаимодействие соединения формулы (16) с источником аммиака в подходящем растворителе, таком, который не ингибирует ход реакции с получением соединения формулы (I).and reacting a compound of formula (16) with an ammonia source in a suitable solvent, such that does not inhibit the course of the reaction, to produce a compound of formula (I).

40. Способ получения соединения, представленного формулой (I)40. A method of obtaining a compound represented by formula (I)

R представлен формулой (II)R is represented by formula (II)

где Х представляет СН или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда Х должен представлять СН;where X represents CH or a nitrogen atom, provided that if Y is absent in formula (I), then X must represent CH;

включающий взаимодействие соединения формулы (11'):comprising the interaction of the compounds of formula (11 '):

где Y и R имеют указанные выше значения, и J³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино, с получением соединения формулы (15)where Y and R are as defined above, and J ³ is N-alkyl-N-alkoxyamino to give a compound of formula (15)

внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (15) в присутствии основания в безводном растворителе или в присутствии кислоты с получением соединения формулы (16)intramolecular cyclization of a compound of formula (15) in the presence of a base in an anhydrous solvent or in the presence of acid to obtain a compound of formula (16)