RU2252753C2 - Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия - Google Patents
Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2252753C2 RU2252753C2 RU2003112251/15A RU2003112251A RU2252753C2 RU 2252753 C2 RU2252753 C2 RU 2252753C2 RU 2003112251/15 A RU2003112251/15 A RU 2003112251/15A RU 2003112251 A RU2003112251 A RU 2003112251A RU 2252753 C2 RU2252753 C2 RU 2252753C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- human insulin
- substance
- insulin
- cresol
- phenol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в производстве готовых лекарственных форм инсулина человека пролонгированного действия. Лекарственная форма содержит высокоочищенную субстанцию инсулина человека, протаминсульфат, цинка хлорид, глицерин, м-крезол, фенол, натрийдигидрогенфосфат дигидрат или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат, натрий хлорид и воду, имеет остаточную протеолитическую активность не более 0,005 адсорбционных единиц и рН 6,9-7,8. Технический результат - создание готовой лекарственной формы инсулина человека пролонгированного действия, которая отличается химической и физической стабильностью при хранении и обеспечивает сокращение сроков ее приготовления. 1 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано при производстве готовых лекарственных форм инсулина человека пролонгированного действия с активностью 100 единиц на мл (далее - 100 МЕ/мл), в том числе и картриджных форм.
Известны препараты инсулина пролонгированного действия, в которых как действующее вещество использовалась субстанция свиного инсулина, как пролонгаторы ионы цинка и протаминсульфат, как изотонический агентг - лицерин, как консерванты - м-крезол и фенол, как вещество с буферной емкостью - натрий фосфорнокислый или уксуснокислый (“Современные гормональные средства”, Киев: Здоровье, 1994 год). Но такие препараты содержали большое количество вредных для здоровья человека примесей, которые вызывали нежелательные аллергические реакции и осложнения.
Более совершенными и наиболее близкими по составу к заявляемой готовой лекарственной форме инсулина пролонгированного действия являются лекарственные препараты по патенту США №5547930, 1996 года, “Кристаллы инсулина ASPВ28”, которые содержат как действующее вещество аналог субстанции инсулина ASPВ28 в количестве 3,55-4,375 г/л, как пролонгаторы - цинка хлорид в количестве 0,0323-0,0395 г/л и протаминсульфат в количестве 0,463-0,565 г/л, как изотонический агент глицерин в количестве 30-33 г/л, как консерванты - м-крезол в количестве 1,4-1,6 г/л и фенол в количестве 1,2-1,3 г/л, как агент с буферной емкостью - динатрийгидрогенфосфат в количестве 1,8-1,9 г/л и воду. К недостаткам этого медицинского препарата можно отнести большое содержание глицерина и протаминсульфата (30-33 г/л и 0,463-0,565 г/л по сравнению с 14-18 г/л и 0,238-0,318 г/л в заявляемом решении соответственно). И хотя авторы патента №5547930 не дают данных по химической стабильности препарата при хранении, но известно, что глицерин при хранении препарата увеличивает образование ковалентно прошитых димеров инсулина и дезамидоинсулинов (Fcta Pharm. Nord. 4(3), стр. 152), а протаминсульфаты способствуют образованию протамин-инсулинов, которые также относятся к высокомолекулярным соединениям и большое количество которых свидетельствует о химической нестабильности готовой лекарственной формы во времени, что, в свою очередь, приводит к увеличению частоты клинических аллергических реакций у больных диабетом. Кроме того, использование в прототипе как действующего вещества аналога субстанции инсулина ASPВ28 приводит к удлинению процесса приготовления готового лекарственного средства, потому что рост кристаллов по данным авторов патента №5547930 занимает 7 суток (по сравнению с 18-20 часами в заявляемом решении).
Задачей изобретения является создание готовой лекарственной формы инсулина человека пролонгированного действия, которая отличается химической и физической стабильностью при хранении, и обеспечение сокращения сроков ее приготовления.
Поставленная задача решается тем, что готовая лекарственная формула инсулина человека пролонгированного действия, содержащая высокоочищенную субстанцию инсулина человека, протаминсульфат, цинка хлорид, глицерин, м-крезол, фенол, динатрийгидрогенфосфат гептагидрат и воду, согласно изобретению отличается тем, что высокоочищенная субстанция инсулина человека имеет остаточную протеолитическую активность не более 0,005 абсорбционных единиц, а композиция содержит динатрийгидрогенфосфат гептагидрат или натрийдигидрогенфосфат дигидрат и дополнительно натрия хлорид и имеет рН 6,9-7,8 при следующем соотношении компонентов, г/л: высокоочищенная субстанция инсулина человека 3,214-3,928; протаминсульфат 0,238-0,318; цинка хлорид 0,014-0,0225; глицерин 14-18; м-крезол 1,4-1,6; фенол 0,5-0,7; натрийдигидрогенфосфат дигидрат 2,4-2,8 или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат 2,0-2,3; натрий хлорид 0,15-0,3; вода - остальное.
В заявляемом решении как действующее вещество, то есть высокоочищенная субстанция инсулина человека, может быть использована полусинтетическая субстанция инсулина человека, полученная реакцией транспептидации свиного инсулина с сопутствующими родственными примесями, которая проводится в присутствии трипсина при молярном избытке ди-трет-бутилового эфира треонина, и постадийно очищенная хроматографией высокого давления, или субстанция инсулина человека, полученная по рекомбинантной технологии, причем обе субстанции инсулина человека должны характеризоваться остаточной протеолитической активностью не более 0,005 абсорбционных единиц. Как пролонгаторы в заявляемом решении могут использоваться протаминсульфат с остаточной протеолитической активностью тоже не более 0,005 абсорбционных единиц и цинка хлорид; в качестве изотонических агентов используются глицерин и натрия хлорид; консервантов - м-крезол и фенол; вещества с буферной емкостью - натрийдигидрогенфосфат дигидрат или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат. Растворение субстанции инсулина человека и корректировка рН смеси до 6,9-7,8 реализуются известными способами с помощью НСl и NaOH соответственно.
Решение поставленной авторами задачи иллюстрируется примерами конкретного выполнения.
Пример 1.
3,571 г субстанции инсулина человека суспендировали в 150 мл воды, затем с помощью 1 М НСl рН суспензии довели до 3,1 для растворения кристаллов субстанции. 0,318 г протаминсульфата растворили в 25 мл воды и довели рН раствора до 3,1, добавляя 1 М НСl. 0,0225 г цинка хлорида добавили к раствору протаминсульфата. Потом смешали раствор субстанции инсулина человека и раствор, который содержал протаминсульфат и цинка хлорид.
После этого приготовили буферный раствор, который содержал 2,5 г натрийдигидрогенфосфата дигидрата, 1,5 г м-крезола, 0,6 г фенола, 16 г глицерина и 0,2 г натрия хлорида в объеме 800 мл и довели рН буферного раствора до 7,8, провели стерилизующую фильтрацию и профильтровали туда смесь кислых растворов субстанции инсулина человека, протаминсульфата и цинка хлорида. Полученную смесь выдерживали при перемешивании 18 часов при температуре 18°С для получения кристаллической суспензии готового лекарственного препарата. Готовый препарат разлили в асептических условиях в картриджи емкостью 1,5 и 3,0 мл. Готовый препарат проанализировали методом аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Анализ показал практическое отсутствие инсулина в супернатанте при общем содержании инсулина 98 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков составило 0,2%. Форму и размер кристаллов определяли с помощью микроскопа при 400-кратном увеличении. Кристаллы имели тетрагональную форму и длину от 1 до 25 мкм.
Пример 2.
75% кристаллической доли лекарственной формы готовили, как в примере 1, за исключением того, что вместо натрийдигидрогенфосфата дигидрата брали динатрийгидрогенфосфат гептагидрат в количестве 2,0 г, а смесь всех компонентов выдерживали при перемешивании при такой же температуре 20 часов. 25% растворимой части лекарственной формы готовили следующим образом: 1,19 г субстанции инсулина человека суспендировали в 100 мл воды, с помощью 1 М НСl довели рН до 3,1. В 230 мл воды приготовили буферный раствор, который содержал 0,66 г динатрийгидрогенфосфата гептагидрата, 0,5 г м-крезола, 0,2 г фенола, 5,28 г глицерина и 0,066 г натрия хлорида. Буферный раствор смешали с раствором субстанции инсулина, откорректировали рН полученного раствора до 7,3 и провели стерилизующую фильтрацию в емкость с кристаллической частью готовой лекарственной формы. Смесь перемешивали в течение 1 часа и потом в асептических условиях провели разлив. Анализ готового препарата таким же методом, как в примере 1, показал общее содержание инсулина человека 97,3 МЕ/мл, содержание инсулина в супернатанте 24 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков составило 0,25%. Кристаллы имели тетрагональную форму и длину от 1 до 20 мкм.
Пример 3.
Готовое лекарственное средство получали, как в примере 1, но натрия хлорида брали 0,35 г. Общее содержание инсулина в медицинском препарате, определенное методом аналитической ВЭЖХ, составило 98 МЕ/мл, в супернатанте - 0,5 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков было 0,55%. Форма и размер кристаллов были, как в примере 1.
Пример 4.
Готовую лекарственную форму получали, как в примере 1, но натрия хлорида брали 0,1 г. Общее содержание инсулина в медицинском препарате, определенное методом аналитической ВЭЖХ, составило 96,8 МЕ/мл, в супернатанте - 0,8 МЕ/мл. Содержание высокомолекулярных белков составляло 0,6%. Форма и размер кристаллов были, как в примере 1.
Для определения химической и физической стабильности полученные образцы медицинских препаратов, которые на момент приготовления отвечали всем требованиям, предъявляемым к препаратам инсулина Европейской фармакопеей, выдерживались при температуре 4°С в течение 25 месяцев. После этого образцы были проанализированы аналитической системой ВЭЖХ на содержание высокомолекулярных соединений (ВМС). Внешний вид суспензии определялся визуально. Полученные данные сведены в таблицу, представленную ниже.
Таким образом, как видно из приведенных примеров и таблицы, химическая и физическая стабильность полученных в соответствии с изобретением образцов готовых лекарственных форм инсулина человека пролонгированного действия (примеры 1 и 2) более чем в три раза превышает данные, которые требуются Европейской фармакопеей, а их состав позволяет сократить производственный процесс более чем в семь раз.
Claims (1)
- Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия, содержащая высокоочищенную субстанцию инсулина человека, протаминсульфат, цинка хлорид, глицерин, м-крезол, фенол и воду, отличающаяся тем, что высокоочищенная субстанция инсулина человека имеет остаточную протеолитическую активность не более 0,005 адсорбционных единиц, а композиция содержит натрийдигидрогенфосфат дигидрат или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат и дополнительно натрий хлорид и имеет рН 6,9-7,8 при следующем соотношении компонентов, г/л:высокоочищенная субстанция инсулина человека 3,214-3,928протаминсульфат 0,238-0,318цинка хлорид 0,014-0,0225глицерин 14-18м-крезол 1,4-1,6фенол 0,5-0,7натрийдигидрогенфосфат дигидрат 2,4-2,8или динатрийгидрогенфосфат гептагидрат 2,0-2,3натрия хлорид 0,15-0,3вода остальное
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
UA2002053984 | 2002-05-15 | ||
UA2002053984 | 2002-05-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003112251A RU2003112251A (ru) | 2004-10-27 |
RU2252753C2 true RU2252753C2 (ru) | 2005-05-27 |
Family
ID=35824761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003112251/15A RU2252753C2 (ru) | 2002-05-15 | 2003-04-29 | Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2252753C2 (ru) |
-
2003
- 2003-04-29 RU RU2003112251/15A patent/RU2252753C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KURTZ et al. Circulating IgG antibody to protamine in patients tretated with protamin-insulins. Diabetologia. 1983, 25, p.322-324. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1273187C (zh) | 稳定性提高的无锌或低锌胰岛素制剂 | |
CA2295140C (en) | Stable insulin formulations | |
EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
JP6788139B2 (ja) | インスリン含有医薬組成物 | |
JPH07149660A (ja) | インスリン製剤 | |
CN101095942B (zh) | 一种包含稳定剂的Exendin-4注射剂药物配方 | |
JP2002532557A (ja) | グルカゴン様ペプチド−1の貯蔵安定性製剤 | |
WO2008098212A2 (en) | Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins | |
JPH10511365A (ja) | 遅延性glp−1組成物 | |
JP2005538068A (ja) | 高濃度のヒト成長ホルモン(hGH)とフェノールを含有する液剤 | |
US20050054818A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
TWI247608B (en) | Growth hormone formulations | |
KR20140030125A (ko) | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 | |
EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
US7193035B2 (en) | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation | |
JP2015038111A (ja) | G−csfの液体製剤 | |
RU2252753C2 (ru) | Готовая лекарственная форма инсулина человека пролонгированного действия | |
JP3103535B2 (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
UA50679A (ru) | Готовая лекарственная форма инсулина человека | |
RU2252752C2 (ru) | Готовая лекарственная форма инсулина человека короткого действия | |
CN1280856A (zh) | 一组稳定生物活性物质组合物及其制备方法 | |
JP4460454B2 (ja) | インスリン類似体の結晶およびそれらの製造方法 | |
WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
CN116270980A (zh) | 一种含glp-1类似物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100430 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110620 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130430 |