RU2242963C2 - Mucoadhesive composition for treating stomatological diseases and method for its obtaining - Google Patents
Mucoadhesive composition for treating stomatological diseases and method for its obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2242963C2 RU2242963C2 RU2002116434/15A RU2002116434A RU2242963C2 RU 2242963 C2 RU2242963 C2 RU 2242963C2 RU 2002116434/15 A RU2002116434/15 A RU 2002116434/15A RU 2002116434 A RU2002116434 A RU 2002116434A RU 2242963 C2 RU2242963 C2 RU 2242963C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- gel
- total weight
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
Область изобретенияField of Invention
Настоящее изобретение относится к фармацевтической мукоадгезивной стоматологической гелевой композиции, предназначенной для местного применения и включающей метронидазолбензоат, хлоргексидинглюконат и местный анестетик, для лечения гингивита и периодонтита, в которой используется мукоадгезивный реагент, способствующий адгезии геля в патологическом десневом кармане, таким образом высвобождая лекарственный препарат на необходимом участке в течение более длительного времени, что делает его более эффективным. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанной композиции.The present invention relates to a pharmaceutical mucoadhesive dental gel composition intended for topical use and comprising metronidazole benzoate, chlorhexidine gluconate and a local anesthetic, for the treatment of gingivitis and periodontitis, which uses a mucoadhesive reagent that promotes gel adhesion in a pathological gingival pocket, plot for a longer time, which makes it more efficient. In addition, the present invention relates to a method for producing said composition.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Периодонтальное заболевание является важной проблемой стоматологии. Чаще всего встречающимися микроорганизмами являются анаэробные микроорганизмы и факультативные стрептококки. Периодонтальное заболевание включает особые состояния, влияющие на десну и опорные соединительные ткани и альвеолярный отросток. Гингивит предположительно вызывается неспецифической микрофлорой зубного налета, которая постепенно переходит от преимущественно грамположительной ко все более грамотрицательной. Периодонтиту, который связан с грамотрицательной микрофлорой, всегда предшествует гингивит.Periodontal disease is an important dental problem. The most common microorganisms are anaerobic microorganisms and facultative streptococci. Periodontal disease includes special conditions that affect the gum and supporting connective tissue and the alveolar process. Gingivitis is presumably caused by the nonspecific microflora of plaque, which gradually changes from predominantly gram-positive to increasingly gram-negative. Periodontitis, which is associated with gram-negative microflora, is always preceded by gingivitis.
Большинство случаев гингивита и периодонтита можно предупредить и лечить путем соблюдения гигиены полости рта и удаления зубного налета с помощью механических средств, таких как зубные щетки. Механическое удаление зубного камня необходимо, когда его образование является значительным. Лечение заболевания периодонта включает применение капсул или таблеток длительного действия, удерживаемых во рту, трансбуккальных имплантантов для выделения лекарственных препаратов в слюну, гелей местного действия и содержащих лекарственные препараты повязок местного действия, нитей для чистки межзубных промежутков, пропитанных лекарственными препаратами или выделяющих эти препараты, и твердых впитывающих волокон полигликолевой кислоты с включенными в них лекарственными препаратами.Most cases of gingivitis and periodontitis can be prevented and treated by maintaining oral hygiene and plaque removal using mechanical means such as toothbrushes. Mechanical removal of tartar is necessary when its formation is significant. Treatment of periodontal disease includes the use of capsules or long-acting tablets held in the mouth, buccal implants for isolating medications into saliva, topical gels and topical dressings, medicated or secreting interdental spaces, and solid absorbent fibers of polyglycolic acid with drugs included in them.
В случае лечения патологических десневых карманов посредством выделения лекарственных препаратов на определенном участке необходимо удерживать лекарственный препарат вблизи от пораженных участков, окружающих зубы, чтобы облегчить диффузию лекарственного препарата к пораженному участку.In the case of treating abnormal gingival pockets by isolating drugs in a specific area, it is necessary to keep the drug in the vicinity of the affected areas surrounding the teeth to facilitate diffusion of the drug to the affected area.
Метронидазол представляет собой производное 5-нитроимидазола, действующее на анаэробные бактерии и простейшие. Предполагается, что механизм его действия включает интерференцию с ДНК метаболита, при которой нитрогруппа метронидазола восстанавливается бактериальной нитроредуктазой с образованием нестабильного промежуточного продукта, который взаимодействует с ДНК, эффективно препятствуя дальнейшей репликации.Metronidazole is a 5-nitroimidazole derivative that acts on anaerobic bacteria and protozoa. It is assumed that its mechanism of action involves interference with the metabolite DNA, in which the nitro group of metronidazole is reduced by bacterial nitroreductase to form an unstable intermediate product that interacts with DNA, effectively preventing further replication.
Метронидазол является бактерицидным. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для восприимчивых анаэробных бактерий обычно составляет от 0,1 до 8 мкг/мл. Он также активен по отношению к факультативным анаэробам Gardnerella vaginalis и Helicobacter pylori и некоторым спирохетам, различным простейшим, анаэробным и грамотрицательным бактериям. При внесении в патологический десневый карман композиция метронидазолбензоата местного действия соприкасается с десневым воспалительным экссудатом или слюной, содержащей эстеразы, которые гидролизуют метронидазолбензоат до свободного активного метронидазола, проявляющего свою активность по отношению к анаэробным бактериям, присутствующим в периодонтальной области.Metronidazole is bactericidal. The minimum inhibitory concentration (MIC) for susceptible anaerobic bacteria is usually from 0.1 to 8 μg / ml. It is also active against facultative anaerobes Gardnerella vaginalis and Helicobacter pylori and some spirochetes, various protozoa, anaerobic and gram-negative bacteria. When introduced into a pathological gingival pocket, a topical composition of metronidazole benzoate comes into contact with a gingival inflammatory exudate or saliva containing esterases that hydrolyze metronidazole benzoate to free active metronidazole, which is active against anaerobic bacteria present in the periodontal region.
Длительный пероральный прием метронидазола приводит к побочным эффектам, таким как расстройства желудочно-кишечного тракта, тошнота, металлический вкус во рту, анорексия, рвота, диарея, сухость во рту и глоссит. Поэтому для преодоления недостатков системного введения при лечении периодонтита желательно использовать стоматологический гель для местного применения метронидазола.Prolonged oral administration of metronidazole leads to side effects such as gastrointestinal upsets, nausea, metallic taste in the mouth, anorexia, vomiting, diarrhea, dry mouth and glossitis. Therefore, to overcome the disadvantages of systemic administration in the treatment of periodontitis, it is desirable to use a dental gel for topical use of metronidazole.
Стоматологический гель, содержащий 25% метронидазолбензоата, применяется при гингивите и периодонтите и его местное применение при лечении периодонтита представляется столь же эффективным, как и обычная терапия (J.Clin.Period., 1992:715-729). Применение стоматологического геля, содержащего 25% метронидазолбензоата, сопряжено с ограничениями, т.е. при введении под десну активное вещество достигает бороздки, для чего необходим специальный инструмент для инъекций и процедура является сложной и выполняется только хирургом-стоматологом.A dental gel containing 25% metronidazole benzoate is used for gingivitis and periodontitis, and its local use in the treatment of periodontitis appears to be as effective as conventional therapy (J. Clin. Period., 1992: 715-729). The use of a dental gel containing 25% metronidazole benzoate is subject to limitations, i.e. when introduced under the gum, the active substance reaches the groove, which requires a special tool for injection and the procedure is complex and is performed only by a dental surgeon.
Хлоргексидин представляет собой бис-гуанидиновый антисептический и дезинфицирующий препарат, обладающий широким спектром действия на бактерии, некоторые грибы и вирусы. Стоматологический гель, содержащий хлоргексидин, также применяют для лечения гингивита и предупреждения образования зубного налета. Стоматологическая композиция, содержащая хлоргексидинглюконат, используется местно при содержании препарата от 0,1 до 1%, а также применяется для лечения периодонтальных заболеваний (Br.Dental J., 1977, 142, 366-369). Стоматологический гель, содержащий 1% хлоргексидинглюконата, и жидкость для полоскания рта, содержащая 0,2%, используются для предупреждения образования зубного налета и предупреждения и лечения гингивита и лечения кандидоза полости рта.Chlorhexidine is a bis-guanidine antiseptic and disinfectant drug that has a wide spectrum of action on bacteria, some fungi and viruses. A dental gel containing chlorhexidine is also used to treat gingivitis and prevent plaque formation. A dental composition containing chlorhexidine gluconate is used topically with a drug content of 0.1 to 1%, and is also used to treat periodontal diseases (Br.Dental J., 1977, 142, 366-369). A dental gel containing 1% chlorhexidine gluconate and a mouthwash containing 0.2% are used to prevent plaque formation and to prevent and treat gingivitis and treat oral candidiasis.
Лидокаин представляет собой местный анестетик амидного типа и широко применяется для инъекций и местного лечения слизистых оболочек. Он быстро начинает свое воздействие и обладает средней длительностью действия.Lidocaine is a local amide type anesthetic and is widely used for injection and topical treatment of mucous membranes. It quickly begins its effect and has an average duration of action.
Бензокаин представляет собой этиловый эфир п-аминобензойной кислоты; он обычно используется для снятия боли, вызванной язвами, ранами и поражениями слизистой оболочки. Обычно он действует только пока соприкасается с кожей или поверхностью слизистой оболочки. Пиковый эффект проявляется через 1 мин и длится от 36 до 60 мин.Benzocaine is p-aminobenzoic acid ethyl ester; It is commonly used to relieve pain caused by ulcers, wounds, and mucosal lesions. Usually it acts only while in contact with the skin or surface of the mucous membrane. The peak effect appears after 1 min and lasts from 36 to 60 minutes.
С учетом синергетического действия всех трех активных веществ при лечении периодонтита и родственных стоматологических заболеваний авторы описали в патенте США №6365131 фармацевтическую стоматологическую гелевую композицию, содержащую метронидазолбензоат, хлоргексидинглюконат и местный анестетик в качестве действующего компонента; гликоль в качестве растворяющей среды; карбоксивинильный полимер, сшитый полимер акриловой кислоты, сополимеризованный с алкилсахарозой в качестве гелеобразующего компонента.Given the synergistic effect of all three active substances in the treatment of periodontitis and related dental diseases, the authors described in US Pat. No. 6,365,131 a pharmaceutical dental gel composition containing metronidazole benzoate, chlorhexidine gluconate and a local anesthetic as an active ingredient; glycol as a solvent medium; carboxyvinyl polymer, a crosslinked acrylic acid polymer copolymerized with alkyl saccharose as a gelling component.
В патенте США №4764377, выданном Goodson, описана система выделения лекарственного препарата между десневыми карманами, в которой в качестве упаковки, содержащей лекарственный препарат, используется матрица из полимера, такого как сополимер этилена с винилацетатом. Лекарственный препарат диффундирует из полимерной упаковки и обеспечивает постоянное лекарственное воздействие на подвергаемый лечению участок. Эту упаковку не помещают в патологический десневый карман в виде раствора или пасты.U.S. Patent No. 4,764,377 to Goodson describes a system for isolating a drug between gingival pockets, in which a matrix of a polymer, such as an ethylene vinyl acetate copolymer, is used as a package containing the drug. The drug diffuses from the polymer package and provides a constant drug effect on the treated area. This package is not placed in a pathological gingival pocket in the form of a solution or paste.
В патентах США №4685883 и 5059123 описано использование микрочастиц, содержащих химиотерапевтические агенты, и их применение в качестве периодонтального барьера и в способах содействия регенерации периодонтальной ткани. В патенте №4685883 для лечения периодонтального заболевания микрокапсулы осаждают в патологический десневый карман или присоединяют к поверхности зубного корня. В патенте №5059123 описаны периодонтальные барьеры, выполненные из совместимых с организмом материалов (которые включают рассасывающиеся и нерассасывающиеся материалы и в которые также предпочтительно можно включать микрокапсулированные химиотерапевтические агенты), способствующие регенерации периодонтальной ткани, причем предполагается, что эти барьеры имплантируются хирургическим путем с помощью обычных способов и вшиваются на место с помощью совместимых с организмом нитей. Обе системы являются сложными и требуют установки специалистами.US Pat. Nos. 4,685,883 and 5,059,123 describe the use of microparticles containing chemotherapeutic agents and their use as a periodontal barrier and in methods for promoting the regeneration of periodontal tissue. In the patent No. 4685883 for the treatment of periodontal disease, microcapsules are deposited in a pathological gingival pocket or attached to the surface of the tooth root. Patent No. 5059123 describes periodontal barriers made of materials compatible with the body (which include absorbable and non-absorbable materials and which can also preferably include microencapsulated chemotherapeutic agents) that promote the regeneration of periodontal tissue, it being assumed that these barriers are surgically implanted using conventional methods and sewn into place using threads compatible with the body. Both systems are complex and require installation by specialists.
В патенте США №5230895, выданном Czarnecki et al., описан in vivo способ лечения пациента, страдающего периодонтальным заболеванием, путем помещения смеси глицеридной композиции с лекарственным препаратом в патологический десневый карман пациента, при котором происходит пролонгированное высвобождение лекарственного препарата. Глицеридная композиция подбирается таким образом, чтобы смесь глицеридной композиции с лекарственным препаратом могла образовать гель в среде патологического десневого кармана.US Pat. No. 5,230,895 to Czarnecki et al. Describes an in vivo method for treating a patient suffering from periodontal disease by placing a mixture of the glyceride composition with the drug in the pathological gingival pocket of the patient, in which there is a prolonged release of the drug. The glyceride composition is selected so that a mixture of the glyceride composition with the drug can form a gel in the pathological gingival pocket.
Dammani et al. в патенте США №5447725 описали способы содействия регенерации периодонтальной ткани с помощью композиций, содержащих биологически рассасывающиеся полимеры, выщелачивающиеся растворители и активные лекарственные препараты. Эти композиции при соприкосновении с периодонтальной тканью становятся тверже, так что композиция содействует регенерации ткани и высвобождает терапевтически эффективное количество лекарственного препарата.Dammani et al. US Pat. No. 5,447,725 describes methods for promoting the regeneration of periodontal tissue using compositions containing bioabsorbable polymers, leachable solvents, and active drugs. When in contact with periodontal tissue, these compositions become harder, so that the composition promotes tissue regeneration and releases a therapeutically effective amount of the drug.
Несмотря на эти исследования, сохраняется потребность в улучшенных композициях и способах содействия лечению периодонтальных заболеваний. Настоящая заявка является продолжением изобретения, раскрытого в патенте США №6365131, поданном 2 апреля 2002 г. Настоятельно необходимы буккоадгезивные дозировочные формы, которые удерживаются в патологических десневых карманах и облегчают высвобождение комбинации лекарственных препаратов. Особой важностью будут обладать такие мукоадгезивные дозировочные формы, которые излечивают местные инфекционные состояния в полости рта.Despite these studies, there remains a need for improved compositions and methods to facilitate the treatment of periodontal diseases. This application is a continuation of the invention disclosed in US Pat. No. 6,365,131, filed April 2, 2002. Buccally adhesive dosage forms that are held in pathological gingival pockets and facilitate the release of a combination of drugs are urgently needed. Of particular importance will be such mucoadhesive dosage forms that cure local infectious conditions in the oral cavity.
Авторы настоящего изобретения разработали простой и эффективный способ выделения активных веществ для обеспечения большей длительности воздействия на пораженный участок путем использования мукоадгезивного вещества.The authors of the present invention have developed a simple and effective method for the allocation of active substances to provide a longer duration of exposure to the affected area by using mucoadhesive substances.
Родственная заявкаRelated Application
Настоящая заявка является продолжением изобретения, раскрытого в патенте США №6365131, поданного 2 апреля 2002 г.This application is a continuation of the invention disclosed in US patent No. 6365131, filed April 2, 2002
Описание изобретенияDescription of the invention
Задачей настоящего изобретения является новая фармацевтическая мукоадгезивная стоматологическая гелевая композиция для лечения периодонтальных заболеваний. Кроме того, задачей настоящего изобретения является способ получения указанной фармацевтической композиции.The present invention is a new pharmaceutical mucoadhesive dental gel composition for the treatment of periodontal diseases. In addition, an object of the present invention is a method for producing said pharmaceutical composition.
Вышеупомянутая задача решается фармацевтической мукоадгезивной стоматологической гелевой композицией для местного применения в форме водного геля, содержащей терапевтически эффективное количество метронидазолбензоата, хлоргексидинглюконата, местный анестетик, гелеобразующий реагент, водную среду, хелатообразующий агент, подсластитель, мукоадгезивный полимер, вкусовой реагент и при необходимости рН модификатор, пригодной для лечения периодонтальных заболеваний, к которым в основном относятся гингивит, афтозный стоматит, постэкстракционная инфекция.The above problem is solved by a topical pharmaceutical mucoadhesive dental gel composition in the form of an aqueous gel containing a therapeutically effective amount of metronidazole benzoate, chlorhexidine gluconate, a local anesthetic, a gelling reagent, an aqueous medium, a chelating agent, a sweetener and a muco-adhesive, a suitable polymer for the treatment of periodontal diseases, which mainly include gingivitis, aphthous stomatitis, postex raktsionnaya infection.
Кроме того, указанная задача решается способом получения упомянутой фармацевтической композиции, включающим следующие стадии:In addition, this problem is solved by the method of obtaining the aforementioned pharmaceutical composition, comprising the following stages:
а) растворение при перемешивании хелатообразующего реагента, подсластителя и хлоргексидинглюконата в воде с получением раствора 1;a) dissolving with stirring chelating reagent, sweetener and chlorhexidine gluconate in water to obtain a solution of 1;
б) растворение при перемешивании в гликоле вкусовой добавки и местного анестетика с использованием при необходимости нагревания до 40-45°С, затем добавление при перемешивании необходимого количества метронидазолбензоата с получением раствора 2;b) dissolving with stirring in glycol a flavoring agent and local anesthetic using, if necessary, heating to 40-45 ° C, then adding with stirring the required amount of metronidazole benzoate to obtain solution 2;
в) добавление гелеобразующего реагента совместно с мукоадгезивным полимером при температуре от 30 до 35°С к раствору 2 при перемешивании с получением однородного геля;c) adding a gelling reagent together with a mucoadhesive polymer at a temperature of from 30 to 35 ° C to solution 2 with stirring to obtain a uniform gel;
г) добавление к полученному гелю раствора 1 и перемешивание до получения однородного геля;d) adding solution 1 to the obtained gel and mixing until a uniform gel is obtained;
д) проверка значения рН геля и путем прибавления рН модификатора установление значения рН, равного от 5 до 6, затем тщательное перемешивание для получения однородного вязкого геля.d) checking the pH of the gel and by adding the pH of the modifier to establish a pH value of 5 to 6, then thoroughly mixing to obtain a uniform viscous gel.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что концентрация указанных метронидазолбензоата и хлоргексидинглюконата находится соответственно в диапазоне от 0,5 до 3 маc.% и от 0,2 до 2 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.A preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition, characterized in that the concentration of said metronidazole benzoate and chlorhexidine gluconate is respectively in the range from 0.5 to 3 wt.% And from 0.2 to 2 wt.% Based on the total weight of said composition.
Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что предпочтительная концентрация метронидазолбензоата равна 1 маc.%, а хлоргексидинглюконата равна 0,25 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.In addition, a preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition, characterized in that the preferred concentration of metronidazole benzoate is 1 wt.%, And chlorhexidine gluconate is 0.25 wt.% Based on the total weight of the composition.
Также предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что концентрация метронидазолбензоата равна не менее примерно 0,8 маc.%, а хлоргексидинглюконата равна не менее примерно 0,25 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.Also a preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition, characterized in that the concentration of metronidazole benzoate is at least about 0.8 wt.%, And chlorhexidine gluconate is at least about 0.25 wt.% Based on the total weight of the composition.
Большинство местных анестетиков представляет собой слабоосновные вещества, образующие с кислотами соли, такие как гидрохлорид. Местные анестетики целесообразно использовать в виде их гидрохлоридов. Локальные анестетики могут быть выбраны из группы, включающей лидокаин, этидокаин и бензокаин.Most local anesthetics are weakly basic substances that form salts with acids, such as hydrochloride. Local anesthetics are advisable to use in the form of their hydrochlorides. Local anesthetics may be selected from the group consisting of lidocaine, ethidocaine and benzocaine.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что используемый местный анестетик представляет собой лидокаингидрохлорид или бензокаин, наиболее предпочтительным является бензокаин.A preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition, wherein the local anesthetic used is lidocaine hydrochloride or benzocaine, benzocaine is most preferred.
Желательной является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что концентрация бензокаина находится в диапазоне от 10 до 30 маc.%, более предпочтительно от 15 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно составляет 20 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции.A pharmaceutical composition is desirable, characterized in that the concentration of benzocaine is in the range from 10 to 30 wt.%, More preferably from 15 to 25 wt.% And most preferably is 20 wt.% Based on the total weight of the composition.
Мукоадгезивную способность композиции, описанной в настоящем изобретении, можно приписать взаимодействию слоя геля Gantrez S 97® и муцина, происходящему на поверхности соприкосновения. Сополимеры Gantrez S 97® растворяются в воде, образуя прозрачные, липкие растворы, реологические характеристики которых можно менять путем прибавления солей и оснований. Дозировочная форма, описанная в настоящем изобретении, при внесении в патологический десневый карман приходит в соприкосновение с десневым воспалительным экссудатом или слюной, мукоадгезивный полимер набухает, многократно увеличиваясь в объеме, что облегчает максимальное соприкосновение с муцином, гликопротеином, преобладающим в слое слизистой оболочки, и тем самым увеличивает время соприкосновения на необходимом участке, и медленное высвобождение лекарственных препаратов происходит в течение более длительного промежутка времени. Адгезия к поверхности слизистой оболочки улучшает биологическую доступность и тем самым делает продукт более эффективным.The mucoadhesive ability of the composition described in the present invention can be attributed to the interaction of the gel layer of Gantrez S 97 ® and mucin occurring on the contact surface. Gantrez S 97 ® copolymers dissolve in water, forming transparent, sticky solutions, the rheological characteristics of which can be changed by adding salts and bases. The dosage form described in the present invention, when introduced into the pathological gingival pocket, comes into contact with the gingival inflammatory exudate or saliva, the mucoadhesive polymer swells, repeatedly increasing in volume, which facilitates maximum contact with mucin, the glycoprotein prevailing in the mucous layer, thereby increasing the contact time at the desired site, and the slow release of drugs occurs over a longer period of time. Adhesion to the surface of the mucous membrane improves bioavailability and thereby makes the product more effective.
Желательной является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что упомянутый мукоадгезивный полимер выбран из группы, включающей крахмал, модифицированные целлюлозы, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, сополимер акриловой кислоты, сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, полигликолевую кислоту, поликарбофил А.A pharmaceutical composition is desirable, characterized in that said mucoadhesive polymer is selected from the group consisting of starch, modified cellulose, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, an acrylic acid copolymer, methyl vinyl ether copolymer with maleic anhydride, polyglycolic acid, polyglycolic
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой мукоадгезивный полимер предпочтительно представляет собой сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, Gantrez S 97®, концентрация которого находится в диапазоне 2,0-20 маc.% в расчете на полную массу композиции, предпочтительно - примерно 5-10 маc.%, а наиболее предпочтительная концентрация составляет 7,5 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.A preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition in which the mucoadhesive polymer is preferably a copolymer of methyl vinyl ether with maleic anhydride, Gantrez S 97 ® , the concentration of which is in the range of 2.0-20 wt.% Based on the total weight of the composition, preferably about 5-10 wt.%, and the most preferred concentration is 7.5 wt.% based on the total weight of the specified composition.
Карбоксивинильный полимер, использующийся в настоящем изобретении в качестве гелеобразующего реагента, представляет собой гидрофильный полимер, полученный полимеризацией с использованием акриловой кислоты в качестве основного компонента. Предпочтительная молекулярная масса этого полимера составляет порядка 4·106.The carboxyvinyl polymer used as a gelling reagent in the present invention is a hydrophilic polymer obtained by polymerization using acrylic acid as the main component. The preferred molecular weight of this polymer is about 4 · 10 6 .
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в которой указанный гелеобразующий реагент представляет собой гидрофильный и диспергирующий в воде полимер, который можно выбрать из группы, включающей карбомер 940, карбомер 934, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, и который содержится в количестве в диапазоне от 0,2 до 7 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.A preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition in which said gelling agent is a hydrophilic and water dispersible polymer that can be selected from the group consisting of carbomer 940, carbomer 934, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and which is contained in an amount ranging from 0.2 to 7 wt.% Based on the total weight of the specified composition.
Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанным гелеобразующим реагентом предпочтительно является карбомер 940, который содержится в количестве, равном примерно 1,5 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.In addition, a preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition, characterized in that said gelling agent is preferably carbomer 940, which is contained in an amount of about 1.5 wt.% Based on the total weight of said composition.
Среда для активного компонента представляет собой смесь гликоля или глицерина с водой. Концентрация пропиленгликоля составляет от 5 до 80%.The medium for the active component is a mixture of glycol or glycerol with water. The concentration of propylene glycol is from 5 to 80%.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанная водная среда представляет собой смесь гликоля или глицерина с водой.Another preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition, characterized in that said aqueous medium is a mixture of glycol or glycerol with water.
Желательной является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанный гликоль выбирается из группы, включающей пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.A pharmaceutical composition is desirable, characterized in that said glycol is selected from the group consisting of propylene glycol and polyethylene glycol.
Также желательной является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанный гликоль предпочтительно представляет собой пропиленгликоль, содержащийся в количестве в диапазоне от примерно 2 до примерно 10 маc.%, предпочтительно - 5 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.Also desirable is a pharmaceutical composition, characterized in that said glycol is preferably propylene glycol contained in an amount in the range of from about 2 to about 10 wt.%, Preferably 5 wt.%, Based on the total weight of said composition.
Кроме того, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанный хелатообразующий реагент выбирается из группы, включающей динатриевую соль ЭДТА, этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, динатриево-кальциевую соль ЭДТА.In addition, a preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition, wherein said chelating reagent is selected from the group consisting of disodium EDTA, ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid, calcium disodium EDTA.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанным хелатообразующим реагентом является динатриевая соль ЭДТА, содержащаяся в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 0,1 маc.%, предпочтительно - 0,025 маc.% в расчете на полную массу указанной композиции.The next preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition, characterized in that said chelating reagent is disodium EDTA, contained in the range from about 0.01 to about 0.1 wt.%, Preferably 0.025 wt.% Based on the total weight of the specified composition.
Кроме того, следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанный подсластитель выбирается из группы, включающей натриевую соль сахарина, аспартам, дигидрохальконы, триптофан.In addition, a further preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition, wherein said sweetener is selected from the group consisting of saccharin sodium, aspartame, dihydrochalcones, tryptophan.
Желательной является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанным подсластителем предпочтительно является натриевая соль сахарина.A pharmaceutical composition is desirable, characterized in that said sweetener is preferably a saccharin sodium salt.
Также желательной является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанным вкусовым реагентом может являться ментол, масло мяты перечной, масло мяты курчавой, анисовое масло и гвоздичное масло.Also desirable is a pharmaceutical composition, characterized in that said flavoring agent may be menthol, peppermint oil, curly peppermint oil, anise oil and clove oil.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что указанным вкусовым реагентом предпочтительно является ментол.A preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition, characterized in that said flavoring agent is preferably menthol.
Также предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 4,4 до 7, предпочтительно имеющая значение рН, равное от 5 до 6.Also a preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition having a pH value in the range of 4.4 to 7, preferably having a pH value of 5 to 6.
Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ, где локальный анестетик представляет собой бензокаин.A further preferred embodiment of the invention is a method wherein the local anesthetic is benzocaine.
Если значение рН гелевой композиции, соответствующей настоящему изобретению, соответствует сильнокислой или сильнощелочной среде, то к композиции, соответствующей настоящему изобретению, предпочтительно прибавить модификатор рН, так чтобы установить значение рН в диапазоне 4,5-7, предпочтительно от 5 до 6. Нет никаких специальных ограничений на тип используемого модификатора рН. Его выбирают из группы, включающей неорганические рН модификаторы, например гидроксид натрия или гидроксид калия. В настоящем изобретении предпочтительным модификатором рН является раствор гидроксида натрия.If the pH of the gel composition of the present invention corresponds to a strongly acidic or strongly alkaline environment, it is preferable to add a pH modifier to the composition of the present invention so that the pH can be set in the range of 4.5-7, preferably from 5 to 6. There are no special restrictions on the type of pH modifier used. It is selected from the group consisting of inorganic pH modifiers, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide. In the present invention, a preferred pH modifier is a sodium hydroxide solution.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где рН модификатор представляет собой 10%-ный раствор гидроксида натрия.A preferred embodiment of the present invention is a method wherein the pH modifier is a 10% sodium hydroxide solution.
Вспомогательные реагенты, использующиеся в настоящем изобретении, включают динатриевую соль ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), ментол и натриевую соль сахарина и их прибавляют в гелевую композицию, соответствующую настоящему изобретению.Auxiliary reagents used in the present invention include disodium EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), menthol and sodium saccharin, and are added to the gel composition of the present invention.
Ментол оказывает охлаждающее воздействие, ЭДТА выступает в качестве хелатообразующего реагента и антиоксиданта, а натриевая соль сахарина придает стоматологическому гелю сладкий вкус. Ее предпочтительно включать в количестве от примерно 0,025 до 0,5 маc.% от массы композиции.Menthol has a cooling effect, EDTA acts as a chelating reagent and antioxidant, and saccharin sodium salt gives the dental gel a sweet taste. It is preferably included in an amount of from about 0.025 to 0.5 wt.% By weight of the composition.
Представленные примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.The presented examples are provided to illustrate the present invention and should not be construed as in any way limiting the scope of the present invention.
Пример 1Example 1
Партию композиции, соответствующей настоящему изобретению, массой в 1 кг получают следующим образом.A batch of the composition corresponding to the present invention, weighing 1 kg, is prepared as follows.
К 850 мл очищенной воды прибавляют 0,25 г динатриевой соли ЭДТА, 1 г натриевой соли сахарина и 2,5 мл раствора хлоргексидинглюконата, соответствующего требованиям Фармакопеи Великобритании, и растворяют при перемешивании. Отдельно в 50 г пропиленгликоля растворяют 5 г ментола и к этому раствору прибавляют 16 г метронидазолбензоата и 200 г бензокаина и диспергируют при непрерывном перемешивании, затем к смеси при непрерывном перемешивании с гомогенизатором прибавляют 15 г карбомера 940 и 75 г Gantrez S 97®. К полученному таким способом гелю при перемешивании прибавляют полученный вышеуказанный водный раствор динатриевой соли ЭДТА, натриевой соли сахарина и хлоргексидинглюконата и перемешивают до его растворения. После этого с помощью 10%-ного раствора гидроксида натрия рН геля доводят до 5-6. Массу готового геля доводят до 1 кг путем прибавления дистиллированной воды и тщательного перемешивания.To 850 ml of purified water, 0.25 g of disodium EDTA disodium salt, 1 g of saccharin sodium salt and 2.5 ml of a chlorhexidine gluconate solution meeting the requirements of the United Kingdom Pharmacopoeia are added and dissolved with stirring. Separately, 5 g of menthol is dissolved in 50 g of propylene glycol and 16 g of metronidazole benzoate and 200 g of benzocaine are added to this solution and dispersed with continuous stirring, then 15 g of carbomer 940 and 75 g of Gantrez S 97 ® are added to the mixture with continuous stirring with a homogenizer. To the gel obtained in this way, with stirring, the obtained above aqueous solution of disodium EDTA disodium salt, saccharin sodium salt and chlorhexidine gluconate is added and mixed until it is dissolved. After that, using a 10% sodium hydroxide solution, the pH of the gel is adjusted to 5-6. The mass of the finished gel is adjusted to 1 kg by adding distilled water and thoroughly mixing.
Клинические испытанияClinical trials
Для исследования эффективности настоящего изобретения при лечении периодонтита и других родственных заболеваний, таких как луночковый постэкстракционный альвеолит, афтозный стоматит, в пяти различных центрах Индии проведены многоцентровые контролируемые клинические испытания. В испытании участвовал ряд пациентов различных возрастных групп.To study the effectiveness of the present invention in the treatment of periodontitis and other related diseases, such as post-extraction alveolitis, aphthous stomatitis, multicenter controlled clinical trials have been conducted in five different centers in India. The test involved a number of patients of various age groups.
Результаты эти испытания не предоставлены общественности и испытания проведены в конфиденциальном порядке. Ниже приведены результаты клинических испытаний, проведенных в Индии.The results of these tests were not made public and the tests were carried out in confidence. The following are the results of clinical trials conducted in India.
1. Рандомизированное и двойное слепое испытание для оценки эффективности и безопасности мукоадгезивной комбинации метронидазолбензоата, хлоргексидина и бензокаина для пациентов, страдающих гингивитом и периодонтитом, в сравнении с комбинацией, не являющейся мукоадгезивной.1. A randomized and double-blind trial to evaluate the efficacy and safety of the mucoadhesive combination of metronidazole benzoate, chlorhexidine and benzocaine for patients with gingivitis and periodontitis, compared with a non-mucoadhesive combination.
Настоящее испытание проведено для оценки эффективности и безопасности комбинации метронидазолбензоата, хлоргексидинглюконата и бензокаина, приготовленной в виде мукоадгезивного геля, для пациентов, страдающих гингивитом и периодонтитом. После разрешения комитета по этике в испытание включены 70 пациентов обоих полов, у которых диагностирован гингивит/периодонтит. Пациентов разделяют на две группы, группа I получает комбинацию, обладающую мукоадгезивной способностью, а группа II получает комбинацию, не обладающую мукоадгезивной способностью, в течение 4 недель. Пациентов включали в испытание, если в каждом квадранте у них было не менее одного зуба с установленной глубиной десневого кармана (УГК), равной 5 мм или более, хотя бы в 1 из 4 положений; со среднемезиальной, среднедистальной, среднелингвальной или среднебуккальной стороны. Проведено лечение 778 положений и на 8-й неделе после лекарственного лечения проведены измерения УГК. В группе I у 33 из 35 пациентов глубина уменьшилась на 1 мм или более и у 2 уменьшилась примерно на 1 мм. В группе II у 22 пациентов глубина уменьшилась на 1 мм или более и у 13 уменьшилась примерно на 1 мм. До лечения общая средняя УГК составляла 85%. Общее среднее уменьшение составило 68 процентных пунктов после использования геля комбинации, обладающей мукоадгезивной способностью (группа I), и на 52 процентных пункта после использования геля комбинации, не обладающей мукоадгезивной способностью (группа II). Ни в одной группе не наблюдалось побочных эффектов. Статистическую значимость данных, полученных для первой группы, можно приписать мукоадгезивной способности комбинации метронидазолбензоата, хлоргексидина и бензокаина.This test was conducted to evaluate the efficacy and safety of a combination of metronidazole benzoate, chlorhexidine gluconate and benzocaine formulated as a mucoadhesive gel for patients with gingivitis and periodontitis. Following the approval of the ethics committee, 70 patients of both sexes were diagnosed with gingivitis / periodontitis. Patients are divided into two groups, group I receives a combination that has mucoadhesive ability, and group II receives a combination that does not have mucoadhesive ability, for 4 weeks. Patients were included in the test if in each quadrant they had at least one tooth with an established depth of the gingival pocket (UGC) of 5 mm or more, at least in 1 of 4 positions; from the middle aesial, middle distal, middle lingual or middle buccal side. 778 positions were treated, and on the 8th week after drug treatment, measurements of UHC were performed. In group I, in 33 of 35 patients, the depth decreased by 1 mm or more and in 2 decreased by about 1 mm. In group II, in 22 patients, the depth decreased by 1 mm or more and in 13 decreased by about 1 mm. Before treatment, the total average UHC was 85%. The overall average decrease was 68 percentage points after using the gel of the combination having mucoadhesive ability (group I) and by 52 percentage points after using the gel of the combination without mucoadhesive ability (group II). No side effects were observed in any group. The statistical significance of the data obtained for the first group can be attributed to the mucoadhesive ability of a combination of metronidazolebenzoate, chlorhexidine and benzocaine.
2. Рандомизированное и двойное слепое испытание для оценки эффективности и безопасности мукоадгезивной комбинации метронидазолбензоата, хлоргексидина и бензокаина для пациентов, страдающих гингивитом и периодонтитом, в сравнении с комбинацией, не являющейся мукоадгезивной.2. A randomized and double-blind trial to evaluate the efficacy and safety of a mucoadhesive combination of metronidazolebenzoate, chlorhexidine and benzocaine for patients with gingivitis and periodontitis, compared with a non-mucoadhesive combination.
В другом испытании оценили эффективность и безопасность комбинации метронидазолбензоата, хлоргексидинглюконата и бензокаина, содержащейся в мукоадгезивном стоматологическом геле, использованном для лечения пациентов, страдающих гингивитом и периодонтитом. После разрешения комитета по этике в испытание включены 50 пациентов обоих полов, у которых диагностирован гингивит/периодонтит. Пациентов разделяют на две группы: группа А получает комбинацию, обладающую мукоадгезивной способностью, а группа В получает комбинацию, не обладающую мукоадгезивной способностью, в течение 4 недель. Пациентов включали в испытание, если в каждом квадранте у них было не менее одного зуба с установленной глубиной десневого кармана (УГК), равной 5 мм или более, хотя бы в 1 из 4 положений; со среднемезиальной, среднедистальной, среднелингвальной или среднебуккальной стороны. Проведено лечение 568 положений и на 8-й неделе после лекарственного лечения проведены измерения УГК. В группе А у 21 из 25 пациентов глубина уменьшилась на 1 мм или более и у 4 уменьшилась примерно на 1 мм. В группе В у 17 пациентов глубина уменьшилась на 1 мм или более и у 7 уменьшилась примерно на 1 мм. До лечения общая средняя УГК составляла 78%. Общее среднее уменьшение составило 54 процентных пункта после использования геля комбинации, обладающей мукоадгезивной способностью (группа А), и на 37 процентных пункта после использования геля комбинации, не обладающей мукоадгезивной способностью (группа В). Ни в одной группе не наблюдалось побочных эффектов. Статистическую значимость данных, полученных для группы А, можно приписать мукоадгезивной способности комбинации метронидазолбензоата, хлоргексидина и бензокаина.In another trial, the efficacy and safety of a combination of metronidazole benzoate, chlorhexidine gluconate and benzocaine contained in a mucoadhesive dental gel used to treat patients with gingivitis and periodontitis were evaluated. Following the approval of the ethics committee, 50 patients of both sexes were diagnosed with gingivitis / periodontitis. Patients are divided into two groups: group A receives a combination having mucoadhesive ability, and group B receives a combination that does not have mucoadhesive ability, within 4 weeks. Patients were included in the test if in each quadrant they had at least one tooth with an established depth of the gingival pocket (UGC) of 5 mm or more, at least in 1 of 4 positions; from the middle aesial, middle distal, middle lingual or middle buccal side. 568 positions were treated and on the 8th week after drug treatment, measurements of UHC were performed. In group A, in 21 of 25 patients, the depth decreased by 1 mm or more and in 4 decreased by about 1 mm. In group B, in 17 patients, the depth decreased by 1 mm or more and in 7 patients decreased by about 1 mm. Before treatment, the total average UHC was 78%. The overall average decrease was 54 percentage points after using the gel of the combination having mucoadhesive ability (Group A), and by 37 percentage points after using the gel of the combination without mucoadhesive ability (Group B). No side effects were observed in any group. The statistical significance of the data obtained for group A can be attributed to the mucoadhesive ability of a combination of metronidazolebenzoate, chlorhexidine and benzocaine.
Описанные клинические испытания подтвердили эффективность мукоадгезивной стоматологической гелевой композиции, соответствующей настоящему изобретению, для лечения следующих патологических состояний, таких как:The described clinical trials have confirmed the effectiveness of the mucoadhesive dental gel composition of the present invention for the treatment of the following pathological conditions, such as:
а. Хронический гингивит (отечный, гиперпластический и атрофический)a. Chronic gingivitis (edematous, hyperplastic and atrophic)
b. Острый язвенный гингивитb. Acute ulcerative gingivitis
с. Хронический периодонтитfrom. Chronic periodontitis
d. Для предупреждения постэкстракционных инфекций (луночковый постэкстракционный альвеолит)d. For the prevention of post-extraction infections (hole-hole post-extraction alveolitis)
е. При возвратном афтозном стоматите (язвенном)e. With recurrent aphthous stomatitis (ulcerative)
f. Зубная боль вследствие инфицирования.f. Toothache due to infection.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные выше, приведены только для предоставления описания настоящего изобретения с помощью примеров и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение. Различные модификации и изменения, которые могут быть внесены в представленное описание специалистами с общей подготовкой в данной области техники, также охватываются настоящим изобретением и должны быть включены в сущность и объем настоящей заявки и формулы изобретения.It should be understood that the examples and embodiments described above are provided only to provide a description of the present invention using examples and should not be construed as in any way limiting the present invention. Various modifications and changes that may be made to the present description by specialists with general training in the art are also covered by the present invention and should be included in the essence and scope of the present application and claims.
Claims (23)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002116434/15A RU2242963C2 (en) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Mucoadhesive composition for treating stomatological diseases and method for its obtaining |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002116434/15A RU2242963C2 (en) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Mucoadhesive composition for treating stomatological diseases and method for its obtaining |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002116434A RU2002116434A (en) | 2004-01-27 |
| RU2242963C2 true RU2242963C2 (en) | 2004-12-27 |
Family
ID=34387084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002116434/15A RU2242963C2 (en) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Mucoadhesive composition for treating stomatological diseases and method for its obtaining |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2242963C2 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2466707C1 (en) * | 2011-12-21 | 2012-11-20 | Юлия Витальевна Шикова | Dental stick for treating inflammatory periodontal diseases |
| WO2014014389A2 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Markov Iliya Aleksandrovich | "dentoferon" pharmaceutical composition in the form of a gel for the prophylaxis and treatment of periodontal diseases |
| RU2657554C1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-06-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кировский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России) | Anti-inflammatory agent for prevention and treatment of periodontitis |
| RU2678199C1 (en) * | 2018-05-11 | 2019-01-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treatment of alveolitis tooth hole |
| RU2812907C1 (en) * | 2023-05-30 | 2024-02-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating recurrent aphthosic stomatitis in patients with chronic biliary-dependent pancreatitis with symptoms of gastroesophageal reflux disease |
-
2002
- 2002-06-19 RU RU2002116434/15A patent/RU2242963C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГРИШКИНА М.Г. "Комплексное лечение больных пародонтитом с применением медикаментозных средств" Автореферат на соискание ученой степени к.м.н. - М., 1999, с.8-10. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2466707C1 (en) * | 2011-12-21 | 2012-11-20 | Юлия Витальевна Шикова | Dental stick for treating inflammatory periodontal diseases |
| WO2014014389A2 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Markov Iliya Aleksandrovich | "dentoferon" pharmaceutical composition in the form of a gel for the prophylaxis and treatment of periodontal diseases |
| WO2014014389A3 (en) * | 2012-07-18 | 2014-03-20 | Markov Iliya Aleksandrovich | Composition in gel form for the prophylaxis and treatment of periodontal diseases |
| RU2657554C1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-06-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кировский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России) | Anti-inflammatory agent for prevention and treatment of periodontitis |
| RU2678199C1 (en) * | 2018-05-11 | 2019-01-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treatment of alveolitis tooth hole |
| RU2812907C1 (en) * | 2023-05-30 | 2024-02-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating recurrent aphthosic stomatitis in patients with chronic biliary-dependent pancreatitis with symptoms of gastroesophageal reflux disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002116434A (en) | 2004-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0404558B1 (en) | Liquid polymer composition, and method of use | |
| US5438076A (en) | Liquid polymer composition, and method of use | |
| EP0430474B1 (en) | Sustained release compositions for treating periodontal disease | |
| JP7438284B2 (en) | Hypertonic antimicrobial therapeutic composition | |
| PL205148B1 (en) | Use of chemotherapeutic agents for topical treatment | |
| EP1392364B1 (en) | Liquid polymer composition for prevention and treatment of the oral cavity diseases | |
| US6017516A (en) | Pharmaceutical dental formulation for topical application of metronidazole benzoate and chlorhexidine gluconate | |
| EP3481428B1 (en) | Orally dissolving mucoadhesive films in managing oral care | |
| US20050214230A1 (en) | Novel stomatological gel | |
| JPH09503504A (en) | Use of azithromycin for the treatment of adult periodontitis and topical composition for this use | |
| Steinberg et al. | Dental drug-delivery devices: local and sustained-release applications | |
| CN1883461A (en) | Sustained-releasing oral mucosa medicinal film | |
| RU2242963C2 (en) | Mucoadhesive composition for treating stomatological diseases and method for its obtaining | |
| JP2619257B2 (en) | Oral preparation for periodontal disease prevention and treatment | |
| Swapna et al. | Pharmacotheurapetics in Prosthodontics-A Review | |
| WO2004000253A1 (en) | Improved pharmaceutical dental formulations | |
| RU2288699C2 (en) | Gel composition for treatment of stomatological disease and method for its preparing | |
| WO2019136022A1 (en) | Periodontal disease therapy | |
| JP6333998B2 (en) | Oral delivery system | |
| CN1686145A (en) | Doxycycline oral cavity adhesion tablet | |
| JP2895343B2 (en) | Treatment for occlusal trauma | |
| US6372784B1 (en) | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds | |
| Faramarzi et al. | Effects of Locally Delivered Doxycycline on Periodontal Clinical Parameters and Gingival Crevicular Fluid Matrix Metalloproteinase-8 | |
| UA125272C2 (en) | Agent in the form of gel composition “benzidaflaziverdin” with prolonged action for the treatment of periodontal diseases | |
| Sharma et al. | A NOVEL APPROACH TO CONTROL PERIODONTAL DISEASES: A PERIODONTAL IMPLANT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180620 |