RU2266734C2 - Composition and utilization of et743 for malignant tumor treatment - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, oncology.

SUBSTANCE: invention relates to method for malignant tumor treatment (including cancer, sarcoma, melanocytoma) in human by ectasceine ET743 intravenous infusion in dose of 500-1650 mug/m² of surface are; to similar treatment by combination of ET743 with antiemetic agent; as well as to relative composite preparation. Method of present invention provides clinical amelioration in subject suffering from progressive or metastasing cancer and improves treatment effectiveness of diseases being progressed after known chemotherapy.

EFFECT: new effective method for cancer treatment; drug with good acceptability.

31 cl, 3 ex, 1 tbl

Description

Настоящее изобретение относится к лечению злокачественных опухолей.The present invention relates to the treatment of malignant tumors.

Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Злокачественные опухоли включают группу злокачественных новообразований, которые можно разделить на две категории: карцинома, охватывающая большинство случаев, наблюдаемых в клинике, и другие, менее часто встречающиеся виды злокачественных опухолей, в состав которых входит лейкемия, лимфома, опухоли центральной нервной системы и саркома. Карциномы происходят из эпителиальных тканей, тогда как саркомы развиваются из соединительной ткани и структур, имеющих происхождение из мезодермальных тканей. Саркомы могут поражать, к примеру, мышцу или кость и встречаются в костях, мочевом пузыре, почках, печени, легких, околоушных железах или селезенке.Malignant tumors include a group of malignant neoplasms, which can be divided into two categories: carcinoma, which covers most cases observed in the clinic, and other, less common types of malignant tumors, which include leukemia, lymphoma, tumors of the central nervous system and sarcoma. Carcinomas originate from epithelial tissues, while sarcomas develop from connective tissue and structures originating from mesodermal tissues. Sarcomas can affect, for example, a muscle or bone and are found in bones, bladder, kidneys, liver, lungs, parotid glands or spleen.

Злокачественные опухоли являются инвазивными и склонны метастазировать в новые места. Они распространяются непосредственно в окружающие ткани и также могут быть распространены через лимфатическую и кровеносную системы. Доступны многие способы лечения злокачественных опухолей, включая хирургию и облучение для локализованного заболевания, и применение лекарственных средств. Однако эффективность доступных способов лечения является ограниченной в отношении многих типов злокачественных опухолей, и необходимы новые, улучшенные формы лечения, имеющие клинические преимущества. Особенно это относится к пациентам, имеющим прогрессирующую и/или метастазирующую стадию заболевания. Также это относится к пациентам с рецидивом прогрессирующего заболевания после проведенной ранее конкретно определенной терапии, для которых дальнейшее применение той же терапии по большей части неэффективно, вследствие приобретения резистентности или ограничения проведения терапии из-за связанной с ней токсичностью.Malignant tumors are invasive and tend to metastasize to new places. They spread directly into the surrounding tissue and can also be spread through the lymphatic and circulatory systems. Many treatments for malignant tumors are available, including surgery and radiation for a localized disease, and the use of drugs. However, the effectiveness of the available treatments is limited in relation to many types of malignant tumors, and new, improved forms of treatment with clinical advantages are needed. This is especially true for patients with a progressive and / or metastatic stage of the disease. This also applies to patients with a recurrence of a progressive disease after a previously defined therapy, for which further use of the same therapy is largely ineffective due to the acquisition of resistance or limitation of therapy due to its toxicity.

Химиотерапия играет важную роль в лечении злокачественных опухолей, поскольку ее применение требуется при лечении прогрессирующих злокачественных опухолей с отдаленными метастазами, и она часто является полезной для сокращения объема опухоли перед хирургическим вмешательством, и разработаны многие противораковые лекарственные средства, основанные на различных способах действия.Chemotherapy plays an important role in the treatment of malignant tumors, since its use is required in the treatment of advanced malignant tumors with distant metastases, and it is often useful for reducing tumor volume before surgery, and many anticancer drugs based on various modes of action have been developed.

Эктеинасцидины (ecteinascidins) являются алкалоидами морского происхождения и некоторые из них in vitro проявляют значительную противоопухолевую активность. Некоторые эктеинасцидины ранее описаны в патенте и научной литературе.Ecteinascidins (ecteinascidins) are alkaloids of marine origin and some of them exhibit significant antitumor activity in vitro. Some ecteinascidins are previously described in the patent and scientific literature.

Например, в патенте США №5089273 описаны новые вещества, экстрагированные из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначенные здесь как эктеинасцидины 729, 743, 745, 759А и 770. Эти соединения используются в качестве антибактериальных и/или противоопухолевых средств для млекопитающих.For example, US Pat. No. 5,089,273 discloses new substances extracted from a tropical marine invertebrate, Ecteinascidia turbinata, and designated here as ecteinascidins 729, 743, 745, 759A and 770. These compounds are used as antibacterial and / or antitumor agents for mammals.

В патенте США №5256663 описаны фармацевтические композиции, включающие вещества, экстрагированные из тропического морского беспозвоночного, Ecteinascidia turbinata, и обозначенные здесь как эктеинасцидины, и использование таких композиций в качестве антибактериальных, противовирусных и/или противоопухолевых средств для млекопитающих.US Pat. No. 5,256,663 describes pharmaceutical compositions comprising substances extracted from a tropical marine invertebrate, Ecteinascidia turbinata, and referred to herein as ecteinascidins, and the use of such compositions as antibacterial, antiviral and / or antitumor agents for mammals.

В патенте США №5478932 описаны эктеинасцидины, выделенные из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивают in vivo защиту от ксенотрансплантатов лимфомы Р338, меланомы В16, саркомы яичников М5076, карциномы легких Льюиса (Lewis), человеческой карциномы легких LX-1 и человеческой карциномы молочной железы МХ-1.US Pat. No. 5,479,932 describes ecteinascidins isolated from the Caribbean shell of Ecteinascidia turbinata that provide in vivo protection against xenografts of P338 lymphoma, B16 melanoma, M5076 ovarian sarcoma, Lewis lung carcinoma, human lung carcinoma L-1 and lung carcinoma L-1 MX-1.

В патенте США №5654426 описано несколько эктеинасцидинов, выделенных из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, которые обеспечивали in vivo защиту от ксенотрансплантатов лимфы Р338, меланомы В16, саркомы яичников М5076, карциномы легких Льюиса (Lewis), человеческой карциномы легких LX-1 и человеческой карциномы молочной железы МХ-1.US Pat. No. 5,654,426 describes several ecteinascidins isolated from the Caribbean shell of Ecteinascidia turbinata that provide in vivo protection against P338 lymph xenografts, B16 melanoma, M5076 ovarian sarcoma, Lewis lung carcinoma, human lung carcinoma L and lung carcinoma LX glands MX-1.

В патенте США №5721362 описан способ синтеза для получения соединений эктеинасцидинов и родственных им структур.US Pat. No. 5,721,362 describes a synthesis method for preparing ecteinascidin compounds and related structures.

Освещение дальнейших предпосылок может быть найдено в: Corey, E.J., J.Am.Chem.Soc., 1996, 118, pp.9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol.53, pp.771-792; Rinehart et al., Pure and Appl.Chem., 1990, "Biologically active natural products", vol.62, pp.1277-1280; Rinehart et al., J.Org.Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759А, 759В and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", vol.55, pp.4512-4515; Wright et al., J.Org.Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol.55, pp.4508-4512; Sakai et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" vol.89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", vol.266, pp.1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis", ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol.5, 1985, p.71; Barton, et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", pp.2085; Fukuyama et al., J.A.Chem.Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B", vol.104, pp.4957; Fukuyama et al., J.Am.Chem.Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A", vol.112, p.3712; Saito, et al., J.Org.Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol.54, 5391; Still, et al., J.Org.Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution", vol.43, p.2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J.Org.Chem., 1976, vol.41, 1879; Guan et al., J.Biomol.Struc.& Dynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids: p.206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem.Biol.Interactions, 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT.Rev.Anal.Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", pp.613-626, D.D.Breimer, D.J.A.Cromwelin, K.K.Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour.Biomolec.Struct.& Dynam., vol.10, pp.793-817 (1993); Nakagawa et al., J.Amer.Chem.Soc., 111: 2721-2722 (1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J.Amer.Chem.Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; и Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.Coverage of further premises can be found in: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, pp. 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products, 1990, "Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources", vol. 53, pp. 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, "Biologically active natural products", vol. 62, pp. 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata", vol. 55, pp. 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata", vol. 55, pp. 4508-4512; Sakai et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" vol. 89, 11456-11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs", vol. 266, pp. 1324; Koenig, K.E., Asymmetric Synthesis, ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, p. 71; Barton, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases", pp. 2085; Fukuyama et al., J. A. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+) - Saframycin B", vol. 104, pp. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of (+) - Saframycin A", vol. 112, p. 3712; Saito, et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A", vol. 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem., 1978, Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution, vol. 43, p. 2923; Kofron, W.G .; Baclawski, L. M., J. Org. Chem., 1976, vol. 41, 1879; Guan et al., J. Biomol. Struc. & Dynam., Vol. 10, pp. 793-817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids: p.206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419-428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions , 52, 361-375 (1985); Ito, CRC CRIT.Rev.Anal.Chem., 17, 65-143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989", pp. 613-626, DDBreimer, DJACromwelin, KKMidha, Eds., Amsterdam Medical Press BV, Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry", 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990 ); Guan et al., Jour Biomolec. Struct. & Dynam., Vol. 10, pp. 793-817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer.Chem.Soc., 111: 2721-2722 ( 1989); Lichter et al., "Food and Drugs from the Sea Proceedings" (1972), Marine Technology Society, Washington, DC 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875-883; and Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303-13309.

В частности, обнаружено, что эктеинасцидин 743 при испытаниях на животных моделях также оказывает перспективное действие, как, например, при оценке его действия против ксенотрансплантатов рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, меланомы и злокачественной опухоли яичников.In particular, it was found that ecteinascidin 743, when tested in animal models, also has a promising effect, as, for example, in evaluating its effect against xenografts of breast cancer, non-small cell lung cancer, melanoma, and ovarian cancer.

Статья по противоопухолевой активности in vitro нового средства морского происхождения, эктеинасцидин-743 (ЕТ-743, NSC-648766) в отношении человеческих опухолей, выделенных из пациентов (Annales of Oncology, 9: 981-987, 1998) является типичным сообщением об исследовании in vivo. На основании своих данных авторы заключают, что непрерывное или длительное воздействие может привести к увеличению активности. В статье, относящейся к наблюдаемой in vitro зависимости миелотоксичности и цитотоксичности эктеинасцидина 743 (ЕТ-743) от схемы введения, опубликованной на страницах 989-993 того же номера указанного журнала, делается заключение, что пролонгированное воздействие может представлять собой наилучшую схему введения.An article on in vitro antitumor activity of a novel marine-derived agent, ecteinascidin-743 (ET-743, NSC-648766), in relation to human tumors isolated from patients (Annales of Oncology, 9: 981-987, 1998) is a typical study report in vivo. Based on their data, the authors conclude that continuous or prolonged exposure can lead to increased activity. In an article relating to the observed in vitro dependence of myelotoxicity and cytotoxicity of ecteinascidin 743 (ET-743) on the administration schedule published on pages 989-993 of the same issue of the journal, it is concluded that prolonged exposure may represent the best route of administration.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Разработан способ лечения пациентов ЕТ743, приводящий к клиническому улучшению.A method for treating ET743 patients has been developed, leading to clinical improvement.

Осуществления изобретенияThe implementation of the invention

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения любых млекопитающих, особенно человека, пораженных злокачественными опухолями, который включает введение пораженному субъекту терапевтически эффективного количества ЕТ743 или фармацевтической композиции на его основе.Thus, the present invention relates to a method for the treatment of any mammals, especially humans, affected by malignant tumors, which comprises administering to the affected subject a therapeutically effective amount of ET743 or a pharmaceutical composition based thereon.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента ЕТ743, так же как и к способам их получения.The present invention also relates to pharmaceutical compositions that contain ET743 as an active ingredient, as well as methods for their preparation.

Примеры фармацевтических композиций включают жидкость (растворы, суспензии и эмульсии) подходящего для внутривенного введения состава и они могут содержать соединение как таковое или в комбинации с любыми носителями или другими фармакологически активными соединениями.Examples of pharmaceutical compositions include a liquid (solutions, suspensions and emulsions) suitable for intravenous administration, and they may contain the compound as such or in combination with any carriers or other pharmacologically active compounds.

Введение соединений или композиций по настоящему изобретению осуществляется путем внутривенной инфузии. Предпочтительно, чтобы периоды инфузии составляли вплоть до 72 часов, более предпочтительно от 2 до 24 часов, и наиболее предпочтительно или около 3 часов, или около 24 часов. Особенно подходящими являются краткие периоды инфузии, которые позволяют проводить лечение без того, чтобы пациент оставался в госпитале на ночь. Однако, если требуется, инфузии могут длиться около 24 часов или даже дольше. Инфузии могут проводиться с интервалами, к примеру, от 1 до 6 недель. Дальнейшие указания даны в этом тексте ниже.Administration of the compounds or compositions of the present invention is carried out by intravenous infusion. Preferably, the infusion periods are up to 72 hours, more preferably from 2 to 24 hours, and most preferably either about 3 hours or about 24 hours. Particularly suitable are short periods of infusion that allow treatment without the patient staying in the hospital overnight. However, if required, infusions can last about 24 hours or even longer. Infusion can be carried out at intervals, for example, from 1 to 6 weeks. Further guidance is given in this text below.

Правильная дозировка вещества может изменяться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и конкретного места, пациента и опухоли, которую лечат. Также следует брать в расчет такие факторы, как возраст, масса тела, пол, диета, время введения, скорость выведения, условия жизни пациента, комбинации лекарственных средств, чувствительность и тяжесть болезни. Введение можно проводить непрерывно или периодично в пределах максимально переносимой дозы.The correct dosage of the substance may vary depending on the specific composition, route of administration and the specific location, patient and tumor being treated. Factors such as age, body weight, gender, diet, time of administration, excretion rate, patient's living conditions, drug combinations, sensitivity and severity of the disease should also be taken into account. The introduction can be carried out continuously or periodically within the maximum tolerated dose.

Соединение ЕТ743 и композиции по настоящему изобретению могут использоваться с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть той же композиции или предоставляться в виде отдельной композиции для введения в то же время или в другое время. Вид другого лекарственного средства не особенно ограничен, и подходящими кандидатами являются:The ET743 compound and compositions of the present invention can be used with other drugs to provide combination therapy. Other drugs may form part of the same composition or provided as a separate composition for administration at the same time or at another time. The type of other drug is not particularly limited, and suitable candidates are:

а) лекарственные средства с антимитотическими эффектами, особенно те, которые направленно действуют на элементы цитоскелета, включая такие модуляторы микротрубочек, как лекарственные средства группы таксана (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофиллотоксины или алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин);a) drugs with anti-mitotic effects, especially those that target cytoskeleton elements, including microtubule modulators such as taxane group drugs (such as taxol, paclitaxel, taxotere, docetaxel), podophyllotoxins or vinca alkaloids (vincristine, vinblastine);

b) лекарственные средства-антиметаболиты (такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемицитабин, аналоги пурина, такие как пентостатин, метотрексат);b) antimetabolite drugs (such as 5-fluorouracil, cytarabine, hemicitabine, purine analogues such as pentostatin, methotrexate);

c) алкилирующие агенты или азотистые иприты (такие как производные нитрозомочевины, циклофосфамид или ифосфамид);c) alkylating agents or nitrogen mustards (such as nitrosourea derivatives, cyclophosphamide or ifosfamide);

d) лекарственные средства, направленно действующие на ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;d) drugs targeting DNA, such as anthracycline drugs adriamycin, doxorubicin, pharmacorubicin or epirubicin;

e) лекарственные средства, направленно действующие на топоизомеразы, такие как этопозид;e) drugs targeting topoisomerases, such as etoposide;

f) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, лейпрорелин, гозерелин, ципротерон или октреотид;f) hormones and hormone agonists or antagonists such as estrogens, antiestrogens (tamoxifen and related compounds) and androgens, flutamide, leuprorelin, goserelin, cyproterone or octreotide;

g) лекарственные средства, направленно действующие на сигнальную трансдукцию в опухолевых клетках, включая такие производные антител как герцептин (herceptin);g) drugs that target signal transduction in tumor cells, including derivatives of antibodies such as herceptin;

h) алкилирующие лекарственные средства, такие как лекарственные средства на основе платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, параплатин) и производные нитрозомочевин;h) alkylating drugs, such as platinum-based drugs (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, paraplatin) and nitrosourea derivatives;

i) лекарственные средства, потенциально подавляющие метастазы опухолей, такие как ингибиторы металлопротеиназы матрикса;i) drugs that potentially suppress tumor metastases, such as matrix metalloproteinase inhibitors;

j) генная терапия и антисмысловые агенты;j) gene therapy and antisense agents;

k) терапия антителами;k) antibody therapy;

1) другие биологически активные соединения морского происхождения, особенно дидемнины, такие как аплидин (aplidin);1) other biologically active compounds of marine origin, especially didemnins, such as aplidine (aplidin);

m) аналоги стероидов, в частности дексаметазон;m) steroid analogs, in particular dexamethasone;

n) противовоспалительные лекарственные средства, включая нестероидные средства (такие как ацетаминофен или ибупрофен) или стероиды и их производные, в частности дексаметазон; иn) anti-inflammatory drugs, including non-steroidal drugs (such as acetaminophen or ibuprofen) or steroids and their derivatives, in particular dexamethasone; and

о) противорвотные лекарственные средства, включая 5НТ-3 ингибиторы (такие как грамисетрон и ондансетрон) и стероиды и их производные, в частности дексаметазон.o) antiemetic drugs, including 5HT-3 inhibitors (such as gramsetron and ondansetron) and steroids and their derivatives, in particular dexamethasone.

Настоящее изобретение также относится к соединениям изобретения для использования в способе лечения и к использованию соединений в препаративных формах композиции для лечения злокачественных опухолей.The present invention also relates to compounds of the invention for use in a method of treatment and to the use of compounds in formulations of a composition for treating malignant tumors.

В клинических испытаниях с ЕТ743 наблюдались ответные реакции пациентов, продемонстрировавшие применимость способа лечения.In clinical trials with ET743, patient responses were observed that demonstrated the applicability of the treatment method.

Клинические исследования I фазы и фармакокинетический анализ демонстрируют, что ЕТ-743 представляет позитивное терапевтическое окно с управляемой токсичностью в пределах дозировки, требуемой для достижения клинической эффективности в лечении больных злокачественными опухолями.Clinical studies of phase I and pharmacokinetic analysis demonstrate that ET-743 represents a positive therapeutic window with controlled toxicity within the dosage range required to achieve clinical efficacy in the treatment of patients with malignant tumors.

Способ включает введение лекарственного средства путем внутривенной инфузии в течение 72 ч или менее на уровне рекомендованной дозы (РД) в комбинации с другими терапевтическими средствами или без нее.The method includes administering the drug by intravenous infusion for 72 hours or less at the recommended dose level (RD) in combination with or without other therapeutic agents.

ЕТ-743 поставляется и хранится в виде стерильного лиофилизированного продукта, включающего ЕТ-743 и наполнитель в виде препаративной формы, соответствующей для терапевтического применения, в частности в виде препаративной формы, содержащей маннит и фосфатную соль, доведенной буфером до соответствующего рН.ET-743 is supplied and stored as a sterile lyophilized product, including ET-743 and an excipient in the form of a formulation suitable for therapeutic use, in particular in the form of a formulation containing mannitol and a phosphate salt, adjusted to the appropriate pH with buffer.

Предпочтительной препаративной формой, характеризующейся повышенной стабильностью при высокой температуре хранения, является та, которую получают из 1000 мл 0,9% хлорида натрия или другого подходящего растворителя для инфузии, 250 мкг ЕТ-743 с 250 мг маннита, 34 мг монозамещенного фосфата калия и фосфорной кислоты, для доведения рН до значения в интервале от 4,00 до 6,00, с предпочтительным значением рН, равным 4,80. Продукт лиофилизируют и хранят до использования на холоду, при температуре от +4°С до -20°С, защищая от света.A preferred formulation characterized by increased stability at a high storage temperature is that obtained from 1000 ml of 0.9% sodium chloride or other suitable solvent for infusion, 250 μg of ET-743 with 250 mg of mannitol, 34 mg of monosubstituted potassium phosphate and phosphoric acid, to bring the pH to a value in the range from 4.00 to 6.00, with a preferred pH of 4.80. The product is lyophilized and stored until use in the cold, at a temperature of + 4 ° C to -20 ° C, protecting from light.

Приготовление реконституированного раствора проводят в асептических условиях добавлением дистиллированной воды в количестве 5 мл на каждые 250 мкг ЕТ-743 и кратковременным встряхиванием для растворения твердого вещества.The reconstituted solution is prepared under aseptic conditions by adding distilled water in an amount of 5 ml for every 250 μg of ET-743 and briefly shaking to dissolve the solid.

Приготовление инфузионного раствора также проводят в асептических условиях отбором объема реконституированного раствора, соответствующего дозировке, рассчитанной для каждого пациента, и медленной инъекцией требуемого объема реконституированного раствора в сумку или бутылку капельницы для инфузии, содержащую от 100 до 1000 мл 0,9% хлорида натрия, после чего все содержимое гомогенизируют медленным ручным встряхиванием. Инфузионный раствор ЕТ-743 следует вводить внутривенно, как можно быстрее в пределах 48 часов после приготовления. Предпочтительными материалами для контейнеров и трубок капельниц являются ПВХ и полиэтилен, а также прозрачное стекло.The preparation of the infusion solution is also carried out under aseptic conditions by selecting the volume of reconstituted solution corresponding to the dosage calculated for each patient, and slowly injecting the required volume of reconstituted solution into a bag or bottle of an infusion dropper containing from 100 to 1000 ml of 0.9% sodium chloride, after whereby the entire contents are homogenized by slow manual shaking. The ET-743 infusion solution should be administered intravenously, as quickly as possible within 48 hours after preparation. Preferred materials for containers and dropper tubes are PVC and polyethylene, as well as clear glass.

Введение проводят циклами; по предпочтительному способу применения внутривенную инфузию ЕТ-743 назначают пациентам в течение первой недели каждого цикла, в течение оставшегося времени цикла пациентам дают возможность восстановиться. Предпочтительная продолжительность каждого цикла составляет 3 или 4 недели; если необходимо, могут назначаться множественные циклы. Лекарственное средство может также вводиться в каждые первые сутки каждого цикла. Задержка дозы и/или снижение дозы, а также корректировка схемы введения проводятся, если необходимо, в зависимости от переносимости отдельным пациентом лечения; в частности, снижение дозы рекомендуется для пациентов с повышенным, по сравнению с нормальным, содержанием в сыворотке крови трансаминаз печени или щелочной фосфатазы, или билирубина.The introduction is carried out in cycles; according to the preferred method of administration, intravenous infusion ET-743 is prescribed to patients during the first week of each cycle, during the remaining time of the cycle, patients are allowed to recover. The preferred duration of each cycle is 3 or 4 weeks; if necessary, multiple cycles may be assigned. The drug may also be administered every first day of each cycle. Dose delay and / or dose reduction, as well as adjustment of the administration schedule, are carried out, if necessary, depending on the tolerability of the treatment by an individual patient; in particular, a dose reduction is recommended for patients with elevated, compared to normal, serum transaminases of the liver or alkaline phosphatase, or bilirubin.

Рекомендованная доза (РД) представляет собой наивысшую дозу, которую можно безопасно вводить пациенту с получением переносимой, управляемой и обратимой токсичности, согласно общим критериям токсичности (Common Toxicity Criteria), установленным National Cancer Institute (США), при проявлении какой-либо из лимитирующих дозу видов токсичности (dose limiting toxicities = DLT) не более чем у 2 из 6 пациентов. Руководства по терапии злокачественных опухолей часто рекомендуют введение химиотерапевтических средств в наивысшей безопасной дозе, при которой токсичность является управляемой, чтобы достичь максимальной эффективности (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. and Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3^rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia).The recommended dose (RD) is the highest dose that can be safely administered to a patient to produce tolerable, manageable, and reversible toxicity, according to the Common Toxicity Criteria established by the National Cancer Institute (USA), when any of the dose-limiting manifestations types of toxicity (dose limiting toxicities = DLT) in no more than 2 out of 6 patients. Guidelines for the treatment of malignant tumors often recommend the administration of chemotherapeutic agents in the highest safe dose at which the toxicity is controlled in order to achieve maximum effectiveness (DeVita, VT Jr., Hellman, S. and Rosenberg, SA, Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3 ^rd ed., 1989, Lipincott, Philadelphia).

DLT для ЕТ-743 по этому способу лечения, как было определено клиническими исследованиями, представляют миелосупрессию и недомогание. Эти исследования установили рекомендованную дозу на уровне 1500 микрограмм на м² поверхности тела для 24-часовой инфузии или 1650 микрограмм на м² поверхности тела для 3-часовой инфузии. Дозы порядка 1800 микрограмм на м² поверхности тела или выше привели к тому, что у слишком большой доли пациентов проявилась DLT и таким образом было определено, то эти дозы являются слишком токсичными для безопасного введения.DLT for ET-743 in this treatment method, as determined by clinical studies, is myelosuppression and malaise. These studies established a recommended dose of 1,500 micrograms per m ² of body surface for a 24-hour infusion or 1,650 micrograms per m ² of body surface for a 3-hour infusion. Doses of the order of 1800 micrograms per m ² of body surface or higher have led to a too large proportion of patients showing DLT and thus it has been determined that these doses are too toxic for safe administration.

Несмотря на то, что в случае злокачественной опухоли молочной железы ответ, о котором сообщали в июне 1998 г, наблюдался на уровне дозы, равной 1800 микрограмм/м², этот уровень был признан небезопасным при любой скорости инфузии, поскольку 2 из 4 пациентов имели сильные токсические реакции, лимитирующие дозу. Другой случай, о котором сообщали ранее, заключается в ответной реакции пациента, страдающего меланомой, после 1-часовой инфузии, причем этот способ не позволяет достичь уровня рекомендованной дозы без лимитирующих дозу тромбоцитопении и утомляемости.Despite the fact that in the case of a malignant breast tumor, the response reported in June 1998 was observed at a dose level of 1800 micrograms / m ² , this level was considered unsafe at any infusion rate, since 2 out of 4 patients had strong dose-limiting toxic reactions. Another case that was previously reported is the response of a patient suffering from melanoma after a 1-hour infusion, and this method does not allow reaching the recommended dose level without dose-limiting thrombocytopenia and fatigue.

ЕТ-743 может безопасно вводиться на уровне дозировки, равной рекомендованной дозы (РД), или ниже.ET-743 can be safely administered at a dosage level equal to the recommended dose (RD) or lower.

В частности, внутривенной инфузией в течение 24 ч на уровне дозы от 500 до 1500 микрограмм на м² поверхности тела, предпочтительно от 1000 до 1500 микрограмм на м² поверхности тела, и последнее является РД для этой схемы введения, как показано в примерах клинических испытаний.In particular, by intravenous infusion over 24 hours at a dose level of from 500 to 1,500 micrograms per m ² of body surface, preferably from 1,000 to 1,500 micrograms per m ² of body surface, and the latter is an RD for this administration regimen, as shown in clinical trial examples .

В частности, подходящим образом проводят внутривенную инфузию в течение 3 ч с дозой от 500 до 1650 микрограмм на м² поверхности тела, предпочтительно от 1000 до 1650 микрограмм на м² поверхности тела, и последнее является РД для этой схемы, как показано в клинических испытаниях.In particular, an intravenous infusion is suitably performed for 3 hours at a dose of 500 to 1650 micrograms per m ² of body surface, preferably 1000 to 1650 micrograms per m ² of body surface, and the latter is an RD for this regimen, as shown in clinical trials .

Другая форма лечения включает внутривенную инфузию в течение 72 ч при РД для этой схемы, равной 1050 микрограмм на м² поверхности тела.Another form of treatment involves intravenous infusion over 72 hours with an RD for this regimen of 1050 micrograms per m ² of body surface.

Альтернативной процедурой является внутривенная инфузия в течение 5 последовательных суток, 24 ч ежесуточно, при РД для этой схемы, равной 1650 микрограмм на м² поверхности тела.An alternative procedure is intravenous infusion for 5 consecutive days, 24 hours daily, with an RD for this scheme, which is 1650 micrograms per m ² of body surface.

Когда ЕТ-743 используется в комбинации с другими терапевтическими средствами, дозировки всех средств могут нуждаться в корректировке.When ET-743 is used in combination with other therapeutic agents, the dosages of all agents may need to be adjusted.

Ранее биологические реакции, связанные с введением ЕТ-743, наблюдали только на животных моделях и моделях in vitro; которые, как известно, совершенно некорректно использовать для предсказания ответных реакций пациентов-людей или пациентов-людей в условиях эксперимента, поскольку в случае использования моделей невозможно оценить эффективность и безопасность способа лечения (или используемая дозировка представляла токсичную дозу, существенно превышающую рекомендованную дозу, или не было надлежащей схемы введения).Previously, biological reactions associated with the administration of ET-743 were observed only in animal models and in vitro models; which, as you know, is completely incorrect to use for predicting the response of patient-people or patient-people under the experimental conditions, since in the case of using models it is impossible to evaluate the effectiveness and safety of the treatment method (or the dosage used was a toxic dose significantly exceeding the recommended dose, or not had an appropriate administration schedule).

В клинических испытаниях способа настоящего изобретения при использовании РД были достигнуты подходящие характеристики плазмы крови, и, что более важно, объективно измеренные ответные реакции демонстрировали очевидность клинической пользы для пациентов.In clinical trials of the method of the present invention, when using RD, suitable plasma characteristics were achieved, and, more importantly, objectively measured responses demonstrated evidence of clinical benefit to patients.

Определения ответных реакций пациента заимствовали из общих критериев токсичности (Common Toxicity Criteria) WHO, и ответные реакции оценивали, следуя стандартной медицинской практике в данной области.The patient response definitions were derived from the WHO General Toxicity Criteria, and responses were evaluated following standard medical practice in the art.

Объективные ответные реакции были получены у пациентов с прогрессирующим и/или метастазирующим раком, нечувствительным к предшествующему лечению, которые включали саркомы мягких тканей, кости и стромальную гастроинтестинальную саркому, рак молочной железы и меланому. Очевидная активность при использовании различных субоптимальных схем введения, наблюдаемая также в случаях прогрессирующей меланомы глаза и мезотиеломы, и наличие ответных реакций с положительными клиническими признаками при раке яичников позволяет предположить, что способ по настоящему изобретению будет применимым также в лечении этих заболеваний.Objective responses were obtained in patients with progressive and / or metastatic cancer insensitive to prior treatment, which included soft tissue sarcomas, bone and stromal gastrointestinal sarcoma, breast cancer and melanoma. The obvious activity when using various suboptimal administration schemes, also observed in cases of progressive melanoma of the eye and mesothelioma, and the presence of responses with positive clinical signs in ovarian cancer suggests that the method of the present invention will also be applicable in the treatment of these diseases.

В частном варианте лечения по данному способу были выявлены ответные реакции у больных раком в прогрессирующей и/или метастазирующей форме заболевания, которые характеризовались прогрессированием заболевания после существующего лечения с помощью известных способов терапии.In a particular treatment option for this method, responses were identified in patients with cancer in a progressive and / or metastatic form of the disease, which were characterized by the progression of the disease after existing treatment using known methods of therapy.

Поэтому предпочтительный способ по данному изобретению включает идентификацию больных злокачественными опухолями, которых подвергали противораковому лечению, особенно пациентов, подвергавшихся химиотерапии, и лечение их ЕТ-743.Therefore, the preferred method according to this invention includes the identification of patients with malignant tumors who underwent anti-cancer treatment, especially patients who underwent chemotherapy, and treatment of their ET-743.

В частном варианте лечения данным способом также были выявлены ответные реакции у больных с саркомой мягких тканей, кости и гастроинтестинальной стромальной саркомой. В частном варианте лечения данным способом были выявлены ответные реакции у больных с саркомой мягких тканей. В частном варианте лечения данным способом также были выявлены ответные реакции у больных с саркомой кости. В частном варианте лечения данным способом также были выявлены ответные реакции у больных с гастроинтестинальной стромальной саркомой. В частном варианте лечения данным способом были выявлены ответные реакции у больных раком молочной железы.In a particular variant of treatment with this method, responses were also identified in patients with sarcoma of soft tissues, bone and gastrointestinal stromal sarcoma. In a particular treatment option with this method, responses were identified in patients with soft tissue sarcoma. In a particular treatment option with this method, responses were also identified in patients with bone sarcoma. In a particular treatment option with this method, responses were also identified in patients with gastrointestinal stromal sarcoma. In a particular treatment option with this method, responses were detected in patients with breast cancer.

В таблице приведены ответные реакции, наблюдаемые при использовании данного способа лечения.The table shows the responses observed when using this method of treatment.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые относятся к клиническим испытаниям на людях.The invention is further illustrated by the following examples that relate to clinical trials in humans.

ПРИМЕР 1.EXAMPLE 1

Анализировали данные испытаний при 24-часовой внутривенной инфузии ЕТ-743 каждые 3 или 4 недели в дозе 1500 мкг/м².The test data were analyzed with a 24-hour intravenous infusion of ET-743 every 3 or 4 weeks at a dose of 1500 μg / m ² .

Фармакокинетику ЕТ-743 отслеживали у всех пациентов во время первого цикла терапии для того, чтобы оценить вариабельность среди пациентов и возможные корреляции с клинической активностью или токсичностью.The pharmacokinetics of ET-743 was monitored in all patients during the first cycle of therapy in order to assess patient variability and possible correlations with clinical activity or toxicity.

Совокупность пациентов:Patient population:

16 пациентов с прогрессирующей метастазирующей саркомой мягких тканей (СМТ);16 patients with progressive metastatic soft tissue sarcoma (SMT);

12 пациентов с саркомой мягких тканей без предшествующего химиотерапевтического лечения;12 patients with soft tissue sarcoma without prior chemotherapy treatment;

8 пациентов с прогрессирующей метастазирующей гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО).8 patients with progressive metastatic gastrointestinal stromal tumor (GISO).

Наблюдаемые безопасность/варианты токсичности:Observed safety / toxicity options:

Лечение сопровождалось хорошей переносимостью.The treatment was accompanied by good tolerance.

Рвота, по существу, купировалась путем использования дексаметазона в качестве профилактического противорвотного средства.Vomiting was essentially stopped by using dexamethasone as a prophylactic antiemetic.

Миелосупрессия.Myelosuppression

Временное/бессимптомное повышение трансаминаз.Temporary / asymptomatic increase in transaminases.

Утомляемость.Fatigue.

По этим данным не выявлено существенных различий по сравнению с данными ранней фазы I.According to these data, no significant differences were revealed compared with the data of the early phase I.

Эффективность:Efficiency:

- у 6 из 10 оцениваемых пациентов с СМТ, ранее не подвергавшихся химиотерапевтическому лечению, наблюдалось стабильное заболевание или слабовыраженные ответные реакции после 2 циклов терапии,- 6 out of 10 evaluated patients with SMT who have not previously undergone chemotherapy treatment had a stable disease or mild responses after 2 cycles of therapy,

- у 4 из 12 обследованных пациентов с СМТ, которые ранее подвергались химиотерапевтическому лечению, наблюдалось стабильное заболевание или слабовыраженные ответные реакции после 2 циклов терапии,- 4 out of 12 examined patients with SMT who had previously undergone chemotherapeutic treatment had a stable disease or mild responses after 2 cycles of therapy,

- предварительные доказательства активности наблюдали в случаях липосаркомы, лейомиосаркомы и синовиальной саркомы.- preliminary evidence of activity was observed in cases of liposarcoma, leiomyosarcoma and synovial sarcoma.

ПРИМЕР 2.EXAMPLE 2

Анализировали данные испытаний 20 пациентов с прогрессирующим/метастазирующим раком груди, подвергавшихся предшествующему лечению, при 24-часовой внутривенной инфузии ЕТ-743 каждые 3 недели при уровне дозы, равной 1500 мкг/м².Test data were analyzed from 20 patients with advanced / metastatic breast cancer who underwent previous treatment with a 24-hour intravenous infusion of ET-743 every 3 weeks at a dose level of 1500 μg / m ² .

Характеристики тестируемых пациентов:Characteristics of the tested patients:

20 женщин,20 women

все с наличием оцениваемого заболевания, прогрессирующего в начале исследования;all with the presence of an estimated disease progressing at the beginning of the study;

возраст от 33 до 64 лет (в среднем 50 лет);age from 33 to 64 years (average 50 years);

состояние здоровья 0-1 (критерии ECOG);health status 0-1 (ECOG criteria);

минимальное число затронутых органов: 2 (разброс 1-6);minimum number of affected organs: 2 (range 1-6);

очаги заболевания:foci of the disease:

подкожныеsubcutaneous 12 (60%);12 (60%); в печениin the liver 10 (50%);10 (50%); в костяхin the bones 9 (45%);9 (45%); в лимфоузлахin the lymph nodes 6 (30%);6 (30%); в плевре и легкихin the pleura and lungs 6 (30%).6 (30%).

Минимальное количество предшествующих химиотерапевтических курсов 2 (1-6)Minimum number of previous chemotherapy courses 2 (1-6)

Пациенты, ранее подвергавшиеся лечению антициклинамиPatients previously treated with anticyclines 20twenty Пациенты, ранее подвергавшиеся лечению таксанамиPatients previously treated with taxanes 1616 Пациенты, резистентные к антрациклинам и таксанамAnthracycline and taxane resistant patients 55 Пациенты, резистентные только к таксанамTaxane-resistant patients only 22 Пациенты, резистентные только к антрациклинамAnthracycline-resistant patients only 33

Безопасность/варианты токсичности:Safety / toxicity options:

Общее число циклов введения 56The total number of cycles of administration 56

минимальное число циклов на пациента 2 (разброс 1 до 8)minimum number of cycles per patient 2 (range 1 to 8)

Число наблюдаемых вариантов токсичности 3 или 4 степени на цикл:The number of observed toxicity variants of 3 or 4 degrees per cycle:

НейтропенияNeutropenia 25 (50%)25 (50%) ТромбоцитопенияThrombocytopenia 4 (2%)4 (2%) Обратимое повышение трансаминазReversible transaminase elevation 34 (60%)34 (60%) Астения (степень 2/3)Asthenia (degree 2/3) 13 (23%)13 (23%)

Данные не показали существенных различий по сравнению с данными ранней фазы I.Data did not show significant differences compared with data from early phase I.

Эффективность:Efficiency:

У 16 обследованных пациентов наблюдали два случая частичных ответных реакций (плеврально-легочные очаги и очаги кожи груди), продолжавшихся в течение 3,5 месяцев и свыше 2 месяцев у пациентов первоначальной резистентности к любому из лекарственных средств, использованных в предшествующем лечении. У шести пациентов была достигнута стабилизация заболевания (свыше 2 месяцев, 3 месяца, свыше 3 месяцев, 4,5 месяца и свыше 6 месяцев), включая двух с длительным заболеваниям при маркере СА 15-3а этого заболевания.In 16 examined patients, two cases of partial responses (pleural-pulmonary foci and foci of the skin of the chest) were observed, lasting for 3.5 months and more than 2 months in patients with initial resistance to any of the drugs used in the previous treatment. Six patients achieved stabilization of the disease (more than 2 months, 3 months, more than 3 months, 4.5 months and more than 6 months), including two with long-term illnesses with marker CA 15-3a of this disease.

ПРИМЕР 3.EXAMPLE 3

Анализировали данные испытаний 20 пациентов с прогрессирующей метастазирующей саркомой мягких тканей, подвергавшихся предшествующему лечению, при 24-часовой внутривенной инфузии ЕТ-743 каждые 3 недели при дозе, равной 1500 мкг/м², для всех пациентов, кроме двух.The test data of 20 patients with progressive metastatic soft tissue sarcoma undergoing previous treatment were analyzed with a 24-hour intravenous infusion of ET-743 every 3 weeks at a dose of 1500 μg / m ² for all but two patients.

Характеристика тестируемых пациентов:Characteristics of the tested patients:

30 пациентов/22 женщины30 patients / 22 women

35 с саркомой мягких тканей (СМТ)35 with soft tissue sarcoma (SMT)

3 с остеосаркомой (ОС)3 with osteosarcoma (OS)

1 с саркомой Юинга (СЮ)1 with Ewing's Sarcoma (SJ)

22 пациента к началу исследования характеризовались развернутым заболеванием, причем у 56% при предшествующем режиме имелось прогрессирование заболевания.22 patients at the beginning of the study were characterized by a developed disease, and 56% had a progression of the disease in the previous regimen.

возраст от 16 до 71 года (в среднем 45 лет)age from 16 to 71 years (average 45 years)

состояние здоровья 0 (0-2) (критерии ECOG)health status 0 (0-2) (ECOG criteria)

Минимальное количество предшествующих химиотерапевтических лечений 2 (1-7).The minimum number of previous chemotherapeutic treatments is 2 (1-7).

Большинство пациентов в качестве предшествующего химиотерапевтического лечения получали антрациклины и алкилирующие агенты.Most patients received anthracyclines and alkylating agents as prior chemotherapeutic treatments.

Безопасность/варианты токсичности:Safety / toxicity options:

Общее число циклов введения 137The total number of cycles of administration 137

минимальное число циклов на пациента 2 (разброс 1-12)minimum number of cycles per patient 2 (range 1-12)

Число наблюдаемых вариантов токсичности 3 или 4 степени на цикл:The number of observed toxicity variants of 3 or 4 degrees per cycle:

НейтропенияNeutropenia 34%, 6,5% с лихорадкой34%, 6.5% with fever ТромбоцитопенияThrombocytopenia 5%5% Острое, обратимое повышение трансаминазAcute, reversible increase in transaminases 44%44% Астения (степень 2/3)Asthenia (degree 2/3) 13 (23%)13 (23%)

По этим данным не выявлено существенных различий по сравнению с данными ранней фазы I.According to these data, no significant differences were revealed compared with the data of the early phase I.

Эффективность:Efficiency:

Среди 34 обследованных пациентов:Among 34 examined patients:

наблюдались 4 случая частичных ответных реакций (11,7%), две из которых стали полноценными ответами после хирургического вмешательства,4 cases of partial responses were observed (11.7%), two of which became complete responses after surgery,

наблюдались 3 случая слабых ответных реакций, одна из которых стала полноценным ответом после хирургического вмешательства,3 cases of weak responses were observed, one of which became a full response after surgery,

11 случаев стабилизации заболевания, большая часть которых длилась в течение 3 месяцев и дольше.11 cases of stabilization of the disease, most of which lasted for 3 months or longer.

Ответные реакции наблюдались при различных гистологических типах, включая 2 из 3 случаев остеосаркомы, во всех очагах заболевания, включая висцеральные метастазы, в случае развернутого и неразвернутого заболевания, и при устойчивых к антрациклинам и чувствительных к ним опухолях.Responses were observed in various histological types, including 2 out of 3 cases of osteosarcoma, in all foci of the disease, including visceral metastases, in the case of a developed and non-deployed disease, and in tumors resistant to anthracyclines and sensitive to them.

Claims (31)

1. Способ лечения рака у человека, включающий внутривенное введение эктеинасцидина ЕТ743 в дозировке от 500 до 1650 мкг/м².1. A method of treating cancer in humans, including intravenous administration of ecteinascidin ET743 at a dosage of from 500 to 1650 μg / m ² . 2. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится в дозировке от 1000 до 1500 мкг/м².2. The method according to claim 1, in which ET743 is administered in a dosage of from 1000 to 1500 μg / m ² . 3. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится в циклах внутривенной инфузии с интервалами от 1 до 6 недель.3. The method according to claim 1, in which ET743 is administered in intravenous infusion cycles at intervals of 1 to 6 weeks. 4. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии вплоть до 72 ч.4. The method according to claim 1, in which ET743 is administered with an infusion time of up to 72 hours 5. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии от 2 до 24 ч.5. The method according to claim 1, in which ET743 is introduced with an infusion time of from 2 to 24 hours 6. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии около 3 ч.6. The method according to claim 1, in which ET743 is introduced with an infusion time of about 3 hours 7. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится со временем инфузии около 24 ч.7. The method according to claim 1, in which ET743 is introduced with an infusion time of about 24 hours 8. Способ по п.1, в котором ЕТ743 вводится с интервалами в одну неделю.8. The method according to claim 1, in which ET743 is administered at intervals of one week. 9. Способ по п.3, в котором пациентам позволяют восстановиться для оставшегося цикла.9. The method according to claim 3, in which patients are allowed to recover for the remaining cycle. 10. Способ по п.3, в котором цикл составляет 3 или 4 недели.10. The method according to claim 3, in which the cycle is 3 or 4 weeks. 11. Способ по п.1, в котором злокачественной опухолью является меланома, лейомиосаркома, стромальная саркома ободочной кишки, стромальная саркома желудка, остеосаркома, липосаркома, рак молочной железы, рак яичников, мезотелиома или глазная меланома.11. The method according to claim 1, in which the malignant tumor is melanoma, leiomyosarcoma, stromal sarcoma of the colon, stromal sarcoma of the stomach, osteosarcoma, liposarcoma, breast cancer, ovarian cancer, mesothelioma or ocular melanoma. 12. Способ по п.1, в котором злокачественная опухоль является метастазирующей опухолью.12. The method according to claim 1, in which the malignant tumor is a metastatic tumor. 13. Способ по п.1, в котором злокачественную опухоль у человека предварительно подвергали лечению химиотерапией.13. The method according to claim 1, in which the malignant tumor in humans has previously been treated with chemotherapy. 14. Способ по п.1, в котором лечение включает комбинированную терапию.14. The method according to claim 1, in which the treatment includes combination therapy. 15. Способ по п.14, в котором комбинированная терапия включает введение противорвотного средства.15. The method of claim 14, wherein the combination therapy comprises administering an antiemetic. 16. Способ по п.15, в котором комбинированная терапия включает введение дексаметазона.16. The method according to clause 15, in which the combination therapy includes the introduction of dexamethasone. 17. Способ лечения злокачественных опухолей у человека, включающий комбинированную терапию, включающую введение ЕТ743 и профилактического противорвотного средства.17. A method for the treatment of malignant tumors in humans, comprising combination therapy, including the introduction of ET743 and a prophylactic antiemetic. 18. Способ по п.17, в котором противорвотным лекарственным средством является дексаметазон.18. The method according to 17, in which the antiemetic drug is dexamethasone. 19. Способ по п.17, в котором противорвотное лекарственное средство является частью такого же лекарственного средства как ЕТ743.19. The method according to 17, in which the antiemetic drug is part of the same drug as ET743. 20. Способ по п.17, в котором противорвотное лекарственное средство вводится в виде отдельного лекарственного средства к ЕТ743.20. The method according to 17, in which the antiemetic drug is administered as a separate drug to ET743. 21. Способ по п.20, в котором отдельное лекарственное средство вводят одновременно с ЕТ743.21. The method according to claim 20, in which a single drug is administered simultaneously with ET743. 22. Способ по п.20, в котором отдельное лекарственное средство вводят не одновременно с ЕТ743.22. The method according to claim 20, in which a single drug is not administered simultaneously with ET743. 23. Способ по любому из пп.17-22, где пациент имеет прогрессирующую и/или метастазирующую, предварительно подвергавшуюся лечению злокачественную опухоль.23. The method according to any one of paragraphs.17-22, where the patient has a progressive and / or metastatic, previously treated malignant tumor. 24. Способ по любому из пп.17-23, в котором пациент имеет злокачественную опухоль резистентную или устойчивую к другим способам лечения.24. The method according to any one of paragraphs.17-23, in which the patient has a malignant tumor resistant or resistant to other methods of treatment. 25. Способ по любому из пп.17-24, в котором злокачественной опухолью является саркома.25. The method according to any one of paragraphs.17-24, in which the malignant tumor is sarcoma. 26. Способ по п.25, в котором злокачественной опухолью является саркома мягких тканей.26. The method according A.25, in which the malignant tumor is soft tissue sarcoma. 27. Способ по п.25, в котором злокачественной опухолью является саркома кости.27. The method according A.25, in which the malignant tumor is bone sarcoma. 28. Способ по любому из пп.17-24, в котором злокачественной опухолью является рак молочной железы.28. The method according to any one of paragraphs.17-24, in which the malignant tumor is breast cancer. 29. Фармацевтическая препаративная форма, включающая ЕТ743 и профилактическое противорвотное лекарственное средство.29. A pharmaceutical formulation comprising ET743 and a prophylactic antiemetic drug. 30. Способ лечения злокачественной опухоли у человека, включающий введение дозы ЕТ743 от 1000 до 1500 мкг/м² посредством внутривенной инфузии в течении 24-часового периода, осуществляемого множественными циклами по 3 или 4 недели каждый, причем введение лекарственного средства проводится однократно в первый день каждого цикла.30. A method of treating a malignant tumor in humans, comprising administering a dose of ET743 from 1000 to 1500 μg / m ² by intravenous infusion over a 24-hour period, carried out in multiple cycles of 3 or 4 weeks each, and the drug is administered once on the first day every cycle. 31. Способ лечения злокачественной опухоли у человека, включающий введение дозы ЕТ743 от 1000 до 1650 мкг/м² посредством внутривенной инфузии в течении 24-часового периода, осуществляемого множественными циклами по 3 или 4 недели каждый, причем введение лекарственного средства проводится однократно в первый день каждого цикла.31. A method of treating a malignant tumor in humans, comprising administering a dose of ET743 from 1000 to 1650 μg / m ² by intravenous infusion over a 24-hour period, carried out in multiple cycles of 3 or 4 weeks each, and the drug is administered once on the first day every cycle.