RU2248353C2 - Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата - Google Patents
Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2248353C2 RU2248353C2 RU2003104537/04A RU2003104537A RU2248353C2 RU 2248353 C2 RU2248353 C2 RU 2248353C2 RU 2003104537/04 A RU2003104537/04 A RU 2003104537/04A RU 2003104537 A RU2003104537 A RU 2003104537A RU 2248353 C2 RU2248353 C2 RU 2248353C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolyl
- methyl
- morpholinium
- thioacetate
- morpholine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения “тиотриазолин”. Описывается способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, при этом в качестве жидкой среды используют метилена хлорид. Технический результат – заявленный способ значительно повышает процент выхода целевого продукта, его качество и уменьшает производственные затраты. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений, в частности к технологии производства морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, известного как субстанция фармацевтического назначения - “тиотриазолин”, зарегистрированная МОЗ Украины 31 мая 1994 г., свидетельство № 94/85/1.
Известен способ получения гетероциклического соединения - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-α-тиомасляной кислоты по патенту Украины № 2436, C 07 D 249/12, по которому 3-метил-1,2,4-триазолил-5-α-тиомасляную кислоту растворяют в кипящем этаноле. К полученному раствору добавляют морфолин и раствор упаривают на кипящей водяной бане. Выделенный целевой продукт выкристаллизовывают из бутанола. Выход целевого продукта 79%.
Недостатками известного способа являются повышенная трудоемкость производства и низкий процент выхода целевого продукта.
Известен способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата по патенту Украины № 1988, C 07 D 413/12 в соответствии с технологическим регламентом ТР-64-00205096-011-99 (государственное предприятие “Завод химических реактивов” НТК “Институт монокристаллов” г.Харьков и НПО “Фарматрон” г.Запорожье).
В соответствии с указанным регламентом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту загружают в реактор, заливают спиртом {гомогенная среда), перемешивают массу, нагревают до 60°С, добавляют морфолин, доводят до кипения и выдерживают при температуре кипения 1 час, затем массу охлаждают до прекращения кипения, добавляют активированный уголь, кипятят 15-20 минут, горячий раствор фильтруют, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получая технологический тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат).
Из технического тиотриазолина затем посредством перекристаллизации из спирта получают тиотриазолин (морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат) фармакопейного качества.
По идентичности получаемого целевого продукта этот способ принимаем за прототип.
Недостатками прототипа являются: низкий процент выхода целевого продукта и повышенные производственные затраты на его получение в две стадии с применением спирта.
В основу изобретения поставлена задача разработать способ получения целевого продукта фармакопейного качества при повышенном проценте его выхода, качества и сниженных затратах на производство.
Решение поставленной задачи обеспечивает способ получения морфолиний-3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, фильтрование, промывку и сушку образовавшегося осадка, за счет того, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид, при этом в метилен хлорид вносят морфолин, перемешивают и в полученную смесь добавляют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, перемешивая до окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат.
Для обеспечения фармакопейного качества целевого продукта в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту и морфолин в соотношении 1:(0,9-1,1) молей.
Технико-экономический эффект при использовании предлагаемого способа:
- значительное повышение процента выхода целевого продукта (тиотриазолина) за счет исключения его потерь в растворе уходящей в отход жидкой среды и качества продукта, соответствующего фармакопейной статье;
- уменьшение производственных затрат за счет замены спирта метиленом хлоридом, более дешевым, чем спирт, а также за счет исключения технологических операций по получению технологического тиотриазолина: очистки осадка с использованием активированного угля, использования энергии для нагрева реактивной среды в процессе ее реакции и повторной переработки технологического тиотриазолина в тиотриазолин фармакопейного качества.
Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием предлагаемого способа, химико-технологической схемой, примерами и таблицей результатов по проведению опытов при определении оптимальных соотношений реагентов, участвующих в реакции при получении 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата предлагаемым способом.
Весь процесс осуществляется по схеме 1.
Схема 1
В соответствии с предлагаемым способом морфолин смешивают с метиленхлоридом, затем в полученную смесь вносят 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту, где она нерастворима. Под действием морфолина, смешавшегося с метиленхлоридом (гетерогенной средой), происходит трансформация осадка 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с образованием морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (целевой продукт), который также нерастворим в метиленхлориде, а избыток морфолина остается в растворе и легко с ним удаляется.
С момента внесения в смесь морфолина с метиленхлоридом, 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, смесь тщательно перемешивают до полного окончания реакции, затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метиленхлоридом, сушат и расфасовывают.
Влияние количественного соотношения участвующих в реакции реагентов на процент выхода и качество целевого продукта отражены в нижеприведенных примерах опытов и таблице 1.
Пример 1
34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 15,7 г (0,18 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Вещество содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Содержание примеси определяют методом тонкослойной хроматографии согласно ВФС 42У-38-94. После перекристаллизации из этанола выход чистого продукта составляет 40,56 г (78%).
Пример 2
34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 17,4 г (0,2 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,4 г (95%). Вещество соответствует фармакопейному качеству.
Пример 3
34,6 г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты смешивают с 20 мл метилена хлорида, содержащего 19,2 г (0,22 моля) морфолина, тщательно перемешивают в течение 15 минут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл метилена хлорида, сушат на воздухе. Выход целевого продукта 49,9 г (96%). Вещество содержит примесь морфолина, определяемую методом тонкослойной хроматографии.
Таблица 1 | ||||||
№№ примера | Реагенты | Выход морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата | ||||
3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты | Морфолин | |||||
грамм | моль | грамм | моль | грамм | % | |
1. | 34,6 | 0,2 | 15,7 | 0,18 | 40,56 | 78 |
2. | 34,6 | 0,2 | 17,4 | 0,2 | 49,4 | 95 |
3. | 34,6 | 0,2 | 19,2 | 0,22 | 49,9 | 96 |
Как видно из таблицы 1 и описаний примеров, соотношение в молях участвующих в реакции реагентов 1:1 по второму примеру является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта.
При уменьшении количества морфолина (пример 1) целевой продукт содержит примесь непрореагировавшей 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. При увеличенном количестве морфолина (пример 3) выход целевого продукта 96%, но он содержит примесь морфолина.
По второму примеру выход целевого продукта 95%, он не имеет примесей и соответствует фармакопейному качеству, следовательно, этот вариант является оптимальным по выходу и качеству целевого продукта.
Пример 4
Для получения 10 кг морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата фармакопейного качества при использовании предлагаемого способа в промышленном производстве в реактор заливают 3 кг 480 г морфолина и 3950 мл метиленхлорида, тщательно их перемешивают, в полученный раствор загружают 6 кг 800 г 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты, включают мешалку и перемешивают всю смесь 15-20 минут до окончания процесса реакции реагентов.
Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 2000 мл метиленхлорида, сушат и полученный морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат (тиотриазолин) фармакопейного качества расфасовывают в герметичные упаковки.
Claims (4)
1. Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, включающий реакцию 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты с морфолином в жидкой среде, отличающийся тем, что в качестве жидкой среды используют метилена хлорид.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что морфолин вносят в метилена хлорид, перемешивают и в полученную смесь добавляют и перемешивают 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусную кислоту.
3. Способ по пп.1-2, отличающийся тем, что перемешивание смеси проводят до окончания реакции, после чего образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают метилена хлоридом и сушат.
4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что в реакции используют 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты и морфолина в соотношении 1: (0,9-1,1) молей.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003104537/04A RU2248353C2 (ru) | 2003-02-14 | 2003-02-14 | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2003104537/04A RU2248353C2 (ru) | 2003-02-14 | 2003-02-14 | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003104537A RU2003104537A (ru) | 2004-12-27 |
RU2248353C2 true RU2248353C2 (ru) | 2005-03-20 |
Family
ID=35454336
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003104537/04A RU2248353C2 (ru) | 2003-02-14 | 2003-02-14 | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2248353C2 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495874C1 (ru) * | 2012-06-05 | 2013-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата |
RU2501797C1 (ru) * | 2012-10-22 | 2013-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
CN107831249A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-03-23 | 武汉励合化学新材料有限公司 | 一种硫曲唑啉吗啉盐的制备及其hplc质量分析方法 |
-
2003
- 2003-02-14 RU RU2003104537/04A patent/RU2248353C2/ru active IP Right Revival
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2495874C1 (ru) * | 2012-06-05 | 2013-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата |
RU2501797C1 (ru) * | 2012-10-22 | 2013-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ получения морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата |
CN107831249A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-03-23 | 武汉励合化学新材料有限公司 | 一种硫曲唑啉吗啉盐的制备及其hplc质量分析方法 |
CN107831249B (zh) * | 2017-12-19 | 2021-06-08 | 武汉励合生物医药科技有限公司 | 一种硫曲唑啉吗啉盐的制备及其hplc质量分析方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2248353C2 (ru) | Способ получения морфолиний 3-метил- 1,2,4-триазолил-5-тиоацетата | |
CN108033903A (zh) | 一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺 | |
RU2145602C1 (ru) | Способы получения ламотриджина, промежуточные соединения и способ получения фармацевтической композиции | |
AU2015206758B2 (en) | Solid forms of tenofovir | |
RU2308448C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n, n, n`, n`-тетрапропионовой кислоты | |
RU2611011C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n,n',n'-тетрапропионовой кислоты | |
CN102838512A (zh) | 肌酸硝酸盐的制备方法 | |
UA57476A (ru) | Translated By PlajСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРФОЛИНИЙ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-5-ТИОАЦЕТАТА | |
RU2744072C1 (ru) | Способ получения 1,3,6,8-тетраазатрицикло[4.4.1.13, 8]додекана | |
CN109438360B (zh) | 一种肌酐的制备方法 | |
CN117327042B (zh) | 一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法 | |
CN113336742B (zh) | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 | |
SU1447821A1 (ru) | Способ получени оротовой кислоты | |
US2783274A (en) | Method of making serine | |
SU569563A1 (ru) | Способ получени триметилентетрамочевины | |
RU2144534C1 (ru) | Способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность | |
RU2059626C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ | |
SU348063A1 (ru) | Способ получени комплексной соли карбамида двухзамещенного фосфата меди | |
RU2051905C1 (ru) | Способ получения 2-диметиламино-1,3-бис(фенилсульфонилтио)пропана | |
JPS6087248A (ja) | 2−アミノベンゾフェノン類の製造法 | |
RU2144532C1 (ru) | Способ получения транс-1,4,5,8-тетранитрозо-1,4,5,8-тетраазадекалина | |
RU2237669C1 (ru) | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/2,1,3-бензотиадиазола | |
RU2671200C2 (ru) | Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты | |
US1161867A (en) | Compound of silver glycocholate readily soluble in water and process of making same. | |
RU2043993C1 (ru) | Способ получения гексагидрата тринатрийфосфоноформиата |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20110810 |