RU2224517C1 - Method for preparing antibacterial medicinal agent - Google Patents

Abstract

FIELD: medicinal industry, pharmaceutical technology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to manufacturing nitroxoline-containing medicinal agents and used for treatment of infections of urogenital ways. In preparing a medicinal agent a mixture of nitroxoline and special additions is wetted with starch paste solution, granulated, dried, core is formed and envelope is applied on core being envelope consists of two sequential layers followed by applying glossing substances. For applying internal non-colored layer the following components are used: sugar, magnesium basic carbonate, aerosil, titanium dioxide and polyvinylpyrrolidone. For applying external colored layer mixture of sugar, pigments, dyes and binding agents is used. Mass of colored envelope is from 0.1 to 1.0 of tablet core mass. Nitroxoline tablets are made in industrial equipment. Tablets show uniform orange color and qualitative coating without defects on surface. Decomposition capacity of tablets is less 15 min. EFFECT: improved preparing method, valuable pharmaceutical properties of agent. 5 cl, 3 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству лекарственных средств, содержащих нитроксолин (5-нитро-8-гидроксихинолин, торговые названия - 5-НОК, 5-нитрокс нибиол, уритрол и другие) и применяемых для лечения инфекций мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, простатит) [1]. The invention relates to the medical industry, namely the production of medicines containing nitroxoline (5-nitro-8-hydroxyquinoline, trade names - 5-NOC, 5-nitrox nibiol, urethrol and others) and used to treat urinary tract infections (pyelonephritis, cystitis prostatitis) [1].

В патенте [2] приведен пример фармацевтического состава для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Он содержит 100 мас.ч. 1-метил-6-нитро-4-хинолона, 20 мас.ч. карбоната кальция, 30 мас.ч. крахмала Перечисленные ингредиенты увлажняют достаточным количеством 10%-ного крахмального клейстера и после высушивания и измельчения гранулята опудривают 2 мас.ч. стеарата магния и таблетируют. Однако отсутствие оболочки данной лекарственной формы существенно ограничивает ее срок хранения. The patent [2] provides an example of a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of bacterial infections. It contains 100 parts by weight. 1-methyl-6-nitro-4-quinolone, 20 parts by weight calcium carbonate, 30 parts by weight starch The listed ingredients are moistened with a sufficient amount of 10% starch paste and after drying and grinding the granulate dust 2 wt.h. magnesium stearate and tablet. However, the absence of a shell of this dosage form significantly limits its shelf life.

В этом патенте описан другой пример противомикробного средства, которое изготавливают в виде таблетки, покрытой оболочкой. Для этого смесь 250 мас. ч. активного вещества, 80 мас. ч. крахмала и 20 мас.ч. лактозы увлажняют крахмальным клейстером, после гранулирования, сушки и сухого гранулирования добавляют 0,5 мас.ч. cтеарата магния и смесь таблетируют. На полученные ядра таблеток наносят оболочку следующего состава, мас.%: шеллак 50, стеариновая кислота 25, метиловый спирт 25. Применение вышеприведенной оболочки не позволяет получить требуемые для лекарственной формы показателей распадаемости и растворения. This patent describes another example of an antimicrobial agent, which is made in the form of a coated tablet. For this, a mixture of 250 wt. including active substance, 80 wt. including starch and 20 parts by weight lactose moisturize with starch paste, after granulation, drying and dry granulation add 0.5 wt.h. magnesium stearate and the mixture are tabletted. The resulting tablet cores are coated with the following composition, wt.%: Shellac 50, stearic acid 25, methyl alcohol 25. The use of the above coating does not allow to obtain the disintegration and dissolution indices required for the dosage form.

Известно
- противомикробное средство [3] - прототип, выполненное в виде твердой лекарственной формы, которая включает ядро, содержащее действующее вещество и фармацевтически приемлемые целевые добавки, покрытое оболочкой, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества ядро содержит нитроксолин, а в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: нитроксолин 38-62, аэросил 1-10, крахмал 12-30, молочный сахар 12-30, скользящие вещества 1-4, а оболочка состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ в следующем соотношении мас.%: сахар 68,0 - 90,5, основной карбонат магния 7,1-28,2, аэросил 0,5-5,0, тальк 0,05-3,0, двуокись титана 0,5-5,0, поливинилпирролидон 0,5-2,6, краситель 0,08-0,5, глянцующие вещества 0,02-0,5, и
- способ его получения, включающий увлажнение смеси действующего вещества целевыми добавками и скользящими веществами, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки слоями, содержащими последовательно сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана, поливинилпирролидон и смесь сахара, красителя и глянцующих веществ.Is known
- an antimicrobial agent [3] - a prototype made in the form of a solid dosage form, which includes a core containing the active substance and pharmaceutically acceptable target additives, coated, characterized in that the core contains nitroxoline as the active substance, and as target additives aerosil, starch, milk sugar and moving substances in the following ratio of ingredients, wt.%: nitroxoline 38-62, aerosil 1-10, starch 12-30, milk sugar 12-30, moving substances 1-4, and the shell consists of sugar , basics magnesium carbonate, aerosil, talc, titanium dioxide, polyvinylpyrrolidone, dye and glossy substances in the following ratio wt.%: sugar 68.0 - 90.5, basic magnesium carbonate 7.1-28.2, aerosil 0.5-5 0, talc 0.05-3.0, titanium dioxide 0.5-5.0, polyvinylpyrrolidone 0.5-2.6, dye 0.08-0.5, glossy substances 0.02-0.5, and
- a method for its preparation, including wetting a mixture of the active substance with target additives and glidants, granulating, drying, dry granulating, forming a core and coating it with layers successively containing sugar, basic magnesium carbonate, aerosil, talc, titanium dioxide, polyvinylpyrrolidone and a mixture sugar, dye and glossy substances.

Реализация данного способа позволяет получать противомикробное лекарственное средство в форме таблеток, покрытых оболочкой оранжевого цвета, соответствующих требованиям фармакопеи [4], фармакопейной статьи [5], растворяющихся в воде за 15 минут. The implementation of this method allows to obtain an antimicrobial drug in the form of tablets coated with an orange shell that meets the requirements of the pharmacopoeia [4], pharmacopeia article [5], which dissolves in water in 15 minutes.

Недостатком способа получения антимикробного лекарственного средства является использование способа окраски таблеток окрашенным сиропом. В условиях производства имеют место существенные трудности его реализации, связанные с повышенными требованиями к квалификации персонала и качеству промежуточных продуктов стадий таблетирования, грунтовки, наслаивания, окраски. A disadvantage of the method for producing an antimicrobial drug is the use of a method for coloring tablets with colored syrup. In the conditions of production, there are significant difficulties in its implementation, associated with increased requirements for staff qualifications and the quality of intermediate products of the tabletting, primer, layering, and painting stages.

Проблемы покрытия таблеток окрашенным сиропом отмечаются в различных патентах и публикациях, например [6]. The problems of coating tablets with colored syrup are noted in various patents and publications, for example [6].

Процесс окрашивания включает нанесение окрашенного сахарного сиропа на поверхность таблеток с последующей сушкой полученного слоя. Динамика сушки оказывает значительное влияние на распределение молекул красителя в слое. Молекулы красителя перемещаются в слое покрытия вслед за испаряющейся влагой. В результате наблюдается неоднородное распределение красителя и, как следствие, образование некачественного и пятнистого покрытия [7]. The staining process involves applying the colored sugar syrup to the surface of the tablets, followed by drying the resulting layer. The dynamics of drying have a significant effect on the distribution of dye molecules in the layer. Dye molecules move in the coating layer after evaporating moisture. As a result, there is an inhomogeneous distribution of the dye and, as a result, the formation of poor-quality and spotty coatings [7].

Известно, что суспензионный метод окраски таблеток приводит к получению однородного окрашенного слоя. Кроме того, применение указанного способа позволяет закрашивать малейшие дефекты на поверхности таблеток. Это значительно облегчает задачу нанесения однородного (непятнистого) покрытия в сравнении с технологией окраски таблеток сахарным сиропом [8]. It is known that the suspension method of coloring tablets leads to a uniform colored layer. In addition, the application of this method allows you to paint the slightest defects on the surface of the tablets. This greatly facilitates the task of applying a homogeneous (spotless) coating in comparison with the technology of coloring tablets with sugar syrup [8].

В патентной литературе приводятся многочисленные примеры успешного окрашивания таблеток суспензией, содержащей сахарный сироп, связующие, красители, пластификаторы и пигменты, в частности титана двуокись [9], кальция карбонат [10], кальция лактат или глюконат [11]. The patent literature provides numerous examples of successful staining of tablets with a suspension containing sugar syrup, binders, dyes, plasticizers and pigments, in particular titanium dioxide [9], calcium carbonate [10], calcium lactate or gluconate [11].

Задача данного изобретения заключается в разработке способа получения антимикробного лекарственного средства, позволяющего получать однородное, непятнистое окрашенное покрытие таблеток, окраска которого наиболее близко соответствует эталону оранжевого цвета в системе координат "RGB" (253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27), и в конечном счете, улучшить качество готовой продукции и снизить ее стоимость за счет повышения устойчивости производства. The objective of this invention is to develop a method for producing an antimicrobial drug, which allows to obtain a homogeneous, spotless colored coating of tablets, the color of which most closely matches the orange standard in the RGB coordinate system (253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤ ≤27), and ultimately, improve the quality of the finished product and reduce its cost by increasing the sustainability of production.

Поставленная цель достигается тем, что разработан способ получения антимикробного лекарственного средства, включающий увлажнение смеси действующего вещества - нитроксолина с целевыми добавками, в качестве которых используют аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки из двух последовательных слоев: внутреннего - неокрашенного и внешнего - окрашенного с последующим нанесением глянцующих веществ, при этом для внутреннего слоя используют сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана и поливинилпирролидон, отличающийся тем, что нанесение окрашенного слоя осуществляют смесью сахара, пигментов, красителей и связующих, при этом масса окрашенной оболочки составляет от 0,1 до 1,0 от массы ядра таблетки и ингредиенты окрашенной оболочки берут в следующем соотношении, мас.% (на сухое вещество): сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5. This goal is achieved by the fact that a method for producing an antimicrobial medicinal product has been developed, which includes moistening a mixture of the active substance nitroxoline with target additives, such as aerosil, starch, milk sugar and glidants, granulation, drying, dry granulation, core molding and application to shell of two consecutive layers: the inner - unpainted and the outer - painted, followed by the application of glossy substances, while for the inner layer I use tons of sugar, basic magnesium carbonate, aerosil, talc, titanium dioxide and polyvinylpyrrolidone, characterized in that the application of the colored layer is carried out with a mixture of sugar, pigments, dyes and binders, while the mass of the colored shell is from 0.1 to 1.0 by weight of the core the tablets and ingredients of the colored coating are taken in the following ratio, wt.% (dry matter): sugar 79-97, pigment 2-16, dye 0.5-2.5, a binder 0.5-2.5.

При этом предложено использовать в качестве:
- пигмента - титана двуокись, магния карбонат основной, аэросил, тальк и/или их смеси,
- связующего - поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатин и/или их смеси,
- красителя - тропеолин, кислотный красный, хинолиновый желтый, индигокармин и/или их смеси, а также иные красители, разрешенные для применения в пищевой и медицинской промышленности,
- глянцующих - смесь веществ, выбранных из группы, включающей воск, парафин, тальк, растительное масло.It is proposed to use as:
- pigment - titanium dioxide, basic magnesium carbonate, aerosil, talc and / or mixtures thereof,
- a binder - polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, gelatin and / or mixtures thereof,
- dye - tropeolin, acid red, quinoline yellow, indigo carmine and / or mixtures thereof, as well as other dyes approved for use in the food and medical industries,
- glossy - a mixture of substances selected from the group comprising wax, paraffin, talc, vegetable oil.

Таким образом, новым в предлагаемом способе производства является то, что:
- изменена последовательность ведения технологических операций, предусматривающих взамен окраски таблеток раствором красителей в сахарном сиропе окраску таблеток суспензией, содержащей пигмент (титана двуокись, магния карбонат основной, аэросил, тальк), основу (сахарный сироп) и краситель,
- изменены параметры ведения технологических операций (масса внешнего окрашенного слоя увеличена до 0,1-1,0 от массы ядра таблетки) в сравнении с прототипом (0,08 от массы таблетки) при одновременном снижении на ту же величину массы внутреннего неокрашенного слоя,
- изменен состав окрашенною слоя, взамен окраски сиропом, содержащим 63,7% сахара, 0,6% тропеолина и 0,05% кислотного красною предложен состав суспензии для окраски, мас.%: сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5.Thus, new in the proposed method of production is that:
- the sequence of technological operations has been changed, which, instead of coloring the tablets with a dye solution in sugar syrup, the tablets are coated with a suspension containing pigment (titanium dioxide, basic magnesium carbonate, aerosil, talc), a base (sugar syrup) and dye,
- the parameters of technological operations are changed (the mass of the outer painted layer is increased to 0.1-1.0 from the mass of the tablet core) in comparison with the prototype (0.08 from the weight of the tablet) while the mass of the inner unpainted layer is reduced by the same amount
- the composition of the colored layer was changed, instead of coloring with syrup containing 63.7% sugar, 0.6% tropeolin and 0.05% acid red, the composition of the suspension for coloring was proposed, wt.%: sugar 79-97, pigment 2-16, dye 0.5-2.5, a binder of 0.5-2.5.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 15 минут, соответствующие требованиям фармакопеи с использованием промышленного оборудования. The proposed ratio of active and excipients and the norms of the process are optimal and allow you to get tablets that disintegrate within 15 minutes that meet the requirements of the pharmacopeia using industrial equipment.

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет их окраску. Reducing or increasing the parameters of the process aside from the stated limits leads to a decrease in the quality of the resulting tablets or complicates their color.

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество окрашенного слоя в условиях промышленного производства. The claimed ratio of ingredients is found experimentally and provides the necessary quality of the painted layer in industrial production.

Совместное применение в композиции суспензии для окраски аэросила, магния карбоната основного, титана двуокиси, талька, красителей позволяет получить однородную и равномерную непятнистую окраску таблеток при обычных требованиях к квалификации персонала и качеству таблеток-ядер. The combined use in the composition of a suspension for coloring aerosil, magnesium basic carbonate, titanium dioxide, talc, dyes allows you to get a uniform and uniform non-spotting color of the tablets under the usual requirements for staff qualification and quality of the core tablets.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят крахмальный клейстер и увлажняют им смесь просеянных порошков нитроксолина, аэросила, крахмала, молочного сахара и скользящих веществ Количество крахмала, вводимого увлажнителем, составляет 5-10% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме. Влажную пасту гранулируют, сушат и измельчают. Измельченный гранулят прессуют и на полученные ядра наслаивают оболочку. A method of obtaining a new composition includes several stages. A starch paste is preliminarily prepared and moistened with a mixture of sifted powders of nitroxoline, aerosil, starch, milk sugar and glidants. The amount of starch introduced by the humidifier is 5-10% of the total mass of starch contained in the dosage form. The wet paste is granulated, dried and ground. The crushed granulate is pressed and a shell is layered on the obtained cores.

В оболочке выделяют два слоя - внутренний и внешний. Внутренний слой состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана и поливинилпирролидона, а внешний, в отличие от прототипа, сахара, магния карбоната основного, аэросила, талька, двуокиси титана, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ. Two layers are distinguished in the shell - inner and outer. The inner layer consists of sugar, basic magnesium carbonate, aerosil, talc, titanium dioxide and polyvinylpyrrolidone, and the external layer, unlike the prototype, sugar, magnesium basic carbonate, aerosil, talc, titanium dioxide, polyvinylpyrrolidone, dye and glossy substances.

Окрашивание окрашенным сиропом (см. пример 1) при любой толщине оболочки не позволяет закрашивать темные пятна и неровности на поверхности внутреннего неокрашенного слоя. Это обстоятельство предъявляет существенные требования к качеству поверхности таблеток-ядер и внутреннего неокрашенного слоя оболочки. Кроме того, увеличение толщины оболочки сахарного сиропа сопровождается резким изменением координаты цвета до тех пор, пока толщина окрашенного слоя не составит 20 мг/см². В условиях производства это означает то, что каждая поливка таблеток окрашенным сиропом сопровождается резким изменением окраски, что затрудняет получение однородной по цвету готовой продукции.Staining with colored syrup (see example 1) for any thickness of the shell does not allow to paint dark spots and irregularities on the surface of the inner unpainted layer. This circumstance makes significant demands on the quality of the surface of the tablet cores and the inner unpainted layer of the shell. In addition, an increase in the shell thickness of the sugar syrup is accompanied by a sharp change in the color coordinate until the thickness of the colored layer is 20 mg / cm ² . Under production conditions, this means that each watering of tablets with colored syrup is accompanied by a sharp change in color, which makes it difficult to obtain a finished product that is uniform in color.

Исследование динамики окраски суспензией показывает, что изменение цвета имеет менее резкий характер. Наблюдается насыщение цвета при толщине слоя более 7-10 мг/см². Одновременно происходит закрашивание маркеров. Это обстоятельство облегчает процесс окраски и позволяет устранять дефекты внутреннего слоя без искажения цвета.A study of the dynamics of the color of the suspension shows that the color change is less dramatic. Color saturation is observed with a layer thickness of more than 7-10 mg / cm ² . Markers are shaded at the same time. This circumstance facilitates the coloring process and allows you to eliminate defects in the inner layer without color distortion.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 4 лет. The resulting pharmaceutical composition meets the requirements of the Global Fund XI (in appearance, disintegration, dissolution, dosage uniformity and other indicators), is stable during storage and has a shelf life of more than 4 years.

Пример 1
Для сравнения качественных характеристик окрашенного слоя готовили:
1. сироп, мас.%: 63,7 сахара, 0,6 тропеолина, 0,05 красителя кислотного красного, воды 35,65 (мас. % сухих веществ: сахар 98,98, тропеолин 0,93, кислотный красный 0,09) (прототип),
2. суспензию, мас.%: сахар 58,2, вода 28,4, желатин 0,7, магния карбонат основной 9,6, аэросил 0,9, титана двуокись 1,8, тропеолин - 0,34, кислотный красный 2С 0,026 (мас. % сухих веществ: сахар 81,32, желатин 0,98, магния карбонат основной 13,41, аэросил 1,26, титана двуокись 2,52, тропеолин 0,48, кислотный красный 0,03) (заявленный способ).Example 1
To compare the qualitative characteristics of the painted layer was prepared:
1. syrup, wt.%: 63.7 sugars, 0.6 tropeolin, 0.05 dye acid red, water 35.65 (wt.% Solids: sugar 98.98, tropeolin 0.93, acid red 0, 09) (prototype),
2. suspension, wt.%: Sugar 58.2, water 28.4, gelatin 0.7, basic magnesium carbonate 9.6, aerosil 0.9, titanium dioxide 1.8, tropeolin 0.34, acid red 2C 0.026 (wt.% Solids: sugar 81.32, gelatin 0.98, basic magnesium carbonate 13.41, aerosil 1.26, titanium dioxide 2.52, tropeolin 0.48, acid red 0.03) (the claimed method )

На полоски из ватмана размером 5 х 2 см наносили кистью тонкий слой суспензии или окрашенного сиропа, а затем сушили при комнатной температуре. Операции повторяли 5-7 раз. Окрашенные модельные образцы помещали в сканер Mustec Scan Express 6000P. Сканировали и определяли цвет в координатах RGB программными средствами обработки изображений "Photo-paint 7". On strips of whatman paper 5 x 2 cm in size, a thin layer of a suspension or colored syrup was applied with a brush, and then dried at room temperature. The operations were repeated 5-7 times. Painted model samples were placed in a Mustec Scan Express 6000P scanner. The color in RGB coordinates was scanned and determined using Photo-paint 7 image processing software.

Для оценки укрывистости на полоски ватмана тушью наносили черные точки-маркеры диаметром 0,5 мм, затем проводили окрашивание и сушку. За укрывистость образцов принимали минимальную массу 1 см² окрашенного слоя, при которой наблюдается полное закрашивание маркеров.To assess the hiding power, black marker dots with a diameter of 0.5 mm were applied to ink strips of ink on whatman ink stripes, then stained and dried. For the hiding power of the samples, the minimum mass of 1 cm ^{2 of the} stained layer was taken, at which complete marking of the markers was observed.

Установлено, что окраска суспензией позволяет закрашивать точки-маркеры при толщине слоя 7-10 мг/см². Окрашивание сиропом не позволяет закрашивать маркеры при любой толщине оболочки.It was found that staining with a suspension allows to paint marker points with a layer thickness of 7-10 mg / cm ² . Syrup staining does not allow to paint markers with any thickness of the shell.

Увеличение толщины оболочки сиропа (см. табл. 1 в конце описания) сопровождается резким изменением координаты цвета до тех пор, пока толщина окрашенного слоя не составит 20 мг/см². В условиях производства это означает то, что нанесение каждого слоя окрашенного сиропа сопровождается резким изменением окраски. Это затрудняет получение стандартного цвета различных серий готовой продукции.The increase in the thickness of the shell of the syrup (see table. 1 at the end of the description) is accompanied by a sharp change in the color coordinate until the thickness of the colored layer is 20 mg / cm ² . Under production conditions, this means that the application of each layer of colored syrup is accompanied by a sharp change in color. This makes it difficult to obtain the standard color of various series of finished products.

Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что увеличение толщины оболочки сиропа приводит к увеличению однородности окраски образцов, что видно по уменьшению отклонения результатов измерения "G" координаты цвета. Однако достичь однородной окраски (отклонение от "G" координаты не более ± 10) удается только при толщине оболочки более 20 мг/см².The data presented in the table indicate that an increase in the thickness of the syrup shell leads to an increase in the uniformity of the color of the samples, as can be seen from the decrease in the deviation of the measurement results of the "G" color coordinate. However, to achieve a uniform color (deviation from the "G" coordinates of not more than ± 10) is possible only with a shell thickness of more than 20 mg / cm ² .

Исследование динамики колористических характеристик оболочки суспензии показывает, что изменение цвета имеет менее резкий характер. Наблюдается насыщение окраски при толщине слоя более 7-10 мг/см², что позволяет закрашивать дефекты и неоднородность окраски без искажения цвета.A study of the dynamics of the coloristic characteristics of the suspension shell shows that the color change is less sharp. Color saturation is observed at a layer thickness of more than 7-10 mg / cm ² , which allows you to paint over defects and color inhomogeneity without color distortion.

Таким образом, данные примера подтверждают, что окрашивание суспензией является более технологичным способом, т.к. при этом достигается, во-первых, закрашивание неровности внутренней оболочки и, во-вторых, уменьшаются проблемы, связанные с резким изменением цвета оболочки в процессе окраски в зависимости от толщины слоя. Thus, the data of the example confirm that suspension staining is a more technologically advanced method, because this is achieved, firstly, by filling in the roughness of the inner shell and, secondly, the problems associated with a sharp change in the color of the shell during painting, depending on the thickness of the layer, are reduced.

Пример 2
Смесь просеянных порошков нитроксолина (40,0 кг), аэросила (2,4 кг) стеарата кальция (0,8 кг), сухого картофельного крахмала (15,5 кг), молочного сахара (17,6 кг) и талька (2,4 кг) увлажняли 26,0 кг 5%-ного крахмального клейстера, перемешивали до равномерного распределения влаги, протирали через перфорированную сетку гранулятора диаметром отверстий 3,5 мм, сушили. Сухие гранулы размалывали и таблетировали пуансонами диаметром 7 мм (глубокая сфера). Перед нанесением внутреннего слоя оболочки готовили неокрашенную суспензию на сахарном сиропе, которая содержит 56,2% сахара, 15,0% магния карбоната основного, 1,08% двуокиси титана, 1,05% аэросила 0,79% поливинилпирролидона и 0,13% талька, воды 27,75%. Ядра таблеток со средней массой 0,1 г помещали в дражиратор и поочередно увлажняли их порциями приготовленной суспензии с последующей сушкой. Операции повторяли до получения массы внутреннего слоя оболочки 0,087 г.Example 2
A mixture of sifted powders of nitroxoline (40.0 kg), aerosil (2.4 kg) calcium stearate (0.8 kg), dry potato starch (15.5 kg), milk sugar (17.6 kg) and talc (2, 4 kg) moistened 26.0 kg of 5% starch paste, mixed until a uniform distribution of moisture, wiped through a perforated mesh granulator with a hole diameter of 3.5 mm, dried. Dry granules were ground and tableted with punches with a diameter of 7 mm (deep sphere). Before applying the inner layer of the shell, an unpainted suspension was prepared on sugar syrup, which contains 56.2% sugar, 15.0% magnesium basic carbonate, 1.08% titanium dioxide, 1.05% aerosil 0.79% polyvinylpyrrolidone and 0.13% talc, water 27.75%. The cores of tablets with an average weight of 0.1 g were placed in a pellet mill and, in turn, moistened with portions of the prepared suspension, followed by drying. The operations were repeated until the mass of the inner layer of the shell of 0.087 g.

3,0 кг покрытых внутренним слоем оболочки таблеток загружали в дражировочный котел и проводили окрашивание опытными вариантами суспензии (см. табл.2). 3.0 kg of the tablets coated with the inner layer of the membrane shell were loaded into a coating pan and stained with experimental suspension variants (see Table 2).

После нанесения оболочки таблетки обрабатывали глянцующей смесью из пчелиного воска:талька (1:1). After coating the tablets were treated with a glossy mixture of beeswax: talc (1: 1).

Критерием оптимальности в опытах служили варианты с равномерной (непятнистой) окраской с координатами цвета в пределах 253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27, наиболее близко соответствующих эталону оранжевого цвета. В полученном сканированном изображении измеряли координаты цвета (программно). Variants with uniform (non-spotted) color with color coordinates within 253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27, most closely matching the orange standard, served as the optimality criterion in the experiments. In the obtained scanned image, the color coordinates were measured (programmatically).

Представленные в таблице 2 данные свидетельствуют о том, что состав оболочки, мас. %: сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5 является оптимальным для получения однородно окрашенной оболочки оранжевого цвета (253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27). Изменение состава оболочки в сторону от заявленных пределов не позволяет получить заданную окраску (см. табл.2 в конце описания, опыты 1 и 4). The data presented in table 2 indicate that the composition of the shell, wt. %: sugar 79-97, pigment 2-16, dye 0.5-2.5, a binder 0.5-2.5 is optimal for obtaining a uniformly colored orange shell (253≤R≤255, 100≤G≤112 , 0≤B≤27). Changing the composition of the shell away from the stated limits does not allow you to get the desired color (see table 2 at the end of the description, experiments 1 and 4).

Пример 3
20,0 кг таблеток-ядер нитроксолина загружали в дражировочный котел и проводили нанесение внутреннего слоя оболочки так же, как указано в примере 2, за исключением того, что дражирование проводили до массы неокрашенной внутренней оболочки 0,01 г.Example 3
20.0 kg of nitroxoline core tablets were loaded into a coating pan and the inner layer of the shell was applied in the same manner as described in Example 2, except that the coating was carried out to a mass of unpainted inner shell of 0.01 g.

Затем проводили окрашивание суспензией, содержащей 70 г желатина, 5,84 кг сахара, 0,96 кг предварительно размолотого дважды на молотковой мельнице магния карбоната основного, 90 г аэросила, 90 г двуокиси титана, 12 г талька, 38 г тропеолина-0 и 2,2 г кислотного красного 2С, 3,0 кг воды, исследуя динамику изменения координат цвета в зависимости от толщины слоя оболочки (см. табл. 3 в конце описания). Из таблицы видно, что заявленное отношение массы окрашенной оболочки к массе ядра таблетки от 0,1 до 0,9 является оптимальным и позволяет получать оболочку заданного цвета. Then, staining was carried out with a suspension containing 70 g of gelatin, 5.84 kg of sugar, 0.96 kg of pre-milled magnesium carbonate basic twice in a hammer mill, 90 g of aerosil, 90 g of titanium dioxide, 12 g of talc, 38 g of tropeolin-0 and 2 , 2 g of acid red 2C, 3.0 kg of water, examining the dynamics of color coordinates depending on the thickness of the shell layer (see table 3 at the end of the description). The table shows that the claimed ratio of the mass of the colored shell to the mass of the core of the tablet from 0.1 to 0.9 is optimal and allows you to get a shell of a given color.

Пример 4
Таблетки-ядра нитроксолина получали так же, как описано в примере 2. Перед нанесением внутреннего слоя оболочки готовили неокрашенную суспензию на сахарном сиропе. 18,45 кг сахара растворяли при кипячении в 6,8 кг воды, добавляли 3,0 кг магния карбоната основного, 0,278 кг ПВП, 0,75 кг титана двуокиси, 0,264 кг аэросила и 0,012 кг талька.Example 4
Nitroxoline core tablets were prepared as described in Example 2. Before applying the inner layer of the membrane, an unpainted suspension was prepared on sugar syrup. 18.45 kg of sugar was dissolved in boiling water in 6.8 kg, 3.0 kg of basic magnesium carbonate, 0.278 kg of PVP, 0.75 kg of titanium dioxide, 0.264 kg of aerosil and 0.012 kg of talc were added.

30 кг таблеток-ядер нитроксолина со средней массой 0,1 г помешали в дражиратор и поочередно увлажняли их порциями приготовленной суспензии и сушили. Операции повторяли до получения таблеток со средней массой 0,187 г. 30 kg of nitroxoline tablet cores with an average weight of 0.1 g were placed in a spray bottle and, in turn, moistened with portions of the prepared suspension and dried. The operations were repeated until tablets with an average weight of 0.187 g were obtained.

Для получения окрашенной суспензии 3,075 кг сахара растворяли при кипячении в 1,125 кг воды, добавляли при перемешивании 0,044 кг аэросила, 0,005 кг талька, 0,017 кг титана двуокиси, 0,5 кг магния карбоната основного, 0,046 кг ПВП и раствор 60 г тропеолина, 4,5 г кислотного красного, 67,5 г ПВП, 3,9 кг сахара в 2,25 кг воды. To obtain a colored suspension, 3.075 kg of sugar was dissolved during boiling in 1.125 kg of water, 0.044 kg of aerosil, 0.005 kg of talc, 0.017 kg of titanium dioxide, 0.5 kg of basic magnesium carbonate, 0.046 kg of PVP and a solution of 60 g of tropeolin were added with stirring, 4, 5 g of acid red, 67.5 g of PVP, 3.9 kg of sugar in 2.25 kg of water.

Наслаивали внешнюю оболочку, увлажняя таблетки окрашенной суспензией. После нанесения оболочки таблетки обрабатывали глянцующей смесью из пчелиного воска и талька (1:1). The outer shell was layered, moistening the tablets with a colored suspension. After coating the tablets were treated with a glossy mixture of beeswax and talc (1: 1).

Готовые таблетки имеют оранжевый цвет, среднюю массу 0,2 г и удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. The finished tablets have an orange color, an average weight of 0.2 g and satisfy the requirements for a pharmaceutical product.

Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 12-е, М.: 1993, с. 347.List of references
1. Mashkovsky M.D. Medicines, vol. 2, ed. 12th, Moscow: 1993, p. 347.

2. GB Patent 835474. 2. GB Patent 835474.

3. Патент РФ 2149632 (прототип). 3. RF patent 2149632 (prototype).

4. Машковский М.Д., Бабаян Э.А., Обоймакова А.Н. (ред.). Государственная фармакопея СССР, XI изд. Вып.2, Москва, с.154 (1990). 4. Mashkovsky M.D., Babayan E.A., Oboymakova A.N. (ed.). State Pharmacopoeia of the USSR, XI ed. Issue 2, Moscow, p. 154 (1990).

5. ФС 42-1882-99. Таблетки нитроксолина, покрытые оболочкой. 5. FS 42-1882-99. Coated Nitroxoline Tablets.

6. Mathur М. et al. Characterization Techniques for the Aqueous Film Coating Process, Pharmaceutical Technology, October (1984). 6. Mathur M. et al. Characterization Techniques for the Aqueous Film Coating Process, Pharmaceutical Technology, October (1984).

7. US Patent 5411746. 7. US Patent 5,411,746.

8. US Patent 3663284. 8. US Patent 3,663,284.

9. US Patent 5411746. 9. US Patent 5,411,746.

10. US Patent 3420931. 10. US Patent 3,420,931.

11. US Patent 3798054. 11. US Patent 3,798,054.

Claims (5)

1. Способ получения противомикробного средства, включающий увлажнение смеси действующего вещества - нитроксолина с целевыми добавками, в качестве которых используют аэросил, крахмал, молочный сахар, скользящие вещества, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки из двух последовательных слоев: внутреннего - неокрашенного и внешнего - окрашенного с последующим нанесением глянцующих веществ, при этом для внутреннего слоя используют сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана и поливинилпирролидон, отличающийся тем, что нанесение окрашенного слоя осуществляют смесью сахара, пигментов, красителей и связующих, при этом масса окрашенной оболочки составляет от 0,1 до 1,0 от массы ядра таблетки и ингредиенты окрашенной оболочки берут в следующем соотношении, маc.% (на сухое вещество): сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5.1. A method of obtaining an antimicrobial agent, comprising wetting a mixture of the active substance nitroxoline with target additives, which are aerosil, starch, milk sugar, glidants, granulation, drying, dry granulation, core formation and coating of it from two successive layers : internal - unpainted and external - colored, followed by the application of glossy substances, while for the inner layer use sugar, basic magnesium carbonate, aerosil, talc, titanium dioxide on and polyvinylpyrrolidone, characterized in that the application of the colored layer is carried out with a mixture of sugar, pigments, dyes and binders, while the mass of the colored coating is from 0.1 to 1.0 by weight of the tablet core and the ingredients of the colored coating are taken in the following ratio, wt. % (dry matter): sugar 79-97, pigment 2-16, dye 0.5-2.5, a binder 0.5-2.5. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве пигмента используют двуокись титана, магния карбонат основной, аэросил, тальк и/или их смеси.2. The method according to claim 1, characterized in that titanium dioxide, basic magnesium carbonate, aerosil, talc and / or mixtures thereof are used as pigment. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве связующего используют поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатин и/или их смеси.3. The method according to claim 1, characterized in that the binder is used polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, gelatin and / or mixtures thereof. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве красителя используют тропеолин, кислотный красный, хинолиновый желтый, индигокармин и/или их смеси, а также иные красители, разрешенные для применения в пищевой и медицинской промышленности.4. The method according to claim 1, characterized in that the dye used is tropeolin, acid red, quinoline yellow, indigo carmine and / or mixtures thereof, as well as other dyes approved for use in the food and medical industries. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве глянцующих веществ используют смесь веществ, выбранных из группы, включающей воск, парафин, тальк, растительное масло.5. The method according to claim 1, characterized in that as a glossy substance, a mixture of substances selected from the group consisting of wax, paraffin, talc, vegetable oil is used.

Images