RU2248204C2 - Гидрофильные молекулярные дисперсные растворы карведилола - Google Patents

Гидрофильные молекулярные дисперсные растворы карведилола Download PDF

Info

Publication number
RU2248204C2
RU2248204C2 RU2002129571/15A RU2002129571A RU2248204C2 RU 2248204 C2 RU2248204 C2 RU 2248204C2 RU 2002129571/15 A RU2002129571/15 A RU 2002129571/15A RU 2002129571 A RU2002129571 A RU 2002129571A RU 2248204 C2 RU2248204 C2 RU 2248204C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carvedilol
composition according
adjuvants
solid
surfactant
Prior art date
Application number
RU2002129571/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002129571A (ru
Inventor
ГАБЕЛЬ Рольф-Дитер (DE)
Габель Рольф-Дитер
ВИРЛЬ Александер (DE)
ВИРЛЬ Александер
ПРАЙЗ Вальтер (DE)
ПРАЙЗ Вальтер
НОЙГЕБАУЕР Гюнтер (DE)
Нойгебауер Гюнтер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8168348&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2248204(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2002129571A publication Critical patent/RU2002129571A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2248204C2 publication Critical patent/RU2248204C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция с карведилолом применяется для лечения и/или профилактики гипертензии, сердечной недостаточности или стенокардии. Композиция содержит карведилол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько адъювантов. Карведилол распределен в адъювантах в виде молекулярной дисперсии. Адъюванты не являются поверхностно-активным веществом и/или являются неионогенным поверхностно-активным веществом. Концентрация адъювантов превышает 5 мас.%. Также описан способ получения композиции и фармацевтически приемлемая твердая форма для перорального введения. Композиции настоящего изобретения обеспечивают повышение растворимости карведилола и уровня его поглощения в нижних областях кишечника. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к концентрированным твердым или полутвердым гидрофильным молекулярным диспергированным растворам карведилола и/или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическим формам ведения, содержащим такие растворы, а также к их применению для лечения или профилактики заболеваний.
Карведилол представляет собой β-блокатор неизбирательного типа действия, обладающий сосудорасширяющим свойством, которое обусловлено антагонизмом в отношении α1-адренорецепторов. Кроме того, карведилол обладает также антиоксидантными свойствами. Карведилол (1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанол) является объектом заявки на европейский патент №0004920 и его можно получать согласно описанному в этой заявке способу.
Используемые в фармацевтической практике твердые молекулярные диспергированные растворы представляют собой подгруппу твердых дисперсий. В фармацевтической литературе понятие “твердая или полутвердая дисперсия” относится к мелкодисперсному распределению одного или нескольких твердых веществ, например карведилола и/или его фармацевтически приемлемой соли, в инертном соответственно твердом или полутвердом носителе. Действующее вещество может находиться в форме молекулярной дисперсии, т.е. может быть распределено в виде отдельных молекул, как это имеет место в истинном твердом растворе, или может быть диспергировано в форме мелких кристаллов в стеклообразной аморфной фазе. При этом эвтектические смеси, т.е. кристаллические структуры, состоящие из действующих веществ и адъювантов, характеризующиеся очень мелкозернистым распределением и определенными смесевыми соотношениями, также подпадают под объем указанного общего понятия. Среди них могут встречаться переходные формы. Размеры диспергированной субстанции могут варьироваться в широких пределах: от атомов или молекул до частиц размером несколько миллиметров. Поэтому пригодной характеристикой для классификации диспергированной системы является средний диаметр частиц. В целом различают молекулярные диспергированные (<1,0 мкм, твердые или полутвердые растворы), коллоидные диспергированные (1-100 мкм) и грубые диспергированные (<0,5 мм) системы. При этом следует иметь в виду, что диапазоны размеров в такой классификации установлены достаточно произвольно, поскольку нет четкого определения границ между отдельными системами. В строгом физическом смысле к истинным твердым растворам относятся только однофазные системы, которые образуются в результате общей кристаллизации компонентов с образованием смешанных кристаллов. Комбинации форм, находящихся в различных возможных состояниях, часто приводят к образованию твердых дисперсий. Наиболее выраженные доминирующие характеристики можно определять с помощью рентгеноструктурного или дифференциального термического анализа.
Понятие “фармацевтически приемлемые соли” карведилола включает соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, а также соли с органическими или неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, которые являются нетоксичными для живых организмов.
При значениях рН, находящихся в приемлемом для фармацевтических целей диапазоне 1-8, растворимость карведилола в водных средах составляет приблизительно 1-100 мг на 100 мл (в зависимости от значения рН). Это приводит к проблемам прежде всего при изготовлении высококонцентрированных композиций для парентерального введения, таких, например, как растворы для инъекций, или иных композиций для приготовления малообъемных форм введения, предназначенных для введения в глаз или перорального введения.
При пероральном введении композиций карведилола с быстрым высвобождением, например, композиций, поступающих в продажу, уровни резорбции (поглощения) достигают 80%, при этом значительная часть поглощенного карведилола очень быстро метаболизируется.
При исследованиях поглощения карведилола в желудочно-кишечном тракте было установлено, что уровень поглощения карведилола снижается в процессе прохождения через желудочно-кишечный тракт, например в подвздошной кишке и ободочной кишке уровень поглощения составляет лишь часть от того уровня поглощения, который характерен для желудка. Это приводит к большим трудностям при разработке форм типа “ретард”, которые предназначены для высвобождения в течение нескольких часов. Более низкий уровень поглощения, по-видимому, целиком или по меньшей мере частично обусловлен уменьшением растворимости карведилола при увеличении значений рН. В очень кислых условиях (при рН приблизительно 1-2) растворимость также может быть очень малой.
Для повышения уровней поглощения прежде всего в нижних областях кишечника были проведены исследования, направленные на поиск адъювантов и соответственно создание композиций, которые можно использовать для повышения растворимости и/или скорости растворения карведилола.
В соответствии с вышеизложенным в основу изобретения была положена задача повысить поглощение карведилола, прежде всего при пероральном введении и прежде всего в нижних областях кишечника, с помощью агентов, которые можно применять в области фармацевтики.
Если исходить из того факта, что, с одной стороны, растворимость зависит от значения рН, а, с другой стороны, скорость растворения кристаллов карведилола является лимитирующим фактором поглощения карведилола (или по меньшей мере одним из таких факторов), то следует ожидать повышения уровня поглощения при введении карведилола в растворенной форме. Однако, поскольку, как уже указывалось выше, растворимость карведилола в водных средах в фармацевтически приемлемых условиях очень мала, то из практических соображений приходится исключать применение конечного лекарственного средства в форме водного раствора.
Предпринимались попытки, направленные специально на разработку концентрированных твердых пероральных композиций, в которых действующее вещество находится в виде молекулярной дисперсии и благодаря этому может поглощаться быстрее.
В литературе описаны отдельные примеры таких “твердых” молекулярных диспергированных растворов слаборастворимых лекарственных средств, так называемых “твердых растворов”. Так, например, путем совместного осаждения кортикостероидов и поливинилпирролидона (ПВП) из органических растворителей можно получать прозрачный перенасыщенный раствор.
В результате проведенных исследований было установлено, что карведилол можно растворять в растворах поливинилпирролидона (ПВП) или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в органических растворителях, таких, например, как метилен хлорид. Затем после удаления растворителя получают твердые растворы карведилола в ПВП или соответственно в ГПМЦ. При получении композиций можно использовать поливинилпирролидон, который не является сшитым, имеющий молекулярную массу от 8000 до 630000, предпочтительно 25000.
Однако для промышленного производства предпочтительными являются фармацевтически приемлемые композиции, которые можно получать без применения органических растворителей.
В качестве альтернативы вышеуказанным продуктам, получаемым путем совместного осаждения, можно рассматривать также твердые растворы в форме так называемых “отвердевших расплавов”. Однако результаты экспериментов с использованием нескольких адъювантов, которые могли рассматриваться в качестве основы для таких расплавов, свидетельствуют о том, что при “введении” карведилола в такие адъюванты либо не может быть получено аморфное состояние, т.е. после отвердевания раствора не происходит образование молекулярной дисперсии, так что полностью или частично достигаемое аморфное состояние может сохраняться только в течение короткого промежутка времени, либо не происходит достаточно быстрого отвердевания раствора.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что карведилол в определенных условиях можно растворять в некоторых специально выбранных адъювантах, при этом распределение действующего вещества в виде отдельных молекул сохраняется даже при комнатной температуре. Тем самым получают твердые или воскоподобные композиции, так называемые твердые растворы, в которых карведилол присутствует в форме молекулярной дисперсии, т.е. в аморфной форме.
В качестве таких адъювантов следует отметить прежде всего адъюванты, не являющиеся поверхностно-активными веществами, такие как полиэтиленгликоли (ПЭГ) или заменители сахара, а также неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как стеараты полиоксиэтилена, например, Myrj® 52 или сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Pluronic® F 68.
Содержание гидрофильных полиоксиэтиленовых групп в указанных выше сополимерах полиоксиэтилена и полиоксипропилена предпочтительно составляет 70-90%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления соотношение гидрофильных полиоксиэтиленовых групп и гидрофобных полиоксипропиленовых групп составляет приблизительно 80:20, а средняя молекулярная масса предпочтительно составляет приблизительно 8750.
Указанные выше стеараты полиоксиэтилена предпочтительно имеют величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-20, предпочтительно 14-20, наиболее предпочтительно 16-18.
Было установлено, что среди заменителей сахара наиболее предпочтительным является изомальт (гидрогенизированная изомальтоза), например, Palatinit®. Palatinit® представляет собой гидрогенизированную изомальтозу, содержащую приблизительно одинаковые количества l-O-α-D-глюкопиранозил-D-сорбита и дигидрата 1-O-α-D-глюкопиранозил-D-маннита.
Далее, было установлено что для применения согласно настоящему изобретению следует применять полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу 1000-20000, предпочтительно 4000-10000, наиболее предпочтительно 6000-8000.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения карведилол растворяют в неионогенном поверхностно-активном веществе, предпочтительно в Pluronic® F 68, или в адъюванте, который не является поверхностно-активным веществом, предпочтительно в полиэтилен гликоле 6000.
Так, карведилол можно растворять в полиэтиленгликоле 6000, который плавится при температуре приблизительно 70°С. Таким путем получают высококонцентрированные растворы карведилола (до 500 мг/мл), в которых карведилол находится в растворе в виде молекулярной дисперсии. Кроме того, можно добавлять другие вспомогательные вещества, например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, для того, чтобы иметь возможность контролировать скорость высвобождения действующего вещества. Кроме того, композиции по изобретению могут содержать в качестве вещества, препятствующего слипанию, высокодисперсный диоксид кремния.
С использованием вышеуказанных адъювантов можно получать концентрированные фармацевтически приемлемые твердые растворы, в которых карведилол присутствует в виде молекулярной дисперсии.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые композиции, содержащие карведилол или его фармацевтически приемлемую соль, находящийся(юся) в виде молекулярной дисперсии в концентрации более 5 мас.%.
Понятие “находящееся в виде молекулярной дисперсии” обозначает распределение действующего вещества в виде отдельных молекул в приемлемом носителе.
В предпочтительном варианте осуществления содержание карведилола в композициях по изобретению составляет от 5 до 60 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 19 до 40 мас.% в пересчете на общую массу композиции (действующее вещество и адъювант).
Композиции на основе карведилола, содержащие такие твердые растворы по изобретению, характеризуются более высоким поглощением действующего вещества и вследствие этого более высокой биологической доступностью по сравнению с композициями, которые содержат кристаллический карведилол, поскольку действующее вещество, находящееся в растворенной форме, поглощается быстрее, чем вещество, находящееся в кристаллическом состоянии.
Тот факт, что карведилол распределен в основе в виде отдельных молекул, т.е. находится в так называемом аморфном состоянии (в отличие от обычного кристаллического состояния), можно обнаруживать и соответственно контролировать, например, с помощью рентгенографии и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Наиболее предпочтительны растворы, которые являются твердыми при комнатной температуре. В предпочтительном варианте осуществления адъюванты по изобретению имеют температуру плавления ниже 120°С, предпочтительно температуру плавления от 30 до 80°С.
Вышеуказанные адъюванты можно применять индивидуально или в виде комбинации, содержащей два или большее количество адъювантов. Наиболее предпочтительной является комбинация, содержащая адъювант, не являющийся поверхностно-активным веществом, предпочтительно пропилен гликоль, и неионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Pluronic® F 68. При использовании таких смесей адъювантов можно, с одной стороны, получать стабильные твердые растворы карведилола, а, с другой стороны, в этом случае присутствие поверхностно-активных веществ может ускорять высвобождение действующего вещества из твердых растворов.
Было установлено, что наиболее предпочтительными являются твердые растворы карведилола, которые содержат в качестве адъюванта полиэтиленгликоль, предпочтительно полиэтиленгликоль 6000, а также 0,1-50%, предпочтительно 0,1-10% сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Pluronic® F 68.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение вышеуказанного адъюванта, который не является поверхностно-активным веществом, например, полиэтиленгликоля 6000, и адъюванта, представляющего собой поверхностно-активное вещество, например, Pluronic® F 68, составляет от 1000:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 10:1.
Твердые растворы карведилола по изобретению и лекарственные средства, получаемые на их основе, могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие, например, как связующие вещества, пластификаторы, разбавители, носители, вещества, улучшающие скольжение, антистатики, антиоксиданты, адсорбенты, разделяющие агенты, диспергаторы, вещества, образующие покрытие для драже, противовспенивающие агенты, пленкообразующие агенты, эмульгаторы, разбавители и наполнители.
Вышеуказанные добавки могут представлять собой органические или неорганические субстанции, например воду, сахар, соли, кислоты, основания, спирты, органические полимеры и т.п. Предпочтительными добавками являются лактоза, сахароза, таблеттоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния, различные типы целлюлоз и замещенных целлюлоз, такие, например, как метилгидроксипропилцеллюлоза, полимерные соединения на основе целлюлозы, высокодисперсный диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, различные полимерные соединения на основе поливинилпирролидона, а также поливиниловые спирты и их производные. Необходимым условием является то, чтобы все применяемые в процессе производства добавки были нетоксичными и предпочтительно не изменяли биологическую доступность действующего вещества.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению содержат карведилол, полиэтилен гликоль, сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, а также высокодисперсный диоксид кремния. В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению содержат 10-20 мас.% карведилола, 65-85 мас.% полиэтиленгликоля, 1-10 мас, % сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и 0,1-10 мас.% высокодисперсного диоксида кремния, где проценты приведены в пересчете на суммарную массу четырех указанных субстанций вне зависимости от того, присутствуют ли в композиции другие компоненты.
Если расплаву карведилола в вышеуказанных адъювантах дают отвердевать при комнатной температуре, то любой компонент, присутствующий в расплаве в кристаллической форме, может приводить к ускорению кристаллизации карведилола из аморфного состояния.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что в том случае, если отвердевание расплава адъюванта с растворенным действующим веществом осуществлять максимально быстро, предпочтительно путем отвердевания распылением, можно получать наиболее стабильные твердые растворы. В целом быстрое “вымораживание” композиции, содержащей карведилол, распределенный в виде молекулярной дисперсии, по-видимому, в наибольшей степени облегчает поддержание его в аморфном состоянии. Это относится, например, также к получению твердых растворов из растворов, которые помимо карведилола содержат также в качестве основы “твердых растворов” производные целлюлозы, прежде всего гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, если твердый раствор получают путем сушки распылением. Это же относится также к сушке распылением карведилола и поливинилпирролидона (ПВП) из растворителей.
В случае сушки распылением продукт, предназначенный для сушки, распыляют в виде раствора или суспензии в верхней части широкого цилиндрического контейнера с помощью распылительного приспособления, получая состоящий из капель туман. Образовавшийся состоящий из капель туман смешивают с горячим воздухом (предпочтительно имеющим температуру > 100°С) или инертным газом, который подают в сушилку в область, где осуществляют распыление. Возникающие пары растворителя поглощаются высушивающим воздухом и удаляются, а образующийся при этом порошок удаляют из контейнера с помощью сепаратора.
В случае отвердевания распылением продукт, предназначенный для отвердевания, распыляют в виде расплава в верхней части широкого цилиндрического контейнера с помощью снабженного нагревательным устройством распылительного приспособления, получая состоящий из капель туман. Образовавшийся состоящий из капель туман смешивают с охлажденным воздухом (предпочтительно имеющим температуру < 25°С), который подают в сушилку в область, где осуществляют распыление. Тепло, которое выделяется при отвердевании, поглощается воздухом и удаляется, а образующийся при этом отвердевший порошок удаляют из контейнера с помощью сепаратора. В качестве распылительных приспособлений можно применять снабженные нагревательным устройством вращающиеся форсунки, работающие под давлением, пневматические форсунки (двойные/тройные форсунки) или центробежные распылители.
Твердые растворы карведилола можно успешно применять в виде различных форм в области фармацевтики. Так, например, карведилол, включенный в носитель в виде молекулярной дисперсии, можно подвергать дальнейшей обработке, получая формы введения с быстрым высвобождением, такие, например, как таблетки, филмтаблетки, капсулы, гранулы, пеллеты и т.д., обладающие повышенным уровнем поглощения. Это позволяет в определенных обстоятельствах уменьшать величины доз по сравнению с дозами, которые необходимы в случае применения обычных пер оральных лекарственных средств с быстрым высвобождением, которые получают с использованием кристаллического карведилола.
Твердые растворы карведилола наиболее предпочтительно можно применять для приготовления лекарственных средств, имеющих модифицированные характеристики высвобождения. В контексте настоящего описания понятие модифицированная характеристика высвобождения означает, например, что 95% действующего вещества высвобождается по истечении периода времени, превышающего 2 ч, предпочтительно через 2-24 ч, или что высвобождение зависит от значения рН, в результате чего происходит задержка начала высвобождения. Для этой цели твердые растворы карведилола можно подвергать обработке индивидуально или в сочетании с любыми обычными фармацевтическими предназначенными для перорального введения фармацевтическими лекарственными средствами с модифицированным высвобождением.
Примерами лекарственных средств с модифицированными характеристиками высвобождения являются филмтаблетки, которые являются устойчивыми к действию желудочных соков, или формы типа “ретард”, такие, например, как гидроколлоидные матрицы или лекарственные средства аналогичного типа, из которых действующее вещество высвобождается в результате процесса эрозии или диффузии. Композиции по изобретению можно подвергать обработке, получая композиции с модифицированным высвобождением действующего вещества, путем добавления дополнительных адъювантов или пленочных покрытий или путем их включения в обычные фармацевтические системы с соответствующим профилем высвобождения. Так, композиции по изобретению можно включать, например, в гидроколлоидные матричные системы, прежде всего в системы на основе производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или производные полиакрилата, такие, например, как Eudragit RL. Вышеуказанные матрицы могут содержать дополнительно или в виде альтернативного варианта вещество, образующее гидроколлоидную матрицу, степень набухания которого зависит от значения рН, такое, например, как альгинат натрия или натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Путем добавления такого адъюванта можно достигать целенаправленного высвобождения, приспособленного к конкретным условиям. Таким образом, применение твердых растворов по изобретению позволяет существенно увеличить уровень поглощения по сравнению с уровнем поглощения кристаллического действующего вещества.
Так, отвержденные распылением твердые растворы карведилола по изобретению, предпочтительно растворы, содержащие Pluronic® F 68, полиэтиленгликоль 6000, высокодисперсный диоксид кремния и карведилол (предпочтительно полученные согласно методу, описанному в примере 4), можно спрессовывать в таблетки, например, путем непосредственного прессования, грануляции и уплотнения в сочетании с веществами, образующими гидрофильную матрицу, которые позволяют осуществлять контролируемое высвобождение, такими, например, как гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, имеющие среднее значение вязкости приблизительно 100 мПа·с (Methocel® K100 LV-Premium), и гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, имеющие среднее значение вязкости приблизительно 4000 мПа·с (Methocel® K4M-Premium), и с веществами, улучшающими скольжение или агентами, препятствующими слипанию, такими, например, как стеарат магния и микрокристаллические целлюлозы (Avicel® PH102). Кроме того, на таблетки можно наносить покрытие с помощью обычных лаков, таких, например, как Opadryl® II White Y-30-18037 и Opadryl® II Clear YS-1-7006.
Фармацевтические композиции по изобретению можно использовать для получения обычных фармацевтических форм введения, предпочтительно пероральных форм введения, предназначенных для лечения и/или профилактики сердечных заболеваний и болезней, протекающих с расстройством кровообращения, таких, например, как гипертензия, сердечная недостаточность и стенокардия.
Дозы, в которых вводят фармацевтические композиции по изобретению, зависят от возраста и индивидуальных потребностей пациентов и пути введения. В целом можно применять дозы карведилола, составляющие приблизительно 1-50 мг в день. Для этого используют композиции, содержащие в качестве действующего вещества 1-50 мг карведилола.
Настоящее изобретение относится также к способу получения концентрированных твердых или полутвердых растворов, где карведилол находится в виде молекулярной дисперсии, которые содержат смесь карведилола с гидрофильными адъювантами, такими, например, как полиэтиленгликоль, и/или поверхностно-активными веществами, такими, например, как Pluronic® F 68. В предпочтительном варианте осуществления композиции, полученные таким образом, затем подвергают отвердеванию распылением.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность или стенокардия, который предусматривает введение лекарственных средств, содержащих указанные выше фармацевтические композиции.
Приведенные ниже примеры служат для описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и не направлены на ограничение его объема.
Пример 1
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 250,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 расплавляют при 70°С. Карведилол смешивают с образовавшимся расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 2
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипроггилена 250,0 г
Общая масса: 300,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 6000 расплавляют при 70°С. Карведилол смешивают с полученным расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 3
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 235,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом до получения гомогенного раствора. Карведилол смешивают с полученным расплавом и гомогенизируют. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
При необходимости характеристики технического процесса, такие, например, как текучесть твердых растворов, можно улучшать путем добавления дополнительных адъювантов (см. пример 4).
Пример 4
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с образовавшимся расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. Твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния.
Использование высоких концентраций адъюванта, представляющего собой поверхностно-активное вещество, также позволяет получать стабильные аморфные продукты.
Пример 5
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 125,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 125,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с образовавшимся расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 6
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Изомальт 450,0 г
Общая масса: 500,0 г
Изомальт расплавляют при температуре, превышающей его точку плавления. После этого с образовавшимся расплавом смешивают карведилол и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 7
Таблетки с быстрым высвобождением, полученные с использованием твердого раствора карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Таблеттоза 146,0 г
Натрийкарбоксиметилкрахмал 15,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 4,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Общая масса: 475,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с полученным расплавом до получения гомогенного раствора. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. После этого твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния. Образовавшуюся смесь обрабатывают таблеттозой и перемешивают. К полученной смеси добавляют внешнюю фазу (замасливатель, агент, улучшающий текучесть, разделяющий агент и наполнитель), состоящую из натрийкарбоксиметилкрахмала, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, и смешивают до гомогенного состояния. Затем образовавшуюся смесь стандартным методом прессуют, получая соответствующие фармацевтические формы, или ею заполняют капсулы, содержащие необходимое количество действующего вещества.
Пример 8
Таблетки типа ретард, содержащие карведилол:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Таблеттоза 146,0 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 240,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 4,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Общая масса: 700,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с полученным расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. После этого твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния. Образовавшуюся смесь обрабатывают таблеттозой и перемешивают. К полученной смеси добавляют внешнюю фазу (замасливатель, агент, улучшающий текучесть, разделяющий агент и наполнитель), состоящую из гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, и смешивают до гомогенного состояния. Затем образовавшуюся смесь стандартным методом прессуют, получая соответствующие фармацевтические формы, или ею заполняют капсулы, содержащие необходимое количество действующего вещества.
Пример 9
Таблетки типа ретард, содержащие карведилол:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Таблеттоза 96,0 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 240,0 г
Альгинат натрия 50,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 4,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Общая масса: 700,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с полученным расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. После этого твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния. Образовавшуюся смесь обрабатывают таблеттозой и перемешивают. К полученной смеси добавляют внешнюю фазу (замасливатель, агент, улучшающий текучесть, разделяющий агент и наполнитель), состоящую из альгината натрия, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, и смешивают до гомогенного состояния. Затем образовавшуюся смесь прессуют, получая соответствующие фармацевтические формы, или ее вносят стандартным методом в капсулы в количестве, которое определяют на основе необходимого содержания действующего вещества.

Claims (17)

1. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения и/или профилактики гипертензии, сердечной недостаточности или стенокардии, содержащая карведилол или его фармацевтически приемлемую соль, распределенные в виде молекулярной дисперсии в одном или нескольких адъювантах, которые не являются поверхностно-активным веществом и/или являются неионогенным поверхностно-активным веществом, в концентрации, превышающей 5 мас.%.
2. Композиция по п.1, представляющая собой твердый или полутвердый раствор.
3. Композиция по п.1, где в качестве адъюванта, который не является поверхностно-активным веществом, применяют полиэтиленгликоль.
4. Композиция по п.3, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу 1000-20000, предпочтительно 4000-10000.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где в качестве адъюванта, который не является поверхностно-активным веществом, применяют заменитель сахара.
6. Композиция по п.5, где в качестве заменителя сахара применяют изомальт.
7. Композиция по п.1, где раствор содержит в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.
8. Композиция по п.7, где раствор содержит в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества стеарат полиоксиэтилена.
9. Композиция по любому из пп.6-8, где соотношение адъювантов, которые не являются поверхностно-активными веществами, и неионогенных поверхностно-активных веществ составляет от 1000:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 10:1.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где концентрация карведилола составляет от 5 до 60 мас.%.
11. Композиция по любому из пп.1-10, где концентрация карведилола составляет от 10 до 40 мас.%.
12. Композиция по любому из пп.1-11, содержащая высокодисперсный диоксид кремния.
13. Композиция по любому из пп.1-12, содержащая 10-20 мас.% карведилола, 65-85 мас.% полиэтиленгликоля, 1-10 мас.% сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и 0,1-10 мас.% высокодисперсного диоксида кремния.
14. Фармацевтически приемлемая форма введения, представляющая собой твердую форму для перорального введения, содержащая композицию по любому из пп.1-13.
15. Фармацевтически приемлемая форма введения по п.14, характеризующаяся высвобождением действующего вещества, где 95% действующего вещества высвобождается в течение 2-24 ч.
16. Способ получения композиции по любому из пп.1-13, предусматривающий смешение карведилола с адъювантом, который не является поверхностно-активным веществом и/или является неионогенным поверхностно-активным веществом.
17. Способ по п.16, в котором композиционную смесь отверждают распылением.
RU2002129571/15A 2000-04-03 2001-03-28 Гидрофильные молекулярные дисперсные растворы карведилола RU2248204C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00107093 2000-04-03
EP00107093.7 2000-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002129571A RU2002129571A (ru) 2004-03-27
RU2248204C2 true RU2248204C2 (ru) 2005-03-20

Family

ID=8168348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002129571/15A RU2248204C2 (ru) 2000-04-03 2001-03-28 Гидрофильные молекулярные дисперсные растворы карведилола

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20010036959A1 (ru)
EP (1) EP1272179B1 (ru)
JP (1) JP2003528915A (ru)
KR (1) KR100478793B1 (ru)
CN (1) CN1189171C (ru)
AR (1) AR029825A1 (ru)
AT (1) ATE450257T1 (ru)
AU (2) AU5622701A (ru)
BR (1) BR0109779A (ru)
CA (1) CA2401910C (ru)
CZ (1) CZ20023625A3 (ru)
DE (1) DE60140662D1 (ru)
HR (1) HRP20020777A2 (ru)
HU (1) HUP0300342A3 (ru)
IL (1) IL151642A0 (ru)
MA (1) MA26888A1 (ru)
MX (1) MXPA02009725A (ru)
NO (1) NO20024733L (ru)
NZ (1) NZ521232A (ru)
PL (1) PL358103A1 (ru)
RU (1) RU2248204C2 (ru)
WO (1) WO2001074357A1 (ru)
YU (1) YU72602A (ru)
ZA (1) ZA200207304B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1067910T3 (da) * 1998-04-03 2004-10-04 Egalet As Komposition med styret afgivelse
EP1929998A3 (en) * 2001-09-21 2008-11-26 Egalet A/S Controlled release solid dispersions of carvedilol
EP1429744A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
CA2460486A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pseudopolymorphic forms of carvedilol
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
CA2483054A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
WO2003092625A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. Carvedilol formulations
US20050261355A1 (en) * 2002-06-27 2005-11-24 Sb Pharmco Puerto Rico Inc., Carvedilol hydobromide
EP1534270A4 (en) * 2002-06-27 2006-05-17 Sb Pharmco Inc CARVEDILOL PHOSPHATE SALTS AND / OR ITS SOLVENTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS AND / OR TREATMENT PROCEDURES
AU2003275953A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
WO2004069180A2 (en) 2003-01-31 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
DK1610768T3 (da) * 2003-03-26 2008-09-22 Egalet As Matrikskompositioner til styret afgivelse af lægemiddelsubstanser
US8877241B2 (en) * 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
US20060177500A1 (en) * 2003-07-09 2006-08-10 Hee-Jong Shin Solid dispersion of tacrolimus
PL1663217T3 (pl) 2003-08-29 2010-12-31 Lifecycle Pharma As Stałe dyspersje zawierające takrolimus
DK1663217T3 (da) * 2003-08-29 2010-11-08 Lifecycle Pharma As Faste dispersioner indeholdende tacrolimus
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
JP5072364B2 (ja) * 2003-11-25 2012-11-14 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法
US7750036B2 (en) * 2003-11-25 2010-07-06 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment
US8974823B2 (en) * 2003-12-31 2015-03-10 Bend Research, Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
MXPA06007512A (es) * 2003-12-31 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Composiciones solidas farmaceuticas estabilizadas de farmacos de baja solubilidad, poloxameros y polimeros estabilizadores.
WO2006128471A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Egalet A/S A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20080292695A1 (en) * 2006-12-01 2008-11-27 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20080138404A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Biovail Laboratories International S.R.L. Extended release formulations of carvedilol
CA2930487A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Egalet Ltd. Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i)mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
BRPI0701904A2 (pt) * 2007-04-27 2008-12-09 Libbs Farmaceutica Ltda forma farmacÊutica de liberaÇço controlada de princÍpios ativos com solubilidade dependente do baixo ph do meio e processo para preparar a forma farmacÊutica
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
EP2259801B1 (en) 2008-03-04 2012-01-04 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of carvedilol
ES2330404B1 (es) * 2008-05-19 2010-09-22 Universidad De Barcelona Solucion acuosa para la preservacion de tejidos y organos.
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011154009A1 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Lifecycle Pharma A/S Composition comprising an active principle in an amorphous form and a porous adsorbent material
CN104684548A (zh) 2012-07-06 2015-06-03 埃格勒特有限责任公司 防止滥用的控释药物组合物
KR102158339B1 (ko) 2016-02-05 2020-09-21 삼진제약주식회사 인습성이 개선된 카르베딜롤 속방성 제제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5258185A (en) * 1989-08-23 1993-11-02 Bauer Kurt H Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
CA2285407C (en) * 1997-03-11 2006-08-01 Darwin Discovery Limited Dosage forms comprising separate portions of r- and s-enantiomers
DE19809242A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix
DE19816036A1 (de) * 1998-04-09 1999-10-14 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren zur Herstellung schnellauflösender pharmazeutischer Zubereitungen von schwerlöslichen Wirkstoffen
US6852337B2 (en) * 1998-04-09 2005-02-08 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenics
US6664284B2 (en) * 1998-07-23 2003-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Stabilized carvedilol injection solution
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6710184B2 (en) * 2002-01-15 2004-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
YU72602A (sh) 2005-03-15
AR029825A1 (es) 2003-07-16
NO20024733D0 (no) 2002-10-02
CN1420771A (zh) 2003-05-28
ATE450257T1 (de) 2009-12-15
CN1189171C (zh) 2005-02-16
EP1272179B1 (en) 2009-12-02
WO2001074357A1 (en) 2001-10-11
HUP0300342A3 (en) 2005-07-28
CZ20023625A3 (cs) 2003-04-16
CA2401910A1 (en) 2001-10-11
DE60140662D1 (de) 2010-01-14
CA2401910C (en) 2008-04-15
KR100478793B1 (ko) 2005-03-24
AU5622701A (en) 2001-10-15
ZA200207304B (en) 2003-12-11
EP1272179A1 (en) 2003-01-08
KR20030019339A (ko) 2003-03-06
BR0109779A (pt) 2003-01-21
PL358103A1 (en) 2004-08-09
HUP0300342A2 (hu) 2003-06-28
NO20024733L (no) 2002-10-02
MXPA02009725A (es) 2003-03-27
US20050271721A1 (en) 2005-12-08
AU2001256227B2 (en) 2005-09-01
JP2003528915A (ja) 2003-09-30
RU2002129571A (ru) 2004-03-27
HRP20020777A2 (en) 2004-12-31
MA26888A1 (fr) 2004-12-20
NZ521232A (en) 2004-05-28
IL151642A0 (en) 2003-04-10
US20030004205A1 (en) 2003-01-02
US20010036959A1 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2248204C2 (ru) Гидрофильные молекулярные дисперсные растворы карведилола
AU2001256227A1 (en) Hydrophilic molecular disperse solutions of carvedilol
JP5147703B2 (ja) 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態
JP5649783B2 (ja) Ｈｃｖプロドラッグ処方
US20170333424A1 (en) Amorphous Vortioxetine Hydrobromide
EA009237B1 (ru) Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан
RU2713428C1 (ru) Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат
WO2017121806A1 (en) Pharmaceutical composition of selexipag
TW201446286A (zh) 抗病毒化合物之固態分散調製劑
WO2017203229A1 (en) Dapagliflozin premixes
EP3192502A1 (en) Pharmaceutical composition of selexipag
RU2308449C2 (ru) Псевдополиморфные формы карведилола
CN116133646A (zh) 普拉替尼药物组合物
CN115025048A (zh) 一种阿瑞匹坦的三元固体分散体
KR102525298B1 (ko) 경구 생체이용률이 증가된 주석산을 포함하는 카베디롤 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
CN108685851B (zh) 一种尼莫地平固体分散体及其制备方法
WO2024096838A1 (en) A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin
WO2022090953A1 (en) A solid dispersion of ponatinib hydrochloride and process of preparation thereof
Verma et al. Available Online Through Review Article www. ijptonline. com
WO2011002423A2 (en) Solubility enhancing pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090329