RU2264394C2 - Способ получения производных баккатина iii - Google Patents
Способ получения производных баккатина iii Download PDFInfo
- Publication number
- RU2264394C2 RU2264394C2 RU2003103776/04A RU2003103776A RU2264394C2 RU 2264394 C2 RU2264394 C2 RU 2264394C2 RU 2003103776/04 A RU2003103776/04 A RU 2003103776/04A RU 2003103776 A RU2003103776 A RU 2003103776A RU 2264394 C2 RU2264394 C2 RU 2264394C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- trichloroacetyl
- carbonate
- positions
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 title description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 7
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N dioxobismuth Chemical compound O=[Bi]=O AXTYOFUMVKNMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-YLPZXOTFSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-YLPZXOTFSA-N 0.000 description 1
- FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 14beta-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)[C@H](O)[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FNZPZCTVRVPPAB-YZSQHPIKSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения 14β-гидрокси-1,4-карбонат-дезацетилбаккатина III и промежуточных продуктов, используемых при получении новых производных таксана, обладающих противоопухолевой активностью. Способ включает следующие стадии: a) защиту гидроксилов в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатина III, где R и R1 выбраны из водорода, C1-C10 алкила или арила, C1-C10 алкил- или арилкарбонила, трихлорацетила, C1-C4 триалкилсилила; предпочтительно, когда R и R1 одинаковые, они представляют собой трихлорацетил, тогда как, когда они различны, предпочтительно R представляет собой трихлорацетил и R1 представляет собой ацетил, или R представляет собой триэтил или триметилсилил и R1 представляет собой ацетил; b) двустадийное окисление с получением производного, окисленного до карбонила в положении 13 и гидроксилированного в положении 14; c) карбоксилирование вицинальных гидроксилов в положениях 1 и 14 с получением 1,14-карбонатного производного; d) восстановление карбонила в положении 13; e) удаление защитных групп в положениях 7 и 10. Изобретение также относится к промежуточным продуктам. Технический результат - получения промежуточных соединений для синтеза таксана. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам, используемым в синтезе производных 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III и к способам их получения. Промежуточные соединения, полученные способом по данному изобретению, могут быть использованы при получении новых производных таксана, обладающих противоопухолевой активностью.
Таксаны представляют собой один из наиболее важных классов противоопухолевых агентов, разработанных в последние годы. Паклитаксел представляет собой сложный дитерпен, выделенный из коры Taxus brevifolia и рассматривается как «ведущее соединение» для лечения рака. В настоящее время идет интенсивный поиск производных таксана, обладающих более высокой терапевтической активностью и улучшенным фармакокинетическим профилем. Конкретные разработки относятся к производным баккатина III, модифицированным различным образом по отношению к основной структуре. Примерами указанных соединений являются производные 14β-гидрокси-баккатина III, описанные в US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. В настоящее время производные 14β-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатина III получают из предшественника 14β-гидрокси-деацетилбаккатина III, который является природным соединением, получаемым в малых количествах экстракцией из листьев Taxus wallichiana, как описано в ЕР 559019. Существует большая потребность в новых промежуточных соединениях или широко используемых альтернативных способах, которые позволяют просто и эффективно получать производные 14β-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатина III.
В настоящее время обнаружено, что 14β-гидрокси-1,14-карбонат-деацетилбаккатин III может быть получен по способу с использованием 10-дезацетилбаккатина III в качестве исходного соединения, которое, в отличие от 14β-гидрокси-баккатина III, может быть легко выделено в больших количествах из листьев Taxus baccata.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III, включающему следующие стадии:
1) защита гидроксигрупп в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатина III
где R и R1 выбраны из водорода, С1-С10 алкила или арила, С1-С10 алкил- или арил-карбонила, трихлорацетила, С1-С4 триалкилсилила; предпочтительно, когда R и R1 одинаковы, они представляют собой трихлорацетил, тогда как, когда они различны, предпочтительно R является трихлорацетилом и R1 является ацетилом, или R является триэтилом или триметилсилилом и R1 представляет собой ацетил;
2) двустадийное окисление с получением производного, окисленного в положении 13- и гидроксилированного в положении 14
3) карбоксилирование вицинальных гидроксилов в положениях 1 и 14 с получением 1,14-карбонатного производного
4) восстановление карбонила в положении 13
5) удаление защитных групп в положениях 7 и 10
Способы защиты гидроксилов в положениях 7 и 10 описаны Holton et al., Tetrahedron Letters 39 (1998), 2883-2886. Селективная защита гидроксилов исходного соединения дезацетилбаккатина III возможна благодаря их различной реакционной способности. В частности, обнаружено, что реакционная способность по отношению к ацилирующим, алкилирующим или силилирующим агентам изменяется в порядке C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH, поэтому группы в положениях 7 и 10 могут быть селективно защищены, тогда как гидроксилы в положениях 1 и 13 могут оставаться свободными.
Кроме того, путем изменения условий проведения реакции возможно полностью изменить порядок реакционности гидроксилов в положениях 7 и 10, допуская, таким образом, их различное замещение. Примеры реагентов и реакционных условий, используемых при защите гидроксилов в положении 10 и 7, описаны в публикациях, цитируемых выше.
Стадия окисления гидроксила в положении 13 осуществляется с помощью диоксида магния или диоксида висмута в растворителе, выбранном из ацетонитрила, ацетона или смеси 9:1 этилацетата/метиленхлорида, при интенсивном перемешивании предпочтительно с помощью диоксида магния в ацетонитриле или ацетоне. Реакция протекает быстро с образованием производного, окисленного в положении 13, которое может быть выделено из реакционной среды, тогда как более продолжительное взаимодействие дает производное, окисленное в положении 13 и гидроксилированное в положении 14.
Следующую стадию карбоксилирования гидроксилов в положениях 1 и 14 обычно осуществляют с помощью фосгена или трифосгена в смеси метиленхлорид/толуол в присутствии пиридина. Затем полученное 1,14-карбонатное производное легко может быть восстановлено в положении 13 с образованием соответствующего 13-гидроксипроизводного. Указанное восстановление происходит региоселективно на карбониле в положении 13, тогда как карбонил в положении 9 остается неизмененнным, и стереоселективно, почти исключительно давая 13-α изомер. Эту реакцию обычно осуществляют с помощью борогидрида натрия в метаноле и достигают высоких выходов. Последняя стадия представляет собой удаление защитных групп гидроксилов в положениях 7 и 10 с получением конечного продукта 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III. Условия и реагенты, которые могут быть использованы для селективного удаления защитных групп гидроксилов в положении 7 и 10, описаны Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, и Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. Полученный конечный продукт представляет собой чрезвычайно полезное промежуточное соединение для синтеза разнообразных производных таксана. Как указано выше, это промежуточное соединение до сих пор получали исходя из 14β-гидрокси-баккатина III, экстрагируемого из листьев Taxus wallichiana с низкими выходами. Способ по настоящему изобретению позволяет получать те же промежуточные соединения с высокими выходами исходя из соединения, доступного в больших количествах. Примеры соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть получены исходя из 14β-гидрокси-1,14-карбонат дезацетилбаккатина III, представлены в US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622.
В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения способа по настоящему изобретению дезацетилбаккатин III подвергают взаимодействию с трихлорацетилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина и с использованием N,N-диметиламинопиридина (ДМАП) в каталитических количествах. Оказалось, что использование трихлорацетата в качестве защитной группы при окислении, карбоксилировании и восстановлении очень удобно в соответствии со способом по данному изобретению. В частности, производное 7,10-бистрихлорацетата, полученное с количественным выходом из исходного соединения, после окисления и карбоксилирования легко восстанавливается в положении 13 с одновременным удалением защитных трихлорацетатных групп с получением 14β-гидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III. Использование ДМАП в каталитических количествах обеспечивает определенные преимущества с точки зрения промышленности и окружающей среды, принимая во внимание то, что до сих пор ацилирование этого субстрата проводили в пиридине с последующими проблемами слива оставшегося растворителя.
Следующие промежуточные соединения, полученные в соответствии с предпочтительным вариантом выполнения, описанным выше, являются частью настоящего изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более подробно.
Пример I
Получение 7,10-бистрихлорацетил-10-дезацетилбаккатина III
Первый вариант
4,77 мл ангидрида трихлоруксусной кислоты (42,32 ммоль) добавляют по каплям к раствору 10 г 10-деацетилбаккатина III (18,4 ммоль) в 125 мл сухого метиленхлорида и 42 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течении трех часов или до завершения реакции, контролируя с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 1:1 н-гексан/этилацетат. После завершения реакции добавляют 5 мл метанола для разложения избытка ангидрида трихлоруксусной кислоты, затем добавляют воду. Органическую фазу тщательно промывают подкисленной (HCl) водой для удаления пиридина, тогда как оставшуюся органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют досуха в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (17 г), которое кристаллизуют из хлороформа, [α]D -34° (CH2Cl2, C 5,8). ИК (KBr): 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 см-1;
1Н-ЯМР (200 МГц): δ 8,11 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (с, H-10), 5,72 (м, H-7, H-29), 5,02 (д, J=8 Гц, H-5), 4,95 (8м, H-13), 4,37 (д, J=8 Гц, H-20а), 4,18 (д, J=8 Гц, H-20b), 4,02 (д, J=6 Гц, H-3), 2,32 (с, 4-Ac), 2,22 (с, H-18), 1,91 (с, H-19), 1,25 и 1,11 (с, H-16, H-17), 1,94 (м, H 14α), 1,89 (м, H 14β).
Второй вариант
10-Дезацетилбаккатин III (10 г, 18,38 ммоль) суспендируют в CH2Cl2 (120 мл), добавляют ДМАП (220 мг, 1,4 ммоль, 0,1 экв.) и охлаждают до 0°C на ледяной бане. Добавляют Et3N (10,26 мл, 73,6 ммоль, 4 экв.) и сразу же после этого Cl3CCOCl (4,12 мл, 36,8 ммоль, 2 экв.) в токе азота в течение 5 мин, поддерживая температуру ниже 10°C. После завершения добавления смесь оставляют перемешиваться в ледяной бане в течение 15 мин, затем баню оставляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч реакционную смесь анализируют с помощью ТСХ (AcOEt 2/н-гексан 3, Rf 10-DAB III=0,05, Rf 7,10-бистрихлорацетил-10-DAB III=0,26) и добавляют Cl3CCOCl (1 мл, 0,5 экв.). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем реакционную смесь выливают в химический стакан, содержащий 160 г растертого льда и оставляют при перемешивании до установления равновесного состояния при комнатной температуре (около 1 ч). Затем отделяют водную фазу и экстрагируют СН2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывают 1 н. HCl (20 мл), затем насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), сушат над Na2SO4 и выпаривают растворитель. Масса неочищенного продукта 16,5 г. После кристаллизации из хлороформа ИК, 1Н-ЯМР и [α]D спектры согласуются с теми, которые получены для соединений с использованием пиридина и ангидрида трихлоруксусной кислоты.
Пример II
Окисление по положению 13 и гидроксилирование по положению 14 7,10-бистрихлорацетата 10-дезацетилбаккатина III
30 г активированного MnO2 добавляют к раствору 7,10-бистрихлорацетата 10-дезацетилбаккатина III (3 г) в ацетонитриле (40 мл), перемешивают суспензию магнитной мешалкой при комнатной температуре и наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (смесь петролейный эфир-этилацетат 5:5; Rf исходного сырья примерно 0,31). Примерно через один час завершается образование 13-дегидропроизводного (ТСХ анализ, Rf 13-дегидропроизводного примерно 0,50). Затем перемешивание продолжают в течение приблизительно 72 часов, на протяжении этого времени 13-дегидропроизводное медленно окисляется до соответственно 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,36). Реакционную смесь фильтруют через целит и осадок повторно промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 мл, элюент - смесь петролейный эфир-этилацетат 7:3) с получением 170 мг 13-дегидропроизводного и 2,38 г 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного.
13-Дегидро-14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатин III, 7,10-бистрихлорацетат, белый порошок, т. пл. 97°C. ИК (KBr диск): 3440, 1780, 1767, 1736, 1686, 1267, 1232, 1103, 1010, 854 см-1;
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,52 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 5,70 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-5), 4,37 (д, J=8,2 Гц, H-20a), 4,31 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,17 (с, H14), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (с, OAc), 2,17 (с, OAc), 1,96 (с, H-18), 1,27, 1,01 (с, H-16, H-17 и H-19).
Пример III
Окисление/гидроксилирование 7-триэтилсилилбаккатина III
10 г активированного MnO2 добавляют к раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл), перемешивают суспензию магнитной мешалкой при комнатной температуре и наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (смесь 6:4 петролейный эфир-этилацетат; Rf исходного сырья примерно 0,25). Примерно через два часа завершается образование 13-дегидропроизводного (ТСХ анализ, Rf 13-дегидропроизводного приблизительно 0,45). Затем продолжают перемешивание примерно в течение 188 часов, в процессе этого добавляют еще MnO2 (10 г). 13-Дегидропроизводное медленно окисляется до, соответственно, 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,38). Реакционную смесь фильтруют через целит и остаток промывают этилацетатом. Выпаривают растворитель и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 мл, элюент - смесь 7:3 петролейный эфир-этилацетат) с получением 126 мг 13-дегидропроизводного, 479 мг (46%) 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного и 189 мг их смеси. 13-Дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III, белый порошок, т. пл. 168°C, [α]D 25 -35 (CH2Cl2, C 0,67). ИК (KBr): 3488, 1726, 1711, 1676, 1373, 1269, 1244, 1230, 1105 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,49 (Bz, BB'), 6,59 (c, H-10), 5,69 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,92 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,48 (дд, J=10,6 Гц, H-7), 4,33 (д, J=8,0 Гц, H-20a), 4,12 (д, J=8,0 Гц, H-20b), 3,91, (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,96 (д, J=20 Гц, H-14a), 2,65 (д, J=20 Гц, H-20b), 2,50 (м, H-6α), 2,23 (c, OAc), 2,19 (c, OAc + H-18), 1,67, 1,28, 1,19 (c, H-16, H-17 и H-19), 0,19 (м, TES).
13-Дегидро-14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатин III, 7,10-бистрихлорацетат, белый порошок, т. пл. 153°C, [α]D 25 +20 (CH2Cl2, C 0,75). ИК (KBr): 3431, 1723, 1692, 1371, 1269, 1242, 1223, 1096 см-1. 1Н-ЯМР (500 МГц CDCl3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (c, H-10), 5,88 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,90 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,47 (дд, J=10,67 Гц, H-7), 4,30 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,28 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,13 (ушир. д, J=2 Гц, H-14), 3,84 (д, J=6,9 Гц, H-3), 3,69 (ушир. д, J=2 Гц, 14-OH), 3,62 (c, 1-OH), 2,52 (м, H-6α), 2,24 (c, OAc), 2,21 (c, OAc), 2,11 (c, H-18), 1,92 (м, H-6β), 1,74, 1,56, 1,28 (c, Н-16, H-17 и H-19), 0,94 (м, TES), 0,59 (м, TES). HRNS: 714,3092 (вычислено для C37H50O12Si 714,3092).
Пример IV
Окисление/гидроксилирование 7-триэтилсилилбаккатина III
10 г активированного MnO2 добавляют к раствору 7-триэтилсилилбаккатина III (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл), перемешивают при комнатной температуре и наблюдают за ходом реакции с помощью ТСХ (смесь петролейный эфир-этилацетат 6:4; Rf исходного сырья примерно 0,25). Примерно через два часа завершается образование 13-дегидропроизводного (ТСХ анализ, Rf 13-дегидропроизводного примерно 0,45). Затем продолжают перемешивание в течение приблизительно 188 часов, в течение которых добавляют еще MnO2 (10 г). 13-Дегидропроизводное медленно окисляется до, соответственно, 14β-гидроксипроизводного (Rf примерно 0,38). Реакционную смесь фильтруют через целит и остаток промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40 мл, элюент - смесь 7:3 петролейный эфир-этилацетат) с получением 126 мг 13-дегидропроизводного, 479 мг (46%) 14β-гидрокси-13-дегидропроизводного и 189 мг их смеси.
13-Дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III, белый порошок, т. пл. 210°C, [α]D 25 -48 (CH2Cl2, C 0,50). ИК (KBr): 3478, 1728, 1676, 1373, 1271, 1240, 1071, 1026 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,07 (Bz AA'), 7,64 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,46 (c, H-10), 5,70 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,95 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,51 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,32 (д, J=8,4 Гц, H-20a), 4,14 (д, J=8,4 Гц, H-20b), 3,92, (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,99 (д, J=20 Гц, H-14a), 2,68 (д, J=20 Гц, H-14b), 2,56 (м, H-6α), 2,29 (c, OAc), 2,18 (c, OAc), 2,08 (c, H-18), 1,68, 1,29, 1,20 (c, H-16,H-17 и H-19), 0,19.
13-Дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III, белый порошок, т. пл. 220°C, [α]D 25 +19 (CH2Cl2, C 0,42). ИК (KBr): 3568, 1710, 1719, 1686, 1372, 1282, 1240, 1219, 1073 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,09 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,51 (Bz, BB'), 6,39 (c, H-10), 5,89 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,94 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,47 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,31 (ушир. c, -H-20a + H-20b), 4,15 (c, H-14), 3,69 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,29 (c, OAc), 2,16 (c, H-18), 2,14 (c, OAc), 1,74, 1,21, 1,10 (c, H-16, H-17 и H-19). HRMS: 600,6112 0,19 (вычислено для C31H36O12Si 600,6103).
Пример V
Получение 1,14-карбонат-13-дегидро-7-тес-баккатина III
Раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатина III (124 мг, 1,17 ммоль) в СН2Cl2 (1 мл) и пиридин (0,56 мл, 6,8 ммоль, 20 моль эквив.) добавляют по каплям в течение 5 мин к раствору фосгена (1,8 мл 20% раствора в толуоле, 3,4 ммоль, 20 моль эквив.) в СН2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем избыток фосгена нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют СН2Cl2. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором и сушат (Na2SO4). Растворитель выпаривают с получением красноватого остатка, который очищают на небольшой колонке с силикагелем (около 5 мл, элюент - гексан/этилацетат 8:2) с получением 118 мг (92%) карбоната. В том случае, когда реакцию проводят с триэтиламином в качестве основания без обратного добавления, получают смесь 1,14-карбоната и 2-дебензоил-1,2-карбонат-14 бензоата (примерно 1:15).
13-Дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбонат, белый порошок, т. пл. 153°C, [α]D 25 +23 (CH2Cl2, C 0,75). ИК (KBr): № полосы OH 1834, 1734, 1709, 1373, 1242, 1225, 1088, 1057 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 7,99 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,51 (c, H-10), 6,12 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,90 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,78 (c, H-14), 4,44 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,34 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,19 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 3,80 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,50 (м, H-6α), 2,23 (c, OAc), 2,22 (c, OAc), 2,19 (c, H-18), 1,92 (м, H-6β), 1,72, 1,39, 1,26 (c, -H-16, H-17 и H-19), 0,90 (м, TES), 0,56 (м, TES). HRNS: 740,2851 (вычислено для C38H48O13Si 740, 2864).
13-Дегидро-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат, белый порошок, 240°C, [α]D 25 -2,5 (CH2Cl2, C 0,4). ИК (KBr): 3539, 1831, 1736, 1240, 1088, 1068, 1057, 1024 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц CDCl3): δ 7,98 (Bz AA'), 7,61 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,39 (c, H-10), 6,14 (д, J=6,9 Гц, H-2), 4,98 (д, J=8,2 Гц, H-5), 4,80 (c, H-14), 4,43 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,35 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,24 (д, J=8,2 Гц, H-20b), 3,80 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,50 (м, H-6α), 2,30 (c, OAc), 2,20 (c, OAc), 2,15 (c, H-18), 1,90 (м, H-6β), 1,74, 1,34, 1,25 (c, H-16, H-17 и H-19). HRMS: 626,2005 (вычислено для C33H34О1 626,1999).
Пример VI
Получение 1,14-карбонат-7-О-триэтилсилилбаккатина III
Избыток NaBH4 (примерно 20 мг) добавляют малыми порциями к раствору 13-дегидро-14β-гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбоната (50 мг) в метаноле (5 мл). Через 30 мин добавляют в реакционную смесь насыщенный NH4Cl, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, высушивают над Na2SO4 и удаляют растворитель с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (примерно 5 мл, элюирование гексан-этилацетатом 8:2) с получением 35 мг 13α-гидроксипроизводного и 9 мг 13β-гидроксипроизводного.
14β-Гидрокси-7-триэтилсилилбаккатин III 1,14-карбонат, [α]D 25 -35 (CH2Cl2, C 0,60). ИК (KBr): 3054, 1819, 1736, 1603, 1371, 1261, 1238, 1090, 1069 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,06 (Bz AA'), 7,65 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,47 (c, H-10), 6,12 (д, J=6,9 Гц, H-2), 5,05 (ушир. д, J=5,5 Гц, H-13), 4,98 (ушир. д, J=9 Гц, H-5), 4,83 (д, J=5 Гц, H-14), 4,50 (дд, J=10,7 Гц, H-7), 4,34 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,23 (д, J=8 Гц, H-20b), 3,75 (д, J=6,9 Гц, H-3), 2,56 (м, H-6α), 2,34 (c, OAc), 2,22 (c, OAc), 1,78 (м, H-6β), 1,35 (c, H-18), 1,75, 1,18, 0,95 (c, H-16, H-17 и H-19), 0,90 (м, TES), 0,62 (м, TES).
14β-Гидрокси-7-триэтилсилил-13-эпибаккатин III 1,14-карбонат, некристаллический, [α]D 25 -13 (CH2Cl2, C 0,60). ИК (KBr): 3630, 1825, 1734, 1603, 1375, 1262, 1091, 1071, 1049 см-1. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,01 (Bz AA'), 7,63 (Bz, C), 7,48 (Bz, BB'), 6,44 (c, H-10), 6,12 (д, J=7,2 Гц, H-2), 4,90 (ушир. д, J=9 Гц, H-5), 4,81 (д, J=8 Гц, H-14), 4,48 (ушир., J=8, H-13), 4,50 (дд, J=10, 7 Гц, H-7), 4,41 (д, J=8 Гц, H-20a), 4,31 (д, J=8 Гц, H-20b), 3,68 (д, J=7,2 Гц, H-3), 2,60 (м, H-6α), 2,32 (c, OAc), 2,26 (c, H-18), 2,21 (c, OAc), 1,80 (м, H-6β), 1,72, 1,43, 1,27 (c, H-16, H-17 и H-19), 0,93 (м, TES), 0,61 (м, TES).
Пример VII
Получение 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III 1,14-карбоната
К раствору 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатина III (200 мг) в СН2Cl2 (2 мл) и пиридине (1,12 мл, 20 эквив.) добавляют в течение 5 мин раствор фосгена (20% в толуоле, 3,6 мл, 20 эквив.) в СН2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нейтрализуют избыток фосгена насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл). Смесь экстрагируют СН2Cl2, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, затем насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na2SO4. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/ AcOEt 9:1) с получением 175 мг(89%) карбоната.
13-Дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III 1,14-карбонат, твердое белое некристаллическое вещество. ИК (KBr): 1834, 1771, 1735, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 см-1.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,52 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 5,70 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,77 (c, H-14), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (c, OAc), 1,96 (c, H-18), 1,27-1,01 (м, H-16, H-17, H-19).
Пример VIII
Получение 14β-гидрокси-10-деацетилбаккатин III 1,14-карбоната
Раствор 13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III 1,14-карбоната (500 мг) в MeOH (8 мл) охлаждают до 0°C на ледяной бане и в течение 5 мин к нему добавляют твердый NaBH4 (44 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч затем охлаждают до 0°C. В течение 5 мин добавляют ацетон (2 мл), смесь концентрируют, затем добавляют AcOEt (10 мл) и фильтруют через целит. Чистый раствор промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na2SO4. Растворитель выпаривают с получением остатка (4,5:1 смесь эпимеров С13), который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан/AcOEt 1:1) с получением 251 мг 13β эпимера и 55 мг 13α эпимера (88% всего) карбоната с удаленной защитной группой.
13α-14β-Гидрокси-10-дезацетилбаккатин III 1,14-карбонат, некристаллическое твердое белое вещество. ИК (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709,1232, 1103, 1010, 854 см-1.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,85 (м, H-13), 4,77 (c, H-14), 4,42 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (c, OAc), 1,96 (c, H-18), 1,27-1,01 (м, H-16, H-17, H-19).
13α-14β-Гидрокси-10-дезацетилбаккатин III 1,14-карбонат, некристаллическое твердое белое вещество. ИК (KBr): 3520 (OH), 1834, 1709, 1232, 1103, 1010, 854 см-1.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 8,03 (Bz AA'), 7,60 (Bz, C), 7,50 (Bz, BB'), 6,27 (c, H-10), 5,92 (д, J=6,7 Гц, H-2), 4,95 (ушир. д, J=8,2 Гц, H-20b), 4,80 (м, H-13), 4,77 (c, H-14), 4,42 (ушир. т, J=8,0 Гц, H-7), 4,02 (д, J=6,7 Гц, H-3), 2,71 (м, H-6), 2,29 (c, OAc), 1,96 (c, H-18), 1,27 - 1,01 (м, H-16, H-17, H-19).
Claims (8)
1. Способ получения 14βгидрокси-1,14-карбонат-дезацетилбаккатина III, включающий следующие стадии:
a. защиту гидроксилов в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатина III:
где R и R1 выбраны из водорода, С1-С10 алкила или арила, С1-С10 алкил- или арил-карбонила, трихлорацетила, С1-С4 триалкилсилила; предпочтительно, когда R и R1 одинаковые, они представляют собой трихлорацетил, тогда как, когда они различны, предпочтительно, R представляет собой трихлорацетил и R1 представляет собой ацетил, или R представляет собой триэтил или триметилсилил и R1 представляет собой ацетил;
b. двухстадийное окисление с получением производного, окисленного до карбонила в положении 13 и гидроксилированного в положении 14:
с. карбоксилирование вицинальных гидроксилов в положениях 1 и 14 с получением 1,14-карбонатного производного:
d. восстановление карбонила в положении 13:
е. удаление защитных групп в положениях 7 и 10:
2. Способ по п.1, где R и R1 одинаковые и представляют собой трихлорацетил, или R и R1 различны и тогда R представляет собой трихлоацетил и R1 представляет собой ацетил, или R представляет собой триэтил или триметилсилил и R1 представляет собой ацетил.
3. Способ по п.2, где R и R1 представляют собой трихлорацетил.
4. Способ по п.3, где стадию защиты гидроксилов в положениях 7 и 10 проводят с помощью трихлорацетилхлорида в метиленхлориде в присутствии триэтиламина и каталитических количеств N,N-диметиламинопиридина.
5. Способ по пп.1-4, где окисление гидроксила в положении 13 и гидроксилирование в положении 14 осуществляют диоксидом магния или диоксидом висмута в растворителе, выбранном из ацетонитрила, смесей ацетон или этилацетат/метиленхлорид.
6. Способ по пп.1-5, где стадию карбоксилирования гидроксилов в положениях 1 и 14 осуществляют с помощью фосгена в смеси метиленхлорид/толуол в присутствии пиридина.
7. Способ по пп.1-6, где стадию восстановления до 13-гидрокси осуществляют с помощью боргидрида натрия в метаноле.
8. Промежуточные продукты реакции:
13-дегидро-14β-гидрокси-10-дезацетилбаккатин III,
1,14-карбонат-13-дегидро-7-триэтилсилилбаккатин III,
13-дегидро-14β-гидрокси-7,10-бистрихлорацетилбаккатин III
1,14-карбонат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2000MI001869A IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2000-08-10 | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
ITMI2000A001869 | 2000-08-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003103776A RU2003103776A (ru) | 2004-08-10 |
RU2264394C2 true RU2264394C2 (ru) | 2005-11-20 |
Family
ID=11445705
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003103776/04A RU2264394C2 (ru) | 2000-08-10 | 2001-07-27 | Способ получения производных баккатина iii |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6828445B2 (ru) |
EP (1) | EP1307436B1 (ru) |
JP (1) | JP4907043B2 (ru) |
KR (1) | KR100853056B1 (ru) |
CN (3) | CN100349882C (ru) |
AT (1) | ATE277919T1 (ru) |
AU (2) | AU8204001A (ru) |
CA (1) | CA2418829C (ru) |
CZ (1) | CZ302810B6 (ru) |
DE (1) | DE60106057T2 (ru) |
DK (1) | DK1307436T3 (ru) |
ES (1) | ES2228929T3 (ru) |
HK (2) | HK1055964A1 (ru) |
HU (1) | HU229316B1 (ru) |
IL (2) | IL154330A0 (ru) |
IT (1) | IT1318678B1 (ru) |
NO (1) | NO328124B1 (ru) |
PL (1) | PL200868B1 (ru) |
PT (1) | PT1307436E (ru) |
RU (1) | RU2264394C2 (ru) |
SI (1) | SI1307436T1 (ru) |
SK (1) | SK286653B6 (ru) |
WO (1) | WO2002012215A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2488586C2 (ru) * | 2008-01-18 | 2013-07-27 | Индена С.П.А. | Твердые формы ортатаксела |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
US20080151139A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Itt Manufacturing Enterprises, Inc. | Addressable backlight for LCD panel |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5698712A (en) | 1992-03-06 | 1997-12-16 | Indena S.P.A. | Baccatine III derivatives |
IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
FR2732341A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
AU2187799A (en) * | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel taxaneterpine compounds |
IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
-
2000
- 2000-08-10 IT IT2000MI001869A patent/IT1318678B1/it active
-
2001
- 2001-07-27 EP EP01960578A patent/EP1307436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 US US10/343,991 patent/US6828445B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AT AT01960578T patent/ATE277919T1/de active
- 2001-07-27 CA CA002418829A patent/CA2418829C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 WO PCT/EP2001/008730 patent/WO2002012215A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-27 ES ES01960578T patent/ES2228929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 IL IL15433001A patent/IL154330A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-27 PT PT01960578T patent/PT1307436E/pt unknown
- 2001-07-27 CZ CZ20030365A patent/CZ302810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 JP JP2002518192A patent/JP4907043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 PL PL360087A patent/PL200868B1/pl unknown
- 2001-07-27 HU HU0303832A patent/HU229316B1/hu unknown
- 2001-07-27 RU RU2003103776/04A patent/RU2264394C2/ru active
- 2001-07-27 SK SK159-2003A patent/SK286653B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 DK DK01960578T patent/DK1307436T3/da active
- 2001-07-27 CN CNB2005100873136A patent/CN100349882C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AU AU8204001A patent/AU8204001A/xx active Pending
- 2001-07-27 AU AU2001282040A patent/AU2001282040B8/en not_active Expired
- 2001-07-27 KR KR1020037001790A patent/KR100853056B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-27 DE DE60106057T patent/DE60106057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 CN CNB018138675A patent/CN1254470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 SI SI200130208T patent/SI1307436T1/xx unknown
- 2001-07-27 CN CNA2007101617507A patent/CN101130528A/zh active Pending
-
2003
- 2003-02-06 IL IL154330A patent/IL154330A/en unknown
- 2003-02-07 NO NO20030609A patent/NO328124B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 HK HK03108269A patent/HK1055964A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-26 US US10/972,674 patent/US7078538B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-10 HK HK06108866A patent/HK1088325A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2488586C2 (ru) * | 2008-01-18 | 2013-07-27 | Индена С.П.А. | Твердые формы ортатаксела |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2572315C (en) | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel | |
CA2576231A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
CA2569498A1 (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
RU2275365C2 (ru) | Способ получения производных таксана | |
AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
RU2276147C2 (ru) | Способ получения паклитаксела | |
RU2291866C2 (ru) | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната | |
WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
CA2464336C (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate | |
EP1537093B1 (en) | Taxane derivatives functionalized at the 14- position and a process for the preparation thereof |