RU2232572C2 - Loxoprofen-containing pharmaceutical composition for intramuscular injections - Google Patents

Abstract

FIELD: chemico-pharmaceutical industry.

SUBSTANCE: the suggested pharmaceutical composition contains 2-20% loxoprofen or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient in water for injections in combination with stabilizing agent or solubilizing additive.

EFFECT: increased bioavailability and efficiency.

7 cl, 1 dwg, 14 ex, 18 tbl

Description

Настоящее изобретение касается нового фармацевтического состава, содержащего локсопрофен. В частности, изобретение касается состава для внутримышечной инъекции, содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль, оказывающих превосходное противовоспалительное и болеутоляющее действие.The present invention relates to a new pharmaceutical composition containing loxoprofen. In particular, the invention relates to a composition for intramuscular injection containing, as an active ingredient, loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having an excellent anti-inflammatory and analgesic effect.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИKNOWN LEVEL OF TECHNOLOGY

Локсопрофен (химическое название: 2-[4-(2-оксоциклопентил)фенил]пропионовая кислота) является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID - НСПВС) на основе пропионовой кислоты и может быть представлено следующей формулой:Loxoprofen (chemical name: 2- [4- (2-oxo-cyclopentyl) phenyl] propionic acid) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID - NSAID) based on propionic acid and can be represented by the following formula:

Указанное лекарственное средство используют в форме натриевой соли, то есть, как натрийлоксопрофен.The specified drug is used in the form of a sodium salt, that is, as sodium loxoprofen.

Натрийлоксопрофен эффективен при лечении ревматоидного артрита, деформирующего артрита, растяжений в пояснично-крестцовом отделе, адгезивного капсулита и синдрома плечо-рука-шея. Известно также, что лекарство эффективно для снятия пост-операционной и пост-травматической боли или облегчения боли после удаления зубов. В настоящее время оно широко используется в оральных таблетках.Sodium loxoprofen is effective in the treatment of rheumatoid arthritis, deforming arthritis, sprains in the lumbosacral region, adhesive capsulitis and shoulder-arm-neck syndrome. It is also known that the medicine is effective for relieving post-operative and post-traumatic pain or relieving pain after tooth extraction. Currently, it is widely used in oral tablets.

Указанное лекарственное средство вызывает относительно меньшие желудочно-кишечные нарушения по сравнению с любыми другими НСПВСами на основе пропионовой кислоты, но все же вызывает такие побочные действия, как желудочно-кишечные нарушения и язву желудка при длительном приеме. Поэтому недавно был проведен ряд исследований по разработке трансдермальных составов из указанных лекарственных средств, таких как адгезивные препараты замедленного высвобождения [PCT/JP1997/02936, Корейская патентная заявка №98-41351 (1 октября, 1998), патент США №4740374 (26 апреля 1988), PCT/WO 95/16440 (22 июня 1995), Корейская патентная заявка №96-38430 (5 сентября 1996)]. Указанные трансдермальные составы обладают тем преимуществом, что могут смягчать побочные действия или неудобства от приема пероральных составов для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией или нуждающихся в долговременном приеме лекарства. Однако вышеуказанные составы должны также включать полимеры, так же, как и разработанные ранее адгезивные препараты, и поэтому могут вызывать сыпь на коже вследствие длительной адгезии или кожную аллергию, такую как кожный зуд, и т.д. Они вызывают также другой побочный эффект, такой как затруднения движения у пациентов. Кроме того, даже если скорость всасывания лекарственного средства через кожу будет регулируемой, потребуется длительное время для получения требуемого терапевтического воздействия из-за разницы в скорости чрескожной абсорбции или поглощаемом (всасываемом) количестве в зависимости от болевого участка и физического состояния каждого отдельного пациента. Таким образом, трансдермальные составы имеют недостаток, состоящий в том, что они не могут быть использованы в таких острых случаях, как сильная боль.The specified drug causes relatively smaller gastrointestinal disturbances compared with any other propionic acid NSAIDs, but still causes side effects such as gastrointestinal disturbances and gastric ulcer with prolonged use. Therefore, a number of studies have recently been conducted to develop transdermal formulations of these drugs, such as sustained release adhesives [PCT / JP1997 / 02936, Korean Patent Application No. 98-41351 (October 1, 1998), US Patent No. 4,740,374 (April 26, 1988 ), PCT / WO 95/16440 (June 22, 1995), Korean Patent Application No. 96-38430 (September 5, 1996)]. These transdermal formulations have the advantage that they can mitigate the side effects or inconvenience of taking oral formulations for patients with difficult oral absorption or in need of long-term medication. However, the above compositions should also include polymers, as well as previously developed adhesive preparations, and therefore can cause a rash on the skin due to prolonged adhesion or skin allergies such as pruritus, etc. They also cause another side effect, such as movement difficulties in patients. In addition, even if the rate of absorption of the drug through the skin is adjustable, it will take a long time to obtain the desired therapeutic effect due to the difference in the rate of percutaneous absorption or the absorbed (absorbed) amount depending on the pain area and the physical condition of each individual patient. Thus, transdermal formulations have the disadvantage that they cannot be used in acute cases such as severe pain.

Натрийлоксопрофен имеет другой механизм действия, в отличие от кетопрофена и ибупрофена, общеизвестных НСПВСов на основе пропионовой кислоты. Он обладает прекрасным противовоспалительным и болеутоляющим действием за счет ингибирующего влияния на биосинтез простагландина, агента возбуждающего воспаление и боль. То есть, данное лекарственное средство является пролекарством, которое превращается в транс-ОН метаболит, т.е. 2-[пара(транс-2-гидроксициклопентил)фенил]-пропионовую кислоту, in vivo в ходе обмена веществ под действием кетонредуктазы при пероральном приеме. Вышеуказанный метаболит обладает прекрасным противовоспалительным болеутоляющим действием за счет ингибирующего влияния на циклооксигеназу, простагландинсинтетазу [Matsuda et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 2, № 3, Summer, pp. 263-266 (1983)]. Кетонредуктаза в основном распределяется в тканях печени или почек [Tanaka et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 3, № 2, Spring, pp. 151-155 (1983)]. Фермент преобразует в ходе обмена натрийлоксопрофен в транс-ОН метаболит, обладающий сильным противовоспалительным и болеутоляющим действием. Известно также, что указанный фермент, существующий на поверхности кожи, обладает эквивалентным фармакологическим действием [патент США №4740374 (апреля 26, 1988)]. По вышеуказанной причине налажен широкий серийный выпуск оральных составов, таких как таблетки, содержащих локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль (Loxonin или Loxfen). Недавно изучены также составы для наружного применения, такие как адгезивные препараты и пластыри. Напротив, сообщения о внутримышечной инъекции данного лекарственного средства отсутствуют.Sodium loxoprofen has a different mechanism of action, in contrast to ketoprofen and ibuprofen, the well-known propionic acid NSAIDs. It has an excellent anti-inflammatory and analgesic effect due to the inhibitory effect on the biosynthesis of prostaglandin, an agent that stimulates inflammation and pain. That is, this drug is a prodrug that turns into a trans-OH metabolite, i.e. 2- [para (trans-2-hydroxycyclopentyl) phenyl] propionic acid, in vivo during metabolism by oral ketone reductase. The above metabolite has an excellent anti-inflammatory analgesic effect due to the inhibitory effect on cyclooxygenase, prostaglandinsynthetase [Matsuda et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 2, No. 3, Summer, pp. 263-266 (1983)]. Ketone reductase is mainly distributed in the tissues of the liver or kidneys [Tanaka et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 3, No. 2, Spring, pp. 151-155 (1983)]. The enzyme converts sodium loxoprofen into a trans-OH metabolite during metabolism, which has a strong anti-inflammatory and analgesic effect. It is also known that this enzyme, existing on the surface of the skin, has an equivalent pharmacological effect [US patent No. 4740374 (April 26, 1988)]. For the above reason, a wide batch production of oral formulations such as tablets containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof (Loxonin or Loxfen) has been established. Recently, topical formulations such as adhesive formulations and patches have also been studied. On the contrary, there are no reports of intramuscular injection of this drug.

Как указывалось выше, трудно вводить оральные составы локсопрофена, выпускавшиеся до настоящего времени, в тяжелых случаях, сопровождающихся затрудненной оральной абсорбцией, или в случаях желудочно-кишечных нарушений. Однако все еще не проведены полномасштабные исследования по разработке пластырей. Кроме того, трансдермальный состав локсопрофена должен содержать много вспомогательных средств, таких как усиливающие проницаемость средства и, таким образом, может вызывать побочные действия, такие как сыпь на коже. Кроме того, они могут вызывать такой дискомфорт как затруднения движения из-за длительного склеивания с определенным участком тела. В частности, поскольку воспаление или боль могут возникать в суставах, очевидно, будет много проблем при всасывании через кожу, связанных с непрерывным обеспечением требуемого фармакологического действия, например, потому, что они легко отклеиваются от кожи при движении сустава.As indicated above, it is difficult to administer the oral formulations of Loxoprofen, which have been available to date, in severe cases accompanied by difficult oral absorption, or in cases of gastrointestinal disturbances. However, full-scale patch development studies have not yet been conducted. In addition, the transdermal composition of loxoprofen must contain many auxiliary agents, such as permeability enhancing agents, and thus may cause side effects such as a skin rash. In addition, they can cause such discomfort as movement difficulties due to prolonged bonding with a certain part of the body. In particular, since inflammation or pain can occur in the joints, obviously, there will be many problems when absorbed through the skin, associated with the continuous provision of the required pharmacological action, for example, because they easily detach from the skin when the joint moves.

Поэтому существует необходимость в разработке нового состава локсопрофена, который может быть использован пациентами с затрудненной оральной абсорбцией и может устранить все недостатки, связанные с введением через кожу.Therefore, there is a need to develop a new composition of loxoprofen, which can be used by patients with difficult oral absorption and can eliminate all the disadvantages associated with the introduction through the skin.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION

Заявителями выполнены обширные исследования по созданию нового состава локсопрофена. В результате заявителями обнаружено, что натрийлоксопрофен может оказывать прекрасное противовоспалительное обезболивающее действие не только на кожу, но также и мышцы за счет конверсии в транс-ОН метаболит с помощью кетонредуктазы. На основании вышесказанного заявители установили, что внутримышечная инъекция локсопрофена применима также для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией. Кроме того, найдено, что по сравнению с оральными составами указанная инъекция оказывает эквивалентное или большее противовоспалительное обезболивающее действие при использовании даже в меньших количествах и действует быстро и без каких-либо побочных эффектов, характерных для оральных составов. Тем самым было создано настоящее изобретение.Applicants have performed extensive research on the creation of a new composition of loxoprofen. As a result, the applicants have discovered that sodium loxoprofen can have an excellent anti-inflammatory analgesic effect not only on the skin, but also on the muscles due to conversion to a trans-OH metabolite using ketone reductase. Based on the foregoing, applicants have found that intramuscular injection of loxoprofen is also applicable to patients with difficulty oral absorption. In addition, it was found that, compared with oral formulations, this injection has an equivalent or greater anti-inflammatory analgesic effect when used even in smaller quantities and acts quickly and without any side effects characteristic of oral formulations. Thus, the present invention was created.

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для внутримышечной инъекции, содержащей локсопрофен следующей формулы:The present invention relates to a pharmaceutical composition for intramuscular injection containing loxoprofen of the following formula:

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно. Как указано выше, при пероральном применении локсопрофен или его фармацевтически приемлемая соль всасываются в желудочно-кишечном тракте в неактивных формах. Затем указанные соединения превращаются в транс-ОН метаболиты под действием кетонредуктаз в печени или почках, обеспечивая прекрасное противовоспалительное обезболивающее действие. Они также превращаются в транс-ОН метаболиты под действием кетонредуктаз на коже, оказывая подобное влияние. Однако заявители обнаружили, что в мышцах указанные соединения также способны превращаться в транс-ОН метаболиты под влиянием кетонредуктаз, оказывая подобное действие, в частности, эквивалентное или превосходящее на 1/2-2/3 таблетки действие. Кроме того, обычно первым требованием при лечении страдающих от боли пациентов является оказание противовоспалительного обезболивающего действия. Настоящая внутримышечная инъекция также обеспечивает быстрое действие, удовлетворяющее вышеуказанным требованиям.Further, the present invention is disclosed in more detail. As indicated above, when administered orally, loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof is absorbed in the gastrointestinal tract in inactive forms. Then, these compounds are transformed into trans-OH metabolites by the action of ketone reductases in the liver or kidneys, providing an excellent anti-inflammatory analgesic effect. They also turn into trans-OH metabolites under the influence of ketone reductases on the skin, exerting a similar effect. However, the applicants found that in the muscles these compounds are also able to convert to trans-OH metabolites under the influence of ketone reductases, having a similar effect, in particular, equivalent to or superior to 1 / 2-2 / 3 tablets. In addition, usually the first requirement in the treatment of patients suffering from pain is an anti-inflammatory analgesic effect. This intramuscular injection also provides a fast action that meets the above requirements.

Изобретением предлагается состав локсопрофена для внутримышечной инъекции, решающий проблему побочных действий оральных составов, таких как таблетки, например, ограничения в применении для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией или имеющих желудочно-кишечные нарушения из-за долговременного приема лекарств. Состав одновременно решает проблему побочных действий составов для наружного применения, например, дискомфорта при применении, аллергии кожи и тому подобного. В частности, указанный состав удобен для пациентов, нуждающихся в быстром фармакологическом воздействии.The invention provides a loxoprofen formulation for intramuscular injection that solves the problem of side effects of oral formulations, such as tablets, for example, restrictions for use in patients with difficult oral absorption or gastrointestinal disturbances due to long-term medication use. The composition simultaneously solves the problem of side effects of the compositions for external use, for example, discomfort during use, skin allergies and the like. In particular, this composition is convenient for patients in need of rapid pharmacological effects.

Состав по настоящему изобретению может быть приготовлен соответствующим образом. С целью сохранения стабильности при хранении кислотный водный раствор или буферный раствор, такой как фосфатный буфер, пригодный для инъекции, может быть использован для доведения рН до нужного значения, что придает инъекции превосходную физическую и химическую стабильность.The composition of the present invention can be prepared accordingly. In order to maintain storage stability, an acidic aqueous solution or a buffer solution such as a phosphate buffer suitable for injection can be used to adjust the pH to the desired value, which gives the injection excellent physical and chemical stability.

Точнее, настоящий состав может быть получен растворением локсопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в воде для инъекции в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой и стерилизацией полученного раствора, например, при высокой температуре в вакууме или путем асептического фильтрования. Водой для инъекции может быть дистиллированная вода или буферный раствор, например, фосфатный буфер или буфер дигидрофосфат натрия (NaH₂PO₄) - лимонная кислота, имеющий рН в интервале от 3,5 до 7,5. Фосфат может быть в форме натриевой или калиевой соли, безводным, или в форме гидрата, а лимонная кислота может быть как в безводной форме, так и в форме гидрата. Стабилизирующим агентом, который может быть применен по настоящему изобретению, может быть пиросульфит натрия, бисульфит натрия (NaHSO₃), метабисульфит натрия (Nа₂Н₂SО₃) или этилендиаминтетрауксусная кислота. Солюбилизирующей добавкой может служить основание, такое как гидроксид натрия (NaOH), бикарбонат натрия (NaHCO₃), карбонат натрия (Na₂СО₃) и гидроксид калия (КОН), или кислота, такая как соляная кислота (НСl) или уксусная кислота (СН₃СООН).More specifically, the present composition can be obtained by dissolving loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water for injection in combination with a stabilizing agent or solubilizing agent and sterilizing the resulting solution, for example, at high temperature in vacuum or by aseptic filtration. The water for injection may be distilled water or a buffer solution, for example, phosphate buffer or sodium dihydrogen phosphate buffer (NaH ₂ PO ₄ ) - citric acid having a pH in the range from 3.5 to 7.5. The phosphate can be in the form of a sodium or potassium salt, anhydrous, or in the form of a hydrate, and citric acid can be either in an anhydrous form or in the form of a hydrate. The stabilizing agent that can be used in the present invention may be sodium pyrosulfite, sodium bisulfite (NaHSO ₃ ), sodium metabisulfite (Na ₂ H ₂ SO ₃ ) or ethylenediaminetetraacetic acid. The solubilizing additive may be a base such as sodium hydroxide (NaOH), sodium bicarbonate (NaHCO ₃ ), sodium carbonate (Na ₂ CO ₃ ) and potassium hydroxide (KOH), or an acid such as hydrochloric acid (HCl) or acetic acid ( CH ₃ COOH).

Состав по настоящему изобретению предпочтительно является раствором с рН в пределах от 3,5 до 7,5 или порошком, полученным стерилизацией и сушкой вымораживанием. Концентрация активного ингредиента находится предпочтительно в интервале от 2 до 20%.The composition of the present invention is preferably a solution with a pH in the range from 3.5 to 7.5 or a powder obtained by sterilization and freeze-drying. The concentration of the active ingredient is preferably in the range from 2 to 20%.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖАBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWING

Чертеж представляет кривую сравнительного распределения концентраций лекарства в плазме для локсопрофена при сопоставлении между таблеткой и внутримышечной инъекцией.The drawing is a curve of the comparative distribution of drug concentrations in plasma for loxoprofen when compared between the tablet and intramuscular injection.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

Настоящее изобретение станет более понятным из следующих примеров. Однако для специалиста в данной области совершенно очевидно, что указанные конкретные материалы и результаты являются только иллюстративными и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение, раскрытое более полно в приложенных пунктах.The present invention will become more apparent from the following examples. However, it is obvious to a person skilled in the art that the specified specific materials and results are illustrative only and should not be construed as limiting the invention disclosed more fully in the attached paragraphs.

Получение раствора для инъекцииObtaining a solution for injection

Пример 1Example 1

Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде (д.в.) для инъекции. Раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют им ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 1).Sodium lyloxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in distilled water (ai) for injection. The solution was sterilized at high temperature in a vacuum and filled into a 1 ml ampoule, receiving an intramuscular injection (table 1).

Пример 2Example 2

Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 6. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 2).Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in distilled water for injection. Diluted hydrochloric acid was added to the resulting mixture, adjusting the pH to 6. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuum or by aseptic filtration and filled into a 1 ml ampoule to obtain an intramuscular injection (table 2).

Пример 3Example 3

Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 5. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 3).Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in distilled water for injection. Diluted hydrochloric acid was added to the resulting mixture, adjusting the pH to 5. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuum or by aseptic filtration and filled into a 1 ml ampoule to obtain an intramuscular injection (table 3).

Пример 4Example 4

Натрийлоксопрофен и метабисульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 4. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 4).Sodium lyloxoprofen and sodium metabisulfite are dissolved in distilled water for injection. Diluted hydrochloric acid was added to the resulting mixture, adjusting the pH to 4. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuum or by aseptic filtration and filled into a 1 ml ampoule to obtain an intramuscular injection (table 4).

Пример 5Example 5

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор рН 6,5. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 5).Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide are dissolved in distilled water for injection to give a phosphate buffer solution of pH 6.5. Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in the resulting buffer. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuum or by aseptic filtration and filled in a 1 ml ampoule, receiving an intramuscular injection (table 5).

Пример 6Example 6

Дигидрофосфат натрия·додекагидрат и лимонную кислоту растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая буферный раствор дигидрофосфат натрия-лимонная кислота, рН 5,4. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 6).Sodium dihydrogen phosphate · dodecahydrate and citric acid are dissolved in distilled water for injection, obtaining a buffer solution of sodium dihydrogen phosphate-citric acid, pH 5.4. Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in the resulting buffer. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuum or by aseptic filtration and filled in a 1 ml ampoule, receiving an intramuscular injection (table 6).

Пример 7Example 7

Дигидрофосфат калия и безводный дигидрофосфат натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 6,8. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 7).Potassium dihydrogen phosphate and anhydrous sodium dihydrogen phosphate are dissolved in distilled water for injection to obtain a phosphate buffer solution with a pH of 6.8. Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in the resulting buffer. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuo and filled in a 1 ml ampoule, receiving an intramuscular injection (table 7).

Пример 8Example 8

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 7,0. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 8).Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide are dissolved in distilled water for injection, obtaining a phosphate buffer solution with a pH of 7.0. Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in the resulting buffer. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuo and filled in a 1 ml ampoule, receiving an intramuscular injection (table 8).

Пример 9Example 9

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 7,4. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 9).Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide are dissolved in distilled water for injection, obtaining a phosphate buffer solution with a pH of 7.4. Sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are dissolved in the resulting buffer. The resulting solution was sterilized at high temperature in vacuum and the ampoule per 1 ml was filled, receiving an intramuscular injection (table 9).

Пример 10Example 10

Натрийлоксопрофен, пиросульфит натрия и маннит растворяют в дистиллированной воде для инъекции. Раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют им ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 10).Sodium loxoprofen, sodium pyrosulfite and mannitol are dissolved in distilled water for injection. The solution was sterilized at high temperature in a vacuum and filled into a 1 ml ampoule, receiving an intramuscular injection (table 10).

Получение порошка для инъекцииObtaining powder for injection

Пример 11Example 11

Натрийлоксопрофен и маннит растворяют в дистиллированной воде для инъекции. Раствор асептически фильтруют и затем вводят во флакон. Содержимое флакона сушат сублимацией, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 11).Sodium loxoprofen and mannitol are dissolved in distilled water for injection. The solution is aseptically filtered and then introduced into the vial. The contents of the vial are freeze-dried to obtain a dry powder product. Before use, 1 ml of distilled water, which is in a separate package from the bottle, is added to the vial and mixed until completely dissolved, receiving an intramuscular injection (table 11).

Пример 12Example 12

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 6,5. В полученном буфере полностью растворяют маннит, натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и вводят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 12).Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide are dissolved in distilled water for injection, obtaining a phosphate buffer solution with a pH of 6.5. Mannitol, sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite are completely dissolved in the resulting buffer. The resulting solution is aseptically filtered and introduced into the vial. The contents of the vial are freeze dried to obtain a dry product in powder. Before use, 1 ml of distilled water, which is in a separate package from the bottle, is added to the vial and mixed until completely dissolved, receiving an intramuscular injection (table 12).

Пример 13Example 13

Локсопрофен и бикарбонат натрия растворяют в дистиллированной воде, получая 1 мл раствора. К указанному раствору добавляют пиросульфит натрия, и смесь перемешивают до полного растворения. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и вводят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 13).Loxoprofen and sodium bicarbonate are dissolved in distilled water to obtain 1 ml of a solution. Sodium pyrosulfite was added to the indicated solution, and the mixture was stirred until complete dissolution. The resulting solution is aseptically filtered and introduced into the vial. The contents of the vial are freeze dried to obtain a dry product in powder. Before use, 1 ml of distilled water, which is in a separate package from the bottle, is added to the vial and mixed until completely dissolved, receiving an intramuscular injection (table 13).

Пример 14Example 14

Локсопрофен и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде, получая 1 мл раствора. К указанному раствору добавляют пиросульфит натрия и смесь перемешивают до полного растворения. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и переносят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке. Смесь перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 13).Loxoprofen and sodium hydroxide are dissolved in distilled water to obtain 1 ml of a solution. Sodium pyrosulphite is added to this solution and the mixture is stirred until complete dissolution. The resulting solution is aseptically filtered and transferred to a vial. The contents of the vial are freeze dried to obtain a dry product in powder. Before use, 1 ml of distilled water, which is in a separate package from the bottle, is added to the bottle. The mixture is stirred until complete dissolution, receiving an intramuscular injection (table 13).

Эксперимент 1: сопоставление концентраций лекарства в плазме крыс для локсопрофена при сравнении между таблеткой и внутримышечной инъекцией.Experiment 1: Comparison of drug concentrations in rat plasma for loxoprofen when compared between tablet and intramuscular injection.

Оценивают концентрацию в плазме локсопрофена при внутримышечной инъекции, полученной по примеру 1, и сравнивают с промышленно выпускаемой таблеткой локсопрофена (Loxonin: контроль) на моделях SD крыс в возрасте 6 недель, не зараженных специфическими патогенными микроорганизмами.The plasma concentration of loxoprofen was evaluated by intramuscular injection obtained in Example 1, and compared with a commercially available tablet of loxoprofen (Loxonin: control) in SD 6-week-old rat models not infected with specific pathogens.

В контрольной группе состав вводят крысам перорально в виде разовой дозы в 10 мг/кг. В экспериментальной группе состав вводят внутримышечной инъекции крысам в виде разовой дозы в 5 мг/кг. Кровь забирают у крыс на 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120 и 180 минутах после введения и проводят предварительную обработку. Затем анализируют концентрации лекарственного средства в плазме. Следующие результаты представляют концентрацию в плазме локсопрофена (мкг/мл) в зависимости от времени (мин).In the control group, the composition was administered to rats orally as a single dose of 10 mg / kg. In the experimental group, the composition is administered intramuscularly to rats in a single dose of 5 mg / kg. Blood was collected from rats at 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120, and 180 minutes after administration and pretreatment was performed. Then analyze the concentration of the drug in plasma. The following results represent the plasma concentration of loxoprofen (μg / ml) versus time (min).

Как показано в таблице 15, из-за того, что внутримышечная инъекция введена в количестве 50% от таблетки, видно, что концентрация лекарства в плазме в случае инъекции слегка ниже, чем в случае таблетки. Однако показано, что кривые концентрации лекарства в плазме в экспериментальной и контрольной группах подобны (фиг. 1).As shown in table 15, due to the fact that intramuscular injection is introduced in an amount of 50% of the tablet, it is seen that the concentration of the drug in the plasma in the case of injection is slightly lower than in the case of the tablet. However, it is shown that the plasma concentration curves of the drug in the experimental and control groups are similar (Fig. 1).

Эксперимент 2: тест на стабильность внутримышечной инъекцииExperiment 2: test for stability of intramuscular injection

Образцы, отобранные из внутримышечной инъекции локсопрофена, полученной по примеру 1, хранят при комнатной температуре, 50°С и 60°С в течение 1, 3 и 4 недель, соответственно. Затем измеряют лекарственное содержание и изменения рН. Результаты приведены в таблицах 16a и 16b.Samples taken from the intramuscular injection of loxoprofen obtained in example 1, stored at room temperature, 50 ° C and 60 ° C for 1, 3 and 4 weeks, respectively. Then measure the drug content and changes in pH. The results are shown in tables 16a and 16b.

Как показано в таблицах 16a и 16b и содержание лекарства, и рН внутримышечной инъекции локсопрофена стабильно сохраняются без существенных изменений.As shown in tables 16a and 16b, both the drug content and the pH of the intramuscular injection of loxoprofen are stably maintained without significant changes.

Эксперимент 3: сравнение отеков лап у крыс при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции локсопрофена.Experiment 3: Comparison of paw edema in rats when comparing tablets and intramuscular injection of loxoprofen.

1) Экспериментальное животное: самцы SD крыс в возрасте 6 недель, свободные от специфических патогенных микроорганизмов.1) Experimental animal: male SD rats at 6 weeks of age, free of specific pathogenic microorganisms.

2) Испытуемый материал и вводимая доза: вызывающий отек агент, 1% карагенан лямбда тип IV (Sigma Co.), вводят подкожно в нижнюю часть лапы крысы, вызывая отек лапы. Натрийлоксопрофен формулируют в растворы для внутримышечной инъекции, 5 мг/2 мл и 10 мг/10 мл, используя фосфатный буфер по способу примера 5. Полученные составы вводят внутримышечно в виде инъекции, в дозе 5 мг/2 мл/кг, и перорально, в дозе 10 мг/мл/кг, соответственно.2) Test material and dose: edema-causing agent, 1% caragenan lambda type IV (Sigma Co.), is injected subcutaneously into the lower paw of the rat, causing paw edema. Sodium lyloxoprofen is formulated in solutions for intramuscular injection, 5 mg / 2 ml and 10 mg / 10 ml, using the phosphate buffer according to the method of Example 5. The resulting formulations are administered intramuscularly as an injection, at a dose of 5 mg / 2 ml / kg, and orally, in dose of 10 mg / ml / kg, respectively.

3) Способ исследования и формула расчета: стандартную точку отмечают в области сустава голеностопа на левой задней лапе крысы и затем измеряют объем лапы перед введением с помощью плетизмографа (Hugo Sacks & Coulbourn). Испытуемые составы вводят крысам в виде внутримышечной инъекции или перорально. Спустя 20 минут делают подкожную инъекцию 1% карагенана в левую заднюю лапу крыс в дозе 0,1 мл на животное. Спустя 2 часа и 30 минут измеряют объем лапы и показатель отека и показатель подавления отека рассчитывают по следующей формуле:3) Research method and calculation formula: a standard point is noted in the ankle joint area on the rat’s left hind paw and then the paw volume is measured before administration using a plethysmograph (Hugo Sacks & Coulbourn). The test formulations are administered to rats by intramuscular injection or by mouth. After 20 minutes, a subcutaneous injection of 1% carrageenan in the left hind paw of rats at a dose of 0.1 ml per animal is made. After 2 hours and 30 minutes, the paw volume is measured and the edema index and the edema suppression index are calculated using the following formula:

Показатель отека (%)=[(отек лапы после инъекции вызывающего отек агента - отек лапы до инъекции вызывающего отек агента)/отек лапы до инъекции вызывающего отек агента]×100.Edema index (%) = [(paw edema after injection of the agent causing edema - paw edema before injection of the agent causing edema) / paw edema before injection of the agent causing edema] × 100.

Показатель подавления отека(%)=100 - [средний показатель отека группы с введением испытуемого материала/средний показатель отека группы, не подвергнутой лечению ×100].Edema suppression rate (%) = 100 - [average edema of the group with the introduction of the test material / average edema of the untreated group × 100].

4) Оценка: значение разницы в показателе подавления отека экспериментальной группы и контрольной группы, оцененное по ANOVA. Сделан вывод, что уровень подавления отека р<0,05.4) Assessment: the value of the difference in the suppression rate of edema of the experimental group and the control group, estimated by ANOVA. It is concluded that the level of suppression of edema is p <0.05.

5) Показатель отека и показатель подавления отека: результаты приведены в таблице 17.5) Edema rate and edema suppression rate: the results are shown in table 17.

Как показано в таблице 17 в случае внутримышечной инъекции натрийлоксопрофена в дозе 5 мг/кг показатель подавления отека равен 73,0%. С другой стороны, в случае перорального введения натрийлоксопрофена в дозе 10 мг/кг показатель подавления отека равен 76,2%. Следовательно, эквивалентный показатель подавления может быть получен при внутримышечной инъекции всего 50% дозы лекарственного средства по сравнению с пероральным введением.As shown in table 17 in the case of intramuscular injection of sodium loxoprofen at a dose of 5 mg / kg, the suppression rate of edema is 73.0%. On the other hand, in the case of oral administration of sodium loxoprofen at a dose of 10 mg / kg, the rate of suppression of edema is 76.2%. Therefore, an equivalent suppression rate can be obtained by intramuscular injection of only 50% of the dose of the drug compared with oral administration.

Эксперимент 4: сравнение обезболивающего действия локсопрофена на крысах при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции.Experiment 4: Comparison of the analgesic effect of Loxoprofen in rats when comparing tablets and intramuscular injection.

1) Экспериментальное животное: самцы IRC мышей в возрасте 5 недель, не имеющие специфических патогенных микроорганизмов.1) Experimental animal: male IRC mice aged 5 weeks without specific pathogenic microorganisms.

2) Испытуемый материал и вводимая доза: натрийлоксопрофен формулируют в растворы 5 мг/2 мл и 10 мг/10 мл, используя фосфатный буфер по способу примера 5. Растворы вводят внутримышечно в виде инъекции, при дозе 5 мг/2 мл/кг, и перорально, при дозе 10 мг/10 мл/кг, соответственно. Спустя 20 минут после введения вызывающий боль агент, 0,7% уксусную кислоту в д.в. вводят путем внутрибрюшинной инъекции при дозе 10 мл/кг, чтобы вызвать боль. Затем измеряют количество судорог в течение 10 мин, начиная с 5 минут после индуцирования боли.2) Test material and dosage: sodium loxoprofen is formulated in solutions of 5 mg / 2 ml and 10 mg / 10 ml using phosphate buffer according to the method of Example 5. The solutions are administered intramuscularly as an injection at a dose of 5 mg / 2 ml / kg, and orally, at a dose of 10 mg / 10 ml / kg, respectively. 20 minutes after administration, the pain-causing agent, 0.7% acetic acid in AI administered by intraperitoneal injection at a dose of 10 ml / kg to cause pain. Then measure the number of seizures for 10 minutes, starting from 5 minutes after inducing pain.

3) Сравнение обезболивающего действия: результаты приведены в таблице 18.3) Comparison of the analgesic effect: the results are shown in table 18.

Как показано в таблице 18 в случае внутримышечной инъекции натрийлоксопрофена в дозе 5 мг/кг показатель снятия боли равен 53,7%. С другой стороны, в случае перорального введения натрийлоксопрофена в дозе 10 мг/кг показатель подавления отека равен 64,0%. Следовательно, доминантный показатель снятия боли может быть получен при внутримышечной инъекции всего 50% дозы лекарственного средства по сравнению с пероральным введением.As shown in table 18, in the case of intramuscular injection of sodium loxoprofen at a dose of 5 mg / kg, the pain relief rate is 53.7%. On the other hand, in the case of oral administration of sodium loxoprofen at a dose of 10 mg / kg, the rate of suppression of edema is 64.0%. Therefore, a dominant pain reliever can be obtained by intramuscular injection of only 50% of the dose of the drug compared with oral administration.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY

Внутримышечная инъекция по настоящему изобретению применима для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией и позволяет получать эквивалентное или большее противовоспалительное обезболивающее действие даже при использовании в меньших количествах по сравнению с оральными составами. Кроме того, указанная инъекция обладает быстрым действием без каких-либо побочных эффектов, связанных с всасыванием через кожу.The intramuscular injection of the present invention is applicable to patients with difficult oral absorption and allows to obtain an equivalent or greater anti-inflammatory analgesic effect even when used in smaller amounts compared to oral formulations. In addition, this injection has a quick effect without any side effects associated with absorption through the skin.

Claims (8)

1. Фармацевтическая композиция для внутримышечной инъекции, содержащая от 2 до 20% локсопрофена формулы1. A pharmaceutical composition for intramuscular injection containing from 2 to 20% loxoprofen of the formula

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в воде для инъекции в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой и представляющая собой раствор с рН в пределах от 3,5 до 7,5.or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in water for injection in combination with a stabilizing agent or a solubilizing agent and which is a solution with a pH in the range from 3.5 to 7.5. 2. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая соль локсопрофена представляет собой натрийлоксопрофен.2. The composition of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen is sodium loxoprofen. 3. Композиция по п.1, стерилизованная обработкой при высокой температуре в вакууме или асептическим фильтрованием.3. The composition according to claim 1, sterilized by treatment at high temperature in vacuum or aseptic filtration. 4. Композиция по п.1, где водой для инъекции является дистиллированная вода для инъекции или буферный раствор для инъекции.4. The composition according to claim 1, where the water for injection is distilled water for injection or a buffer solution for injection. 5. Композиция по п.1, где буферным раствором для инъекции является фосфатный буфер или буфер дигидрофосфат натрия (NaH₂PO₄) - лимонная кислота, имеющий рН в интервале от 3,5 до 7,5.5. The composition according to claim 1, where the buffer solution for injection is phosphate buffer or buffer sodium dihydrogen phosphate (NaH ₂ PO ₄ ) - citric acid having a pH in the range from 3.5 to 7.5. 6. Композиция по п.1, где фосфат находится в форме натриевой или калиевой соли, безводной форме, либо в форме гидрата, а лимонная кислота присутствует в безводной форме или форме гидрата.6. The composition according to claim 1, where the phosphate is in the form of sodium or potassium salt, anhydrous form, or in the form of a hydrate, and citric acid is present in an anhydrous form or in the form of a hydrate. 7. Композиция по п.1, где стабилизирующий агент выбирают из группы, включающей пиросульфит натрия, бисульфит натрия (NaHSO₃), метабисульфит натрия (Na₂Н₂SО₃) и этилендиаминтетрауксусную кислоту.7. The composition according to claim 1, where the stabilizing agent is selected from the group comprising sodium pyrosulfite, sodium bisulfite (NaHSO ₃ ), sodium metabisulfite (Na ₂ H ₂ SO ₃ ) and ethylenediaminetetraacetic acid. 8. Композиция по п.1, где солюбилизирующую добавку выбирают из группы, включающей гидроксид натрия (NaOH), бикарбонат натрия (NaHCО₃), карбонат натрия (Na₂CО₃), гидроксид калия (КОН), соляную кислоту (НСl) и уксусную кислоту (СН₃СООН).8. The composition according to claim 1, where the solubilizing additive is selected from the group comprising sodium hydroxide (NaOH), sodium bicarbonate (NaHCO ₃ ), sodium carbonate (Na ₂ CO ₃ ), potassium hydroxide (KOH), hydrochloric acid (Hcl) and acetic acid (CH ₃ COOH).