RU2258069C2

RU2258069C2 - Methods for preparing benzoxazine derivative, methods for preparing its intermediate compound and intermediate compounds

Info

Publication number: RU2258069C2
Application number: RU2002105997/04A
Authority: RU
Inventors: Коудзи САТО (JP); Коудзи САТО; Ёсихиро ТАКАЯНАГИ (JP); Ёсихиро ТАКАЯНАГИ; Кацухико ОКАНО (JP); Кацухико ОКАНО; Кеидзи НАКАЯМА (JP); Кеидзи НАКАЯМА; Акихиро ИМУРА (JP); Акихиро ИМУРА; Микихиро ИТОХ (JP); Микихиро ИТОХ; Цутому ЯГИ (JP); Цутому ЯГИ; Юкинари КОБАЯСИ (JP); Юкинари КОБАЯСИ; Томоюки НАГАИ (JP); Томоюки НАГАИ
Original assignee: Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2005-08-10

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine.

SUBSTANCE: invention describes a method for preparing derivatives of benzoxazine and describes a method for preparing compound represented by the formula

. Method involves of compound represented by the formula (I):

with compound represented by the formula (II-1-a):

in the presence of a base to form compound represented by the formula (III-1-a):

followed by reduction of this compound to compound represented by the formula (IV-a):

, interaction of this compound with compound represented by the following formula:

to form compound represented by the formula (V-a):

and the following treatment of this compound in the presence of a base to obtain compound represented by the formula (VI-a):

, treatment of this compound with compound of boron trifluorine and its conversion by this manner to the boron chelate compound represented by the following formula:

followed by reaction of this compound with 4-methylpiperazine to obtain compound represented by the following formula:

followed by cleavage and elimination of boron chelate of this compound. In each of above given formulas X¹, X² and X³ represents independently halogen atom; R¹ represents a leaving group; R³ represents hydrogen atom or carboxyl-protecting group; R⁴ represents hydroxyl-protecting group; each R⁵ and R⁶ represents independently alkyl group comprising 1-6 carbon atoms; R⁷ represents carboxyl-protecting group; Y represents alkoxy-group comprising 1-6 carbon atoms, halogen atom or dialkylamino-group (wherein alkyl groups can be similar or different and each represents alkyl group comprising 1-6 carbon atoms). Also, invention describes variants above described method, methods for preparing intermediate compounds and intermediate compound. Invention provides industrially favorable methods for preparing intermediate compounds that are useful for preparing compounds with antibacterial properties.

EFFECT: improved preparing methods, valuable properties of compounds.

96 cl, 102 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые полезны при получении антибактериальных соединений, и способам их получения. Предшествующий уровень техникиThe present invention relates to intermediates that are useful in the preparation of antibacterial compounds, and methods for their preparation. State of the art

(3S)-(-)-9-Фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота (левофлаксацин, LVFX: JP-A-62-252790, термин "JP-A", используемый в данном описании, означает не прошедшую экспертизу опубликованную заявку на патент Японии)(3S) - (-) - 9-Fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid (levoflaxacin, LVFX: JP-A-62-252790, the term "JP-A" used in this description means an unexamined published Japanese patent application)

известна в качестве превосходного синтетического антибактериального агента.Known as an excellent synthetic antibacterial agent.

В качестве промежуточных соединений при получении данного левофлоксацина также полезны соединения, представленные формулой (VI-a) (далее называемые здесь соединениями (VI-a);Also useful as intermediates in the preparation of this levofloxacin are compounds represented by formula (VI-a) (hereinafter referred to as compounds (VI-a);

то же самое применимо к соединениям, представленным другими формулами):the same applies to compounds represented by other formulas):

(в которой Х¹ и X², каждый независимо, представляет атом галогена).(in which X ¹ and X ² each independently represents a halogen atom).

В качестве промежуточных соединений для рацемической 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты (офлаксацин, OFLX):As intermediates for racemic 9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1 , 4] benzoxazine-6-carboxylic acid (oflaxacin, OFLX):

полезны соединения, представленные формулой (VI):useful compounds represented by formula (VI):

(в которой X¹ и X², каждый независимо, представляет атом галогена, и R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет алкильную группу). Обычными способами получения соединения (VI-а) являются следующие.(in which X ¹ and X ² each independently represents a halogen atom, and R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group). Common methods for preparing compound (VI-a) are as follows.

Способ получения, о котором сообщается в патенте Японии №2612327, показанный выше на схеме, страдает в результате проблемы возникновения эпимеризации в основных или кислых условиях и таким образом выход оптически активного (R)-NPNB снижается.The preparation method reported in Japanese Patent No. 2612327 shown in the above diagram suffers as a result of the problem of epimerization under basic or acidic conditions, and thus the yield of optically active (R) -NPNB is reduced.

В способе, о котором сообщается в патенте Японии №2771871, который является способом микробного восстановления, трудности заключаются в очистке продукта, поскольку физические свойства продукта не сильно отличаются от свойств исходного вещества.In the method disclosed in Japanese Patent No. 2771871, which is a microbial reduction method, the difficulty lies in purifying the product, since the physical properties of the product are not very different from the properties of the starting material.

Далее, способ, о котором сообщается в патенте Японии №2573269, требует значительного усовершенствования для использования в качестве промышленного процесса, поскольку в качестве восстанавливающего агента здесь используют дорогой асимметрический ацилоксиборгидрид щелочного металла.Further, the method reported in Japanese Patent No. 2573269 requires significant improvement for use as an industrial process, since an expensive asymmetric alkali metal acyloxyborohydride is used here as a reducing agent.

В способе оптического разделения, о котором сообщается в JP-B-7-20946 (термин "JP-B", используемый в данном описании, означает «публикацию прошедшей экспертизу заявки на патент Японии), кроме того, возникает потребность в рассмотрении вопроса повторного использования ненужного изомера, который образуется теоретически в 50% соотношении.In the optical separation method reported in JP-B-7-20946 (the term “JP-B” used in this description means “publication of an examination of a Japanese patent application), there is also a need to consider reuse unnecessary isomer, which is formed theoretically in a 50% ratio.

Способ получения, о котором сообщается в патенте США 5644056, относится к реакции рацемата. Следовательно, для получения левофлоксацина данным способом требуется оптически разделить полученный продукт, а ненужный изомер следует рацемизировать или инвертировать. Кроме того, в описании данного патента нет никаких экспериментальных примеров получения оптически активного соединения.The production method reported in US Pat. No. 5,644,056 relates to a racemate reaction. Therefore, to obtain levofloxacin by this method, it is necessary to optically separate the resulting product, and the unnecessary isomer should be racemized or inverted. In addition, in the description of this patent there are no experimental examples of the preparation of an optically active compound.

Способ, о котором сообщается в китайском документе (Chinese Chemical Letters, Vol.6, No.10, 57-860 (1995)), страдает в результате той проблемы, что необходима дополнительная стадия снятия используемой в качестве защитной группы п-толуолсульфонилоксигруппы.The method described in the Chinese document (Chinese Chemical Letters, Vol.6, No.10, 57-860 (1995)) suffers from the problem that an additional step of removing the p-toluenesulfonyloxy group used as a protective group is necessary.

Описание изобретенияDescription of the invention

Настоящее изобретение относится к способам, с помощью которых соединение (VI-a), важное в качестве промежуточного соединения при получении левофлоксацина, может экономически синтезироваться в течение короткого времени, и которые, таким образом, представляют собой промышленно благоприятные способы получения. В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения установили, что цель может быть достигнута с помощью получения промежуточного соединения левофлоксацина в соответствии со следующими путями синтеза, завершив, таким образом, настоящее изобретение. На следующей схеме показаны способы получения соединения (VI) из соединения (I) согласно настоящему изобретению.The present invention relates to methods by which the compound (VI-a), which is important as an intermediate in the preparation of levofloxacin, can be synthesized economically in a short time, and which thus represent industrially favorable methods of preparation. As a result of intensive research, the authors of the present invention found that the goal can be achieved by obtaining the intermediate compound of levofloxacin in accordance with the following synthetic routes, thus completing the present invention. The following diagram shows methods for preparing compound (VI) from compound (I) according to the present invention.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет процессы промышленно выгодного получения соединения, представленного формулой (VI-a), которое является промежуточным соединением для промышленно выгодного получения левофлоксацина:

Accordingly, the present invention provides processes for the industrially advantageous preparation of a compound represented by the formula (VI-a), which is an intermediate for the industrially advantageous preparation of levofloxacin:

А именно, настоящее изобретение относится к следующим способам.Namely, the present invention relates to the following methods.

Способ А:Method A:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):A method comprising the reaction of a compound represented by formula (I):

с соединением, представленным формулой (II-1-a), в присутствии основания:with the compound represented by formula (II-1-a), in the presence of a base:

давая соединение, представленное формулой (III-1-а):giving the compound represented by formula (III-1-a):

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):reducing this compound to a compound represented by formula (IV-a):

реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:the reaction of this compound with a compound represented by the following formula:

давая соединение, представленное формулой (V-a):giving a compound represented by formula (V-a):

а затем обработку данного соединения в присутствии основания.and then treating the compound in the presence of a base.

Способ ВMethod B

с соединением, представленным формулой (II-2-a), в присутствии основания:with the compound represented by formula (II-2-a), in the presence of a base:

давая соединение, представленное формулой (III-2-a):giving the compound represented by formula (III-2-a):

элиминирование защитной группы гидроксила (заместитель R⁴) данного соединения, с получением соединения, представленного формулой (IV-a):elimination of the hydroxyl protecting group (R ⁴ substituent) of this compound to give a compound represented by formula (IV-a):

взаимодействие данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:the interaction of this compound with a compound represented by the following formula:

Способ С:Method C:

с соединением, представленным формулой (II-1-a), в присутствии основанияwith the compound represented by formula (II-1-a), in the presence of a base

давая соединение, представленное формулой (III-1-a):giving the compound represented by formula (III-1-a):

обработку данного соединения в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (VII-a):treating this compound in the presence of a base to obtain a compound represented by formula (VII-a):

и реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:and the reaction of this compound with a compound represented by the following formula:

Способ D:Method D:

а затем взаимодействие данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:and then the interaction of this compound with a compound represented by the following formula:

Способ Е:Method E:

с соединением, представленным формулой (II-1), в присутствии основания:with the compound represented by formula (II-1), in the presence of a base:

давая соединение, представленное формулой (III-1):giving a compound represented by formula (III-1):

а затем подвергают данное соединение следующим методам 1 или 2;and then subjecting the compound to the following methods 1 or 2;

Метод 1:Method 1:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, метод включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, и после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси;in the case of the compound represented by formula (III-1) in which R ^{3 is} not a hydrogen atom, the method involves treating the compound with an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the ester, or the liquid culture medium of the microorganism, cells of the microorganism or processed cells of the microorganism, and after completion of this treatment, the selection of the product from the treated liquid mixture;

Метод 2:Method 2:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, метод, который включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием;in the case of a compound represented by the formula (III-1) in which R ³ represents a hydrogen atom, a method that involves the optical separation of the compound by reaction with an optically active organic base;

с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:to obtain a carboxylic acid compound represented by the following formula:

этерификацию данного соединения в присутствии спирта, представленного следующей формулой:the esterification of this compound in the presence of an alcohol represented by the following formula:

R⁷-OHR ⁷ -OH

с получением сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:to obtain an ester compound represented by the following formula:

Способ F:Method F:

Метод 1:Method 1:

Метод 2:Method 2:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, метод включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием;in the case of a compound represented by formula (III-1) in which R ³ represents a hydrogen atom, the method includes the optical separation of the compound by reaction with an optically active organic base;

R⁷-OHR ⁷ -OH

обработку данного соединения в присутствии основания, давая соединение, представленное формулой (VII-a):treating this compound in the presence of a base to give a compound represented by formula (VII-a):

а затем реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:and then the reaction of the compound with a compound represented by the following formula:

Способ G:Method G:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного следующей формулой:A method comprising reacting a compound represented by the following formula:

или следующей формулой:or the following formula:

с соединением, представленным следующей формулой, в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода, необязательно в присутствии дегидратирующего агента или кислоты:with a compound represented by the following formula, in the presence of a metal catalyst in a hydrogen gas atmosphere, optionally in the presence of a dehydrating agent or acid:

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

Метод 1:Method 1:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, метод включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, и после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси.in the case of the compound represented by formula (III-1) in which R ^{3 is} not a hydrogen atom, the method involves treating the compound with an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the ester, or the liquid culture medium of the microorganism, cells of the microorganism or processed cells of the microorganism, and after completion of this treatment, the selection of the product from the treated liquid mixture.

Метод 2:Method 2:

R⁷-OHR ⁷ -OH

Способ Н:Method H:

или следующей формулой:or the following formula:

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

а затем подвергают данное соединение следующим методам 1 или 2.and then subjecting the compound to the following methods 1 or 2.

Метод 1:Method 1:

Метод 2:Method 2:

R⁷-OHR ⁷ -OH

Способ IMethod I

с соединением, представленным следующей формулой:with a compound represented by the following formula:

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

давая соединение, представленное следующей формулой:giving a compound represented by the following formula:

асимметрическое восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (III-1-a):asymmetric reduction of this compound to the compound represented by formula (III-1-a):

Способ J:Method J:

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

обработку данного соединения в присутствии основания, давая соединение, представленное формулой (VII-а):treating this compound in the presence of a base to give a compound represented by formula (VII-a):

[в каждой из вышеуказанных формул, X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет атом галогена; R¹ представляет уходящую группу; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁴ представляет защитную группу гидроксила;[in each of the above formulas, X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ¹ represents a leaving group; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ⁴ represents a hydroxyl protecting group;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R⁷ представляет защитную группу карбоксила; и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными, и каждая представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода); и заместители, которые будут использованы далее, имеют, соответственно, такие же значения, как определено выше].R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms; R ⁷ represents a carboxyl protecting group; and Y represents an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups may be the same or different, and each represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms); and the substituents that will be used later have, respectively, the same meanings as defined above].

Настоящее изобретение дополнительно относится к следующим способам, составляющим каждый из способов, как описано выше.The present invention further relates to the following methods comprising each of the methods as described above.

Относительно способов получения соединения, представленного формулой (III-a) в способах G и Н;Regarding methods for producing the compound represented by formula (III-a) in methods G and H;

способ получения соединения, представленного формулой (III-1)The method of obtaining the compound represented by formula (III-1)

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (I-0):characterized by the reaction of a compound represented by formula (I-0):

(где Z представляет нитрогруппу или аминогруппу; а другие группы являются такими, как определено выше)(where Z represents a nitro group or an amino group; and other groups are as defined above)

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

необязательно в присутствии акцептора кислоты или кислоты, в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода;optionally in the presence of an acid or acid acceptor, in the presence of a metal catalyst in a hydrogen gas atmosphere;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где R³ представляет атом водорода;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where R ³ represents a hydrogen atom;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где R³ представляет метильную группу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where R ³ represents a methyl group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где R³ представляет этильную группу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where R ³ represents an ethyl group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents an amino group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents a nitro group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу и R³представляет атом водорода;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents an amino group and R ³ represents a hydrogen atom;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу и R³представляет метильную группу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents an amino group and R ³ represents a methyl group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу и R³представляет этильную группу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents an amino group and R ³ represents an ethyl group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу и R³представляет атом водорода;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents a nitro group and R ³ represents a hydrogen atom;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу и R³представляет метильную группу;the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents a nitro group and R ³ represents a methyl group;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу и R представляет этильную группу.the above method of obtaining the compound represented by formula (III-1), where Z represents a nitro group and R represents an ethyl group.

Относительно способов, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;Regarding methods, including the selection of a single optical isomer in methods E, F, G and H;

способ получения соединения карбоновой кислоты, представленной следующей формулой:A method of obtaining a carboxylic acid compound represented by the following formula:

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1):characterized by treating the ester compound in a series of compounds represented by the formula (III-1):

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем выделение продукта из обработанной жидкой среды;an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then isolating the product from the treated liquid medium;

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем удаление соединения, представленного формулой (III-1-b) из обработанной жидкой среды;an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then removing the compound represented by formula (III-1-b) from the treated liquid medium;

способ получения сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-a):A method of producing an ester compound among compounds represented by the formula (III-1-a):

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем выделение соединения из обработанной жидкой среды;an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then isolating the compound from the treated liquid medium;

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем удаление соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой из обработанной жидкой среды;an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then removing a carboxylic acid compound represented by the following formula from a treated liquid medium;

каждый из вышеописанных способов получения, где R³представляет метильную группу;each of the above production methods, where R ³ represents a methyl group;

каждый из вышеописанных способов получения, где R³ представляет этильную группу;each of the above production methods, where R ³ represents an ethyl group;

каждый из вышеописанных способов получения, где используемый при обработке фермент представляет собой эстеразу, протеазу или химотрипсин;each of the above production methods, where the enzyme used in the processing is esterase, protease or chymotrypsin;

каждый из описанных выше способов получения, где микроорганизм представляет собой микроорганизм, выбранный из бактерий, принадлежащих к роду Bacillus, Micrococcus и Actinomyces:each of the production methods described above, wherein the microorganism is a microorganism selected from bacteria belonging to the genus Bacillus, Micrococcus and Actinomyces:

каждый из описанных выше способов получения, где микроорганизм представляет собой микроорганизм, выбранный из грибков, принадлежащих к роду Aspergillus, Rhizopus, Nannizia и Penicillium; иeach of the production methods described above, wherein the microorganism is a microorganism selected from fungi belonging to the genus Aspergillus, Rhizopus, Nannizia and Penicillium; and

каждый из описанных выше способов получения, где микроорганизм представляет собой микроорганизм, выбранный из дрожжей, принадлежащих к роду Candida, Saccharomyces и Zygoascus.each of the production methods described above, wherein the microorganism is a microorganism selected from yeast belonging to the genus Candida, Saccharomyces and Zygoascus.

способ получения 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты, состоящей из единственного оптического изомера, отличающийся оптическим разделением соединения, представленного следующей формулой:The method of obtaining 2- (2,3,4-trihaloanilino) propionic acid, consisting of a single optical isomer, characterized by optical separation of the compound represented by the following formula:

с использованием оптически активного органического основания;using an optically active organic base;

способ получения 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты, состоящей из единственного оптического изомера, отличающийся обработкой соединения, представленного следующей формулой:The method of obtaining 2- (2,3,4-trihaloanilino) propionic acid, consisting of a single optical isomer, characterized by treating a compound represented by the following formula:

оптически активным органическим основанием, давая диастереомерную соль одного из оптических изомеров 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты и оптически активного органического основания, а затем обработкой данной диастереомерной соли кислотой;an optically active organic base, giving a diastereomeric salt of one of the optical isomers of 2- (2,3,4-trihaloanilino) propionic acid and an optically active organic base, and then treating the diastereomeric salt with an acid;

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой соединение, представленное следующей формулой:the above methods of obtaining a single optical isomer, where the optically active organic base is a compound represented by the following formula:

(где Aryl представляет арильную группу, необязательно содержащую атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, карбамоильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода; и(where Aryl represents an aryl group optionally containing a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, or an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms; and

R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой:R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represent:

(1) фенильную группу, необязательно содержащую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;(1) a phenyl group optionally containing a halogen atom, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1-6 carbon atoms, an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group or a cyano group;

(2) бензильную группу, необязательно содержащую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;(2) a benzyl group optionally containing a halogen atom, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, a haloalkyl group containing 1-6 carbon atoms, an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group or a cyano group;

(3) алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;(3) an alkyl group containing 1-6 carbon atoms;

илиor

(4) атом водорода);(4) a hydrogen atom);

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-фенилэтиламин;the above methods for producing a single optical isomer, wherein the optically active organic base is 1-phenylethylamine;

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-(п-толил)этиламин; иthe above methods for producing a single optical isomer, wherein the optically active organic base is 1- (p-tolyl) ethylamine; and

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-фенил-2-(толил)этиламин.the above methods for producing a single optical isomer, wherein the optically active organic base is 1-phenyl-2- (tolyl) ethylamine.

Относительно способов получения, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;Regarding the production methods, including the selection of a single optical isomer in methods E, F, G and H;

способ получения сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:A method of producing an ester compound represented by the following formula:

отличающийся обработкой соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:characterized by treating a carboxylic acid compound represented by the following formula:

в присутствии соединения, представленного следующей формулой:in the presence of a compound represented by the following formula:

R⁷-OHR ⁷ -OH

и кислотного катализатора; иand an acid catalyst; and

R⁷-OHR ⁷ -OH

и кислотного катализатора.and acid catalyst.

способ получения сложноэфирного соединения в виде рацемата, представленного формулой (III-1):The method of obtaining the ester compound in the form of a racemate represented by the formula (III-1):

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1-b):characterized by treating the ester compound in a series of compounds represented by the formula (III-1-b):

в присутствии основания;in the presence of a base;

способ получения сложноэфирного соединения, как описано выше, где основание представляет собой азотсодержащее гетероциклическое соединение;a method for producing an ester compound as described above, wherein the base is a nitrogen-containing heterocyclic compound;

способ получения сложноэфирного соединения, как описаноMethod for preparing ester compound as described

выше, где основание представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,8-диазабицикло[4.3.0]ундец-5-ен (ДБН);above, where the base is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,8-diazabicyclo [4.3.0] undec-5-ene (DBN);

способ получения сложноэфирного соединения, как описано выше, где основание представляет собой карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла; иa method for producing an ester compound as described above, wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal carbonate; and

способ получения сложноэфирного соединения, как описано выше, где основание представляет собой карбонат калия.a method for producing an ester compound as described above, wherein the base is potassium carbonate.

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:A method of producing a racemic carboxylic acid compound represented by the following formula:

отличающийся рацемизацией сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных следующей формулой (III-1-b), обработкой в присутствии основания:characterized by racemization of the ester compound in the series of compounds represented by the following formula (III-1-b), treatment in the presence of a base:

а затем гидролизом;and then hydrolysis;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой алкоксид металла;a method for producing a racemic carboxylic acid compound as described above, wherein the base is a metal alkoxide;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой третичный-бутоксид калия;a method for preparing a racemic carboxylic acid compound as described above, wherein the base is potassium tertiary butoxide;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла;a method for producing a racemic carboxylic acid compound as described above, wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal carbonate;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой карбонат калия.a method for producing a racemic carboxylic acid compound as described above, wherein the base is potassium carbonate.

Относительно способов получения соединения (V-a) в способах А, В, Е, G и I;Regarding the methods for producing compound (V-a) in methods A, B, E, G and I;

способ получения соединения, представленного формулой (V-a):The method of obtaining the compound represented by formula (V-a):

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (IV-a):characterized by the reaction of a compound represented by formula (IV-a):

с соединением, представленным следующей формулой, в основных условиях:with a compound represented by the following formula, under basic conditions:

Относительно способов получения соединения (VI-a) в способах А, В, Е, G и I;Regarding the methods for producing compound (VI-a) in methods A, B, E, G and I;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a):The method of obtaining the compound represented by formula (VI-a):

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (V-a):characterized by the reaction of a compound represented by formula (V-a):

в основных условиях;in basic conditions;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где основные условия представляют собой основные условия при совместном существовании основания и катализатора межфазного переноса;a method for producing a compound represented by formula (VI-a) as described above, wherein the basic conditions are the basic conditions when the base and the phase transfer catalyst coexist;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где основание представляет собой гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла;a method for producing a compound represented by formula (VI-a) as described above, wherein the base is an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где основание представляет собой гидроксид калия;a method for producing a compound represented by formula (VI-a) as described above, wherein the base is potassium hydroxide;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где катализатор межфазного переноса представляет собой четвертичную соль аммония или краун-эфир;a method for producing a compound represented by formula (VI-a) as described above, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt or crown ether;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где катализатор межфазного переноса представляет собой четвертичную соль аммония;a method for producing a compound represented by formula (VI-a) as described above, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где четвертичная соль аммония представляет собой хлорид тетра(нормальный-гексил)аммония, хлорид триметилбензиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид триметилфениламмония или гидросульфат тетрабутиламмония.a method for preparing a compound represented by formula (VI-a) as described above, wherein the quaternary ammonium salt is tetra (normal-hexyl) ammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride or tetrabutylammonium hydrosulfate.

Относительно стадий восстановления сложноэфирного соединения в способах А, С, Е, F, G, Н, I и J;Regarding the stages of recovery of the ester compound in methods A, C, E, F, G, H, I and J;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a):The method of obtaining the compound represented by formula (IV-a):

отличающийся обработкой соединения, представленного формулой (III-1-a):characterized by treating a compound represented by formula (III-1-a):

или соединения, представленного следующей формулой:or compounds represented by the following formula:

в апротонном растворителе соединением боргидрида металла и спиртом;in an aprotic solvent, a metal borohydride compound and alcohol;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где соединение, представленное формулой (III-1-a), представляет собой сложноэфирное соединение;a method for producing a compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein a compound represented by formula (III-1-a) is an ester compound;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где R³ и R⁷, каждый, представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;a method for producing a compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein R ³ and R ⁷ each represent an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где R³ и R⁷, каждый, представляет метильную группу;a method for producing a compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein R ³ and R ⁷ each represent a methyl group;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где R³ и R⁷, каждый, представляет этильную группу;a method for producing a compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein R ³ and R ⁷ each represent an ethyl group;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой растворитель, выбранный из соединений группы, состоящей из ароматических углеводородов, алканов, циклоалканов, простых эфиров, галогенированных углеводородов и эфиров уксусной кислоты;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is a solvent selected from compounds of the group consisting of aromatic hydrocarbons, alkanes, cycloalkanes, ethers, halogenated hydrocarbons and acetic acid esters;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой ароматический углеводород;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is an aromatic hydrocarbon;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой алкан;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is alkane;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой циклоалкан;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is cycloalkane;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой простой эфир;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is an ether;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой галогенированный углеводород;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is a halogenated hydrocarbon;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой эфир уксусной кислоты;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the aprotic solvent is an acetic acid ester;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где спирт представляет собой первичный спирт;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the alcohol is a primary alcohol;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где первичный спирт представляет собой метанол;each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the primary alcohol is methanol;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где соединение боргидрида металла представляет собой боргидрид натрия; иeach of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein the metal borohydride compound is sodium borohydride; and

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где X¹, X² и X³, каждый, представляет собой атом фтора.each of the methods for producing the compound represented by formula (IV-a) as described above, wherein X ¹ , X ² and X ³ each represents a fluorine atom.

Относительно стадий восстановления сложноэфирного соединения в способах А, В, Е, G и I;Regarding the stages of recovery of the ester compound in methods A, B, E, G and I;

способ получения соединения, представленного формулойA method of obtaining a compound represented by the formula

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (III-1-a):characterized by the reaction of a compound represented by formula (III-1-a):

с соединением боргидрида металла в апротонном растворителе в присутствии спирта, давая соединение, представленное формулой (IV-a):with a metal borohydride compound in an aprotic solvent in the presence of alcohol, giving a compound represented by formula (IV-a):

затем реакцией данного соединения с соединением, представленным следующей формулой, в основных условиях:then reacting the compound with a compound represented by the following formula under basic conditions:

давая соединение, представленное формулой (V-a)giving the compound represented by formula (V-a)

и обработкой данного соединения в основных условиях. Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим соединениям, касающимся указанных выше способов и стадий.and treating the compound under basic conditions. In addition, the present invention relates to the following compounds relating to the above methods and steps.

Соединения, представленные формулой (III-1):Compounds represented by formula (III-1):

(где X¹, X² и X³, каждый, независимо, представляет атом галогена; и R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила) ;(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; and R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group);

соединения, представленные формулой (III-1-a):compounds represented by formula (III-1-a):

(где X¹, X² и X³, каждый, независимо, представляет атом галогена; и R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила);(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; and R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group);

соединения, представленные формулой (III-1-b):compounds represented by formula (III-1-b):

(где X¹, X² и X³, каждый, независимо, представляет собой атом галогена; и R³ представляет атом водорода или алкильную группу) ;(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group);

каждое из соединений формулы (III-1), (III-1-a) или (III-1-b), где R³ представляет атом водорода;each of the compounds of formula (III-1), (III-1-a) or (III-1-b), where R ³ represents a hydrogen atom;

каждое из соединений формулы (III-1), (III-1-a) или (III-1-b), где R³ представляет метильную группу;each of the compounds of formula (III-1), (III-1-a) or (III-1-b), where R ³ represents a methyl group;

каждое из соединений формулы (III-1), (III-1-a) или (III-1-b), где R³ представляет этильную группу;each of the compounds of formula (III-1), (III-1-a) or (III-1-b), where R ³ represents an ethyl group;

соединения, представленные формулой (V):compounds represented by formula (V):

соединения, представленные формулой (V-a):compounds represented by formula (V-a):

каждое из соединений формулы (III-1), (III-1-a), (III-1-b), (V) или (V-a), где X¹, X² и X³, каждый, представляет собой атом фтора;each of the compounds of formula (III-1), (III-1-a), (III-1-b), (V) or (Va), where X ¹ , X ² and X ³ each represents a fluorine atom ;

соли соединений карбоновых кислот, представленных следующей формулой:salts of carboxylic acid compounds represented by the following formula:

с оптически активным органическим основанием;with optically active organic base;

соли соединений, представленных следующей формулой:salts of the compounds represented by the following formula:

вышеописанные соли, в которых оптически активное органическое основание представляет собой соединение, представленное следующей формулой:the above salts, in which the optically active organic base is a compound represented by the following formula:

R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляет:R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represents:

(1) фенильную группу, необязательно содержащую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;(1) a phenyl group optionally containing a halogen atom, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, a haloalkyl group containing 1-6 carbon atoms, an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group or a cyano group;

илиor

(4) атом водорода);(4) a hydrogen atom);

вышеописанные соли, где оптически активное основание представляет собой 1-фенилэтиламин;the above salts, wherein the optically active base is 1-phenylethylamine;

вышеописанные соли, где 1-фенилэтиламин представляет собой (R)-(+)-1-фенилэтиламин;the above salts, wherein 1-phenylethylamine is (R) - (+) - 1-phenylethylamine;

вышеописанные соли, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-(п-толил)этиламин;the above salts, wherein the optically active organic base is 1- (p-tolyl) ethylamine;

вышеописанные соли, где 1-(п-толил)этиламин представляет собой (R)-(+)-(п-толил)этиламин;the above salts, wherein 1- (p-tolyl) ethylamine is (R) - (+) - (p-tolyl) ethylamine;

вышеописанные соли, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-фенил-2-(п-толил)этиламин;the above salts, wherein the optically active organic base is 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine;

вышеописанные соли, где 1-фенил-2-(п-толил)этиламин представляет собой (S)-(+)-1-фенил-2-(п-толил)этиламин;the above salts, wherein 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine is (S) - (+) - 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine;

каждая из вышеописанных солей, где X¹, X² и X³, каждый, представляет атом фтора.each of the above salts, where X ¹ , X ² and X ³ each represents a fluorine atom.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения (левофлоксацина), представленного следующей формулой:The present invention also relates to a method for producing a compound (levofloxacin) represented by the following formula:

с использованием соединения, представленного формулой (IV-a), которое было получено с помощью любого из способов и любого из соединений, как описано выше, отличающемуся тем, что включает следующие стадии получения соединения, представленного формулой (VI-a), по любому из способов A-J:using a compound represented by formula (IV-a), which was obtained using any of the methods and any of the compounds as described above, characterized in that it comprises the following steps of obtaining a compound represented by formula (VI-a) according to any one of AJ ways:

обработку данного соединения соединением трехфтористого бора с превращением его таким образом в хелатное соединение бора, представленное следующей формулой:treating this compound with a boron trifluoride compound to thereby convert it to a chelate boron compound represented by the following formula:

реакцию данного соединения с 4-метилпиперазином, дающую соединение, представленное следующей формулой:the reaction of this compound with 4-methylpiperazine, giving the compound represented by the following formula:

а затем отщепление хелата бора в данном соединении.and then cleavage of the boron chelate in this compound.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к следующим способам получения:The present invention also relates to the following production methods:

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ А используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method A is used as a method for producing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ В используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method B is used as a method for preparing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ С используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method C is used as a method for preparing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ D используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method D is used as a method for producing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ Е используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method E is used as a method for preparing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ F используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method F is used as a method for preparing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ G используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method G is used as a method for producing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ Н используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method H is used as a method for producing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ I используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method I is used as a method for producing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где способ J используют в качестве способа получения соединения, представленного формулой (VI-a);a method for producing levofloxacin as described above, wherein method J is used as a method for producing a compound represented by formula (VI-a);

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где каждый X¹ и X² представляет атом фтора;a method for producing levofloxacin as described above, wherein each X ¹ and X ² represents a fluorine atom;

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где соединение трехфтористого бора представляет собой соединение трехфтористого бора, состоящее из трехфтористого бора и простого эфирного соединения;a method for producing levofloxacin as described above, wherein the boron trifluoride compound is a boron trifluoride compound consisting of boron trifluoride and an ether compound;

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где соединение трехфтористого бора представляет собой комплекс трехфтористого бора и диэтилового эфира или тетрагидрофурановый комплекс трехфтористого бора;a method for producing levofloxacin as described above, wherein the boron trifluoride compound is a complex of boron trifluoride and diethyl ether or a tetrahydrofuran complex of boron trifluoride;

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где реакция с 4-метилпиперазином представляет собой реакцию, проводимую в присутствии триалкиламина;a method for producing levofloxacin as described above, wherein the reaction with 4-methylpiperazine is a reaction carried out in the presence of trialkylamine;

способу получения левофлоксацина, как описано выше, где триалкиламин представляет собой триэтиламин или трибутиламин и т.д.a method for producing levofloxacin as described above, wherein the trialkylamine is triethylamine or tributylamine, etc.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано более подробно. Во-первых, будут описаны заместители, использованные в настоящем описании.The invention will now be illustrated in more detail. First, substituents used in the present description will be described.

X¹, X² и X³, каждый независимо представляет атом галогена, предпочтительно атом фтора.X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom, preferably a fluorine atom.

R¹ представляет уходящую группу. В качестве уходящей группы можно назвать атомы галогена, необязательно замещенные алкилсульфонилоксигруппы, необязательно замещенные арилсульфонилоксигруппы и т.д.R ¹ represents a leaving group. As the leaving group, halogen atoms, optionally substituted alkylsulfonyloxy groups, optionally substituted arylsulfonyloxy groups, etc. can be mentioned.

В качестве примеров необязательно замещенной алкилсульфонилоксигруппы можно отметить метансульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, пропансульфонилоксигруппу, бутансульфонилоксигруппу, изобутансульфонилоксигруппу, трет-бутансульфонилоксигруппу и трифторметансульфонилоксигруппу.Examples of the optionally substituted alkylsulfonyloxy group include methanesulfonyloxy group, ethanesulfonyloxy group, propanesulfonyloxy group, butanesulfonyloxy group, isobutanesulfonyloxy group, tert-butanesulfonyloxy group and trifluoromethanesulfonyloxy group.

В качестве примеров необязательно замещенных арилсульфонилоксигрупп можно отметить бензолсульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, м-толуолсульфонилоксигруппу, п-нитробензолсульфонилоксигруппу, м-нитробензолсульфонилоксигруппу, п-метоксибензолсульфонилоксигруппу, п-хлорбензолсульфонилоксигруппу, м-хлорбензолсульфонилоксигруппу, 2, 4-диметилбензолсульфонилоксигруппу и 3,5-динитробензолсульфонилоксигруппу.As examples of the optionally substituted arylsulfonyloxy group may be mentioned benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, m-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-metoksibenzolsulfoniloksigruppu, p-hlorbenzolsulfoniloksigruppu, m-hlorbenzolsulfoniloksigruppu, 2, 4-dimetilbenzolsulfoniloksigruppu and 3,5-dinitrobenzolsulfoniloksigruppu.

В качестве уходящей группы замещенные сульфонилоксигруппы и атомы галогена являются предпочтительными и еще более предпочтительными являются трифторметансульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа, п-толуолсульфонилоксигруппа, атом хлора и т.д.As a leaving group, substituted sulfonyloxy groups and halogen atoms are preferred and trifluoromethanesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, chlorine atom, etc. are even more preferred.

R¹ представляет -COOR³ или -CH₂OR⁴.R ¹ represents —COOR ³ or —CH ₂ OR ⁴ .

R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила.R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group.

Карбоксильная группа может представлять собой такие группы, обычно используемые в данной области. Конкретные примеры включают аралкильные группы, алкильные группы и т.д.The carboxyl group may be such groups commonly used in the art. Specific examples include aralkyl groups, alkyl groups, etc.

Термин аралкильные группы означает группы, состоящие из алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода, и арильной группы. Конкретные примеры включают бензильную группу, нафтилметильную группу и т.д. Алкильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и т.д.The term aralkyl groups means groups consisting of an alkyl group having 1-6 carbon atoms, and an aryl group. Specific examples include a benzyl group, a naphthylmethyl group, etc. The alkyl group may be a linear, branched or cyclic alkyl group containing 1-6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, etc.

В качестве R³ предпочтительны алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода, и особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и изопропильная группа.As R ³ , alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms are preferred, and a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group are particularly preferred.

R⁴ представляет защитную группу гидроксила. В качестве защитной группы гидроксила можно отметить необязательно замещенные алкильные группы, необязательно замещенные арильные группы, необязательно замещенные аралкильные группы, необязательно замещенные ацильные группы и т.д.R ⁴ represents a hydroxyl protecting group. As the hydroxyl protecting group, optionally substituted alkyl groups, optionally substituted aryl groups, optionally substituted aralkyl groups, optionally substituted acyl groups, etc. can be mentioned.

В качестве необязательно замещенных алкильных групп можно отметить метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу и т.д.As optionally substituted alkyl groups, a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, etc. can be mentioned.

В качестве необязательно замещенных арильных групп можно отметить фенильную группу, диметоксифенильную группу, п-метоксифенильную группу и т.д.As optionally substituted aryl groups, a phenyl group, a dimethoxyphenyl group, a p-methoxyphenyl group, etc. can be mentioned.

В качестве необязательно замещенных аралкильных групп можно отметить α-фенилэтильную группу, бензильную группу, тритильную группу, толильную группу и т.д.As optionally substituted aralkyl groups, an α-phenylethyl group, a benzyl group, a trityl group, a tolyl group, etc. can be mentioned.

В качестве необязательно замещенных ацильных групп можно отметить ацетильную группу, метоксиацетильную группу, трифторацетильную группу, хлорацетильную группу, пивалоильную группу, формильную группу, бензоильную группу, п-метоксибензильную группу, п-нитробензоильную группу и т.д.As optionally substituted acyl groups, an acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzoyl group, etc. can be mentioned.

В качестве R⁴ предпочтительны необязательно замещенные ацильные группы, и особенно предпочтительной является п-нитробензоильная группа.As R ⁴ , optionally substituted acyl groups are preferred, and a p-nitrobenzoyl group is particularly preferred.

R⁵ и R⁶ независимо представляют алкильную группу, и предпочтительными в этом случае являются метильная группа и этильная группа.R ⁵ and R ⁶ independently represent an alkyl group, and in this case, a methyl group and an ethyl group are preferred.

R⁷ представляет защитную группу карбоксила, которая может быть аналогична группам, указанным выше в случае R³.R ⁷ represents a carboxyl protecting group, which may be similar to the groups indicated above in the case of R ³ .

Y представляет алкоксигруппу, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть либо одинаковыми, либо различными (предпочтительно одинаковые), и каждая содержит 1-6 атомов углерода). Среди указанного, алкоксигруппы являются предпочтительными. Алкоксигруппы могут представлять собой алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода, и предпочтительными среди них являются метоксигруппа и этоксигруппа.Y represents an alkoxy group, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups can be either the same or different (preferably the same), and each contains 1-6 carbon atoms). Among these, alkoxy groups are preferred. Alkoxy groups may be alkyl groups containing 1-6 carbon atoms, and methoxy and ethoxy are preferred among them.

На вышеуказанной реакционной схеме представлен исключительно способ получения одного из изомеров. Однако, другой изомер может быть синтезирован аналогично с использованием соединения, имеющего противоположную конфигурацию относительно соединения (II-а). При использовании рацемического соединения (II) также можно получить соединение (VI) в форме рацемата.The above reaction scheme presents exclusively a method for producing one of the isomers. However, another isomer can be synthesized in a similar manner using a compound having the opposite configuration with respect to compound (II-a). By using the racemic compound (II), it is also possible to obtain the compound (VI) in the form of a racemate.

Теперь каждая стадия настоящего изобретения будет проиллюстрирована подробно.Now, each step of the present invention will be illustrated in detail.

Стадия из соединения (I) в соединение (III)Step from Compound (I) to Compound (III)

Соединение (III) может быть получено реакцией соединения (I) с соединением (II) в присутствии основания. Данную реакцию обычно осуществляют в растворителе.Compound (III) can be prepared by reacting compound (I) with compound (II) in the presence of a base. This reaction is usually carried out in a solvent.

Соединение (II) находится либо в виде соединения (II-1), либо соединения (II-2) в зависимости от определения заместителя R². В соединении (II) оптически активное соединение используется при получении LVFX. Говоря более конкретно, один из изомеров, то есть соединение (II-а), необходим для получения LVFX. То же самое относится к соединению (II-1) и соединению (II-2). То есть, соединение (II-1-a) и соединение (II-2-a) необходимы для получения LVFX. Данные соединения представлены следующими формулами:Compound (II) is either in the form of compound (II-1) or compound (II-2) depending on the definition of the substituent R ² . In compound (II), an optically active compound is used in the preparation of LVFX. More specifically, one of the isomers, that is, compound (II-a), is required to produce LVFX. The same applies to compound (II-1) and compound (II-2). That is, compound (II-1-a) and compound (II-2-a) are required to produce LVFX. These compounds are represented by the following formulas:

Соединение (II) может быть получено различными способами. Его можно получить превращением сложноэфирного соединения молочной кислоты.Compound (II) can be obtained in various ways. It can be obtained by conversion of the ester compound of lactic acid.

Например, соединение (II-1-a) может быть получено превращением гидроксильной группы сложноэфирного соединения D-молочной кислоты в уходящую группу. То есть, гидроксильная группа может быть превращена в ацетоксигруппу или трифторацетоксигруппу обработкой соединения уксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом, соответственно; или в замещенную сульфонилоксигруппу, такую как трифторметансульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа, обработкой соединения соответственно трифторметансульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом или трифторметансульфоновым ангдиридом в присутствии основания.For example, compound (II-1-a) can be obtained by converting the hydroxyl group of the ester compound of D-lactic acid into a leaving group. That is, a hydroxyl group can be converted to an acetoxy group or trifluoroacetoxy group by treating the compound with acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride, respectively; or to a substituted sulfonyloxy group, such as a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group, by treating the compound with trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonylochloride, p-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonyl chloride, respectively.

Соединение (II-2-a) получают с использованием защиты гидроксильной группы сложноэфирного соединения D-молочной кислоты, затем восстановления сложноэфирного фрагмента в гидроксиметильную группу, защиты полученной таким образом гидроксильной группы, элиминирования защитной группы из первоначально защищенной гидроксильной группы для восстановления таким образом гидроксильной группы и затем превращения ее в уходящую группу таким же способом, как описано выше.Compound (II-2-a) is prepared by protecting the hydroxyl group of the ester compound of D-lactic acid, then reducing the ester moiety to a hydroxymethyl group, protecting the hydroxyl group thus obtained, eliminating the protective group from the initially protected hydroxyl group to thereby restore the hydroxyl group and then converting it to a leaving group in the same manner as described above.

Альтернативно, соединение (II-2) может быть получено из 1,2-пропандиола. А именно, терминальную гидроксильную группу первоначально защищают с использованием различия в реакционной способности между первичной и вторичной гидроксильной группами. Затем, оставшуюся гидроксильную группу преобразовывают в уходящую группу. При использовании оптически активного пропандиола может быть получено соединение (II-2-a).Alternatively, compound (II-2) can be obtained from 1,2-propanediol. Namely, the terminal hydroxyl group is initially protected using differences in reactivity between the primary and secondary hydroxyl groups. Then, the remaining hydroxyl group is converted to a leaving group. Using optically active propanediol, compound (II-2-a) can be obtained.

Соединение (III) может быть получено из соединения (I) и соединения (II). Соединение (III-а) получают реакцией с соединением (II-а); соединение (III-1) получают реакцией с соединением (II-1); соединение (III-2) получают реакцией с соединением (II-2); соединение (III-1-a) получают реакцией с соединением (II-1-а); и соединение (III-2-a) получают реакцией с соединением (II-2-a).Compound (III) can be obtained from compound (I) and compound (II). Compound (III-a) is prepared by reaction with compound (II-a); compound (III-1) is obtained by reaction with compound (II-1); compound (III-2) is obtained by reaction with compound (II-2); compound (III-1-a) is obtained by reaction with compound (II-1-a); and compound (III-2-a) is obtained by reaction with compound (II-2-a).

Реакцию соединения (I) с соединением (II-1) или соединением (II-2) можно осуществлять при почти одинаковых условиях. Указанные реакции будут описаны далее.The reaction of compound (I) with compound (II-1) or compound (II-2) can be carried out under almost identical conditions. These reactions will be described later.

Соединение (II) можно использовать в количестве от 1 до 2-кратного (по молям), предпочтительно от 1,0 до 1,1-кратного, от числа молей соединения (I).Compound (II) can be used in an amount of from 1 to 2-fold (in moles), preferably from 1.0 to 1.1-fold, from the number of moles of compound (I).

В качестве основания можно использовать либо неорганическое, либо органическое основание. Примеры неорганических оснований включают карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и галогениды щелочных и щелочноземельных металлов, такие как фторид калия, фторид цезия и иодид калия.As the base, either an inorganic or an organic base can be used. Examples of inorganic bases include alkali and alkaline earth metal carbonates and hydrogen carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; and alkali and alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide.

Примеры органического основания включают триалкиламины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; производные N,N-диалкиланилина, содержащие 1-4 атомов углерода, такие как N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин, и производные пиридина, необязательно замещенные алкильной группой, содержащей 1-4 атомов углерода, такие как пиридин и 2,6-лутидин.Examples of the organic base include trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; N, N-dialkylaniline derivatives containing 1-4 carbon atoms, such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, and pyridine derivatives optionally substituted with an alkyl group containing 1-4 carbon atoms, such as pyridine and 2, 6-lutidine.

В том случае, когда R¹ представляет трифторметансульфонилоксигруппу, предпочтительно проводить реакцию в присутствии органического основания, еще предпочтительнее, 2,6-лутидина. В том случае, когда R¹представляет атом галогена, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу, предпочтительно проводить реакцию в присутствии карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла, еще более предпочтительно, карбоната калия.In the case where R ¹ represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, it is preferable to carry out the reaction in the presence of an organic base, even more preferably 2,6-lutidine. In the case where R ¹ represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, it is preferable to carry out the reaction in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, even more preferably potassium carbonate.

Основание можно использовать в количестве от 1 до 3-кратного (по молям), предпочтительно от 1,1 до 2-кратного, из расчета от числа молей соединения (I).The base can be used in an amount of from 1 to 3-fold (in moles), preferably from 1.1 to 2-fold, based on the number of moles of compound (I).

В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Примеры включают ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) и 1,4-диоксан; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ) и N,N-диметилацетамид (ДМА.); галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол (IPA).As the solvent, any solvent that does not affect the reaction can be used. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide (DMA.); halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; and alcoholic solvents such as methanol, ethanol and isopropanol (IPA).

В том случае, когда R¹ представляет трифторметансульфонилоксигруппу, предпочтительно использовать дихлорметан, хлороформ и т.д. В том случае, когда R¹ представляет атом галогена, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонил-оксигруппу, предпочтительно использовать N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, толуол, ацетон, дихлорметан и т.д.In the case where R ¹ represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, it is preferable to use dichloromethane, chloroform, etc. In the case where R ¹ represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, it is preferable to use N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, acetone, dichloromethane, etc.

Растворитель можно использовать в количестве от 5-кратного или более, предпочтительно от 10 до 15-кратного из расчета на соединение (I) (использование 1 мл растворителя на грамм соединения (I) обозначено как 1-кратное количество).The solvent can be used in an amount of 5-fold or more, preferably 10 to 15-fold, based on compound (I) (using 1 ml of solvent per gram of compound (I) is indicated as a 1-fold amount).

В том случае, когда R¹ представляет атом галогена, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу, выход можно повысить при использовании добавки. Примеры добавки включают катализаторы межфазного переноса, молекулярные сита и т.д.In the case where R ¹ represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, the yield can be increased by using an additive. Examples of the additive include phase transfer catalysts, molecular sieves, etc.

Примеры межфазных катализаторов включают четвертичные соли аммония, такие как хлорид тетра(нормальный гексил)аммония и иодид тетра(нормальный гексил)аммония; и краун эфиры, такие как 18-краун-6, 15-краун-5.Examples of phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as tetra (normal hexyl) ammonium chloride and tetra (normal hexyl) ammonium iodide; and crown ethers, such as 18-crown-6, 15-crown-5.

В качестве добавки предпочтительным является катализатор межфазного переноса. Среди всех еще более предпочтительной является липофильная четвертичная соль аммония.As an additive, a phase transfer catalyst is preferred. Among all, a lipophilic quaternary ammonium salt is even more preferred.

Добавку можно использовать в количестве от 1 до 100%, предпочтительно от 5 до 30% от числа молей соединения (I).The additive can be used in an amount of from 1 to 100%, preferably from 5 to 30% of the number of moles of compound (I).

В случае реакции соединения (II-1) температура реакции не ограничена конкретно при условии, что она не превышает температуру кипения используемого растворителя. Обычно она колеблется от -5°С до 50°С, предпочтительно от -5°С до комнатной температуры. В случае реакции соединения (II-2) температура реакции обычно колеблется от -78°С до 50°С, предпочтительно от -50°С до 0°С и еще более предпочтительно от -50°С до -30°С.In the case of the reaction of compound (II-1), the reaction temperature is not particularly limited provided that it does not exceed the boiling point of the solvent used. Usually it ranges from -5 ° C to 50 ° C, preferably from -5 ° C to room temperature. In the case of the reaction of compound (II-2), the reaction temperature usually ranges from −78 ° C. to 50 ° C., preferably from −50 ° C. to 0 ° C., and even more preferably from −50 ° C. to −30 ° C.

Хотя время реакции зависит от температуры реакции, взаимодействие обычно завершается в течение от 30 минут до 5 дней.Although the reaction time depends on the reaction temperature, the reaction usually ends within 30 minutes to 5 days.

В том случае, когда продукт представляет собой соединение (III-1), продукт может использоваться как таковой на последующей стадии без выделения. То есть, стадии от соединения (I) до соединения (IV) могут быть выполнены непрерывно.In the case where the product is a compound (III-1), the product can be used as such in the next step without isolation. That is, the steps from compound (I) to compound (IV) can be performed continuously.

На стадии получения соединения (IV) из соединения (III) необходимо выбирать различные способы в зависимости от соединения (III), то есть либо соединения (III-1), либо соединения (III-2).In the step for preparing compound (IV) from compound (III), various methods must be selected depending on compound (III), that is, either compound (III-1) or compound (III-2).

Соединение (III) также может быть получено следующим способом.Compound (III) can also be obtained by the following method.

Соединение (III-1) может быть получено реакцией соединения (I-0):Compound (III-1) can be obtained by the reaction of compound (I-0):

(где X¹, X² и X³, каждый, независимо представляет атом галогена; и Z представляет аминогруппу или нитрогруппу); с пировиноградной кислотой (кислотой или сложным эфиром):(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; and Z represents an amino group or a nitro group); with pyruvic acid (acid or ester):

CH₃COCOOR³ CH ₃ COCOOR ³

(где R³ представляет атом водорода или алкильную группу);(where R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group);

в растворителе в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода.in a solvent in the presence of a metal catalyst in a hydrogen gas atmosphere.

Металлический катализатор для использования в данном способе получения не является конкретно ограниченным при условии, что он применяется в реакции каталитического гидрирования. Среди таких катализаторов предпочтительными являются палладий на угле, никель Ренея и кобальт Ренея.The metal catalyst for use in this production method is not particularly limited provided that it is used in the catalytic hydrogenation reaction. Among these catalysts, palladium on carbon, Raney nickel and Raney cobalt are preferred.

В данной реакции для промотирования взаимодействия может быть добавлен дегидратирующий агент. Дегидратирующий агент не является конкретно ограниченным при условии, что он не оказывает влияния на реакцию. Например, можно использовать безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия, молекулярные сита и т.д. Среди данных дегидратирующих агентов безводный сульфат магния и безводный сульфат натрия являются предпочтительными.In this reaction, a dehydrating agent may be added to promote the interaction. The dehydrating agent is not particularly limited provided that it does not affect the reaction. For example, you can use anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, molecular sieves, etc. Among these dehydrating agents, anhydrous magnesium sulfate and anhydrous sodium sulfate are preferred.

Реакцию между соединением (I-0) и пировиноградной кислотой можно осуществить более легко при добавлении каталитического количества кислоты и проведении реакции гидрирования при повышенной температуре. Добавляемая кислота может представлять собой или органическую кислоту, или неорганическую кислоту. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; и органические кислоты, такие как соединения замещенных карбоновых кислот и соединения замещенных сульфоновых кислот. Примеры замещенных карбоновых кислот включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и фумаровую кислоту. Примеры замещенных сульфоновых кислот включают метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и толуолсульфоновую кислоту. В качестве добавляемой неорганической кислоты предпочтительными являются хлористоводородная кислота и серная кислота.The reaction between compound (I-0) and pyruvic acid can be carried out more easily by adding a catalytic amount of acid and carrying out the hydrogenation reaction at elevated temperature. The added acid may be either an organic acid or an inorganic acid. Examples of acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids, such as substituted carboxylic acid compounds and substituted sulfonic acid compounds. Examples of substituted carboxylic acids include acetic acid, trifluoroacetic acid and fumaric acid. Examples of substituted sulfonic acids include methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. As the inorganic acid to be added, hydrochloric acid and sulfuric acid are preferred.

В качестве добавляемой кислоты может быть добавлена такая кислота, как описано выше. Альтернативно, также возможно выбрать саму пировиноградную кислоту (СН₃СОСООН) в качестве производного пировиноградной кислоты, используемого в качестве реагента, что приводит к тому, что пировиноградная кислота служит как в качестве реагента, так и кислоты для промотирования реакции.As the acid to be added, such an acid may be added as described above. Alternatively, it is also possible to select pyruvic acid itself (CH ₃ COCOHOO) itself as the pyruvic acid derivative used as a reagent, which results in pyruvic acid serving both as a reagent and as an acid to promote the reaction.

Кислота может быть добавлена в каталитическом количестве. В случае использования кислоты, отличной от пировиноградной кислоты, она может быть добавлена в количестве от 1 до 30% (мол.) от числа молей соединения (I-0). При использовании самой пировиноградной кислоты в качестве промотора реакции, ее можно добавлять в эквимолярном количестве в соответствии с количеством молей соединения (I-0). Однако эффект промотирования реакции может достигаться путем дополнительного добавления кислоты в небольшом количестве. Для достижения каталитического действия пировиноградная кислота может быть добавлена в количестве от примерно 1 до примерно 5 мол.%.Acid can be added in catalytic amounts. When using an acid other than pyruvic acid, it can be added in an amount of from 1 to 30% (mol.) Of the number of moles of compound (I-0). When using pyruvic acid itself as a reaction promoter, it can be added in an equimolar amount in accordance with the number of moles of compound (I-0). However, the effect of promoting the reaction can be achieved by the additional addition of acid in a small amount. To achieve a catalytic effect, pyruvic acid can be added in an amount of from about 1 to about 5 mol%.

В качестве растворителя без ограничения можно использовать любой растворитель, не оказывающий влияния на реакцию. Примеры включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол, простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, сложные эфиры уксусной кислоты, вода и т.д. Также можно использовать смеси данных растворителей.As the solvent, without limitation, any solvent that does not affect the reaction can be used. Examples include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, esters of acetic acid, water, etc. Mixtures of these solvents may also be used.

Среди данных растворителей предпочтительными являются спиртовые растворители, и еще более предпочтительны метанол, этанол и изопропанол.Among these solvents, alcoholic solvents are preferred, and even more preferred are methanol, ethanol and isopropanol.

Хотя температура реакции изменяется в зависимости от используемого растворителя, она обычно колеблется от -78°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.Although the reaction temperature varies depending on the solvent used, it usually ranges from -78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.

Время реакции колеблется от 1 до 24 часов. Обычно реакция завершается в течение 1-16 часов.The reaction time ranges from 1 to 24 hours. Usually the reaction is completed within 1-16 hours.

Данный способ осуществляют в атмосфере газообразного водорода. Давление газообразного водорода может колебаться от 0,1 до 10 МПа, предпочтительно от 0,1 до 5 МПа.This method is carried out in an atmosphere of gaseous hydrogen. The pressure of the hydrogen gas may range from 0.1 to 10 MPa, preferably from 0.1 to 5 MPa.

В том случае, когда данную реакцию осуществляют с использованием производного нитробензола (Z=NO₂), нитрогруппа первоначально восстанавливается в аминогруппу (производное анилина). Затем данная аминногруппа взаимодействует с карбонильной группой в пировиноградной кислоте, давая иминосоединение:In the case when this reaction is carried out using a nitrobenzene derivative (Z = NO ₂ ), the nitro group is initially reduced to an amino group (aniline derivative). Then this amino group interacts with a carbonyl group in pyruvic acid to give an imino compound:

Затем иминогруппа данного иминосоединения гидрируется в аминогруппу. (При этом присутствует исключительно один из геометрических изомеров иминосоединения). Следовательно, не приходится и говорить, что анилиновое соединение, имеющее восстановленную нитрогруппу, используется в качестве исходного вещества в данной реакции. Данное иминосоединение получают либо в виде одного геометрического изомера, либо в виде смеси изомеров. Каждый случай пригоден для асимметрического восстановления.The imino group of this imino compound is then hydrogenated to the amino group. (In this case, only one of the geometric isomers of the imino compound is present). Therefore, it is not necessary to say that an aniline compound having a reduced nitro group is used as a starting material in this reaction. This imino compound is obtained either as a single geometric isomer, or as a mixture of isomers. Each case is suitable for asymmetric recovery.

При использовании способа получения, основанного на реакции соединения (I-0) с соединением пировиноградной кислоты в восстановительных условиях, соединение (III-1) обычно получают в виде рацемата. Для получения оптически активного соединения (III-1-a) иминосоединение, образованное при взаимодействии соединения (I-0) с соединением пировиноградной кислоты, восстанавливают в условиях асимметрического восстановления.When using a production method based on the reaction of compound (I-0) with a pyruvic acid compound under reducing conditions, compound (III-1) is usually obtained as a racemate. To obtain the optically active compound (III-1-a), the imino compound formed by the reaction of the compound (I-0) with a pyruvic acid compound is reduced under asymmetric reduction conditions.

Реакция асимметрического восстановления имина может быть осуществлена при использовании следующих условий реакции:The asymmetric reduction reaction of the imine can be carried out using the following reaction conditions:

(1) реакций восстановления с использованием соединений бора и алюминия, о которых сообщалось в K.Yamada, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 265 (1983); S.Ituno, Bull. Chem.Soc. Jpn., 60, 395(1987); S. Ituno, J.Chem.Soc., Perkin Trans.l, 1859 (1990); B.T.Cho, Tetrahedron Asymmetry, 3, 1583 (1992); T.Sakai, Synlett., 753 (1995); M.Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607 (1995); C.Bolm., Synlett., 655 (1994); J.M.Brunel, Synlett., 177 (1996); R.O.Hutchins, J.Org.Chem., 52, 704 (1987), и т.д.(1) reduction reactions using boron and aluminum compounds reported in K. Yamada, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 265 (1983); S. Ituno, Bull. Chem.Soc. Jpn., 60, 395 (1987); S. Ituno, J. Chem. Soc., Perkin Trans. L, 1859 (1990); B. T. Cho, Tetrahedron Asymmetry, 3, 1583 (1992); T. Sakai, Synlett., 753 (1995); M. Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607 (1995); C. Bolm., Synlett., 655 (1994); J. M. Brunel, Synlett., 177 (1996); R.O. Hutchins, J. Org. Chem., 52, 704 (1987), etc.

(2) реакций гидросилилирования, о которых сообщалось в N.Langlois, Tetrahedron Lett., 4865 (1973); H.B.Kagan, J.Organomet.Chem., 90, 353 (1975); X.Verdaguer, J.Am.Chem. Soc., 118, 6784 (1996), и т.д.(2) hydrosilylation reactions reported in N. Langlois, Tetrahedron Lett., 4865 (1973); H. B. Kagan, J. Organomet. Chem., 90, 353 (1975); X. Verdaguer, J. Am. Chem. Soc., 118, 6784 (1996), etc.

(3) реакций каталитического гидрирования, о которых сообщалось в следующих документах и им подобным (Rh катализатор: A.Levi, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 6 (1975); S.Vastag, J.Mol.Catal., 22, 283 (1984); G.-K. Kang, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1466 (1988); W.R.Cullen, J.Mol.Catal., 62, 243 (1990); A.G. Becalski, Inorg.Chem., 30, 5002 (1991); J.Bakos, J.Organomet. Chem., 279, 23 (1985); J.Bakos, J.Organomet. Chem., 370, 263 (1989); J.Bakos, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1684 (1991); C.Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 3, 235 (1992); C.Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 4, 215 (1993); J.M.Buriak, Organometallics, 15, 3161 (1996); M.J.Murk, J.Am.Chem.Soc., 114, 6266 (1992); M.J.Burk, Tetrahedron, 50, 4399 (1994); Ir катализатор: F.Spindler, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 29, 558 (1990); A.Togni., Angew. Chem.Int.Ed.Engl., 35, 1475 (1996); T.Morimoto, Chem.Pharm.Bull., 42, 1951 (1994); T.Morimoto, Tetrahedron Asymmetry, 6, 2661 (1995); T.Morimoro, Synlett., 748 (1995); K.Tani, Chem.Lett., 955 (1995); K.Satoh. Tetrahedron Asymmetry, 9, 2657 (1998); Y.Ng C.Chan, J.Chem.Soc.Chem.Commun., 869 (1990); Y.Ng C.Chan, J.Am.Chem.Soc., 112, 9400 (1990); R.Sablong, Tetrahedron Lett., 37, 4937 (1996); Ti катализатор: C.A.Willoughby, J.Am.Chem.Soc., 114, 7562 (1992); C.A. Willoughby, J.Org.Chem.,. 58, 7627 (1993); C.A.Willoughby, J.Am.Chem.Soc., 116, 8952 (1994); C.A.Willoughby, J.Am.Chem.Soc., 116, 11703 (1994); Ru катализатор: C.Botteghi, Chimia, 29, 256 (1975); W.Oppolzer, Tetrahedron Lett., 31, 4117 (1990); D.E.Fogg, Inorg.Chim.Acta., 222, 85 (1984); и(3) catalytic hydrogenation reactions reported in the following documents and the like (Rh catalyst: A. Levi, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 6 (1975); S. Vastag, J. Mol. Catal ., 22, 283 (1984); G.-K. Kang, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1466 (1988); WRCullen, J. Mol. Catal., 62, 243 (1990); AG Becalski, Inorg. Chem., 30, 5002 (1991); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 279, 23 (1985); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 370, 263 (1989) ; J. Bakos, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1684 (1991); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 3, 235 (1992); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 4, 215 (1993); JM Buriak, Organometallics, 15, 3161 (1996); MJ Murk, J. Am. Chem. Soc., 114, 6266 (1992); MJ Burk, Tetrahedron, 50, 4399 (1994); Ir catalyst: F. Spindler, Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 29, 558 (1990); A.Togni., Angew. Chem.Int.Ed.Engl., 35, 1475 (1996); T. Morimoto, Chem.Pharm.Bull ., 42, 1951 (1994); T. Morimoto, Tetra hedron Asymmetry, 6, 2661 (1995); T. Morimoro, Synlett., 748 (1995); K. Tani, Chem. Lett., 955 (1995); K.Satoh. Tetrahedron Asymmetry, 9, 2657 (1998); Y. Ng C. Chan, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 869 (1990); Y. Ng C. Chan, J. Am. Chem. Soc., 112, 9400 (1990); R. Sablong, Tetrahedron Lett., 37, 4937 (1996); Ti catalyst: C. A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc., 114, 7562 (1992); C.A. Willoughby, J. Org. Chem.,. 58, 7627 (1993); C. A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc., 116, 8952 (1994); C. A. Willoughby, J. Am. Chem. Soc., 116, 11703 (1994); Ru catalyst: C. Botteghi, Chimia, 29, 256 (1975); W. Oppolzer, Tetrahedron Lett., 31, 4117 (1990); D. E. Fogg, Inorg. Chim. Acta., 222, 85 (1984); and

(4) реакций восстановления водородного переноса, о которых сообщалось в S.Hashiguchi, J.Am.Chem.Soc., 117, 7562 (1995); A.Fujii, J.Am.Chem.Soc., 118, 2521 (1996); N.Uematsu, J.Am.Chem.Soc., 118, 4916 (1996) и т.д.(4) hydrogen transfer reduction reactions reported in S. Hashiguchi, J. Am. Chem. Soc., 117, 7562 (1995); A. Fujii, J. Am. Chem. Soc., 118, 2521 (1996); N. Uematsu, J. Am. Chem. Soc., 118, 4916 (1996), etc.

Среди оптически активных соединений (III-1-a) соединение карбоновой кислоты (смотри следующую структурную формулу):Among the optically active compounds (III-1-a), a carboxylic acid compound (see the following structural formula):

может быть получено обработкой сложноэфирного соединения соответствующего соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма.can be obtained by treating the ester compound of the corresponding compound with an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the ester, or with a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism.

Для осуществления асимметрического гидролиза сложного эфира сложноэфирное соединение (рацемат) соединения (III-1) суспендируют в подходящем буфере и затем добавляют фермент, способный асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкую культуральную среду микроорганизма, клетки данного микроорганизма или переработанные клетки данного микроорганизма с последующим перемешиванием. Фермент и т.д., которые можно использовать в данной реакции, не являются конкретно ограниченными при условии, что они споосбны асимметрически гидролизовать сложный эфир. Примеры фермента включают продаваемые препараты ферментов, получаемые из микроорганизмов, животных и растений. Например, можно использовать различные эстеразы, протеазы или химотрипсины. В качестве микроорганизмов можно использовать бактерии, принадлежащие к родам Bacillus, Micrococcus и Actinomyces; грибки, принадлежащие к родам Aspergillus, Rhizopus, Nannizia и Penicillium; и дрожжи, принадлежащие к родам Candida, Saccharomyces и Zygoascus.To carry out asymmetric hydrolysis of the ester, the ester compound (racemate) of compound (III-1) is suspended in a suitable buffer and then an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the ester or liquid culture medium of the microorganism, cells of the microorganism or processed cells of the microorganism is added, followed by stirring. An enzyme, etc., that can be used in this reaction is not particularly limited provided that they are capable of asymmetrically hydrolyzing the ester. Examples of the enzyme include commercially available enzyme preparations derived from microorganisms, animals, and plants. For example, various esterases, proteases or chymotrypsins can be used. As microorganisms, bacteria belonging to the genera Bacillus, Micrococcus and Actinomyces can be used; fungi belonging to the genera Aspergillus, Rhizopus, Nannizia and Penicillium; and yeast belonging to the genera Candida, Saccharomyces and Zygoascus.

При обработке описанным выше ферментом, микробными клетками и т.д. сложноэфирный фрагмент одного из изомеров (энантиомеров) соединения (III-1) гидролизуется, давая карбоновую кислоту. Далее данный продукт преобразовывают в соль карбоновой кислоты и таким образом растворяют в обрабатываемом маточном растворе. В этот момент, обрабатываемый маточный раствор экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат, хлороформ, диизопропиловый эфир (IPE) или метил-трет-бутиловым эфиром. Таким образом, сложноэфирное соединение (см. следующую структурную формулу), которое представляет собой ненужный изомер (этантиомер) соединения (III-1-b):When processing the enzyme described above, microbial cells, etc. the ester fragment of one of the isomers (enantiomers) of compound (III-1) is hydrolyzed to give a carboxylic acid. Further, this product is converted into a carboxylic acid salt and thus dissolved in the processed mother liquor. At this point, the processed mother liquor is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, chloroform, diisopropyl ether (IPE) or methyl tert-butyl ether. Thus, an ester compound (see the following structural formula), which is an unnecessary isomer (ethantiomer) of compound (III-1-b):

может быть выделено и собрано.can be allocated and collected.

Перед экстракцией соединения (III-1-b) выигрышным является удаление фермента, микробных клеток и т.д., например, фильтрованием. После экстракции соединения (III-1-b) обработанный маточный раствор подкисляют и затем экстрагируют органическим растворителем, таким как диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или этилацетат. Таким образом, можно получить карбоксильное соединение соединения (III-1-a), которое представляет собой свободное соединение.Prior to the extraction of compound (III-1-b), it is advantageous to remove the enzyme, microbial cells, etc., for example, by filtration. After extraction of compound (III-1-b), the treated mother liquor is acidified and then extracted with an organic solvent such as diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether or ethyl acetate. Thus, it is possible to obtain a carboxyl compound of compound (III-1-a), which is a free compound.

Обработка ферментом, микробными клетками и т.д. может быть выполнена обычно при температуре от 5°С до 60°С, предпочтительно от 20°С до 40°С.Treatment with an enzyme, microbial cells, etc. can be performed usually at a temperature of from 5 ° C to 60 ° C, preferably from 20 ° C to 40 ° C.

Значение рН данного обрабатываемого маточного раствора может колебаться от 4 до 9, предпочтительно от 6 до 8.The pH of this processed mother liquor can range from 4 to 9, preferably from 6 to 8.

Обработку ферментом, микробными клетками и т.д. можно проводить в течение от 4 часов до 7 дней, предпочтительно от 8 часов до 50 часов.Treatment with an enzyme, microbial cells, etc. can be carried out for from 4 hours to 7 days, preferably from 8 hours to 50 hours.

Концентрация соединения (III-1) в обрабатываемом маточном растворе обычно колеблется от 0,1% до 20% по массе, предпочтительно от 0,5% до 5%.The concentration of compound (III-1) in the treated mother liquor typically ranges from 0.1% to 20% by weight, preferably from 0.5% to 5%.

Количество фермента или жидкой культуральной среды микроорганизма, клеток микроорганизма или переработанных клеток микроорганизма не являются ограниченными конкретно. Обычно, их предпочтительно используют в количестве от 0,05 до 0,5-кратного по массе от массы сухого соединения (III-1).The amount of enzyme or liquid culture medium of the microorganism, microorganism cells or processed microorganism cells is not specifically limited. Usually, they are preferably used in an amount of from 0.05 to 0.5 times by weight of the weight of the dry compound (III-1).

Также возможно получать соединение карбоновой кислоты соединения (III-1-b) с использованием фермента или жидкой культуральной среды микроорганизма, имеющего способность обратного асимметрического распознавания для расщепления сложного эфира в соединении (III-1-a) и превращения в карбоксильную группу, клеток данного микроорганизма или переработанных клеток данного микроорганизма.It is also possible to obtain a carboxylic acid compound of compound (III-1-b) using an enzyme or liquid culture medium of a microorganism having reverse asymmetric recognition ability to cleave the ester in compound (III-1-a) and convert the cells of this microorganism into a carboxyl group or processed cells of a given microorganism.

Соединение карбоновой кислоты типа рацемического соединения (III-1) может быть получено путем разделения изомеров (энантиомеров) с помощью образования диастереомерных солей с оптически активным органическим основанием и их кристаллизации. При дополнительной перекристаллизации полученной таким образом соли с использованием подходящего растворителя может быть получена соль, имеющая более высокую стереоизомерную чистоту.A carboxylic acid compound of the racemic compound type (III-1) can be obtained by separating isomers (enantiomers) by forming diastereomeric salts with an optically active organic base and crystallizing them. By further recrystallizing the salt thus obtained using a suitable solvent, a salt having a higher stereoisomeric purity can be obtained.

При обработке образованных таким образом диастереомерных солей кислотой могут быть выделены карбоксильные соединения типа соединения (III-1-a) и соединения (III-1-b).By treating the diastereomeric salts thus formed with acid, carboxyl compounds of the type of compound (III-1-a) and compound (III-1-b) can be isolated.

Термин «включает единственный (оптический) изомер», используемый в данном описании, означает не только случай, при котором изомер совсем не содержит другого (оптического) изомера, но также и тот случай, при котором другой изомер может присутствовать в такой степени, что он не оказывает влияния на физические константы.The term "includes a single (optical) isomer" used in this description means not only the case in which the isomer does not contain another (optical) isomer, but also the case in which the other isomer can be present to such an extent that it has no effect on physical constants.

Термин «стереоизомерно чистая соль», используемый в данном описании, имеет следующее значение. В том случае, когда кислота и основание, составляющие соль, имеют стереоизомеры, то именно, соль, образованная кислотой, включающей единственный стереоизомер, и основанием, аналогично включающим единственный стереоизомер, приводится как стереоизомерно чистая соль. То есть, это означает соль, в которой каждый из ее составляющих кислота и основание - включает единственный стереоизомер. Термин «включает единственный стереоизомер», используемый в данном описании, может рассматриваться в качестве состояния, по существу, не содержащего другого изомера.The term “stereoisomerically pure salt”, as used herein, has the following meaning. In the case where the acid and the base constituting the salt have stereoisomers, namely, the salt formed by the acid comprising the single stereoisomer and the base, similarly including the only stereoisomer, is given as a stereoisomerically pure salt. That is, this means a salt in which each of its constituents, acid and base, includes a single stereoisomer. The term “includes a single stereoisomer”, as used herein, can be considered as a condition essentially not containing another isomer.

Примеры оптически активных органических оснований, которые можно использовать при образовании таких солей, включают оптически активные производные этиламина, замещенные арилом в 1-положении (производные 1-арилэтиламина), представленные следующей формулой:Examples of optically active organic bases that can be used in the formation of such salts include optically active ethylamine derivatives substituted with 1-position aryl (1-aryl ethylamine derivatives) represented by the following formula:

R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют:R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represent:

илиor

(4) атом водорода);(4) a hydrogen atom);

Примеры арильной группы включают фенильную группу и нафтильную группу. Ароматические кольца данных арильных групп могут иметь один или несколько заместителей, таких как атомы галогена, нитрогруппа, цианогруппа, карбамоильная группа, алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащие 1-6 атомов углерода, или один или несколько типов данных заместителей.Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. The aromatic rings of these aryl groups may have one or more substituents, such as halogen atoms, nitro group, cyano group, carbamoyl group, alkyl groups containing 1-6 carbon atoms, and alkoxy groups containing 1-6 carbon atoms, or one or more data types substitutes.

В качестве примеров таких оптически активных оснований можно отметить 1-фенилэтиламин, 1-(п-толил)этиламин и 1-фенил-2-(п-толил)этиламин.Examples of such optically active bases are 1-phenylethylamine, 1- (p-tolyl) ethylamine and 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine.

Среди таких оснований примеры оптически активных оснований, способных к преимущественному образованию соли в сочетании с соединением карбоновой кислоты типа соединений (III-1-a), включают (R)-(+)-1-фенилэтиламин, (R)-(+)-(п-толил)этиламин и (S)-(+)-1-фенил-2-(п-толил)этиламин.Among these bases, examples of optically active bases capable of predominantly salt forming in combination with a carboxylic acid compound of the type of compounds (III-1-a) include (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (R) - (+) - (p-tolyl) ethylamine; and (S) - (+) - 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine.

Примеры оптически активных оснований, способных к преимущественному образованию соли в сочетании с соединением карбоновой кислоты типа соединений (III-1-b), включают (S)-(+)-1-фенилэтиламин, (S)-(+)-1-(п-толил)этиламин и (R)-(+)-1-фенил-2-(п-толил)этиламин.Examples of optically active bases capable of predominantly salt formation in combination with a carboxylic acid compound of the type of compounds (III-1-b) include (S) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (+) - 1- ( p-tolyl) ethylamine and (R) - (+) - 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine.

С другой стороны, ароматические кольца производных 1-арилэтиламина не ограничены углеводородными ароматическими кольцами, но также включают гетероциклы, содержащие атом серы, атом азота, атом кислорода и тому подобное. Примеры включают тиофен, бензотиофен, пиридин, хинолин, изохинолин, фуран, бензофуран и тому подобное.On the other hand, the aromatic rings of the 1-aryl ethylamine derivatives are not limited to hydrocarbon aromatic rings, but also include heterocycles containing a sulfur atom, a nitrogen atom, an oxygen atom and the like. Examples include thiophene, benzothiophene, pyridine, quinoline, isoquinoline, furan, benzofuran and the like.

Оптически активное основание обычно можно использовать в эквимолярном количестве или менее относительно числа молей соединения карбоновой кислоты.The optically active base can usually be used in an equimolar amount or less relative to the number of moles of the carboxylic acid compound.

В качестве растворителя для кристаллизации или перекристаллизации целевой соли можно использовать различные растворители. Примеры растворителей, которые пригодны в данном случае, включают алифатические или ароматические углеводородные растворители, такие как н-гексан, н-пентан, бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан (ДХЭ). Кроме того, также можно использовать воду, ацетонитрил, сложные эфиры уксусной кислоты, ацетон и т.д. Можно использовать либо один из данных растворителей, либо смесь их нескольких типов.As a solvent for crystallization or recrystallization of the target salt, various solvents can be used. Examples of solvents that are suitable in this case include aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, toluene and xylene; alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane (DCE). In addition, you can also use water, acetonitrile, esters of acetic acid, acetone, etc. You can use either one of these solvents, or a mixture of several types.

Растворитель обычно можно использовать в количестве от 1 до 100 кратного по массе, предпочтительно от примерно 2 до 50-кратного по массе.The solvent can usually be used in an amount of from 1 to 100 times by weight, preferably from about 2 to 50 times by weight.

Хотя температура кристаллизации или перекристаллизации целевой соли не является определяющей, обычно можно выбрать температурные условия. Говоря более конкретно, ее можно проводить в температурном диапазоне от охлаждения льдом до температуры кипения используемого растворителя.Although the crystallization or recrystallization temperature of the target salt is not critical, temperature conditions can usually be selected. More specifically, it can be carried out in the temperature range from ice cooling to the boiling point of the solvent used.

Время реакции обычно колеблется от 1 до 24 часов.The reaction time usually ranges from 1 to 24 hours.

Соль карбоновой кислоты может быть превращена в свободную карбоновую кислоту при обработке кислотой. А именно, соль карбоновой кислоты обрабатывают неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота с последующим выделением, например, с помощью экстракции органическим растворителем.The carboxylic acid salt can be converted to the free carboxylic acid by treatment with an acid. Namely, the carboxylic acid salt is treated with an inorganic acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, followed by isolation, for example, by extraction with an organic solvent.

Поскольку изомер (энантиомер) для применения при получении левофлоксацина представляет собой соединение (III-1-a), другое соединение (III-1-b) само по себе не находит применения. Сложноэфирное соединение данного соединения (III-1-b) может быть рацемизовано обработкой в присутствии основания. Таким образом, данным способом ненужный изомер может быть превращен в необходимый изомер.Since the isomer (enantiomer) for use in the preparation of levofloxacin is a compound (III-1-a), the other compound (III-1-b) alone does not find use. The ester compound of this compound (III-1-b) can be racemized by treatment in the presence of a base. Thus, in this way, the unnecessary isomer can be converted into the desired isomer.

В качестве растворителя, применяемого в данной реакции изомеризации, можно привести различные растворители. Их примеры включают алифатические или ароматические углеводородные растворители, такие как н-гексан, н-пентан, бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан. Кроме того, также можно использовать воду, ацетонитрил, эфиры уксусной кислоты, ацетон и т.д. Можно использовать либо один из данных растворителей, либо смесь их нескольких типов.As a solvent used in this isomerization reaction, various solvents can be mentioned. Examples thereof include aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, toluene and xylene; alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane. In addition, you can also use water, acetonitrile, esters of acetic acid, acetone, etc. You can use either one of these solvents, or a mixture of several types.

Среди данных растворителей ароматические углеводороды, такие как толуол, и амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, являются предпочтительными.Among these solvents, aromatic hydrocarbons such as toluene and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferred.

Время реакции колеблется от 1 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 16 часов.The reaction time ranges from 1 to 24 hours, preferably from 1 to 16 hours.

Основание может представлять собой или органическое основание, или неорганическое основание. Например, можно использовать гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты и алкоксиды щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, литий, магний и кальций; гидриды металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; алкиллитиевые реагенты, такие как н-бутиллитий, метиллитий и диизопропиламид лития; третичные амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; азотсодержащие гетероциклические соединения, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,8-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН) и N-метилморфолин; N,N-диалкиланилины, такие как диметиланилин и диэтиланилин; и т.д.The base may be either an organic base or an inorganic base. For example, you can use hydroxides, carbonates, bicarbonates and alkoxides of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; alkyl lithium reagents such as n-butyllithium, methyl lithium and lithium diisopropylamide; tertiary amines such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine; nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,8-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and N-methylmorpholine; N, N-dialkylanilines such as dimethylaniline and diethylaniline; etc.

Среди данных оснований предпочтительно использовать азотсодержащие гетероциклические соединения, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ); карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат калия; или алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как третичный-бутоксид калия (t-BuOK).Among these bases, it is preferable to use nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as potassium carbonate; or alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals, such as tertiary potassium butoxide (t-BuOK).

Основание можно использовать в количестве от 0,1 до 15-кратного (по молям), предпочтительно от 1 до 5-кратного, от числа молей сложноэфирного соединения (III-1-b).The base can be used in an amount of from 0.1 to 15 times (in moles), preferably from 1 to 5 times, from the number of moles of the ester compound (III-1-b).

Для промотирования реакции взаимодействие можно осуществлять в присутствии четвертичной соли аммония, такой как бромид тетрабутиламмония или хлорид бензилтриэтиламмония; иодида щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как иодид калия или иодид натрия, краун-эфира и т.д.To promote the reaction, the reaction can be carried out in the presence of a quaternary ammonium salt, such as tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride; alkali metal iodide or alkaline earth metal such as potassium iodide or sodium iodide, crown ether, etc.

Соединение (III-1-b) может быть превращено в соединение карбоновой кислоты (II-1) рацемизацией при обработке основанием, а затем гидролизом.Compound (III-1-b) can be converted to a carboxylic acid compound (II-1) by racemization by treatment with a base and then hydrolysis.

В качестве растворителя можно использовать различные растворители, например, алифатические или ароматические углеводородные растворители, такие как н-гексан, н-пентан, бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан. Кроме того, также можно использовать воду, ацетонитрил, эфиры уксусной кислоты, ацетон и т.д. Можно использовать либо один из данных растворителей, либо смесь их нескольких типов.As the solvent, various solvents can be used, for example, aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, benzene, toluene and xylene; alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane. In addition, you can also use water, acetonitrile, esters of acetic acid, acetone, etc. You can use either one of these solvents, or a mixture of several types.

Среди данных растворителей ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, и N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид являются предпочтительными.Among these solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferred.

Среди данных оснований предпочтительным является использование алкоксидов щелочных металлов, таких как третичный бутоксид калия, или карбонатов щелочных или щелочноземельных металлов, таких как карбонат калия.Among these bases, it is preferable to use alkali metal alkoxides, such as tertiary potassium butoxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates, such as potassium carbonate.

Сложный эфир гидролизуют с использованием кислоты или основания. При кислотном гидролизе используют кислоту, такую как хлористоводородная кислота или серная кислота. При основном гидролизе используют основание, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или карбонат калия; или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия. Основание обычно используют в виде водного раствора.The ester is hydrolyzed using an acid or base. In acid hydrolysis, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used. In basic hydrolysis, a base is used, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate; or an alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate. The base is usually used in the form of an aqueous solution.

Соединение карбоновой кислоты в соединении (III-a), которое получают гидролизом с использованием фермента, жидкой культуральной среды микроорганизма, микробных клеток или переработанных микробных клеток или гидролизом в кислотных или основных условиях, может быть превращено в сложноэфирное соединение обычным образом. А именно, оно может быть подвергнуто взаимодействию со следующим спиртом в присутствии кислотного катализатора:The carboxylic acid compound in compound (III-a), which is obtained by hydrolysis using an enzyme, liquid culture medium of a microorganism, microbial cells or processed microbial cells, or hydrolysis under acidic or basic conditions, can be converted into an ester compound in the usual manner. Namely, it can be reacted with the following alcohol in the presence of an acid catalyst:

R⁷-OHR ⁷ -OH

Примеры подходящего спирта включают метанол, этанол, пропанол, изопропанол и н-бутанол. При использовании такого спирта протекает этерификация в сложный эфир, соответствующий спирту. Хотя температура реакции зависит от используемого спирта, обычно она колеблется от -78°С до температуры кипения спирта, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения спирта. Примеры используемой в данном случае кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. В качестве другого способа этерификации также можно использовать этерификацию с помощью получения хлорангидрида кислоты с последующей обработкой спиртом.Examples of suitable alcohols include methanol, ethanol, propanol, isopropanol and n-butanol. When using such an alcohol, esterification into an ester corresponding to alcohol proceeds. Although the reaction temperature depends on the alcohol used, it usually ranges from -78 ° C to the boiling point of the alcohol, preferably from room temperature to the boiling point of the alcohol. Examples of the acid used in this case include hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid. As another method of esterification, it is also possible to use esterification by preparing an acid chloride followed by treatment with alcohol.

Соединение карбоновой кислоты среди соединений (III-a), полученное асимметрическим гидролизом сложного эфира или гидролизом сложного эфира в присутствии кислоты или основания, может быть очищено образованием солей с различными аминами. В качестве амина, подходящего для такой очистки, предпочтительным является высоко липофильный амин и его примеры включают циклические алкиламины, такие как циклогексиламин; и аралкиламины, такие как бензиламин и фенэтиламин. Среди данных аминов предпочтительными являются циклогексиламин и бензиламин, и еще более предпочтительным является циклогексиламин. Соль такого амина может быть очищена перекристаллизацией обычным способом. В качестве условий для очистки подходящим образом можно использовать описанные выше условия оптического разделения. Соль амина соединения карбоновой кислоты в ряду полученных таким образом соединений (III-1) может быть превращена в свободное соединение при обработке кислотой. Впоследствии оно может быть этерифицировано вышеуказанным методом. Также возможно проводить этерификацию, пропуская процедуру получения чистого соединения с использованием кислоты, взятой в избытке от числа молей соли карбоновой кислоты.The carboxylic acid compound among compounds (III-a) obtained by asymmetric hydrolysis of an ester or hydrolysis of an ester in the presence of an acid or a base can be purified by the formation of salts with various amines. As an amine suitable for such purification, a highly lipophilic amine is preferred, and examples thereof include cyclic alkyl amines such as cyclohexylamine; and aralkylamines such as benzylamine and phenethylamine. Among these amines, cyclohexylamine and benzylamine are preferred, and cyclohexylamine is even more preferred. The salt of such an amine can be purified by recrystallization in the usual way. As conditions for purification, the optical separation conditions described above can be suitably used. The amine salt of the carboxylic acid compound in the series of compounds (III-1) thus obtained can be converted to the free compound by treatment with acid. Subsequently, it can be esterified by the above method. It is also possible to carry out the esterification, skipping the procedure for obtaining a pure compound using an acid taken in excess of the number of moles of carboxylic acid salt.

Стадия из соединения (III-1) в соединение (IV)Step from Compound (III-1) to Compound (IV)

Соединение (IV) может быть получено восстановлением соединения (III-1). Данная реакция может быть осуществлена обработкой соединения (III-1) в растворителе в присутствии восстанавливающего агента. В качестве соединения (III-1), используемого в данном восстановлении, соединение, в котором фрагмент COOR³ представляет собой сложный эфир, является особенно предпочтительным.Compound (IV) can be prepared by reducing compound (III-1). This reaction can be carried out by treating compound (III-1) in a solvent in the presence of a reducing agent. As compound (III-1) used in this reduction, a compound in which the COOR ³ fragment is an ester is particularly preferred.

Примеры восстанавливающего агента включают боргидридные восстанавливающие агенты, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид кальция, боргидрид цинка, боргидрид магния и цианид цианоборгидрида натрия; и алюмогидридные восстанавливающие агенты, такие как алюмогидрид лития. В качестве восстанавливающего агента предпочтительными являются боргидридные восстанавливающие агенты, и особенно предпочтительным является боргидрид натрия.Examples of the reducing agent include borohydride reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, magnesium borohydride and sodium cyanoborohydride cyanide; and aluminum hydride reducing agents, such as lithium aluminum hydride. As the reducing agent, borohydride reducing agents are preferred, and sodium borohydride is particularly preferred.

Восстанавливающий агент можно использовать в количестве от 1,1 до 2,5-кратного по молям, предпочтительно от 1,1 до 1,5-кратного, от числа молей соединения (III-1).The reducing agent can be used in an amount of from 1.1 to 2.5 times the mole, preferably from 1.1 to 1.5 times, based on the number of moles of the compound (III-1).

Растворитель, используемый здесь, не является конкретно ограниченным при условии, что он не оказывает влияния на реакцию. Примеры включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. В качестве растворителя предпочтительными являются спиртовые растворители, и еще более предпочтительным является изопропанол. При использовании изопропанола реакция может быть промотирована добавлением метанола в количестве от 0,5 до 5-кратного по молям, предпочтительно от 0,5 до 2-кратного, от числа молей соединения (III-1).The solvent used here is not particularly limited provided that it does not affect the reaction. Examples include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. As the solvent, alcoholic solvents are preferred, and isopropanol is even more preferred. When using isopropanol, the reaction can be promoted by adding methanol in an amount of from 0.5 to 5 times by moles, preferably from 0.5 to 2 times, from the number of moles of compound (III-1).

Температурой реакции может являться температура, не оказывающая нежелательного влияния на реакцию. Предпочтительно она находится в пределах от 0 до 60°С, еще предпочтительнее от комнатной температуры до 50°С. Время реакции может находиться в пределах от 1 часа до 20 часов.The reaction temperature may be a temperature that does not adversely affect the reaction. Preferably it is in the range from 0 to 60 ° C., Even more preferably from room temperature to 50 ° C. The reaction time can range from 1 hour to 20 hours.

В результате исследования данной реакции восстановления, проведенного авторами данного изобретения, было установлено, что в том случае, когда реакции восстановления подвергают оптически активное соединение в ряду соединений формулы (III-1), предпочтительным в качестве растворителя является выбор неспиртового растворителя (апротонного растворителя) и использование соединения гидрида металла в качестве восстанавливающего агента для данной реакции. А именно, выяснено, что в данном способе при осуществлении реакции восстановления оптически активного соединения в протонном растворителе стереохимическая структура частично претерпевает инверсию, и вследствие этого снижается оптическая чистота.As a result of the study of this reduction reaction carried out by the inventors of the present invention, it was found that when the optically active compound in the series of compounds of formula (III-1) is subjected to reduction reactions, the choice of non-alcoholic solvent (aprotic solvent) is preferred and the use of a metal hydride compound as a reducing agent for this reaction. Namely, it was found that in this method, when carrying out the reduction reaction of an optically active compound in a proton solvent, the stereochemical structure partially undergoes inversion, and as a result, the optical purity decreases.

В качестве соединения гидрида металла можно использовать соединение боргидрида металла или соединение алюмогидрида металла. Конкретные примеры включают соединения боргидрида металла, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид кальция, боргидрид калия, боргидрид цинка, боргидрид магния и цианид цианоборгидрида натрия и соединения алюмиогидрида металла, такие как алюмогидрид лития. Среди данных соединений предпочтительными являются соединения боргидридов металлов, и особенно предпочтительным является боргидрид натрия.As the metal hydride compound, a metal borohydride compound or a metal aluminum hydride compound can be used. Specific examples include metal borohydride compounds such as sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, magnesium borohydride and sodium cyanoborohydride cyanide, and metal aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride. Among these compounds, metal borohydrides are preferred, and sodium borohydride is particularly preferred.

Восстанавливающий агент можно использовать в количестве от 1 до 5-кратного по молям, предпочтительно от примерно 1,1 до 2-кратного из расчета от числа молей соединения (III-1-a) или (III-1-b).The reducing agent can be used in an amount of from 1 to 5 times the mole, preferably from about 1.1 to 2 times, based on the number of moles of the compound (III-1-a) or (III-1-b).

На данной стадии особенно предпочтительным является использование апротонного растворителя. Примеры апротонного растворителя, который можно использовать в данном случае, включают линейные и разветвленные алифатические углеводородные растворители, такие как н-гексан, н-пентан, циклогексан и циклопентан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; и галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан. Кроме того, также можно использовать эфиры уксусной кислоты и т.д. Можно использовать либо один из данных растворителей, либо смесь нескольких их типов.At this stage, the use of an aprotic solvent is particularly preferred. Examples of the aprotic solvent that can be used in this case include linear and branched aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane, cyclohexane and cyclopentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane. In addition, acetic acid esters, etc. can also be used. You can use either one of these solvents, or a mixture of several types.

Среди данных растворителей алифатические углеводородные растворители, такие как н-гексан и циклогексан, простые эфирные растворители, такие как диизопропиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир и ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, являются предпочтительными.Among these solvents, aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane and cyclohexane, ether solvents such as diisopropyl ether and methyl tert-butyl ether and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene are preferred.

В качестве добавляемого в данном случае спирта предпочтительными являются первичные спирты, и особенно предпочтительным является метанол. Спирт можно использовать в количестве от 3 до 20-кратного, предпочтительно от 4 до 15-кратного из расчета на соединение (III-1-a) или (III-1-b).As the alcohol added in this case, primary alcohols are preferred, and methanol is particularly preferred. Alcohol can be used in an amount of from 3 to 20 times, preferably from 4 to 15 times, based on the compound (III-1-a) or (III-1-b).

Хотя температура реакции изменяется в зависимости от используемого растворителя, обычно она находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 10°С до температуры кипения растворителя.Although the reaction temperature varies depending on the solvent used, it usually ranges from -78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 10 ° C to the boiling point of the solvent.

Время реакции находится в пределах от 1 до 24 часов. Обычно реакция завершается в течение примерно 2-16 часов.The reaction time ranges from 1 to 24 hours. Usually the reaction is completed within about 2-16 hours.

Для осуществления реакции восстановления на данной стадии без изомеризации оптически активного соединения предпочтительным является добавление соединения (III-1-a) или (III-1-b) и восстанавливающего агента к апротонному растворителю, а затем добавление туда спирта (при перемешивании).To carry out the reduction reaction at this stage without isomerizing the optically active compound, it is preferable to add compound (III-1-a) or (III-1-b) and a reducing agent to the aprotic solvent, and then add alcohol therein (with stirring).

Стадия из соединения (III-2) в соединение (IV)Step from Compound (III-2) to Compound (IV)

Соединение (IV) может быть получено снятием защитной группы в соединении (III-2).Compound (IV) can be obtained by deprotecting a compound in compound (III-2).

Хотя способ снятия защитной группы изменяется в зависимости от типа R⁴, используемого в качестве защитной группы гидроксила, он может быть осуществлен способом, подходящим для этого типа R⁴, обычно применяемым в данной области. В том случае, когда R⁴ представляет аралкильную группу (арилметил) или аралкилоксикарбонильную группу, можно использовать реакцию каталитического гидрирования. В том случае, когда R⁴ представляет ацильную группу, можно применять реакцию гидролиза кислотой или щелочью. В том случае, когда R⁴представляет алкоксикарбонильную группу или простой эфир, можно использовать разложение кислотой или обработку цинком в уксусной кислоте.Although the deprotection method varies depending on the type of R ⁴ used as the hydroxyl protecting group, it can be carried out by a method suitable for this type of R ⁴ commonly used in the art. In the case where R ⁴ represents an aralkyl group (arylmethyl) or an aralkyloxycarbonyl group, a catalytic hydrogenation reaction may be used. In the case where R ⁴ represents an acyl group, an acid or alkali hydrolysis reaction may be used. In the case where R ⁴ represents an alkoxycarbonyl group or ether, acid decomposition or treatment with zinc in acetic acid may be used.

Стадия из соединения (IV) в соединение (V)Step from Compound (IV) to Compound (V)

На данной стадии соединение (V) может быть получено добавлением к соединению (IV) производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты, представленного следующей формулой:At this stage, compound (V) can be prepared by adding to the compound (IV) a methylene malonic acid dialkyl ester derivative represented by the following formula:

(где R⁵ и R⁶, каждый, независимо представляет алкильную группу; и Y представляет алкоксигруппу, атом галогена или диалкиламиногруппу); с последующим нагреванием или обработкой соединения (IV) и производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты в растворителе в присутствии основания и катализатора межфазного переноса.(where R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group; and Y represents an alkoxy group, a halogen atom or a dialkylamino group); followed by heating or treating the compound (IV) and the methylene malonic acid dialkyl ester derivative in a solvent in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

(1) Способ добавления производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты к соединению (IV)(1) Method for adding methylene malonic acid dialkyl ester derivative to compound (IV)

Производное диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты можно использовать в количестве от 1 до 3-кратного по молям, предпочтительно от 1,05 до 1,2-кратного, от числа молей соединения (IV).The methylene malonic acid dialkyl ester derivative can be used in an amount of from 1 to 3 times by moles, preferably from 1.05 to 1.2 times, by the number of moles of compound (IV).

Реакцию можно осуществлять или без использования растворителя, или в растворителе. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель при условии, что он не оказывает влияния на реакцию. Примеры включают ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол.The reaction can be carried out either without using a solvent, or in a solvent. As the solvent, any solvent may be used provided that it does not affect the reaction. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene.

Предпочтительным является проведение реакции без использования растворителя или с использованием ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол или ксилол.It is preferable to carry out the reaction without using a solvent or using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene.

Температура реакции не ограничена конкретно при условии, что она не превышает температуру кипения растворителя. Предпочтительно она колеблется от 100°С до температуры кипения растворителя. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, обычно она завершается в течение от 1 часа до 1 дня.The reaction temperature is not particularly limited provided that it does not exceed the boiling point of the solvent. Preferably, it ranges from 100 ° C. to the boiling point of the solvent. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it usually ends within 1 hour to 1 day.

(2) Способ обработки соединения (IV) и производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты в растворителе в присутствии основания и катализатора межфазного переноса.(2) A method for treating a compound (IV) and a methylene malonic acid dialkyl ester derivative in a solvent in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

Растворитель не ограничен конкретно при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию. Примеры включают алифатические углеводородные растворители, такие как н-гексан и н-пентан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; и галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан. Среди данных растворителей предпочтительными являются ароматические углеводородные растворители, амидные растворители, кетонные растворители и галогенированные растворители, и еще более предпочтительными являются толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетон и дихлорметан. Среди данных растворителей дополнительно предпочтительными являются амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид.The solvent is not particularly limited provided that it does not have an undesirable effect on the reaction. Examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; and halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane. Among these solvents, aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents and halogenated solvents are preferred, and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone and dichloromethane are even more preferred. Among these solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are further preferred.

Основание может представлять собой или неорганическое основание, или органическое основание. Примеры неорганических оснвоаний включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид лития; гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид кальция; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как фторид калия, фторид цезия и иодид калия.The base may be either an inorganic base or an organic base. Examples of inorganic bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkali metal or alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide.

Примеры органических оснований включают алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид лития, третичный-бутоксид натрия и третичный -бутоксид калия; триалкиламины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; производные анилина, содержащие алкильные группы, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; производные пиридина, необязательно замещенные алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода, такие как пиридин и 2,6-лутидин; и азотсодержащие гетероциклические соединения, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.Examples of organic bases include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium tertiary butoxide and potassium tertiary butoxide; trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; derivatives of aniline containing alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline; pyridine derivatives optionally substituted with alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as pyridine and 2,6-lutidine; and nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.

Среди данных оснований предпочтительным является использование алкоксидов щелочных металлов, азотсодержащих гетероциклических соединений и гидроксидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Третичный-бутоксид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и гидроксиды щелочных металлов являются предпочтительными, и еще более предпочтительным является гидроксид калия. Гидроксиды щелочных металлов, в частности, гидроксид калия, можно использовать подходящим образом, поскольку в таком случае во время реакции изомеризация не протекает.Among these bases, it is preferable to use alkali metal alkoxides, nitrogen-containing heterocyclic compounds and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides. Tertiary potassium butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and alkali metal hydroxides are preferred, and potassium hydroxide is even more preferred. Alkali metal hydroxides, in particular potassium hydroxide, can be used appropriately, since in this case, isomerization does not occur during the reaction.

Основание можно использовать в количестве от 1 до 15-кратного по молям, предпочтительно от 1 до 3-кратного, от числа молей сложноэфирного соединения соединения (IV).The base can be used in an amount of 1 to 15 times the mole, preferably 1 to 3 times, of the number of moles of the ester compound of compound (IV).

В данной реакции выход может быть повышен при добавлении добавки. Примеры добавок включают катализаторы межфазного переноса и молекулярные сита.In this reaction, the yield can be increased by adding an additive. Examples of additives include phase transfer catalysts and molecular sieves.

Примеры катализаторов межфазного переноса включают четвертичные соли аммония, такие как хлорид тетра(нормальный-гексил)аммония, хлорид триметилбензиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид триметилфениламмония и гидросульфат тетрабутиламмония; и краун-эфиры, такие как 18-краун-6, 15-краун-5.Examples of phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as tetra (normal-hexyl) ammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride and tetrabutylammonium hydrosulfate; and crown ethers such as 18-crown-6, 15-crown-5.

В качестве добавки предпочтительным является катализатор межфазного переноса. Среди всех еще более предпочтительными являются липофильные четвертичные соли аммония.As an additive, a phase transfer catalyst is preferred. Among all, lipophilic quaternary ammonium salts are even more preferred.

Среди данных катализаторов межфазного переноса четвертичные соли аммония, такие как хлорид тетра(нормальный-гексил)аммония, хлорид триметилбензиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид триметилфениламмония и гидросульфат тетрабутиламмония, являются предпочтительными.Among these phase transfer catalysts, quaternary ammonium salts such as tetra (normal-hexyl) ammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride and tetrabutylammonium hydrosulfate are preferred.

Катализатор межфазного переноса можно использовать в количестве от 1% до 100%, еще предпочтительнее от примерно 3% до 30%, от числа молей соединения (II).The phase transfer catalyst can be used in an amount of from 1% to 100%, even more preferably from about 3% to 30%, of the number of moles of compound (II).

Хотя температура реакции изменяется в зависимости от используемого растворителя, обычно она находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 60°С и еще предпочтительнее в пределах комнатной температуры.Although the reaction temperature varies depending on the solvent used, it usually ranges from -78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 60 ° C, and even more preferably within room temperature.

Время реакции находится в пределах от 1 до 24 часов. Обычно реакция завершается в течение от 1 до 12 часов.The reaction time ranges from 1 to 24 hours. Usually the reaction is completed within 1 to 12 hours.

Соединение (V), которое представляет собой получаемый продут, можно использовать как таковое без выделения на последующей стадии. А именно, стадии от соединения (IV) до соединения (VI) можно проводить непрерывно.Compound (V), which is the resulting product, can be used as such without isolation in the next step. Namely, the steps from compound (IV) to compound (VI) can be carried out continuously.

Стадия из соединения (V) в соединение (VI)Step from Compound (V) to Compound (VI)

Соединение, представленное формулой (VI), может быть получено внутримолекулярной циклизацией соединения, представленного формулой (V). Данную стадию можно проводить обработкой в растворителе в присутствии основания и катализатора межфазного переноса.The compound represented by formula (VI) can be obtained by intramolecular cyclization of the compound represented by formula (V). This step can be carried out by treatment in a solvent in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

Основание может представлять собой или органическое основание, или неорганическое основание. Примеры неорганических оснований включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид лития; гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид кальция; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как фторид калия, фторид цезия и иодид калия.The base may be either an organic base or an inorganic base. Examples of inorganic bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkali metal or alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide.

Примеры органических оснований включают алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид лития, третичный-бутоксид натрия и третичный -бутоксид калия; триалкиламины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; производные N,N-диалкиланилина, содержащие алкильные группы, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; производные пиридина, необязательно замещенные алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода, такие как пиридин и 2,6-лутидин; и азотсодержащие гетероциклические соединения, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.Examples of organic bases include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium tertiary butoxide and potassium tertiary butoxide; trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; derivatives of N, N-dialkylaniline containing alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline; pyridine derivatives optionally substituted with alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as pyridine and 2,6-lutidine; and nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.

Предпочтительным является использование в качестве основания гидроксидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов или алкоксидов щелочных металлов. Еще предпочтительнее гидроксид калия или третичный-бутоксид калия, и еще более предпочтителен гидроксид калия.It is preferable to use alkali metal hydroxides or alkaline earth metals or alkali metal alkoxides as the base. Potassium hydroxide or potassium tertiary butoxide is even more preferred, and potassium hydroxide is even more preferred.

Основание можно использовать в количестве от 0,1 до 15-кратного по молям, предпочтительно от 1 до 3-кратного, от числа молей сложноэфирного соединения (V).The base can be used in an amount of from 0.1 to 15 times the mole, preferably from 1 to 3 times, based on the number of moles of the ester compound (V).

На данной стадии реакция может быть промотирована при ее проведении в присутствии катализатора межфазного переноса.At this stage, the reaction can be promoted when it is carried out in the presence of a phase transfer catalyst.

Катализатор межфазного переноса можно использовать в количестве от 1% до 100%, еще предпочтительнее от примерно 3% до 30%, от числа молей соединения (IV).The phase transfer catalyst can be used in an amount of from 1% to 100%, even more preferably from about 3% to 30%, of the number of moles of compound (IV).

Растворитель не является ограниченным конкретно при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Примеры включают алифатические углеводородные растворители, такие как н-гексан и н-пентан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол. Кроме того, также можно использовать воду, ацетонитрил, эфиры уксусной кислоты, ацетон и т.д. Можно использовать либо один из данных растворителей, либо смесь нескольких их типов.The solvent is not particularly limited provided that it does not adversely affect the reaction. Examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; and alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol. In addition, you can also use water, acetonitrile, esters of acetic acid, acetone, etc. You can use either one of these solvents, or a mixture of several types.

Предпочтительными в качестве растворителя являются ароматические углеводородные растворители, амидные растворители, кетонные растворители и галогенированные углеводородные растворители, и еще более предпочтительными являются толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетон и дихлорметан. Среди данных растворителей еще более предпочтительными являются амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид.Aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents and halogenated hydrocarbon solvents are preferred as solvent, and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone and dichloromethane are even more preferred. Among these solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are even more preferred.

Хотя температура реакции изменяется в зависимости от используемого растворителя, обычно она находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 40°С до 80°С и еще предпочтительнее составляет примерно 60°С.Although the reaction temperature varies depending on the solvent used, it usually ranges from -78 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 40 ° C to 80 ° C, and even more preferably is about 60 ° C.

Время реакции находится в пределах от 1 до 24 часов. Обычно реакция завершается в течение от 1 до 16 часов.The reaction time ranges from 1 to 24 hours. Usually the reaction is completed within 1 to 16 hours.

Непрерывная стадия из соединения (IV) в соединение (VI)A continuous step from compound (IV) to compound (VI)

Соединение (VI) может быть сразу же получено смешиванием соединения (IV) с производным диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты и обработкой в присутствии основания. Именно таким способом соединение (VI) синтезируют из соединения (IV) сразу же без выделения соединения (V). В обеих стадиях взаимодействие может быть осуществлено с использованием катализатора межфазного переноса. Каждый из продуктов соответстующих стадий может быть получен с высоким выходом и высокой чистотой при проведении стадии получения соединения (V) при комнатной температуре и проведении стадии циклизации соединения (V) при нагревании до примерно 60°С.Compound (VI) can be obtained immediately by mixing compound (IV) with a methylene dialkyl ester derivative of methylene malonic acid and treating in the presence of a base. In this way, compound (VI) is synthesized from compound (IV) immediately without isolating compound (V). In both stages, the interaction can be carried out using a phase transfer catalyst. Each of the products of the corresponding stages can be obtained in high yield and high purity by carrying out the stage of obtaining the compound (V) at room temperature and the cyclization stage of the compound (V) by heating to about 60 ° C.

Производное диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты можно использовать в количестве 1-4-кратного (по молям), предпочтительно от 1,5 до 3-кратного, от числа молей соединения (IV).The methylene malonic acid dialkyl ester derivative can be used in an amount of 1-4-fold (in moles), preferably from 1.5 to 3-fold, based on the number of moles of compound (IV).

Растворитель не является ограниченным конкретно при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Примеры включают ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол.The solvent is not particularly limited provided that it does not adversely affect the reaction. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; and alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol.

Предпочтительными в качестве растворителя являются ароматические углеводородные растворители, амидные растворители, кетонные растворители и галогенированные растворители, и еще более предпочтительными являются толуол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетон и дихлорметан.Aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents and halogenated solvents are preferred as solvent, and toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetone and dichloromethane are even more preferred.

Основание может представлять собой или органическое основание, или неорганическое основание. Примеры неорганических оснований включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид лития; гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид кальция; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как фторид калия, фторид цезия и иодид калия.The base may be either an organic base or an inorganic base. Examples of inorganic bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal or alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide.

Среди данных оснований предпочтительно использование алкоксидов щелочных металлов, азотсодержащих гетероциклических соединений и гидроксидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Еще предпочтительнее третичный-бутоксид калия, 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен и щелочные гидроксиды, и еще более предпочтителен гидроксид калия.Among these bases, alkali metal alkoxides, nitrogen-containing heterocyclic compounds and alkali metal or alkaline earth metal hydroxides are preferred. Even more preferred is tertiary butyl potassium, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and alkaline hydroxides, and even more preferred is potassium hydroxide.

Основание можно использовать в количестве от 2 до 6-кратного по молям, предпочтительно от 2 до 4-кратного, от числа молей сложноэфирного соединения (IV).The base can be used in an amount of 2 to 6 times the mole, preferably 2 to 4 times, of the number of moles of the ester compound (IV).

Примеры катализаторов межфазного переноса включают четвертичные соли аммония, такие как хлорид тетра(нормальный-гексил)аммония и иодид тетра(нормальный-гексил)аммония, и краун-эфиры, такие как 18-краун-6, 15-краун-5.Examples of phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as tetra (normal-hexyl) ammonium chloride and tetra (normal-hexyl) ammonium iodide, and crown ethers such as 18-crown-6, 15-crown-5.

Хотя температура реакции не является конкретно ограниченной при условии, что она не превышает температуру кипения растворителя, предпочтительно она находится в пределах от комнатной температуры до 60°С.Although the reaction temperature is not specifically limited provided that it does not exceed the boiling point of the solvent, it is preferably in the range from room temperature to 60 ° C.

Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, оно находится в пределах от 1 часа до 3 дней.Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it ranges from 1 hour to 3 days.

В том случае, когда две стадии осуществляют непрерывно, например, катализатор межфазного переноса добавляют в присутствии основания (гидроксида калия и т.д., 1,5-кратное количество по молям от числа молей соединения (IV)) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Затем жидкую реакционную смесь нагревают до 60°С и добавляют основание в том же количестве, как описано выше. После перемешивания в течение примерно 5 часов можно получить целевое соединение. То есть, первоначально при перемешивании при комнатной температуре образуется соединение (V), а затем добавляют основание и повышают температуру. Таким образом превращение вплоть до реакции циклизации может быть выполнено в одну стадию.In the case where the two stages are carried out continuously, for example, the phase transfer catalyst is added in the presence of a base (potassium hydroxide, etc., 1.5 times the mole of the number of moles of compound (IV)) and the mixture is stirred at room temperature for about 1 hour. Then, the liquid reaction mixture is heated to 60 ° C and the base is added in the same amount as described above. After stirring for about 5 hours, the desired compound can be obtained. That is, initially, with stirring at room temperature, compound (V) is formed, and then a base is added and the temperature is increased. Thus, the transformation up to the cyclization reaction can be performed in one stage.

Стадия из соединения (IV) в соединение (VII)Step from Compound (IV) to Compound (VII)

Соединение (VII) может быть получено обработкой соединения (IV) в присутствии основания для осуществления внутримолекулярной циклизации.Compound (VII) can be obtained by treating compound (IV) in the presence of a base to effect intramolecular cyclization.

Основание для использования в данном случае может представлять собой либо неорганическое основание, либо органическое основание. Примеры неорганических оснований включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид лития; гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид кальция; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как фторид калия, фторид цезия и иодид калия.The basis for use in this case may be either an inorganic base or an organic base. Examples of inorganic bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal or alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide.

Примеры органических оснований включают алкоксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как метоксид натрия, метоксид лития, метоксид магния, этоксид натрия, этоксид лития, третичный-бутоксид натрия и третичный-бутоксид калия; алкиллитиевые реагенты, такие как н-бутиллитий, метиллитий и диизопропиламид лития; триалкиламины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; производные анилина, содержащие алкильные группы, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; производные пиридина, необязательно замещенные алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода, такие как пиридин и 2,6-лутидин; и азотсодержащие гетероциклические соединения, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) и 1,8-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ен (ДБН).Examples of organic bases include alkali metal or alkaline earth metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, magnesium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, tertiary sodium butoxide and potassium tertiary butoxide; alkyl lithium reagents such as n-butyllithium, methyl lithium and lithium diisopropylamide; trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; derivatives of aniline containing alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline; pyridine derivatives optionally substituted with alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as pyridine and 2,6-lutidine; and nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,8-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-ene (DBN).

Среди данных оснований предпочтительным является использование карбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидроксидов щелочных металлов, алкоксидов щелочных металлов и гидридов металлов. Более конкретно, еще более предпочтительными являются карбонат калия, гидроксид натрия, третичный-бутоксид калия, третичный -бутоксид натрия (t-BuONa) и гидрид натрия.Among these bases, it is preferable to use alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides and metal hydrides. More specifically, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium tertiary butoxide, tertiary sodium butoxide (t-BuONa) and sodium hydride are even more preferred.

При использовании карбоната щелочного металла или карбоната щелочного металла, или гидроксида щелочного металла, предпочтительно применять добавку. Примеры добавки включают катализаторы межфазного переноса и молекулярные сита. Примеры катализаторов межфазного переноса включают четвертичные соли аммония, такие как хлорид тетра(нормальный-гексил)аммония, иодид тетра(нормальный-гексил)аммония, бромид тетрабутиламмония и хлорид бензилтриэтиламмония. Также возможно осуществлять изобретение в присутствии иодида щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как иодид калия или иодид натрия, и краун-эфира, такого как 18-краун-6, 15-краун-5.When using an alkali metal carbonate or an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide, it is preferable to use an additive. Examples of the additive include phase transfer catalysts and molecular sieves. Examples of phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as tetra (normal-hexyl) ammonium chloride, tetra (normal-hexyl) ammonium iodide, tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride. It is also possible to carry out the invention in the presence of an alkali metal iodide or alkaline earth metal, such as potassium iodide or sodium iodide, and a crown ether, such as 18-crown-6, 15-crown-5.

Добавку можно использовать в количестве от 1% до 100%, предпочтительно, от 5% до 30%, от числа молей соединения (IV).The additive can be used in an amount of from 1% to 100%, preferably from 5% to 30%, of the number of moles of compound (IV).

Растворитель не является ограниченным конкретно при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Примеры включают ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; ароматические углеводородные растворители, такие как н-гексан, н-пентан и циклогексан; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол.The solvent is not particularly limited provided that it does not adversely affect the reaction. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; aromatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-pentane and cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; and alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol.

В качестве растворителя предпочтительными являются амидные растворители и еще более предпочтительными являются N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид.Amide solvents are preferred as the solvent, and N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are even more preferred.

Температура реакции не ограничена конкретно, но обычно она находится в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя. Предпочтительно она находится в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.The reaction temperature is not particularly limited, but usually it is in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent. Preferably, it ranges from room temperature to the boiling point of the solvent.

Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, оно находится в пределах от 15 минут до 12 часов.Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it ranges from 15 minutes to 12 hours.

Полученное таким образом соединение (VII) может быть очищено с помощью образования соли с соединением, представленным следующей формулой:Compound (VII) thus obtained can be purified by salt formation with a compound represented by the following formula:

R¹¹-SO₃НR ¹¹ -SO ₃ N

[где R¹¹ представляет фенильную группу (которая может содержать одну или более групп одного или нескольких типов, выбранную из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода, галогеналкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода, алкоксигрупп, содержащих 1-6 атомов углерода, нитрогруппы, карбамоильной группы и цианогруппы), группу камфоры (которая может содержать одну или более групп одного или нескольких типов, выбранную из группы, состоящей из атомов галогена, нитрогруппы, карбамоильной группы и цианогруппы, алкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода, галогеналкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода, и алкоксигрупп, содержащих 1-6 атомов углерода), алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода или галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода].[where R ¹¹ represents a phenyl group (which may contain one or more groups of one or more types selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups containing 1-6 carbon atoms, haloalkyl groups containing 1-6 carbon atoms, alkoxy groups containing 1-6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group and a cyano group), a camphor group (which may contain one or more groups of one or more types selected from the group consisting of halogen atoms, a nitro group, a carbamoyl group and a cyano uppa, alkyl groups containing 1-6 carbon atoms, haloalkyl groups containing 1-6 carbon atoms, and alkoxy groups containing 1-6 carbon atoms), an alkyl group containing 1-6 carbon atoms or a haloalkyl group containing 1-6 carbon atoms].

Поскольку оптически активный изомер соединения (VII) представляет собой маслянистое вещество, чистота конечного продукта левофлоксацина может быть повышена очисткой с помощью образования такой соли, как описано выше.Since the optically active isomer of compound (VII) is an oily substance, the purity of the final product of levofloxacin can be improved by purification by forming such a salt as described above.

Среди данных сульфоновых кислот предпочтительными являются метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.Among these sulfonic acids, methanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid are preferred.

Примеры растворителя, используемого при образовании соли, включают углеводородные растворители, такие как н-гексан и н-пентан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, пропанол. изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводородные растворители, такие как хлороформ, хлористый метилен и 1,2-дихлорэтан. Кроме того, также можно использовать воду, ацетонитрил, эфиры уксусной кислоты, ацетон и т.д. Можно использовать либо один из данных растворителей, либо смесь их нескольких типов.Examples of the solvent used in salt formation include hydrocarbon solvents such as n-hexane and n-pentane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol. isopropanol, n-butanol and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane. In addition, you can also use water, acetonitrile, esters of acetic acid, acetone, etc. You can use either one of these solvents, or a mixture of several types.

Среди данных растворителей предпочтительными являются ароматические углеводородные растворители, такие как толуол, эфиры уксусной кислоты и ацетон.Among these solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, acetic acid esters and acetone are preferred.

Обычно растворитель можно использовать в количестве от 1 до 100-кратного по массе, предпочтительно от 2 до 50-кратного по массе.Typically, the solvent can be used in an amount of from 1 to 100 times by weight, preferably from 2 to 50 times by weight.

Хотя температура для кристаллизации целевой соли не является постоянной, здесь можно использовать температурные условия, обычно применяемые в данной области. Говоря более конкретно, кристаллизацию можно проводить в диапазоне от температуры охлаждения льдом до температуры кипения используемого растворителя. Соль может быть образована следующим образом. После завершения реакции циклизации, дающей соединение (VII), растворитель заменяют на другой растворитель, используемый при образовании соли, и затем добавляют сульфоновую кислоту. Не приходится и говорить о том, что жидкая реакционная смесь после кристаллизации может быть обработана и выделена обычным образом для образования, таким образом, соли.Although the temperature for crystallization of the target salt is not constant, the temperature conditions commonly used in the art can be used here. More specifically, crystallization can be carried out in the range from the ice cooling temperature to the boiling point of the solvent used. Salt can be formed as follows. After completion of the cyclization reaction giving compound (VII), the solvent is replaced with another solvent used in the formation of the salt, and then sulfonic acid is added. Needless to say, the liquid reaction mixture after crystallization can be processed and isolated in the usual way to form, thus, salt.

Образованная таким образом соль может быть преобразована в свободное соединение обработкой щелочью. Например, можно использовать основания, включая гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, и гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия. Такое основание обычно используют в виде водного раствора и свободное соединение можно выделять экстракцией и т.д.The salt thus formed can be converted to the free compound by treatment with alkali. For example, bases can be used including alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate, and an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Such a base is usually used in the form of an aqueous solution and the free compound can be isolated by extraction, etc.

Стадия из соединения (VII) в соединение (VI)Step from Compound (VII) to Compound (VI)

Соединение (VI) может быть получено взаимодействием соединения (VII) с производным диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты.Compound (VI) can be prepared by reacting compound (VII) with a methylene malonic acid dialkyl ester derivative.

На данной стадии соединение (VI) может быть получено добавлением производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты к соединению (VII) и нагреванием, или обработкой соединения (VII) и производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты в растворителе в присутствии основания.In this step, compound (VI) can be prepared by adding a methylene malonic acid dialkyl ester derivative to compound (VII) and heating, or treating a compound (VII) and methylene malonic acid dialkyl ether derivative in a solvent in the presence of a base.

(1) Способ добавления производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты к соединению (VII) с последующим нагреванием.(1) A method for adding a methylene malonic acid dialkyl ester derivative to compound (VII), followed by heating.

Производное диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты можно использовать в количестве от 1 до 3-кратного по молям, предпочтительно от 1,1 до 1,6-кратного, от числа молей соединения (VII).The methylene malonic acid dialkyl ester derivative can be used in an amount of from 1 to 3 times by moles, preferably from 1.1 to 1.6 times, from the number of moles of compound (VII).

Предпочтительно проводить реакцию без использования растворителя или с использованием ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол или ксилол.It is preferable to carry out the reaction without using a solvent or using an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene.

Температура реакции не ограничена конкретно при условии, что она не превышает температуру кипения растворителя. Предпочтительно она находится в пределах от 100°С до 160°С. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, обычно она завершается в течение от 1 часа до 1 дня.The reaction temperature is not particularly limited provided that it does not exceed the boiling point of the solvent. Preferably, it is in the range of 100 ° C. to 160 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it usually ends within 1 hour to 1 day.

(2) Способ обработки соединения (VII) и производного диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты в растворителе в присутствии основания и катализатора межфазного переноса.(2) A method for treating a compound (VII) and a methylene malonic acid dialkyl ester derivative in a solvent in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

Производное диалкилового эфира метиленмалоновой кислоты можно использовать в количестве от 1 до 3-кратного по молям, предпочтительно от 1,05 до 2-кратного, от числа молей соединения (VII).The methylene malonic acid dialkyl ester derivative can be used in an amount of from 1 to 3 times by moles, preferably from 1.05 to 2 times, by the number of moles of compound (VII).

Растворитель не ограничен конкретно при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию. Примеры включают ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; кетонные растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол.The solvent is not particularly limited provided that it does not have an undesirable effect on the reaction. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; and alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol.

Среди данных растворителей предпочтительными являются ароматические углеводородные растворители, амидные растворители, кетонные растворители и галогенированные растворители, и еще более предпочтительными являются толуол, N,N-диметилформамид, ацетон и дихлорметан.Among these solvents, aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents, and halogenated solvents are preferred, and toluene, N, N-dimethylformamide, acetone, and dichloromethane are even more preferred.

Основание может представлять собой или органическое основание, или неорганическое основание. Примеры неорганических оснований включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид лития; гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид кальция; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид лития, третичный-бутоксид натрия и третичный-бутоксид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как фторид калия, фторид цезия и иодид калия.The base may be either an organic base or an inorganic base. Examples of inorganic bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium tertiary butoxide and potassium tertiary butoxide; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal or alkaline earth metal halides such as potassium fluoride, cesium fluoride and potassium iodide.

Примеры органических оснований включают триалкиламины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; производные анилина, содержащие алкильные группы, имеющие 1-4 атомов углерода, такие как N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; производные пиридина, необязательно замещенные алкильными группами, имеющими 1-4 атомов углерода, такие как пиридин и 2,6-лутидин; и азотсодержащие гетероциклические соединения, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.Examples of organic bases include trialkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine; derivatives of aniline containing alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline; pyridine derivatives optionally substituted with alkyl groups having 1-4 carbon atoms, such as pyridine and 2,6-lutidine; and nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.

В качестве основания алкоксиды щелочных металлов являются предпочтительными, и еще более предпочтительным является третичный-бутоксид калия.As the base, alkali metal alkoxides are preferred, and tertiary potassium butoxide is even more preferred.

Основание можно использовать в количестве от 1 до 3-кратного по молям, предпочтительно от 1 до 2-кратного, от числа молей сложноэфирного соединения (VII).The base can be used in an amount of 1 to 3 times the mole, preferably 1 to 2 times, of the number of moles of the ester compound (VII).

Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, она обычно завершается в течение от 1 часа до 1 дня.Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it usually ends within 1 hour to 1 day.

При осуществлении способов, как описано выше, соединение (VI) может быть получено из соединения (I). Предполагается, что вследствие этого также можно использовать следующую стадию в дополнение к данным способам.By carrying out the methods as described above, compound (VI) can be obtained from compound (I). It is contemplated that, as a consequence, the next step can also be used in addition to these methods.

Полученное таким образом соединение (VI-a) можно превратить в левофлаксацин известным способом. Теперь способ будет кратко описан. А именно, соединение (VI-a) подвергают циклизации нагреванием вместе с полифосфорной кислотой или ее сложным эфиром с получением сложноэфирного соединения трициклической карбоновой кислоты. Затем данный сложный эфир карбоновой кислоты гидролизуют в основных или кислотных условиях, получая соединение трициклической карбоновой кислоты. Данное соединение трициклической карбоновой кислоты затем подвергают взаимодействию с 4-метилпиперазином в присутствии основания и таким образом может быть получен левофлоксацин. Основание может представлять собой или неорганическое основание, или органическое основание. Примеры неорганического основания включают карбонаты и гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Примеры органических оснований включают триалкиламины и азотсодержащие гетероциклические соединения. Говоря более конкретно, можно использовать в избытке триэтиламин, трибутиламин, этилдиизопропиламин и т.д. или 4-метилморфолин, диметиламинопиридин и т.д., или 4-метилпиперазин, которые, таким образом, служат также в качестве основания. Предпочтительным является использование растворителя в данной реакции и в качестве растворителя можно использовать диметилсульфоксид. При реакции 4-метилпиперазина более эффективным является использование не соединения трициклической карбоновой кислоты, а хелатного соединения дигалогенбора данной карбоновой кислоты. Такое хелатное соединение дигалогенбора может быть получено взаимодействием соединения трициклической карбоновой кислоты с соединением тригалогенбора. При этом удобно использование комплекса соединения тригалогенбора с соединением простого эфира, например, комплекс диэтилового эфира или комплекс тетрагидрофурана. В качестве атома галогена предпочтительным является атом фтора. Перемешиванием данного эфирного комплекса с карбоновой кислотой в различных простых эфирных растворителях может быть получено хелатное соединение дигалогенбора карбоновой кислоты. Взаимодействие с 4-метилпиперазином может быть осуществлено в растворителе в присутствии основания, аналогично описанному выше случаю. Хелатное соединение дигалогенбора карбоновой кислоты может быть получено в одну стадию нагреванием соединения (VI-a), соединения дигалогенбора (предпочтительно комплекса с соединением простого эфира) в растворителе (например, уксусном ангидриде). По завершении реакции с 4-метилпиперазином необходимо удалить (гидролизовать) хелат. Это можно осуществить при нагревании в апротонном растворителе в присутствии основания, что приводит к расщеплению и элиминированию. Например, можно привести нагревание в спиртовом растворителе в присутствии триалкиламина. Говоря более конкретно, соединение можно нагревать при перемешивании в этаноле в присутствии триэтиламина.Thus obtained compound (VI-a) can be converted into levoflaxacin in a known manner. Now the method will be briefly described. Namely, compound (VI-a) is subjected to cyclization by heating together with polyphosphoric acid or its ester to obtain an ester compound of a tricyclic carboxylic acid. This carboxylic acid ester is then hydrolyzed under basic or acidic conditions to give a tricyclic carboxylic acid compound. This tricyclic carboxylic acid compound is then reacted with 4-methylpiperazine in the presence of a base, and thus levofloxacin can be obtained. The base may be either an inorganic base or an organic base. Examples of the inorganic base include alkali metal or alkaline earth metal carbonates and bicarbonates. Examples of organic bases include trialkylamines and nitrogen-containing heterocyclic compounds. More specifically, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, etc. can be used in excess. or 4-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, etc., or 4-methylpiperazine, which thus also serve as a base. It is preferable to use a solvent in this reaction, and dimethyl sulfoxide can be used as a solvent. In the reaction of 4-methylpiperazine, it is more effective to use not a tricyclic carboxylic acid compound, but a chelate dihalogenboron compound of this carboxylic acid. Such a chelate dihalo boron compound can be prepared by reacting a tricyclic carboxylic acid compound with a trihalo boron compound. In this case, it is convenient to use a complex of a trihaloboron compound with an ether compound, for example, a diethyl ether complex or a tetrahydrofuran complex. As a halogen atom, a fluorine atom is preferred. By mixing this ether complex with a carboxylic acid in various ether solvents, a chelate compound of a carboxylic acid dihaloboron can be obtained. The reaction with 4-methylpiperazine can be carried out in a solvent in the presence of a base, similarly to the case described above. The chelate compound of the carboxylic acid dihaloboron can be obtained in one step by heating the compound (VI-a), the dihaloboron compound (preferably a complex with an ether compound) in a solvent (for example acetic anhydride). Upon completion of the reaction with 4-methylpiperazine, it is necessary to remove (hydrolyze) the chelate. This can be done by heating in an aprotic solvent in the presence of a base, which leads to cleavage and elimination. For example, heating in an alcoholic solvent in the presence of trialkylamine can be given. More specifically, the compound can be heated with stirring in ethanol in the presence of triethylamine.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

Теперь настоящее изобретение будет проиллюстрировано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако, не следует понимать, что настоящее изобретение ограничено данными примерами.Now, the present invention will be illustrated in more detail with reference to the following examples. However, it should not be understood that the present invention is limited to these examples.

Пример 1: Метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 1: Methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

При охлаждении льдом метил D-лактат (8,5 г) и 2,6-лутидин (11,4 г) растворяли в дихлорметане (100 мл). После добавления по каплям безводной трифторметансульфоновой кислоты (25,4 г), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Затем опять охлаждали до 0°С и добавляли к смеси по каплям раствор (30 мл) 2,3,4-трифторанилина (12,0 г) в дихлорметане. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 17 часов. К полученному раствору добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 моль/л) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. После упаривания растворителя полученный таким образом остаток подвергали колончоной хроматографии на силикагеле. Таким образом, получали 17,1 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. Оптическая чистота, определенная по ВЭЖХ, составляла 97% эи.Under ice cooling, methyl D-lactate (8.5 g) and 2,6-lutidine (11.4 g) were dissolved in dichloromethane (100 ml). After anhydrous trifluoromethanesulfonic acid (25.4 g) was added dropwise, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Then it was again cooled to 0 ° C and a solution (30 ml) of 2,3,4-trifluoroaniline (12.0 g) in dichloromethane was added dropwise to the mixture. The mixture was stirred at the same temperature for 17 hours. Hydrochloric acid (0.5 mol / L) was added to the resulting solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 17.1 g (90%) of the title compound were obtained as an oily substance. The optical purity determined by HPLC was 97% ee.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 270 МГц) δ: 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 4,07-4,13 (м, 1Н), 4,22 (ушир.с, 1Н), 6,22-6,31 (м, 1Н), 6,73-6,85 (м, 1Н) ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 270 MHz) δ: 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 1H) 4.22 (br s, 1H); 6.22-6.31 (m, 1H); 6.73-6.85 (m, 1H)

ИК спектр (светлое нефтяное масло глубокой очистки): 3407, 2994, 2956, 1739 см^-1 IR spectrum (light refined petroleum oil): 3407, 2994, 2956, 1739 cm ^-1

Масс-спектр; m/z: 233 (М⁺)Mass spectrum; m / z: 233 (M ⁺ )

Пример 2: Метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 2: Methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторанилин (100 мг) растворяли в толуоле (1 мл). После добавления карбоната калия (188 мг), метил (2R)-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]пропионата (193 мг) и хлорида тетрагексиламмония (40 мг) смесь перемешивали при нагревании и кипении с обратным холодильником в течение 15,5 часов. После обработки как в примере 1 полученный продукт анализировали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием соединения примера 1 в качестве образца. В результате продукт соответствовал 41 мг (26%) указанного в заголовке соединения.2,3,4-Trifluoroaniline (100 mg) was dissolved in toluene (1 ml). After adding potassium carbonate (188 mg), methyl (2R) -2 - [[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy] propionate (193 mg) and tetrahexylammonium chloride (40 mg), the mixture was stirred under heating and refluxing for 15.5 hours. After processing as in Example 1, the resulting product was analyzed by reverse phase HPLC using the compound of Example 1 as a sample. As a result, the product corresponded to 41 mg (26%) of the title compound.

Пример 3: Метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 3: Methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

В соответствии со способом примера 2 реакцию конденсации проводили с использованием 2,3,4-трифторанилина (100 мг), карбоната калия (188 мг), метил (2R)-2-[(метансульфонил)-окси)]пропионата (78 мг) и хлорида тетрагексиламмония (40 мг), получая указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества. По данным анализа ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием соединения примера 1 в качестве образца продукт соответствовал 38 мг (24%) указанного в заголовке соединения.In accordance with the method of example 2, the condensation reaction was carried out using 2,3,4-trifluoroaniline (100 mg), potassium carbonate (188 mg), methyl (2R) -2 - [(methanesulfonyl) -oxy)] propionate (78 mg) and tetrahexylammonium chloride (40 mg) to obtain the title compound as an oily substance. According to reverse phase HPLC analysis using the compound of Example 1 as a sample, the product corresponded to 38 mg (24%) of the title compound.

Пример 4: Метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 4: Methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

В соответствии со способом примера 2 реакцию конденсации проводили с использованием 2,3,4-трифторанилина (100 мг), карбоната калия (188 мг), метил (2R)-хлорпропионата (92 мг) и хлорида тетрагексиламмония (40 мг). По данным анализа ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием соединения примера 1 в качестве образца продукт соответствовал 56 мг (36%) указанного в заголовке соединения.According to the method of Example 2, a condensation reaction was carried out using 2,3,4-trifluoroaniline (100 mg), potassium carbonate (188 mg), methyl (2R) -chloropropionate (92 mg) and tetrahexylammonium chloride (40 mg). According to reverse phase HPLC analysis using the compound of Example 1 as a sample, the product corresponded to 56 mg (36%) of the title compound.

Пример 5: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 5: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторнитробензол (100 г) и метилпируват (57,6 г) растворяли в метаноле (1000 мл). После добавления 5% Pd-C (20,0 г) и безводного сульфата магния (90 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 часов. Затем жидкую реакционную смесь фильтровали через целит для удаления, таким образом, Pd-C и сульфата магния.2,3,4-Trifluoronitrobenzene (100 g) and methylpyruvate (57.6 g) were dissolved in methanol (1000 ml). After adding 5% Pd-C (20.0 g) and anhydrous magnesium sulfate (90 g), the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere for 16 hours. Then, the liquid reaction mixture was filtered through celite to thereby remove Pd-C and magnesium sulfate.

Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и Florisil (100 г) и диэтиловый эфир (700 мл) добавляли к остатку. После перемешивания в течение 2 часов жидкую реакционную смесь фильтровали. Полученный органический слой упаривали и выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровывали, промывая гексаном. Таким образом, указанное в заголовке соединение (128,2 г) получали в виде слегка желтоватых кристаллов. Температура плавления: от 41 до 43°С.The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure, and Florisil (100 g) and diethyl ether (700 ml) were added to the residue. After stirring for 2 hours, the liquid reaction mixture was filtered. The resulting organic layer was evaporated, and the precipitated crystals were filtered off, washing with hexane. Thus, the title compound (128.2 g) was obtained as slightly yellowish crystals. Melting point: from 41 to 43 ° C.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,0-4,3 (м, 2Н), 6,2-6,4 (м, 1Н), 6,7-6,9 (м, 1Н). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 6, 2-6.4 (m, 1H); 6.7-6.9 (m, 1H).

ИК спектр (KBr): 3357, 1719, 1510 см^-1 IR spectrum (KBr): 3357, 1719, 1510 cm ^-1

Элементный анализ для С₁₀Н₁₀NO₂F₃ Elemental analysis for C ₁₀ H ₁₀ NO ₂ F ₃

Вычислено (%): С, 51,51; Н, 4,32; N, 6,01Calculated (%): C, 51.51; H, 4.32; N, 6.01

Найдено (%): С, 51,65; Н, 4,31; N, 5,99Found (%): C, 51.65; H, 4.31; N, 5.99

Пример 6: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 6: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторанилин (2,94 г) и метилпируват (2,04 г) растворяли в метаноле (30 мл). После добавления 5% Pd-C (2,0 г) и безводного сульфата магния (2,65 г), смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 16 часов. После отфильтровывания Pd-C и сульфата магния, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровывали, промывая гексаном. Таким образом, указанное в заголовке соединение (4,44 г) получали в виде слегка желтоватых кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 5.2,3,4-Trifluoroaniline (2.94 g) and methylpyruvate (2.04 g) were dissolved in methanol (30 ml). After adding 5% Pd-C (2.0 g) and anhydrous magnesium sulfate (2.65 g), the mixture was stirred at 50 ° C. under a hydrogen atmosphere for 16 hours. After filtering off Pd-C and magnesium sulfate, the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The crystals precipitated in this case were filtered off, washing with hexane. Thus, the title compound (4.44 g) was obtained as slightly yellowish crystals. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 5.

Пример 7: Этил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 7: Ethyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторнитробензол (3,54 г) и метилпируват (2,32 г) растворяли в этаноле (30 мл). После добавления 5% Pd-C (2,0 г) и безводного сульфата магния (2,65 г), смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 16 часов. После отфильтровывания Pd-C и сульфата магния полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный при этом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), получая указанное в заголовке соединение (4,84 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,50 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 4,0-4,3 (м, 2Н), 4,19 (дд, J=7,3, 10,9 Гц, 3Н), 6,2-6,4 (м, 1Н), 6,7-6,9 (м, 1Н).2,3,4-Trifluoronitrobenzene (3.54 g) and methylpyruvate (2.32 g) were dissolved in ethanol (30 ml). After adding 5% Pd-C (2.0 g) and anhydrous magnesium sulfate (2.65 g), the mixture was stirred at 50 ° C. under a hydrogen atmosphere for 16 hours. After filtering off Pd-C and magnesium sulfate, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4) to obtain the title compound (4.84 g) as a pale yellow oily substance. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.0-4.3 ( m, 2H), 4.19 (dd, J = 7.3, 10.9 Hz, 3H), 6.2-6.4 (m, 1H), 6.7-6.9 (m, 1H) .

ИК спектр (см^-1): 1737, 1524, 909IR spectrum (cm ^-1 ): 1737, 1524, 909

Пример 8: Этил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 8: Ethyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторанилин (2,94 г) и этилпируват (2,32 г) растворяли в метаноле (30 мл). После добавления 5% Pd-C (2,0 г) и безводного сульфата магния (2,65 г) смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 16 часов. После отфильтровывания Pd-C и сульфата магния, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), получая таким образом указанное в заголовке соединение (4,69 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 7.2,3,4-Trifluoroaniline (2.94 g) and ethyl pyruvate (2.32 g) were dissolved in methanol (30 ml). After adding 5% Pd-C (2.0 g) and anhydrous magnesium sulfate (2.65 g), the mixture was stirred at 50 ° C. under a hydrogen atmosphere for 16 hours. After filtering off Pd-C and magnesium sulfate, the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4), thereby obtaining the title compound (4.69 g) as a pale yellow oily substance. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 7.

Пример 9: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 9: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторанилин (1,01 г) и метилпируват (0,87 г) растворяли в метаноле (8 мл). После добавления 5% Pd-C (0,11 г) и конц. хлористоводородной кислоты (0,03 г) смесь перемешивали при 40°С под давлением газообразного водорода 2,94 МПа (преобразовано из 30 кгс/см²) в течение 2 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (1,31 г) получали в виде слегка желтоватых кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 5.2,3,4-Trifluoroaniline (1.01 g) and methylpyruvate (0.87 g) were dissolved in methanol (8 ml). After adding 5% Pd-C (0.11 g) and conc. hydrochloric acid (0.03 g) the mixture was stirred at 40 ° C. under a hydrogen gas pressure of 2.94 MPa (converted from 30 kgf / cm ² ) for 2 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (1.31 g) was obtained as slightly yellowish crystals. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 5.

Пример 10: Этил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 10: Ethyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторнитробензол (1,01 г) и этилпируват (1,15 г) растворяли в этаноле (8 мл). После добавления 5% Pd-C (0,11 г) и конц. хлористоводородной кислоты (0,03 г) смесь перемешивали при 40°С под давлением газообразного водорода 2,94 МПа в течение 3 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (1,38 г) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 7.2,3,4-Trifluoronitrobenzene (1.01 g) and ethyl pyruvate (1.15 g) were dissolved in ethanol (8 ml). After adding 5% Pd-C (0.11 g) and conc. hydrochloric acid (0.03 g), the mixture was stirred at 40 ° C. under a hydrogen gas pressure of 2.94 MPa for 3 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (1.38 g) was obtained as a pale yellow oily substance. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 7.

Пример 11: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 11: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторанилин (0,83 г) и метилпируват (0,87 г) растворяли в метаноле (8 мл). После добавления 5% Pd-C (0,11 г) и конц. хлористоводородной кислоты (0,03 г) смесь перемешивали при 40°С под давлением газообразного водорода 2,94 МПа в течение 2 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (1,26 г) получали в виде слегка желтоватых кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 5.2,3,4-Trifluoroaniline (0.83 g) and methylpyruvate (0.87 g) were dissolved in methanol (8 ml). After adding 5% Pd-C (0.11 g) and conc. hydrochloric acid (0.03 g) the mixture was stirred at 40 ° C. under a hydrogen gas pressure of 2.94 MPa for 2 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (1.26 g) was obtained as slightly yellowish crystals. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 5.

Пример 12: Этил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 12: Ethyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

2,3,4-Трифторанилин (0,83 г) и этилпируват (1,15 г) растворяли в этаноле (8 мл). После добавления 5% Pd-C (0,11 г) и конц. хлористоводородной кислоты (0,03 г) смесь перемешивали при 40°С под давлением газообразного водорода 2,94 МПа в течение 3 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (1,32 г) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 7.2,3,4-Trifluoroaniline (0.83 g) and ethyl pyruvate (1.15 g) were dissolved in ethanol (8 ml). After adding 5% Pd-C (0.11 g) and conc. hydrochloric acid (0.03 g), the mixture was stirred at 40 ° C. under a hydrogen gas pressure of 2.94 MPa for 3 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (1.32 g) was obtained as a pale yellow oily substance. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 7.

Пример 13: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 13: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

2,3,4-Трифторнитробензол (5,03 г) и пировиноградную кислоту (2,75 г) растворяли в изопропаноле (IPA; 40 мл). После добавления 10% Pd-C (0,21 г) смесь перемешивали при 40°С при атмосферном давлении в атмосфере водорода в течение 3 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (6,11 г) получали в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным для образца, синтезированного отдельно.2,3,4-Trifluoronitrobenzene (5.03 g) and pyruvic acid (2.75 g) were dissolved in isopropanol (IPA; 40 ml). After adding 10% Pd-C (0.21 g), the mixture was stirred at 40 ° C. under atmospheric pressure in a hydrogen atmosphere for 3 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (6.11 g) was obtained as colorless crystals. The different spectral data of the product were identical to the data for the sample synthesized separately.

Пример 14: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 14: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

2,3,4-Трифторнитробензол (5,03 г) и пировиноградную кислоту (2,75 г) растворяли в IPA (40 мл). После добавления 10% Pd-C (0,21 г) смесь перемешивали при 40°С под давлением газообразного водорода 2,94 МПа в течение 3 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (6,09 г) получали в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным для образца, синтезированного отдельно.2,3,4-Trifluoronitrobenzene (5.03 g) and pyruvic acid (2.75 g) were dissolved in IPA (40 ml). After adding 10% Pd-C (0.21 g), the mixture was stirred at 40 ° C. under a hydrogen gas pressure of 2.94 MPa for 3 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (6.09 g) was obtained as colorless crystals. The different spectral data of the product were identical to the data for the sample synthesized separately.

Пример 15: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 15: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

2,3,4-Трифторнитробензол (1,01 г) и пировиноградную кислоту (0,75 г) растворяли в метаноле (8 мл). После добавления 5% Pd-C (0,11 г) смесь перемешивали при 40°С под давлением газообразного водорода 4,9 МПа (преобразовано из 50 кгс/см²) в течение 5 часов. После отфильтровывания Pd-C полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (1,20 г) получали в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным для образца, синтезированного отдельно.2,3,4-Trifluoronitrobenzene (1.01 g) and pyruvic acid (0.75 g) were dissolved in methanol (8 ml). After adding 5% Pd-C (0.11 g), the mixture was stirred at 40 ° C. under a hydrogen gas pressure of 4.9 MPa (converted from 50 kgf / cm ² ) for 5 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (1.20 g) was obtained as colorless crystals. The different spectral data of the product were identical to those for the sample synthesized separately.

Пример 16: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 16: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

2,3,4-Трифторанилин (4,18 г) и пировиноградную кислоту (2,75 г) растворяли в IPA (40 мл). После добавления 10% Pd-C (0,21 г) смесь перемешивали при 40°С при атмосферном давлении в атмосфере водорода в течение 3 часов. После отфильтровывания Pd-C, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Таким образом, указанное в заголовке соединение (5,69 г) получали в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным для образца, синтезированного отдельно.2,3,4-Trifluoroaniline (4.18 g) and pyruvic acid (2.75 g) were dissolved in IPA (40 ml). After adding 10% Pd-C (0.21 g), the mixture was stirred at 40 ° C. under atmospheric pressure in a hydrogen atmosphere for 3 hours. After filtering off Pd-C, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound (5.69 g) was obtained as colorless crystals. The different spectral data of the product were identical to the data for the sample synthesized separately.

Пример 17: N-(1-Метоксикарбонилэтилиден)-2,3,4-трифторанилинExample 17: N- (1-Methoxycarbonylethylidene) -2,3,4-trifluoroaniline

Трифторанилин (1 г) и сульфат магния (1,36 г) перемешивали в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. После добавления метилпирувата (1,27 г) смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 20 часов. По завершении реакции, сульфат магния отфильтровывали. Полученный таким образом фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-диэтиловый эфир=1:3), получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (552 мг) в виде кристаллов с метанолом.Trifluoroaniline (1 g) and magnesium sulfate (1.36 g) were stirred in methanol (5 ml) at room temperature. After methylpyruvate (1.27 g) was added, the mixture was heated to 40 ° C and stirred for 20 hours. Upon completion of the reaction, magnesium sulfate was filtered off. The filtrate thus obtained was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-diethyl ether = 1: 3), thereby obtaining the title compound (552 mg) as crystals with methanol.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,92-6,74 (м, 2Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.92-6.74 (m, 2H), 5.09 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (s, 3H) ), 1.65 (s, 3H).

Пример 18: Метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 18: Methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

Димер хлор-1,5-циклооктадиениридия (12,8 мг) и (2S,4S)-BCPM (23,6 мг) растворяли в IPA (2 мл) в токе газообразного аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли раствор монометанольного кристаллического N-(1-метоксикарбонил-этилиден)-2,3,4-трифторанилина (50 мг) в IPA (2 мл). Жидкую реакционную смесь переносили в автоклав и создавали давление водорода 50 кг/см². Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 15 часов. Химический выход и оптическая чистота указанного в заголовке соединения, содержащегося в жидкой реакционной смеси, измеренные с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляли 70% и 50% эи (S-соединение), соответственно.The chloro-1,5-cyclooctadieniridium dimer (12.8 mg) and (2S, 4S) -BCPM (23.6 mg) dimer were dissolved in IPA (2 ml) under a stream of argon gas and stirred at room temperature for 1 hour. To the liquid reaction mixture was added a solution of monomethanol crystalline N- (1-methoxycarbonyl-ethylidene) -2,3,4-trifluoroaniline (50 mg) in IPA (2 ml). The liquid reaction mixture was transferred to an autoclave and a hydrogen pressure of 50 kg / cm ^{2 was created} . Then, the liquid reaction mixture was stirred at 10 ° C. for 15 hours. The chemical yield and optical purity of the title compound contained in the liquid reaction mixture, measured using high performance liquid chromatography, were 70% and 50% ee (S-compound), respectively.

Примеры 19-22:Examples 19-22:

Изменяя оптическиактивный лиганд, иминосоединения асимметрически восстанавливали таким же способом, как в описанной выше реакции. Результаты данных примеров приведены в таблице 1.By changing the optically active ligand, the imino compounds are asymmetrically reduced in the same manner as in the reaction described above. The results of these examples are shown in table 1.

Таблица 1Table 1 Прим.Note Оптически активный лигандOptically Active Ligand ДобавкаAdditive Температура реакции (°С)Reaction temperature (° C) Время реакции (ч)Reaction time (h) Химический выход (%)Chemical yield (%) Асимметрический выход (эи %)Asymmetric output (ee%) 1919 (S)-(R)-JOSIPHOS(S) - (R) -JOSIPHOS нетnot 1010 15,515,5 19,419,4 63,063.0 20twenty (2S,4S)-BCPM(2S, 4S) -BCPM KI/SiO₂ KI / SiO ₂ 20twenty 18,518.5 17,117.1 71,771.7 2121 (4R,5R)-MOD-DIOP(4R, 5R) -MOD-DIOP нетnot 1010 14,514.5 97,497.4 20,720.7 2222 (2S,4S)-BCPM(2S, 4S) -BCPM цеолит 4Azeolite 4A 20twenty 1616 79,579.5 50,550,5

(2S,4S)-BCPM:(2S, 4S) -BCPM:

(2S,4S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(дициклогексилфосфино)-2-[(дифенилфосфино)метил]пирролидин(2S, 4S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -4- (dicyclohexylphosphino) -2 - [(diphenylphosphino) methyl] pyrrolidine

(S)-(R)-JOSIPHOS:(S) - (R) -JOSIPHOS:

(S)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (4R,5R)-MOD-DIOP:(S) -1 - [(R) -2- (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyl dicyclohexylphosphine (4R, 5R) -MOD-DIOP:

(4R,5R)-4,5-бис[[бис(4'-метокси-3',5'-диметилфенил)-фосфино]метил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан(4R, 5R) -4,5-bis [[bis (4'-methoxy-3 ', 5'-dimethylphenyl) -phosphino] methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane

Пример 23: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 23: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (46,64 г) растворяли в метаноле (130 мл) и медленно добавляли к нему при 0°С водный раствор (3 моль/л; 100 мл) гидроксида лития. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель выпаривали. После добавления воды остаток промывали хлороформом. Затем хлористоводородную кислоту (6 моль/л) медленно добавляли к водному слою до достижения значения рН 1. Затем водный слой экстрагировали диизопропиловым эфиром (IPE). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (43,7 г) в виде бесцветных кристаллов.Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (46.64 g) was dissolved in methanol (130 ml) and an aqueous solution (3 mol / L; 100 ml) of lithium hydroxide was slowly added to it at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was evaporated. After adding water, the residue was washed with chloroform. Then, hydrochloric acid (6 mol / L) was slowly added to the aqueous layer until pH 1 was reached. The aqueous layer was then extracted with diisopropyl ether (IPE). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated, to give the title compound (43.7 g) as colorless crystals.

Температура плавления: от 114 до 119°СMelting point: from 114 to 119 ° C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,57 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 4,11 (дд, J=6,9, 10,3 Гц, 1Н), 6,2-6,4 (м, 1H), 6,7-6,9 (м, 1Н) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.11 (dd, J = 6.9, 10.3 Hz, 1H), 6.2- 6.4 (m, 1H); 6.7-6.9 (m, 1H)

ИК спектр (см^-1): 3357, 1725, 1524, 1195IR spectrum (cm ^-1 ): 3357, 1725, 1524, 1195

Элементный анализ для С₉Н₈NO₂F₃ Elemental analysis for C ₉ H ₈ NO ₂ F ₃

Вычислено (%): С, 49,32; Н, 3,68; N, 6,39Calculated (%): C, 49.32; H, 3.68; N, 6.39

Найдено (%): С, 49,33; Н, 3,65; N, 6,34Found (%): C, 49.33; H, 3.65; N, 6.34

Пример 24: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 24: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

Этил 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионат (2,47 г) растворяли в этаноле (40 мл) и при 0°С медленно добавляли к нему водный раствор (3 моль/л; 10 мл) гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов растворитель выпаривали. После добавления воды остаток промывали хлороформом. Затем к водному слою медленно добавляли хлористоводородную кислоту (6 моль/л) до достижения значения рН 1. Затем водный слой экстрагировали IPE. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали, давая указанное в заголовке соединение (2,19 г) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 23.Ethyl 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionate (2.47 g) was dissolved in ethanol (40 ml) and at 0 ° C an aqueous solution (3 mol / L; 10 ml) of sodium hydroxide was slowly added to it. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was evaporated. After adding water, the residue was washed with chloroform. Then, hydrochloric acid (6 mol / L) was slowly added to the aqueous layer until a pH of 1 was reached. Then, the aqueous layer was extracted with IPE. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated, to give the title compound (2.19 g) as colorless crystals. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 23.

Пример 25: Соль (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислота·(R)-1-фенилэтиламинExample 25: Salt (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid · (R) -1-phenylethylamine

2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовую кислоту (1,1 г) растворяли в смеси растворителей (15 мл; метанол-IPE=1:20). При комнатной температуре медленно добавляли раствор (15 мл) (R)-1-фенилэтиламина (333,2 мг) в смеси растворителей (метанол-IPE=1:20). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 часов и затем фильтровали, промывая IPE. Таким образом, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (802 мг). Оптическая чистота данного продукта составляла 80% эи. Впоследствии к полученной соли добавляли хлороформ и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Затем суспензию фильтровали, промывая IPE, получая 703 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid (1.1 g) was dissolved in a solvent mixture (15 ml; methanol-IPE = 1: 20). At room temperature, a solution (15 ml) of (R) -1-phenylethylamine (333.2 mg) in a solvent mixture (methanol-IPE = 1: 20) was slowly added. The resulting suspension was stirred at room temperature for an additional 2 hours and then filtered by washing with IPE. Thus, the title compound was obtained as colorless crystals (802 mg). The optical purity of this product was 80% ee. Subsequently, chloroform was added to the obtained salt, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. The suspension was then filtered by washing with IPE to give 703 mg of the title compound as colorless crystals.

Оптическая чистота данного продукта составляла 99% эи.The optical purity of this product was 99% ee.

[α]_D=5,7°(с=0,386, метанол)[α] _D = 5.7 ° (c = 0.386, methanol)

Температура плавления (разложение): от 189 до 197°СMelting point (decomposition): from 189 to 197 ° C

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 3,80 (дд, J=6,9, 15,4Гц, 1Н), 4,42 (дд, J=6,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,3-6,5 (м, 1Н), 6,7-6,9(м, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н) ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.80 (dd, J = 6.9, 15.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 6.9, 10.0 Hz, 1H), 6.3-6.5 (m, 1H), 6.7-6 9 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H)

Элементный анализ для C₁₇H₁₉NO₂F₃ Elemental analysis for C ₁₇ H ₁₉ NO ₂ F ₃

Вычислено (%): С, 60,86; Н, 5,96; N, 7,91Calculated (%): C, 60.86; H, 5.96; N, 7.91

Найдено (%): С, 61,01; Н, 5,97; N, 7,85Found (%): C, 61.01; H, 5.97; N, 7.85

Пример 26: Соль (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислота·(R)-1-триэтиламинExample 26: Salt (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid · (R) -1-triethylamine

2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовую кислоту (1,1 г) растворяли в смеси растворителей (15 мл; метанол-IPE=1:20). При комнатной температуре медленно добавляли раствор (15 мл) (R)-1-толилэтиламина (371,8 мг) в смеси растворителей (метанол-IPE=1:20). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 часов и затем фильтровали, промывая IPE. Таким образом, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветных кристаллов (860 мг). Оптическая чистота данного продукта составляла 52% эи. Впоследствии к полученной соли добавляли хлороформ и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Затем суспензию фильтровали, промывая IPE, получая 591 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 99% эи.2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid (1.1 g) was dissolved in a solvent mixture (15 ml; methanol-IPE = 1: 20). At room temperature, a solution (15 ml) of (R) -1-tolylethylamine (371.8 mg) in a solvent mixture (methanol-IPE = 1: 20) was slowly added. The resulting suspension was stirred at room temperature for an additional 2 hours and then filtered by washing with IPE. Thus, the title compound was obtained as colorless crystals (860 mg). The optical purity of this product was 52% ee. Subsequently, chloroform was added to the obtained salt, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. The suspension was then filtered by washing with IPE to give 591 mg of the title compound as colorless crystals. The optical purity of this product was 99% ee.

[α]_D=-2,0° (с=0,197, метанол)[α] _D = -2.0 ° (c = 0.197, methanol)

Температура плавления (разложение): от 190 до 197°СMelting point (decomposition): from 190 to 197 ° C

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,80 (дд, J=6,9, 12,0 Гц, 1Н), 4,38 (дд, J=6,9, 12,0 Гц, 1Н), 6,3-6,5 (м, 1Н), 6,7-6,9 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 4Н) ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H ), 3.80 (dd, J = 6.9, 12.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.9, 12.0 Hz, 1H), 6.3-6.5 ( m, 1H), 6.7-6.9 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H)

Элементный анализ для C₁₈H₂₁NO₂F₃ Elemental analysis for C ₁₈ H ₂₁ NO ₂ F ₃

Вычислено (%): С, 59,99; Н, 5,63; N, 8,23Calculated (%): C, 59.99; H, 5.63; N, 8.23

Найдено (%): С, 59,96; Н, 5,67; N, 8,16Found (%): C, 59.96; H, 5.67; N, 8.16

Пример 27: Соль (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислота·(S)-1-фенил-2-п-триэтиламинExample 27: Salt (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid · (S) -1-phenyl-2-p-triethylamine

2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовую кислоту (1,1 г) растворяли в смеси растворителей (15 мл; метанол-IPE=1:20). При комнатной температуре медленно добавляли раствор (15 мл) (R)-1-п-толилэтиламина (581,8 мг) в смеси растворителей (метанол-IPE=1:20). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 часов и затем фильтровали, промывая IPE. Таким образом, указанное в заголовке соединение получали в виде 1,1 г бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 79% эи. Впоследствии к полученной соли добавляли хлороформ и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Затем суспензию фильтровали, промывая IPE, получая 923 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 99% эи.2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid (1.1 g) was dissolved in a solvent mixture (15 ml; methanol-IPE = 1: 20). At room temperature, a solution (15 ml) of (R) -1-p-tolylethylamine (581.8 mg) in a solvent mixture (methanol-IPE = 1: 20) was slowly added. The resulting suspension was stirred at room temperature for an additional 2 hours and then filtered by washing with IPE. Thus, the title compound was obtained as 1.1 g of colorless crystals. The optical purity of this product was 79% ee. Subsequently, chloroform was added to the obtained salt, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. The suspension was then filtered by washing with IPE to give 923 mg of the title compound as colorless crystals. The optical purity of this product was 99% ee.

[α]_D=-5,6° (с=0,386, метанол)[α] _D = -5.6 ° (c = 0.386, methanol)

Температура плавления (разложение): от 187 до 193°СMelting point (decomposition): from 187 to 193 ° C

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 2,26 (с 3Н), 3,0-3,3 (м, 2Н), 3,81 (дд, J=6,9, 11,7 Гц, 1Н),4,43 (дд, J=6,6, 8,3 Гц), 6,3-6,5 (м, 1Н), 6,7-6,9 (м, 1Н), 7,00 (дд, J=7,9, 21,0 Гц), 7,2-7,3 (м, 5Н) ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.26 (s 3H), 3.0-3.3 (m, 2H), 3, 81 (dd, J = 6.9, 11.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 6.6, 8.3 Hz), 6.3-6.5 (m, 1H), 6 7-6.9 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 21.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 5H)

Элементный анализ для С₂₃Н₂₃O₂F₃ Elemental analysis for C ₂₃ H ₂₃ O ₂ F ₃

Вычислено (%): С, 66,96; Н, 5,85; N, 6,51Calculated (%): C, 66.96; H, 5.85; N, 6.51

Найдено (%): С, 56,85; Н, 5,89; N, 6,44Found (%): C, 56.85; H, 5.89; N, 6.44

Пример 28: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 28: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

К соли (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислота·(S)-1-фенилэтиламин (1,0 г; 99% эи) добавляли IPE (20 мл) и хлористоводородную кислоту (1 моль/л) до достижения значения рН 1 и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя получали 618 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 99% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные для продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 23.To the salt of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid · (S) -1-phenylethylamine (1.0 g; 99% ee) was added IPE (20 ml) and hydrochloric acid (1 mol / k) until a pH of 1 was reached and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 618 mg of the title compound was obtained as colorless crystals. The optical purity of this product was 99% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data for the product were identical to those obtained in Example 23.

Пример 29: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 29: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

К соли (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислота·(S)-1-триэтиламин (1,0 г; 99% эи) добавляли IPE (22 мл) и хлористоводородную кислоту (1 моль/л) до достижения значения рН 1 и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя получали 645 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 99% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные для продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 23.To the salt of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid · (S) -1-triethylamine (1.0 g; 99% ee) was added IPE (22 ml) and hydrochloric acid (1 mol / k) until a pH of 1 was reached and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 645 mg of the title compound was obtained as colorless crystals. The optical purity of this product was 99% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data for the product were identical to those obtained in Example 23.

Пример 30: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 30: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

К соли (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислота·(R)-1-фенил-2-п-триэтиламин (1,0 г; 99% эи) добавляли IPE (25 мл) и хлористоводородную кислоту до достижения значения рН 1 и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя получали 510 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 99% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные для продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 23.To the salt (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid · (R) -1-phenyl-2-p-triethylamine (1.0 g; 99% ee) was added IPE (25 ml) and hydrochloric acid to achieve a pH of 1 and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 510 mg of the title compound was obtained as colorless crystals. The optical purity of this product was 99% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data for the product were identical to those obtained in Example 23.

Пример 31: Метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 31: Methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

(2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовую кислоту (1,1 г; 99% эи) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту (5 моль/л; 1 мл) при комнатной температуре. Жидкую реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов и затем растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли хлороформ (10 мл). Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), давая указанное в заголовке соединение (1,17 г) в виде маслянистого вещества. Оптическая чистота продукта составляла 99% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные для продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 5.(2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid (1.1 g; 99% ee) was dissolved in methanol (10 ml) and hydrochloric acid (5 mol / L; 1 ml) was added at room temperature . The liquid reaction mixture was heated at the boil under reflux for 6 hours and then the solvent was evaporated. Chloroform (10 ml) was added to the resulting residue. Then, the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4) to give the title compound (1.17 g) as an oily substance. The optical purity of the product was 99% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data for the product were identical to those obtained in Example 5.

[α]_D=-49,4° (с=0,119, метанол)[α] _D = -49.4 ° (c = 0.119, methanol)

Пример 32: Метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 32: Methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

(2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовую кислоту (1,1 г; 98% эи) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту (5 моль/л; 1 мл) при комнатной температуре. Жидкую реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов и затем растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли хлороформ (10 мл). Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), давая указанное в заголовке соединение (1,17 г) в виде маслянистого вещества. Оптическая чистота продукта составляла 99% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 5.(2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid (1.1 g; 98% ee) was dissolved in methanol (10 ml) and hydrochloric acid (5 mol / L; 1 ml) was added at room temperature . The liquid reaction mixture was heated at the boil under reflux for 6 hours and then the solvent was evaporated. Chloroform (10 ml) was added to the resulting residue. Then, the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4) to give the title compound (1.17 g) as an oily substance. The optical purity of the product was 99% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in example 5.

Пример 33: Этил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 33: Ethyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

(2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовую кислоту (219 мг; 99% эи) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту (5 моль/л; 0,2 мл) при комнатной температуре. Жидкую реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов и затем растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли хлороформ. Затем, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), получая указанное в заголовке соединение (246 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Оптическая чистота продукта составляла 99% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 7.(2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid (219 mg; 99% ee) was dissolved in ethanol (2 ml) and hydrochloric acid (5 mol / L; 0.2 ml) was added at room temperature . The liquid reaction mixture was heated at the boil under reflux for 6 hours and then the solvent was evaporated. Chloroform was added to the resulting residue. Then, the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4) to obtain the title compound (246 mg) as a pale yellow oily substance. The optical purity of the product was 99% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in example 7.

[α]_D=-57,2° (с=0,352, метанол)[α] _D = -57.2 ° (c = 0.352, methanol)

Пример 34: Этил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 34: Ethyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

(2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовую кислоту (219 мг; 99% эи) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли к раствору хлористоводородную кислоту (5 моль/л; 0,2 мл) при комнатной температуре. Жидкую реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов и затем растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли хлороформ (10 мл). Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), получая указанное в заголовке соединение (245 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Оптическая чистота продукта составляла 98% эи. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 7.(2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid (219 mg; 99% ee) was dissolved in ethanol (2 ml) and hydrochloric acid (5 mol / L; 0.2 ml) was added to the solution at room temperature. The liquid reaction mixture was heated at the boil under reflux for 6 hours and then the solvent was evaporated. Chloroform (10 ml) was added to the resulting residue. Then, the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4) to obtain the title compound (245 mg) as a pale yellow oily substance. The optical purity of the product was 98% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 7.

Пример 35: (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислотаExample 35: (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid

Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (2,0 г) суспендировали в 0,1 М фосфатном буферном растворе (рН 6,5; 400 мл). После добавления Протеазы N (полученной Amano Seiyaku, из бактерий, принадлежащих к Bacillus; 0,4 г), смесь осторожно перемешивали. Смесь дополнительно перемешивали в течение 14 часов, поддерживая температуру 30°С. После добавления хлористого метилена жидкую реакционную смесь фильтровали через целит для удаления денатурированного белка и затем разделяли. Органический слой промывали 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая таким образом метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (0,94 г). Оптическая чистота данного продукта составляла 98% эи. С другой стороны, все водные слои, полученные при разделении, объединяли и доводили до рН 2 10%-ной хлористоводородной кислотой с последующей экстракцией IPE. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Таким образом, указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта (0,96 г). Оптическая чистота данного продукта составляла 96% эи. Далее неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси растворителей, состоящей из изопропилового эфира и гексана. Таким образом, получали указанное в заголовке соединение со 100% эи. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 28.Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (2.0 g) was suspended in 0.1 M phosphate buffer solution (pH 6.5; 400 ml). After the addition of Protease N (obtained by Amano Seiyaku, from bacteria belonging to Bacillus; 0.4 g), the mixture was carefully mixed. The mixture was further stirred for 14 hours while maintaining the temperature at 30 ° C. After methylene chloride was added, the liquid reaction mixture was filtered through celite to remove the denatured protein and then separated. The organic layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was evaporated under reduced pressure, thereby obtaining methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (0.94 g). The optical purity of this product was 98% ee. On the other hand, all aqueous layers obtained by separation were combined and adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid, followed by extraction with IPE. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. Thus, the title compound was obtained as a crude product (0.96 g). The optical purity of this product was 96% ee. Next, the crude product was recrystallized from a solvent mixture consisting of isopropyl ether and hexane. Thus, the title compound with 100% ei was obtained. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 28.

Пример 36: (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовая кислотаExample 36: (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid

Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (1,0 г) суспендировали в 0,1 М фосфатном буферном растворе (рН 6,5; 200 мл). После добавления α-химотрипсина (полученного от Sigma; 0,2 г), смесь осторожно перемешивали. Смесь дополнительно перемешивали в течение 16 часов, поддерживая температуру 30°С. После добавления хлористого метилена жидкую реакционную смесь фильтровали через целит для удаления денатурированного белка и затем разделяли. Органический слой промывали 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая таким образом метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (0,43 г). Оптическая чистота данного продукта составляла 98% эи. С другой стороны все водные слои, полученные при разделении, объединяли и доводили до рН 2 10%-ной хлористоводородной кислотой с последующей экстракцией IPE. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Таким образом, указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного продукта (0,47 г). Оптическая чистота данного продукта составляла 92% эи. Далее неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси растворителей, состоящей из изопропилового эфира и гексана. Таким образом, получали указанное в заголовке соединение со 100% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 29.Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (1.0 g) was suspended in 0.1 M phosphate buffer solution (pH 6.5; 200 ml). After the addition of α-chymotrypsin (obtained from Sigma; 0.2 g), the mixture was carefully mixed. The mixture was further stirred for 16 hours while maintaining the temperature at 30 ° C. After methylene chloride was added, the liquid reaction mixture was filtered through celite to remove the denatured protein and then separated. The organic layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was evaporated under reduced pressure, thereby obtaining methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (0.43 g). The optical purity of this product was 98% ee. On the other hand, all aqueous layers obtained by separation were combined and adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid, followed by extraction with IPE. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. Thus, the title compound was obtained as a crude product (0.47 g). The optical purity of this product was 92% ee. Next, the crude product was recrystallized from a solvent mixture consisting of isopropyl ether and hexane. Thus, the title compound with 100% ei was obtained. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 29.

Примеры 37-42:Examples 37-42:

Реакции осуществляли, как в примере 36, но используя различные субстраты и катализаторы (ферменты и микроорганизмы), подвергнутые реакции асимметрического гидролиза (см. табл.2).The reactions were carried out as in example 36, but using various substrates and catalysts (enzymes and microorganisms) subjected to asymmetric hydrolysis (see table 2).

ТАБЛИЦА 2TABLE 2 ПримерExample СубстратSubstrate ФерментEnzyme ПроисхождениеOrigin Степень превращения (%)The degree of conversion (%) Оптическая чистота эи(%) Optical purity ei (%) Карбоновая кислотаCarboxylic acid Сложный эфирEster 1919 Метиловый эфирMethyl ether ПротеазаProtease Rhizopus sp.Rhizopus sp. 4747 92 (S)92 (S) 96 (R)96 (R) 20twenty Метиловый эфирMethyl ether ПротеазаProtease Streptomyces sp.Streptomyces sp. 5353 88 (S)88 (S) 97 (R)97 (R) 2121 Этиловый эфирEthyl ether Протеаза NProtease N Bacillus sp.Bacillus sp. 4646 93 (S)93 (S) 99 (R)99 (R) 2222 Этиловый эфирEthyl ether α-Химотрипсинα-chymotrypsin Бычья поджелудочная железаBovine pancreas 4848 86 (R)86 (R) 96 (S)96 (S) 2323 Этиловый эфирEthyl ether ПротеазаProtease Rhizopus sp.Rhizopus sp. 5252 90 (S)90 (S) 98 (R)98 (R) 2424 Этиловый эфирEthyl ether ПротеазаProtease Streptoyces sp.Streptoyces sp. 4848 91 (S)91 (S) 97 (R)97 (R)

Пример 43: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 43: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

Микробные клетки (JAM-1623; Bacillus subtilis) культивировали в среде бульона (рН 7,0; 50 мл) при 30°С в течение 14 часов. После удаления среды из полученной таким образом культуры центрифугированием клетки подвергали сублимационной сушке, получая высушенные сублимированные клетки. Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (2,0 г) суспендировали в фосфатном буферном растворе (рН 6,5; 100 мл). Затем добавляли вышеописанные сублимированные микробные клетки (0,2 г) и осторожно перемешивали. Смесь перемешивали дополнительно в течение 6 часов, поддерживая температуру 30°С. После добавления хлористого метилена жидкую реакционную смесь фильтровали через целит для удаления таким образом денатурированного белка и затем отделяли. Органический слой промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая таким образом метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовую кислоту (0,92 г). Оптическая чистота данного продукта составляла 97% эи. С другой стороны, все водные слои, полученные при разделении, объединяли и доводили до рН 2 10%-ной хлористоводородной кислотой с последующей экстракцией IPE. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали, получая таким образом указанное в заголовке соединение в виде 0,97 г бесцветных кристаллов неочищенного продукта. Оптическая чистота данного продукта составляла 96% эи. Далее неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси растворителей, состоящей из изопропилового эфира и гексана. Таким образом, получали указанное в заголовке соединение со 100% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 28.Microbial cells (JAM-1623; Bacillus subtilis) were cultured in broth medium (pH 7.0; 50 ml) at 30 ° C for 14 hours. After removing the medium from the thus obtained culture by centrifugation, the cells were freeze-dried to obtain dried freeze-dried cells. Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (2.0 g) was suspended in phosphate buffered saline (pH 6.5; 100 ml). Then, the above-described sublimated microbial cells (0.2 g) were added and gently mixed. The mixture was stirred for an additional 6 hours while maintaining the temperature at 30 ° C. After methylene chloride was added, the liquid reaction mixture was filtered through celite to remove the thus denatured protein and then separated. The organic layer was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was evaporated under reduced pressure, thereby obtaining methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid (0.92 g). The optical purity of this product was 97% ee. On the other hand, all aqueous layers obtained by separation were combined and adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid, followed by extraction with IPE. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated, thereby obtaining the title compound as 0.97 g of colorless crystals of a crude product. The optical purity of this product was 96% ee. Next, the crude product was recrystallized from a solvent mixture consisting of isopropyl ether and hexane. Thus, the title compound with 100% ei was obtained. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 28.

Пример 44: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 44: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

Микробные клетки (IFO-1575; Zygoascus hellenicus) культивировали в среде MY (pH 6,0; 50 мл) при 30°С в течение 48 часов. Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (1,0 г) суспендировали в 0,1 М фосфатном буферном растворе (pH 6,5; 90 мл). Затем добавляли к нему описанную выше жидкую культуру (10 мл) и осторожно перемешивали. Смесь перемешивали дополнительно в течение 16 часов, поддерживая температуру при 30°С. Затем ее обрабатывали, как в примере 43, получая таким образом метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (0,39 г, оптическая чистота 91% эи) и указанное в заголовке соединение (0,45 г, оптическая чистота 84% эи).Microbial cells (IFO-1575; Zygoascus hellenicus) were cultured in MY medium (pH 6.0; 50 ml) at 30 ° C. for 48 hours. Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (1.0 g) was suspended in 0.1 M phosphate buffer solution (pH 6.5; 90 ml). Then, the above-described liquid culture (10 ml) was added to it and gently mixed. The mixture was stirred for an additional 16 hours while maintaining the temperature at 30 ° C. It was then treated as in Example 43, thereby obtaining methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (0.39 g, optical purity 91% ee) and the title compound (0.45 g, optical purity 84% ee).

Когда такую же, как описано выше, реакцию асимметрического гидролиза проводили с использованием в качестве микробных клеток IF08306:Nannizia gypsea, то указанное в заголовке соединение получали при реакционном соотношении 55% (карбоновая кислота 80% эи (S), сложный эфир 80% эи (R)).When the same, as described above, the asymmetric hydrolysis reaction was carried out using IF08306: Nannizia gypsea as microbial cells, the title compound was obtained at a reaction ratio of 55% (carboxylic acid 80% ee (S), ester 80% ee ( R)).

Аналогично, указанное в заголовке соединение получали при реакционном соотношении 42% (карбоновая кислота 92% эи (S), сложный эфир 60% эи (R)) с использованием IFO-12883:Actinomyces leporis. Также указанное в заголовке соединение получали при реакционном соотношении 37% (карбоновая кислота 91% эи (S), сложный эфир 50% эи (R)) с использованием NRIC1271:Penicillium chrysogenum. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 28.Similarly, the title compound was obtained at a reaction ratio of 42% (carboxylic acid 92% eey (S), ester 60% eey (R)) using IFO-12883: Actinomyces leporis. Also, the title compound was obtained at a reaction ratio of 37% (carboxylic acid 91% ee (S), ester 50% ee (R)) using NRIC1271: Penicillium chrysogenum. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 28.

Пример 45: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 45: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

Метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (100 мг, 38% эи) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли к раствору 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ; 71,8 мг) при комнатной температуре. Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов. После добавления хлористоводородной кислоты (1 моль/л; 1 мл) к жидкой реакционной смеси водный слой экстрагировали толуолом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан=1:4), получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (86,8 мг) в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 0% эи. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 5.Methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (100 mg, 38% ee) was dissolved in toluene (2 ml) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU; 71.8 mg) at room temperature. Then, the liquid reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 16 hours. After adding hydrochloric acid (1 mol / L; 1 ml) to the liquid reaction mixture, the aqueous layer was extracted with toluene. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4), thereby obtaining the title compound (86.8 mg) as colorless crystals. The optical purity of this product was 0% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in example 5.

Пример 46: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 46: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

Метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (50 мг, 57% эи) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФ; 1 мл) и добавляли при комнатной температуре карбонат калия (63,2 мг). Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 19 часов. После добавления воды к жидкой реакционной смеси водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан =1:4), получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (42,5 мг) в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 0% эи. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 5.Methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (50 mg, 57% ee) was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF; 1 ml) and potassium carbonate (63.2 mg) was added at room temperature. ) Then, the liquid reaction mixture was stirred at 110 ° C for 19 hours. After adding water to the liquid reaction mixture, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4), thereby obtaining the title compound (42.5 mg) as colorless crystals. The optical purity of this product was 0% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in example 5.

Пример 47: Метил 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионатExample 47: Methyl 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate

Метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (200 мг, 57% эи) растворяли в диметилацетамиде (ДМА; 3 мл) и добавляли карбонат калия (474,1 мг) при комнатной температуре. Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 19 часов. После добавления воды к жидкой реакционной смеси водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-нормальный гексан =1:4), получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (179 мг) в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 0% эи. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 5.Methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 57% eu) was dissolved in dimethylacetamide (DMA; 3 ml) and potassium carbonate (474.1 mg) was added at room temperature. Then the liquid reaction mixture was stirred at 95 ° C for 19 hours. After adding water to the liquid reaction mixture, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-normal hexane = 1: 4), thereby obtaining the title compound (179 mg) as colorless crystals. The optical purity of this product was 0% ee. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in example 5.

Пример 48: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 48: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

трет-Бутоксид калия (123,4 мг) суспендировали в ДМА (2 мл). При охлаждении льдом добавляли к суспензии раствор метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (223 мг, 91% эи) в ДМА (2 мл). Жидкую реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 моль/л; 2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Жидкую реакционную смесь доводили до рН 2 водным раствором хлористоводородной кислоты (3 моль/л) и затем экстрагировали IPE. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Полученный таким образом неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси растворителей, состоящей из хлористого метилена и нормального гексана, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (206 мг) в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 0% эи. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 23.Potassium tert-butoxide (123.4 mg) was suspended in DMA (2 ml). Under ice-cooling, a solution of methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (223 mg, 91% ee) in DMA (2 ml) was added to the suspension. The liquid reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. An aqueous sodium hydroxide solution (3 mol / L; 2 ml) was then added and the mixture was stirred for 1 hour. The liquid reaction mixture was adjusted to pH 2 with an aqueous solution of hydrochloric acid (3 mol / L) and then extracted with IPE. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The crude product thus obtained was recrystallized from a solvent mixture consisting of methylene chloride and normal hexane, thereby obtaining the title compound (206 mg) as colorless crystals. The optical purity of this product was 0% ee. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 23.

Пример 49: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 49: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

Метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионат (223 мг, 91% эи) растворяли в ДМА (3 мл) и добавляли карбонат калия (474,1 мг) при комнатной температуре. Жидкую реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 19 часов. После добавления водного раствора гидроксида натрия (3 моль/л) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем доводили до рН 2 хлористоводородной кислотой (3 моль/л) с последующей экстракцией IPE. Затем смесь сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный таким образом неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси растворителей, состоящей из хлористого метилена и нормального гексана, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (198 мг) в виде бесцветных кристаллов. Оптическая чистота данного продукта составляла 0% эи. Различные спектральные данные продукта были идентичны данным, полученным в примере 23.Methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (223 mg, 91% ee) was dissolved in DMA (3 ml) and potassium carbonate (474.1 mg) was added at room temperature. The liquid reaction mixture was stirred at 95 ° C for 19 hours. After adding an aqueous solution of sodium hydroxide (3 mol / L), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour and then adjusted to pH 2 with hydrochloric acid (3 mol / L), followed by extraction with IPE. The mixture was then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude product thus obtained was recrystallized from a solvent mixture consisting of methylene chloride and normal hexane, thereby obtaining the title compound (198 mg) as colorless crystals. The optical purity of this product was 0% ee. The various spectral data of the product were identical to those obtained in Example 23.

Пример 50: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропионовая кислотаExample 50: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propionic acid

Карбонат калия (1,66 г) суспендировали в ДМА (18 мл). Затем добавляли к суспензии по каплям раствор (5 мл) метил (2R)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (2,33 г, 54% эи) в ДМА. Жидкую реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем добавляли водный раствор гидроксида калия (3 моль/л; 2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Жидкую реакционную смесь доводили до рН 2 хлористоводородной кислотой (6 моль/л), затем экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный таким образом неочищенный продукт растворяли в этилацетате (12 мл) и добавляли по каплям к раствору (10 мл) циклогексиламина (991,8 мг) в этилацетате при 60°С в течение 30 минут. Затем жидкую реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов и выпавшую при этом в осадок циклогексиламиновую соль 2-(2,3,4-трифторанилино)пропионовой кислоты (2,74 г) отфильтровывали.Potassium carbonate (1.66 g) was suspended in DMA (18 ml). A solution (5 ml) of methyl (2R) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (2.33 g, 54% ee) in DMA was then added dropwise to the suspension. The liquid reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Then an aqueous solution of potassium hydroxide (3 mol / L; 2 ml) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. The liquid reaction mixture was adjusted to pH 2 with hydrochloric acid (6 mol / L), then extracted with methyl tert-butyl ether and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude product thus obtained was dissolved in ethyl acetate (12 ml) and was added dropwise to a solution (10 ml) of cyclohexylamine (991.8 mg) in ethyl acetate at 60 ° C. over 30 minutes. Then, the liquid reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and the precipitated cyclohexylamine salt of 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid (2.74 g) was filtered off.

Данные циклогексиламиновой соли 2-(2,3,4-трифторанилино)-пропионовой кислоты следующие:The data of the cyclohexylamine salt of 2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionic acid are as follows:

Элементный анализ C₁₅H₂₁F₃N₂O₂ Elemental analysis of C ₁₅ H ₂₁ F ₃ N ₂ O ₂

Вычислено (%): С, 56,59; Н, 6,65; N, 8,80Calculated (%): C, 56.59; H, 6.65; N, 8.80

Найдено (%): С, 56,52; Н, 6,67; N, 8,77Found (%): C, 56.52; H, 6.67; N, 8.77

¹H-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 1,11-2,05 (м, 16Н), 2,90-3,13 (м, 1Н), 3,73-3,86 (м, 1H), 6,30-6,47 (м, 1Н), 6,75-6,89 (м, 1H). ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.11-2.05 (m, 16H), 2.90-3.13 (m, 1H), 3.73-3 86 (m, 1H); 6.30-6.47 (m, 1H); 6.75-6.89 (m, 1H).

Впоследствии к данной циклоаминовой соли добавляли хлористоводородную кислоту (6 моль/л) и смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, указанное в заголовке соединение (1,92 г) получали в виде бесцветных кристаллов. Его оптическая чистота составляла 0% эи.Subsequently, hydrochloric acid (6 mol / L) was added to this cycloamine salt, and the mixture was extracted with methyl tert-butyl ether (MTBE) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the title compound (1.92 g) was obtained as colorless crystals. Its optical purity was 0% ee.

Пример 51: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)-1-пропанолExample 51: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) -1-propanol

При охлаждении льдом боргидрид натрия (1,2 г) растворяли в IPA (50 мл). После добавления метанола (5 мл) добавляли по каплям раствор соединения (5,0 г), полученного в примере 1, в IPA. Затем жидкую реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль/л) и смесь перемешивали некоторое время. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая 3,7 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества.Under ice-cooling, sodium borohydride (1.2 g) was dissolved in IPA (50 ml). After methanol (5 ml) was added, a solution of the compound (5.0 g) obtained in Example 1 in IPA was added dropwise. Then, the liquid reaction mixture was heated to 50 ° C and stirred for 1 hour. Then, hydrochloric acid (1 mol / L) was added and the mixture was stirred for some time. Then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 3.7 g (84%) of the title compound as an oily substance.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 270 МГц,) δ: 1,21 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 1,77 (ушир.с, 1Н), 3,55-3,71 (м, 4Н), 6,39-6,48 (м, 1Н), 6,75-6,87 (м, 1Н). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 270 MHz,) δ: 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.77 (broad s, 1H), 3.55-3.71 (m 4H), 6.39-6.48 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H).

ИК спектр: 3394, 2967, 2933 см^-1. Масс-спектр; m/z: 205 (М⁺)IR spectrum: 3394, 2967, 2933 cm ^-1 . Mass spectrum; m / z: 205 (M ⁺ )

Пример 52: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 52: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в толуоле (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)-пропионата (200 мг, 99,8% эи) в толуоле. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 162,9 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in toluene (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in toluene was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 6 hours. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thus, 162.9 mg (99.8% ei) of the title compound was obtained as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 53: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 53: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в хлорбензоле (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифтор-анилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в хлорбензоле. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 162,9 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in chlorobenzene (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoro-anilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in chlorobenzene was added to the solution. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 6 hours. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thus, 162.9 mg (99.8% ei) of the title compound was obtained as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 54: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 54: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в гексане (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в гексане. После добавления метанола (137,4 мг), жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in hexane (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in hexane was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 55: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 55: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в циклогексане (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифтор-анилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в циклогексане. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in cyclohexane (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoro-anilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in cyclohexane was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 6 hours. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 56: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 56: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в IPE (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в IPE. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in IPE (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in IPE was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 2 hours. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 57: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 57: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в метил-трет-бутиловом эфире. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in methyl tert-butyl ether (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in methyl tert-butyl ether was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 58: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 58: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в ТГФ (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в ТГФ. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in THF (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in THF was added to the solution. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 59: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 59: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в 1,2-диметоксиэтане (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в DME. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in 1,2-dimethoxyethane (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in DME was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 60: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 60: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в хлороформе (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифтор-анилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в хлороформе. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 176 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in chloroform (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoro-anilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in chloroform was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 6 hours. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 176 mg (99.8% ee) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 61: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 61: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в хлористом метилене (0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в хлористом метилене. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 159,8 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in methylene chloride (0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in methylene chloride was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby obtaining 159.8 mg (99.8% ei) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 62: (2S)-2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 62: (2S) -2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

При комнатной температуре боргидрид натрия (35,7 мг) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (EDC, 0,2 мл). Затем к раствору добавляли раствор (0,8 мл) метил (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропионата (200 мг, 99,8% эи) в EDC. После добавления метанола (137,4 мг) жидкую реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к жидкой реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 159,8 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 51.At room temperature, sodium borohydride (35.7 mg) was suspended in 1,2-dichloroethane (EDC, 0.2 ml). Then, a solution (0.8 ml) of methyl (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propionate (200 mg, 99.8% eu) in EDC was added. After adding methanol (137.4 mg), the liquid reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, water was added to the liquid reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby obtaining 159.8 mg (99.8% ei) of the title compound as an oily substance. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those obtained in Example 51.

Пример 63: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 63: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

Соединение (300 мг), полученное в примере 51, диэтил этоксиметиленмалонат (632 мг) и хлорид тетрагексиламмония (57 мг) растворяли в ацетоне (3 мл). После добавления карбоната калия (445 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По завершении реакции растворитель выпаривали. Затем полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая таким образом 338 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ¹H-ЯМР (CDCl₃, 270 МГц) δ: 1,13 (т, J=7,26 Гц, 3Н), 1,23 (т, J=7,26 Гц, 3Н), 2,34 (ушир.с, 1Н), 3,62-3,81 (м, 5Н), 4,16 (кв, J=7,26, 2Н), 6,87-7,11 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н).The compound (300 mg) obtained in Example 51, diethyl ethoxymethylene malonate (632 mg) and tetrahexylammonium chloride (57 mg) were dissolved in acetone (3 ml). After adding potassium carbonate (445 mg), the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. Upon completion of the reaction, the solvent was evaporated. Then, the residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 338 mg (84%) of the title compound as a colorless solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 270 MHz) δ: 1.13 (t, J = 7.26 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.26 Hz, 3H), 2.34 (broad .s, 1H), 3.62-3.81 (m, 5H), 4.16 (q, J = 7.26, 2H), 6.87-7.11 (m, 2H), 7.70 (s, 1H).

ИК спектр (KBr): 3451, 3093, 2989, 1706, 1678 см^-1 IR spectrum (KBr): 3451, 3093, 2989, 1706, 1678 cm ^-1

Масс-спектр; m/z: 375 (М⁺)Mass spectrum; m / z: 375 (M ⁺ )

Пример 64: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 64: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

Соединение (103 мг), полученное в примере 51, диэтилэтоксиметиленмалонат (108 мг) и хлорид тетрагексиламмония (29 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл). После добавления карбоната калия (138 мг) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. По завершении реакции остаток отфильтровывали и растворитель выпаривали. Затем полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 147 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 63.The compound (103 mg) obtained in Example 51, diethylethoxymethylene malonate (108 mg) and tetrahexylammonium chloride (29 mg) were dissolved in dichloromethane (1 ml). After adding potassium carbonate (138 mg), the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Upon completion of the reaction, the residue was filtered off and the solvent was evaporated. Then, the residue thus obtained was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 147 mg (78%) of the title compound as a colorless solid. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 63.

Пример 65: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 65: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

трет-Бутоксид калия (62 мг) добавляли к ДМФ (2 мл) и охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли раствор соединения (100 мг), полученного в примере 51, в ДМФ (200 мкл). После перемешивания в течение 15 минут добавляли по каплям диэтилэтоксиметиленмалонат и полученную смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. После обработки обычным образом смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 137 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ¹H-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 63.Potassium tert-butoxide (62 mg) was added to DMF (2 ml) and cooled to 0 ° C. Then, a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 51 in DMF (200 μl) was added dropwise. After stirring for 15 minutes, diethylethoxymethylene malonate was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 8 hours at room temperature. After processing in the usual manner, the mixture was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 137 mg (75%) of the title compound as a colorless solid. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 63.

Пример 66: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 66: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

К соединению (103 мг), полученному в примере 51, добавляли диэтилэтоксиметиленмалонат (127 мг). Затем полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании до 100°С при атмосферном давлении. Далее ее перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов при пониженном давлении и затем при атмосферном давлении дополнительно в течение 16 часов. По данным анализа ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием соединения примера 63 в качестве образца полученный продукт соответствовал 142 мг (78%) указанного в заголовке соединения.To the compound (103 mg) obtained in Example 51, diethylethoxymethylene malonate (127 mg) was added. Then the resulting mixture was stirred for 1 hour while heating to 100 ° C at atmospheric pressure. Then it was stirred at the same temperature for 1.5 hours under reduced pressure and then at atmospheric pressure for an additional 16 hours. According to reverse phase HPLC analysis using the compound of Example 63 as a sample, the resulting product corresponded to 142 mg (78%) of the title compound.

Пример 67: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 67: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

Соединение (103 мг), полученное в примере 51, и диметилэтоксиметиленмалонат (87 мг) растворяли в толуоле (3 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 21 часа. Затем остаток фильтровали и растворитель выпаривали. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая 125 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.The compound (103 mg) obtained in Example 51 and dimethylethoxymethylene malonate (87 mg) were dissolved in toluene (3 ml) and the mixture was heated at the boil under reflux for 21 hours. Then the residue was filtered and the solvent was evaporated. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 125 mg (72%) of the title compound as colorless crystals.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 270 МГц) δ: 1,22-1,25 (м, 3Н), 3,27 (с, 1Н), 3,57-3,82 (м, 8Н), 6,96-7,10 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н) ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 270 MHz) δ: 1.22-1.25 (m, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.57-3.82 (m, 8H), 6, 96-7.10 (m, 2H), 7.76 (s, 1H)

ИК спектр (KBr): 3452, 2954, 1722 см^-1 IR spectrum (KBr): 3452, 2954, 1722 cm ^-1

Масс-спектр; m/z: 347(М⁺), 316, 284Mass spectrum; m / z: 347 (M ⁺ ), 316, 284

Пример 68: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 68: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

При комнатной температуре гидроксид калия (330 мг) и хлорид тетрагексиламмония (190,1 мг) растворяли в ДМФ (15 мл). После добавления раствора (5 мл) (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (2,09 г) в ДМФ полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали смесью растворителей, состоящей из этилацетата и н-гексана (3:2). Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя к полученному остатку добавляли IPE и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровывали и полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (1,65 г, 99,8% эи) в виде бесцветных кристаллов. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 63.At room temperature, potassium hydroxide (330 mg) and tetrahexylammonium chloride (190.1 mg) were dissolved in DMF (15 ml). After adding a solution (5 ml) of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1 g, 99.8% ee) and diethylethoxymethylene malonate (2.09 g) in DMF, the resulting mixture was stirred for 1 hour . After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with a solvent mixture consisting of ethyl acetate and n-hexane (3: 2). The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, IPE was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The crystals thus precipitated were filtered off and the thus obtained wet product was dried under reduced pressure. Thus, the title compound (1.65 g, 99.8% ei) was obtained as colorless crystals. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 63.

Пример 69: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 69: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

При комнатной температуре гидроксид калия (330 мг) и гидросульфат тетрабутиламмония (82,7 мг) растворяли в ДМФ (15 мл). После добавления раствора (5 мл) (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (2,09 г) в ДМФ полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали смесью растворителей, состоящей из этилацетата и н-гексана (3:2). Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя к полученному остатку добавляли IPE и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровывали и полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении. Таким образом получали указанное в заголовке соединение (1,7 г, 99,8% эи) в виде бесцветных кристаллов. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 63.At room temperature, potassium hydroxide (330 mg) and tetrabutylammonium hydrosulfate (82.7 mg) were dissolved in DMF (15 ml). After adding a solution (5 ml) of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1 g, 99.8% ee) and diethylethoxymethylene malonate (2.09 g) in DMF, the resulting mixture was stirred for 1 hour . After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with a solvent mixture consisting of ethyl acetate and n-hexane (3: 2). The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, IPE was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The crystals thus precipitated were filtered off and the thus obtained wet product was dried under reduced pressure. Thus, the title compound (1.7 g, 99.8% ee) was obtained as colorless crystals. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 63.

Пример 70: Диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалонатExample 70: Diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate

При комнатной температуре гидроксид калия (330 мг) и гидросульфат тетрабутиламмония (82,7 мг) растворяли в ДМФ (15 мл). После добавления раствора (5 мл) (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (2,09 г) в ДМФ, полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали смесью растворителей, состоящей из этилацетата и н-гексана (3:2). Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя к полученному остатку добавляли IPE и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отфильтровывали и полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении. Таким образом, получали указанное в заголовке соединение (1,65 г, 99,8% эи) в виде бесцветных кристаллов. ¹Н-ЯМР и ИК спектральные данные продукта были идентичны данным соединения, полученного в примере 63.At room temperature, potassium hydroxide (330 mg) and tetrabutylammonium hydrosulfate (82.7 mg) were dissolved in DMF (15 ml). After adding a solution (5 ml) of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1 g, 99.8% ei) and diethylethoxymethylene malonate (2.09 g) in DMF, the resulting mixture was stirred for 1 hours. After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with a solvent mixture consisting of ethyl acetate and n-hexane (3: 2). The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, IPE was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The crystals thus precipitated were filtered off and the thus obtained wet product was dried under reduced pressure. Thus, the title compound (1.65 g, 99.8% ei) was obtained as colorless crystals. ¹ H-NMR and IR spectral data of the product were identical to those of the compound obtained in Example 63.

Пример 71: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3-метил-2,3-дигидро-4Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 71: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

К ДМФ (5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (74 мг) при охлаждении льдом. После добавления по каплям раствора соединения (200 мг), полученного в примере 63, в ДМФ (1 мл) полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 часов. После обработки обычным образом полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая, таким образом, 149 мг (79%) указанного в заголовке соединения. Физические константы полученных соединений были идентичны описанным в патенте Японии №2769174.Potassium tert-butoxide (74 mg) was added to DMF (5 ml) under ice-cooling. After dropwise adding a solution of the compound (200 mg) obtained in Example 63 in DMF (1 ml), the resulting mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. After working up in the usual manner, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby obtaining 149 mg (79%) of the title compound. The physical constants of the obtained compounds were identical to those described in Japanese patent No. 2769174.

Пример 72: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3-метил-2,3-дигидро-4Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 72: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

К ДМФ (2 мл) добавляли трет-бутоксид калия (226 мг) при охлаждении льдом. После добавления по каплям раствора соединения (100 мг), полученного в примере 51, и диэтилэтоксиметиленмалоната (293 мг) в ДМФ (0,5 мл) полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После обработки обычным образом полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая таким образом 113 мг (65%) указанного в заголовке соединения. Физические константы полученных соединений были идентичны описанным в патенте Японии №2769174.Potassium tert-butoxide (226 mg) was added to DMF (2 ml) under ice-cooling. After dropwise adding a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 51 and diethylethoxymethylene malonate (293 mg) in DMF (0.5 ml), the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After working up in the usual manner, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 113 mg (65%) of the title compound. The physical constants of the obtained compounds were identical to those described in Japanese patent No. 2769174.

Пример 73: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 73: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

Гидроксид калия (180 мг) и гидросульфат тетрабутиламмония (90,4 мг) растворяли в ДМФ (15 мл) при нагревании до 60°С и добавляли раствор диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалоната (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (120 мг) в ДМФ (85 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Таким образом получали 852 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.Potassium hydroxide (180 mg) and tetrabutylammonium hydrosulfate (90.4 mg) were dissolved in DMF (15 ml) when heated to 60 ° C and diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1 solution was added -methylethyl] anilino] methylene malonate (1 g, 99.8% ei) and diethylethoxymethylene malonate (120 mg) in DMF (85 ml). The resulting mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 852 mg (99.8% eu) of the title compound was obtained as a yellow oily substance. Different spectral data were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 74: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 74: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

Гидроксид калия (180 мг) и хлорид бензилтриметиламмония (49,5 мг) растворяли в ДМФ (15 мл) при нагревании до 70°С и добавляли раствор диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалоната (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (120 мг) в ДМФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Таким образом получали 871 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.Potassium hydroxide (180 mg) and benzyltrimethylammonium chloride (49.5 mg) were dissolved in DMF (15 ml) when heated to 70 ° C and diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2-hydroxy-1 solution was added -methylethyl] anilino] methylene malonate (1 g, 99.8% ei) and diethylethoxymethylene malonate (120 mg) in DMF (5 ml). The resulting mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 871 mg (99.8% eu) of the title compound was obtained as a yellow oily substance. Different spectral data were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 75: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 75: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

Гидроксид калия (180 мг) и хлорид бензилтриметиламмония (60,7 мг) растворяли в ДМФ (15 мл) нагреванием до 60°С и добавляли раствор (5 мл) диэтил [2,3,4-трифтор[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]анилино]метиленмалоната (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (120 мг) в ДМФ. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 7 часов. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Таким образом получали 899 мг (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.Potassium hydroxide (180 mg) and benzyltrimethylammonium chloride (60.7 mg) were dissolved in DMF (15 ml) by heating to 60 ° C and a solution (5 ml) of diethyl [2,3,4-trifluoro [(1S) -2- hydroxy-1-methylethyl] anilino] methylene malonate (1 g, 99.8% ei) and diethylethoxymethylene malonate (120 mg) in DMF. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 7 hours. After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 899 mg (99.8% eu) of the title compound was obtained as a yellow oily substance. Different spectral data were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 76: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 76: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

При комнатной температуре КОН (330 мг) и хлорид тетрагексиламмония (190,1 мг) растворяли в ДМФ (15 мл). После добавления раствора (5 мл) (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)-пропанола (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (2,09 г) в ДМФ смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем ее нагревали до 60°С и добавляли раствор (5 мл) КОН (330 мг) и диэтилэтоксиметиленмалоната (120 мг) в ДМФ. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Таким образом, получали 1,37 г (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.At room temperature, KOH (330 mg) and tetrahexylammonium chloride (190.1 mg) were dissolved in DMF (15 ml). After adding a solution (5 ml) of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1 g, 99.8% ei) and diethylethoxymethylene malonate (2.09 g) in DMF, the mixture was stirred for 1 hour . Then it was heated to 60 ° C and a solution (5 ml) of KOH (330 mg) and diethylethoxymethylene malonate (120 mg) in DMF was added. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 1.37 g (99.8% ei) of the title compound were obtained as a yellow oily substance. Different spectral data were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 77: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 77: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

При комнатной температуре КОН (330 мг) и гидросульфат тетрабутиламмония (82,7 мг) растворяли в ДМФ (15 мл). После добавления раствора (5 мл) (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)-пропанола (1 г, 99,8% эи) и диэтилэтоксиметиленмалоната (2,09 г) в ДМФ смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем ее нагревали до 60°С и добавляли раствор (5 мл) КОН (330 мг) и диэтилэтоксиметиленмалоната (120 мг) в ДМФ. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. После добавления воды жидкую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Таким образом, получали 1,3 г (99,8% эи) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.At room temperature, KOH (330 mg) and tetrabutylammonium hydrosulfate (82.7 mg) were dissolved in DMF (15 ml). After adding a solution (5 ml) of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1 g, 99.8% ei) and diethylethoxymethylene malonate (2.09 g) in DMF, the mixture was stirred for 1 hour . Then it was heated to 60 ° C and a solution (5 ml) of KOH (330 mg) and diethylethoxymethylene malonate (120 mg) in DMF was added. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. After adding water, the liquid reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 1.3 g (99.8% ee) of the title compound were obtained as a yellow oily substance. Different spectral data were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 78: (3S)-(+)-7,8-Дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазинExample 78: (3S) - (+) - 7,8-Difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazine

К ДМФ (2 мл) добавляли гидрид натрия (39 мг) и смесь нагревали до 60°С на масляной бане. Затем добавляли по каплям раствор соединения (100 мг), полученного в примере 51, в ДМФ и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После обработки обычным образом смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая 60 мг (66%) указанного в заголовке соединения. Оптическая чистота, определенная с использованием ВЭЖХ, составляла >94% эи. Различные спектральные данные были идентичны данным для образца, синтезированного отдельно.Sodium hydride (39 mg) was added to DMF (2 ml) and the mixture was heated to 60 ° C. in an oil bath. Then, a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 51 in DMF was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 1 hour. After working up in the usual manner, the mixture was subjected to silica gel column chromatography to obtain 60 mg (66%) of the title compound. The optical purity determined using HPLC was> 94% ee. Different spectral data were identical to the data for the sample synthesized separately.

Пример 79: (3S)-(+)-7,8-Дифтор-3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазинExample 79: (3S) - (+) - 7,8-Difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H- [1,4] benzoxazine

К ДМФ (2 мл) добавляли трет-бутоксид калия (110 мг) при охлаждении льдом. Затем добавляли по каплям раствор соединения (100 мг), полученного в примере 51, в ДМФ и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После обработки обычным образом смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая 72 мг (79%) указанного в заголовке соединения. Оптическая чистота, определенная с использованием ВЭЖХ, составляла >94% эи. Различные спектральные данные были идентичны данным для образца, синтезированного отдельно.Potassium tert-butoxide (110 mg) was added to DMF (2 ml) under ice-cooling. Then, a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 51 in DMF was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. After working up in the usual manner, the mixture was subjected to silica gel column chromatography to obtain 72 mg (79%) of the title compound. The optical purity determined using HPLC was> 94% ee. Different spectral data were identical to the data for the sample synthesized separately.

Пример 80: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-п-толуолсульфонатExample 80: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-p-toluenesulfonate

К трет-бутоксиду натрия (трет-BuONa; 748 мг) добавляли ДМА (8 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)-пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМА (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли при комнатной температуре воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды этилацетатом (AcOEt; 20 мл). Экстрагированный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (927,5 мг) в AcOEt (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (7 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,6 г) в виде бесцветных кристаллов.To sodium tert-butoxide (tert-BuONa; 748 mg) was added DMA (8 ml). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% ei) in DMA (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with ethyl acetate (AcOEt; 20 ml). The organic layer thus extracted was concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (927.5 mg) in AcOEt (10 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (7 ml). The wet product thus obtained was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.6 g) as colorless crystals.

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ: 1,43 (д, 3Н, J=5,7Гц),2,34 (д, 3Н, J=12,2 Гц), 3,85-3,89 (м, 1Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 7,22-7,32 (м, 1Н), 6,77-6,89 (м, 1Н). ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ: 1.43 (d, 3H, J = 5.7Hz), 2.34 (d, 3H, J = 12.2 Hz), 3.85-3.89 ( m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 1H).

Температура плавления: от 131 до 133°С (разложение)Melting point: from 131 to 133 ° C (decomposition)

Элементный анализ для C₁₆H₁₇NO₄SElemental analysis for C ₁₆ H ₁₇ NO ₄ S

Вычислено (%): С, 53,77;Н, 4,79; N, 3,92%Calculated (%): C, 53.77; H, 4.79; N, 3.92%

Найдено (%): С, 53,80; Н, 4,81; N, 3,86%Found (%): C, 53.80; H, 4.81; N, 3.86%

Пример 81: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4] бензоксазин-п-толуолсульфонатExample 81: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-p-toluenesulfonate

К трет-бутоксиду калия (трет-BuOK; 1,24 г) добавляли ДМФ (18 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМФ (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли при комнатной температуре воду (40 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Экстрагированный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (927,5 мг) в AcOEt (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (7 мл). Полученные таким образом кристаллы сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,39 г) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 80.DMF (18 ml) was added to potassium tert-butoxide (tert-BuOK; 1.24 g). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMF (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (40 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layer thus extracted was concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (927.5 mg) in AcOEt (10 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (7 ml). The crystals thus obtained were dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.39 g) as colorless crystals. The different spectral data were identical to the data obtained in example 80.

Пример 82: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-п-толуолсульфонатExample 82: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-p-toluenesulfonate

К гидриду натрия (NaH; 262 мг) добавляли ДМФ (18 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМФ (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли при комнатной температуре воду (40 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Экстрагированный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (927,5 мг) в AcOEt (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (7 мл). Полученные таким образом кристаллы сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,14 г) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 80.DMF (18 ml) was added to sodium hydride (NaH; 262 mg). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMF (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (40 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layer thus extracted was concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (927.5 mg) in AcOEt (10 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (7 ml). The crystals thus obtained were dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.14 g) as colorless crystals. The different spectral data were identical to the data obtained in example 80.

Пример 83: (3S)-1,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазинExample 83: (3S) -1,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine

(3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-п-толуолсульфонат (1 г) суспендировали в AcOEt (10 мл) и затем добавляли к суспензии водный раствор гидрокарбоната натрия (NaHCO₃; 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (516 мг, 99,8% эи) в виде желтого маслянистого вещества.(3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-p-toluenesulfonate (1 g) was suspended in AcOEt (10 ml) and then an aqueous solution was added to the suspension sodium bicarbonate (NaHCO ₃ ; 10 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with AcOEt. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, thereby obtaining the title compound (516 mg, 99.8% ee) as a yellow oily substance.

¹H-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ: 2,16 (с,3Н), 4,60 (с, 2Н), 6,28 (ддд, 1Н, J=2,3, 4,7, 8,9 Гц); 6,50-6,80 (м, 1Н). ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.16 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.28 (ddd, 1H, J = 2.3, 4.7, 8 9 Hz); 6.50-6.80 (m, 1H).

Пример 84: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-метансульфонатExample 84: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-methanesulfonate

К трет-BuONa (748 мг) добавляли ДМА (8 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМА (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли при комнатной температуре воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор метансульфоновой кислоты (468, 4 мг) в AcOEt (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (5 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили, получая указанное в заголовке соединение (960,4 мг) в виде бесцветных кристаллов.DMA (8 ml) was added to tert-BuONa (748 mg). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMA (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of methanesulfonic acid (468, 4 mg) in AcOEt (5 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (5 ml). The wet product thus obtained was dried to obtain the title compound (960.4 mg) as colorless crystals.

¹Н-ЯМР (270 МГц, CD₃OD) δ: 1,45 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 2,68 (с, 3Н), 3,89-3,93 (м, 1Н), 4,17 (дд, 1Н, J=8,9, 12,2 Гц), 4,57 (дд, 1Н, J=2,7, 11,9 Гц), 6,96-7,15 (м, 2Н). ¹ H-NMR (270 MHz, CD ₃ OD) δ: 1.45 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 2.68 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 1H ), 4.17 (dd, 1H, J = 8.9, 12.2 Hz), 4.57 (dd, 1H, J = 2.7, 11.9 Hz), 6.96-7.15 ( m, 2H).

Элементный анализ для C₁₀H₁₃F₂NO₄SElemental analysis for C ₁₀ H ₁₃ F ₂ NO ₄ S

Вычислено (%): С, 42,70; Н, 4,66%; N, 4,98%Calculated (%): C, 42.70; H, 4.66%; N, 4.98%

Найдено (%): С, 42,70; Н, 4,66%; N, 4,92%Found (%): C, 42.70; H, 4.66%; N, 4.92%

Пример 85: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазинметансульфонатExample 85: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine methanesulfonate

К трет-BuOK (1,24 г) добавляли ДМФ (18 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМФ (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли при комнатной температуре воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор метансульфоновой кислоты (468,4 мг) в AcOEt (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (5 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (875 мг) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 84.DMF (18 ml) was added to tert-BuOK (1.24 g). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMF (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of methanesulfonic acid (468.4 mg) in AcOEt (5 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (5 ml). The wet product thus obtained was dried under reduced pressure to obtain the title compound (875 mg) as colorless crystals. Different spectral data were identical to the data obtained in example 84.

Пример 86: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазинметансульфонатExample 86: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine methanesulfonate

К NaH (262 мг) добавляли ДМФ (18 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМФ (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли при комнатной температуре воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор метансульфоновой кислоты (468,4 мг) в AcOEt (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (5 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (894 мг) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 84.DMF (18 ml) was added to NaH (262 mg). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMF (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of methanesulfonic acid (468.4 mg) in AcOEt (5 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (5 ml). The wet product thus obtained was dried under reduced pressure to obtain the title compound (894 mg) as colorless crystals. Different spectral data were identical to the data obtained in example 84.

Пример 87: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4] бензоксазинExample 87: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine

(3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-п-толуолсульфонат (1 г) суспендировали в AcOEt (10 мл) и затем добавляли к нему водный раствор NaHCO₃ (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (645,2 мг, 99,8% эи) в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 83.(3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-p-toluenesulfonate (1 g) was suspended in AcOEt (10 ml) and then an aqueous solution was added thereto. NaHCO ₃ (10 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with AcOEt. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, thereby obtaining the title compound (645.2 mg, 99.8% ee) as a yellow oily substance. The different spectral data were identical to the data obtained in example 83.

Пример 88: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-(±)-камфорсульфонатExample 88: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine- (±) -camphorsulfonate

К трет-BuONa (748 мг) добавляли ДМА (8 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанол (1,0 г; 99,8% эи) в ДМА (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и охлаждения, оставляя смесь стоять, добавляли при комнатной температуре воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор (±)-камфорсульфоновой кислоты (1,137 г) в 5% EtOH (этанол)/AcOEt (7 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (7 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г) в виде бесцветных кристаллов.DMA (8 ml) was added to tert-BuONa (748 mg). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMA (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling, leaving the mixture to stand, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of (±) camphorsulfonic acid (1.137 g) in 5% EtOH (ethanol) / AcOEt (7 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (7 ml). The wet product thus obtained was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.8 g) as colorless crystals.

¹H-ЯМР (270 МГц, CD₃OD): 0,613 (с, 3Н), 0,847 (с, 3Н), 1,36-1,46 (м, 1Н), 1,45 (д, 3Н, J=6,5 Гц), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,88 (д, 1Н, J=18,4 Гц), 1,98-2,06 (м, 2Н), 2,76 (д, 1Н, J=14,6 Гц), 3,27 (д, 1Н, J=14,6 Гц), 3,85-3,97 (м, 1Н), 4,18 (дд, 1Н, J=8,6, 12,2 Гц), 4,57 (дд, 1Н, J-2,7, 11,9 Гц), 6,49-7,19 (м, 2Н). ¹ H-NMR (270 MHz, CD ₃ OD): 0.613 (s, 3H), 0.847 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.88 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 1.98-2.06 (m, 2H), 2, 76 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.27 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.85-3.97 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H , J = 8.6, 12.2 Hz), 4.57 (dd, 1H, J-2.7, 11.9 Hz), 6.49-7.19 (m, 2H).

Температура плавления: от 232 до 236°С (разложение)Melting point: from 232 to 236 ° C (decomposition)

Элементный анализ для C₁₉H₂₅NO₅SElemental analysis for C ₁₉ H ₂₅ NO ₅ S

Вычислено (%): С, 54,66; Н, 6,04; N, 3,36%Calculated (%): C, 54.66; H, 6.04; N, 3.36%

Найдено (%): С, 54,63; Н, 6,04; N, 3,29%Found (%): C, 54.63; H, 6.04; N, 3.29%

Пример 89: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4] бензоксазин-(±)-камфорсульфонатExample 89: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine- (±) -camphorsulfonate

К т-ВиОК (1,24 г) добавляли ДМФ (18 мл). После растворения при нагревании при 80°С к нему добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМФ (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли воду (30 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям к раствору (±)-камфорсульфоновой кислоты (1,137 г) в 5% EtOH/AcOEt (7 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (7 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,72 г) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 88.DMF (18 ml) was added to t-ViOK (1.24 g). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% ei) in DMF (2 ml) was added to it at the same temperature . After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of (±) camphorsulfonic acid (1.137 g) in 5% EtOH / AcOEt (7 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (7 ml). The wet product thus obtained was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.72 g) as colorless crystals. Different spectral data were identical to the data obtained in example 88.

Пример 90: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4] бензоксазин-(±)-камфорсульфонатExample 90: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine- (±) -camphorsulfonate

К NaH (242 мг) добавляли ДМФ (18 мл). После растворения при нагревании при 80°С добавляли при той же температуре раствор (2S)-2-(2,3,4-трифторанилино)пропанола (1,0 г; 99,8% эи) в ДМФ (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут и самопроизвольного охлаждения, добавляли воду (30 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали трижды AcOEt (20 мл). Экстрагированный таким образом органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор добавляли по каплям в раствор (±)-камфорсульфоновой кислоты (1,137 г) в 5% EtOH/AcOEt (7 мл). После перемешивания при комнатной температуре дополнительно в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывая AcOEt (7 мл). Полученный таким образом влажный продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,41 г) в виде бесцветных кристаллов. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 88.DMF (18 ml) was added to NaH (242 mg). After dissolving under heating at 80 ° C, a solution of (2S) -2- (2,3,4-trifluoroanilino) propanol (1.0 g; 99.8% eu) in DMF (2 ml) was added at the same temperature. After stirring for 30 minutes and cooling spontaneously, water (30 ml) was added at room temperature. The resulting mixture was extracted three times with AcOEt (20 ml). The organic layer thus extracted was concentrated under reduced pressure. The resulting solution was added dropwise to a solution of (±) camphorsulfonic acid (1.137 g) in 5% EtOH / AcOEt (7 ml). After stirring at room temperature for an additional 1 hour, the crystals were filtered off, washing with AcOEt (7 ml). The wet product thus obtained was dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.41 g) as colorless crystals. Different spectral data were identical to the data obtained in example 88.

Пример 91: (3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазинExample 91: (3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine

(3S)-7,8-Дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин-п-толуолсульфонат (1 г) суспендировали в AcOEt (10 мл) и затем добавляли водный раствор NaHCO₃ (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (438,9 мг, 99,8% эи) в виде желтого маслянистого вещества. Различные спектральные данные были идентичны данным, полученным в примере 83.(3S) -7,8-Difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine-p-toluenesulfonate (1 g) was suspended in AcOEt (10 ml) and then an aqueous solution of NaHCO _{3 was} added (10 ml). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was extracted with AcOEt. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, thereby obtaining the title compound (438.9 mg, 99.8% ee) as a yellow oily substance. The different spectral data were identical to the data obtained in example 83.

Пример 92: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3-метил-2,3-дигидро-4Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 92: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

К ДМФ (2,5 мл) добавляли трет-бутоксид калия (75 мг) при охлаждении льдом. После добавления по каплям раствора соединения (100 мг), полученного в примере 78, и диэтилэтоксиметиленмалоната (233 мг) в ДМФ (0,5 мл) полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После обработки обычным образом полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, получая таким образом 153 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого продукта. Физические константы полученных соединений были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.Potassium tert-butoxide (75 mg) was added to DMF (2.5 ml) under ice-cooling. After dropwise adding a solution of the compound (100 mg) obtained in Example 78 and diethylethoxymethylene malonate (233 mg) in DMF (0.5 ml), the resulting mixture was stirred for 2 hours. After working up in the usual manner, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 153 mg (88%) of the title compound as an oily product. The physical constants of the resulting compounds were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 93: Диэтил [(3S)-7,8-дифтор-3-метил-2,3-дигидро-4Н-[1,4]бензоксазин-4-ил]метиленмалонатExample 93: Diethyl [(3S) -7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazin-4-yl] methylene malonate

1,20 г (99,8% эи) (3S)-7,8-дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазина растворяли в толуоле (0,5 мл). После добавления диэтилэтоксиметиленмалоната (1,92 г) смесь перемешивали при 120°С в течение 30 минут, а затем при 140°С при пониженном давлении в течение 30 минут. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Таким образом 2,19 г (99,8% эи) указанного в заголовке соединения получали в виде желтого маслянистого продукта. Физические константы полученных соединений были идентичны описанным в патенте Японии No. 2769174.1.20 g (99.8% eu) (3S) -7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazine was dissolved in toluene (0.5 ml). After diethylethoxymethylene malonate (1.92 g) was added, the mixture was stirred at 120 ° C. for 30 minutes, and then at 140 ° C. under reduced pressure for 30 minutes. The residue was subjected to silica gel column chromatography. Thus, 2.19 g (99.8% ee) of the title compound was obtained as a yellow oily product. The physical constants of the resulting compounds were identical to those described in Japanese Patent No. 2769174.

Пример 94: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропил 4-нитробензоатExample 94: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propyl 4-nitrobenzoate

2-Гидроксипропил-4-нитробензоат (225 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл) при перемешивании. При -50°С добавляли раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (339 мг), растворенного в дихлорметане (1 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут дихлорметан выпаривали при пониженном давлении при 0°С. После растворения остатка в дихлорметане (1 мл) к нему добавяли по каплям при 0°С раствор 2, 3,4-трифторанилина (147,1 мг), растворенного в дихлорметане (1 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем, к раствору добавляли дихлорметан (10 мл) с последующей промывкой водой (10 мл). Слой дихлорметана концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток отделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая таким образом 159,4 мг (45%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов.2-Hydroxypropyl-4-nitrobenzoate (225 mg) was dissolved in dichloromethane (1 ml) with stirring. At -50 ° C, a solution of trifluoromethanesulfonic acid anhydride (339 mg) dissolved in dichloromethane (1 ml) was added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, dichloromethane was evaporated under reduced pressure at 0 ° C. After the residue was dissolved in dichloromethane (1 ml), a solution of 2, 3,4-trifluoroaniline (147.1 mg) dissolved in dichloromethane (1 ml) was added dropwise at 0 ° C, and the resulting mixture was stirred at the same temperature in within 30 minutes. Then, dichloromethane (10 ml) was added to the solution, followed by washing with water (10 ml). The dichloromethane layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography, thereby thereby obtaining 159.4 mg (45%) of the title compound as yellow crystals.

¹H-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ: 1,38 (д, 6,6 Гц, 3Н), 3,76-3,92 (м, 2Н), 4,30 (дд, J=5,3, 11,2 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=5,3, 11,2 Гц, 1Н), 6,46-6,55 (м, 1Н), 6,77-6,88 (м, 1Н), 8,17 (дд, J=2,0, 6,9 Гц, 2Н), 8,29 (дд, J=2,0, 6,9 Гц, 1Н). ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.38 (d, 6.6 Hz, 3H), 3.76-3.92 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 5, 3, 11.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 5.3, 11.2 Hz, 1H), 6.46-6.55 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 2H), 8.29 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 1H).

Пример 95: 2-(2,3,4-Трифторанилино)пропанолExample 95: 2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propanol

2-(2,3,4-Трифторанилино)пропил-4-нитробензоат (50 мг) и гидроксид калия (11,8 мг) добавляли к метанолу (2 мл) и растворяли при перемешивании. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После выпаривания метанола при пониженном давлении добавляли хлороформ (5 мл) и воду (5 мл) и полученную смесь разделяли. Слой хлороформа концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая, таким образом, 19,8 мг (69,1%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.2- (2,3,4-Trifluoroanilino) propyl-4-nitrobenzoate (50 mg) and potassium hydroxide (11.8 mg) were added to methanol (2 ml) and dissolved with stirring. The mixture was then stirred at room temperature for 18 hours. After evaporation of methanol under reduced pressure, chloroform (5 ml) and water (5 ml) were added, and the resulting mixture was separated. The chloroform layer was concentrated and purified by silica gel column chromatography, thereby obtaining 19.8 mg (69.1%) of the title compound as a colorless oily product.

¹H-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ: 1,22 (д, J=5,9 Гц, 3Н), 3,55-3,74 (м, 4Н), 6,3-6,5 (м, 1Н), 6,76-6,87 (м, 1Н). ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.22 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.55-3.74 (m, 4H), 6.3-6.5 ( m, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H).

Пример 96: 2-Гидроксипропил 4-нитробензоатExample 96: 2-Hydroxypropyl 4-nitrobenzoate

2-Гидроксипропанол (4,57 г) растворяли в толуоле (80 мл) при перемешивании и добавляли по каплям при 0°С триэтиламин (6,68 г). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут медленно добавляли раствор п-нитробензоилхлорида (11,4 г), растворенного в толуоле (12 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли дихлорметан (50 мл) и осажденные таким образом кристаллы растворяли. Раствор промывали разбавленным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и затем водным раствором хлористоводородной кислоты (0,5 моль/л). Полученный таким образом органический слой концентрировали и остаток растворяли в толуоле (45 мл) при нагревании. Затем его охлаждали, оставляя стоять при комнатной температуре для кристаллизации. Осажденные таким образом кристаллы собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, давая 6,90 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. ¹H-ЯМР (270 МГц, CDCl₃) δ: 1,32 (д, 3,6 Гц, 3Н), 4,24-4,42 (м, 3Н), 8,22-8,33 (м, 4Н).2-Hydroxypropanol (4.57 g) was dissolved in toluene (80 ml) with stirring, and triethylamine (6.68 g) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, a solution of p-nitrobenzoyl chloride (11.4 g) dissolved in toluene (12 ml) was slowly added. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Then dichloromethane (50 ml) was added and the crystals thus precipitated were dissolved. The solution was washed with a dilute aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 ml) and then with an aqueous solution of hydrochloric acid (0.5 mol / L). The organic layer thus obtained was concentrated and the residue was dissolved in toluene (45 ml) with heating. Then it was cooled, leaving to stand at room temperature for crystallization. The crystals thus precipitated were collected by filtration and dried under reduced pressure, to give 6.90 g (51%) of the title compound as yellow crystals. ¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.32 (d, 3.6 Hz, 3H), 4.24-4.42 (m, 3H), 8.22-8.33 (m, 4H).

Пример 97: Этиловый эфир (3S)-(-)-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислотыExample 97: Ethyl ether (3S) - (-) - 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid

К S-(-)-7,8-дифтор-3-метил-2,3-дигидро-4Н-[1,4]бензоксазину (15,8 г) добавляли диэтилэтоксиметиленмалонат (24,0 г) и смесь перемешивали при пониженном давлении при 130-140°С в течение 1 часа. После охлаждения жидкую реакционную смесь растворяли в уксусном ангидриде (50 мл). При охлаждении льдом и перемешивании к смеси добавляли порциями жидкую смесь (80 мл) уксусный ангидрид-концентрированная серная кислота (2:1, об/об). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь перемешивали при температуре бани 50-60°С в течение 30 минут. После добавления ледяной воды жидкую реакционную смесь нейтрализовали добавлением порошкообразного карбоната калия и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над мирабилитом. После выпаривания хлороформа к остатку добавляли диэтиловый эфир. Кристаллы отфильтровывали, получая 20,0 г указанного в заголовке соединения.To S - (-) - 7,8-difluoro-3-methyl-2,3-dihydro-4H- [1,4] benzoxazine (15.8 g) was added diethylethoxymethylene malonate (24.0 g) and the mixture was stirred under reduced pressure at 130-140 ° C for 1 hour. After cooling, the liquid reaction mixture was dissolved in acetic anhydride (50 ml). While cooling with ice and stirring, a liquid mixture (80 ml) of acetic anhydride-concentrated sulfuric acid (2: 1, v / v) was added portionwise to the mixture. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at a bath temperature of 50-60 ° C. for 30 minutes. After adding ice water, the liquid reaction mixture was neutralized by adding powdered potassium carbonate and extracted with chloroform. The extract was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over mirabilite. After evaporation of chloroform, diethyl ether was added to the residue. The crystals were filtered off to obtain 20.0 g of the title compound.

Температура плавления: от 257 до 258°СMelting point: from 257 to 258 ° C

[α]_D=-68,1° (с=0,250, уксусная кислота)[α] _D = -68.1 ° (c = 0.250, acetic acid)

Пример 98: (3S)-(-)-9,10-Дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислотаExample 98: (3S) - (-) - 9,10-Difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine- 6-carboxylic acid

Полученное выше сложноэфирное соединение (19,5 г) растворяли в уксусной кислоте (150 мл). После добавления конц. хлористоводородной кислоты (400 мл) смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения выпавшие таким образом в осадок кристаллы отфильтровывали и промывали последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром с последующей сушкой, получая 16,2 г указанной в заголовке карбоновой кислоты. Температура плавления >300°С.The ester compound obtained above (19.5 g) was dissolved in acetic acid (150 ml). After adding conc. hydrochloric acid (400 ml) the mixture was heated at the boil under reflux for 3 hours. After cooling, the crystals thus precipitated were filtered off and washed successively with water, ethanol and diethyl ether, followed by drying to obtain 16.2 g of the title carboxylic acid. Melting point> 300 ° C.

[α]_D=-65,6°(с=0,985, ДМСО)[α] _D = -65.6 ° (c = 0.985, DMSO)

Пример 99: (3S)-(-)-9-Фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота (левофлоксацин)Example 99: (3S) - (-) - 9-Fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3 -de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid (levofloxacin)

Полученную выше карбоновую кислоту (14,3 г) суспендировали в диэтиловом эфире (600 мл). После добавления комплекса трехфтористого бора с диэтиловым эфиром (70 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После отбрасывания надосадочной жидкости декантацией остаток отфильтровывали, добавляя диэтиловый эфир и промывая диэтиловым эфиром с последующим высушиванием. Затем вещество растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл). После добавления триэтиламина (14,2 мл) и N-метилпиперазина (7,3 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли диэтиловый эфир. Отфильтрованный желтый порошок суспендировали в 95% метаноле (400 мл) и добавляли к раствору триэтиламин (25 мл). После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение 25 часов растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10%-ной хлористоводородной кислоте (500 мл), промывали трижды хлороформом и затем доводили до рН 11 водным раствором гидроксида натрия (4 моль/л). Затем рН опять доводили до рН 7,3 хлористоводородной кислотой (1 моль/л), экстрагировали хлороформом (2000 мл ×3) и сушили над мирабилитом. После выпаривания хлороформа полученное таким образом кристаллическое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир, получая, таким образом, 12,0 г указанного в заголовке соединения (левофлоксацин).The carboxylic acid obtained above (14.3 g) was suspended in diethyl ether (600 ml). After adding a complex of boron trifluoride with diethyl ether (70 ml), the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After discarding the supernatant by decantation, the residue was filtered by adding diethyl ether and washing with diethyl ether, followed by drying. Then the substance was dissolved in dimethyl sulfoxide (100 ml). After adding triethylamine (14.2 ml) and N-methylpiperazine (7.3 ml), the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the solvent was evaporated under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue. The filtered yellow powder was suspended in 95% methanol (400 ml) and triethylamine (25 ml) was added to the solution. After heating under reflux for 25 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10% hydrochloric acid (500 ml), washed three times with chloroform and then adjusted to pH 11 with an aqueous solution of sodium hydroxide (4 mol / L). Then, the pH was again adjusted to pH 7.3 with hydrochloric acid (1 mol / L), extracted with chloroform (2000 ml × 3) and dried over mirabilite. After evaporation of chloroform, the crystalline substance thus obtained was recrystallized from ethanol-diethyl ether, thereby obtaining 12.0 g of the title compound (levofloxacin).

Температура плавления: от 226 до 230°С (разложение)Melting point: from 226 to 230 ° C (decomposition)

[α]_D=-76,9° (с=0,655, NaOH (0,05 моль/л))[α] _D = -76.9 ° (c = 0.655, NaOH (0.05 mol / L))

Пример 100: (3S)-(-)-9-Фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de]-[1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота (левофлоксацин)Example 100: (3S) - (-) - 9-Fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3 -de] - [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid (levofloxacin)

(S)-(-)-9,10-Дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-de] [1,4]бензоксазин-6-карбоновую кислоту (281 мг) растворяли в диэтиловом эфире (30 мл). При перемешивании при комнатной температуре добавляли к раствору большой избыток комплекса трехфтористый бор-диэтиловый эфир и реакцию в смеси продолжали 45 минут. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получая, таким образом, хелатное соединение бора.(S) - (-) - 9,10-Difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carbon acid (281 mg) was dissolved in diethyl ether (30 ml). Under stirring at room temperature, a large excess of boron-diethyl ether complex was added to the solution, and the reaction in the mixture was continued for 45 minutes. The precipitate was filtered off, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure, thereby obtaining a chelated boron compound.

Температура разложения >300°СDecomposition temperature> 300 ° C

[α]_D=-9,4° (с=0,490, ДМСО)[α] _D = -9.4 ° (s = 0.490, DMSO)

Элементный анализ C₁₃H₈BF₄NO₄ Elemental analysis of C ₁₃ H ₈ BF ₄ NO ₄

Вычислено (%): С, 47,46; Н, 2,46; N, 4,26Calculated (%): C, 47.46; H, 2.46; N, 4.26

Найдено (%): С, 47,68; Н, 2,59; N, 4,32Found (%): C, 47.68; H, 2.59; N, 4.32

Данное хелатное соединение (310 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (6 мл) и добавляли триэтиламин (0,32 мл) и N-метилпиперазин (0,13 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и затем упаривали досуха при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром и растворяли в 95% этаноле (20 мл), содержащем триэтиламин (0,5 мл), с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения остаток, полученный упариванием досуха, растворяли в разбавленной хлористоводородной кислоте (5%) и разделяли, встряхивая с хлороформом. Водный слой доводили до рН 11 гидроксидом натрия (1 моль/л) и затем до рН 7,4 хлористоводородной кислотой (1 моль/л). Затем экстрагировали хлороформом (50 мл ×3) и сушили над мирабилитом. После выпаривания хлороформа полученный таким образом порошок перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир, получая таким образом 120 мг указанного в заголовке соединения в виде прозрачных тонких игл.This chelate compound (310 mg) was dissolved in dimethyl sulfoxide (6 ml) and triethylamine (0.32 ml) and N-methylpiperazine (0.13 ml) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 17 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether and dissolved in 95% ethanol (20 ml) containing triethylamine (0.5 ml), followed by heating under reflux for 8 hours. After cooling, the residue obtained by evaporation to dryness was dissolved in dilute hydrochloric acid (5%) and separated by shaking with chloroform. The aqueous layer was adjusted to pH 11 with sodium hydroxide (1 mol / L) and then to pH 7.4 with hydrochloric acid (1 mol / L). Then it was extracted with chloroform (50 ml × 3) and dried over mirabilite. After evaporation of chloroform, the powder thus obtained was recrystallized from ethanol-diethyl ether, to thereby obtain 120 mg of the title compound as transparent thin needles.

Температура плавления: от 225 до 227°С (разложение)Melting point: from 225 to 227 ° C (decomposition)

Элементный анализ для C₁₈H₂₀FN₃O₄ Elemental analysis for C ₁₈ H ₂₀ FN ₃ O ₄

Вычислено (%): С, 58,37; Н, 5,72; N, 11,35Calculated (%): C, 58.37; H, 5.72; N, 11.35

Найдено (%): С, 58,17; Н, 5,58; N, 11,27Found (%): C, 58.17; H, 5.58; N, 11.27

Пример 101: Хелатный комплекс дифторида бора и (3S)-9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислотыExample 101: Chelate complex of boron difluoride and (3S) -9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine -6-carboxylic acid

(S)-Диэтил (7,8-дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4] бензоксазин-4-ил)метиленмалонат (2 г) смешивали с уксусным ангидридом (2 мл). При 140°С добавляли к нему 47% комплекс трехфтористый бор/тетрагидрофуран (0,8 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании при той же температуре в течение 1 часа. После выпаривания образующихся таким образом низкокипящих веществ жидкую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После добавления ацетона (10 мл) жидкую реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Выпавшие при этом в осадок кристаллы отделяли и промывали ацетоном, получая 1,55 г указанного в заголовке соединения.(S) -Diethyl (7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazin-4-yl) methylene malonate (2 g) was mixed with acetic anhydride (2 ml). At 140 ° C, 47% boron trifluoride / tetrahydrofuran complex (0.8 ml) was added to it, and the resulting mixture was stirred under heating at the same temperature for 1 hour. After evaporation of the low-boiling substances thus formed, the liquid reaction mixture was cooled to room temperature. After adding acetone (10 ml), the liquid reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The crystals thus precipitated were separated and washed with acetone to obtain 1.55 g of the title compound.

Пример 102: (3S)-(-)-9-Фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота (левофлоксацин)Example 102: (3S) - (-) - 9-Fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3- de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid (levofloxacin)

(S)-(-)-9,10-Дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновую кислоту (21 мг) и N-метилпиперазин (30 мг) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) и перемешивали при температуре 130-140°С в течение 1 часа. После выпаривания растворителя к остатку добавляли этанол (2 мл). Выпавшее таким образом твердое вещество отфильтровывали и промывали последовательно небольшим количеством этанола и эфира. 14 мг полученного порошка подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5 г силикагеля и элюировали нижним слоем раствора хлороформ-метанол-вода (7:3:1), получая таким образом (S)-(-)-9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновую кислоту. Описанный выше маточный раствор, полученный при фильтровании, фракционировали и подвергали тонкослойной хроматографии (силикагель, 20×20 см, 0,5 мм), проводя таким образом очистку с помощью проявления нижним слоем раствора хлороформ-метанол-вода (15:3:1). Продукты объединяли, получая таким образом 14 мг кристаллов целевого соединения.(S) - (-) - 9,10-Difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carbon acid (21 mg) and N-methylpiperazine (30 mg) were dissolved in anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) and stirred at a temperature of 130-140 ° C for 1 hour. After evaporation of the solvent, ethanol (2 ml) was added to the residue. The solid thus precipitated was filtered off and washed successively with a small amount of ethanol and ether. 14 mg of the obtained powder was subjected to silica gel column chromatography using 5 g of silica gel and eluted with a lower layer of a chloroform-methanol-water solution (7: 3: 1), thereby obtaining (S) - (-) - 9-fluoro-3-methyl -10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid. The above mother liquor obtained by filtration was fractionated and subjected to thin-layer chromatography (silica gel, 20 × 20 cm, 0.5 mm), thereby purifying by developing a lower layer of a solution of chloroform-methanol-water (15: 3: 1) . The products were combined, thus obtaining 14 mg of crystals of the target compound.

Температура плавления: от 220 до 228°С (разложение).Melting point: from 220 to 228 ° C (decomposition).

Вычислено (%): С, 59,82; Н, 5,58; N, 11,63Calculated (%): C, 59.82; H, 5.58; N, 11.63

Найдено (%): С, 60,01; Н, 5,69; N, 11,53Found (%): C, 60.01; H, 5.69; N, 11.53

Масс-спектр (m/e); 361 (М⁺)Mass spectrum (m / e); 361 (M ⁺ )

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,63 (3Н, д, J=7 Гц), 2,38 (3Н, с), 2,54-2,60 (4Н, м), 3,40-3,44 (4Н, м), 4,35-4,52 (3Н, м), 7,76 (1Н, д), 8,64 (1Н, с). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.63 (3H, d, J = 7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.60 (4H, m ), 3.40-3.44 (4H, m), 4.35-4.52 (3H, m), 7.76 (1H, d), 8.64 (1H, s).

Claims

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:1. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

который включает реакцию соединения, представленного формулой (I)which includes the reaction of a compound represented by formula (I)

давая соединение, представленное формулой (III-1-a)giving the compound represented by formula (III-1-a)

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-а)recovering this compound into a compound represented by formula (IV-a)

а затем обработку данного соединения в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (VI-a)and then treating the compound in the presence of a base to give a compound represented by formula (VI-a)

реакцию данного соединения с 4-метилпиперазином с получением соединения, представленного следующей формулой:the reaction of this compound with 4-methylpiperazine to obtain a compound represented by the following formula:

затем расщепление и элиминирование хелата бора данного соединения;then cleavage and elimination of boron chelate of the compound;

[в каждой из вышеуказанных формул X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R¹ представляет уходящую группу; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁴ представляет защитную группу гидроксила; R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R⁷ представляет защитную группу карбоксила и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода)].[in each of the above formulas X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ¹ represents a leaving group; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ⁴ represents a hydroxyl protecting group; R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms; R ⁷ represents a carboxyl protecting group and Y represents an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups may be the same or different and each represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms)].

2. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:2. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

с соединением, представленным формулой (II-2-a), в присутствии основанияwith the compound represented by formula (II-2-a), in the presence of a base

давая соединение, представленное формулой (III-2-a)giving the compound represented by formula (III-2-a)

элиминирование защитной группы гидроксила данного соединения с получением соединения, представленного формулой (IV-a)elimination of the hydroxyl protecting group of this compound to give the compound represented by formula (IV-a)

3. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:3. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a)reducing this compound to a compound represented by formula (IV-a)

обработку данного соединения в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (VII-a)treating this compound in the presence of a base to obtain a compound represented by formula (VII-a)

с получением соединения, представленного формулой (VI-a)to obtain the compound represented by formula (VI-a)

4. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:4. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

с соединением, представленным формулой (II-2-а), в присутствии основанияwith the compound represented by formula (II-2-a), in the presence of a base

давая соединение, представленное формулой (III-2-а)giving the compound represented by formula (III-2-a)

элиминирование защитной группы гидроксила данного соединения с получением соединения, представленного формулой (IV-а)elimination of the hydroxyl protecting group of this compound to give the compound represented by formula (IV-a)

5. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:5. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

с соединением, представленным формулой (II-1), в присутствии основанияwith the compound represented by formula (II-1), in the presence of a base

давая соединение, представленное формулой (III-1)giving the compound represented by formula (III-1)

а затем данное соединение обрабатывают либо методом, который включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, либо методом, который включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием, в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:and then the compound is treated either by a method that involves treating the compound with an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the ester, or with the liquid culture medium of the microorganism, cells of the microorganism or processed cells of the microorganism, after completion of this treatment, the product is isolated from the treated liquid mixture in the case of the compound, represented by formula (III-1), in which R ^{3 is} not a hydrogen atom, or by a method that involves optical separation of a given soy the reaction of an optically active organic base in the case of a compound represented by the formula (III-1) in which R ³ represents a hydrogen atom to give a carboxylic acid compound represented by the following formula:

R⁷-OHR ⁷ -OH

а затем обработку данного соединения в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (VI-a) and then treating the compound in the presence of a base to give a compound represented by formula (VI-a)

6. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:6. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

R⁷-OHR ⁷ -OH

обработку данного соединения в присутствии основания, давая соединение, представленное формулой (VII-a)treating this compound in the presence of a base to give a compound represented by formula (VII-a)

[в каждой из вышеуказанных формул X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R¹ представляет уходящую группу; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁴ представляет защитную группу гидроксила; R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R⁷ представляет защитную группу карбоксила и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода)].[in each of the above formulas X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ¹ represents a leaving group; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ⁴ represents a hydroxyl protecting group; R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms; R ⁷ represents a carboxyl protecting group and Y represents an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups may be the same or different and each represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms)].

7. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:7. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

который включает реакцию соединения, представленного следующей формулой:which includes a reaction of a compound represented by the following formula:

или следующей формулой:or the following formula:

с соединением, представленным следующей формулой, в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода, необязательно в присутствии дегидратирующего агента или кислотыwith a compound represented by the following formula in the presence of a metal catalyst in a hydrogen gas atmosphere, optionally in the presence of a dehydrating agent or acid

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

а затем данное соединение обрабатывают либо методом, который включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, либо методом, который включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием, в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:and then the compound is treated either by a method that involves treating the compound with an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing the ester, or with the liquid culture medium of the microorganism, cells of the microorganism or processed cells of the microorganism, after completion of this treatment, the product is isolated from the treated liquid mixture in the case of the compound, represented by formula (III-1), in which R ^{3 is} not a hydrogen atom, or by a method that involves optical separation of a given soy the reaction of an optically active organic base, in the case of a compound represented by the formula (III-1) in which R ³ represents a hydrogen atom, to obtain a carboxylic acid compound represented by the following formula:

R⁷-OHR ⁷ -OH

8. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:8. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

или следующей формулой:or the following formula:

СН₃COCOOR³,CH ₃ COCOOR ³ ,

R⁷-OHR ⁷ -OH

[в каждой из вышеуказанных формул X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R¹ представляет уходящую группу; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁴ представляет защитную группу гидроксила; R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R⁷ представляет защитную группу карбоксила и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода) ].[in each of the above formulas X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ¹ represents a leaving group; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ⁴ represents a hydroxyl protecting group; R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms; R ⁷ represents a carboxyl protecting group and Y represents an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups may be the same or different and each represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms)].

9. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:9. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

СН₃COCOOR³ CH ₃ COCOOR ³

асимметрическое восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (III-1-a)asymmetric reduction of this compound to the compound represented by formula (III-1-a)

10. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:10. A method of obtaining a compound represented by the following formula:

который включает реакцию соединения, представленного следующей формулой:which includes the reaction of a compound represented by the following formula:

СН₃COCOOR³ CH ₃ COCOOR ³

11. Способ по любому из пп.1-10, в котором оба X¹ и X²представляют атомы фтора.11. The method according to any one of claims 1 to 10, in which both X ¹ and X ² represent fluorine atoms.

12. Способ по п.11, в котором соединением трехфтористого бора является соединение трехфтористого бора, состоящее из трехфтористого бора и соединения простого эфира.12. The method of claim 11, wherein the boron trifluoride compound is a boron trifluoride compound consisting of boron trifluoride and an ether compound.

13. Способ по п.12, в котором соединением трехфтористого бора является комплекс трехфтористого бора и диэтилового эфира или комплекс трехфтористого бора и тетрагидрофурана.13. The method of claim 12, wherein the boron trifluoride compound is a complex of boron trifluoride and diethyl ether or a complex of boron trifluoride and tetrahydrofuran.

14. Способ по п.13, в котором реакцией 4-метилпиперазина является реакция в присутствии триалкиламина.14. The method according to item 13, in which the reaction of 4-methylpiperazine is a reaction in the presence of trialkylamine.

15. Способ по п.14, в котором триалкиламином является триэтиламин или трибутиламин.15. The method according to 14, in which the trialkylamine is triethylamine or tributylamine.

16. Способ получения соединения, представленного формулой (III-1)16. A method of obtaining a compound represented by formula (III-1)

который включает обработку соединения формулы (I-0)which comprises treating a compound of formula (I-0)

соединением следующей формулы:a compound of the following formula:

СН₃COCOOR³ CH ₃ COCOOR ³

в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода, необязательно в присутствии акцептора кислоты или кислоты;in the presence of a metal catalyst in a hydrogen gas atmosphere, optionally in the presence of an acid or acid acceptor;

(в каждой из вышеуказанных формул X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила и Z представляет нитрогруппу или аминогруппу).(in each of the above formulas, X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group and Z represents a nitro group or an amino group).

17. Способ по п.16, в котором R³ представляет атом водорода.17. The method according to clause 16, in which R ³ represents a hydrogen atom.

18. Способ по п.16, в котором R³ представляет метильную группу.18. The method according to clause 16, in which R ³ represents a methyl group.

19. Способ по п.16, где R³ представляет собой этильную группу.19. The method according to clause 16, where R ³ represents an ethyl group.

20. Способ по любому из пп.16-19, в котором Z представляет аминогруппу.20. The method according to any one of claims 16-19, wherein Z represents an amino group.

21. Способ по любому из пп.16-19, в котором Z представляет нитрогруппу.21. The method according to any one of paragraphs.16-19, in which Z represents a nitro group.

22. Способ по п.16, в котором Z представляет аминогруппу, а R³ представляет атом водорода.22. The method according to clause 16, in which Z represents an amino group, and R ³ represents a hydrogen atom.

23. Способ по п.16, в котором Z представляет аминогруппу, а R³ представляет метильную группу.23. The method according to clause 16, in which Z represents an amino group, and R ³ represents a methyl group.

24. Способ по п.16, в котором Z представляет аминогруппу, а R³ представляет этильную группу.24. The method according to clause 16, in which Z represents an amino group, and R ³ represents an ethyl group.

25. Способ по п.16, в котором Z представляет нитрогруппу, а R³ представляет атом водорода.25. The method according to clause 16, in which Z represents a nitro group, and R ³ represents a hydrogen atom.

26. Способ по п.16, в котором Z представляет нитрогруппу, а R³ представляет метильную группу.26. The method according to clause 16, in which Z represents a nitro group, and R ³ represents a methyl group.

27. Способ по п.16, в котором Z представляет нитрогруппу, а R³ представляет этильную группу.27. The method according to clause 16, in which Z represents a nitro group, and R ³ represents an ethyl group.

28. Способ получения соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:28. A method of producing a carboxylic acid compound represented by the following formula:

который включает обработку сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1)which includes treating the ester compound among the compounds represented by formula (III-1)

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем выделение и сбор продукта из обработанной жидкости;an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then isolating and collecting the product from the treated liquid;

(где Х¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила).(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group).

29. Способ получения соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:29. A method of obtaining a carboxylic acid compound represented by the following formula:

который включает обработку сложноэфирного соединения среди соединений формулы (III-1)which includes treating the ester compound among the compounds of formula (III-1)

в присутствии фермента, способного асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной среды микроорганизма, клеток данного микроорганизма или переработанных клеток данного микроорганизма, а затем отделение и удаление соединения формулы (III-1-b) из обработанной жидкости:in the presence of an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then separating and removing a compound of formula (III-1-b) from the treated liquid:

(где X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена и R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила).(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom and R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group).

30. Способ получения сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-a)30. A method of obtaining an ester compound among the compounds represented by formula (III-1-a)

(где X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила).(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group).

31. Способ получения сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-a)31. A method of producing an ester compound among compounds represented by the formula (III-1-a)

в присутствии фермента, способного асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной среды микроорганизма, клеток данного микроорганизма или переработанных клеток данного микроорганизма, а затем отделение и удаление соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой из обработанной жидкости:in the presence of an enzyme capable of asymmetrically hydrolyzing an ester, or a liquid culture medium of a microorganism, cells of a given microorganism or processed cells of a given microorganism, and then separating and removing the carboxylic acid compound represented by the following formula from the treated liquid:

32. Способ по любому из пп.28-31, в котором R³ представляет метильную группу.32. The method according to any one of p-31, in which R ³ represents a methyl group.

33. Способ по любому из пп.28-31, в котором R³ представляет этильную группу.33. The method according to any one of p-31, in which R ³ represents an ethyl group.

34. Способ по любому из пп.28-31, в котором используемый при обработке фермент представляет эстеразу, протеазу или химотрипсин.34. The method according to any one of claims 28-31, wherein the enzyme used in the processing is esterase, protease or chymotrypsin.

35. Способ по любому из пп.28-31, в котором микроорганизм представляет микроорганизм, выбранный из бактерий, принадлежащих к роду Bacillus, Micrococcus и Actinomyces.35. The method according to any one of claims 28-31, wherein the microorganism is a microorganism selected from bacteria belonging to the genus Bacillus, Micrococcus and Actinomyces.

36. Способ по любому из пп.28-31, в котором микроорганизм представляет микроорганизм, выбранный из грибов, принадлежащих к роду Aspergillus, Rhizopus и Nannizia.36. The method according to any one of claims 28-31, wherein the microorganism is a microorganism selected from fungi belonging to the genus Aspergillus, Rhizopus and Nannizia.

37. Способ по любому из пп.28-31, в котором микроорганизм представляет микроорганизм, выбранный из дрожжей, принадлежащих к роду Candida, Saccharomyces и Zygoascus.37. The method according to any one of claims 28-31, wherein the microorganism is a microorganism selected from yeast belonging to the genus Candida, Saccharomyces and Zygoascus.

38. Способ получения 2-(2,3,4-тригалогенанилино) пропионовой кислоты, включающей единственный оптический изомер, который включает оптическое разделение соединения, представленного следующей формулой:38. A method of producing 2- (2,3,4-trihaloanilino) propionic acid comprising a single optical isomer, which comprises optical resolution of a compound represented by the following formula:

(где X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена);(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom);

39. Способ получения 2-(2,3,4-тригалогенанилино)-пропионовой кислоты, включающей единственный оптический изомер, который включает обработку соединения, представленного следующей формулой:39. A method of producing 2- (2,3,4-trihaloanilino) -propionic acid comprising a single optical isomer, which comprises treating a compound represented by the following formula:

(где Х¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена);(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom);

оптически активным органическим основанием с получением диастереомерной соли одного из оптических изомеров 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты и оптически активного органического основания, а затем обработку диастереомерной соли кислотой.optically active organic base to obtain the diastereomeric salt of one of the optical isomers of 2- (2,3,4-trihaloanilino) propionic acid and the optically active organic base, and then the diastereomeric salt is treated with an acid.

40. Способ по п.38 или 39, в котором оптически активное органическое основание представляет соединение, представленное следующей формулой:40. The method according to § 38 or 39, in which the optically active organic base is a compound represented by the following formula:

(в которой Aryl представляет арильную группу, необязательно имеющую атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, карбамоильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода; и(in which Aryl represents an aryl group optionally having a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, or an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms; and

R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляетR ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represents

(1) фенильную группу, необязательно имеющую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;(1) a phenyl group optionally having a halogen atom, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, a haloalkyl group containing 1-6 carbon atoms, an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group or a cyano group;

(3) алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; или(3) an alkyl group containing 1-6 carbon atoms; or

(4) атом водорода.(4) a hydrogen atom.

41. Способ по п.38 или 39, в котором оптически активное органическое основание представляет 1-фенилэтиламин.41. The method according to § 38 or 39, in which the optically active organic base is 1-phenylethylamine.

42. Способ по п.38 или 39, в котором оптически активное органическое основание представляет 1-(п-толил)этиламин.42. The method according to § 38 or 39, in which the optically active organic base is 1- (p-tolyl) ethylamine.

43. Способ по п.38 или 39, в котором оптически активное органическое основание представляет 1-фенил-2-(толил)этиламин.43. The method according to § 38 or 39, in which the optically active organic base is 1-phenyl-2- (tolyl) ethylamine.

44. Способ получения сложноэфирного соединения в форме рацемата среди соединений, представленных формулой (III-1)44. A method of obtaining an ester compound in the form of a racemate among the compounds represented by formula (III-1)

который включает обработку сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-b), в присутствии основания:which includes treating the ester compound among the compounds represented by formula (III-1-b) in the presence of a base:

45. Способ по п.44, в котором основание представляет азотсодержащее гетероциклическое соединение.45. The method according to item 44, in which the base is a nitrogen-containing heterocyclic compound.

46. Способ по п.44, в котором основание представляет 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,8-диазабицикло [4.3.0]ундец-5-ен (ДБН).46. The method according to item 44, in which the base is 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,8-diazabicyclo [4.3.0] undec-5-ene (DBN).

47. Способ по п.44, в котором основание представляет карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла.47. The method according to item 44, in which the base is a carbonate of an alkali metal or alkaline earth metal.

48. Способ по п.44, в котором основание представляет карбонат калия.48. The method according to item 44, in which the base is potassium carbonate.

49. Способ получения карбоновой кислоты в форме рацемата, представленной следующей формулой:49. A method of producing a carboxylic acid in the form of a racemate represented by the following formula:

который включает рацемизирующую обработку сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-b), с помощью обработки в присутствии основания с последующим гидролизом:which includes the racemization treatment of the ester compound among the compounds represented by the formula (III-1-b), by treatment in the presence of a base followed by hydrolysis:

50. Способ по п.49, в котором основание представляет алкоксид металла.50. The method according to 49, in which the base is a metal alkoxide.

51. Способ по п.49, в котором основание представляет трет-бутоксид калия.51. The method of claim 49, wherein the base is potassium tert-butoxide.

52. Способ по п.49, в котором основание представляет карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла.52. The method of claim 49, wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal carbonate.

53. Способ по п.49, в котором основание представляет карбонат калия.53. The method according to 49, in which the base is potassium carbonate.

54. Способ получения соединения, представленного формулой (VI-a)54. A method of obtaining a compound represented by formula (VI-a)

который включает реакцию соединения, представленного формулой (III-1-a)which includes the reaction of a compound represented by formula (III-1-a)

с соединением боргидрида металла в апротонном растворителе в присутствии спирта с получением соединения, представленного формулой (IV-a)with a metal borohydride compound in an aprotic solvent in the presence of alcohol to obtain a compound represented by formula (IV-a)

реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой в основных условиях:the reaction of this compound with a compound represented by the following formula under basic conditions:

давая соединение формулы (V-a)giving a compound of formula (V-a)

а затем обработку данного соединения в основных условиях, and then treating this compound under basic conditions,

[в каждой из вышеуказанных формул X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо, представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода)].[in each of the above formulas X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, and Y represents an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups may be the same or different and each represents alkyl group containing 1-6 carbon atoms)].

55. Способ получения соединения, представленного формулой (V-а)55. A method of obtaining a compound represented by formula (V-a)

который включает реакцию соединения, представленного формулой (IV-a)which includes the reaction of a compound represented by formula (IV-a)

с соединением, представленным следующей формулой в основных условиях:with a compound represented by the following formula under basic conditions:

[в каждой из вышеуказанных формул Х¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁵ и R⁶ каждый независимо, представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными и каждая представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода)].[in each of the above formulas X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, and Y represents an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a halogen atom or a dialkylamino group (where the alkyl groups may be the same or different and each represents an alkyl group, containing 1-6 carbon atoms)].

56. Способ получения соединения формулы (VI-a)56. A method of obtaining a compound of formula (VI-a)

который включает реакцию соединения формулы (V-a) в основных условияхwhich includes the reaction of a compound of formula (V-a) under basic conditions

(где X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена и R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода).(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom and R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms).

57. Способ по п.56, в котором основными условиями являются условия, при которых основание существует вместе с катализатором межфазного переноса.57. The method according to p, in which the main conditions are the conditions under which the base exists together with the phase transfer catalyst.

58. Способ по п.56 или 57, в котором основание представляет гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла.58. The method according to p. 56 or 57, in which the base is an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide.

59. Способ по п.56 или 57, в котором основание представляет гидроксид калия.59. The method of claim 56 or 57, wherein the base is potassium hydroxide.

60. Способ по любому из пп.56-59, в котором катализатор межфазного переноса представляет четвертичную соль аммония или краун-эфир.60. The method according to any one of claims 56-59, wherein the interfacial transfer catalyst is a quaternary ammonium salt or crown ether.

61. Способ по любому из пп.56-59, в котором катализатор межфазного переноса представляет четвертичную соль аммония.61. The method according to any one of claims 56-59, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt.

62. Способ по п.60 или 61, в котором четвертичная соль аммония представляет хлорид тетра(нормального-гексил)аммония, хлорид триметилбензиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид триметилфениламмония или гидросульфат тетрабутиламмония.62. The method of claim 60 or 61, wherein the quaternary ammonium salt is tetra (normal-hexyl) ammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, trimethylphenylammonium chloride or tetrabutylammonium hydrosulfate.

63. Способ получения соединения, представленного формулой (IV-a)63. A method of obtaining a compound represented by formula (IV-a)

который включает обработку соединения, представленного формулой (III-1-a)which comprises treating a compound represented by formula (III-1-a)

(где X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила и R⁷ представляет защитную группу карбоксила).(where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom; R ³ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group and R ⁷ represents a carboxyl protecting group).

64. Способ по п.63, в котором соединение, представленное формулой (III-1-a), представляет сложноэфирное соединение.64. The method according to item 63, in which the compound represented by formula (III-1-a) is an ester compound.

65. Способ по п.64, в котором R³ и R⁷ каждый представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода.65. The method according to item 64, in which R ³ and R ⁷ each represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms.

66. Способ по любому из пп.63-65, где R³ и R⁷ каждый представляет метильную группу.66. The method according to any one of claims 63-65, wherein R ³ and R ⁷ each represent a methyl group.

67. Способ по любому из пп.63-65, в котором R³ и R⁷ каждый представляет этильную группу.67. The method according to any one of claims 63-65, wherein R ³ and R ⁷ each represent an ethyl group.

68. Способ по любому из пп.63-65, в котором апротонным растворителем является растворитель, выбранный из соединений группы, состоящей из ароматических углеводородов, алканов, циклоалканов, простых эфиров, галогенированных углеводородов и эфиров уксусной кислоты.68. The method according to any one of claims 63-65, wherein the aprotic solvent is a solvent selected from compounds of the group consisting of aromatic hydrocarbons, alkanes, cycloalkanes, ethers, halogenated hydrocarbons and acetic acid esters.

69. Способ по любому из пп.63-67, в котором апротонный растворитель представляет ароматический углеводород.69. The method according to any one of claims 63-67, wherein the aprotic solvent is an aromatic hydrocarbon.

70. Способ по любому из пп.63-67, в котором апротонный растворитель представляет алкан.70. The method according to any one of claims 63-67, wherein the aprotic solvent is alkane.

71. Способ по любому из пп.63-67, в котором апротонный растворитель представляет циклоалкан.71. The method according to any one of claims 63-67, wherein the aprotic solvent is cycloalkane.

72. Способ по любому из пп.63-67, в котором апротонный растворитель представляет простой эфир.72. The method according to any one of claims 63-67, wherein the aprotic solvent is an ether.

73. Способ по любому из пп.63-67, в котором апротонный растворитель представляет галогенированный углеводород.73. The method according to any one of claims 63-67, wherein the aprotic solvent is a halogenated hydrocarbon.

74. Способ по любому из пп.63-67, в котором апротонный растворитель представляет эфир уксусной кислоты.74. The method according to any one of claims 63-67, wherein the aprotic solvent is an acetic acid ester.

75. Способ по любому из пп.63-74, в котором спирт представляет первичный спирт.75. The method according to any one of claims 63-74, wherein the alcohol is a primary alcohol.

76. Способ по любому из пп.63-74, в котором первичный спирт представляет метанол.76. The method according to any one of claims 63-74, wherein the primary alcohol is methanol.

77. Способ по любому из пп.63-76, в котором соединение боргидрида металла представляет боргидрид натрия.77. The method according to any one of claims 63-76, wherein the metal borohydride compound is sodium borohydride.

78. Способ по любому из пп.63-68, в котором X¹, X² и X³ каждый представляет атом фтора.78. The method according to any one of claims 63-68, wherein X ¹ , X ² and X ³ each represents a fluorine atom.

79. Соединение, представленное формулой (III-1)79. The compound represented by formula (III-1)

(в которой X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена и R³ представляет атом водорода или алкильную группу).(in which X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group).

80. Соединение, представленное формулой (III-1-a)80. The compound represented by formula (III-1-a)

(в которой X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена и R³ представляет атом водорода или алкильную группу). (in which X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group).

81. Соединение, представленное формулой (III-1-b)81. The compound represented by formula (III-1-b)

82. Соединение по любому из пп.79-81, в котором R³представляет атом водорода.82. The compound according to any one of claims 79-81, wherein R ³ is a hydrogen atom.

83. Соединение по любому из пп.79-81, в котором R³представляет метильную группу.83. The compound according to any one of p-79, in which R ³ represents a methyl group.

84. Соединение по любому из пп.79-81, в котором R³представляет этильную группу.84. The compound according to any one of p-79, in which R ³ represents an ethyl group.

85. Соединение, представленное формулой (V)85. The compound represented by formula (V)

(в которой Х¹, Х² и Х³ каждый независимо представляет атом галогена и R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет алкильную группу).(in which X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom and R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group).

86. Соединение, представленное формулой (V-a)86. The compound represented by formula (V-a)

(в которой X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена и R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет алкильную группу).(in which X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom and R ⁵ and R ⁶ each independently represents an alkyl group).

87. Соединение по любому из пп.79-86, в котором X¹, X² и X³ каждый представляет атом фтора.87. The compound according to any one of paragraphs.79-86, in which X ¹ , X ² and X ³ each represents a fluorine atom.

88. Соль соединения карбоновой кислоты, представленной следующей формулой:88. A salt of a carboxylic acid compound represented by the following formula:

и оптически активного основания, and optically active base,

где Х¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена.where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom.

89. Соль соединения карбоновой кислоты, представленной следующей формулой89. A salt of a carboxylic acid compound represented by the following formula

где X¹, X² и X³ каждый независимо представляет атом галогена.where X ¹ , X ² and X ³ each independently represents a halogen atom.

90. Соль по п.88 или 89, в которой оптически активным органическим основанием является соединение, представленное следующей формулой:90. The salt of claim 88 or 89, wherein the optically active organic base is a compound represented by the following formula:

(в которой Aryl представляет арильную группу, необязательно имеющую атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, карбамоильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода; и R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет(in which Aryl represents an aryl group optionally having a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, or an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms; and R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ each independently represents

(2) бензильную группу, необязательно имеющую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;(2) a benzyl group optionally having a halogen atom, an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, a haloalkyl group containing 1-6 carbon atoms, an alkoxy group containing 1-6 carbon atoms, a nitro group, a carbamoyl group or a cyano group;

(4) атом водорода).(4) hydrogen atom).

91. Соль по п.88 или 89, в которой оптически активным основанием является 1-фенилэтиламин.91. The salt of claim 88 or 89, wherein the optically active base is 1-phenylethylamine.

92. Соль по п.88 или 89, в которой 1-фенилэтиламином является (R)-(+)-1-фенилэтиламин.92. The salt of claim 88 or 89, wherein the 1-phenylethylamine is (R) - (+) - 1-phenylethylamine.

93. Соль по п.88 или 89, в которой оптически активным основанием является 1-(п-толил)этиламин.93. The salt of claim 88 or 89, wherein the optically active base is 1- (p-tolyl) ethylamine.

94. Соль по п.88 или 89, в которой 1-(п-толил)этиламином является (R)-(+)-1-(п-толил)этиламин.94. The salt of claim 88 or 89, wherein 1- (p-tolyl) ethylamine is (R) - (+) - 1- (p-tolyl) ethylamine.

95. Соль по п.88 или 89, в которой оптически активным основанием является 1-фенил-2-(п-толил)этиламин.95. The salt of claim 88 or 89, wherein the optically active base is 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine.

96. Соль по п.88 или 89, в которой 1-фенил-2-(п-толил)-этиламин представляет (S)-(+)-1-фенил-2-(п-толил)этиламин.96. The salt of claim 88 or 89, wherein 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine is (S) - (+) - 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine.