RU2296751C2 - Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2296751C2
RU2296751C2 RU2003130642/04A RU2003130642A RU2296751C2 RU 2296751 C2 RU2296751 C2 RU 2296751C2 RU 2003130642/04 A RU2003130642/04 A RU 2003130642/04A RU 2003130642 A RU2003130642 A RU 2003130642A RU 2296751 C2 RU2296751 C2 RU 2296751C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally
substituted
heteroaryl
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
RU2003130642/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003130642A (ru
Inventor
Райнер АЛЬБЕРТ (CH)
Райнер Альберт
Кристиан БРУНС (DE)
Кристиан Брунс
Франсуа НЮНИЖЕ (FR)
Франсуа НЮНИЖЕ
Маркус ШТРАЙФФ (CH)
Маркус ШТРАЙФФ
Гебхард ТОМА (DE)
Гебхард Тома
Ханс-Гюнтер ЦЕРВЕЗ (DE)
Ханс-Гюнтер ЦЕРВЕЗ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2003130642A publication Critical patent/RU2003130642A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2296751C2 publication Critical patent/RU2296751C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным бипиперидина формулы (I)
Figure 00000001
где
X означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2- или -CHR9-;
R1 означает необязательно R10- и/или R11-замещенный фенил, необязательно R10- и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R11-замещенного гетероарила или необязательно R10- и/или R11-замещенный нафтил;
R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10-замещенный (С1-С6)алкил, необязательно R10-замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил;
R3 имеет одно из значений, приведенных для R1;
каждый из R4, R5, R6 и R7 означает водород;
R8 означает водород или (С1-С6)алкил;
R9 означает (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил;
R10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкоксиалкила, (C1-C6) галоидалкила, (С3-С6)-циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, СООН, CF3, CHF2, CH2F, CN, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9;
R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и
Y означает прямую связь, -С(O)-, -S(O2)-, -СН2-;
в свободной форме или в виде соли.
Соединения формулы (I) и их соли обладают антагонистической активностью в отношении CCR5 рецептора и могут найти применение в медицине. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина, к способу их получения, к их применению и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Более конкретно настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I
Figure 00000003
где X означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2-, -CHR9-, -С(O)-, -О-, -NH- или NR9;
R1 означает необязательно R10- и/или R11-замещенный фенил, необязательно R10- и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R11-замещенного гетероарила или необязательно R10- и/или R11-замещенный нафтил;
R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10- и/или R11-замещенный флуоренил, необязательно R10-замещенный (С1-С6)алкил, необязательно R10-замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно R10-замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил или необязательно R10-замещенный (С4-С8)пиклоалкенил;
R3 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10- и/или R11-замещенный флуоренил, R10-замещенный (С1-С6)алкил, необязательно R10-замещенный (С2-С6)алкенил, необязательно R10-замещенный (С3-С6)-циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил или необязательно R10-замещенный (С4-С8)циклоалкенил;
или
Figure 00000004
где
А означает -СН2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- или -О-, n означает 0, 1 или 2 и каждое из ароматических колец независимо является необязательно R10-замещенным;
каждый из R4 независимо имеет одно из значений, приведенных для R5, или означает циангруппу, гидроксил, OR9, фтор, хлор, бром или иод;
каждый из R5 означает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)гидроксиалкил, (С2-С6)алкоксиалкил, (С1-С6)галоидалкил, фенил, бензил или гетероарил;
каждый из R6 независимо имеет одно из значений, приведенных для R4;
каждый из R7 независимо имеет одно из значений, приведенных для R5;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, фенил, бензил, циангруппу, CH2NH2, CH2NHR9, CH2NR9R9, CH2NHC(O)R9, CH2NR9C(O)R9, CH2NHC(O)NHR9, CH2NR9C(O)NHR9, CH2NR9C(O)NR9R9, CH2NHC(O)OR9, CH2NR9C(O)OR9, CH2NHSO2R9, CH2N(SO2R9)2 или CH2NR9SO2R9;
R9 каждый независимо означает (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, фенил, бензил, гетероарил или CF3;
R10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (C1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкоксиалкила, (C1-С6)галоидалкила, (С3-С6)-циклоалкила, (С2-С6)алкенила, (С3-С6)циклоалкенила, (С2-С6)алкинила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH3, CONHR9, CONR9R9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OSO2R9, COOH, COOR9, CF3, CHF2, CH2F, CN, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NHR9, NHC(O)NH2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)NR9R9, NHC(O)OR9, NR9C(O)OR9, NHSO2R9, N(SO2R9)2, NR9SO2R9, SR9, S(O)R9, SO2R9, Si(СН3)3 и В(ОС(СН3)2)2;
R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и
Y означает прямую связь, -С(O)-, -С(O)СН2-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(S)-, -CH2-, -С(-СН2-СН2-)-, -CH(R4)- или -C(R5)2-,
в свободной форме или в виде соли.
Любой алкил, алкенил или алкинил может быть линейным или разветвленным. Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Под гетероарилом подразумевается циклическая ароматическая система, включающая моно-, би- или трициклические системы, которая содержит вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, как, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или нафтиридинил.
Предпочтительным аннелированным 4-7-членным неароматическим кольцом, представленным R11, является аннелированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 атома кислорода и включающее, например, -О-СН2-О- или -О-СН2-СН2-О-, присоединенные к двум соседним атомам углерода.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в виде соли, например в виде аддитивных солей с, например, органическими или неорганическими кислотами, например с соляной кислотой, уксусной кислотой, когда R1, R2 и/или R3 содержит необязательно замещенную аминогруппу или гетероциклический остаток, которые могут образовывать аддитивные соли. Когда соединения формулы I содержат один или несколько асимметрических центров в молекуле, например, когда пиперидиновое кольцо замещено, то настоящее изобретение следует понимать как охватывающее различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.
В соединениях формулы I предпочтительны следующие значения в отдельности или в любой под-комбинации:
1. R1 означает необязательно R10-замещенный фенил, необязательно R10-замещенный гетероарил или необязательно R11-замещенный фенил.
2. R2 означает необязательно R10-замещенный фенил, необязательно R10-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10-замещенного гетероарила или необязательно R10-замещенный нафтил.
3. R3 означает необязательно R10-замещенный фенил, необязательно R10-замещенный гетероарил или необязательно R10-замещенный нафтил.
4. Каждый из R4, R5, R6 или R7 независимо означает водород, (С1-С6)алкил или бензил.
5. R8 означает водород, (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил.
6. R9 означает (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, фенил, бензил, гетероарил или CF3.
7. R10 представляет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из (C1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкоксиалкила, (С1-С6)галоидалкила, (С3-С6)-циклоалкила, (С2-С6)алкенила, (С3-С6)циклоалкенила, (С2-С6)алкинила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, OC(O)R9, OC(O)OR9, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OSO2R9, COOH, COOR9, CF3, CHF2, CH2F, CN, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NHR9, NHC(O)NH2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)NR9R9, NHC(O)OR9, NR9C(O)OR9, NHSO2R9, N(SO2R9)2, NR9SO2R9, SR9, S(O)R9, SO2R9 и Si(СН3)3.
8. R11 представляет -O-СН2-O-, связанный с двумя смежными углеродными атомами.
9. Х означает прямую связь или -СН2-.
10. Y означает -С(O)-.
В предпочтительных соединениях формулы I R10 может представлять 1-3 заместителя, выбранных из (С1-С6)алкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, COOH, COOR9, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NHR9, NHC(O)NH2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)NR9R9, NHC(O)OR9 и NR9C(O)OR9.
R9 предпочтительно означает (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил, бензил или гетероарил, более предпочтительно (С1-С6)алкил.
Данное изобретение также включает способ получения соединения формулы I, который охватывает а) для получения соединения формулы I, где Х означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2- или -CHR9- и Y означает -СО-, -С(O)СН2-, -S(O)- или -S(O2)-, амидирование соединения формулы II
Figure 00000005
где R1 и R3-R8 являются такими, как указано выше, и X' означает прямую связь, -СН2-, -СН2-СН2- или -CHR9-,
с использованием соединения формулы III
Figure 00000006
где R2 является таким, как определено выше. Y' означает -СО-, -С(O)СН2-, -S(O)- или -S(O2)- и А' является уходящей группой, например, хлором или бромом,
б) для получения соединения формулы I, где Х является прямой связью и Y означает -СН2-, проведение восстановительного аминирования соединения формулы II, указанного выше, где X' означает прямую связь, или
в) для получения соединения формулы I, где Х означает -CH2-, -CH2-CH2- или -CHR9- и Y означает -СО-, -С(O)СН2-, -S(O)- или -S(O2)-, взаимодействие соединения формулы IV
Figure 00000007
где R2-R8 и Y' являются такими, как определено выше, с соединением формулы V
Figure 00000008
где R1 является таким, как определено выше, и X'' означает СН2- или -CHR9-, и, если требуется, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в желаемую соль или наоборот.
Стадии реакций а), б) или в) могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными в данной области или раскрытыми в приведенных ниже примерах. Когда R8 включает группу, которая не должна участвовать в реакции, эта группа может быть защищена в соответствии с известными в данной области способами.
Соединения формулы II, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены следующим образом:
Figure 00000009
где X' и R1-R8 являются такими, как определено выше, и Hal означает хлор, бром или иод. В приведенных выше формулах Boc является защитной группой, означающей трет-бутоксикарбонил. Эта защитная группа может быть заменена в приведенной выше реакционной схеме любой защитной группой для аминогруппы, например, указанными Т.W.Greene в "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley & Sons NY, 2-е издание, глава 7, 1991, и в приведенных ссылках, например, бензилоксикарбонилом или 9-флуоренилметоксикарбонилом.
Соединения формулы IV, используемые в качестве исходного сырья, могут быть получены следующим образом:
Figure 00000010
где R2-R8 и Y являются такими, как определено выше, и Bn означает бензил.
Указанные выше реакции могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными в данной области или представленными далее.
Постольку получение исходных веществ не описывается в деталях, эти соединения известны или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области или описанным ниже.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая этим. Использованы следующие сокращения:
Bn = бензил
Boc = трет-бутоксикарбонил
DMF = диметилформамид (ДМФА)
DMSO = диметилсульфоксид (ДМСО)
BINAP = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
THF = тетрагидрофуран
TFA = трифторуксусная кислота
RT = комнатная температура
Пример 1: (2,6-Диметилфенил)-(4-дифениламино-4'-метил-[1,4']-бипиперидинил-1'-ил)метанон
Figure 00000011
Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина(0,25 г, 0,71 ммоля), 2,6-диметилбензойной кислоты (0,32 г, 2,13 ммоля), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,57 г, 1,5 ммоля), EtN(i-Pr)2 (0,6 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивают 16 часов при 20°С. Смесь разбавляют (трет-бутил)-метиловым эфиром (25 мл), промывают 2 н. гидроокисью натрия (25 мл) и соляным раствором (25 мл) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:4→1:0). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (МС) с ионизацией электрораспылением (ESI) 482 (М+Н)+; 1H-ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ=0,89 (3 Н, s), 1,14-1,25 (3 H, m), 1,39 (1 H, m), 1,59 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,83-1,95 (2 Н, m), 2,01 (3 H, s), 2,13 (3 H, s), 2,11-2,24 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,95 (1 Н, s), 3,01 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,70-3,83 (2 H, m), 6,77 (4 H, m). 6,92-7,05 (4 Н, m), 7,12 (1 H, m), 7,26 (4H, m).
(4'-Метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламин, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом:
а) Смесь фенилпиперидин-4-иламина (4,14 г, 15,0 ммолей), иодбензола (3,06 г, 15,0 ммолей), Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,63 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,43 г, 0,69 ммоля), t-BuOK (17,5 мл 1 M раствора в тетрагидрофуране) в толуоле (20 мл) нагревают при 110°С в течение 5 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:1). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты выделяют в виде твердого вещества желтого цвета. MC/ESI 353 (М+Н)+.
б) Смесь трифторуксусной кислоты (5 мл), хлористого метилена (5 мл), воды (0,25 мл) и трет-бутилового эфира 4-дифениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоля) перемешивают 2 часа при 20°C. Прибавляют гидроокись натрия (4 н.) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют. Дифенилпиперидин-4-иламин выделяют в виде бесцветного масла. MC/ESI 253 (М+Н)+.
в) Суспензию дифенилпиперидин-4-иламина (1,26 г, 5,00 ммолей), 1-(трет-бутил-оксикарбонил)-4-пиперидона (1,00 г, 5,00 ммолей) и изопропилата титана(IV) (1,42 г, 5,00 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) перемешивают 1 час при 80°С и затем 16 часов при 20°С. Прибавляют цианид диэтилалюминия (10 мл 1 М раствора в толуоле) и смесь перемешивают еще 24 часа. Растворитель удаляют и технический продукт растворяют в тетрагидрофуране (25 мл). Прибавляют по каплям бромистый метилмагний (8,7 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире) и смесь перемешивают 3 часа при 20°С. Прибавляют хлористый аммоний (10% раствор, 50 мл) и этилацетат (50 мл), органическую фазу промывают хлористым аммонием (10% раствор, 50 мл) и бикарбонатом натрия (10% раствор, 50 мл), сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток подвергают хроматографии (SiO2, этилацетат/циклогексан 1:9→1:1). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламино-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 450 (М+Н)+.
г) Смесь трифторуксусной кислоты (2 мл) и воды (0,1 мл) прибавляют по каплям к раствору соединения со стадии а) выше (0,81 г, 1,80 ммоля) в хлористом метилене (5 мл) и смесь перемешивают 3 часа при 20°С. Прибавляют бикарбонат натрия (10% раствор, 10 мл) и этилацетат (20 мл) и органическую фазу сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (колонка для обращенно-фазовой хроматографии RP-18, метанол/вода 1:3→0:1). Соединение выделяют в виде бесцветного масла. MC/ESI 350 (М+Н)+;
Figure 00000012
1,35 (4 H, m), 1,60 (4 Н, m), 1,93 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,58 (2 Н, m), 2,87 (2 Н, s), 2,96 (2 H, m), 3,76 (1 H, m), 6,78 (4 H, m), 6,94 (2 H, m), 7,22 (4 H, m).
Следуя методике из примера 1 и применяя в качестве исходного вещества (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламин, можно получить соединения формулы X1
Figure 00000013
где R2 имеет значения, приведенные в табл.1.
Таблица 1
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
2
Figure 00000014
 483
3
Figure 00000015
 499
4
Figure 00000016
 460
5
Figure 00000017
 454
6
Figure 00000018
 470
7
Figure 00000019
 522
8
Figure 00000020
 468
9
Figure 00000021
 484
10
Figure 00000022
 560
11
Figure 00000023
 514
12
Figure 00000024
 561
Пример R2 MC/ESI (М+Н)+
13
Figure 00000025
 488
14
Figure 00000026
 523
15
Figure 00000027
 504
16
Figure 00000028
 500
17
Figure 00000029
 506
18
Figure 00000030
 539
19
Figure 00000031
 498
20
Figure 00000032
 525
21
Figure 00000033
 488
22
Figure 00000034
 506
23
Figure 00000035
 505
24
Figure 00000036
 581
25
Figure 00000037
 535
26
Figure 00000038
 505
27
Figure 00000039
 506
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
28
Figure 00000040
 521
29
Figure 00000041
 505
30
Figure 00000042
 505
31
Figure 00000043
 518
32
Figure 00000044
 577
33
Figure 00000045
 511
34
Figure 00000046
 493
35
Figure 00000047
 493
36
Figure 00000048
 530
37
Figure 00000049
 528
38
Figure 00000050
 548
39
Figure 00000051
 547
40
Figure 00000052
 519
Пример 41: [4'-Метил-1'-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-[1,4']-бипиперидинил-4-ил]дифениламин
Figure 00000053
Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина (70 мг, 0,20 ммоля), 2,4,6-триметилбензолсульфохлорида (65 мг, 0,30 ммоля) и диизопропилэтиламина (0,50 мл) в хлористом метилене (3 мл) перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия (10% раствор) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:0). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 532 (М+Н)+.
Пример 42: [1'-(2,6-Диметилбензил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил]-дифениламин
Figure 00000054
Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина (70 мг, 0,20 ммоля), 2,6-диметилбензальдегида (34 мг, 0,25 ммоля) и Na(OAc)3BH (53 мг, 0,25 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия (10% раствор) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/метанол 1:0→10:1). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 468 (М+Н)+.
Пример 43: (2,6-Диметилфенил)-(4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-метанон
Figure 00000055
Смесь соли [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламина с трифторуксусной кислотой (77 мг, 0,23 ммоля), 2,6-диметилбензойной кислоты (100 мг, 0,67 ммоля), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (254 мг, 0,67 ммоля), диизопропилэтиламина (2 мл) и диметилформамида (3 мл) перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют (трет-бутил)метиловым эфиром (10 мл), промывают 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:1→этилацетат→этилацетат/вода 98:2). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 468 (М+Н)+.
[1,4']Бипиперидинил-4-илдифениламин, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:
а) Смесь дифенилпиперидин-4-иламина (1,06 г, 4,2 ммоля), трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,0 ммолей), уксусной кислоты (0,62 г, 10,3 ммоля) и Na(ОАс)3ВН (1,0 г, 4,7 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) перемешивают 4 часа при 65°С. Смесь разбавляют (трет-бутил)метиловым эфиром, экстрагируют 1 н. гидроокисью натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:0). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 436 (М+Н)+.
б) Смесь трет-бутилового эфира 4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (1,06 г, 2,4 ммоля), трифторуксусной кислоты (2,5 мл), воды (0,25 мл) и хлористого метилена (5 мл) перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь прибавляют по каплям к диэтиловому эфиру и образовавшийся осадок отфильтровывают. Соль [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламина с трифторуксусной кислотой выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 336 (М+Н)+.
Следуя методике из примера 2 выше и применяя в качестве исходного сырья [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламин, можно получать соединения формулы Х2
Figure 00000056
где R2 имеет одно из значений, приведенных в табл.2.
Таблица 2
Пример R2 MC/ESI
44
Figure 00000014
 469
45
Figure 00000015
 485
46
Figure 00000021
 470
47
Figure 00000057
 509
48
Figure 00000058
 486
49
Figure 00000059
 547
50
Figure 00000060
 525
Пример 51:{4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон
Figure 00000061
Смесь [4-(4-бромфениламино)-4'-метил-[1,4']-бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанона (97 мг, 0,20 ммоля), иодбензола (41 мг, 0,20 ммоля), Pd(OAc)2 (1,9 мг, 0,008 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (5,7 мг, 0,009 ммоля) и трет-бутилата калия (0,23 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране) в толуоле (3 мл) нагревают 16 часов при 110°С. Смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют. Полученный в результате раствор экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (сначала на SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:4→1:0 и затем RP-18, метанол/вода 7:3). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 560 (М+Н)+.
[4-(4-Бромфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:
а) 8-(1-Бензил-4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан получают из 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана и 1-бензилпиперидин-4-она, следуя методике, описанной в примере 1в). MC/ESI 331 (М+Н)+.
б) Смесь 8-(1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана (2,0 г, 6,1 ммоля) и Pd(OH)2 (20%) на угле (1 г) в метаноле (30 мл) гидрируют 16 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Технический 8-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан выделяют в виде масла желтого цвета MC/ESI 241 (М+Н)+.
в) (2,6-Диметилфенил)-[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-4-метилпиперидин-1-ил]метанон получают из технического 8-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана и 2,6-диметилбензойной кислоты, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 373 (М+Н)+.
г) Раствор (2,6-диметилфенил)-[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-4-метил-пиперидин-1-ил]метанона (915 мг, 2,46 ммоля) в диоксане (30 мл) и соляной кислоте (6 н., 30 мл) перемешивают 4 часа при 50°С. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-он, который выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 329 (М+Н)+.
д) Смесь 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она (49,3 мг, 0,15 ммоля), 4-бромфениламина (29 мг, 0,165 ммоля), уксусной кислоты (18 мг, 0,30 ммоля) и NaBH(OAc)3 (35 мг, 0,165 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (RP-18, метанол/вода 8:2→1:0). Выделяют [4-(4-бромфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-2,6-диметилфенил)метанон в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 484 (M+H)+.
Пример 52: {4-[Бензил-(4-бромфенил)амино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон
Figure 00000062
Смесь {4-[(4-бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанона (97 мг, 0,20 ммоля), бромметилбензола (376 мг, 2,2 ммоля) и карбоната калия (138 мг, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (сначала на SiO2, (трет-бутил)метиловый эфир, и затем RP-18, метанол/вода 8:2). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 574 (М+Н)+.
Пример 53: [4-(Бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон
Figure 00000063
Соединение получают из (2,6-диметилфенил)-(4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)метанона и бромистого бензила, следуя аналогичной методике, описанной в примере 52. MC/ESI 496 (М+Н)+. Исходное вещество может быть получено из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она, следуя подобной методике, описанной в примере 51д). MC/ESI 406 (М+Н)+.
Следуя методике из примера 53 выше и применяя подходящие исходные вещества, можно получить соединения формулы Х3
Figure 00000064
где -X-R1 имеет значения, указанные в табл.3 ниже.
Таблица 3
Пример -X-R1 MC/ESI (M+H)+
54
Figure 00000065
 517
55
Figure 00000066
 497
Пример 56: (2,4-Диметилпиридин-3-ил)-{4'-метил-4-[фенил-(4-трифторметил-фенил')амино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)метанон
Figure 00000067
Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-(4-трифторметил-фениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 551 (М+Н)+. Исходное вещество получают из 4-трифторметил-фениламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 51д). MC/ESI 345 (М+Н)+.
Пример 57: [4-(Бифенил-4-илфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон
Figure 00000068
Это вещество получают из трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 4-бромбифенила, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 558 (М+Н)+.
Пример 58: {4-[(4-Бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)метанон
Figure 00000069
Это соединение получают из [1,4']бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фенил-амина и 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 548 (М+Н)+.
[1,4']Бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фениламин, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:
а) трет-Бутиловый эфир 4-(4-бромфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают из 4-бромфениламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 51д). MC/ESI 355(M+H)+.
б) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира 4-(4-бромфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты и иодбензола, как описано в примере 51. MC/ESI 431 (M+H)+.
в) (4-Бромфенил)фенилпиперидин-4-иламин получают из трет-бутилового эфира 4-[(4-бромфенил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 1б). MC/ESI 331 (М+Н)+.
г) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 43а). MC/ESI 514 (M+H)+.
д) [1,4']Бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фениламин получают из трет-бутилового эфира 4-[(4-бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты, как описано в примере 1б). MC/ESI 414 (М+Н)+.
Используя методику, представленную выше, и соответствующие исходные вещества, можно получить соединения формулы Х4
Figure 00000070
где R2 является таким, как приведено в табл.4 ниже.
Таблица 4
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
59
Figure 00000071
 546
60
Figure 00000057
 587
61
Figure 00000060
 603
62
Figure 00000015
 563
63
Figure 00000058
 564
64
Figure 00000021
 548
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
65
Figure 00000072
 625
66
Figure 00000073
 641
Пример 67: (2,6-Диметилфенил)-[4-(фенилпиридин-3-иламино)-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]метанон
Figure 00000074
Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 3-бромпиридина, используя методику, описанную в примере 58 и 58б) - д). MC/ESI 469 (М+Н)+.
Следуя методике, описанной выше, могут быть получены соединения формулы Х5
Figure 00000075
где R2 является таким, как приведено в табл.5 ниже.
Таблица 5
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
68
Figure 00000076
 471
69
Figure 00000026
 510
70
Figure 00000077
 526
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
71
Figure 00000078
 486
72
Figure 00000079
 487
Пример 73: (4,6-Диметилпиримидин-5-ил)-[4'-метил-4-(фенилпиридин-3-ил-амино)-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]метанон
Figure 00000080
Это соединение получают из фенилпиперидин-4-илпиридин-3-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 485 (M+H)+.
Следуя методике, представленной в примере 73, могут быть получены соединения формулы Х6
Figure 00000081
где R2 имеет значения, приведенные в табл.6.
Таблица 6
Пример R2 MC/ESI (M+H)+
74
Figure 00000078
 500
75
Figure 00000077
 540
76
Figure 00000082
 483
Пример 77: {4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)метанон
Figure 00000083
Это соединение получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 562 (М+Н)+.
Пример 78: (4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон
Figure 00000084
Это соединение получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 577 (М+Н)+.
Пример 79: [4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илбензиламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон
Figure 00000085
Это соединение получают из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она и бензо[1,3]диоксол-5-иламина, следуя методике, описанной в примерах 51 и 52. MC/ESI 540 (М+Н)+.
Пример 80: {4-[1,3-Бензодиоксол-5-ил-(2-метилтиазол-4-илметил)амино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон
Figure 00000086
Это соединение получают из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она и бензо[1,3]диоксол-5-иламина, следуя методике, описанной в примерах 51 и 52. MC/ESI 561 (М+Н)+.
Пример 81: {4-[(4-Бромфенил)пиридин-3-иламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон
Figure 00000087
Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-(пиридин-3-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,4-дибромбензола, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 578 (М+Н)+.
Пример 82: [4-(Бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон
Figure 00000088
Это соединение получают из фенилпиперидин-4-иламина, следуя методике, описанной в примерах 52 и 1. MC/ESI 513 (М+Н)+.
Пример 83: (2,4-Диметил-1-оксипиридин-3-ил)-{4'-метил-4-[(2-метилтиазол-4-илметил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}метанон
Figure 00000089
Это соединение получают из (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-илметил)фениламина, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 534 (M+H)+.
(4'-Метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метилтиазол-4-илметил)фениламин, используемый в качестве исходного сырья, получают следующим образом: смесь трет-бутилового эфира 4-(бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,16 ммоля), муравьинокислого аммония (0,5 г, 7,92 ммоля) и Pd(OH)2 (20%) на угле (0,25 г) в метаноле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом. Растворитель удаляют и остаток растворяют в этилацетате. Органический раствор экстрагируют 1 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя получают технический трет-бутиловый эфир 4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. MC/ESI 374 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир 4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты превращают в (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-илметил)фениламин, используя методику, описанную в примерах 52 и 1г).
Соединения формулы I в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, в качестве антагонистов CCR5, например, как показано в исследованиях in vitro, и поэтому показаны для терапии.
а) Анализ связывания мембран CCR5
Человеческий CCR5 используется для генерирования устойчивых клеток, инфицированных вирусной нуклеиновой кислотой, в клетках К1 яичника китайского хомячка (СНО). Мембраны, полученные из этих подвергнутых трансфекции клеток CCR5, применяют в анализе связывания радиоактивного лиганда, используя в качестве лиганда 125-1 MIP-1α, и соединения формулы I исследуют на ингибиторную активность. Данные исследования приведены в значениях ИК50, то есть в величине концентрации соединения, требующейся для достижения 50%-го ингибирования связывания [I-125]MIP -1α. В данном анализе соединения формулы I характеризуются величиной ИК50≤1 мкМ. Соединения из примеров 16, 53 и 83 имеют ИК50 от 2 до 3 нМ соответственно.
б) Функциональный анализ CCR5 - мобилизация Са2+
Человеческий CCR5 используется для генерирования устойчивых клеток, инфицированных вирусной нуклеиновой кислотой, в клетках К1 СНО. Эти подвергнутые трансфекции клетки CCR5 применяют для оценки мобилизации Са2+ в ответ на стимулирование ССР5-лигандами MIP-1α, MIP-1β, HCC-1(9-74) или RANTES (регулируемый по активации нормальных Т-лимфоцитов экспрессированный и секретированный цитокин). Для анализа клетки нагружают чувствительным к Са2+ флуорохромом (Fluo3 или Fluo4). Используют концентрации лиганда между 0,01-100 нМ для индуцирования мобилизации Са2+, которую регистрируют с помощью флуорометра с соответствующей настройкой.
Для оценки активности исследуемых соединений снимается показание флуоресценции, соответствующее нулевой линии, после чего прибавляют к клеткам соединения в желаемой концентрации и затем снимают показания флуоресценции в течение определенного времени для оценки того, проявляют ли соединения агонистические эффекты. Затем к смеси прибавляют агонист и регистрируют флуоресценцию. Ингибирование потока Са2+ в присутствии исследуемых соединений рассчитывается, исходя из ингибирования максимальной флуоресценции, вызванного агонистом. Значения ИК50 рассчитываются по кривым зависимости от дозы, полученным для исследуемых соединений. В данном анализе соединения формулы I имеют значение ИК50≤1 мкМ. Например, соединения из примеров 1, 18 и 52 имеют значения ИК50 10, 9 и 4 соответственно,
в) Функциональный анализ CCR5 - хемотаксис
Подвергнутые трансфекции клетки CCR5 генерируются в Т-лимфоцитах Jurkat или в мышиной линии В-клеток-предшественников L1.2. Миграцию подвергнутых трансфекции клеток CCR5 исследуют в системе вставок транслуночных тканевых камер с использованием агониста CCR5 MIP-1α, в концентрации 1-100 нМ. Клетки, мигрирующие в ответ на агонист, количественно оценивали по сравнению с контролем при использовании буфера в проточном цитометре. Предназначенные для испытания соединения прибавляют к клеткам и в компартменты агонистов. Значения ИК50 рассчитывают из кривых зависимости от концентрации, полученных в опытах с соединениями в присутствии MIP-1α. Согласно этому анализу соединения формулы I имеют величину ИК50≤1мкМ.
г) Эксперименты, проведенные на мышиных животных моделях, показывают, что коррекция стенки сосуда после экспериментального повреждения (например, вызванного аллотрансплантацией) существенно тормозится в отсутствие функционального CCR5.
Соединения формулы I являются поэтому полезными для предупреждения и/или лечения заболеваний или нарушений, опосредствованных взаимодействиями между хемокиновыми рецепторами, например CCR5, и их лигандами, например, при трансплантации, как, например, острое или хроническое отторжение органа, тканевых или клеточных аллотрансплантатов или ксенотрансплантатов или замедленное функционирование трансплантата, таких заболеваний, как аутоиммунные заболевания, например ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая миастения, диабет типа I или II и связанные с этим нарушения, васкулит, пернициозная анемия, синдром Шегрена, увеит, псориаз, гнездная алопеция и другие аллергические заболевания, например алергическая астма, атопический дерматит, аллергический ринит/конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, воспалительные заболевания необязательно со скрытыми аберрантными реакциями, например воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона или язвенный колит, наследственная бронхиальная астма, воспалительное поражение легкого, воспалительное поражение печени, воспалительное поражение почечных клубочков, атеросклероз, остеоартрит, вызывающий раздражение контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, кожные проявления иммунологически опосредствованных нарушений, воспалительное заболевание глаз, кератоконъюнктивит, миокардит или гепатит, ишемия/нарушение повторной перфузии, например инфаркт миокарда, удар, ишемия пищеварительного канала, почечная недостаточность или геморрагический шок, травматический шок и другие, рак, например солидные опухоли или рак лимфатической системы, как, например, Т-клеточные лимфомы или лимфолейкозы, метастазирование или ангиогенез, инфекционные заболевания, например токсический шок (например, индуцированный суперантигеном), септический шок, респираторный дистресс-синдром взрослых или вирусные инфекции, например СПИД. Под трансплантацией подразумеваются алло- или ксенотрансплантаты, например, клеток, тканей или солидных органов, например панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, роговичной ткани, нейронной ткани, сердца, легкого, объединенного сердца-легкого, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода. Хроническое отторжение также называется заболеваниями трансплантированных сосудов.
Для указанных выше применений требуемая дозировка, конечно, варьируется в зависимости от способа введения, от конкретного состояния, подвергающегося лечению, и от желаемого эффекта. В общем, показано, что удовлетворительные результаты получают систематически при дневных дозах примерно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Как показано, дневная доза для более крупных млекопитающих, например для людей, находится в пределах примерно от 0,5 мг до примерно 1000 мг, обычно она вводится, например, в виде дробных доз до четырех раз в день или в виде формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества. Подходящие формы со стандартными дозами для перорального введения содержат примерно от 1 до 500 мг активного ингредиента.
Соединения формулы I могут вводиться любым общепринятым способом, в частности, через тонкий кишечние, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов или суспензий, местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме для введения через нос или в виде суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли вместе с, как минимум, одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть приготовлены общепринятым способом путем смешения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Соединения формулы I могут применяться в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, как указано выше. Такие соли могут быть получены общепринятым способом и они проявляют активность такого же порядка, что и соединения в свободной форме.
В соответствии с упомянутым выше настоящее изобретение также обеспечивает:
1.1. Способ предупреждения или лечения нарушений или заболеваний, опосредствованных взаимодействиями между хемокиновыми рецепторами и их лигандами, например, такими, как указано выше, у субъекта при необходимости такого лечения, этот способ включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
1.2. Способ предупреждения или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или воспалительных, или аутоиммунных заболеваний, например, таких, как указано выше, у субъекта при необходимости такого лечения, способ включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве фармацевтического препарата, например, по любому из способов, указанных в п.п.1.1 или 1.2 выше.
3. Фармацевтическую композицию, например, для применения в любом из способов, указанных в п.п.1.1 или 1.2 выше, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для него.
4. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения с целью получения фармацевтической композиции для использования в любом из способов, описанных в п.п.1.1 или 1.2 выше.
Соединения формулы I могут быть применены в виде только одного активного ингредиента или в сочетании, например, в виде адъюванта к другим лекарственным средствам, например, при иммунодепрессивных или иммуномодулирующих схемах лечения, или к другим противовоспалительным средствам, например, для лечения или предупреждения острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов или воспалительных, или аутоиммунных заболеваний, к химиотерапевтическому средству или противоинфекционному средству, например противовирусному средству, как, например, к антиретровирусному средству или к антибиотику. Например, соединения формулы I могут быть применены в комбинации с ингибитором кальцинеурина, например с циклоспорином А или FK 506; с макроциклическим лактоном, обладающим иммунодепрессивными свойствами, например рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицином, СС1779 или АВТ578; с аскомицином, обладающим иммунодепрессивными свойствами, например АВТ-281, ASM981, и т.д.; с кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиоприном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофеноловой кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его иммунодепрессивными гомологами, аналогами или производными; с ускоряющим хоминг лимфоцитов средством, например, FTY720; моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), ОХ40, 4-1BB, или к их лигандам, например CD 154, или к их антагонистам; с другими иммуномодулирующими соединениями, например, с рекомбинантной связывающей молекулой, содержащей, как минимум, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например, как минимум, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, связанного с белковой последовательностью не CTLA4, например CTLA4Ig (указано, к примеру, в Американской коллекции типовых культур АТСС 68629), или его мутанта, например LEA29Y; с ингибиторами адгезии молекул, например антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или-3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или с антителами против хемокина, или антителами против хемокиновых рецепторов, или низкомолекулярными антагонистами хемокиновых рецепторов, например антителами против МСР-1.
Когда соединения формулы I вводятся в комбинации с другими иммунодепрессантами/иммуномодуляторами, противовоспалительными или химиотерапевтическими средствами, дозировки совместно вводимого иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного или химиотерапевтического соединения будут, конечно, варьироваться в зависимости от типа совместно вводимого лекарственного средства, например, в зависимости от того, является ли оно стероидом или ингибитором кальцинеурина, в зависимости от специфического используемого лекарственного средства, от подвергающегося лечению состояния и так далее. В соответствии с упомянутым выше настоящее изобретение представляется еще в одном аспекте:
5. Способ, как он определен выше, включающий совместное введение, например, сопутствующее или последовательное, терапевтически эффективного нетоксического количества соединения формулы I и, как минимум, второго лекарственного препарата, например иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного, противоинфекционного или химиотерапевтического лекарственного средства, например, указанных выше.
6. Фармацевтическая комбинация, например комплект, включающий а) первое средство, являющееся антагонистом CCR5, например соединение формулы I, как здесь раскрывается, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и б) как минимум, одно сопутствующее средство, например иммунодепрессант, иммуномодулятор, противовоспалительное, антибактериальное или химиотерапевтическое лекарственное средство. Комплект может включать инструкции по применению.
Подразумевается, что термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или им подобные, используемые здесь, охватывают введение выбранных терапевтических средств отдельному больному и включают схемы лечения, в которых такие средства необязательно вводятся одинаковым способом или в одно и то же время.
Термин "фармацевтическая комбинация", как он используется в контексте, означает продукт, получаемый в результате смешения или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает как определенные, так и не постоянные комбинации активных ингредиентов. Термин "определенная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующее средство, оба вводятся больному одновременно в виде одной порции или дозы. Термин "не постоянная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и сопутствующее средство, оба вводятся больному в виде отдельных порций или одновременно, совместно, или последовательно без особых временных рамок, при этом такое введение обеспечивает в организме больного терапевтически эффективные уровни двух соединений. Такое введение также используется при терапии с применением смеси, например введение 3 или более активных ингредиентов.

Claims (8)

1. Соединение формулы I
Figure 00000090
где X означает прямую связь, -CH2-, -СН2-СН2- или -CHR9-;
R1 означает необязательно R10- и/или R11-замещенный фенил, необязательно R10- и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R11-замещенного гетероарила или необязательно R10- и/или R11-замещенный нафтил;
R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R10-замещенный (С1-С6)алкил, необязательно R10-замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил;
R3 имеет одно из значений, приведенных для R1;
каждый из R4, R5, R6 и R7 означает водород;
R8 означает водород или (С1-С6)алкил;
R9 означает (С1-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил;
R10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкоксиалкила, (C1-С6) галоидалкила, (С3-С6)-циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, СООН, CF3, CHF2, CH2F, CN, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9;
R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и
Y означает прямую связь, -С(O)-, -S(O2)-, -СН2-,
в свободной форме или в виде соли.
2. Соединение по п.1, где R1 означает фенил или гетероарил, каждый необязательно замещенный R10, или фенил, необязательно замещенный R11, где R10 представляет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из (С1-С6)алкила, (С1-С6)-гидроксиалкила, (С2-С6)алкоксиалкила, (C1-C6) галоидалкила, (С3-С6)циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR9, CONH2, CONHR9, CONR9R9, СООН, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHR9, NR9R9, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, и R11 является аннелированным 5- или 6-членным неароматическим кольцом, необязательно содержащим 1 или 2 атома кислорода и связанным с 2 смежными атомами углерода, в свободной форме или в виде соли.
3. Соединение по п.1 или 2, где Х означает прямую связь или -СН2-, в свободной форме или в виде соли.
4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где Y означает -С(O)-, в свободной форме или в виде соли.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 означает фенил, R3 означает гетероарил, R8 означает (С1-С6)алкил; Y означает -С(O)- и R2 означает гетероарил, замещенный двумя (С1-С6)алкилами, в свободной форме или в виде соли.
6. Соединение по п.5, где гетероарил означает пиридил, в свободной форме или в виде соли.
7. Соединение по п.1, представляющее собой [4'-метил-4-(фенилпиридин-3-иламино)-[1,4'] бипиперидинил-1'-ил]-(2,4-диметил-1-оксо-пиридин-3-ил)метанон, в свободной форме или в виде соли.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении CCR5 рецептора, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы I по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
RU2003130642/04A 2001-04-09 2002-04-08 Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе RU2296751C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0108876.4A GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-04-09 Organic Compounds
GB0108876.4 2001-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003130642A RU2003130642A (ru) 2005-04-10
RU2296751C2 true RU2296751C2 (ru) 2007-04-10

Family

ID=9912541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003130642/04A RU2296751C2 (ru) 2001-04-09 2002-04-08 Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20040142920A1 (ru)
EP (1) EP1379504B1 (ru)
JP (1) JP4366079B2 (ru)
KR (1) KR100616039B1 (ru)
CN (1) CN100469767C (ru)
AR (1) AR035815A1 (ru)
AT (1) ATE446950T1 (ru)
AU (1) AU2002302511B2 (ru)
BR (1) BR0208741A (ru)
CA (1) CA2439241C (ru)
CZ (1) CZ20032723A3 (ru)
DE (1) DE60234167D1 (ru)
EC (1) ECSP034765A (ru)
ES (1) ES2335393T3 (ru)
GB (1) GB0108876D0 (ru)
HU (1) HUP0303724A3 (ru)
IL (1) IL157428A0 (ru)
MX (1) MXPA03009220A (ru)
NO (1) NO20034324D0 (ru)
NZ (1) NZ528712A (ru)
PE (1) PE20021004A1 (ru)
PL (1) PL363011A1 (ru)
PT (1) PT1379504E (ru)
RU (1) RU2296751C2 (ru)
SK (1) SK12422003A3 (ru)
WO (1) WO2002081449A1 (ru)
ZA (1) ZA200306432B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL159256A0 (en) 2001-07-02 2004-06-01 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004030668A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-15 Ucb, S.A. 4-aminopiperidine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2004055011A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070043079A1 (en) * 2003-04-18 2007-02-22 Hiromu Habashita Heterocyclic compound containing nitrogen atom and use thereof
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20060009390A (ko) * 2003-06-13 2006-01-31 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｃｒ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체
ATE520683T1 (de) * 2003-11-03 2011-09-15 Schering Corp Als inhibitoren von chemokinrezeptoren geeignete bipiperidinylderivate
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1844037A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
JP2010512340A (ja) * 2006-12-06 2010-04-22 ジェンザイム・コーポレーション ケモカイン受容体結合性化合物
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US10952415B2 (en) 2011-03-09 2021-03-23 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
JP6518585B2 (ja) 2012-05-14 2019-05-22 リチャード ジー． ペステル がんの治療のためのｃｃｒ５の修飾薬の使用
CN106029657A (zh) 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934132A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
AP2016009303A0 (en) 2013-12-19 2016-06-30 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EA004037B1 (ru) * 1996-09-10 2003-12-25 Др. Карл Томэ ГмбХ Модифицированные аминокислоты и лекарственное средство на их основе
DE19637043A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Aminoalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Reagenzien
DE19643331A1 (de) * 1996-10-21 1998-04-23 Thomae Gmbh Dr K 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
EP1659111A3 (en) * 1999-05-04 2007-05-09 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
JP4688381B2 (ja) * 1999-06-11 2011-05-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ケモカインレセプター活性のｎ−シクロペンチルモジュレーター
CA2413418A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US20020165223A1 (en) * 2000-09-14 2002-11-07 Greenlee William J. Substituted urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034324L (no) 2003-09-26
GB0108876D0 (en) 2001-05-30
EP1379504B1 (en) 2009-10-28
MXPA03009220A (es) 2004-01-29
JP2004525174A (ja) 2004-08-19
ZA200306432B (en) 2004-06-04
HUP0303724A2 (hu) 2004-03-01
ECSP034765A (es) 2003-10-28
HUP0303724A3 (en) 2007-09-28
US20040142920A1 (en) 2004-07-22
PT1379504E (pt) 2010-01-04
IL157428A0 (en) 2004-03-28
KR100616039B1 (ko) 2006-08-28
BR0208741A (pt) 2004-06-22
ES2335393T3 (es) 2010-03-26
SK12422003A3 (sk) 2004-05-04
WO2002081449A1 (en) 2002-10-17
RU2003130642A (ru) 2005-04-10
DE60234167D1 (de) 2009-12-10
CA2439241C (en) 2010-06-08
AU2002302511B2 (en) 2005-08-04
NO20034324D0 (no) 2003-09-26
KR20030087066A (ko) 2003-11-12
ATE446950T1 (de) 2009-11-15
CA2439241A1 (en) 2002-10-17
JP4366079B2 (ja) 2009-11-18
PE20021004A1 (es) 2003-01-03
PL363011A1 (en) 2004-11-15
CZ20032723A3 (cs) 2003-12-17
EP1379504A1 (en) 2004-01-14
CN100469767C (zh) 2009-03-18
AR035815A1 (es) 2004-07-14
CN1501915A (zh) 2004-06-02
NZ528712A (en) 2005-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2296751C2 (ru) Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе
AU2002302511A1 (en) Bipiperidinyl-derivatives and their use as chemokine receptors inhibitors
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
BRPI0512661B1 (pt) derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto ou um sal do mesmo, e, composto antifúngico
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
US5814636A (en) Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
EP2966074B1 (en) Morphinan derivative
EP1760079A1 (en) Compounds as cor5 antagonists
US20050148583A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
US20080249111A1 (en) Piperdine Derivatives as CCR5 Inhibitors
US6787650B1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
WO2022272061A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JPH11189593A (ja) ２−（ピペリジルアルキルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩
MXPA06014632A (en) Novel arylamidine derivative, salt thereof, and antifungal containing these

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110409