RU2263666C1 - Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition - Google Patents
Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2263666C1 RU2263666C1 RU2004110614/04A RU2004110614A RU2263666C1 RU 2263666 C1 RU2263666 C1 RU 2263666C1 RU 2004110614/04 A RU2004110614/04 A RU 2004110614/04A RU 2004110614 A RU2004110614 A RU 2004110614A RU 2263666 C1 RU2263666 C1 RU 2263666C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- sulfonyl
- acetic acid
- benzo
- dihydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.This invention relates to the synthesis of new chemicals, the search for new physiologically active substances, leader compounds and drug candidates, obtained by screening combinatorial or focused libraries of compounds, as well as to pharmaceutical compositions, methods for their preparation and use.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновым кислотам их эфирам и амидам, представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты, и т.д.), к фокусированной библиотеке и фармацевтической композиции.More specifically, the present invention relates to new heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their esters and amides of interest as potential physiologically active substances (agonists, antagonists and modulators of receptors, enzyme inhibitors, oncolytics, antibacterial and antiparasitic agents, etc.), focused library and pharmaceutical composition.
Существует большое количество синтетических сульфиновых кислот и их производных, прежде всего физиологически активных сульфонилалкилкарбоновых кислот, их эфиров и амидов. Так, например, в ряду сульфиновых кислот наиболее изученными являются алкилсульфиновые кислоты и арилсульфиновые кислоты и их производныеThere are a large number of synthetic sulfinic acids and their derivatives, primarily physiologically active sulfonylalkylcarboxylic acids, their esters and amides. For example, in the series of sulfinic acids, the most studied are alkyl sulfinic acids and arylsulfinic acids and their derivatives
(алкилсульфонил)алкилкарбоновые и (арилсульфонил)алкилкарбоновые кислоты, их эфиры и амиды. В научной и патентной литературе им посвящены сотни публикаций. В частности известна 3-(4-бифенилсульфонил)-пропионовая кислота [Child, R.G.; Osterberg, А.С.; Sloboda, А.Е.; Tomcufcik, A.S. Arzneim. Forsch. 1980, 30(4а), 695-702], N-гидрокси-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-фенил-бутирамид [Groneberg, R.D.; Burns, C.J.; Morrissette, M.M.; Ullrich, J.W.; et al. J. Med. Chem. 1999, 42 (4), 541-544], 3-бензолсульфонил-1-(2,6-диметилфенил)пирролидин-2,5-дион [Sumitomo Chemical Co. Pat. 1971, DE 2143601] и др.(alkylsulfonyl) alkylcarboxylic and (arylsulfonyl) alkylcarboxylic acids, their esters and amides. Hundreds of publications are devoted to them in the scientific and patent literature. In particular, 3- (4-biphenylsulfonyl) propionic acid is known [Child, R.G .; Osterberg, A.C .; Sloboda, A.E .; Tomcufcik, A.S. Arzneim. Forch 1980, 30 (4a), 695-702], N-hydroxy-3- (4-methoxybenzenesulfonyl) -4-phenyl-butyramide [Groneberg, R.D .; Burns, C.J .; Morrissette, M.M .; Ullrich, J.W .; et al. J. Med. Chem. 1999, 42 (4), 541-544], 3-benzenesulfonyl-1- (2,6-dimethylphenyl) pyrrolidin-2,5-dione [Sumitomo Chemical Co. Pat. 1971, DE 2143601] and others.
Среди гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновых кислот и их производных извесны: (тиофен-2-сульфонил)-уксусная кислота [JP 2001-294621А2, 2001], (пиррол-3-сульфонил)-уксусная кислота [Concepcio, M. et al. J. Chem. Soc., Perkin Tr. I, 1998, 19, 3285-3292. Chade, S. Et al. J. Heterocecl. Chem., 1998, 35(4), 933-938], (пиразол-4-сульфонил)-уксусная кислота [Alabaster, R.J. tt fl. J. Chem. Soc. Sec. C, 1970, 78-81], (имизазол-4-сульфонил)-уксусная кислота [Grant, B.J. J. Chem. Soc., Perkin Tr.I, 1990, 4, 955-963. Ирадян, М.А. Хим.-Фарм. Ж., 1987, 27(6), 667-672. Fisher, M.T. et al. Canad. J. Chem., 1961, 39, 785-788], (пиридин-З-сульфонил)-уксусная кислота [JP 2001-294621А2, 2001], (бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)-уксусная кислота и 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)-циклопропанкарбоновая кислота [Блюмина, М.В.; Ватлина, Л.П.; Кориков, П.В.; Кобылинский, Д.Б. Изв. Вузов. Хим. Хим. Технология, 2003, 46(5), 24-25] и их эфиры, а также 3-(2-тиенилсульфонил)пропионовая кислота и 3-(5-бром-2-тиенилсульфонил)пропионовая кислота и их хлорангидриды и амиды [Тюнева, И.В.; Филимонов, С.И.; Соловьев, М.Ю.; Балакин, К.Б.; Скоренко, А.В.; Дорогов, М.В. Изв. Вузов. Хим. Хим. Технология, 2003, 46(7), 77-82].Among the heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their derivatives, the well-known are: (thiophen-2-sulfonyl) -acetic acid [JP 2001-294621A2, 2001], (pyrrole-3-sulfonyl) -acetic acid [Concepcio, M. et al. J. Chem. Soc., Perkin Tr. I, 1998, 19, 3285-3292. Chade, S. Et al. J. Heterocecl. Chem., 1998, 35 (4), 933-938], (pyrazole-4-sulfonyl) -acetic acid [Alabaster, R.J. tt fl. J. Chem. Soc. Sec. C, 1970, 78-81], (imizazole-4-sulfonyl) -acetic acid [Grant, B.J. J. Chem. Soc., Perkin Tr.I, 1990, 4, 955-963. Iradyan, M.A. Chem.-Farm. J., 1987, 27 (6), 667-672. Fisher, M.T. et al. Canad. J. Chem., 1961, 39, 785-788], (pyridin-3-sulfonyl) -acetic acid [JP 2001-294621A2, 2001], (benzo [1,2,3] thiadiazole-4-sulfonyl) -acetic acid and 1- (benzo [1,2,3] thiadiazole-4-sulfonyl) cyclopropanecarboxylic acid [Blumina, M.V .; Vatlina, L.P .; Korikov, P.V .; Kobylinsky, D. B. Izv. Universities. Chem. Chem. Technology, 2003, 46 (5), 24-25] and their esters, as well as 3- (2-thienylsulfonyl) propionic acid and 3- (5-bromo-2-thienylsulfonyl) propionic acid and their acid chlorides and amides [Tyuneva, I.V .; Filimonov, S.I .; Soloviev, M.Yu .; Balakin, K.B .; Skorenko, A.V .; Dorogov, M.V. Izv. Universities. Chem. Chem. Technology, 2003, 46 (7), 77-82].
Известны сульфонилалкил карбоновые кислоты и их производные, проявляющие различные виды биологической активности. Так, например, 2-(2-хлорбензосульфонил)-N-циклопропилметил-пропиоамид является спазмалитиком [Taisho, 1990, JP 1992145062], 2-(6-нитро-2,3-диоксо-1-тетрагидро-бензо[т]хиноксалин-8-сульфонил)-ацетамид является АМРА антагонистом [Novo Nordisk, 1991, Pat. EP 0511152], 1-(1-гуанидино-4-хлор-изохинолин-7-сульфонил)-циклопентанкарбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид является урокиназным ингибитором [Pfiztr, 1999, Pat. EP 1077945, PCT WO 0005214], а N-(4-циано-3-трифторметилфенил)-3-(4-фторбензолсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-пропиоамид (Bicalutamide, Casodex. Raffolutil) является противораковым препаратом для лечения простаты [AstraZeneca, 1982, Pat. US 4636505, Pat. EP 0100172, Pat. JP 1990131462].Sulfonylalkyl carboxylic acids and their derivatives are known, exhibiting various types of biological activity. So, for example, 2- (2-chlorobenzosulfonyl) -N-cyclopropylmethyl-propioamide is an antispasmodic [Taisho, 1990, JP 1992145062], 2- (6-nitro-2,3-dioxo-1-tetrahydro-benzo [t] quinoxaline -8-sulfonyl) -acetamide is an AMPA antagonist [Novo Nordisk, 1991, Pat. EP 0511152], 1- (1-guanidino-4-chloro-isoquinoline-7-sulfonyl) cyclopentanecarboxylic acid (2-dimethylamino-ethyl) -amide is an urokinase inhibitor [Pfiztr, 1999, Pat. EP 1077945, PCT WO 0005214], and N- (4-cyano-3-trifluoromethylphenyl) -3- (4-fluorobenzenesulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-propioamide (Bicalutamide, Casodex. Raffolutil) is an anti-cancer drug for treating the prostate [AstraZeneca, 1982, Pat. US 4,636,505, Pat. EP 0100172, Pat. JP 1990131462].
Учитывая высокий биологический потенциал и широкий спектр физиологической активности сульфонилалкилкарбоновых кислот и их производных, актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих этих соединения, а также способов их получения и применения.Given the high biological potential and a wide range of physiological activity of sulfonylalkylcarboxylic acids and their derivatives, the development of new compounds of this type, focused libraries and pharmaceutical compositions including these compounds, as well as methods for their preparation and use, is relevant.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее гетероциклилсульфиновые кислоты, а на их основе новые гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновые кислоты и их производные, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.As a result of studies aimed at searching for new physiologically active substances, leader compounds, the inventors obtained previously unknown heterocyclylsulfinic acids, and based on them new heterocyclylsulfonyl-alkyl carboxylic acids and their derivatives, which are characterized by physiological activity, a focused library and a pharmaceutical composition including these compounds, developed methods for their preparation and use.
Следует отметить, что сведения о гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновых кислотах и их производных, опубликованные в патентной и научной литературе, ограничиваются лишь приведенными выше примерами.It should be noted that information on heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their derivatives, published in the patent and scientific literature, is limited only by the above examples.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the invention.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.“Combinatorial library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologues or analogues.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).“Focused library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances, specially organized in order to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization. The design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.“Hit compound” (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.“Leader compound” (“leader”) means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a particular biotarget related to a specific (or several) pathology or disease.
«Параллельный синтез» означает метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки.“Parallel synthesis” means the method of conducting combinatorial chemical synthesis of a library.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.“Scaffold” means the general structural formula, or molecular framework, or invariant region of compounds, characteristic of all compounds included in the combinatorial library.
«Нуклеофильный» означает электроноизбыточный реагент."Nucleophilic" means an electron-rich reagent.
«Электрофильный» означает электронодефицитный реагент."Electrophilic" means an electron-deficient reagent.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза, например, «нуклеофильный заместитель», «электрофильный заместитель», «NH-защитный заместитель» или «инертный заместитель».“Substituent” means a chemical radical that binds to a scaffold or intermediate in the course of their synthesis, for example, “nucleophilic substituent”, “electrophilic substituent”, “NH-protective substituent” or “inert substituent”.
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей, в том числе: «нуклеофильный заместитель», «электрофильный заместитель», «NH-защитный заместитель» и/или «инертный заместитель».“Optionally substituted radical” means a radical without substituents or containing one or more substituents, including: “nucleophilic substituent”, “electrophilic substituent”, “NH-protective substituent” and / or “inert substituent”.
«Нуклеофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентам, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.“Nucleophilic substituent” means a chemical radical that binds to scaffold as a result of reaction with nucleophilic reagents, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
«Электрофильный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C1-C7 алкил галогенидов, необязательно замещенных арилC1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилC1-C7алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометилов.“Electrophilic substituent” means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic halides (optionally substituted C 1 -C 7 alkyl halides, optionally substituted aryl C 1 -C 7 alkyl halides, optionally substituted heterocyclyl C 1 -C 7 alkyl halides, optionally substituted aryl halides, optionally substituted heterocyclyl halides), organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides idrides), esters of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanataminomethyls.
«NH-Защитный заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместител, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «NH-Защитные заместители» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wilts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.“NH-Protective Deputy” means a chemical radical that is attached to a scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide Deputy such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl 3-phenylpropionyl, etc. ), optionally substituted benzoyl, etc .; a carbamate substituent such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylfluorenyl, etc .; a sulfonyl substituent, for example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc. For more details, "NH-Protecting Substituents" are described in the book: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, TW and Wilts, PGM 1999, p. 494-653. John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, C7-C12 аралкил, замещенный инертными заместителями C1-C7 алкил, замещенный инертными заместителями C2-C7 алкенил, замещенный инертными заместителями аралкил, С7-C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-C12 акоксиалкил, C2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-C7 алкил, C2-C7 алкенил, C2-C7 алкинил, C1-C7 алкокси, С7-C12 аралкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-С7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-C7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил."Inert substituent" (or "non-interfering", "Non-interfering substituent") means a low or non-reactive radical including, but not limited to C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, C 7 -C 12 aralkyl substituted with inert substituents C 1 -C 7 alkyl substituted with inert substituents C 2 -C 7 alkenyl substituted with inert substituents aralkyl, C 7 -C 12 heterocyclylalkyl substituted with inert substituents of heterocyclylalkyl , C 7 -C 12 alkaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 -C 12 aoxy alkyl, C 2 -C 10 alkylsulfinyl, C 2 -C 10 alkylsulfonyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - (CH 2 ) m -N (C 1 -C 7 alkyl) n aryl substituted with inert substituents; aryl substituted with inert substituents alkoxy, fluoroalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyl, substituted with inert substituents heterocyclyl and nitroalkyl; where m and n are from 1 to 7. Preferred “inert substituents” are C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 7 alkynyl, C 1 -C 7 alkoxy, C 7 -C 12 aralkyl, C 7 -C 12 alkaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 -C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 -C 7 alkyl), - (CH 2 ) m -N (C 1 -C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько заместителей.“Aryl” means one or more aromatic rings, each of which includes 5 or 6 carbon atoms. “Aryl” may be a fused polycycle, for example, like naphthalene, or non-condensed, such as biphenyl. “Substituted aryl” has one or more substituents.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.“Halogen” means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например, как бипиридил.“Heterocycle” means one or more saturated, unsaturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, at least one of which is a heteroatom. Preferred heteroatoms are sulfur, oxygen and nitrogen. A “heterocycle” may be a condensed polycycle, for example, as benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, quinoline, or non-condensed, for example, as bipyridyl.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.“Azoheterocycle” means a heterocycle comprising at least one nitrogen atom, for example piperidine, morpholine, pyrrole, benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, quinoline.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько заместителей.“Substituted heterocycle” means a heterocycle having one or more substituents.
«Замещенный азогетероцикл» означает азогетероцикл, имеющий один или несколько заместителей.“Substituted azaheterocycle” means an azaheterocycle having one or more substituents.
Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновые кислоты и их производные.The aim of the present invention are new heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their derivatives.
Поставленная цель достигается гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновыми кислотами и их производными общей формулы 1This goal is achieved by heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their derivatives of General formula 1
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:or their pharmaceutically acceptable salts, N-oxides or hydrates, in which:
W представляет необязательно замещенный гетероциклический радикал, в том числе пиррол-3-ил, тиофен-2-ил, изооксазол-4-ил, пиразол-4-ил, имидазол-4-ил, пиридин-3-ил, 1Н- 2,4-диоксо-пиримидин-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил, 1,3-дигидро-2-оксо-индол-5-ил, 2,3-диоксо-1Н-индол-5-ил, 2-оксо-3Н-бензооксазол-6-ил, бензотиазол-6-ил, 1Н-бензимидазол-5-ил, 1H-бензимидазол-5-ил, бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 3,4-дигидро-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил, хинолин-8-ил, 1,4-дигидро-2,3-диоксо-хиноксалин-6-ил, 3-оксо-4Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил, 3-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-7-ил, 2,4-диоксо-1Н-хиназолин-6-ил, 2,4-диоксо-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-7-ил или 2,5-диоксо-3,4-дигидробензо[b][1,4]диазепин-7-ил;W represents an optionally substituted heterocyclic radical, including pyrrol-3-yl, thiophen-2-yl, isoxoxol-4-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-4-yl, pyridin-3-yl, 1H-2, 4-dioxo-pyrimidin-5-yl, 2,3-dihydro-1H-indol-5-yl, 2,3-dihydro-1H-indol-7-yl, 1,3-dihydro-2-oxo-indole- 5-yl, 2,3-dioxo-1H-indol-5-yl, 2-oxo-3H-benzooxazol-6-yl, benzothiazol-6-yl, 1H-benzimidazol-5-yl, 1H-benzimidazol-5- silt, benzo [1,2,5] oxadiazol-4-yl, benzo [1,2,5] thiadiazol-4-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl, 3,4-dihydro 2-oxo-1H-quinolin-6-yl, quinolin-8-yl, 1,4-dihydro-2,3-dioxo-quinoxaline-6-yl, 3-oxo-4H-benzo [1,4] oxazin- 7-yl , 3-oxo-4H-benzo [1,4] thiazin-7-yl, 2,4-dioxo-1H-quinazolin-6-yl, 2,4-dioxo-1,5-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-7-yl or 2,5-dioxo-3,4-dihydrobenzo [b] [1,4] diazepin-7-yl;
Y представляет необязательно замещенную метиленовую группу;Y represents an optionally substituted methylene group;
R1 атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную амино группу, необязательно замещенную азогетероциклил;R 1 is a chlorine atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted azaheterocyclyl;
n имеет значение 1, 2 или 3; илиn is 1, 2 or 3; or
Yn представляет собой атом углерода необязательно замещенного С3-С7циклоалкила или необязательно замещенного С4-С7гетероциклила;Y n represents a carbon atom of an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl or an optionally substituted C 4 -C 7 heterocyclyl;
исключая (тиофен-2-сульфонил)-уксусную кислоту, (пиррол-3-сульфонил)-уксусную кислоту, (пиразол-4-сульфонил)-уксусную кислоту, (имизазол-4-сульфонил)-уксусную кислоту, (пиридин-3-сульфонил)-уксусную кислоту, (бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)-уксусную кислоту, 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)-циклопропанкарбоновую кислоту и их эфиры, 3-(2-тиенилсульфонил)пропионовую кислоту, 3-(5-бром-2-тиенилсульфонил)пропионовую кислоту, их хлорангидриды и амиды.excluding (thiophen-2-sulfonyl) -acetic acid, (pyrrole-3-sulfonyl) -acetic acid, (pyrazole-4-sulfonyl) -acetic acid, (imizazole-4-sulfonyl) -acetic acid, (pyridin-3- sulfonyl) -acetic acid, (benzo [1,2,3] thiadiazole-4-sulfonyl) -acetic acid, 1- (benzo [1,2,3] thiadiazole-4-sulfonyl) -cyclopropanecarboxylic acid and their esters, 3 - (2-thienylsulfonyl) propionic acid, 3- (5-bromo-2-thienylsulfonyl) propionic acid, their chlorides and amides.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются 3-(гетероциклилсульфонил)-пропионовые кислоты и их производные общей формулы 1.1According to the invention, the most preferred compounds of the general formula 1 are 3- (heterocyclylsulfonyl) -propionic acids and their derivatives of the general formula 1.1
или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты, в которых:or their pharmaceutically acceptable salts, N-oxides or hydrates, in which:
W и R1 имеют вышеуказанное значение; R2 и R3 независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, или R2 и R3 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил; исключая 3-(2-тиенилсульфонил)пропионовую кислоту, 3-(5-бром-2-тиенилсульфонил)пропионовую кислоту, их хлорангидриды и амиды.W and R 1 have the above meaning; R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or an inert substituent, or R 2 and R 3 together with the carbon atoms to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl; excluding 3- (2-thienylsulfonyl) propionic acid, 3- (5-bromo-2-thienylsulfonyl) propionic acid, their acid chlorides and amides.
Согласно изобретению наиболее предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются (гетероциклилсульфонил)-уксусные кислоты и их производные общей формулы 1.2According to the invention, the most preferred compounds of the general formula 1 are (heterocyclylsulfonyl) -acetic acids and their derivatives of the general formula 1.2
или их фармацевтически приемлемые солями, N-оксиды или гидраты, в которых:or their pharmaceutically acceptable salts, N-oxides or hydrates, in which:
W и R1 имеют вышеуказанное значение; R4 и R5 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С3-С7циклоалкил или С4-С7гетероциклил; исключая (тиофен-2-сульфонил)-уксусную кислоту, (пиррол-3-сульфонил)-уксусную кислоту, (пиразол-4-сульфонил)-уксусную кислоту, (имизазол-4-сульфонил)-уксусную кислоту, (пиридин-3-сульфонил)-уксусную кислоту, (бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)-уксусную кислоту, 1-(бензо[1,2,3]тиадиазол-4-сульфонил)-циклопропанкарбоновую кислоту и их эфиры.W and R 1 have the above meaning; R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, an inert substituent, or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl or C 4 -C 7 heterocyclyl; excluding (thiophen-2-sulfonyl) -acetic acid, (pyrrole-3-sulfonyl) -acetic acid, (pyrazole-4-sulfonyl) -acetic acid, (imizazole-4-sulfonyl) -acetic acid, (pyridin-3- sulfonyl) acetic acid, (benzo [1,2,3] thiadiazole-4-sulfonyl) acetic acid, 1- (benzo [1,2,3] thiadiazole-4-sulfonyl) cyclopropanecarboxylic acid and their esters.
Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров.An object of the present invention is to provide a focused library for searching for biologically active leader compounds.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой, включающей, по крайней мере, одну (гетероциклилсульфонил)-алкилкарбоновую кислоту и ее производное общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.This goal is achieved by a focused library comprising at least one (heterocyclylsulfonyl) -alkylcarboxylic acid and its derivative of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof.
Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.The aim of the present invention is a new pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, включающей, по крайней мере, одну (гетероциклилсульфонил)-алкилкарбоновую кислоту и ее производное общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.The goal is achieved by a pharmaceutical composition comprising at least one (heterocyclylsulfonyl) -alkylcarboxylic acid and its derivative of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide or hydrate thereof.
Фармацевтически приемлемые соли соединений могут быть получены традиционным путем, например, действием на соединения соответствующей кислотой или основанием. N-оксиды могут быть получены окислением соответствующих азотсодержащих соединений. Гидраты соединений могут быть получены, например, при перекристаллизации из водных растворов или образуются спонтанно в процессе синтеза.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds can be prepared in a conventional manner, for example, by treating the compounds with an appropriate acid or base. N-oxides can be obtained by oxidation of the corresponding nitrogen-containing compounds. Hydrates of the compounds can be obtained, for example, by recrystallization from aqueous solutions or are formed spontaneously in the synthesis process.
Способ получения новых гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновых кислот и их производных основан на известных реакциях и заключается в сульфохлорировании гетероциклических соединений общей формулы 2, превращении образующихся сульфохлоридов 3 действием сульфита натрия в водно-щелочной среде в натриевые соли сульфиновых кислот 4, а затем действием на последние уксусной кислотой в сульфиновые кислоты 5 по приведенной ниже схеме:The method for producing new heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their derivatives is based on known reactions and consists in sulfochlorination of heterocyclic compounds of the general formula 2, conversion of the resulting sulfochlorides 3 by the action of sodium sulfite in an aqueous alkaline medium into sodium salts of sulfinic acids 4, and then by the action of acetic acid on the latter. to sulfinic acids 5 according to the scheme below:
где W имеет вышеуказанное значение.where W has the above meaning.
Взаимодействием солей сульфиновых кислот общей формулы 4 с алкилаторами общей формулы 6 получают гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновые кислоты и их производные по приведенной ниже схеме:By the interaction of salts of sulfinic acids of general formula 4 with alkylators of general formula 6, heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids and their derivatives are prepared according to the scheme below:
в которых W, R1, Y и n имеют вышеуказанное значение.in which W, R 1 , Y and n have the above meaning.
3-(Гетероциклилсульфонил)-пропионовыех кислоты и их производных общей формулы 1.1 получают взаимодействием сульфиновых кислот общей формулы 5 с акриловыми кислотами и их производными общей формулы 7.3- (Heterocyclylsulfonyl) propionic acids and their derivatives of the general formula 1.1 are prepared by reacting sulfinic acids of the general formula 5 with acrylic acids and their derivatives of the general formula 7.
в которых W, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.in which W, R 1 , R 2 and R 3 have the above meaning.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализа.The invention is described below using examples of the preparation of specific compounds and a focused library. The structures of the obtained compounds were confirmed by chromatographic and spectral analysis.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples illustrate but do not limit the invention.
Пример 1. Общий способ получения гетероциклилсульфонил хлоридов общей формулы 3. Прибавляли в течение 30 мин при перемешивании и 30-40°С гетероциклическое соединение 2 (0,1 моль) к хлорсульфоновой кислоте [20 мл (0.3 моль)]. Реакционную смесь перемешивали при 40°С 15 мин и прибавляли при перемешивании и 50-70°С PCl5 [25.0 г. (0.12 моль)]. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали 1 час, после чего охлаждали до 5°С и выливали в лед (500 г). Осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой и экстрагируют хлороформом (100 мл). Экстракт промывали водой, сушили, отгоняли в вакууме хлороформм, остаток в случае необходимости перекристаллизовывали из подходящего растворителя. Получали гетероциклилсульфонил хлориды 3, выход и т.пл. которых приведены в таблице 1.Example 1. The general method for producing heterocyclylsulfonyl chlorides of the general formula 3. Heterocyclic compound 2 (0.1 mol) was added over 30 minutes with stirring to chlorosulfonic acid [20 ml (0.3 mol)]. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 15 minutes and PCl 5 [25.0 g (0.12 mol)] was added with stirring at 50-70 ° C. The reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred for 1 hour, after which it was cooled to 5 ° C and poured into ice (500 g). The precipitate was filtered off, washed on the filter with water and extracted with chloroform (100 ml). The extract was washed with water, dried, chloroform was distilled off in vacuo, the residue was recrystallized, if necessary, from a suitable solvent. Received heterocyclylsulfonyl chloride 3, yield, and so pl. which are given in table 1.
Пример 2. Общий способ получения натриевых солей гетероциклилсульфиновых кислот общей формулы 4. К раствору Na2SO3 [63 г (0.5 моль)] и NaHCO3 [4,2 г (0.05 моль] в воде (330 мл) прибавляли в течение 1 часа при 85-90°С и перемешивании гетероциклилсульфонил хлорида 3 (0.5 моль), поддерживая рН 9-10 прибавлением 30% водного NaOH. Реакционную смесь перемешивали 30 мин, охлаждали при 5°С в течение ночи, осадок отфильтровывали и сушили при комнатной температуре. Получали натриевую соль гетероциклилсульфиновой кислоты общей формулы 4 с выходом 75-97%, которую использовали в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.Example 2. The general method for the preparation of sodium salts of heterocyclylsulfinic acids of the general formula 4. To a solution of Na 2 SO 3 [63 g (0.5 mol)] and NaHCO 3 [4.2 g (0.05 mol] in water (330 ml) were added over 1 hours at 85-90 ° C and stirring heterocyclylsulfonyl chloride 3 (0.5 mol), maintaining a pH of 9-10 by adding 30% aqueous NaOH.The reaction mixture was stirred for 30 min, cooled at 5 ° C overnight, the precipitate was filtered off and dried at room temperature Received the sodium salt of heterocyclylsulfinic acid of General formula 4 with a yield of 75-97%, which was used in distant yshih syntheses without further purification.
Пример 3. Общий способ получения 3-(гетероциклилсульфонил)-пропионовых кислот общей формулы 1 (n=2, R1=ОН). Способ, пригодный для параллельного синтеза комбинаторной библиотеки соединений общей формулы 1 (n=2, R1=ОН). К раствору натриевой соли гетероциклилсульфиновой кислоты общей формулы 4 (0,5 моль) в смеси воды (500 мль) прибавляли уксусную кислоту (0,5 моль). К полученному раствору гетероциклилсульфиновой кислоты общей формулы 5 прибавляли в течение 20-30 мин при перемешивании и 20°С акриловую кислоту общей формулы 7 (R1 = ОН) (0,5 моль). Осадок отфильтровывали, получали 3-(гетероциклилсульфонил)-пропионовую кислоту общей формулы 1 (R1=ОН) с выходом 80-92% (Таблица 2).Example 3. The General method of obtaining 3- (heterocyclylsulfonyl) -propionic acids of General formula 1 (n = 2, R 1 = OH). A method suitable for parallel synthesis of a combinatorial library of compounds of general formula 1 (n = 2, R 1 = OH). Acetic acid (0.5 mol) was added to a solution of the sodium salt of heterocyclylsulfinic acid of the general formula 4 (0.5 mol) in a mixture of water (500 ml). To the resulting solution of heterocyclylsulfinic acid of the general formula 5, acrylic acid of the general formula 7 (R 1 = OH) (0.5 mol) was added over 20-30 minutes with stirring. The precipitate was filtered off, and 3- (heterocyclylsulfonyl) -propionic acid of the general formula 1 (R 1 = OH) was obtained in a yield of 80-92% (Table 2).
Пример 4. Общий способ получени хлорангидридов (гетероциклилсульфонил)-алкилкарбоновых кислот общей формулы 1 (R1 = Cl). Прибавляли в течение 40 мин при комнатной температуре гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновую кислоту общей формулы 1 (R1=ОН) (0,1 моль) к раствору PCl5 (0,15 моль) в толуоле (300 мл). Затем реакционную массу кипятили при перемешивании до полного растворения кислоты 1 (R1=ОН), после чего реакционную массу охлождали, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали, если необходимо, из подходящего растворителя. Получали хлорангидриды (гетероциклилсульфонил)-алкилкарбоновых кислот общей формулы 1 (R1=Cl) с выходом 50-75% (Таблица 3).Example 4. A General Method for the Preparation of (heterocyclylsulfonyl) alkylcarboxylic acid chlorides of the general formula 1 (R 1 = Cl). Heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acid of general formula 1 (R 1 = OH) (0.1 mol) was added over 40 minutes at room temperature to a solution of PCl 5 (0.15 mol) in toluene (300 ml). Then the reaction mass was boiled with stirring until acid 1 was completely dissolved (R 1 = OH), after which the reaction mass was cooled, the precipitate was filtered off and recrystallized, if necessary, from a suitable solvent. Received acid chlorides (heterocyclylsulfonyl) -alkylcarboxylic acids of General formula 1 (R 1 = Cl) with a yield of 50-75% (Table 3).
Пример 5. Общий способ получени амидов (гетероциклилсульфонил)-алкилкарбоновых кислот общей формулы 1 (R1=NR7R8). Способ, пригодный для параллельного синтеза комбинаторной библиотеки соединений общей формулы 1 (R1=NR7R8).Example 5. General method for the preparation of amides of (heterocyclylsulfonyl) alkylcarboxylic acids of the general formula 1 (R 1 = NR 7 R 8 ). A method suitable for parallel synthesis of a combinatorial library of compounds of general formula 1 (R 1 = NR 7 R 8 ).
Способ А. К растворам соответствующих аминов или азогетероциклов общей формулы HNR7R8 9 (1,5 ммоль), триэтиламина [0,26 мл (1,8-2 ммоль)] в ДМФ охлажденным до 10°С при перемешивании прибавляли соответствующие хлорангидриды общей формулы 1 (R1=Cl) (1,5 ммоль). Реакционные массы перемешивали 1 час при 55°С и разбавляли водой, осадки отфильтровывали и перекристаллизовывыли из метанола. Получали с выходом 30-95% комбинаторную библиотеку замещенных амидов (гетероциклилсульфонил)-алкилкарбоновых кислот 1 (R1=NR7R8), представленных в Таблицах 4 и 5.Method A. To the solutions of the corresponding amines or azoheterocycles of the general formula HNR 7 R 8 9 (1.5 mmol), triethylamine [0.26 ml (1.8-2 mmol)] in DMF, the corresponding acid chlorides were added with stirring cooled to 10 ° C with stirring general formula 1 (R 1 = Cl) (1.5 mmol). The reaction masses were stirred for 1 hour at 55 ° C and diluted with water, the precipitates were filtered off and recrystallized from methanol. Received with a yield of 30-95% combinatorial library of substituted amides (heterocyclylsulfonyl) -alkylcarboxylic acids 1 (R 1 = NR 7 R 8 ), are presented in Tables 4 and 5.
Способ Б. Нагревали смесь гетероциклилсульфонил-алкилкарбоновых кислот общей формулы 1 (R1=ОН) (0,0011 моль) и карбодиимидазола [0.16 г (0,001 моль)] в сухом диоксане (5 мл) при 40-60°С в течение 2 часов. К реакционной массе прибавляли соответствующий амин или азогетероцикл общей формулы 9 (0,0011 моль). Реакционную массу кипятили 1-2 часа, охлаждали и разбавляли водой. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из МеОН или MeOH/DMF. Получали комбинаторную библиотеку амидов 1 (R1=NR7R8) с выходом 30-75%, представленных в Таблицах 4 и 5.Method B. A mixture of heterocyclylsulfonyl-alkylcarboxylic acids of the general formula 1 (R 1 = OH) (0.0011 mol) and carbodiimidazole [0.16 g (0.001 mol)] in dry dioxane (5 ml) was heated at 40-60 ° C for 2 hours. The corresponding amine or azoheterocycle of the general formula 9 (0.0011 mol) was added to the reaction mass. The reaction mass was boiled for 1-2 hours, cooled and diluted with water. The precipitate was filtered off and recrystallized from MeOH or MeOH / DMF. Received a combinatorial library of amides 1 (R 1 = NR 7 R 8 ) with a yield of 30-75%, are presented in Tables 4 and 5.
Примеры 6. Составили фокусированную библиотеку, включающую 196 соединений общей формулы 1.1 (таблица 4) и 46 соединений общей формулы 1.2 (таблица 5) и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживался в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.Examples 6. Compiled a focused library comprising 196 compounds of general formula 1.1 (table 4) and 46 compounds of general formula 1.2 (table 5) and tested its ability to inhibit the activity of protein kinase, which was determined as follows. A solution of the polypeptide (Calbiochem, USA), consisting of a random sequence of glutamic acid and tyrosine in a quantitative ratio of 4: 1, respectively, was kept in the wells of 96-well plates with an optically transparent bottom overnight. During this time, the polypeptide was firmly absorbed on the surface of the wells. The sorbed polypeptide served as a substrate for the kinase that phosphorylated tyrosine in the polypeptide.
Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату 1 пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, o-phenolenediamme dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).100 microliters of 1U kinase (Calbiochem, USA, 1U was determined as the concentration of this enzyme capable of attaching 1 picomole phosphate to the substrate in 1 minute) to wells with an adsorbed polypeptide without test compounds (control activity) or in the presence of different concentrations of these compounds was added. After a 30-minute incubation, these solutions were removed by shaking from the wells and the wells were washed twice with physiological saline. 100 microliters of a solution of antiphosphothyrosine monoclonal IGg antibodies with conjugated horseradish peroxidase were poured into the wells (Sigma, USA). The amount of bound antibodies was determined by the corresponding peroxidase activity, which, in turn, was determined by the rate of conversion of the peroxidase substrate (OPD, o-phenolenediamme dihydrochloride, Sigma) to the colored product. The concentration of this product, formed after 30 minutes of the reaction, was determined by the optical density at 490 nm, measured using a parallel 96-well reader VICTOR 2 V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки:To calculate the percent inhibition of kinase activity, each 96-well plate contained the following control wells:
1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы;1) a reaction solution containing all components except kinase;
2) реакционный раствор вместе с киназой.2) the reaction solution together with the kinase.
Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности, и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:The optical density measured in the control wells (1) was taken as zero activity (OD 0 ), and the optical density measured in the control wells (2) was taken as 100% (OD 100 ). The optical densities measured in the presence of the test compounds (OD i ) were expressed as a percentage of the maximum activity, and the percentage inhibition of kinase activity was calculated by the following formula:
Величины ингибирования ABL-киназы (тирозиновой киназы, ответственной за развитие лейкемии Абельсона, - хронической миелогенной лейкемии,) полученные при испытании фокусированной библиотеки соединений 1 при концентрации 30 мкМ, колеблются в интервале от 2 до 20%, что подтверждает биологическую активность соединений общей формулы 1.The inhibition values of ABL kinase (tyrosine kinase responsible for the development of Abelson’s leukemia, chronic myelogenous leukemia) obtained by testing a focused library of compounds 1 at a concentration of 30 μM, range from 2 to 20%, which confirms the biological activity of compounds of the general formula 1 .
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004110614/04A RU2263666C1 (en) | 2004-04-08 | 2004-04-08 | Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004110614/04A RU2263666C1 (en) | 2004-04-08 | 2004-04-08 | Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2263666C1 true RU2263666C1 (en) | 2005-11-10 |
Family
ID=35865422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004110614/04A RU2263666C1 (en) | 2004-04-08 | 2004-04-08 | Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2263666C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010065824A3 (en) * | 2008-12-04 | 2010-10-07 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8952157B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US9045420B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9072748B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
-
2004
- 2004-04-08 RU RU2004110614/04A patent/RU2263666C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (5)
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010065824A3 (en) * | 2008-12-04 | 2010-10-07 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8952157B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US9029404B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-05-12 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US9303025B2 (en) | 2008-12-04 | 2016-04-05 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US9045420B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9073855B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2 selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9072748B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9125913B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-09-08 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
| US9315488B2 (en) | 2008-12-05 | 2016-04-19 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2266906C1 (en) | Anellated carbamoyl azaheterocycles, methods for their preparing (variants), pharmaceutical composition, focused library | |
| US9567324B2 (en) | Substituted nicotinamide derivatives as kinase inhibitors | |
| JP5722280B2 (en) | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof | |
| US20110237578A1 (en) | Amide compounds, compositions and uses thereof | |
| CN108349940A (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| CA2896813A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
| EP3027612A1 (en) | 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine s-oxide derivatives and their use as dopamine d2 receptor antagonists | |
| GB2406856A (en) | Novel amide compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| JP2004523583A5 (en) | ||
| RU2302417C1 (en) | 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, methods of preparation thereof, combinatory library, and focused library | |
| Lovering et al. | Rational approach to highly potent and selective apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) inhibitors | |
| KR20220053557A (en) | Benzenesulfonamide derivatives and uses thereof | |
| RU2263666C1 (en) | Heterocyclylsulfinic acids and their derivatives, focused library and pharmaceutical composition | |
| WO2000055143A1 (en) | Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators | |
| TW200526630A (en) | Novel pyridine derivatives | |
| RU2281947C1 (en) | Anellated cabamoylazaheterocycles, focused library, pharmaceutical composition and method for its preparing | |
| US20170239237A1 (en) | Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof | |
| KR20120004529A (en) | 5-alkynyl-pyridines | |
| KR20120027402A (en) | Inhibitor compounds of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| CN105968095B (en) | Indoles virtue sulfone derivatives and the preparation method and application thereof | |
| JP2011526936A (en) | Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer | |
| FI85484C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIPSYKOTISKA PYRIDINYLPIPERAZINDERIVAT SOM INNEHAOLLER EN KONDENSERAD RING. | |
| WO2003076403A1 (en) | 1,2-disubstituded-6-oxo-3-phenyl-piperidine-3-carboxamides and combinatorial libraries thereof | |
| CN107163028B (en) | A kind of benzamides Hedgehog inhibitor and its preparation method and application | |
| WO2023057414A1 (en) | Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070409 |