RU2223759C1 - Anti-arrhythmic preparation - Google Patents
Anti-arrhythmic preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2223759C1 RU2223759C1 RU2002124737/15A RU2002124737A RU2223759C1 RU 2223759 C1 RU2223759 C1 RU 2223759C1 RU 2002124737/15 A RU2002124737/15 A RU 2002124737/15A RU 2002124737 A RU2002124737 A RU 2002124737A RU 2223759 C1 RU2223759 C1 RU 2223759C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- potassium
- magnesium
- antiarrhythmic
- drugs
- gluconate
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к антиаритмическим препаратам на основе солей глюконовой кислоты, а предпочтительно на основе глюконатов калия и/или магния. The invention relates to antiarrhythmic drugs based on gluconic acid salts, and preferably based on potassium and / or magnesium gluconates.
Общеизвестно, что пароксизмальные нарушения ритма сердца служат одной из важнейших причин внезапной смерти людей. Особенно велик риск летального исхода при желудочковой политопной, групповой или ранней экстрасистолической аритмии у больных инфарктом миокарда в острый период и у лиц с постинфарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом или с выраженной сердечной недостаточностью произвольной этиологии (Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефракторные тахиаритмии. Киев: Здоров'я, 1994). It is well known that paroxysmal cardiac arrhythmias are one of the most important causes of sudden death of people. Especially high risk of death in ventricular polytopic, group or early extrasystolic arrhythmias in patients with acute myocardial infarction and in people with post-infarction and atherosclerotic cardiosclerosis or with severe cardiac insufficiency of arbitrary etiology (Bobrov V.A., Kupnovitskaya I.G. Refractory tachy Kiev: Health, 1994).
Клеточно-ионный механизм формирования аритмий может быть обусловлен разными факторами или их комбинацией (Сулимов В.А. "Сицилианский гамбит": патофизиологический подход к медикаментозной антиаритмической терапии//Терапевтический архив, 1999, 8, с. 67-74). The cell-ion mechanism of the formation of arrhythmias may be due to different factors or their combination (Sulimov V.A. "Sicilian Gambit": a pathophysiological approach to drug antiarrhythmic therapy // Therapeutic Archive, 1999, 8, pp. 67-74).
Действительно, перед приступами аритмии внутри клеток миокарда концентрация ионов Na+ и Са2+ возрастает, а ионов К+ и Mg2+ уменьшается с изменением электрофизиологических свойств кардиомиоцитов.Indeed, before arrhythmia attacks inside the myocardial cells, the concentration of Na + and Ca 2+ ions increases, while K + and Mg 2+ ions decrease with a change in the electrophysiological properties of cardiomyocytes.
Однако известные антиаритмические препараты, как правило, узко ориентированы на блокаду ионных каналов либо для Na+(I класс), либо рецептор-опосредованных каналов для Са2+(II класс), либо для К+(III класс). К IV классу причисляют препараты-антагонисты кальция как такового, а к V классу - брадикардитические препараты, влияющие на активность только синусового узла.However, well-known antiarrhythmic drugs, as a rule, are narrowly focused on blocking ion channels for either Na + (class I), or receptor-mediated channels for Ca 2+ (class II), or for K + (class III). Calcium antagonists as such are ranked in class IV, and bradycardic drugs, which affect the activity of only the sinus node, are ranked in class V.
Поэтому успех купирования приступов и последующего лечения и профилактики аритмий непосредственно зависит от правильного выбора врачом антиаритмических препаратов, подходящих для конкретных больных в конкретных обстоятельствах. Therefore, the success of the relief of seizures and the subsequent treatment and prevention of arrhythmias directly depends on the correct choice by the doctor of antiarrhythmic drugs suitable for specific patients in specific circumstances.
Однако лишь длительным обследованием можно определить состояние ЦНС, гормональный и электролитный статус, кислотно-щелочной баланс и уровень метаболизма организма пациента, оценить анатомо-функциональное состояние миокардиоцитов и, путем сложных электрофизиологических исследований, установить тип ионного механизма пароксизмальных нарушений сердечного ритма для надежного обоснования выбора антиаритмического средства или набора таких средств. However, only a long examination can determine the state of the central nervous system, hormonal and electrolyte status, acid-base balance and the level of metabolism of the patient’s body, evaluate the anatomical and functional state of myocardiocytes and, through complex electrophysiological studies, establish the type of ionic mechanism of paroxysmal heart rhythm disturbances to provide a reliable justification for the choice of antiarrhythmic means or a set of such means.
К сожалению, на это обычно не хватает времени, и врачи полагаются только на свой опыт, что порождает неизбежные нередко непоправимые ошибки. Unfortunately, this is usually not enough time, and doctors rely only on their experience, which gives rise to the inevitable often irreparable errors.
Так, эффективность медикаментозного купирования пароксизмальных нарушений ритма не превышает 60-70%, профилактика возникновения повторных эпизодов аритмий эффективна лишь у 20-30% пациентов, а у 12-15% пациентов аритмия усугубляется или трансформируется в другие, зачастую фатальные формы (ор cit Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефракторные тахиаритмии). Thus, the effectiveness of drug relief of paroxysmal rhythm disturbances does not exceed 60-70%, prevention of the occurrence of repeated episodes of arrhythmias is effective only in 20-30% of patients, and in 12-15% of patients, arrhythmia is aggravated or transformed into other, often fatal forms (op cit Bobrov V.A., Kupnovitskaya I.G. Refractory tachyarrhythmias).
Аналогичные, хотя и не столь полные данные, были получены в итоге обширных рандомизированных исследований CAST и CAST II (1. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators //New Engl. J. Med.- 1989, V.321, pp.406-412. 2. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial I (CAST-II) Investigators //Ibid. - 1992, V.327, pp.227-233). Было установлено, что у больных, принимавших антиаритмические препараты I класса морацизин и флекаинид, соответственно в 2 и 3,64 раза возрастал риск внезапной смерти в сравнении с больными из контрольных групп, которые эти препараты не принимали. Similar, although not so complete, data were obtained from extensive randomized trials of CAST and CAST II (1. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators // New Engl. J. Med. 1989, V.321, pp. 406-412. 2. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial I (CAST-II) Investigators // Ibid. - 1992, V.327, pp.227-233). It was found that patients taking class I antiarrhythmic drugs morazizin and flecainide, respectively, increased the risk of sudden death by 2 and 3.64 times in comparison with patients from the control groups who did not take these drugs.
Указанные печальные результаты обусловлены тем, что:
ни один отдельно взятый известный антиаритмический препарат не способен нормализовать ионный гомеостаз по всем типам ионов, избыток или дефицит которых способен вызвать аритмию;
каждый отдельно взятый известный антиаритмический препарат дает побочные эффекты и потому имеет немало противопоказаний к применению;
каждый отдельно взятый известный блокатор ионных каналов любого класса способен при определенных обстоятельствах усугублять дисбаланс ионов в кардиомиоцитах и, вопреки своему назначению, оказывать проаритмическое действие, выраженность которого колеблется в указанных выше пределах 12-15%.These sad results are due to the fact that:
no single known antiarrhythmic drug is able to normalize ionic homeostasis for all types of ions, an excess or deficiency of which can cause arrhythmia;
each individual well-known antiarrhythmic drug gives side effects and therefore has many contraindications for use;
each individual well-known blocker of ion channels of any class is capable, under certain circumstances, of exacerbating the imbalance of ions in cardiomyocytes and, contrary to its purpose, exerting a pro-arrhythmic effect, the severity of which ranges from 12-15%.
Сказанное нетрудно подтвердить общедоступными справочными данными (см., например: Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание переработанное, исправленное и дополненное. В 2-х томах. Том 1, М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2001, с. 357-388). The foregoing is not difficult to confirm with publicly available reference data (see, for example: Mashkovsky M.D. Medicines. A manual for doctors. 14th edition revised, revised and supplemented. In 2 volumes.
В частности, препарат подкласса Iа новокаинамид (прокаинамид) может вызывать такие негативные эффекты, как гипотензия, коллапс, внутрисердечные блокады и асистолия, перевозбуждение, бессонница, головная боль и тошнота (до рвоты), а при длительном применении - волчаночный синдром. Он противопоказан для длительного применения больным даже со слабо выраженной сердечной недостаточностью. In particular, the drug of subclass Ia, novocainamide (procainamide) can cause such negative effects as hypotension, collapse, intracardiac blockade and asystole, overexcitation, insomnia, headache and nausea (before vomiting), and with prolonged use, lupus syndrome. It is contraindicated for prolonged use by patients even with mild heart failure.
Другой широко применяемый представитель того же подкласса - дизопирамид (ритмилен) - обладает антихолинергическим действием и вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание. Он явно угнетает сократительную способность миокарда и поэтому противопоказан больным с сердечной недостаточностью. Another widely used representative of the same subclass - disopyramide (rhythmylene) - has an anticholinergic effect and causes a dry mouth, impaired accommodation and difficulty urinating. It clearly inhibits the contractility of the myocardium and is therefore contraindicated in patients with heart failure.
Следующий представитель этого подкласса - этмозин - способен вызывать головокружение, а при одновременном применении с ингибиторами моноаминооксидазы - даже психические нарушения. Он действует кратковременно, из-за чего больным приходится принимать его до 6 раз в сутки. На этом фоне нередки гипотония, нарушения проводимости и аритмогенные эффекты. The next representative of this subclass, ethmosine, is capable of causing dizziness, and even with mental impairment when used with monoamine oxidase inhibitors. It acts for a short time, because of which patients have to take it up to 6 times a day. Against this background, hypotension, conduction disturbances and arrhythmogenic effects are not uncommon.
Наиболее распространенный препарат подкласса Ib лидокаин (ксилокаин) эффективен лишь при аритмиях, которые обусловлены ишемией миокарда, имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, а при парентеральном введении способен резко, вплоть до коллапса, снижать артериальное давление и вызывать сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка, нарушения зрения, головокружение и тремор. The most common drug of subclass Ib, lidocaine (xylocaine) is effective only for arrhythmias that are caused by myocardial ischemia, has low oral bioavailability, and when administered parenterally, it can dramatically reduce blood pressure and cause drowsiness, anxiety, and tinnitus, numbness of the tongue, visual impairment, dizziness and tremor.
Препарат того же подкласса мексилетин (мекситил) хорошо всасывается при приеме внутрь, однако дает те же побочные эффекты, что и лидокаин. Он противопоказан при синдроме слабости синусового узла, почечной и печеночной недостаточности. The drug of the same subclass, mexiletine (mexityl) is well absorbed when taken orally, but it gives the same side effects as lidocaine. It is contraindicated in sick sinus syndrome, renal and liver failure.
Препарат подкласса Iс этацизин (морицизин) отрицательно влияет на ЦНС, вызывая головокружение и/или онемение различных частей тела, на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, угнетая проводящую систему сердца и снижая сократимость миокарда. Возможны ухудшение коронарного кровообращения и аритмогенное действие. The drug of subclass Ic etacizin (moricisin) negatively affects the central nervous system, causing dizziness and / or numbness of various parts of the body, the cardiovascular system, causing hypotension, inhibiting the conduction system of the heart and reducing myocardial contractility. Possible deterioration of coronary circulation and arrhythmogenic effect.
Препарат того же подкласса аллапинин негативно влияет на ЦНС, вызывая головокружение, головную боль, гиперемию лица и диплопию, и на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, тахикардию и нарушения проводимости. The drug of the same subclass allapinin negatively affects the central nervous system, causing dizziness, headache, facial flushing and diplopia, and the cardiovascular system, causing hypotension, tachycardia and conduction disturbances.
Для всех препаратов II класса (β-адреноблокаторов) характерны нарушения работы ЦНС (рассеянность, депрессия, слабость), бронхо-легочного аппарата (бронхоспазм, вплоть до развития астматического статуса), сердечно-сосудистой системы (гипотония, угнетение проводящей системы сердца и сократимости миокарда, брадикардия, синдром Рейно). Эти препараты нельзя назначать при беременности и сахарном диабете. All class II drugs (β-blockers) are characterized by disorders of the central nervous system (distraction, depression, weakness), bronchopulmonary apparatus (bronchospasm, up to the development of asthmatic status), cardiovascular system (hypotension, depression of the cardiac conduction system and myocardial contractility , bradycardia, Raynaud's syndrome). These drugs can not be prescribed during pregnancy and diabetes.
Популярнейший препарат III класса амиодарон (кордарон) иногда нарушает работу:
сердечно-сосудистой системы, вызывая гипотензию, устойчивую брадикардию, блокады, сердечную недостаточность и нередко фатальные аритмии, связанные с удлинением интервала QT;
ЦНС, вызывая атаксию, мышечную слабость и тремор;
бронхолегочного аппарата, вызывая интерстициальную пневмонию/альвеолит или фиброз легких с нередким летальным исходом;
желудочно-кишечного тракта, вызывая тошноту, запоры и медикаментозный гепатит;
щитовидной железы, вызывая гипо- или гипертиреоз;
органов зрения и кожи (с эффектом фотосенсибилизации);
иммунной системы, вызывая аллергические реакции;
полового аппарата у мужчин, вызывая эректильную дисфункцию.The most popular class III drug, amiodarone (cordarone) sometimes disrupts work:
cardiovascular system, causing hypotension, persistent bradycardia, blockade, heart failure and often fatal arrhythmias associated with lengthening of the QT interval;
CNS, causing ataxia, muscle weakness, and tremor;
bronchopulmonary apparatus, causing interstitial pneumonia / alveolitis or pulmonary fibrosis with a frequent fatal outcome;
the gastrointestinal tract, causing nausea, constipation and drug-induced hepatitis;
thyroid gland, causing hypo- or hyperthyroidism;
organs of vision and skin (with the effect of photosensitization);
the immune system, causing allergic reactions;
reproductive apparatus in men, causing erectile dysfunction.
Амиодарон усиливает аритмогенное действие препаратов I класса (кроме лидокаина) и изменяет метаболизм многих лекарственных средств. Amiodarone enhances the arrhythmogenic effect of class I drugs (except lidocaine) and alters the metabolism of many drugs.
Другой препарат III класса соталол (гилукор), наряду с отрицательными эффектами, которые присущи вышеупомянутой группе β-адреноблокаторов, может вызывать снижение сократительной способности сердца, блокады, тахикардию torsade de pointes, связанную с удлинением интервала QT, и выраженную брадикардию. Со стороны бронхолегочного аппарата возможны бронхоспазм и приступы бронхиальной астмы. Another class III drug, sotalol (gilucor), along with the negative effects that are inherent in the aforementioned group of β-blockers, can cause a decrease in heart contractility, blockade, torsicardia torsade de pointes associated with lengthening of the QT interval, and severe bradycardia. On the part of the bronchopulmonary apparatus, bronchospasm and asthma attacks are possible.
Препараты IV класса - антагонисты кальция группы фенилалкиламинов (верапамил, галлопамил) отрицательно влияют на сократительную способность миокарда, что ограничивает их применение у больных с сердечной недостаточностью (особенно в острый период инфаркта миокарда) и при беременности. Действительно, антагонисты кальция угнетают функцию синусового и атриовентрикулярного узлов, вызывают брадикардию, гипотонию, периферические отеки, повышенную усталость и запоры. Поэтому их обычно назначают в сочетании с препаратами V класса, типичными представителями которых являются алинидин и фалипамил. Class IV drugs - calcium antagonists of the phenylalkylamine group (verapamil, gallopamil) adversely affect myocardial contractility, which limits their use in patients with heart failure (especially in the acute period of myocardial infarction) and during pregnancy. Indeed, calcium antagonists inhibit the function of the sinus and atrioventricular nodes, cause bradycardia, hypotension, peripheral edema, increased fatigue and constipation. Therefore, they are usually prescribed in combination with class V drugs, the typical representatives of which are alinidine and falipamil.
Наряду с описанными синтетическими органическими препаратами в качестве антиаритмических средств нередко используют соли, диссоциация которых в организме человека увеличивает концентрацию ионов калия и/или магния. Эти ионы служат основными физиологическими стимуляторами фермента Na+-K+ - АТФазы, ответственной за поддержание электрического потенциала покоя кардиомиоцитов (см., например: Аритмии сердца. Под ред. В.Д.Мандела. В 3-х томах. Том 1, М. : Медицина, 1996, с. 155-188).Along with the described synthetic organic preparations, salts are often used as antiarrhythmic drugs, the dissociation of which in the human body increases the concentration of potassium and / or magnesium ions. These ions serve as the main physiological stimulators of the enzyme Na + -K + - ATPase, responsible for maintaining the electrical resting potential of cardiomyocytes (see, for example: Cardiac arrhythmias. Edited by V. D. Mandela. In 3 volumes.
Ионы К+ оказывают неспецифическое антиаритмическое действие, нормализуя генерирование импульсов ритма на фоне угнетения автоматической активности эктопических водителей ритма, прерывая циркуляцию возбуждения и выравнивая рефрактерность клеток в миокарде. Терапевтическая эффективность калия практически одинакова у больных с его низкой и нормальной концентрацией в крови.K + ions have a nonspecific antiarrhythmic effect, normalizing the generation of rhythm impulses against the background of inhibition of the automatic activity of ectopic pacemakers, interrupting the circulation of excitation and leveling refractory cells in the myocardium. The therapeutic efficacy of potassium is almost the same in patients with its low and normal concentration in the blood.
Влияние ионов К+ на ритм зависит от электрической целостности миокарда, начальной концентрации калия в крови и скорости ее изменения. Последний фактор весьма важен, ибо для подавления аритмии нередко достаточно ввести пациенту несколько миллиграмм-эквивалентов калия. При повторении приступов аритмии калий вводят до нормализации ритма. Неудачи такой терапии обычно обусловлены продолжением введения калия после подавления аритмии.The effect of K + ions on the rhythm depends on the electrical integrity of the myocardium, the initial concentration of potassium in the blood and the rate of its change. The latter factor is very important, because in order to suppress arrhythmia, it is often enough to introduce a few milligram equivalents of potassium to the patient. With the recurrence of arrhythmias, potassium is administered until the rhythm normalizes. The failure of such therapy is usually due to continued administration of potassium after suppression of arrhythmia.
Однако лечебный эффект от применения калия кратковременен. Далее, применение хлорида калия как источника ионов K+ требует точного расчета доз во избежание гиперкалиемии. И, наконец, при приеме внутрь хлорид калия может вызывать изъязвление желудочно-кишечного тракта и перфорацию возникших язв.However, the therapeutic effect of the use of potassium is short-lived. Further, the use of potassium chloride as a source of K + ions requires an accurate calculation of doses in order to avoid hyperkalemia. And finally, when ingested, potassium chloride can cause ulceration of the gastrointestinal tract and perforation of ulcers.
Антиаритмическое и противофибрилляторное действие ионов магния основано на их антагонизме к ионам кальция и особенно выражено при аритмиях, которые обусловлены ошибочным применением препаратов Iа и III классов и связаны с удлинением интервала QT. Участвуя во многих ферментативных реакциях, ионы Мg2+ играют важную роль в регуляции метаболизма, включая синтез АТФ. Кроме того, магний способен модулировать работу рецепторов и, тем самым, регулировать клеточную активность.The antiarrhythmic and antifibrillatory effect of magnesium ions is based on their antagonism to calcium ions and is especially pronounced in arrhythmias, which are due to erroneous use of drugs of classes Ia and III and are associated with a prolongation of the QT interval. Participating in many enzymatic reactions, Mg 2+ ions play an important role in the regulation of metabolism, including ATP synthesis. In addition, magnesium is able to modulate the activity of receptors and, thereby, regulate cellular activity.
Как и для калия, терапевтическая эффективность магния практически одинакова у больных с его низкой и нормальной концентрацией в крови. As with potassium, the therapeutic efficacy of magnesium is almost the same in patients with its low and normal concentration in the blood.
Длительное применение магния улучшает состояние больных ишемической болезнью сердца и способствует регрессу атеросклероза. У больных с инфарктом миокарда применение магния уменьшает риск внезапной смерти (Шилов А.М., Святов И.С., Кравченко В.В. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда//Российский кардиологический журнал, 2002, 1, с. 16-19). Магний способен регулировать коронарный кровоток и уменьшать негативное инотропное действие ишемии (Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. Киев: Здоров'я, 1991). Long-term use of magnesium improves the condition of patients with coronary heart disease and contributes to the regression of atherosclerosis. In patients with myocardial infarction, the use of magnesium reduces the risk of sudden death (Shilov A.M., Svyatov I.S., Kravchenko V.V. et al. Use of magnesium preparations for the prevention of cardiac arrhythmias in patients with acute myocardial infarction // Russian Journal of Cardiology , 2002, 1, p. 16-19). Magnesium is able to regulate coronary blood flow and reduce the negative inotropic effect of ischemia (Chekman I.S. Biochemical pharmacodynamics. Kiev: Zdorovya, 1991).
К сожалению, обычно используемый в терапии сульфат магния практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и оказывает послабляющее действие. Поэтому его применяют только парентерально. Однако при таком способе введения из-за быстрой диссоциации соли лечебный эффект непродолжителен, а попутное насыщение жидких сред сульфат-анионами негативно влияет на организм человека в целом. Unfortunately, magnesium sulfate commonly used in therapy is practically not absorbed from the gastrointestinal tract and has a laxative effect. Therefore, it is used only parenterally. However, with this method of administration, due to the rapid dissociation of salt, the therapeutic effect is short-lived, and the saturation of liquid media with sulfate anions negatively affects the human body as a whole.
Этот нежелательный эффект удается исключить применением органической соли, а именно оротата магния (иначе именуемого магнерот). Однако он тоже плохо растворим, тоже оказывает послабляющее действие, а остаток оротовой кислоты при длительном применении магнерота способствует жировой дистрофии печени и требует медикаментозной коррекции (Смирнов В.А. Витамины. М.: Медицина, 1974). То же самое можно сказать и про некогда популярный оротат калия. This undesirable effect can be eliminated by the use of an organic salt, namely magnesium orotate (otherwise referred to as magnerot). However, it is also poorly soluble, also has a laxative effect, and the remainder of orotic acid with prolonged use of magnerot contributes to fatty degeneration of the liver and requires medical correction (Smirnov V.A. Vitamins. M .: Medicine, 1974). The same can be said about the once popular potassium orotate.
Выраженное антиаритмическое действие на фоне ишемического и реперфузионного повреждения миокарда оказывает аспарагинат магния (ор cit Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика). Следует отметить, что входящий в его состав аминокислотный остаток включается в метаболические процессы и может полностью утилизироваться в пластических обменах, а потому практически безвреден для человека. A pronounced antiarrhythmic effect against the background of ischemic and reperfusion damage to the myocardium is exerted by magnesium asparaginate (op cit Chekman I.S. Biochemical pharmacodynamics). It should be noted that the amino acid residue included in its composition is included in metabolic processes and can be completely utilized in plastic exchanges, and therefore it is practically harmless to humans.
Видимо поэтому в клинической практике при пароксизмальных нарушениях сердечного ритма из-за передозировки сердечных гликозидов нередко (и преимущественно парентерально) применяют практически эквимолярную смесь аспарагинатов калия и магния, известную под торговыми названиями панангин и аспаркам. Apparently, therefore, in clinical practice with paroxysmal cardiac arrhythmias due to an overdose of cardiac glycosides, an almost equimolar mixture of potassium and magnesium asparaginates, known under the trade names Panangin and Aspark, is often used.
Однако явно выраженный антиаритмический эффект обычно достигается лишь применением сочетаний панангина и других антиаритмических средств. However, a pronounced antiarrhythmic effect is usually achieved only by using combinations of panangin and other antiarrhythmic drugs.
Поэтому ощущается острая потребность в таких антиаритмических препаратах, которые были бы практически нетоксичны и не имели бы опасных побочных эффектов. Можно предположить, что эти препараты следует создавать на основе химических соединений, которые, как и аспарагиновая кислота, изначально присутствуют как анаболики в нормально функционирующем человеческом организме. Therefore, there is an urgent need for such antiarrhythmic drugs that would be practically non-toxic and would not have dangerous side effects. It can be assumed that these drugs should be created on the basis of chemical compounds, which, like aspartic acid, are initially present as anabolics in a normally functioning human body.
Из множества таких веществ можно выделить глюконовую кислоту, иначе называемую 2,3,4,5,6-пентагидроксикапроновая или 2,3,4,5,6-пентаоксигексановая кислота. Of the many such substances, gluconic acid, otherwise called 2,3,4,5,6-pentahydroxycaproic or 2,3,4,5,6-pentaoxyhexanoic acid, can be distinguished.
Она является субстратом пентозофосфатного пути окисления глюкозы и в нормоксических условиях служит донором пиридиновых нуклеотидов, которые участвуют в пластических синтезах. Этот же пентозофосфатный путь энергетически обеспечивает работу ионных насосов, особенно в проводящей системе сердца, а в условиях ишемии и/или гипоксии миокарда пентозофосфатный шунт поставляет субстраты гликолитического пути окисления глюкозы, что также способствует нормализации сердечной деятельности (Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. - М.: Медицина, 1987, с. 75-76). It is a substrate of the pentose phosphate pathway for glucose oxidation and, under normoxic conditions, serves as a donor of pyridine nucleotides that participate in plastic syntheses. The same pentose phosphate pathway energetically ensures the operation of ion pumps, especially in the cardiac conduction system, and under conditions of ischemia and / or myocardial hypoxia, the pentose phosphate shunt supplies substrates for the glycolytic pathway for glucose oxidation, which also contributes to the normalization of cardiac activity (Olbinskaya L.I., Litvitsky P. F. Coronary and myocardial insufficiency. - M .: Medicine, 1987, p. 75-76).
Известно, что кальциевая соль диметилглицинового эфира глюконовой кислоты (пангамат кальция) активирует сукцинатдегидрогеназу с выраженным антигипоксическим и кардиопротекторным действием при локальной ишемии (Анисимов В. Е. Пангамат кальция. - Казань, 1965, с. 7). Тогда же в экспериментах на кошках было показано, что применение пангамата кальция перед искусственно вызываемой гипоксией миокарда примерно в три раза увеличивает время до начала приступа аритмии в сравнении с контролем (С.В.Андреев, А.В.Докукин, Ю.С. Чечулин, Ю.В.Букин. Действие пангамовой кислоты на гипоксию сердца и головного мозга//Витамин B15 (пангамовая кислота). Свойства, функции и применение. М.: "Наука", 1965, с. 80-90).It is known that the calcium salt of gluconic acid dimethylglycine ester (calcium pangamate) activates succinate dehydrogenase with pronounced antihypoxic and cardioprotective effects in local ischemia (V. Anisimov, Calcium pangamate. - Kazan, 1965, p. 7). At the same time, in experiments on cats, it was shown that the use of calcium pangamate before artificially induced myocardial hypoxia increases approximately three times the time before the onset of an arrhythmia attack in comparison with the control (S.V. Andreev, A.V. Dokukin, Yu.S. Chechulin , Yu.V. Bukin. The action of pangamic acid on hypoxia of the heart and brain // Vitamin B 15 (pangamic acid). Properties, functions and application. M.: "Science", 1965, pp. 80-90).
Таким образом, несмотря на то, что более 35 лет никто не рассматривал глюконовую кислоту и ее производные как основу практически пригодных антиаритмических препаратов, наиболее близким к предлагаемому антиаритмическому препарату по технической сущности следует считать произвольный препарат на основе глюконовой кислоты. Thus, despite the fact that for more than 35 years no one has considered gluconic acid and its derivatives as the basis of practically suitable antiarrhythmic drugs, an arbitrary drug based on gluconic acid should be considered the closest to the proposed antiarrhythmic drug in technical essence.
Соответственно в основу изобретения положена задача путем выбора химических соединений на основе глюконовой кислоты создать новый класс практически нетоксичных антиаритмических препаратов, которые при введении в человеческий организм проявляли бы комплексное мембранопротекторное действие и тем самым существенно ускоряли бы купирование приступов аритмий различной этиологии и снижали бы риск осложнений при их профилактике и лечении. Accordingly, the invention is based on the task, by choosing gluconic acid-based chemicals, to create a new class of practically non-toxic antiarrhythmic drugs that, when introduced into the human body, would exhibit a complex membrane-protective effect and thereby significantly accelerate the relief of arrhythmias of various etiologies and reduce the risk of complications their prevention and treatment.
Поставленная задача решена тем, что антиаритмический препарат на основе глюконовой кислоты, согласно изобретению, содержит по меньшей мере один глюконат, в котором катион выбран из группы, состоящей из калия и магния. The problem is solved in that the antiarrhythmic drug based on gluconic acid, according to the invention, contains at least one gluconate, in which the cation is selected from the group consisting of potassium and magnesium.
Действительно, как будет показано далее, практическое применение любого из возможных сочетаний катионов калия и/или магния с глюконат-анионами позволяет обеспечить мембранопротекторное действие независимо от типичных причин нарушения целостности клеточных мембран и, по меньшей мере, эффективно купировать приступы пароксизмальной аритимии. Indeed, as will be shown below, the practical application of any of the possible combinations of potassium and / or magnesium cations with gluconate anions allows us to provide a membrane-protective effect regardless of the typical causes of the disruption of the integrity of cell membranes and at least to effectively arrest attacks of paroxysmal arrhythmia.
Первое дополнительное отличие состоит в том, что основой антиаритмического препарата служит глюконат калия. Такой препарат наиболее эффективен при аритмиях на фоне избытка катионов натрия и дефиците катионов калия в организмах пациентов. The first additional difference is that the basis of the antiarrhythmic drug is potassium gluconate. Such a drug is most effective for arrhythmias against the background of an excess of sodium cations and a deficiency of potassium cations in the organisms of patients.
Второе дополнительное отличие состоит в том, что основой антиаритмического препарата служит глюконат магния. Такой препарат наиболее эффективен при аритмиях на фоне дефицита катионов магния в организмах пациентов. The second additional difference is that the basis of the antiarrhythmic drug is magnesium gluconate. Such a drug is most effective for arrhythmias against the background of a deficiency of magnesium cations in the organisms of patients.
Третье дополнительное отличие состоит в том, что основой антиаритмического препарата служит смесь глюконатов калия и магния. Препараты такого типа применимы при купировании приступов, профилактике и лечении аритмий произвольной этиологии. The third additional difference is that the basis of the antiarrhythmic drug is a mixture of potassium and magnesium gluconates. Preparations of this type are applicable in the relief of seizures, the prevention and treatment of arrhythmias of arbitrary etiology.
Четвертое, дополнительное к третьему отличие состоит в том, что в указанной смеси на один моль глюконата калия приходится не менее 1,0 моля глюконата магния. Препараты такого типа предпочтительны при профилактике и лечении аритмий с учетом данных о дефиците конкретных катионов калия или магния в организме пациента. The fourth, additional to the third difference is that in this mixture per mole of potassium gluconate accounts for at least 1.0 mole of magnesium gluconate. Preparations of this type are preferable in the prevention and treatment of arrhythmias, taking into account data on the deficiency of specific potassium or magnesium cations in the patient's body.
Пятое, дополнительное к четвертому отличие состоит в том, что в указанной смеси на один моль глюконата калия приходится от 4,0 до 6,0 молей глюконата магния. Препараты такого типа наиболее предпочтительны при быстром (в течение нескольких секунд) купировании приступов пароксизмальной аритмии введением раствора указанной смеси непосредственно в кровяное русло. The fifth, additional to the fourth difference is that in this mixture per mole of potassium gluconate accounts for from 4.0 to 6.0 moles of magnesium gluconate. Preparations of this type are most preferable for rapid (within a few seconds) relief of paroxysmal arrhythmia attacks by introducing a solution of this mixture directly into the bloodstream.
Шестое, дополнительное к третьему отличие состоит в том, что указанная смесь дополнительно содержит не менее 1,0 моля амиодарона на один моль глюконата калия, что способствует успешному купированию приступов аритмии даже при приеме смеси per os и усиливает ее профилактическое действие. The sixth, additional to the third difference is that this mixture additionally contains at least 1.0 moles of amiodarone per mole of potassium gluconate, which contributes to the successful relief of arrhythmias even when taking the mixture per os and enhances its prophylactic effect.
Седьмое, дополнительное к третьему отличие состоит в том, что указанная смесь дополнительно содержит не менее 1,0 моля инозина на один моль глюконата калия, что особенно эффективно при длительной медикаментозной профилактике аритмий произвольной этиологии. The seventh, additional to the third difference is that this mixture additionally contains at least 1.0 mole of inosine per mole of potassium gluconate, which is especially effective with long-term drug prophylaxis of arrhythmias of arbitrary etiology.
Далее сущность изобретения поясняется:
(1) описанием способов получения экспериментальных лекарственных форм;
(2) описанием экспериментов на лабораторных моделях аритмий различной этиологии и полученных результатов в сравнении с результатами действия общепринятых антиаритмических препаратов;
(3) методическими рекомендациями по применению препаратов предложенного класса для купирования приступов аритмии и ее профилактики и лечения.Further, the invention is illustrated:
(1) a description of methods for producing experimental dosage forms;
(2) a description of experiments on laboratory models of arrhythmias of various etiologies and the results obtained in comparison with the results of the action of conventional antiarrhythmic drugs;
(3) guidelines for the use of drugs of the proposed class for the relief of attacks of arrhythmia and its prevention and treatment.
(1) Способ получения экспериментальных лекарственных форм
Сырьем во всех случаях служили доступные как химические реактивы субстанции глюконата калия и глюконата магния, которые имели качество не ниже "хч" (химически чистые), и доступные на фармацевтическом рынке амиодарон и инозин (рибоксин).(1) Method for preparing experimental dosage forms
In all cases, the raw materials were potassium gluconate and magnesium gluconate substances available as chemical reagents, which had a quality not lower than “chemically pure” (chemically pure), and amiodarone and inosine (riboxin) available on the pharmaceutical market.
Поскольку в экспериментах использовали только растворы для инъекций, способ приготовления экспериментальных образцов указанных далее антиаритмических препаратов согласно изобретению включал следующие операции:
расчет требуемых доз с применением известных специалистам методов,
весовое дозирование выбранных сухих ингредиентов и
их смешивание с изотоническим раствором хлорида натрия или глюкозы до получения 5, 10 или 20% растворов для инъекций.Since only injection solutions were used in the experiments, the method for preparing experimental samples of the following antiarrhythmic drugs according to the invention included the following operations:
calculation of required doses using methods known to those skilled in the art,
weight dosing of selected dry ingredients and
mixing them with an isotonic solution of sodium chloride or glucose to obtain 5, 10 or 20% solutions for injection.
В экспериментах с учетом мольного соотношения ионов К/Мg и добавок амиодарона или инозина использовали заранее заготовленные растворы с подходящими молярными концентрациями и смешивали их перед применением в требуемых пропорциях. In the experiments, taking into account the molar ratio of K / Mg ions and amiodarone or inosine additives, pre-prepared solutions with suitable molar concentrations were used and mixed before use in the required proportions.
Специалисту понятно, что приготовление твердых лекарственных форм с необходимым содержанием субстанций также не представляет особых затруднений. The specialist understands that the preparation of solid dosage forms with the necessary content of substances is also not particularly difficult.
(2) Экспериментальная проверка препаратов согласно изобретению
Антиаритмическую активность препаратов согласно изобретению, механизм их действия, спектр возможных применений и преимущества перед известными антиаритмическими препаратами определяли в экспериментах на моделях аритмий сердца с известным патогенезом в соответствии с процедурой, которая установлена Министерством здравоохранения Украины (В.А.Бобров, Н.А.Горчакова, В. Н. Симорот и др. //Экспериментальное и клиническое изучение антиаритмических средств: Методические рекомендации. К.: Фармакологический комитет МЗ Украины, 1995). Такие модели основаны на введении стандартных аритмогенных препаратов. Дозы всех использованных препаратов указаны далее в расчете на 1 кг массы лабораторного животного.(2) Experimental verification of the preparations according to the invention
The antiarrhythmic activity of the drugs according to the invention, the mechanism of their action, the range of possible uses and advantages over known antiarrhythmic drugs were determined in experiments on models of cardiac arrhythmias with known pathogenesis in accordance with the procedure established by the Ministry of Health of Ukraine (V.A. Bobrov, N.A. Gorchakova, V. N. Simorot et al. // Experimental and clinical study of antiarrhythmic drugs: Methodological recommendations. K .: Pharmacological Committee of the Ministry of Health of Ukraine, 1995). Such models are based on the introduction of standard arrhythmogenic drugs. Doses of all preparations used are indicated below per 1 kg of laboratory animal mass.
Аконитиновая модель основана на внутривенном введении раствора сульфата или бромида аконитина в дозе 30-40 мкг/кг и характеризуется нарушениями сердечной деятельности в интервале от предсердной и желудочковой экситрасистолии до фибрилляции желудочков, которые возникают через 1,3-4 мин, длятся более часа и в контроле приводят к гибели большей части животных. The aconitine model is based on the intravenous administration of aconitine sulfate or bromide at a dose of 30-40 μg / kg and is characterized by cardiac abnormalities ranging from atrial and ventricular excitrasystole to ventricular fibrillation, which occur after 1.3-4 minutes, lasting more than an hour and control lead to the death of most animals.
Эта модель служит для выявления нарушений проницаемости клеточных мембран для ионов Na+, а подавление вызванных аконитином аритмий позволяет включать исследуемые препараты в I класс, к которому принадлежат лидокаин и этмозин.This model is used to detect violations of the permeability of cell membranes for Na + ions, and the suppression of arrhythmias caused by aconitine allows the studied drugs to be included in class I, to which lidocaine and ethmosine belong.
Хлоридкальциевая модель основана на быстром внутривенном введении раствора хлорида кальция в дозе 200-250 мг/кг и характеризуется фибрилляцией желудочков и остановкой дыхания, которые обусловлены токсическим влиянием избытка ионов Са2+.The calcium chloride model is based on the rapid intravenous administration of a solution of calcium chloride in a dose of 200-250 mg / kg and is characterized by ventricular fibrillation and respiratory arrest due to the toxic effect of excess Ca 2+ ions .
Эта модель (с учетом выраженности нарушений сердечной деятельности и количества выживших животных) позволяет оценить превентивное действие исследуемых препаратов на сердечно-сосудистую систему и возможность их включения в I и IV классы. Для сравнения использовали новокаинамид в дозе 20 мг/кг (M. R. Malinov, F.F. Battle, В. Malmud. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chlorid in rats// Circ. Res. -1953, V.1, pp. 554-559). This model (taking into account the severity of cardiac abnormalities and the number of surviving animals) allows us to assess the preventive effect of the studied drugs on the cardiovascular system and the possibility of their inclusion in classes I and IV. For comparison, Novocainamide was used at a dose of 20 mg / kg (MR Malinov, FF Battle, B. Malmud. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chlorid in rats // Circ. Res. -1953, V.1, pp. 554-559 )
Хлоридбариевая модель основана на внутривенном введении раствора хлорида бария в дозе 4 мг/кг (Н. Brasch. Protective effects of Na salicilate against digoxin- and BaCl2-induced arrhythmias in guinea-pigs// Eur. J. Pharmacol. -1984. -V.2, pp. 297-301).The barium chloride model is based on the intravenous administration of a solution of barium chloride at a dose of 4 mg / kg (N. Brasch. Protective effects of Na salicilate against digoxin- and BaCl 2 -induced arrhythmias in guinea-pigs // Eur. J. Pharmacol. -1984. - V.2, pp. 297-301).
Эта модель служит для выявления нарушений проницаемости клеточных мембран для ионов K+, а подавление вызванных хлоридом бария аритмий позволяет включать исследуемые препараты в III класс, к которому принадлежит амиодарон, используемый для сравнения в дозе 5 мг/кг.This model serves to detect violations of the permeability of cell membranes for K + ions, and the suppression of arrhythmias caused by barium chloride makes it possible to include the studied drugs in class III, to which amiodarone belongs, used for comparison at a dose of 5 mg / kg.
Строфантиновая модель основана на внутривенном введении 0,12-0,25 мг/кг раствора указанного сердечного гликозида, который блокирует Na+/K+-ATФазу, вызывая отклонения от нормы концентраций ионов калия, натрия и кальция внутри кардиомиоцитов, и отравляет ЦНС, вызывая брадикардию, экстрасистолическую аритмию, пароксизмальную тахикардию и фибрилляцию желудочков, что в контроле обычно приводит к гибели животных.The strophanthin model is based on the intravenous administration of a 0.12-0.25 mg / kg solution of the indicated cardiac glycoside, which blocks the Na + / K + -ATPase, causing abnormal concentrations of potassium, sodium and calcium ions inside the cardiomyocytes, and poisons the central nervous system, causing bradycardia, extrasystolic arrhythmia, paroxysmal tachycardia and ventricular fibrillation, which in control usually leads to the death of animals.
Сравнение с амиодароном в дозе 5 мг/кг позволяет причислять исследуемые препараты к III классу. Comparison with amiodarone at a dose of 5 mg / kg allows classifying the studied drugs to class III.
Мембранодеструктивная модель (UA Patent 43207 А) основана на внутривенном введении растворов такого индуктора перекисного окисления липидов и свободноради-кального окисления белков, как смесь аскорбиновой кислоты (50 мг/кг), сульфата железа (10 мг/кг) и хлорида кальция (100 мг/кг), которая уже на 1-й минуте вызывает нарушения проводимости и ритма, заканчивающиеся фибрилляцией желудочков. The membrane-destructive model (UA Patent 43207 A) is based on the intravenous administration of solutions of such an inducer of lipid peroxidation and free radical oxidation of proteins as a mixture of ascorbic acid (50 mg / kg), iron sulfate (10 mg / kg) and calcium chloride (100 mg / kg), which already in the 1st minute causes conduction and rhythm disturbances, ending with ventricular fibrillation.
Подавление аритмий на такой модели (в сравнении с амиодароном в дозе 10 мг/кг) указывает на профилактическую эффективность исследуемых препаратов. The suppression of arrhythmias in this model (compared with amiodarone at a dose of 10 mg / kg) indicates the prophylactic effectiveness of the studied drugs.
Все манипуляции с лабораторными животными выполняли под этаминал-натриевым (40 мг/кг) наркозом. Электрокардиограммы (далее ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении от конечностей. При анализе учитывали:
количество (n) подопытных животных с нарушениями ритма,
особенности сердечной аритмии (особо отмечая буквосочетанием "ФХ" фибрилляцию желудочков),
длительность синусового ритма (S/r) в минутах и
количество выживших животных.All manipulations with laboratory animals were performed under ethinal sodium (40 mg / kg) anesthesia. Electrocardiograms (hereinafter ECG) were recorded in the II standard limb lead. The analysis took into account:
the number (n) of experimental animals with rhythm disturbances,
features of cardiac arrhythmia (especially noting the letter “FH” ventricular fibrillation),
sinus rhythm duration (S / r) in minutes and
number of surviving animals.
Полученные данные обрабатывали статистически. The data obtained were processed statistically.
В таблицах значками (") перед числами отмечены данные об эффективности известных антиаритмических препаратов, которые рекомендованы вышеуказанной методикой МЗ Украины как эталоны для сравнения с эффективностью испытуемых препаратов на соответствующей лабораторной модели аритмии сердца (АС). In the tables, symbols (") in front of the numbers indicate the effectiveness of known antiarrhythmic drugs, which are recommended by the above methodology of the Ministry of Health of Ukraine as standards for comparison with the effectiveness of the tested drugs in the corresponding laboratory model of cardiac arrhythmia (AS).
Значки (*) после чисел указывают, что статистические различия р<0,05 по сравнению с контролем. The icons (*) after the numbers indicate that the statistical differences are p <0.05 compared with the control.
По результатам экспериментов комплексно оценивали противоаритмическую активность препаратов, широту спектра и безопасность их действия (особенно при длительном применении и с учетом побочных эффектов) и определяли изоэффективные дозы. According to the results of the experiments, the antiarrhythmic activity of the preparations, the breadth of the spectrum and the safety of their action (especially with prolonged use and taking into account side effects) were comprehensively evaluated and isoeffective doses were determined.
В первых сериях экспериментов оценивали антиаритмическую активность раздельно применяемых глюконатов калия и магния. При этом аконитиновая, мембранодеструктивная и хлоридкальциевая модели АС были проверены на взрослых белых беспородных крысах, строфантиновая модель АС - на морских свинках и хлоридбариевая модель AC - на кроликах (см. соответственно таблицы 1 и 2). In the first series of experiments, the antiarrhythmic activity of separately used potassium and magnesium gluconates was evaluated. At the same time, the aconitine, membrane-destructive, and calcium chloride AS models were tested on adult white outbred rats, the strophanthin AC model on guinea pigs and the barium chloride AC model on rabbits (see tables 1 and 2, respectively).
При беглом просмотре таблиц 1 и 2 может показаться, что раздельно применяемые глюконаты калия и магния, данные о которых выделены курсивом, свидетельствуют только о пригодности этих препаратов в качестве антиаритмических средств, но не подтверждают их эффективность в сравнении с эталонными антиаритмическими препаратами соответствующих классов. A quick look at tables 1 and 2 may seem that separately used potassium and magnesium gluconates, data in italics, indicate only the suitability of these drugs as antiarrhythmic drugs, but do not confirm their effectiveness in comparison with standard antiarrhythmic drugs of the corresponding classes.
Однако следует учесть, что даже раздельно применяемые глюконаты калия и магния, во-первых, проявляют антиаритмический эффект на всех проверенных моделях АС и, во-вторых, существенно менее токсичны, чем их известные аналоги, и потому в нормальных дозах не могут вызвать побочные эффекты типа гиперкалиемии или гипермагниемии. However, it should be noted that even separately used potassium and magnesium gluconates, firstly, exhibit an antiarrhythmic effect on all tested AC models and, secondly, are significantly less toxic than their known analogues, and therefore cannot cause side effects in normal doses type of hyperkalemia or hypermagnesemia.
Для обоснования второго преимущества на взрослых белых беспородных крысах были проведены эксперименты по оценке острой токсичности с определением LD50 глюконатов калия и магния и их смесей.To substantiate the second advantage in adult white non-purebred rats, acute toxicity experiments were conducted to determine the LD 50 of potassium and magnesium gluconates and their mixtures.
Было установлено, что LD50 чистого глюконата калия не менее 2500 мг/кг при внутрибрюшинном введении, а при внутривенном введении LD50 зависела от времени выдачи всей дозы и составила не менее 450 мг/кг для 30 с, 580 мг/кг для 1 мин и 1100 мг/кг для 3 мин. Во всех случаях превышения указанных доз глюконата калия смерть невыживших крыс наступала от остановки сердца. Выжившие крысы в течение 2-3 ч были вялыми. Затем их состояние практически не отличалось от контроля.It was found that LD 50 of pure potassium gluconate is not less than 2500 mg / kg for intraperitoneal administration, and for intravenous administration LD 50 depended on the time of delivery of the entire dose and was not less than 450 mg / kg for 30 s, 580 mg / kg for 1 min and 1100 mg / kg for 3 min. In all cases of exceeding the indicated doses of potassium gluconate, the death of non-surviving rats occurred from cardiac arrest. The surviving rats were lethargic for 2–3 hours. Then their condition practically did not differ from control.
Еще более высокими оказались показатели LD50 для чистого глюконата магния. Так, при внутрибрюшинном введении LD50 составила не менее 2800 мг/кг, а при внутривенном введении также зависела от времени выдачи всей дозы и составила не менее 450 мг/кг для 30 с, 600 мг/кг для 1 мин и 1400 мг/кг для 3 мин.The LD 50 values for pure magnesium gluconate were even higher. So, with intraperitoneal administration, LD 50 was not less than 2800 mg / kg, and for intravenous administration it also depended on the time of delivery of the entire dose and was not less than 450 mg / kg for 30 s, 600 mg / kg for 1 min and 1400 mg / kg for 3 minutes
Однако, в отличие от гиперкалиемии, в случаях превышения указанных доз глюконата магния смерть невыживших крыс наступала от остановки дыхания на фоне резкой брадикардии. Токсические проявления при внутрибрюшинном введении проявлялись спустя 3-4 мин. Животные переходили в выраженное седативное, малоподвижное состояние, некоторые засыпали. Дыхание становилось шумным, редким и глубоким, в течение 12-30 мин развивалось апноэ. Выжившие животные в течение 3-5 ч пребывали в заторможенном состоянии, приобретали первоначальную активность постепенно и лишь спустя 12-15 ч не отличались от контрольных. However, unlike hyperkalemia, in cases of exceeding the indicated doses of magnesium gluconate, the death of non-surviving rats occurred from respiratory arrest on the background of a sharp bradycardia. Toxic effects with intraperitoneal administration appeared after 3-4 minutes. Animals turned into a pronounced sedative, inactive state, some fell asleep. Breathing became noisy, rare and deep, apnea developed within 12-30 minutes. Surviving animals remained inhibited for 3-5 hours, acquired their initial activity gradually, and only after 12-15 hours did not differ from the control.
LD50 смесей глюконатов калия и магния, которые были испытаны в указанных далее в таблице 3 мольных соотношениях от 1/4 до 1/6 в виде растворов для инъекций, во всех случаях внутрибрюшинного введения не превышала 56 мл/кг для 5% и 28 мл/кг для 10% раствора практически независимо от того, был ли он приготовлен с применением хлорида натрия или глюкозы.LD 50 mixtures of potassium and magnesium gluconates, which were tested in molar ratios from 1/4 to 1/6 in the form of solutions for injection indicated in Table 3 below, in all cases of intraperitoneal administration did not exceed 56 ml / kg for 5% and 28 ml / kg for a 10% solution, almost regardless of whether it was prepared using sodium chloride or glucose.
При таком способе введения токсичность зависела преимущественно от концентрации глюконата магния, поскольку токсические проявления и LD50 практически совпали с данными, полученными при его отдельном (без глюконата калия) применении.With this method of administration, toxicity depended mainly on the concentration of magnesium gluconate, since the toxic effects and LD 50 practically coincided with the data obtained with its separate use (without potassium gluconate).
При внутривенном введении LD50 смесей глюконатов калия и магния зависела от времени выдачи всей дозы и для 5% раствора составила не менее 7 мл/кг для 30 с, 13 мл/кг для 1 мин и 26 мл/кг для 3 мин.With the intravenous administration of LD 50 mixtures of potassium and magnesium gluconates, it depended on the delivery time of the entire dose and for a 5% solution was at least 7 ml / kg for 30 s, 13 ml / kg for 1 min and 26 ml / kg for 3 min.
Смерть невыживших животных (независимо от способа введения смесей глюконатов калия и магния) наступала, как и при использовании чистого глюконата магния, от апноэ на фоне резкой брадикардии. The death of non-surviving animals (regardless of the method of administering mixtures of potassium and magnesium gluconates) occurred, as with pure magnesium gluconate, from apnea against the background of severe bradycardia.
Таким образом, глюконаты калия и магния и их смеси относятся к IV классу токсичности и потому в лечебных или профилактических дозах практически безопасны. Thus, potassium and magnesium gluconates and their mixtures belong to the IV class of toxicity and are therefore practically safe in therapeutic or prophylactic doses.
Действительно, обычные фармакологические расчеты с использованием приведенных данных показывают, что наинизшая LD50 иона магния в составе глюконата не может быть хуже 155 мг/кг, тогда как из справочных данных известно, что:
LD50 MgSО4•7H2О равна 770,9 мг/кг, что соответствует LD50 75 мг/кг ионов магния,
LD50 ионов магния в составе MgCl2•6H2О равна 83,6 мг/кг, а наилучшая из известных LD50 ионов магния в составе препарата "панангин", который, как указано выше, представляет собой смесь аспарагинатов калия и магния, не превышает 140,8 мг/кг.Indeed, conventional pharmacological calculations using the above data show that the lowest LD 50 of the magnesium ion in the gluconate cannot be worse than 155 mg / kg, while from the reference data it is known that:
LD 50 MgSO 4 • 7H 2 O is equal to 770.9 mg / kg, which corresponds to LD 50 75 mg / kg of magnesium ions,
The LD 50 of magnesium ions in MgCl 2 • 6H 2 O is 83.6 mg / kg, and the best known LD 50 of magnesium ions in Panangin, which, as described above, is a mixture of potassium and magnesium asparaginates, is not exceeds 140.8 mg / kg.
Более эффектные данные о восстановлении стабильного синусового ритма на моделях АС были получены применением комбинаций глюконатов калия и магния с различными мольными соотношениями (см. таблицу 3). More effective data on the restoration of a stable sinus rhythm in AS models were obtained using combinations of potassium and magnesium gluconates with different molar ratios (see table 3).
Как видно из таблицы 3, смеси глюконатов калия и магния эффективно подавляют аритмии независимо от патогенеза. При этом выделенные сдвигом влево и курсивом данные подчеркивают, что как антиаритмические препараты наиболее эффективны смеси с мольными соотношениями калия и магния от 1/4 до 1/6. As can be seen from table 3, a mixture of potassium and magnesium gluconates effectively suppress arrhythmias, regardless of pathogenesis. At the same time, the data highlighted in left and italics emphasize that mixtures with molar ratios of potassium and magnesium from 1/4 to 1/6 are most effective as antiarrhythmic drugs.
Для некоторых моделей и оптимальной смеси глюконатов калия и магния с соотношением К/Мg=1/5 был рассчитан антиаритмический индекс LD50/ED50. Так, на аконитиновой модели АС величина ED50, которая соответствует кратковременному восстановлению синусового ритма и определена по глюконату магния как более токсичному компоненту, не превысила 50 мг/кг, то есть 8,3% от LD50 при внутривенном введении и ничтожной величины 1,8% от LD50 при внутрибрюшинном введении глюконата магния. Следовательно, LD50/ED50 заключена в интервале от минимум 12,0 до максимум 55,6. Аналогичная величина LD50/ED50 для внутривенно вводимого сульфата магния (по литературным данным) не превышает 30,8.For some models and an optimal mixture of potassium and magnesium gluconates with a K / Mg ratio of 1/5, the antiarrhythmic index LD 50 / ED 50 was calculated. So, on the aconitine AC model, the ED 50 value, which corresponds to a short-term restoration of the sinus rhythm and is determined by magnesium gluconate as a more toxic component, did not exceed 50 mg / kg, i.e. 8.3% of LD 50 when administered intravenously and a negligible value of 1, 8% of LD 50 with intraperitoneal administration of magnesium gluconate. Therefore, the LD 50 / ED 50 is in the range from a minimum of 12.0 to a maximum of 55.6. A similar value of LD 50 / ED 50 for intravenously administered magnesium sulfate (according to published data) does not exceed 30.8.
Из сказанного выше следует, что:
смесь глюконатов калия и магния в оптимальном мольном соотношении превосходит по антиаритмической активности пангамат кальция и неорганические соли калия и магния на всех изученных моделях нарушений сердечной деятельности;
эффективность купирования приступов аритмии глюконатами калия и магния и их смесями превосходит эффективность эталонных антиаритмических препаратов на строфантиновой модели АС и близка к их эффективности на аконитиновой и хлоридбариевой моделях АС;
профилактическое действие смесей глюконатов калия и магния на мембранодеструктивной модели АС заметно выше, чем у известных антиаритмических препаратов, и близко к их действию на хлоридкальциевой модели АС.From the above it follows that:
the mixture of potassium and magnesium gluconates in the optimal molar ratio is superior in antiarrhythmic activity to calcium pangamate and inorganic potassium and magnesium salts in all the studied models of cardiac abnormalities;
the effectiveness of arresting arrhythmia attacks with potassium and magnesium gluconates and their mixtures exceeds the efficiency of reference antiarrhythmic drugs on the strophanthin model of AS and is close to their effectiveness on aconitine and barium chloride models of AS;
the prophylactic effect of mixtures of potassium and magnesium gluconates on the membrane-destructive model of AS is significantly higher than that of known antiarrhythmic drugs, and is close to their effect on calcium chloride model of AS.
Ниже приведены характерные примеры лечебной и профилактической антиаритмической активности препаратов согласно изобретению. The following are typical examples of therapeutic and prophylactic antiarrhythmic activity of the preparations according to the invention.
Пример 1. У морской свинки массой 520 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали исходную ЭКГ, свидетельствующую о стабильной работе сердца. Затем в бедренную вену ввели раствор хлорида бария в дозе 4 мг/кг. Спустя 15 с на ЭКГ зарегистрировали политопную желудочковую экстрасистолическую аритмию по типу бигеминии. Example 1. In a guinea pig weighing 520 g under etamin-sodium anesthesia, the initial ECG was recorded, indicating stable heart function. Then, a solution of barium chloride in a dose of 4 mg / kg was injected into the femoral vein. After 15 seconds, an ECG recorded polytopic ventricular extrasystolic arrhythmia of the type of bigeminia.
Тотчас в ту же вену из расчета 2 мл/кг ввели раствор смеси глюконатов калия и магния в дозах 20 мг/кг и 80 мг/кг соответственно. Сразу же после введения был отмечен переход в синусовый ритм продолжительностью 2,4 мин, после чего аритмия возобновилась. Повторное введение половинной дозы указанной смеси привело к восстановлению стабильного синусового ритма. Immediately, a solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates in doses of 20 mg / kg and 80 mg / kg was injected into the same vein at the rate of 2 ml / kg, respectively. Immediately after administration, a transition to the sinus rhythm of 2.4 minutes was noted, after which the arrhythmia resumed. Repeated administration of a half dose of this mixture led to the restoration of a stable sinus rhythm.
Пример 2. У крысы массой 150 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали исходную ЭКГ, свидетельствующую о стабильной работе сердца. Затем в бедренную вену из расчета 2 мл/кг ввели раствор смеси глюконатов калия и магния в дозах 30 мг/кг и 150 мг/кг соответственно, что незначительно замедлило сердечную деятельность. Example 2. In a rat weighing 150 g under etaminal-sodium anesthesia, the initial ECG was recorded, indicating stable heart function. Then, a solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates at doses of 30 mg / kg and 150 mg / kg, respectively, was injected into the femoral vein at a rate of 2 ml / kg, which slightly slowed down cardiac activity.
Спустя 2 мин в ту же вену ввели раствор аскорбиновой кислоты в дозе 50 мг/кг, а еще через 1 мин - приготовленный ex tempore раствор сульфата железа в дозе 10 мг/кг. After 2 minutes, a solution of ascorbic acid at a dose of 50 mg / kg was injected into the same vein, and after another 1 minute, an ex tempore solution of iron sulfate prepared at a dose of 10 mg / kg was added.
Через 30 с на ЭКГ отмечены изменения желудочкового комплекса в виде "гигантских" зубцов Т, указывающих на повреждение кардиомиоцитов. After 30 seconds on the ECG, changes in the ventricular complex were observed in the form of “giant” T waves, indicating damage to cardiomyocytes.
В этот момент ввели раствор хлорида кальция в дозе 100 мг/кг. На ЭКГ были зарегистрированы единичные желудочковые экстрасистолы на фоне атриовентрикулярной блокады. Однако спустя всего 40 с сердечная деятельность участилась, а еще через 30 с возобновился нормальный синусовый ритм. At this point, a solution of calcium chloride in a dose of 100 mg / kg was introduced. On the ECG, single ventricular extrasystoles were recorded against an atrioventricular block. However, after only 40 s, cardiac activity became more frequent, and after another 30 s, the normal sinus rhythm resumed.
Через 3,3 мин были зарегистрированы единичные желудочковые экстрасистолы, после чего стабильность синусового ритма более не нарушалась (тогда как в контроле, то есть без предварительного введения смеси глюконатов калия и магния, в это же время такие экстрасистолы обычно трансформировались в фибрилляцию желудочков). After 3.3 minutes, single ventricular extrasystoles were recorded, after which the stability of the sinus rhythm was no longer violated (whereas in the control, that is, without first introducing a mixture of potassium and magnesium gluconates, at the same time, such extrasystoles usually transformed into ventricular fibrillation).
Более эффектные данные о лечебной антиаритмической активности были получены при введении препаратов согласно изобретению на фоне амиодарона. More effective data on therapeutic antiarrhythmic activity were obtained with the introduction of drugs according to the invention against the background of amiodarone.
Пример 3. У морской свинки массой 560 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали исходную ЭКГ, свидетельствующую о стабильной работе сердца. Затем в бедренную вену ввели раствор хлорида бария в дозе 4 мг/кг. Спустя 12 с на ЭКГ была выявлена политопная желудочковая экстрасистолическая аритмия по типу бигеминии. Тотчас в ту же вену ввели раствор гидрохлорида амиодарона в дозе 5 мг/кг. Антиаритмический эффект на ЭКГ не проявился. Через 2 мин в ту же вену из расчета 2 мл/кг раствор смеси глюконатов калия и магния в дозах 20 мг/кг и 80 мг/кг соответственно. Example 3. In a guinea pig weighing 560 g under etamin-sodium anesthesia, the initial ECG was recorded, indicating stable heart function. Then, a solution of barium chloride in a dose of 4 mg / kg was injected into the femoral vein. After 12 seconds, an ECG revealed a polytopic ventricular extrasystolic arrhythmia of the type of bigeminia. A solution of amiodarone hydrochloride in a dose of 5 mg / kg was immediately injected into the same vein. The antiarrhythmic effect on the ECG did not appear. After 2 minutes in the same vein at the rate of 2 ml / kg, a solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates in doses of 20 mg / kg and 80 mg / kg, respectively.
Уже по ходу введения был зарегистрирован переход в стабильный синусовый ритм. Already during the introduction, a transition to a stable sinus rhythm was recorded.
Наибольший профилактический антиаритмический эффект был достигнут при совместном одновременном введении препаратов согласно изобретению и амиодарона. The greatest prophylactic antiarrhythmic effect was achieved with the simultaneous simultaneous administration of the drugs according to the invention and amiodarone.
Пример 4. У крысы массой 160 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали нормальную ЭКГ. После этого в бедренную вену ввели раствор гидрохлорида амиодарона в дозе 5 мг/кг и 3 мл/кг раствора смеси глюконатов калия и магния в дозах соответственно 30 мг/кг и 150 мг/кг. Отмечено замедление сердечной деятельности. Example 4. In a rat weighing 160 g under etaminal-sodium anesthesia, a normal ECG was recorded. After that, a solution of amiodarone hydrochloride in a dose of 5 mg / kg and 3 ml / kg of a solution of a mixture of potassium and magnesium gluconates in doses of 30 mg / kg and 150 mg / kg, respectively, was introduced into the femoral vein. Marked slowdown of cardiac activity.
Спустя 1 мин в ту же вену ввели раствор хлорида кальция в ударной дозе 220 мг/кг. На ЭКГ появились лишь единичные желудочковые экстрасистолы на фоне атриовентрикулярной блокады, а уже через 40 с сердечная деятельность участилась и еще через 30 с возобновился нормальный синусовый ритм. After 1 min, a calcium chloride solution in a loading dose of 220 mg / kg was injected into the same vein. Only single ventricular extrasystoles appeared on the ECG against the background of atrioventricular block, and after 40 seconds the cardiac activity became more frequent and after another 30 seconds the normal sinus rhythm resumed.
И, наконец, была проверена эффективность профилактики аритмий при использовании препаратов согласно изобретению в сочетании с инозином (рибоксином). And finally, the effectiveness of the prevention of arrhythmias was tested when using the preparations according to the invention in combination with inosine (riboxin).
Пример 5. У морской свинки массой 760 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали нормальную ЭКГ. Затем в бедренную вену ввели раствор строфантина в дозе 0,25 мг/кг. Спустя 3,2 мин на электрокардиограмме зарегистрировали политопную желудочковую экстрасистолическую аритмию по типу бигеминии, перешедшую в желудочковую тахикардию. Example 5. In a guinea pig weighing 760 g under ethinal sodium anesthesia, a normal ECG was recorded. Then, a strophanthin solution at a dose of 0.25 mg / kg was injected into the femoral vein. After 3.2 minutes, a polytopic ventricular extrasystolic arrhythmia of the type of bigeminia, which passed into ventricular tachycardia, was recorded on an electrocardiogram.
Тотчас в ту же вену ввели раствор смеси глюконатов калия и магния и инозина в дозах 30 мг/кг, 150 мг/кг и 10 мг/кг соответственно. Спустя 45 с были зарегистрированы эпизоды синусового ритма. В ту же вену повторно ввели половину первоначальной дозы указанной смеси. Через 30 с после введения зарегистрирован переход в синусовый ритм, периодически сменявшийся идиовентрикулярным ритмом. Однако постепенно эпизоды желудочкового ритма укорачивались, а через 3 мин от момента последнего введения препаратов восстановился стабильный синусовый ритм. Immediately a solution of a mixture of potassium and magnesium glucosates and inosine in doses of 30 mg / kg, 150 mg / kg and 10 mg / kg, respectively, was injected into the same vein. After 45 s, sinus rhythm episodes were recorded. Half the initial dose of this mixture was re-injected into the same vein. 30 s after administration, a transition to the sinus rhythm was registered, periodically replaced by an idioventricular rhythm. However, episodes of the ventricular rhythm gradually shortened, and after 3 minutes from the moment of the last injection of the drugs, a stable sinus rhythm was restored.
(3) Рекомендации по применению препаратов согласно изобретению основаны на экспериментально установленных фактах:
практического отсутствия холинолитической активности глюконатов калия и магния,
их весьма низкой токсичности в высоких разовых дозах и
способности повышать антиаритмическую активность других противоаритмических средств со снижением риска возникновения аритмогенных эффектов (особенности в сочетании с препаратами, удлиняющими интервал QT).(3) Recommendations for the use of the preparations according to the invention are based on experimentally established facts:
the practical lack of anticholinergic activity of potassium and magnesium gluconates,
their very low toxicity in high single doses and
the ability to increase the antiarrhythmic activity of other antiarrhythmic drugs with a reduced risk of arrhythmogenic effects (especially in combination with drugs that extend the QT interval).
Поэтому глюконаты калия и магния порознь и в смесях показаны при инфаркте миокарда для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма. Therefore, potassium and magnesium gluconates are separately and in mixtures indicated for myocardial infarction for the prevention and treatment of heart rhythm disturbances.
Смеси глюконатов калия и магния целесообразно применять:
во-первых, как средства купирования (предпочтительно путем внутривенной инфузии в течение 3-5 мин или капельно):
приступов эктопической аритмии из-за передозировки сердечных гликозидов и
пароксизмальной фибрилляции предсердий, желудочковой экстрасистолии и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (даже в случаях циркуляции аритмогенных импульсов по дополнительным путям) и
во-вторых, как средства усиления эффективности и снижения риска аритмогенного действия других противоаритмических препаратов (особенно удлиняющих интервал QT).Mixtures of potassium and magnesium gluconates are advisable to apply:
firstly, as a means of stopping (preferably by intravenous infusion for 3-5 minutes or drip):
ectopic arrhythmias due to an overdose of cardiac glycosides and
paroxysmal atrial fibrillation, ventricular extrasystole and paroxysmal ventricular tachycardia of the pirouette type (even in cases of circulation of arrhythmogenic impulses along additional pathways) and
secondly, as a means of enhancing the effectiveness and reducing the risk of arrhythmogenic effects of other antiarrhythmic drugs (especially lengthening the QT interval).
Так, смеси глюконатов калия и магния целесообразно назначать одновременно с сердечными гликозидами и/или мочегонными средствами группы салуретиков для безопасного комплексного лечения сердечной недостаточности. So, it is advisable to prescribe mixtures of potassium and magnesium gluconates simultaneously with cardiac glycosides and / or diuretics of the saluretic group for the safe comprehensive treatment of heart failure.
Аналогичные смеси показаны как средства комплексного лечения нарушений электролитного обмена для коррекции уровня калия и магния. Similar mixtures are indicated as a means of complex treatment of electrolyte metabolic disorders to correct the level of potassium and magnesium.
Из лекарственных форм предпочтительны растворы для инъекций, приготовленные на изотонических растворах глюкозы или хлорида натрия, и таблетки или капсулы (которые предпочтительны при профилактике аритмий). Of the dosage forms, injection solutions prepared on isotonic glucose or sodium chloride solutions and tablets or capsules (which are preferred in the prevention of arrhythmias) are preferred.
Изобретение может быть быстро реализовано на существующей промышленной базе по выпуску глюконатов калия и магния, амиодарона и инозина и стандартных лекарственных форм в виде растворов для инъекций и таблеток или капсул с общеизвестными фармацевтически приемлемыми наполнителями. The invention can be quickly implemented on an existing industrial base for the production of potassium and magnesium gluconates, amiodarone and inosine and standard dosage forms in the form of injection solutions and tablets or capsules with well-known pharmaceutically acceptable excipients.
Практическое применение таких лекарственных форм позволит снизить риск усиления аритмии при купировании ее приступов и повысить эффективность длительного лечения и профилактики аритмий произвольных видов. The practical use of such dosage forms will reduce the risk of increased arrhythmia during the relief of its attacks and increase the effectiveness of long-term treatment and prevention of arrhythmias of arbitrary types.
Действительно, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что глюконаты калия и магния обладают широким спектром антиаритмической активности и оказывают лечебное и профилактическое противоаритмическое действие практически на всех используемых экспериментальных моделях аритмий сердца. При этом купирование приступов аритмии некоторыми препаратами согласно изобретению достигается практически в момент их введения, тогда как известные антиаритмические препараты (за исключением существенно менее эффективного раствора сульфата магния) дают эффект спустя 1,3-1,5 мин после введения. Indeed, the results of experimental studies indicate that potassium and magnesium gluconates have a wide spectrum of antiarrhythmic activity and have a therapeutic and prophylactic antiarrhythmic effect on almost all experimental models of cardiac arrhythmias used. Moreover, the relief of arrhythmia attacks by some drugs according to the invention is achieved almost at the time of their administration, while known antiarrhythmic drugs (with the exception of a significantly less effective solution of magnesium sulfate) give an effect 1.3-1.5 minutes after administration.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002124737/15A RU2223759C1 (en) | 2002-09-18 | 2002-09-18 | Anti-arrhythmic preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002124737/15A RU2223759C1 (en) | 2002-09-18 | 2002-09-18 | Anti-arrhythmic preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2223759C1 true RU2223759C1 (en) | 2004-02-20 |
| RU2002124737A RU2002124737A (en) | 2004-03-20 |
Family
ID=32173297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002124737/15A RU2223759C1 (en) | 2002-09-18 | 2002-09-18 | Anti-arrhythmic preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2223759C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110118A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Victor Pavlovich Kutnyak | Cytoprotection preparation |
| WO2006110119A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Victor Pavlovich Kutnyak | Antineoplastic preparation |
| RU2467754C2 (en) * | 2011-02-28 | 2012-11-27 | Всероссийское общество изоретателей и рационализаторов | Method for prevention of heart rhythm disorder in cardiac surgeries |
-
2002
- 2002-09-18 RU RU2002124737/15A patent/RU2223759C1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110118A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Victor Pavlovich Kutnyak | Cytoprotection preparation |
| WO2006110119A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Victor Pavlovich Kutnyak | Antineoplastic preparation |
| RU2467754C2 (en) * | 2011-02-28 | 2012-11-27 | Всероссийское общество изоретателей и рационализаторов | Method for prevention of heart rhythm disorder in cardiac surgeries |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002124737A (en) | 2004-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fawcett et al. | Magnesium: physiology and pharmacology | |
| EP1377278B1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv | |
| ES2433476T3 (en) | Combinations containing dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents | |
| EP2275108A1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising dpp-iv inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form | |
| JP2013173745A (en) | Method for treating cancer | |
| JP2010510973A (en) | Use of phosphoenolpyruvate derivatives to treat myocardial necrosis | |
| Achong et al. | Fatal self-poisoning with lithium carbonate. | |
| JP2720348B2 (en) | Brain cell dysfunction improver | |
| RU2223759C1 (en) | Anti-arrhythmic preparation | |
| US9428466B2 (en) | Methods for reducing uric acid levels using barbiturate derivatives | |
| Melville et al. | General systemic effects and electrocardiographic changes following injections of digitalis glycosides into the lateral ventricle of the brain | |
| JP2009102399A (en) | Composition containing adenosine a1 receptor antagonist and method, for restoring diuretic and renal function | |
| Kayrak et al. | Lithium intoxication causing ST segment elevation and wandering atrial rhythms in an elderly patient | |
| US5932541A (en) | Method of adjusting the circadian rhythm of a mammal | |
| CN111494370B (en) | Application of Pyr3 in preparation of liver injury protection medicines | |
| EP1362593B1 (en) | Cytidine-phosphocholine for the treatment of diabetic neuropathy | |
| DE69919789T2 (en) | Loratadine for use as an antiarrhythmic | |
| US10292949B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and β-cell dysfunction | |
| CN113924096A (en) | Low dose triple combination formulation | |
| EP0303357B1 (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)quinoline for (treatment of cardiac arrhythmias). | |
| UA72317C2 (en) | Anti-arrhythmic drug based on gluconic acid | |
| TWI672145B (en) | Use and pharmaceutical composition for metabolic disease prevention and/or treatment | |
| Kirsch et al. | Medical management and innovations | |
| Butterworth | Cardiovascular drugs | |
| Gonzalez et al. | Drug therapy in the cardiac arrest victim |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100919 |