RU2233162C2 - Medicinal combination comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and inhibitor, inductor or substrate for p-450 3a4 isozyme - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, biochemistry, medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to non-interacting combination of medicinal agents comprising HMG-CoA-reductase inhibitor that represents (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidine-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or its pharmaceutically acceptable salt, and medicinal agent that represents inhibitor, inductor or substrate for cytochrome P-450 3A4 isozyme. The combination is used in treatment of hyperlipidemia in humans in the process of immunosuppressive chemotherapy treatment. The combination doesn't cause adverse responses in patent determined by metabolism of a medicinal agent with P-450 dependent enzyme.

EFFECT: valuable medicinal properties of agent.

15 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к невзаимодействующим лекарственным комбинациям ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил (ГМГ-КоА) кофермента A(HMG-CoA) редуктазы, который представляет (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (называемую далее “агентом”) и лекарственного средства, которое представляет собой либо индуктор, ингибитор, либо субстрат цитохрома Р450, в частности 3А4 изофермента цитохрома Р450. Некоторые комбинации используют при лечении гиперлипидемии у людей, подвергающихся иммуносупрессорной химиотерапии. Предпочтительная комбинация включает агент и фибратный препарат, при этом изобретение относится также к использованию такой комбинации при лечении гиперлипидемии у млекопитающих и к лекарственным препаратам, содержащим такую комбинацию, которые предназначены для использования в терапии такого рода.The invention relates to non-interacting drug combinations of a 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG-CoA) coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, which is (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2 - [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the “agent”) and a medicament which is either inducer, inhibitor, or substrate of cytochrome P450, in particular 3A4 isoenzyme of cytochrome P450. Some combinations are used in the treatment of hyperlipidemia in people undergoing immunosuppressive chemotherapy. A preferred combination includes an agent and a fibrate preparation, the invention also relates to the use of such a combination in the treatment of hyperlipidemia in mammals and to drugs containing such a combination that are intended for use in therapy of this kind.

Гиперхолестеринемия представляет собой один "из весьма серьезных факторов риска развития атеросклероза, который связан с поражением венечной артерии (включая развитие стенокардии, инфаркта миокарда и смертность), сосудистого удара (включая цереброваскулярные приступы и временное нарушение мозгового кровообращения) и окклюзии периферических артерий. Существует несколько типов гиперхолестеринемии. Выраженность гиперхолестеринемии может оказывать влияние на проводимую терапию, но в целом считается, что любое снижение уровня холестерина в плазме крови ведет к снижению риска развития указанных патологий. Улучшение диеты и повышение физической активности являются существенными первыми ступенями, выполнение которых необходимо продолжать и впредь, даже в том случае, если назначена лекарственная терапия, несмотря на то, что лечебный потенциал лекарственной терапии существенно выше. В настоящее время доступны несколько видов для проведения лекарственной терапии гиперхолестеринемии. Существуют специальные руководства по лечению гиперхолестеринемии, например, руководство American Heart associahion (Американской Ассоциации Сердца) (AHA) (Anon, 1988), Пополняемые таблицы Шеффилда (Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29) и Рекомендации группы Европейского Общества кардиологов (Pyorala 1994).Hypercholesterolemia is one of the “very serious risk factors for the development of atherosclerosis, which is associated with damage to the coronary artery (including the development of angina pectoris, myocardial infarction and mortality), vascular stroke (including cerebrovascular attacks and temporary cerebrovascular accident) and peripheral artery occlusion. There are several types hypercholesterolemia: The severity of hypercholesterolemia can affect the therapy, but it is generally believed that any reduction in cholesterol levels in plasma leads to a decrease in the risk of developing these pathologies.Improving the diet and increasing physical activity are significant first steps, the implementation of which must be continued in the future, even if drug therapy is prescribed, despite the fact that the therapeutic potential of drug therapy is significant Above, there are currently several types available for the treatment of hypercholesterolemia. There are special guidelines for the treatment of hypercholesterolemia, for example, GUT American Heart associahion (American Heart Association) (AHA) (Anon, 1988), Sheffield Reloadable tables (Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29) and the recommendations of the group of the European Society of Cardiology (Pyorala 1994).

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы наиболее часто назначаются для лечения гиперхолестеринемии. В случае ингибирования стадией, контролирующей скорость, является биосинтез холестерина, и указанные агенты эффективно снижают концентрацию в плазме крови атерогенных частиц, содержащих холестерин, таких как липопротеин низкой плотности (ЛНП-Х) и липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП-Х). Частичное ингибирование синтеза холестерина в печени вызывает положительную регуляцию уровня рецепторов ЛНП-Х в мембранах печени, которые ответственны за освобождение кровеносного русла от ЛНП-Х. Кроме того, считается, что сниженный уровень синтеза холестерина в печени приводит к умеренному снижению секреции печенью ЛОНП-Х частиц. Клинические испытания, проведенные с некоторыми ингибиторами HMG-CoА редуктазы, например, в рамках скандинавской программы исследования симвастатина (Scandinavian Simvastatin Survival Study), подтвердили, что использование таких средств ведет к снижению заболеваемости и смертности и даже может стимулировать регрессию атеросклеротического поражения сосудов. Имеющиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке различные ингибиторы HMG-CoА редуктазы получили общее название “статины”.HMG-CoA reductase inhibitors are most commonly prescribed for the treatment of hypercholesterolemia. In the case of inhibition, the step in controlling the rate is cholesterol biosynthesis, and these agents effectively reduce the plasma concentration of atherogenic particles containing cholesterol, such as low density lipoprotein (LDL-X) and very low density lipoprotein (VLDL-X). Partial inhibition of cholesterol synthesis in the liver causes a positive regulation of the level of LDL-X receptors in the liver membranes, which are responsible for the release of the bloodstream from LDL-X. In addition, it is believed that a decreased level of cholesterol synthesis in the liver leads to a moderate decrease in liver secretion of VLDL-X particles. Clinical trials conducted with some HMG-CoA reductase inhibitors, for example, as part of the Scandinavian Simvastatin Survival Study program, have confirmed that the use of such drugs reduces morbidity and mortality and can even stimulate regression of atherosclerotic vascular disease. The various HMG-CoA reductase inhibitors currently available on the pharmaceutical market are collectively referred to as “statins”.

Несмотря на впечатляющие результаты использования статинов в лечении, в некоторых случаях удается достичь лишь результатов, существенно ниже оптимальных, особенно в случае лечения более тяжелых форм гиперхолестеринемии. Такого рода результат может быть связан с обратимым повышением уровня печеночных трансаминаз при высоких дозах статинов, а также с отличиями в эффективности различных статинов. У 0,8% пациентов при лечении их низкими дозами аторвастатина было обнаружено клинически значимое повышение (т.е. более чем в 3 раза превышение верхней границы нормы (ВГН)) уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, и при повышении доз аторвастатина (Липитор^ТМ (Lipitor^ТМ))] указанный процент также увеличивался [по данным Европейской аннотации по характеристикам продукта (АПХ (SmPC)). Во всех случаях наблюдаемый эффект зависел от дозы и был обратимым. В целом, случаи повышения уровня АЛТ оказывают влияние с точки зрения ограничения возможности повышения дозы статинов, но не ограничивают дальнейшее повышение эффективности препарата.Despite the impressive results of using statins in treatment, in some cases it is possible to achieve only results that are significantly lower than optimal, especially in the case of treatment of more severe forms of hypercholesterolemia. This kind of result can be associated with a reversible increase in hepatic transaminases at high doses of statins, as well as with differences in the effectiveness of various statins. In 0.8% of patients, when treating them with low doses of atorvastatin, a clinically significant increase (i.e., more than 3 times exceeding the upper limit of normal (VGN)) in the level of serum alanine aminotransferase (ALT) was found, and with increasing doses of atorvastatin ( Lipitor ^TM (Lipitor ^TM ))] the indicated percentage also increased [according to the European Annotation for Product Characteristics (APC (SmPC)). In all cases, the observed effect was dose dependent and was reversible. In general, cases of increased ALT levels have an effect in terms of limiting the possibility of increasing the dose of statins, but do not limit a further increase in the effectiveness of the drug.

Первое поколение статинов (таких как ловастатин, правастатин и симвастатин, являющихся пролекарственными производными грибковых метаболитов, а также флувастатин), характеризовалось тем, что они приводили лишь к ограниченному снижению содержания холестерина, до момента достижения дозы, ограничивающей дальнейший рост дозировок в связи с повышением уровня сывороточной АЛТ. Второе поколение статинов - “суперстатины” (такие как аторвастатин, представляющие собой синтетические соединения, структурно отличающиеся от соединений первого поколения), действующие как ингибиторы, отличаются тем, что снижают в значительно большей степени, чем более раннее поколение статинов, показатели холестерина, до момента достижения той дозы, которая ограничивается повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. Так, аторвастатин был более успешным, чем первое поколение статинов. С момента начала применения в США аторвастатина уровень продаж этого препарата удвоился за год - с 1997 г. до 1998 г. и составил 2,2 млрд. долларов, при этом количество рецептов, выписываемых на этот препарат, достигло 38% от числа всех средств, снижающих холестерин, выписываемых в США, и в настоящее время этот препарат относится к числу наиболее широко применяемых в США (Warner-Lambert, 1998, годовой отчет).The first generation of statins (such as lovastatin, pravastatin, and simvastatin, which are prodrug derivatives of fungal metabolites, as well as fluvastatin), were characterized by the fact that they led only to a limited decrease in cholesterol, until a dose was limited, which limits the further increase in dosage due to an increase in the level serum ALT. The second generation of statins - “superstatins” (such as atorvastatin, which are synthetic compounds structurally different from the first generation compounds), acting as inhibitors, are characterized in that they lower cholesterol levels to a much greater extent than the earlier generation of statins, up to the moment achieve the dose, which is limited by an increase in serum ALT levels. So, atorvastatin was more successful than the first generation of statins. Since the start of the use of atorvastatin in the United States, the level of sales of this drug has doubled over the year - from 1997 to 1998 and amounted to $ 2.2 billion, while the number of prescriptions for this drug reached 38% of all funds cholesterol-lowering drugs prescribed in the United States, and this drug is currently one of the most widely used in the United States (Warner-Lambert, 1998, annual report).

К числу побочных эффектов, кроме общих известных для статинов неблагоприятных реакций, относится миопатия, определяемая по симптомам мышечной боли, хрупкости и слабости мышц в сочетании с характерным повышением креатинкиназного (КК) индекса, более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы (ВГН). Указанное побочное действие не рассматривают как связанное с дозой, и, кроме того, встречаются другие побочные эффекты, которые являются потенциально более серьезными и, следовательно, доставляют больше проблем. В тяжелых случаях может развиться рабдомиолиз, угрожающее для жизни состояние, которое может в некоторых случаях сопровождаться почечной недостаточностью. Частота возникновения повышенных показателей КК (т.е. более 10 ВГН - 2 случая в течение по меньшей мере 1 недели без симптомов = миозит в соответствии с критериями ФДА) для статинов составляет 3,1% (АПХ для аторвастатина). В частности, миопатию и рабдомиолиз связывают с применением статинов в сочетании с гемфиброзилом, ниацином, циклоспорином или эритромицином (Hunninghake H., et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28), которые являются субстратами для изофермента 3А4 цитохрома Р450. Возрастание уровня побочных эффектов в случае приема комбинации статина с каким-либо одним препаратом из числа указанных выше можно отнести к взаимодействию лекарственных средств в комбинации, связанному с метаболизмом большинства статинов, которые определяются одним и тем же агентом - изоферментом 3А4 цитохрома Р450. В этой связи, когда вводится лекарственное средство, метаболизируемое под действием Р450-3А4, вместе со статином, который также метаболизируется под действием Р450-3А4, вероятность возникновения рассматриваемых выше побочных эффектов при этом повышается. Увеличение числа побочных реакций, таких как поражение мышц, связано, скорее всего, с повышением уровня статинов в мышечных клетках, что ведет к ингибированию процессов фарнезилирования и геранилгеранилирования мышечных белков. Повышенные уровни статинов могут быть вызваны любым средством, которое воздействует на Р450-3А4. Поэтому на всех имеющихся в настоящее время на фармацевтическом рынке статиновых препаратах имеется предупреждение о том, что в некоторых случаях не рекомендуется и даже противопоказано применение их с лекарствами, которые метаболизируются Р450-3А4.Among the side effects, in addition to the general adverse reactions known for statins, are myopathy, determined by the symptoms of muscle pain, fragility and muscle weakness, combined with a characteristic increase in creatine kinase (CC) index, more than 10 times relative to the upper limit of normal (VGN). The indicated side effect is not considered to be dose related, and in addition, other side effects that are potentially more serious and therefore cause more problems are encountered. In severe cases, rhabdomyolysis may develop, a life-threatening condition that may in some cases be accompanied by renal failure. The incidence of elevated QC values (i.e., more than 10 VGN - 2 cases for at least 1 week without symptoms = myositis according to the FDA criteria) for statins is 3.1% (APH for atorvastatin). In particular, myopathy and rhabdomyolysis are associated with the use of statins in combination with gemfibrozil, niacin, cyclosporin or erythromycin (Hunninghake H., et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28), which are substrates for the 3A4 cytochrome isoenzyme P450 An increase in the level of side effects when taking a combination of statin with any one of the above drugs can be attributed to the interaction of drugs in combination associated with the metabolism of most statins, which are determined by the same agent - isoenzyme 3A4 of cytochrome P450. In this regard, when a drug is metabolized under the action of P450-3A4, along with a statin, which is also metabolized under the influence of P450-3A4, the likelihood of the side effects discussed above increases. An increase in the number of adverse reactions, such as muscle damage, is most likely associated with an increase in the level of statins in muscle cells, which leads to an inhibition of the processes of farnesylation and geranyl geranylation of muscle proteins. Elevated statin levels can be caused by any drug that acts on P450-3A4. Therefore, all statin drugs currently available on the pharmaceutical market have a warning that in some cases their use with drugs that are metabolized by P450-3A4 is not recommended or even contraindicated.

Почти все лекарства метаболизируются до некоторой степени в организме человека, в основном с образованием менее растворимого в липиде соединения, которое при этом легче выделяется почками или печеночной желчью. Печень представляет собой основной участок, где осуществляется метаболизм лекарственных средств, и поэтому многие ферменты, принимающие участие в метаболизации тех или иных лекарственных веществ, содержатся в большой концентрации в эндоплазматическом ретикулюме (которые при гомогенизации образуют микросомы) паренхимных клеток печени (гепатоцитах). Цитохром Р450 охватывает крупный класс ферментов, участвующих в метаболизации лекарств, представляя собой семейство изоферментов, локализованных в микросомах печени. Метаболизм большинства широко используемых лекарственных веществ осуществляют шесть специфичных изоферментов Р450, а именно: Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4.Almost all drugs are metabolized to some extent in the human body, mainly with the formation of a less lipid-soluble compound, which is more easily excreted by the kidneys or liver bile. The liver is the main site where the metabolism of drugs is carried out, and therefore many enzymes involved in the metabolism of certain drugs are contained in high concentrations in the endoplasmic reticulum (which form microsomes during homogenization) of liver parenchymal cells (hepatocytes). Cytochrome P450 covers a large class of enzymes involved in drug metabolism, representing a family of isoenzymes localized in liver microsomes. The metabolism of most commonly used drugs is carried out by six specific P450 isoenzymes, namely: P450-1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.

Основным недостатком используемых в настоящее время “суперстатина” - аторвастатина является то, что он метаболизируется ферментами класса цитохрома Р450, в частности изоферментом 3А4, что может вызывать лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые относятся к индукторам, ингибиторам или субстратам того же фермента Р450, который участвует в метаболизации аторвастатина. При этом все статины первого поколения также метаболизируются цитохромом Р450. Однако уровень метаболизации правастатина достаточно низкий, что позволяет рассматривать его как менее восприимчивый к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. В этой связи, несмотря на более низкую эффективность правастатина при использовании его в допустимых дозах, в настоящее время для целей снижения гиперхолестеринемии, когда вероятность возникновения лекарственных взаимодействий неприемлемо высока, применяют именно этот препарат в сочетании с другими лекарственными средствами.The main disadvantage of the currently used “superstatin” - atorvastatin is that it is metabolized by enzymes of the cytochrome P450 class, in particular 3A4 isoenzyme, which can cause drug interactions with other drugs, which are inducers, inhibitors or substrates of the same P450 enzyme, which involved in the metabolism of atorvastatin. Moreover, all first-generation statins are also metabolized by cytochrome P450. However, the level of metabolism of pravastatin is quite low, which allows us to consider it as less susceptible to clinically significant drug interactions. In this regard, despite the lower effectiveness of pravastatin when used in acceptable doses, it is currently used in combination with other drugs to reduce hypercholesterolemia, when the likelihood of drug interactions is unacceptably high.

(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, кальциевая соль которой показана ниже, называемая далее агентом, также представляет собой статин, принадлежащий к классу веществ, которые сейчас стали называть “суперстатины”.(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic an acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the calcium salt of which is shown below, hereinafter referred to as an agent, is also a statin, belonging to the class of substances that are now called “superstatins”.

Указанный агент раскрыт в заявке на Европейский патент, публикация No.052 11471 и в (Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444), как ингибитор HMG-СоА редуктазы, который представляет собой основной лимитирующий фермент в биосинтезе холестерина. Описано применение агента при лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинимии и атеросклероза.The specified agent is disclosed in European Patent Application Publication No. 052 11471 and in (Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444) as an inhibitor of HMG-CoA reductase, which is the main limiting enzyme in cholesterol biosynthesis. The use of the agent in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and atherosclerosis is described.

Агент не метаболизируется цитохромом Р450-3А4 и в этой связи не несет того потенциала в плане лекарственных взаимодействий, который свойственен современным “суперстатинам”, например, аторвастатину, или любому другому доступному в настоящее время для применения статину.The agent is not metabolized by cytochrome P450-3A4 and in this regard does not bear the potential in terms of drug interactions that is characteristic of modern “superstatins”, for example, atorvastatin, or any other statin currently available for use.

Исходя из вышесказанного, авторы представляют в качестве объекта изобретения невзаимодействующую лекарственную комбинацию, включающую ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой агент, и лекарственное вещество, которое является индуктором, ингибитором или субстратом цитохрома Р450, в частности изофермента 3А4.Based on the foregoing, the authors present as an object of the invention a non-interacting drug combination comprising an HMG-CoA reductase inhibitor, which is an agent, and a drug substance that is an inducer, inhibitor or substrate of cytochrome P450, in particular 3A4 isoenzyme.

Другим объектом изобретения является применение ингибитора HMG-CoA редуктазы, представляющего собой агент для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в комбинационной терапии с использованием лекарственного средства, которое представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента 3А4.Another object of the invention is the use of an HMG-CoA reductase inhibitor, which is an agent for the manufacture of a medicament for use in combination therapy using a medicament which is an inhibitor, inducer or substrate of P450, in particular its 3A4 isoenzyme.

Еще одним объектом настоящего изобретения является использование лекарственного средства, представляющего собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента 3А4, для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в комбинационной терапии с использованием ингибитора HMG-CoA редуктазы, представляющего собой агент.Another object of the present invention is the use of a drug, which is an inhibitor, inducer or substrate of P450, in particular, its isoenzyme 3A4, to obtain a medicinal product intended for use in combination therapy using an HMG-CoA reductase inhibitor, which is an agent.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая агент, лекарственное средство, представляющее собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента 3А4, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или адъювант.Another object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising an agent, a drug, which is an inhibitor, inducer or substrate of P450, in particular its 3A4 isoenzyme, and a pharmaceutically acceptable diluent, carrier or adjuvant.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая упаковка, включающая первое лекарственное средство, представляющее собой агент, и второе лекарственное средство, представляющее собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента ЗА4.Another object of the present invention is a pharmaceutical package comprising a first drug, which is an agent, and a second drug, which is an inhibitor, inducer or substrate of P450, in particular, its isoenzyme ZA4.

Термин “индуктор Р450” относится к лекарственному средству, которое повышает скорость, с которой фермент Р450, в частности, его изофермент 3А4, метаболизирует субстрат, например, за счет повышения активности фермента Р450, снижения уровня биологической инактивации фермента Р450 или повышения уровня транскрипции гена Р450.The term “P450 inducer” refers to a drug that increases the rate at which the P450 enzyme, in particular its isoenzyme 3A4, metabolizes the substrate, for example, by increasing the activity of the P450 enzyme, reducing the level of biological inactivation of the P450 enzyme or increasing the level of transcription of the P450 gene .

Термин “ингибитор Р450” относится к лекарственному средству, которое снижает скорость, с которой фермент Р450, в частности, его изофермент 3А4, метаболизирует субстрат, например, за счет снижения активности фермента Р450 или снижения уровня транскрипции гена Р450.The term “P450 inhibitor” refers to a drug that reduces the rate at which the P450 enzyme, in particular its 3A4 isoenzyme, metabolizes the substrate, for example, by reducing the activity of the P450 enzyme or by reducing the transcription level of the P450 gene.

Термин “субстрат Р450” обозначает лекарственное средство, которое метаболизируется ферментом Р450, в частности, его изоферментом 3А4.The term “P450 substrate" refers to a drug that is metabolized by the P450 enzyme, in particular, its 3A4 isoenzyme.

Термин “невзаимодействующая лекарственная комбинация” обозначает сочетание лекарственных средств, которое не вызывает развитие побочных реакций у пациента при использовании данной комбинации, определяемых метаболизацией лекарственного средства ферментом Р450, в частности, его изоферментом 3А4. Считается, что в некоторых ситуациях лекарственное взаимодействие все-таки может иметь место между двумя такими входящими в комбинацию лекарственными средствами посредством другого механизма, не связанного с метаболизмом лекарственных средств, такого как влияние на степень поглощения лекарства.The term "non-interacting drug combination" means a combination of drugs that does not cause the development of adverse reactions in the patient when using this combination, determined by the metabolism of the drug by the P450 enzyme, in particular, its isoenzyme 3A4. It is believed that in some situations, drug interaction can still take place between two such combination drugs by another mechanism not related to drug metabolism, such as the effect on the degree of drug absorption.

Является ли данное лекарственное средство для фермента Р450, его ингибитором, индуктором или субстратом, может легко определить с использованием имеющихся в данной области средств любой специалист со средним уровнем знаний. Используемые для этого процедуры могут включать воздействие меченных радиоактивными изотопами лекарственных средств на гепатоциты или микросомы гепатоцитов или выделение фермента Р450 с введением его в методики аналитического разделения, например, методом ВЭЖХ, с последующей идентификацией образования метаболита. В настоящем описании раскрывается специфическая процедура такого тестирования.Whether a given drug for the P450 enzyme is an inhibitor, inducer or substrate can be easily determined using any specialist in the art with an average level of knowledge. The procedures used for this may include exposure of radiolabeled drugs to hepatocytes or microsomes of hepatocytes or isolation of the P450 enzyme with its introduction into analytical separation techniques, for example, by HPLC, followed by identification of the formation of the metabolite. A specific procedure for such testing is disclosed herein.

В контексте настоящего описания термин “комбинация” означает, что либо агент и лекарственное средство в комбинации вводятся вместе в составе одной и той же фармацевтической лекарственной формы, либо агент и лекарственное средство вводятся раздельно. В случае раздельного введения компонентов комбинации указанное введение может осуществляться либо одновременно, либо последовательно.In the context of the present description, the term “combination” means that either the agent and the drug in combination are administered together in the same pharmaceutical dosage form, or the agent and the drug are administered separately. In the case of separate administration of the components of the combination, said administration can be carried out either simultaneously or sequentially.

Было обнаружено, что агент не метаболизируется в значительной мере изоферментами 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 основного цитохрома Р450. И это составило еще один аспект изобретения.It was found that the agent is not significantly metabolized by isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4 of the main cytochrome P450. And this constituted another aspect of the invention.

Предпочтительные невзаимодействующие комбинации согласно настоящему изобретению включают те из них, в которых агент объединен с лекарственным средством, которое участвует в процессе снижения уровня холестерина и является также ингибитором, индуктором или субстратом Р450-3А4. Соответствующие примеры включают фибраты, такие как безафибрат, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфибризол (предпочтительно фенофибрат), и ниацин. Конкретные варианты реализации предпочтительного варианта изобретения описаны ниже, в разделе Б.Preferred non-interacting combinations according to the present invention include those in which the agent is combined with a drug that is involved in the process of lowering cholesterol and is also an inhibitor, inducer or substrate of P450-3A4. Suitable examples include fibrates such as bezafibrate, clofibrate, ciprofibrate, fenofibrate and gemfibrizole (preferably fenofibrate), and niacin. Specific embodiments of a preferred embodiment of the invention are described below in section B.

Предпочтительные невзаимодействующие комбинации согласно настоящему изобретению включают те из них, в которых агент объединен с лекарственным средством, которое применяется при лечении сердечно-сосудистых состояний и является также ингибитором, индуктором или субстратом Р450-3А4. Соответствующие примеры включают дигитоксин, дилтиазем, лозартан, нифедипин, хинидин, верапамил и варфарин.Preferred non-interacting combinations according to the present invention include those in which the agent is combined with a drug that is used in the treatment of cardiovascular conditions and is also an inhibitor, inducer or substrate of P450-3A4. Suitable examples include digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipine, quinidine, verapamil and warfarin.

Предпочтительные невзаимодействующие комбинации согласно настоящему изобретению включают те из них, в которых агент объединен с циклоспорином и/или такролимусом (FK506) и может в связи с этим использоваться при лечении пациентов, имеющих повышенный уровень холестерина, и которые готовятся к трансплантации или подвергались такой операции в недавнем прошлом. Конкретные варианты реализации указанного аспекта изобретения описаны ниже.Preferred non-interacting combinations according to the present invention include those in which the agent is combined with cyclosporin and / or tacrolimus (FK506) and can therefore be used in the treatment of patients with high cholesterol and who are preparing for or undergoing such surgery in recent past. Specific embodiments of this aspect of the invention are described below.

Предпочтительные пациенты, которым может вводиться комбинация согласно настоящему изобретению, включают тех из них, кто страдает от миопатии или рабдомиолиэа, или тех, кто имел в анамнезе миопатию или рабдомиолиз при лечении ингибитором HMG-СоА редуктазы, который метаболизируется Р450-3А4, например, аторвастатином, симвастатином и ловастатином.Preferred patients to whom the combination of the present invention may be administered include those who suffer from myopathy or rhabdomyolea, or those who have had a history of myopathy or rhabdomyolysis in the treatment of an HMG-CoA reductase inhibitor that is metabolized by P450-3A4, for example, atorvastatin , simvastatin and lovastatin.

Другие аспекты настоящего изобретения включают указанные выше объекты в случаях использования агента в дозах от 5 до 80 мг в день. В том случае, когда в настоящем описании указывается доза от 5 до 80 мг агента в день, другие конкретные диапазоны дозировок, которые представляют собой также независимые аспекты настоящего изобретения, включают (как приемлемые для использования) следующие диапазоны: от 10 до 80 мг в день, от 10 до 60 мг в день, от 10 до 40 мг в день, от 5 до 40 мг в день, от 5 до 20 мг в день, от 10 до 20 мг в день, от 20 до 60 мг в день, от 20 до 40 мг в день и от 40 до 60 мг в день. Конкретные дозировки составляют 5, 10, 20, 40 и 80 мг в день. Особенно хорошо подходит для начала лечения в рамках указанных способов доза агента, составляющая от 5 до 10 мг в день, и в особенности доза, равная 10 мг в день.Other aspects of the present invention include the above objects when using the agent in doses of 5 to 80 mg per day. In the case where a dose of 5 to 80 mg of agent per day is indicated in the present description, other specific dosage ranges, which are also independent aspects of the present invention, include (as acceptable for use) the following ranges: from 10 to 80 mg per day , from 10 to 60 mg per day, from 10 to 40 mg per day, from 5 to 40 mg per day, from 5 to 20 mg per day, from 10 to 20 mg per day, from 20 to 60 mg per day, from 20 to 40 mg per day and 40 to 60 mg per day. Specific dosages are 5, 10, 20, 40 and 80 mg per day. Particularly suitable for initiating treatment within the framework of these methods is a dose of an agent of 5 to 10 mg per day, and in particular a dose of 10 mg per day.

Субстраты для Р450-3А4 включают: ацетаминофен, алдрин, афлентанил, амиодоран, астемизол, бензфетамин, буденозид, карбамазепин, циклофосфамид, циклоспорин, дапсон, дигитоксин, дилтиазем, диазепам, эритромицин, этопозид, флутамид, гидроксиаргинин, ифосфамид, имипрамин, ланзопразол, лидокаин, ловатидин, лозартан, ловастатин, мидразолам, нифедипин, омепразол, хинидин, рапамицин, ретиноевая кислота, стероиды, такролимус, тенипозид, теофиллин, торемифен, триазолам, тролеандомицин, верапамил, варфарин, затозетрон и зонизамид.Substrates for P450-3A4 include: acetaminophen, aldrin, aflentanyl, amiodoran, astemizole, benzfetamine, budenoside, carbamazepine, cyclophosphamide, cyclosporine, dapsone, digitoxin, diltiazem, diazepam, lidofinamine, erythrominophenolamine, erythroxydinamine, , lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipine, omeprazole, quinidine, rapamycin, retinoic acid, steroids, tacrolimus, teniposide, theophylline, toremifene, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatozetron.

Ингибиторы Р450-3А4 включают: клотримазол, этинилэстрадиол, гестоден, итраконазол, кетоконазол, миконазол, дилтиазем, нарингенин, эритромицин, циклоспорин и триацетилолеандомицин.P450-3A4 inhibitors include: clotrimazole, ethinyl estradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazole, miconazole, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyclosporine and triacetyloleandomycin.

Индукторы Р450-3А4 включают: карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, сульфадимидин, сульфинпиразон и триацетилолеандомицин.P450-3A4 inducers include: carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinpyrazone and triacetyleoleandomycin.

Примеры других индукторов, ингибиторов или субстратов Р450 включают те соединения, которые указаны в Drug Metabolism Reviews (1997) Vol.29, Issue 1+2, pp.413-580; Rendic, S. and Di Carlo, F.J. "Human cytochrome P450 enzymes. A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors").Examples of other P450 inducers, inhibitors, or substrates include those indicated in Drug Metabolism Reviews (1997) Vol.29, Issue 1 + 2, pp. 413-580; Rendic, S. and Di Carlo, F.J. "Human cytochrome P450 enzymes. A status report summarizing their reactions, substrates, inducers and inhibitors").

В зависимости от желательной степени снижения холестерина могут вводиться дозы агента в диапазоне от 5 до 80 мг в день и в любом количестве различных стандартных дозированных форм. Дозировки лекарственного компонента, который представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат Р45-3А4, соответствуют тем, которые рекомендованы для каждого из лекарств или которые доступны на фармацевтическом рынке. При этом любой специалист со средним уровнем знаний в данной области в состоянии успешно объединить дозу агента с лекарственным средством, который представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат Р45-3А4, поскольку отсутствует взаимодействие, определяемое Р45-3А4, и нет необходимости производить какие-либо корректировки.Depending on the desired degree of cholesterol reduction, agent doses in the range of 5 to 80 mg per day and in any number of different unit dosage forms may be administered. Dosages of the drug component, which is an inducer, inhibitor or substrate P45-3A4, correspond to those recommended for each of the drugs or which are available on the pharmaceutical market. Moreover, any specialist with an average level of knowledge in this field is able to successfully combine the dose of the agent with the drug, which is an inducer, inhibitor or substrate P45-3A4, since there is no interaction determined by P45-3A4, and there is no need to make any adjustments .

Диапазон дозировок и указанные выше дозы представляют собой независимые объекты настоящего изобретения.The dosage range and the above doses are independent objects of the present invention.

Предпочтительно, агент представляет собой кальциевую соль бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (показана на фиг.1).Preferably, the agent is a calcium salt of bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R, 5S) -3 , 5-dihydroxyhept-6-enoic acid (shown in FIG. 1).

Экспериментальная частьexperimental part

Приведенный ниже эксперимент проводится для определения in vitro пути метаболического превращения [¹⁴С]-меченного агента в гепатоцитах человека, а также для определения конкретных изоферментов Р450, участвующих в метаболизме [¹⁴С]-меченного агента, если такой имеет место и поддается изучению. Указанный эксперимент включает исследование эффекта избранных химических ингибиторов Р450 (см. таблицу 1) на метаболизм [¹⁴С]-меченного агента.The following experiment is carried out to determine the in vitro pathway for the metabolic conversion of [ ¹⁴ C] -labeled agent in human hepatocytes, as well as to determine the specific P450 isoenzymes involved in the metabolism of the [ ¹⁴ C] -labeled agent, if any and can be studied. This experiment includes the study of the effect of selected chemical P450 inhibitors (see table 1) on the metabolism of a [ ¹⁴ C] -labeled agent.

Экспериментальные методыExperimental methods

(1) Метаболизм [¹⁴С]-меченного агента в гепатоцитах человека(1) Metabolism of the [ ¹⁴ C] -labeled Agent in Human Hepatocytes

[¹⁴С]-меченный агент (1 мкМ или при более высокой концентрации, если этого требует соответствующая чувствительность метода анализа) инкубируют с гепатоцитами в культуре, полученной от двух доноров человеческих органов. Инкубацию культур останавливают этанолом на момент времени 0, а также после 6, 24 и 48 часов инкубации и хранят примерно при -20°С до использования в аналитической процедуре. Метаболическая компетентность гепатоцитов подтверждается в определенные временные точки инкубации при определении их способности метаболизировать [¹⁴С]-этоксикумарин (25 мкМ), при этом аликвоты отбираются в метанол в те же временные точки, что и исследуемое соединение.[ ¹⁴ C] -labeled agent (1 μM or at a higher concentration, if required by the corresponding sensitivity of the analysis method) is incubated with hepatocytes in a culture obtained from two donors of human organs. The incubation of the cultures is stopped with ethanol at time 0, as well as after 6, 24 and 48 hours of incubation and stored at about -20 ° C until used in the analytical procedure. The metabolic competence of hepatocytes is confirmed at specific time incubation points when determining their ability to metabolize [ ¹⁴ C] ethoxycoumarin (25 μM), while aliquots are taken into methanol at the same time points as the test compound.

После инкубации [¹⁴С]-ZD4522 с гепатоцитами определяют метаболические профили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Способность гепатоцитов метаболизировать [¹⁴С]-этоксикумарин подтверждается также с помощью метода ВЭЖХ.After incubation of [ ¹⁴ C] -ZD4522 with hepatocytes, metabolic profiles are determined using high performance liquid chromatography (HPLC). The ability of hepatocytes to metabolize [ ¹⁴ C] -ethoxycoumarin is also confirmed by HPLC.

Результаты оценкиEvaluation results

Полученные результаты оценивают по следующим позициям:The results are evaluated in the following positions:

(1) Оценивают, метаболизируют ли применяемые человеческие гепатоциты [¹⁴С]-меченный агент.(1) Evaluate whether the human hepatocytes used metabolize the [ ¹⁴ C] -labeled agent.

(2) Количественно определяют содержание каждого образованного метаболита.(2) Quantify the content of each metabolite formed.

(2) Ферменты, участвующие в метаболизме агента.(2) Enzymes involved in the metabolism of an agent.

[¹⁴С]-меченный агент (в соответствующей концентрации) инкубируют с микросомами из печени человека в отсутствие и в присутствии выбранных ингибиторов Р450 (см. табл.1). Аналогично этому проводят также инкубации [¹⁴С]-меченного агента с индивидуальными изоферментами Р450, образуемыми при гетерологичной экспрессии. Инкубацию останавливают добавлением соответствующего органического растворителя. С использованием метода ВЭЖХ получают метаболические профили инкубируемых соединений.The [ ¹⁴ C] -labeled agent (at the appropriate concentration) is incubated with microsomes from the human liver in the absence and presence of selected P450 inhibitors (see Table 1). Similarly, incubations of the [ ¹⁴ C] -labeled agent with individual P450 isoenzymes formed upon heterologous expression are also carried out. Incubation is stopped by the addition of an appropriate organic solvent. Using the HPLC method, metabolic profiles of incubated compounds are obtained.

Оценка полученных данныхAssessment of data

Данные, полученные в результате указанного исследования, оценивают по следующим позициям:The data obtained as a result of this study are evaluated in the following positions:

(а) Скорость и степень метаболизма [¹⁴С]-меченного агента.(a) The rate and degree of metabolism of the [ ¹⁴ C] -labeled agent.

(б) Сравнивают способность селективных ингибиторов Р450 снижать метаболизм [¹⁴С]-меченного агента для определения изофермента(ов), участвующего(их) в метаболизме [¹⁴С]-меченного агента.(b) Compare the ability of selective P450 inhibitors to reduce the metabolism of the [ ¹⁴ C] -labeled agent to determine the isoenzyme (s) involved (s) in the metabolism of the [ ¹⁴ C] -labeled agent.

Оценивают способность индивидуальных экспрессированных изоформ Р450 метаболизировать [¹⁴С]-меченный агент с той же целью: определить изофермент(ы) Р450, участвующий(ие) в метаболизме [¹⁴С]-меченного агента.The ability of individual expressed P450 isoforms to metabolize [ ¹⁴ C] -labeled agent is assessed for the same purpose: to determine the P450 isoenzyme (s) involved in the metabolism of [ ¹⁴ C] -labeled agent.

(в) Указанные данные, полученные in vitro, могут использоваться для целей прогноза фармакокинетики агента в популяции и вероятного влияния на фармакокинетику агента при его совместном введении с известными ингибиторами/индукторами Р450.(c) The indicated in vitro data can be used to predict the pharmacokinetics of an agent in a population and the likely effect on the pharmacokinetics of an agent when co-administered with known P450 inhibitors / inducers.

Было показано, что агент не подвергается существенной метаболизации целыми гепатоцитами, а также то, что он ингибируется сульфафеназолом и омепразолом.It has been shown that the agent is not significantly metabolized by whole hepatocytes, and also that it is inhibited by sulfaphenazole and omeprazole.

Применение для лечения гиперлипидемии и связанных состояний у пациентов после трансплантации, которые получают иммуносупрессорную терапиюUse for the treatment of hyperlipidemia and related conditions in patients after transplantation who are receiving immunosuppressive therapy

Известно, что два обычно применяемых для ослабления иммунной системы человека препарата - циклоспорин и такролимус (ранее называвшийся FK506) метаболизируются цитохромом Р450-3А4. В частности, известно, что циклоспорин является ингибитором Р450-3А4 и в этой связи может снижать метаболизм любого другого лекарственного средства, которое метаболизируется Р450-3А4. Исходя из этого, в тех случаях, когда предписана иммуносупрессорная терапия, такая как с использованием циклоспорина и такролимуса (особенно циклоспорина), лечащий врач должен соблюдать осторожность в отношении любых других видов лечения, которые могут быть назначены пациенту в сочетании с указанным(и) выше средством(ами).It is known that two drugs commonly used to weaken the human immune system - cyclosporine and tacrolimus (formerly called FK506) are metabolized by cytochrome P450-3A4. In particular, it is known that cyclosporine is an inhibitor of P450-3A4 and in this regard can reduce the metabolism of any other drug that is metabolized by P450-3A4. Based on this, in cases where immunosuppressive therapy is prescribed, such as using cyclosporine and tacrolimus (especially cyclosporine), the attending physician should be careful about any other types of treatment that may be prescribed to the patient in combination with the above (s) agent (s).

Чаще всего иммуносупрессорную терапию используют перед проведением трансплантации у человека, во время этой операции или после нее. В частности, в случае трансплантаций на сердце лечащий врач может также принять решение провести пациенту терапию статинами для снижения риска развития в будущем ишемической болезни сердца, сосудистого удара, окклюзии периферических артерий или заболеваний периферических сосудов, особенно у пациентов с повышенным уровнем холестерина или у больных с нормолипидемией, но которые имеют другие факторы риска, связанные с болезнью сердца. В частности, в особой группе больных (пациенты с человеческими трансплантатами) пациенты имеют высокий риск развития атеросклероза в трансплантированных органах в угрожающей форме и в короткий период времени, связанный частично с хирургическим повреждением кровеносных сосудов во время трансплантации, а также с любыми другими нелеченными состояниями и с проведением иммуносупрессорной терапии. Гиперлипидемия представляет собой общее состояние после трансплантации, даже у тех пациентов, которые не имели гиперлипидемии до трансплантации, и частота развития ее составляет 60-80% от числа реципиентов.Most often, immunosuppressive therapy is used before transplantation in humans, during or after this operation. In particular, in the case of heart transplants, the attending physician may also decide to give the patient statin therapy to reduce the risk of developing coronary heart disease, vascular stroke, peripheral arterial occlusion or peripheral vascular disease in the future, especially in patients with high cholesterol or in patients with normolipidemia, but which have other risk factors associated with heart disease. In particular, in a special group of patients (patients with human transplants), patients have a high risk of developing atherosclerosis in the transplanted organs in an alarming form and in a short period of time, associated in part with surgical damage to blood vessels during transplantation, as well as with any other untreated conditions and with immunosuppressive therapy. Hyperlipidemia is a general condition after transplantation, even in those patients who did not have hyperlipidemia before transplantation, and its frequency of development is 60-80% of the number of recipients.

Известно, что некоторые иммуносупрессоры, такие как стероиды, циклоспорин и такролимус, повышают уровень холестерина в крови пациентов (Wierzbicki AS (1999) IJCP 53 (1) 54-59). Кроме того, циклоспорин и такролимус могут повышать уровень фибриногена и липопротеина у пациента, что способствует прогрессированию атеросклероза у больных после трансплантации (Hohaye H., Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 and Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) 5, 2073-2081). Такой необычно быстро развивающийся атеросклероз встречается примерно у 20% пациентов после трансплантации на сердце через 1 год после операции и у 40-65% - через 5 лет (Chang G. et al. American Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Имеются данные о том, что такой ускоренно развивающийся атеросклероз становится причиной ишемической болезни сердца (ИБС) у 1-18% пациентов к 1 году после проведения трансплантации на сердце и у 20-50% больных - через 3 года (Erdoes LS. J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440). Было показано, что ловастатин, правастатин и симвастатин снижают уровень холестерина у пациентов после проведения операций трансплантации на сердце. В контролируемом исследовании с применением плацебо правастатин привел к росту уровня выживания пациентов через 1 год после трансплантации и существенно снизил частоту отторжения гемодинамического органа. В связи с низкой частотой случаев серьезного лекарственного взаимодействия при проведении иммуносупрессорной терапии правастатином это средство представляет собой препарат первого выбора в курсе лечения больных после трансплантации. Однако, как отмечалось выше, правастатин не снижает уровень липида/холестерина в той же мере, как, например, аторвастатин.It is known that some immunosuppressants, such as steroids, cyclosporine and tacrolimus, increase the level of cholesterol in the blood of patients (Wierzbicki AS (1999) IJCP 53 (1) 54-59). In addition, cyclosporine and tacrolimus can increase the level of fibrinogen and lipoprotein in the patient, which contributes to the progression of atherosclerosis in patients after transplantation (Hohaye H., Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 and Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) 5, 2073-2081). Such unusually rapidly developing atherosclerosis occurs in approximately 20% of patients after heart transplantation 1 year after surgery and in 40-65% after 5 years (Chang G. et al. American Heart Journal (1998), 136 (2), 329 -334). There is evidence that such rapidly developing atherosclerosis causes coronary heart disease (CHD) in 1-18% of patients by 1 year after heart transplantation and in 20-50% of patients after 3 years (Erdoes LS. J. Vasc Surg. (1995) 22, 434-440). Lovastatin, pravastatin, and simvastatin have been shown to lower cholesterol in patients after heart transplant surgery. In a controlled placebo study, pravastatin increased patient survival 1 year after transplantation and significantly reduced the rate of hemodynamic organ rejection. Due to the low incidence of serious drug interactions during immunosuppressive therapy with pravastatin, this drug is the first choice in the course of treatment of patients after transplantation. However, as noted above, pravastatin does not lower lipid / cholesterol levels to the same extent as, for example, atorvastatin.

Обнаружено, что описываемый агент чрезвычайно эффективен при лечении гиперхолестеринемии у пациентов после проведения трансплантации, а также что указанный агент не метаболизируется изоферментом 3А4 цитохрома Р450. Так, было показано при использовании агента в клиническом испытании, что указанный агент может в обычных дозах вводиться пациентам при проведении иммуносупрессорной терапии без развития клинически значимых побочных эффектов, связанных с одновременным применением агента и иммуносупрессорного(ых) препарата(ов) и, кроме того, при этом достигается более высокая степень снижения уровня холестерина, чем это удавалось ранее, например, при использовании правастатина.It was found that the described agent is extremely effective in the treatment of hypercholesterolemia in patients after transplantation, and also that this agent is not metabolized by the 3A4 isoenzyme of cytochrome P450. Thus, it was shown when using the agent in a clinical trial that the specified agent can be administered in normal doses to patients during immunosuppressive therapy without the development of clinically significant side effects associated with the simultaneous use of the agent and immunosuppressive (s) drug (s) and, in addition, this achieves a higher degree of lowering cholesterol than was previously possible, for example, when using pravastatin.

В этой связи авторы предлагают, в качестве первого объекта изобретения, способ проведения безопасной терапии, исключающей лекарственное взаимодействие, по снижению уровня холестерина у больных людей после проведения иммуносупрессорной химиотерапии, включающий введение пациенту указанного агента. Конкретные группы пациентов, которым проводят иммуносупрессорное лечение и которые могут получить пользу от способа лечения согласно настоящему изобретению, включают тех, кто:In this regard, the authors propose, as a first object of the invention, a method of conducting safe therapy, excluding drug interactions, to reduce cholesterol in sick people after immunosuppressive chemotherapy, including the introduction of the specified agent to the patient. Particular groups of patients who undergo immunosuppressive treatment and who may benefit from the treatment method of the present invention include those who:

1) страдают от первичной (тип IIа) гиперхолестеринемии (ЛНП-L≥135 и ТГ<200);1) suffer from primary (type IIa) hypercholesterolemia (LDL-L≥135 and TG <200);

2) страдают от комбинированной (тип IIb) гиперхолестеринемии (ЛНП-Х≥135 и ТГ≥200);2) suffer from combined (type IIb) hypercholesterolemia (LDL-X≥135 and TG≥200);

3) относятся к пациентам с установленной ИБС или другим заболеванием с атеросклеротическим поражением, таким как болезнь периферических сосудов (БПС), сосудистый удар или окклюзия периферических артерий;3) refer to patients with established coronary artery disease or other diseases with atherosclerotic lesions, such as peripheral vascular disease (BPS), vascular stroke, or peripheral artery occlusion;

4) пациенты с высоким риском развития ИБС или другого заболевания с атеросклеротическим поражением, такого как указано в настоящем описании, в связи с сочетанием у них факторов риска. Термин “высокий риск” определен в "Recommendation of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention", Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998 как абсолютный риск развития ИБС, составляющий ≥20% через 10 лет или превышающий 20% при экстраполяции к возрасту 60 лет. Имеет пациент или не имеет высокий риск, можно определить по картам, сопровождающим указанные выше рекомендации, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Так, например, пациент мужского пола в возрасте 40 лет, который курит и имеет повышение систолического давления 180 мм Нg или выше и общую концентрацию холестерина в плазме крови 7 ммоль/л или выше, будет классифицирован как пациент с высокой степенью риска. Аналогично могут использоваться и другие руководства, содержащие рекомендации по снижению факторов риска;4) patients with a high risk of developing coronary artery disease or other diseases with atherosclerotic lesions, such as described in the present description, in connection with a combination of risk factors. The term “high risk” is defined in “Recommendation of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention”, Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998 as the absolute risk of developing coronary heart disease, ≥20% after 10 years or more than 20% when extrapolated to age 60. Whether the patient has or does not have a high risk can be determined by the cards accompanying the above recommendations, which are incorporated into this description by reference. For example, a male patient aged 40 who smokes and has an increase in systolic blood pressure of 180 mm Hg or higher and a total plasma cholesterol concentration of 7 mmol / L or higher will be classified as a high-risk patient. Other guides containing recommendations for reducing risk factors can be used in a similar way;

а) JAMA, June 16, 1993, Vol. 629, No.23, pages 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - в особенности фиг.1 на страницах 3018-3019, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.a) JAMA, June 16, 1993, Vol. 629, No.23, pages 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - in particular FIG. 1 on pages 3018-3019, which is incorporated herein by reference.

б) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69 (811): 359-369 - "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" - в особенности Таблица V и Таблица VI, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.b) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69 (811): 359-369 - "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" - in particular Table V and Table VI, which are incorporated herein by reference.

в) Heart, 1998, 80 Supplement 2: S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - в особенности фиг.1 на страницах S4-S5, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.c) Heart, 1998, 80 Supplement 2: S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - especially FIG. 1 on pages S4-S5, which is incorporated herein by reference.

г) The Lancet, 1995, December 2, Vol 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - в особенности Таблица, приведенная на странице 1468, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.d) The Lancet, 1995, December 2, Vol 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - especially the table on page 1468, which is incorporated into this description by as a link.

5) относятся к пациентам, имеющим диабет I и II типа;5) relate to patients with type I and type II diabetes;

6) относятся к пациентам, которые готовятся к пересадке сердца или уже прошли указанную трансплантацию.6) refer to patients who are preparing for a heart transplant or have already undergone the indicated transplantation.

Терапия статинами проводится с целью достижения у пациента, принимающего иммуносупрессорную химиотерапию:Statin therapy is carried out in order to achieve in a patient receiving immunosuppressive chemotherapy:

1) снижения внутренней толщины атеромы венечной артерии в пределах ≥30%, по данным измерения ВСУТ (IVUS) (внутрисосудистой ультрасонографии);1) decrease in the internal thickness of the coronary artery atheroma within ≥30%, according to the measurement of VSUT (IVUS) (intravascular ultrasonography);

2) снижения ЛНП-Х по меньшей мере на 30, 40 или 50%;2) reduction of LDL-X by at least 30, 40 or 50%;

3) поддержания или повышения уровня ЛВП-Х по меньшей мере на 5, 10 или 15%;3) maintaining or increasing the level of HDL-X by at least 5, 10 or 15%;

4) достижения изменения любого указанного выше параметра лучше, чем при использовании правастатина в аналогичной дозе и за тот же период времени.4) achieving changes in any of the above parameters is better than using pravastatin in the same dose and over the same period of time.

В качестве еще одного объекта изобретения, который определяется тем, что агент не метаболизируется в значительной мере изоферментами Р450, рассматривается возможность более безопасного, чем это практиковалось ранее, введения пациентам в курсе иммуносупрессорной терапии сочетания фибрата и агента. Как отмечалось выше, совместное введение фибрата и статина ранее было связано с высокой частотой развития рабдомиолиэа и миопатии. Кроме того, фибратные препараты взаимодействуют с циклоспорином в связи с тем, что оба этих средства метаболизируются одним и тем же изоферментом Р450. В этой связи использование статина и фибратного препарата в сочетании с иммуносупрессорной терапией прежде было противопоказано в связи с вероятностью серьезных лекарственных взаимодействий (Hunnighake 1992, Wanner С. Kidney Int. (1995) 52 (suppl.), S60-S62; and Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). Однако, если бы это было возможно, было бы желательно вводить фибрат вместе со статином, поскольку известно, что фибраты снижают уровень иных липопротеинов, нежели статины, и в этой связи их объединенное фармакологическое действие будет комплементарным с точки зрения снижающего эффекта и, кроме того, уменьшается вероятность развития ИБС и других указанных выше заболеваний, связанных с атеросклеротическим поражением. Исходя из этого, возможность объединения агента, который не метаболизируется Р450-3А4, с фибратом и иммуносупрессорной терапией можно рассматривать как дополнительную возможность снижения еще в большей мере уровня холестерина у таких больных, чем это удавалось прежде, и более безопасно, чем это могло быть сделано ранее при введении статина, фибрата и иммуносупрессорного средства.As another object of the invention, which is determined by the fact that the agent is not significantly metabolized by P450 isoenzymes, the possibility of safer than previously practiced administration of a combination of a fibrate and an agent to patients in the course of immunosuppressive therapy is considered. As noted above, co-administration of fibrate and statin was previously associated with a high incidence of rhabdomyolia and myopathy. In addition, fibrate drugs interact with cyclosporine due to the fact that both of these drugs are metabolized by the same P450 isoenzyme. In this regard, the use of statin and a fibrate preparation in combination with immunosuppressive therapy has previously been contraindicated in connection with the likelihood of serious drug interactions (Hunnighake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52 (suppl.), S60-S62; and Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). However, if it were possible, it would be desirable to administer fibrate together with statin, since fibrates are known to lower the level of lipoproteins other than statins, and in this regard, their combined pharmacological action will be complementary in terms of reducing effect and, in addition, decreases the likelihood of developing coronary heart disease and other diseases mentioned above associated with atherosclerotic lesions. Based on this, the possibility of combining an agent that is not metabolized by P450-3A4 with fibrate and immunosuppressive therapy can be considered as an additional opportunity to lower cholesterol levels in such patients even more than previously possible, and more safely than could be done. earlier with the introduction of statin, fibrate and an immunosuppressive agent.

Считается, что фибратные препараты действуют через пероксисомальный рецептор-α активатора пролиферации (PPAR-α) и затрагивают генную активацию множества генов, участвующих в образовании атеромы. У пациентов, принимающих фибратные препараты, отмечается более сбалансированное распределение подфракции ЛНП (снижение ЛОНП и повышение ЛВП), сниженный уровень ЛНП и триглициридов, а также некоторое улучшение, связанное с нормализацией чувствительности к инсулину. Примеры фибратных средств включают безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфиброзол.Fibrate preparations are thought to act through the peroxisomal proliferation activator receptor-α (PPAR-α) and affect the gene activation of many genes involved in the formation of atheroma. Patients taking fibrate drugs have a more balanced distribution of LDL subfraction (decreased VLDL and increased HDL), decreased levels of LDL and triglycerides, as well as some improvement associated with the normalization of insulin sensitivity. Examples of fibrate agents include bezafibrate, ciprofibrate, fenofibrate and gemfibrozole.

Термин “безопасная исключающая лекарственное взаимодействие статиновая терапия” в контексте настоящего описания означает, что агент не метаболизируется Р450-3А4 и в этой связи не воздействует на метаболизм средства, вводимого в ходе иммуносупрессорной терапии или наоборот.The term “safe drug-exclusive statin therapy” in the context of the present description means that the agent is not metabolized by P450-3A4 and therefore does not affect the metabolism of an agent administered during immunosuppressive therapy or vice versa.

Заболевания и состояния, при которых может назначаться иммуносупрессорная терапия, включают, кроме указанной выше трансплантации органов, аутоиммунные заболевания, в том числе ревматические расстройства, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, красная волчанка, а также другие аутоиммунные расстройства, такие как идиопатическая тромботическая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия и острый гломерулонефрит.Diseases and conditions in which immunosuppressive therapy can be prescribed include, in addition to the organ transplantation indicated above, autoimmune diseases, including rheumatoid disorders, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, lupus erythematosus, and other autoimmune disorders, such as idiopathic thrombotic purpura, autoimmune hemolytic anemia and acute glomerulonephritis.

Агент может вводиться в то же самое время, что и иммуносупрессорная химиотерапия, или если не в то же самое время, то через короткий период времени после проведения иммуносупрессорной терапии, например, в тот же день, в течение 6, 3, 2 или 1 часа.The agent can be administered at the same time as immunosuppressive chemotherapy, or if not at the same time, then a short period after immunosuppressive therapy, for example, on the same day, for 6, 3, 2 or 1 hour .

Агент может вводиться в соответствии с желательным эффектом снижения уровня холестерина, в диапазоне от 5 до 80 мг в день в любом количестве стандартных дозированных форм, предпочтительно в виде однократного введения в день. Идеальными являются однократные дневные дозы 10, 20 и 40 мг. Предпочтительными дозами являются 20 и 40 мг в день, принимаемые в виде одной дозы.The agent may be administered in accordance with the desired effect of lowering cholesterol, in the range of 5 to 80 mg per day in any number of unit dosage forms, preferably as a single administration per day. Single daily doses of 10, 20, and 40 mg are ideal. Preferred doses are 20 and 40 mg per day, taken as a single dose.

Конкретные иммуносупрессорные средства, которые могут быть объединены с агентом, включают те средства, которые метаболизируются ферментами печени, такими как Р450-3А4, и в этой связи, скорее всего, не будут вызывать лекарственных взаимодействий с агентом. Примеры таких средств включают указанные выше циклоспорин и такролимус, а также кортикостероиды, которые также метаболизируются в печени. Примеры кортикостероидов включают преднизон (особенно широко применяемый в случае трансплантации органов). Предпочтительно по меньшей мере один из иммуносупрессорных средств, если их используют более одного, представляет собой циклоспорин или такролимус, предпочтительно циклоспорин.Specific immunosuppressive agents that can be combined with the agent include those that are metabolized by liver enzymes, such as P450-3A4, and therefore are not likely to cause drug interactions with the agent. Examples of such agents include the above cyclosporine and tacrolimus, as well as corticosteroids, which are also metabolized in the liver. Examples of corticosteroids include prednisone (especially widely used in organ transplantation). Preferably, at least one of the immunosuppressive agents, if more than one is used, is cyclosporin or tacrolimus, preferably cyclosporin.

ПримерExample

Приведенный ниже неограничивающий пример относится к клиническому испытанию и приведен с целью иллюстрации варианта реализации указанного выше аспекта изобретения.

The following non-limiting example relates to a clinical trial and is provided to illustrate an embodiment of the above aspect of the invention.

План испытанияTest plan

Настоящее испытание (см. табл.2) представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с включением параллельной группы. В течение периода времени от 1 до 4 недель после хирургической операции пациентов распределяют случайным образом на группы, получающие либо агент, либо правастатин в течение 52 недель. Лечение пациентов начинают со 2 визита дозой в 10 мг агента или правастатина и затем к 3 визиту дозу титруют в ходе усиленного периода титрования до дозы 20 мг. К моменту 4 визита и в последующие визиты исследователь имеет право повышать дозу каждого лекарства до 40 мг в ходе периода необязательного титрования. При этом пациенты, принимавшие титрованную дозу в 40 мг, могут быть переведены по усмотрению исследователя вновь на дозу 20 мг в результате проведения обратного титрования.The present trial (see Table 2) is a multicenter, randomized, double-blind study involving a parallel group. Over a period of time from 1 to 4 weeks after surgery, patients are randomly assigned to groups receiving either an agent or pravastatin for 52 weeks. Treatment of patients begins with a 2nd visit with a dose of 10 mg of an agent or pravastatin, and then at the 3rd visit, the dose is titrated during the extended titration period to a dose of 20 mg. By the time of the 4th visit and on subsequent visits, the researcher has the right to increase the dose of each medicine to 40 mg during the period of optional titration. In this case, patients taking a titrated dose of 40 mg can be transferred, at the discretion of the researcher, to a dose of 20 mg again as a result of back titration.

План испытанияTest plan

* В случае пациентов, которые к моменту 4 визита, переносили дозу 20 мг агента или правастатина, по усмотрению исследователя, указанную дозу титровали до 40 мг.* In the case of patients who, at the time of the 4th visit, were taking a dose of 20 mg of the agent or pravastatin, at the discretion of the researcher, the specified dose was titrated to 40 mg.

** Рандомизацию проводят в течение 4 недель после трансплантации на сердце, и пациенты при этом не должны получать после хирургии какое-либо иное лечение, направленное на снижение уровня липидов.** Randomization is performed within 4 weeks after heart transplantation, and patients should not receive any other treatment after surgery aimed at lowering lipid levels.

Критерии включения пациентов в испытание:Criteria for including patients in the trial:

(1) перенесли трансплантацию на сердце не более чем за 4 недели до рандомизации;(1) they underwent heart transplantation no more than 4 weeks before randomization;

(2) имеют концентрации ТГ натощак <4,52 ммэль/л (400 мг/дл)(2) have fasting TG concentrations <4.52 mmel / L (400 mg / dL)

Критерии исключения пациентов из испытанияTest exclusion criteria

Любой критерий из приведенного перечня считается достаточным для исключения пациента из испытания:Any criterion from the list is considered sufficient to exclude the patient from the test:

(1) использование любых других препаратов, снижающих холестерин, или продуктов, снижающих липиды, или пищевых добавок после операции перед испытанием;(1) the use of any other cholesterol lowering drugs or lipid lowering products or nutritional supplements after surgery before testing;

(2) наличие в истории болезни серьезных последствий после приема других ингибиторов HMG-CoA редуктазы или реакций гиперчувствительности к ним;(2) the presence in the medical history of serious consequences after taking other HMG-CoA reductase inhibitors or hypersensitivity reactions to them;

(3) беременные женщины, женщины, кормящие грудью, или женщины, которые потенциально могут быть беременными, в том случае, когда они не использовали средств химической или механической контрацепции или имеют положительный результат теста на беременность (анализ на человеческий хорионический β-гонадотропин (β-ХГ, β-HCG);(3) pregnant women, women who are breast-feeding, or women who could potentially be pregnant if they have not used chemical or mechanical contraception or have a positive pregnancy test result (analysis of human chorionic β-gonadotropin (β -CG, β-HCG);

(4) исключаются также пациенты, которые в течение 5 лет до рандомизации имели в истории болезни диабетический кетоацидоз;(4) also excluded are patients who had diabetic ketoacidosis in the medical history for 5 years prior to randomization;

(5) некомпенсированный гипотиреоз, определяемый по превышению ВГН тиреотропного гормона (ТТГ) более чем в 1,5 раза к моменту визита 2, или пациенты, которые в течение предшествующих трех месяцев подвергались заместительной терапии гормоном щитовидной железы;(5) uncompensated hypothyroidism, determined by the excess of thyroid-stimulating hormone (TSH) HHV by more than 1.5 times at the time of visit 2, or patients who underwent thyroid hormone replacement therapy for the previous three months;

(6) использование одновременно других препаратов, что более подробно раскрыто ниже, за исключением иммуносупрессоров и диазепама;(6) the use of other drugs at the same time, which is described in more detail below, with the exception of immunosuppressants and diazepam;

(7) злоупотребление в настоящий период алкоголем или наркотическими веществами;(7) current abuse of alcohol or drugs;

(8) заболевание печени или ее дисфункция в острой фазе, определяемые по повышению ко времени 2 визита ≥1,5 раза ВГН следующих печеночных тестов: АЛТ, ACT или уровня билирубина;(8) liver disease or its dysfunction in the acute phase, determined by an increase in the following hepatic tests by ALT ≥1.5 times the time of 2 visits: ALT, ACT, or bilirubin level;

(9) превышение ко времени 2 визита > 3 раза КК в сыворотке крови;(9) excess by time 2 visits> 3 times QC in blood serum;

(10) повышение креатинина > 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл);(10) an increase in creatinine> 220 μmol / L (2.5 mg / dl);

(11) пациенты с раком или имеющие в истории болезни рак и которые, по мнению исследователя, имеют более чем минимальный риск рецидива;(11) patients with cancer or having a history of cancer and who, according to the researcher, have more than a minimal risk of relapse;

(12) участие в других программах испытания лекарственных препаратов менее чем за 4 недели до распределения пациентов по группам в рамках данного исследования;(12) participation in other drug testing programs less than 4 weeks before the distribution of patients into groups within the framework of this study;

(13) пациенты, распределенные в группы в рамках двойного слепого испытания, но которые затем из него вышли, вновь в него не включаются;(13) patients assigned to groups as part of a double-blind trial, but who then left it, are not included in it again;

(14) серьезное или нестабильное медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, будет отрицательно влиять на степень безвредности или успешность участия пациента в испытании;(14) a serious or unstable medical or psychological condition which, in the opinion of the investigator, will adversely affect the degree of harmlessness or success of the patient's participation in the trial;

(15) пациенты, принимающие цикл заместительной гормональной терапии (3ГТ), цикл пероральной контрацептивной терапии (ПКТ), инъекции прогестерона-депо, или пациенты, которые начали курс нециклической 3ГТ или ПКТ в течение последних 3 месяцев.(15) patients taking a hormone replacement therapy cycle (3GT), an oral contraceptive cycle (PCT), progesterone depot injections, or patients who have started a course of non-cyclic 3GT or PCT in the last 3 months.

Уравнение ФридевальдаFriedewald equation

Уровень ЛНП-Х вычисляют с помощью уравнения Фридевальда следующим образом:The LDL-X level is calculated using the Friedewald equation as follows:

В единицах системы СИ (ммоль/л)In SI units (mmol / L)

ЛНП-Х=Общий холестерин - [ЛВП-Х+Триглицериды/2,2]LDL-X = Total cholesterol - [HDL-X + Triglycerides / 2.2]

В иных единицах не системы СИ (мг/дл)In other units not SI systems (mg / dl)

ЛНП-Х=Общий холестерин - [ЛВП-Х+Триглицериды/5]LDL-X = Total cholesterol - [HDL-X + Triglycerides / 5]

Краткое описание целей программы NCEP по регуляции содержания липидов^а Brief description of NCEP goals of the program on regulation of lipid ^and

Категория риска по классификации NCEP Целевой уровень ЛНП-Х (NCEP)NCEP Risk Category Target LDL-X (NCEP)

Отсутствие ИБС и БПС и 1 илиLack of coronary heart disease and BPS and 1 or

нет факторов риска < 160 мг/длno risk factors <160 mg / dl

Отсутствие ИБС и БПС и 2 илиLack of CHD and BPS and 2 or

более факторов риска < 130 мг/длmore risk factors <130 mg / dl

Клинически выраженные ИБС и БПС ≤100 мг/длClinically expressed coronary heart disease and BPS ≤100 mg / dl

 ^a Второй отчет экспертного совета по идентификации, оценке и лечению высокого уровня холестерина у взрослых людей. Бетесда (MD): Национальный Институт здоровья, Национальный Институт сердца и легких (National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute, 1993, Sep. Report No.93-3095). ^a Second Expert Council Report on the Identification, Evaluation, and Treatment of High Cholesterol in Adults. Bethesda (MD): National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute, 1993, Sep. Report No.93-3095.

NCEP - Национальная обучающая программа по снижению уровня холестерина (National Cholesterol Education Program).NCEP - National Cholesterol Education Program.

Применение для лечения гиперлипидемии и связанных состояний с использованием сочетания агента и фибратного препарата или ниацинаUse for the treatment of hyperlipidemia and related conditions using a combination of an agent and a fibrate drug or niacin

Миопатия и рабдомиолиз могут возникать при использовании статина в сочетании с гемфиброзилом, циклоспорином или эритромицином (HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28), которые представляют собой субстраты Р450 - 3А4. Кроме того, в отчетах отмечается повышение уровня побочных эффектов на введение фибратных препаратов при сопутствующей терапии статинами, таких как синдром типа миозита-гриппа, который изредка возникает у пациентов, принимающих гемфибризол, но возрастает до 5% у пациентов, если им вводят также статин.Myopathy and rhabdomyolysis can occur when statin is used in combination with gemfibrozil, cyclosporin or erythromycin (HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28), which are substrates P450-3A4. In addition, the reports indicate an increase in the level of side effects on the administration of fibrate drugs with concomitant statin therapy, such as myositis-like syndrome, which occasionally occurs in patients taking gemfibrizol, but increases to 5% in patients if they are also given statin.

Сочетание статина с фибратным препаратом противопоказано, как написано на упаковках всех коммерчески доступных статинов и в США, и Европе. Однако, несмотря на возможность развития серьезных лекарственных взаимодействий, врачи все же назначают комбинированную терапию статином и фибратным препаратом пациентам с осложненной гиперхолестеринемией, таким как пациенты с семейной комбинированной гиперлипидемией, когда риск серьезного лекарственного взаимодействия перевешивается пользой, достигаемой при такой комбинированной терапии. На случай назначения комбинированной терапии статином и фибратным препаратом у пациентов рекомендуется регулярно, в типичном случае каждые 6 недель, контролировать показатель КК до достижения стабильных результатов. При этом лечение останавливают, если развиваются симптомы мышечного поражения в сочетании с повышением активности КК. Однако, как указано на упаковке препарата Липитор^ТМ (Lipitor^ТМ), “нет гарантий, что такой контроль [уровня КК] предотвратит развитие тяжелой миопатии".The combination of statin with a fibrate drug is contraindicated, as it is written on the packaging of all commercially available statins in the United States and Europe. However, despite the possibility of developing serious drug interactions, doctors still prescribe combination therapy with statin and fibrate for patients with complicated hypercholesterolemia, such as patients with familial combined hyperlipidemia, when the risk of serious drug interactions outweighs the benefits achieved with such combination therapy. In the case of prescribing combination therapy with statin and a fibrate drug in patients, it is recommended to regularly monitor, in a typical case, every 6 weeks, the QC indicator until stable results are achieved. In this case, treatment is stopped if symptoms of muscle damage develop in combination with an increase in QC activity. However, as indicated on the packaging of the drug Lipitor ^TM (Lipitor ^TM), "there is no assurance that such monitoring [level QC] will prevent the development of severe myopathy".

Авторы обнаружили, что описываемый агент чрезвычайно эффективен при лечении у пациентов смешанной гиперлипидемии и гиперглицеридемии при сочетании фибратного препарата и агента, а также то, что указанный агент не метаболизируется изоферментом 3А4 цитохрома Р450. Так, было показано при использовании агента в клиническом испытании, что указанный агент может в принятых дозах вводиться пациентам, которые также принимают фибратный препарат, без развития клинически значимых побочных эффектов, связанных с одновременным применением агента и фибратного препарата. Кроме того, при использовании агента и фибратного препарата достигается более высокая степень снижения уровня липидов, чем это удавалось ранее. Указанное сочетание наиболее полезно использовать в случае смешанной гиперлипидемии, когда имеется повышенный уровень и ЛНП, и ЛВП, и ТГ.The authors found that the described agent is extremely effective in treating patients with mixed hyperlipidemia and hyperglyceridemia with a combination of a fibrate drug and an agent, as well as the fact that this agent is not metabolized by isoenzyme 3A4 of cytochrome P450. Thus, it was shown, when using the agent in a clinical trial, that the indicated agent can be administered in accepted doses to patients who also take a fibrate drug, without developing clinically significant side effects associated with the simultaneous use of the agent and the fibrate drug. In addition, when using the agent and the fibrate preparation, a higher degree of decrease in lipid levels is achieved than previously possible. The indicated combination is most useful for mixed hyperlipidemia, when there is an increased level of LDL, HDL, and TG.

Исходя из вышесказанного, авторы предлагают, в качестве первого объекта изобретения, способ проведения безопасной комбинированной терапии, исключающей лекарственное взаимодействие, по снижению уровня липидов у млекопитающих, включая человека, предпочтительно у пациента, имеющего смешанную форму гиперлипидемии и гипертриглицеридемии, включающий введение пациенту указанного агента и фибратного препарата или ниацина.Based on the foregoing, the authors propose, as a first object of the invention, a method of conducting safe combination therapy, excluding drug interactions, to reduce lipid levels in mammals, including humans, preferably in a patient having a mixed form of hyperlipidemia and hypertriglyceridemia, comprising administering to the patient said agent and fibrate drug or niacin.

В контексте настоящего описания термин “комбинация” или “сочетание” означает, что либо (1) агент и фибратный препарат такой комбинации вводятся вместе в составе одной фармацевтической композиции, либо (2) агент и фибратный препарат вводятся раздельно. При этом в случае раздельного введения компоненты комбинации могут вводиться либо одновременно, либо последовательно.In the context of the present description, the term “combination” or “combination” means that either (1) the agent and the fibrate preparation of such a combination are administered together in a single pharmaceutical composition, or (2) the agent and the fibrate preparation are administered separately. Moreover, in the case of separate administration, the components of the combination can be administered either simultaneously or sequentially.

В контексте настоящего описания термин “фибратный препарат” охватывает класс лекарственных средств, сгруппированных на основе структуры/активности фибриновой кислоты, и такие лекарства включают следующие коммерчески доступные средства: безафибрат, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфибризол, предпочтительно фенофибрат.In the context of the present description, the term “fibrate preparation” encompasses a class of drugs grouped on the basis of the structure / activity of fibric acid, and such drugs include the following commercially available agents: bezafibrate, clofibrate, ciprofibrate, fenofibrate and gemfibrizol, preferably fenofibrate.

Предпочтительная группа пациентов, которым следует вводить лекарственную комбинацию согласно изобретению, включают тех, кто уже страдает от миопатии или рабдомиолиза после лечения статином и/или фибратным препаратом, который метаболизируется Р450-3А4.A preferred group of patients to whom the drug combination according to the invention is to be administered include those already suffering from myopathy or rhabdomyolysis after treatment with a statin and / or fibrate drug that is metabolized by P450-3A4.

Конкретные группы пациентов, которые могут получить пользу от способа лечения согласно настоящему изобретению, включают тех, кто:Specific patient groups that may benefit from the treatment method of the present invention include those who:

1) страдают от комбинированной (тип IIb) гиперхолестеринемии (в типичном случае ЛНП-Х≥135 мл/дл и ТГ≥200) (мг/дл);1) suffer from combined (type IIb) hypercholesterolemia (typically LDL-X≥135 ml / dl and TG≥200) (mg / dl);

2) страдают от семейной (тип IV и V) гиперхолестеринемии;2) suffer from familial (type IV and V) hypercholesterolemia;

3) относятся к пациентам, имеющим гиперхолестеринемию, развивающуюся в связи с такими состояниями, как:3) relate to patients with hypercholesterolemia developing in connection with such conditions as:

а) диабет (типа I или II);a) diabetes (type I or II);

б) нефротический синдром;b) nephrotic syndrome;

в) уремия;c) uremia;

г) гипертиреоз иg) hyperthyroidism and

д) обструктивное заболевание печени;e) obstructive liver disease;

4) относятся к пациентам с установленной ИБС или другим заболеванием с атеросклеротическим поражением, таким как болезнь периферических сосудов (БПС), сосудистый удар или окклюзия периферических артерий;4) refer to patients with established coronary artery disease or other diseases with atherosclerotic lesions, such as peripheral vascular disease (BPS), vascular stroke, or peripheral artery occlusion;

5) относятся к пациентам с высоким риском развития ИБС или другого заболевания с атеросклеротическим поражением, такого как указано выше в настоящем описании, в связи с сочетанием у них факторов риска. Термин “высокий риск” определен в ("Recommendation of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention", Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998 как абсолютный риск развития ИБС, составляющий ≥20% через 10 лет или превышающий 20% при экстраполяции к возрасту 60 лет. Имеет пациент или не имеет высокий риск, можно определить по картам, сопровождающим указанные выше рекомендации, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Так, например, пациент мужского пола в возрасте 40 лет, который курит и имеет повышение систолического давления 180 мм Нg или выше и общую концентрацию холестерина в плазме крови 7 ммоль/л или выше, будет классифицирован как пациент с высокой степенью риска. Аналогично могут использоваться и другие руководства, содержащие рекомендации по снижению факторов риска;5) refer to patients with a high risk of developing coronary artery disease or other diseases with atherosclerotic lesions, such as described above in the present description, in connection with a combination of risk factors. The term “high risk” is defined in (“Recommendation of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention”, Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998 as the absolute risk of developing coronary artery disease ≥20% after 10 years or more than 20% when extrapolated to the age of 60. Whether the patient has or does not have a high risk can be determined from the cards accompanying the above recommendations, which are incorporated herein by reference. For example, a male patient sex at the age of 40, who smokes and has an increase in systolic pressure of 180 mm Hg and if above the total concentration of cholesterol in the blood plasma of 7 mmol / L or higher will be classified as a patient at high risk may similarly be used, and other guidance, comprising recommendations for reducing risk factors.;

а) JAMA, June 16, 1993, Vol. 629, No.23, pages 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - в особенности фиг.1 на страницах 3018-3019, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.a) JAMA, June 16, 1993, Vol. 629, No.23, pages 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - in particular FIG. 1 on pages 3018-3019, which is incorporated herein by reference.

б) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69 (811): 359-369 - "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" - в особенности Таблица V и Таблица VI, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.b) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69 (811): 359-369 - "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" - in particular Table V and Table VI, which are incorporated herein by reference.

в) Heart, 1998, 80 Supplement 2: S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - в особенности фиг.1 на страницах S4-S5, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.c) Heart, 1998, 80 Supplement 2: S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - especially FIG. 1 on pages S4-S5, which is incorporated herein by reference.

г) The Lancet, 1995, December 2, Vol 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - в особенности Таблица, приведенная на странице 1468, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.d) The Lancet, 1995, December 2, Vol 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - especially the table on page 1468, which is incorporated into this description by as a link.

Статиновая терапия проводится с целью достижения у пациента, принимающего фибратный препарат или ниацин:Statin therapy is carried out in order to achieve in a patient taking a fibrate drug or niacin:

1) снижения ЛНП-Х по меньшей мере на 30, 40, 50, 60, 70 или 80%;1) reduction of LDL-X by at least 30, 40, 50, 60, 70 or 80%;

2) поддержания или повышения уровня ЛВП-Х по меньшей мере на 5, 10 или 15%;2) maintaining or increasing the level of HDL-X by at least 5, 10 or 15%;

3) снижения триглицеридов по меньшей мере на 10, 20, 30 или 40%.3) reduction of triglycerides by at least 10, 20, 30 or 40%.

Сочетание фибрата или ниацина и агента может вводиться в виде отдельных дозированных форм, которые пациент принимает либо одновременно, либо последовательно, в альтернативном варианте это может быть комбинированная лекарственная форма. Сочетание фибрата и агента может оказывать аддитивный или синергический эффект на снижение уровня ЛНП-Х, на поддержание или повышение содержания ЛВП-Х или на снижение уровня триглицеридов в крови пациентов.The combination of fibrate or niacin and an agent can be administered as separate dosage forms that the patient takes either simultaneously or sequentially, in the alternative, it may be a combined dosage form. The combination of fibrate and agent can have an additive or synergistic effect on lowering LDL-X levels, maintaining or increasing HDL-X levels, or lowering blood triglycerides in patients.

Кроме того, может использоваться комбинация ниацина и агента, как в виде отдельных лекарственных форм, которые пациент может принимать одновременно или последовательно, так и в виде комбинированной лекарственной формы. И комбинация фибрата и агента может также оказывать аддитивный или синергический эффект на снижение уровня ЛНП-Х, на поддержание или повышение содержания ЛВП-Х или на снижение уровня триглицеридов в крови пациентов.In addition, a combination of niacin and an agent can be used, both in the form of separate dosage forms that the patient can take simultaneously or sequentially, and in the form of a combined dosage form. And the combination of fibrate and agent can also have an additive or synergistic effect on lowering LDL-X levels, maintaining or increasing HDL-X levels, or lowering blood triglycerides in patients.

Определение вводимых доз агента находится в компетенции лечащего врача, который делает это с учетом тяжести заболевания, возраста, веса и пола пациента. При этом однако имеются данные о типичных дозах, которые составляют от 5 до 80 мг в день при пероральном приеме, предпочтительно в виде однократного ежедневного приема препарата в форме таблеток.The determination of the administered doses of the agent is the responsibility of the attending physician, who does this taking into account the severity of the disease, age, weight and gender of the patient. However, there is evidence of typical doses, which range from 5 to 80 mg per day when taken orally, preferably in the form of a single daily dose of the drug in tablet form.

Величину вводимых доз фибратного препарата или ниацина также подбирает лечащий врач с учетом всех указанных выше факторов, а также особенностей конкретного применяемого средства.The value of the administered doses of the fibrate drug or niacin is also selected by the attending physician taking into account all the above factors, as well as the features of the particular agent used.

В случае клофибрата (такого как (Atromid-S®)) типичной дозировкой является ежедневная доза 20-30 мг/кг веса тела в виде 2 или 3 отдельных доз, принимаемых перорально после еды.In the case of clofibrate (such as (Atromid-S®)), a typical dosage is a daily dose of 20-30 mg / kg body weight in 2 or 3 separate doses taken orally after a meal.

В случае безофибрата (такого как (Bezalip®)) типичной дозировкой является однократная пероральная доза в 400 мг, принимаемая после еды вечером или утром.In the case of bezofibrate (such as (Bezalip®)), a typical dosage is a single oral dose of 400 mg taken after meals in the evening or in the morning.

В случае фенофибрата (такого как Lipantil®) типичной дозировкой является однократная доза в 200 мг или трехкратная доза по 62 мг, принимаемая ежедневно с приемом пищи.In the case of fenofibrate (such as Lipantil®), a typical dosage is a single dose of 200 mg or a triple dose of 62 mg taken daily with food.

В случае гемфиброзила (такого как Lopid®) типичной дозировкой является пероральная доза в 600 мг, принимаемая два раза в день.In the case of gemfibrozil (such as Lopid®), a typical dosage is an oral dose of 600 mg taken twice a day.

В случае ципофибрата (такого как Modalim®) типичной дозировкой является однократная пероральная доза в 100 мг.In the case of cypofibrate (such as Modalim®), a typical dosage is a single oral dose of 100 mg.

В случае ниацина (Niaspan®), композиции с пролонгированным высвобождением, что является предпочтительным признаком, доза составляет 500 мг, которая принимается ежедневно в 1-4 приема, предпочтительно два или три раза в день.In the case of niacin (Niaspan®), a sustained release composition, which is a preferred feature, the dose is 500 mg, which is taken daily in 1-4 doses, preferably two or three times a day.

Предпочтительным фибратным препаратом является фенофибрат.A preferred fibrate preparation is fenofibrate.

Предпочтительно агент вводят пациенту, принимающему ниацин, ежедневно в дозе от 10 мг до 40 мг.Preferably, the agent is administered to a patient taking niacin daily at a dose of 10 mg to 40 mg.

Конкретный объект настоящего изобретения поясняет приведенный ниже неограничивающий пример.A specific object of the present invention is illustrated by the following non-limiting example.

ЦелиGoals

Основная цельthe main goal

Основная цель испытания состоит в оценке эффекта совместного введения агента и фенофибрата на фармакокинетику и агента, и фенофибрата.The main objective of the test is to evaluate the effect of co-administration of the agent and fenofibrate on the pharmacokinetics of both the agent and fenofibrate.

Вторичная цельSecondary purpose

В настоящем испытании нет вторичной цели.In this test, there is no secondary purpose.

Безопасность добровольцев обеспечивается постоянным клиническим контролем.The safety of volunteers is ensured by ongoing clinical monitoring.

План испытанияTest plan

Испытание представляет собой рандомизированное неконтролируемое, с 3-ным перекрестом и открытой меткой исследование, проводимое в одном центре.The test is a randomized, uncontrolled, with a 3rd cross and open-label study conducted in one center.

Добровольцы принимают при распределении в случайном порядке 3 курса лечения:Volunteers receive at random distribution 3 courses of treatment:

- 10 мг агента один раз в день в течение 7 дней;- 10 mg of the agent once a day for 7 days;

- фенофибрат (Липантил^ТМ (Lipantil^ТМ)) 3 раза по 67 мг ежедневно в течение 7 дней;- fenofibrate (Lipantil ^TM (Lipantil ^TM )) 3 times 67 mg daily for 7 days;

- агент (10 мг однократно, ежедневно) и фенофибрат (Липантил^ТМ (Lipantil^ТМ) 67 мг×3, ежедневно), принимаемые в сочетании в течение 7 дней.- an agent (10 mg once daily) and fenofibrate (Lipantil ^TM (Lipantil ^TM ) 67 mg × 3 daily), taken in combination for 7 days.

Между каждым периодом лечения делается перерыв по меньшей мере в 3 недели (21 день).A break of at least 3 weeks (21 days) is made between each treatment period.

Критерии включенияInclusion criteria

Для включения в испытание добровольцы должны соответствовать следующим критериям:To be included in the test, volunteers must meet the following criteria:

- мужчины в возрасте от 18 до 65 лет;- men aged 18 to 65 years;

- нормальные показатели клинического обследования, включая историю болезни, результаты ЭКГ в состоянии покоя и 24-часового амбулаторного ЭКГ (если такое исследование не проводилось в течение последних 12 месяцев)- normal indicators of a clinical examination, including a medical history, results of an ECG at rest and a 24-hour outpatient ECG (if such a study has not been conducted within the last 12 months)

- отрицательные результаты скрининга на поверхностный антиген гепатита В и антител к гепатиту С, а также нормальные показатели при скрининге на ферритин в течение предшествующих 12 месяцев;- negative screening results for hepatitis B surface antigen and antibodies to hepatitis C, as well as normal screening for ferritin in the previous 12 months;

- вес, не отличающийся более чем на 20% от желательного веса (Metropolitan Height and Weight Tables).- weight that does not differ by more than 20% from the desired weight (Metropolitan Height and Weight Tables).

Критерии исключения из испытанияTest Exclusion Criteria

Добровольцы должны исключаться из исследования, если удовлетворяется хотя бы один из приведенных ниже критериев:Volunteers should be excluded from the study if at least one of the following criteria is met:

- применение любых терапий, включая злоупотребление различными препаратами;- the use of any therapy, including the abuse of various drugs;

- прием другого нового химического средства в течение 4 месяцев до испытания (новое средство определяется как соединение, которое не было представлено для разрешения к использованию на рынке);- the intake of another new chemical agent within 4 months before the test (the new agent is defined as a compound that has not been presented for approval for use on the market);

- участие в другом испытании в течение 3 месяцев до начала настоящего испытания, за исключением неинвазивных испытаний, в которых не использовались лекарственные средства;- participation in another test within 3 months prior to the start of this test, with the exception of non-invasive tests in which drugs were not used;

- любое острое заболевание в течение 2 недель до начала испытания;- any acute illness within 2 weeks before the start of the test;

- любые клинически значимые отклонения в результатах клинического химического анализа, анализа крови или мочи. Кроме того, следующие параметры не должны превышать верхнюю границу нормы: общий билирубин, АЛТ, ACT, КК.- any clinically significant deviations in the results of a clinical chemical analysis, blood or urine analysis. In addition, the following parameters should not exceed the upper limit of the norm: total bilirubin, ALT, ACT, QC.

- риск (в понимании исследователя) переноса, через кровь или другие жидкости организма, агентов, вызывающих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), гепатит В или гепатит С;- the risk (as understood by the researcher) of the transfer, through blood or other body fluids, of agents causing the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), hepatitis B or hepatitis C;

- определенное или подозреваемое наличие в индивидуальном или семейном анамнезе побочных реакций на лекарственные средства или реакций гиперчувствительности на лекарственные средства, имеющие структуру, аналогичную таковой агента или родственных статинов, или фибратов или родственных фибратных препаратов;- a certain or suspected presence in an individual or family history of adverse reactions to drugs or hypersensitivity reactions to drugs having a structure similar to that of an agent or related statins, or fibrates or related fibrate drugs;

- наличие в анамнезе или в настоящее время заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря или почек или других состояний, которые мешают поглощению, распределению, метаболизму или выведению лекарственных средств;- the presence in the history or at present of diseases of the gastrointestinal tract, liver, gall bladder or kidneys or other conditions that interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs;

- наличие в анамнезе синдрома Гилберта;- the presence in the history of Gilbert's syndrome;

- если участие в испытании потребует от добровольца отдачи более чем 1350 мл крови в течение 12 месяцев до конца испытания;- if participation in the test requires the volunteer to donate more than 1350 ml of blood within 12 months before the end of the test;

- избыточное употребление алкоголя, определяемое как максимальный прием в неделю более 28 единиц (1 единица равна половине пинты пива или меры спирта);- excessive alcohol consumption, defined as the maximum intake per week of more than 28 units (1 unit is equal to half a pint of beer or a measure of alcohol);

- прием для лечения в предшествующие 3 месяца любого препарата, который характеризуется доказанным потенциалом гепатотоксичности (например, галотана);- admission for treatment in the previous 3 months of any drug that is characterized by a proven potential for hepatotoxicity (for example, halotane);

- клиническое заключение исследователя или лечащего врача добровольца о том, что доброволец не должен принимать участие в испытании.- the clinical opinion of the volunteer researcher or doctor that the volunteer should not be involved in the trial.

Ограничения, налагаемые на добровольцевRestrictions on Volunteers

Требуется, чтобы добровольцы:Volunteers required:

- воздерживались от приема каких-либо средств (включая лекарства, выдаваемые без рецепта) в течение 96 часов до 1 дня испытания и в течение 72 часов после получения последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом периоде испытания, если на это не дал согласие исследователь;- refrained from taking any medication (including over-the-counter medications) for 96 hours to 1 day of the test and for 72 hours after receiving the last dose of the agent or morning dose of fenofibrate in each test period, unless the researcher agrees ;

- в течение ночи (начиная с полуночи) перед каждым днем испытания не принимали ночью пищи и съедали лишь легкий завтрак по прибытии на испытание с 1 по 7 день в каждом из периодов исследования;- during the night (starting at midnight) before each day, the tests did not take food at night and ate only a light breakfast upon arrival at the test from 1 to 7 days in each of the periods of the study;

- воздерживаться от вождения машины, езды на велосипеде, использования механизмов (дрелей, шлифующих механизмов, острых инструментов и др.) в течение 24 часов после приема первой дозы на 7-й день испытания в каждом из периодов;- refrain from driving a car, riding a bicycle, using mechanisms (drills, grinding mechanisms, sharp tools, etc.) for 24 hours after taking the first dose on the 7th day of the test in each of the periods;

- оставаться на 24 часа после приема первой дозы на 7-й день испытания в каждом из периодов;- stay for 24 hours after taking the first dose on the 7th day of the test in each of the periods;

- воздерживаться от курения, потребления грейпфрута, сока грейпфрута, напитков или пищевых продуктов, содержащих солодку или кофеин (например, кофе, чай, какао, шоколад и колу) с полночи перед 1 днем испытания до истечения 72 часов после приема последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом из периодов испытания;- refrain from smoking, consuming grapefruit, grapefruit juice, drinks or foods containing licorice or caffeine (e.g. coffee, tea, cocoa, chocolate and cola) from midnight before 1 day of the test until 72 hours after the last dose of the agent or morning doses of fenofibrate in each of the test periods;

- воздерживаться от принятия алкогольных напитков в течение 96 часов до 1 дня испытания и до истечения 72 часов после приема последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом из периодов испытания;- refrain from taking alcoholic beverages for 96 hours to 1 day of the test and until 72 hours after taking the last dose of the agent or the morning dose of fenofibrate in each of the test periods;

- воздерживаться от физической активности в течение 96 часов до 1 дня испытания и до истечения 72 часов после приема последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом из периодов испытания;- refrain from physical activity for 96 hours to 1 day of the test and until 72 hours after taking the last dose of the agent or the morning dose of fenofibrate in each of the periods of the test;

- воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности в период от момента приема первой дозы агента или фенофибрата до медицинского обследования после окончания испытания;- refrain from potentially hazardous activities from the moment of taking the first dose of an agent or fenofibrate to a medical examination after the end of the test;

- воздерживаться от сдачи крови в течение всего испытания и в течение 3 месяцев после приема последней дозы в рамках испытания.- refrain from donating blood throughout the test and within 3 months after taking the last dose as part of the test.

Готовые формы препаратов и их хранениеFinished forms of drugs and their storage

Дозировка и введениеDosage and administration

Капсулы агента или фенофибрата доброволец принимает перорально с 200 мл очищенной воды в положении сидя, не сутулясь.The volunteer takes the capsules of the agent or fenofibrate orally with 200 ml of purified water in a sitting position without stooping.

С 1 по 7 день в каждом из периодов испытания добровольцы получают один из следующих курсов лечения:From 1 to 7 days in each of the test periods, volunteers receive one of the following courses of treatment:

- 1×10 мг капсулу агента в период между 8³⁰ и 9³⁰;- 1 × 10 mg capsule of the agent between 8 ³⁰ and 9 ³⁰ ;

- 3×67 мг капсулы фенофибрата:- 3 × 67 mg capsules of fenofibrate:

1-ю капсулу принимают в период между 8³⁰ и 9³⁰ с едой;The 1st capsule is taken between 8 ³⁰ and 9 ³⁰ with food;

2-ю капсулу принимают в период между 16³⁰ и 17³⁰ с едой;The 2nd capsule is taken between 16 ³⁰ and 17 ³⁰ with food;

3-ю капсулу принимают в период между 22³⁰ и 23³⁰ с едой;The 3rd capsule is taken between 22 ³⁰ and 23 ³⁰ with food;

- 1×10 мг капсулу агента и 3х67 мг капсулы фенофибрата:- 1 × 10 mg capsule of the agent and 3x67 mg capsules of fenofibrate:

1-ю капсулу агента и 1-ю капсулу фенофибрата принимают одновременно в период между 8³⁰ и 9³⁰;The 1st capsule of the agent and the 1st capsule of fenofibrate are taken simultaneously between 8 ³⁰ and 9 ³⁰ ;

2-ю капсулу фенофибрата принимают в период между 16³⁰ и 17³⁰ с едой;The 2nd capsule of fenofibrate is taken between 16 ³⁰ and 17 ³⁰ with food;

3-ю капсулу фенофибрата принимают в период между 22³⁰ и 23³⁰ с едой.The 3rd capsule of fenofibrate is taken between 22 ³⁰ and 23 ³⁰ with food.

С 1 по 6 день каждого периода испытания добровольцы приходят в отделение и тут же покидают его после приема доз агента, фенофибрата или комбинации агента/фенофибрата, тогда как в 7 день испытания добровольцы остаются в отделении на 24 часа.From the 1st to the 6th day of each test period, volunteers come to the department and immediately leave it after taking doses of an agent, fenofibrate or a combination of agent / fenofibrate, whereas on the 7th day of the test, volunteers remain in the department for 24 hours.

В те периоды испытания, когда добровольцы принимают фенофибрат по распределению в соответствующую группу случайным образом, они принимают еще две дозы фенофибрата дома. Добровольцам дают 1 порцию фенофибрата для принятия, как указано выше. Кроме того, добровольцы получают таймер с установленным нужным временем, с тем чтобы гарантировать прием препарата в нужный период времени, а также дневник для отметки о принятии дозы. В том случае, когда добровольцы принимают и агент, и фенофибрат, к соответствующей форме документации должны быть прикреплена удаляемая этикетка. Исследователь должен иметь уверенность в том, что все добровольцы правильно принимают предписанные препараты.In those test periods when volunteers randomly take fenofibrate to the appropriate group, they take two more doses of fenofibrate at home. Volunteers are given 1 serving of fenofibrate for adoption, as described above. In addition, volunteers receive a timer with the right time to ensure that the drug is taken at the right time, as well as a diary for taking a dose. In the event that volunteers accept both the agent and fenofibrate, a removable label must be attached to the appropriate form of documentation. The researcher must be sure that all volunteers take the prescribed drugs correctly.

Клинические и лабораторные оценкиClinical and laboratory evaluations

Первичные точки для оценкиPrimary points for assessment

Следующие параметры измеряют в качестве основных оцениваемых позиций:The following parameters are measured as the main items evaluated:

AUC (0-24) и С_max агента в присутствии и в отсутствие фенофибрата.AUC (0-24) and C _max agent in the presence and absence of fenofibrate.

AUC (0-8) и C_max фенофибрата в присутствии и в отсутствие агента.AUC (0-8) and C _max fenofibrate in the presence and absence of an agent.

Вторичные точки для оценкиSecondary points for assessment

Следующие параметры измеряют в качестве вторичных оцениваемых позиций:The following parameters are measured as secondary valued items:

t_max, t_l/2, C_min для агента в присутствии и в отсутствие фенофибрата;t _max , t _{l / 2} , C _min for the agent in the presence and in the absence of fenofibrate;

t_max, t_1/2, C_min для фенофибрата в присутствии и в отсутствие агента, оценка параметров безопасности: наличие симптомов, величина кровяного давления и частота сердечных сокращений, данные ЭКГ, результаты клинического химического анализа, анализа крови и анализа мочи.t _max , t _1/2 , C _min for fenofibrate in the presence and absence of an agent, assessment of safety parameters: presence of symptoms, blood pressure and heart rate, ECG data, results of clinical chemical analysis, blood analysis and urine analysis.

Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions

Приведенный далее пример иллюстрирует, не ограничивая никоим образом, возможные фармацевтические дозированные формы, которые могут применяться в рамках настоящего изобретения:The following example illustrates, without limiting in any way, the possible pharmaceutical dosage forms that can be used in the framework of the present invention:

Капсула мгMg capsule

Агент 5,0Agent 5.0

Лактоза 42,5Lactose 42.5

Кукурузный крахмал 20,0Corn Starch 20.0

Микрокристаллическая целлюлоза 32,0Microcrystalline Cellulose 32.0

Предварительно желатинизированныйPre-gelled

крахмал 3,3starch 3.3

Гидротальцит 1,1Hydrotalcite 1.1

Стеарат магния 1,1Magnesium Stearate 1.1

Капсулы, содержащие 1, 2, 5 или 10 мг агента, могут быть получены аналогичным способом с использованием большего или меньшего количества лактозы соответственно с сохранением общего веса формы в 105 мг.Capsules containing 1, 2, 5 or 10 mg of the agent can be obtained in a similar manner using more or less lactose, respectively, while maintaining the total weight of the form in 105 mg.

Claims (15)

1. Невзаимодействующая комбинация лекарственных средств, включающая ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и лекарственное средство, которое представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат изофермента 3А4 цитохрома Р450.1. Non-interacting drug combination, including an HMG-CoA reductase inhibitor, which is (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl ] (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug that is an inhibitor, inducer or substrate of the cytochrome P450 isoenzyme 3A4. 2. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.1, в которой второе лекарственное средство представляет собой ингибитор или индуктор изофермента 3А4 цитохрома Р450.2. Non-interacting drug combination according to claim 1, in which the second drug is an inhibitor or inducer of isoenzyme 3A4 cytochrome P450. 3. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.1 или 2, в которой указанные лекарственные средства вводят вместе или каждое лекарственное средство вводят последовательно.3. Non-interacting drug combination according to claim 1 or 2, in which these drugs are administered together or each drug is administered sequentially. 4. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-3, в которой второе лекарственное средство применяют для снижения уровня холестерина и оно представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат изофермента Р450-3А4.4. Non-interacting drug combination according to any one of claims 1 to 3, in which the second drug is used to lower cholesterol and it is an inducer, inhibitor or substrate of the isoenzyme P450-3A4. 5. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.4, в которой второе лекарственное средство выбирают из безафибрата, клофибрата, фенофибрата, гемфиброзола и ниацина.5. The non-interacting drug combination of claim 4, wherein the second drug is selected from bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozole and niacin. 6. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.5, в которой второе лекарственное средство представляет собой фенофибрат.6. Non-interacting drug combination according to claim 5, in which the second drug is fenofibrate. 7. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-3, в которой второе лекарственное средство применяют для лечения сердечно-сосудистых состояний и оно представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат изофермента Р450-3А4.7. Non-interacting drug combination according to any one of claims 1 to 3, in which the second drug is used to treat cardiovascular conditions and it is an inhibitor, inducer or substrate of the isoenzyme P450-3A4. 8. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.7, в которой второе лекарственное средство выбирают из дигитоксина, дилтиазема, лозартана, нифедипина, хинидина, верапамила и варфарина.8. Non-interacting drug combination according to claim 7, in which the second drug is selected from digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipine, quinidine, verapamil and warfarin. 9. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-3, в которой второе лекарственное средство применяют для иммуносупрессорной терапии и оно представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат изофермента Р450-3А4.9. Non-interacting drug combination according to any one of claims 1 to 3, in which the second drug is used for immunosuppressive therapy and it is an inducer, inhibitor or substrate of the P450-3A4 isoenzyme. 10. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.9, в которой второе лекарственное средство выбирают из циклоспорина, такролимуса и кортикостероида.10. The non-interacting drug combination of claim 9, wherein the second drug is selected from cyclosporin, tacrolimus, and a corticosteroid. 11. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-10, в которой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль применяют в дозе 5, 10, 20, 40 или 80 мг один раз в день.11. Non-interacting drug combination according to any one of claims 1 to 10, in which (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used at a dose of 5, 10, 20, 40 or 80 mg once a day. 12. Фармацевтическая композиция, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, лекарственное средство, которое представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат изофермента Р450-3А4, а также фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или адъювант.12. A pharmaceutical composition comprising (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3R, 5S) -3,5- dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a drug which is an inducer, inhibitor or substrate of the P450-3A4 isoenzyme, as well as a pharmaceutically acceptable diluent, carrier or adjuvant. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой второе лекарственное средство представляет собой субстрат изофермента Р450-3А4, выбранный из ацетаминофена, алдрина, афлентанила, амиодорана, астемизола, бензфетамина, буденозида, карбамазепина, циклофосфамида, циклоспорина, дапсона, дигитоксина, дилтиазема, диазепама, эритромицина, этопозида, флутамида, гидроксиаргинина, ифосфамида, имипрамина, лансопразола, лидокаина, ловатидина, лозартана, ловастатина, мидразолама, нифедипина, омепразола, хинидина, рапамицина, ретиноевой кислоты, стероидов, такролимуса, тенипозида, теофиллина, торемифена, триазолама, тролеандомицина, верапамила, варфарина, затозетрона и зонизамида.13. The pharmaceutical composition according to item 12, in which the second drug is a substrate of isoenzyme P450-3A4, selected from acetaminophen, aldrin, aflentanil, amiodoran, astemizole, benzfetamine, budenoside, carbamazepine, cyclophosphamide, cyclosporine, dapsone, dithazine, digitoxin diazepam, erythromycin, etoposide, flutamide, hydroxyarginine, ifosfamide, imipramine, lansoprazole, lidocaine, lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipine, omeprazole, quinidine, rapamycin, retinoic acid, steroid c, tacrolimus, teniposide, theophylline, toremifene, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatozetron and zonizamide. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой второе лекарственное средство представляет собой ингибитор изофермента Р450-3А4 и выбранный из клотримазола, этинилэстрадиола, гестодена, итраконазола, кетоконазола, миконазола, дилтиазема, нарингенина, эритромицина, циклоспорина и триацетилолеандомицина.14. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the second drug is an inhibitor of the P450-3A4 isoenzyme and is selected from clotrimazole, ethinyl estradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazole, miconazole, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyclosporin and triacetinolide. 15. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой второе лекарственное средство представляет собой индуктор изофермента Р450-3А4, выбранный из карбамазепина, дексаметазона, фенобарбитала, фенитоина, рифампина, сульфадимидина, сульфинипиразона и триацетилолеандомицина.15. The pharmaceutical composition according to item 12, in which the second drug is an inducer of isoenzyme P450-3A4, selected from carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone and triacetyloleandomycin.