RU2214410C2 - 5-[4-(6-метокси-1-метил-1н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4 -дион гидрохлорид, обладающий гипогликемической активностью - Google Patents
5-[4-(6-метокси-1-метил-1н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4 -дион гидрохлорид, обладающий гипогликемической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2214410C2 RU2214410C2 RU2001131722/04A RU2001131722A RU2214410C2 RU 2214410 C2 RU2214410 C2 RU 2214410C2 RU 2001131722/04 A RU2001131722/04 A RU 2001131722/04A RU 2001131722 A RU2001131722 A RU 2001131722A RU 2214410 C2 RU2214410 C2 RU 2214410C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- agent
- active ingredient
- mammal
- Prior art date
Links
- ZJRUEJQJMXLGTH-UHFFFAOYSA-N CC1c(cc(cc2)O)c2N=C1CC1=CC=C(CC(C(N2)=O)SC2=O)CC1 Chemical compound CC1c(cc(cc2)O)c2N=C1CC1=CC=C(CC(C(N2)=O)SC2=O)CC1 ZJRUEJQJMXLGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диону гидрохлориду. Лекарственное средство, обладающее гипогликемической активностью, содержит в качестве активного ингредиента заявленное соединение и обычную добавку. Способ профилактики или лечения гипергликемии, диабета и сниженной толерантности к глюкозе у млекопитающего путем введения эффективного количества 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона гидрохлорида. Способ улучшения состояний при инсулиновой резистентности у млекопитающего путем введения эффективного количества заявленного соединения. Технический результат - получение нового соединения, обладающего гипогликемической активностью. 10 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Description
Техническая область
Данное изобретение относится к гидрохлоридной соли конденсированного гетероциклического соединения, которое может улучшать состояние при некоторых заболеваниях, вызванных инсулиновой резистентностью, таких как гипергликемия, состояние сниженной толерантности к глюкозе (СГТ), осложнения диабета (например, ретинопатия, нефропатия, невроз, катаракты, коронарные артериальные заболевания и т.д.), гиперлипидемия, сахарный диабет беременных (СДБ), синдром поликистозных яичников и т.д., и имеет превосходное всасывание при пероральном приеме.
Данное изобретение относится к гидрохлоридной соли конденсированного гетероциклического соединения, которое может улучшать состояние при некоторых заболеваниях, вызванных инсулиновой резистентностью, таких как гипергликемия, состояние сниженной толерантности к глюкозе (СГТ), осложнения диабета (например, ретинопатия, нефропатия, невроз, катаракты, коронарные артериальные заболевания и т.д.), гиперлипидемия, сахарный диабет беременных (СДБ), синдром поликистозных яичников и т.д., и имеет превосходное всасывание при пероральном приеме.
Кроме того, данное изобретение относится к профилактическому и терапевтическому средству для лечения сахарного диабета, гипергликемии, сниженной толерантности к глюкозе, осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии, невроза, катаракты, коронарных артериальных заболеваний), гиперлипидемии, ожирения, гипертензии, жировой инфильтрации печени, атеросклероза, заболеваний, вызванных инсулиновой резистентностью, диабета беременных, синдрома поликистозных яичников, сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемической болезни сердца), повреждений клеток, вызванных атеросклерозом или ишемической болезнью сердца (например, церебральные нарушения, вызванные ударом), подагры, воспалительных заболеваний (например, эпифизарного остеомиелита, боли, лихорадочных состояний, ревматоидного артрита, воспалительного энтерита, акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергических заболеваний, астмы, желудочно-кишечных язв, кахексии, аутоиммунных заболеваний, панкреатита), рака, остеопороза, катаракты и т.п., которое содержит указанный гидрохлорид конденсированного гетероциклического соединения в качестве активного ингредиента.
Кроме того, данное изобретение относится к гидрохлориду конденсированного гетероциклического соединения, проявляющему превосходную активность, улучшающую инсулиновую толерантность, гипогликемическую активность, противовоспалительную активность, иммунорегуляторную активность, ингибирующую активность в отношении альдозоредуктазы, ингибирующую активность в отношении 5-липоксигеназы, подавляющую активность в отношении продуцирования перокисленных липидов, активирующую активность в отношении PPAR, противоостеопорозную активность, антагонистическую активность в отношении лейкотриенов, промотирующую активность в отношении образования жировых клеток, подавляющую активность в отношении пролиферации раковых клеток и антагонистическую активность в отношении кальция.
Уровень техники
Инсулин и соединения сульфонилмочевины, такие как толбутамид, глипизид и т. д. , до сих пор использовались в качестве терапевтических средств для лечения сахарного диабета и гипергликемии. Недавно стали известны в качестве терапевтических средств для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета такие тиазолидиндионовые производные, как троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и т.д.
Инсулин и соединения сульфонилмочевины, такие как толбутамид, глипизид и т. д. , до сих пор использовались в качестве терапевтических средств для лечения сахарного диабета и гипергликемии. Недавно стали известны в качестве терапевтических средств для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета такие тиазолидиндионовые производные, как троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и т.д.
В частности, в публикации японской патентной заявки Hei-9(1997)-295970, EP 0745600 и патенте США 5886014 раскрыт 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион. Однако в этих документах не описаны ни биологические данные, ни физические свойства его гидрохлорида, который является соединением данного изобретения.
Описание изобретения
В результате глубоких исследований по синтезу и фармакологии соединений, способных улучшить состояние при заболеваниях, вызванных инсулиновой резистентностью, таких как гипергликемия, состояниях со сниженной толерантностью к глюкозе, осложнения диабета, гиперлипидемия, диабет беременных, синдром поликистозных яичников и т. д., было обнаружено, что гидрохлорид известного конденсированного гетероциклического соединения проявляет высокую фармакологическую активность.
В результате глубоких исследований по синтезу и фармакологии соединений, способных улучшить состояние при заболеваниях, вызванных инсулиновой резистентностью, таких как гипергликемия, состояниях со сниженной толерантностью к глюкозе, осложнения диабета, гиперлипидемия, диабет беременных, синдром поликистозных яичников и т. д., было обнаружено, что гидрохлорид известного конденсированного гетероциклического соединения проявляет высокую фармакологическую активность.
Соответственно новый гидрохлорид конденсированного гетероциклического соединения был получен путем превращения известного соединения, 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона, в его гидрохлорид. Этот гидрохлорид проявляет превосходное всасывание при пероральном приеме с заметно улучшенной растворимостью по сравнению с его свободным соединением (соединение не в форме его соли). Он может обеспечивать высокую фармакологическую активность, поскольку это превосходное всасывание при пероральном приеме будет давать требуемую концентрацию в сыворотке при более низкой дозировке.
Данное изобретение относится к гидрохлориду 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (далее называемому как "соединение А").
Кроме того, данное изобретение относится к профилактическому и/или терапевтическому средству для лечения сахарного диабета, гипергликемии, сниженной толерантности к глюкозе, осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии, невроза, катаракты, коронарных артериальных заболеваний), гиперлипидемии, ожирения, гипертензии, жировой инфильтрации печени, атеросклероза, заболеваний, вызванных инсулиновой резистентностью, диабета беременных, синдрома поликистозных яичников, сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемической болезни сердца), повреждений клеток, вызванных атеросклерозом или ишемической болезнью сердца (например, церебральные нарушения, вызванные ударом), подагры, воспалительных заболеваний (например, эпифизарного остеомиелита, боли, лихорадочных состояний, ревматоидного артрита, воспалительного энтерита, акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергических заболеваний, астмы, желудочно-кишечных язв, кахексии, аутоиммунных заболеваний, панкреатита), рака, остеопороза, катаракты и т.п., содержащему в качестве активного ингредиента указанное соединение А.
Более детально данное изобретение относится к гипогликемическому средству, агенту, улучшающему инсулиновую толерантность, противовоспалительному средству, иммунорегулятору, ингибитору альдозоредуктазы, ингибитору 5-липоксигеназы, супрессору продуцирования перокисленных липидов, активатору PPAR, средству от остеопороза, антагонисту лейкотриенов, промотору образования жировых клеток, супрессору пролиферации раковых клеток или антагонисту кальция, содержащему соединение А в качестве активного ингредиента.
5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион (далее называемый "соединением В"), свободная форма соединения А данного изобретения, представлено структурной формулой (I)
Кроме того, указанное соединение А имеет различные изомеры. Например, существуют оптические изомеры, зависимые от асимметрии 5-атома углерода тиазолидинового кольца. В указанной структуре (I) все стереоизомеры, основанные на этих асимметричных атомах углерода, а также смесях изомеров в равных количествах или неравных количествах, представлены единственной структурой. Таким образом, все эти изомеры и их смеси включены в данное изобретение.
Кроме того, указанное соединение А имеет различные изомеры. Например, существуют оптические изомеры, зависимые от асимметрии 5-атома углерода тиазолидинового кольца. В указанной структуре (I) все стереоизомеры, основанные на этих асимметричных атомах углерода, а также смесях изомеров в равных количествах или неравных количествах, представлены единственной структурой. Таким образом, все эти изомеры и их смеси включены в данное изобретение.
Кроме того, сольватация указанного соединения А может происходить путем предоставления ему возможности перекристаллизоваться, и такой сольват соединения А будет охватываться данным изобретением.
Соединение А в данном изобретении может быть получено путем сначала синтеза соединения В по примеру (1), описанному ниже, и затем превращения его в гидрохлорид, как показано в примере (2), обычным способом.
Соединение А в данном изобретении пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического средства для лечения сахарного диабета, гипергликемии, сниженной толерантности к глюкозе, осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии, невроза, катаракты, коронарных артериальных заболеваний), гиперлипидемии, ожирения, гипертензии, жировой инфильтрации печени, атеросклероза, заболеваний, вызванных инсулиновой резистентностью, диабета беременных, синдрома поликистозных яичников, сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемической болезни сердца), повреждений клеток, вызванных атеросклерозом или ишемической болезнью сердца (например, церебральные нарушения, вызванные ударом), подагры, воспалительных заболеваний (например, эпифизарного остеомиелита, боли, лихорадочных состояний, ревматоидного артрита, воспалительного энтерита, акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергических заболеваний, астмы, желудочно-кишечных язв, кахексии, аутоиммунных заболеваний, панкреатита), рака, остеопороза, катаракты и тому подобного.
Соединение А в данном изобретении можно вводить, например, пероральным путем в такой лекарственной форме, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы, или парентеральным путем в такой лекарственной форме, как инъекции, суппозитории или глазные капли. Эти лекарственные формы могут быть изготовлены с применением хорошо известных методов с использованием обычных добавок, таких как экципиенты, смазывающие вещества, связующие, дезинтегранты, стабилизаторы, корригенты, разбавители и тому подобное.
Что касается экципиентов, их примерами являются органические экципиенты, например производные сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и внутренне сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; аравийская камедь; декстран; пуллулан, и неорганические эксципиенты, например силикатные производные, такие как рыхлый ангидрид кремниевой кислоты, синтетический алюмосиликат и магнийалюмометасиликат; фосфаты, такие как фосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция, и сульфаты, такие как сульфат кальция.
Что касается смазывающего вещества, его примерами являются стеариновая кислота, стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидная двуокись кремния; воск, такой как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; натриевые соли жирных кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, такие как кремниевый ангидрид и гидрат кремниевой кислоты, и указанные производные крахмала.
Примерами связующего являются поливинилпирролидон, макрогол и те, которые приведены в качестве примеров экципиентов.
Примерами дезинтегранта являются те, которые приведены в качестве примеров для указанного экципиента, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натрийкросскармеллоза, натрийкарбоксиметилкрахмал и сшитый поливинилпирролидон.
Примерами стабилизатора являются сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; производные спиртов, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; фенольные производные, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота.
Примерами корригентов являются те подсластители, вещества, придающие кислый вкус, ароматизаторы и тому подобное, которые обычно используются.
Соответствующая суточная дозировка соединения А в данном изобретении для взрослых людей изменяется в зависимости от симптомов, возраста, пути введения и тому подобного. В случае перорального пути введения суточная дозировка составляет, например, от 0,01 мг/кг (предпочтительно, 0,1 мг/кг) как нижнего предела до 2000 мг/кг (предпочтительно, 500 мг/кг, более предпочтительно, 100 мг/кг) в качестве верхнего предела в одной дозе или с разделением на несколько доз в соответствии с симптомами. В случае внутривенного введения суточная дозировка соединения А для взрослого человека изменяется от 0,001 мг/кг (предпочтительно, 0,01 мг/кг) как нижнего предела до 500 мг/кг (предпочтительно, 50 мг/кг) в качестве верхнего предела, которую предпочтительно вводят в одной дозе или в несколько разделенных доз в соответствии симптомами.
Наилучший способ осуществления изобретения
Примеры
5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид
(1) 5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение В)
Смесь 21,8 г 5-метокси-N-метил-1,2-фенилендиамина (см. справочный пример 9, публикация японской патентной заявки Hei-9 (1997)-295970)), 63,4 г 5-(4-метоксикарбонилметоксибензил)тиазолидин-2,4-диона (см. сравнительный пример 21, публикация японской патентной заявки Hei-9 (1997)-295970), 250 мл 1,4-диоксана и 750 мл концентрированной соляной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 60 часов. Смесь охлаждали льдом и осадок фильтровали. Осадок смешивали с 800 мл 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворенный материал отфильтровывали, растворяли в смеси 1000 мл N,N-диметилформамида и 200 мл метанола и обрабатывали активированным углем. Активированный уголь отфильтровывали и фильтрат концентрировали до примерно 50 мл выпариванием растворителей. К остатку добавляли 750 мл диэтилового эфира и эту смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывали с получением 20,1 г требуемого соединения, имеющего температуру плавления 267-271oС и Rf = 0,68 (тонкослойная хроматография на силикагеле; раствор 5% этанола в метиленхлориде).
Примеры
5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид
(1) 5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение В)
Смесь 21,8 г 5-метокси-N-метил-1,2-фенилендиамина (см. справочный пример 9, публикация японской патентной заявки Hei-9 (1997)-295970)), 63,4 г 5-(4-метоксикарбонилметоксибензил)тиазолидин-2,4-диона (см. сравнительный пример 21, публикация японской патентной заявки Hei-9 (1997)-295970), 250 мл 1,4-диоксана и 750 мл концентрированной соляной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 60 часов. Смесь охлаждали льдом и осадок фильтровали. Осадок смешивали с 800 мл 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворенный материал отфильтровывали, растворяли в смеси 1000 мл N,N-диметилформамида и 200 мл метанола и обрабатывали активированным углем. Активированный уголь отфильтровывали и фильтрат концентрировали до примерно 50 мл выпариванием растворителей. К остатку добавляли 750 мл диэтилового эфира и эту смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывали с получением 20,1 г требуемого соединения, имеющего температуру плавления 267-271oС и Rf = 0,68 (тонкослойная хроматография на силикагеле; раствор 5% этанола в метиленхлориде).
(2) 5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид (соединение А)
Смесь 10,6 г 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (соединение В), полученного в (1), и 100 мл 4 н. соляной кислоты - 1,4-диоксана перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и перемешивали с этилацетатом. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 11,0 г соединения, названного в заголовке, имеющего температуру плавления 275-277oС.
Смесь 10,6 г 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (соединение В), полученного в (1), и 100 мл 4 н. соляной кислоты - 1,4-диоксана перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и перемешивали с этилацетатом. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 11,0 г соединения, названного в заголовке, имеющего температуру плавления 275-277oС.
1Н-ЯМР спектр (400 МГц), определенный в дейтерированном диметилсульфоксиде с использованием ТМС (тетраметилсилана) в качестве внутреннего стандарта, δ (м. д.): 3,11 (1Н, дд, J=14 Гц и 9 Гц), 3,34 (1Н, дд, J=14 Гц и 4 Гц), 3,89 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,91 (1Н, дд, J=9 Гц и 4 Гц), 5,64 (2Н, с), 7,14 (2Н, д, J=9 Гц), 7,15 (1Н, д, J=9 Гц), 7,25 (2Н, д, J=9 Гц,), 7,50 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 9 Гц), 12,04 (1Н, с, исчезавшее при добавлении D2O).
Эксперимент биологического испытания
Использовали самцов крыс (ZDF/Gmi-fa/fa) со спонтанным диабетом, которые были в возрасте 8-10 недель.
Использовали самцов крыс (ZDF/Gmi-fa/fa) со спонтанным диабетом, которые были в возрасте 8-10 недель.
Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% КМЦ растворе и дозу 0,33 мг/мл•кг перорально вводили принудительно непрерывно в течение 2 недель. Уровень сахара в крови измеряли обычным образом. Так, конец хвоста крысы отрезали (примерно 1 мм) и кровь собирали с помощью гематокритной трубки, обработанной гепарином от коагуляции, и центрифугировали. Полученную плазму оценивали с помощью Glucoloader F (А&Т).
В таблице 1 представлены результаты испытания на активность по снижению сахара в крови соединения А (данное изобретение), соединения В и у группы, не получавшей препаратов. Кроме того, все значения в таблице 1 представляют среднее значение результатов испытания с использованием 6 крыс-самцов со спонтанным диабетом (ZDF/Gmi-fa/fa).
Из результатов в таблице 1 очевидно, что соединение А данного изобретения показало более высокую гипогликемическую активность, чем соединение В, его свободная форма.
Кроме того, напротив, уровень сахара в крови в группе, не получавшей препаратов, повышался с течением времени.
Эксперимент по растворимости
К 200 мл 1-ой жидкости по Японской фармакопее (1000 мл раствора, изготовленного путем смешения 2,0 г хлорида натрия с 7,0 мл соляной кислоты и воды) добавляли 40 мг соединения А или соединения В и смесь перемешивали с помощью мешалки при 37oС в 300 мл коническом лабораторном стакане. Через один час 10 мл образца фильтровали через Acrodisk LC13 (PVDF, производимый German Science Co.). Первые 3 мл отбрасывали, а следующие 7 мл собирали в пробирку для испытания. Из этого образца 5 мл аккуратно собирали пипеткой и добавляли к 2 мл метанола, заранее аккуратно отмеренного в испытуемую пробирку.
К 200 мл 1-ой жидкости по Японской фармакопее (1000 мл раствора, изготовленного путем смешения 2,0 г хлорида натрия с 7,0 мл соляной кислоты и воды) добавляли 40 мг соединения А или соединения В и смесь перемешивали с помощью мешалки при 37oС в 300 мл коническом лабораторном стакане. Через один час 10 мл образца фильтровали через Acrodisk LC13 (PVDF, производимый German Science Co.). Первые 3 мл отбрасывали, а следующие 7 мл собирали в пробирку для испытания. Из этого образца 5 мл аккуратно собирали пипеткой и добавляли к 2 мл метанола, заранее аккуратно отмеренного в испытуемую пробирку.
Количество определяли с помощью ВЭЖХ и растворимость устанавливали по калибровочной кривой, полученной по следующей методике.
Калибровочную кривую получали путем изготовления метанольного стандартного раствора соединения А с концентрацией 400, 100 и 20 мкг/мл, смешивая 2 мл каждого стандартного раствора с 5 мл 1-ой жидкости по Японской фармакопее, и определения с помощью ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Аналитическая колонка: L-колонка ODS (3D 4,6 мм x 15 см, изготовленная Chemical Evaluation Research Institute, Japan).
Аналитическая колонка: L-колонка ODS (3D 4,6 мм x 15 см, изготовленная Chemical Evaluation Research Institute, Japan).
Подвижная фаза: смеси 0,01 моль/л буферного раствора уксусной кислоты (рН 5,0)/ацетонитрила (13:7).
Скорость потока: примерно 1,0 мл/мин.
Температура колонки: 40oС.
Детектор: прибор для измерения поглощения в ультрафиолетовой области (измерения при длине волны 290 нм).
Из результатов таблицы 2 очевидно, что соединение А, полученное превращением соединения В в его гидрохлорид, демонстрирует заметно лучшую растворимость, чем соединение В.
Пример лекарственной формы
Лекарственные формы, содержащие соединение А данного изобретения в качестве активного ингредиента, могут быть изготовлены, например, в соответствии со следующими методами.
Лекарственные формы, содержащие соединение А данного изобретения в качестве активного ингредиента, могут быть изготовлены, например, в соответствии со следующими методами.
Лекарственная форма 1. Порошок.
Порошок получают путем измельчения смеси 4 г соединения А данного изобретения, 10 г поливинилпирролидона и 0,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы (торговая марка ТС-5Е, производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) в вибрационной мельнице в течение 30 минут.
Лекарственная форма 2. Капсулы.
В смеси 100 г ацетона и 100 г этанола растворяют 20 г соединения А и 20 г поливинилпирролидона и раствор распыляют поверх 200 г натрийкросскармеллозы с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем с получением гранул. Гранулы (10 г) смешивают с 0,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы (торговая марка ТС-5Е, производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) и 1,9 г лактозы. Затем 0,24 г смеси загружают в желатиновую капсулу с получением капсулы. Эта капсула содержит 0,1 г соединения А.
Лекарственная форма 3. Таблетки.
1 г соединения А и 1 г поливинилпирролидона растворяют в смеси 5 г ацетона и 5 г этанола, и раствор концентрируют в вакууме с помощью роторного испарителя для удаления органических растворителей. Полученное таким образом твердое вещество измельчают с получением тонкоизмельченных гранул. К 1 г тонкоизмельченных гранул добавляют 0,25 г кристаллической целлюлозы, 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы с низким уровнем замещения, 0,05 г гидроксипропилметилцеллюлозы (торговая марка ТС-5Е, производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), 0,18 г лактозы и 0,2 г стеарата магния и смесь таблетируют с помощью таблетировочной машины с получением таблеток.
Промышленное применение
Данное соединение, 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид, проявляет превосходную активность по улучшению толерантности к инсулину, гипогликемическую активность, противовоспалительную активность, иммунорегуляторную активность, ингибирующую активность в отношении альдозоредуктазы, ингибирующую активность в отношении 5-липоксигеназы, подавляющую активность в отношении продуцирования перокисленных липидов, активирующую активность в отношении PPAR, противоостеопорозную активность, антагонистическую активность в отношении лейкотриенов, промотирующую активность в отношении образования жировых клеток, подавляющую активность в отношении пролиферации раковых клеток и антагонистическую активность в отношении кальция.
Данное соединение, 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид, проявляет превосходную активность по улучшению толерантности к инсулину, гипогликемическую активность, противовоспалительную активность, иммунорегуляторную активность, ингибирующую активность в отношении альдозоредуктазы, ингибирующую активность в отношении 5-липоксигеназы, подавляющую активность в отношении продуцирования перокисленных липидов, активирующую активность в отношении PPAR, противоостеопорозную активность, антагонистическую активность в отношении лейкотриенов, промотирующую активность в отношении образования жировых клеток, подавляющую активность в отношении пролиферации раковых клеток и антагонистическую активность в отношении кальция.
Соответственно соединение данного изобретения пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического средства для лечения сахарного диабета, гипергликемии, сниженной толерантности к глюкозе, осложнений диабета (например, ретинопатии, нефропатии, невроза, катаракты, коронарных артериальных заболеваний), гиперлипидемии, ожирения, гипертензии, жировой инфильтрации печени, атеросклероза, заболеваний, вызванных инсулиновой резистентностью, диабета беременных, синдрома поликистозных яичников, сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемической болезни сердца), повреждений клеток, вызванных атеросклерозом или ишемической болезнью сердца (например, церебральные нарушения, вызванные ударом), подагры, воспалительных заболеваний (например, эпифизарного остеомиелита, боли, лихорадочных состояний, ревматоидного артрита, воспалительного энтерита, акне, солнечного ожога, псориаза, экземы, аллергических заболеваний, астмы, желудочно-кишечных язв, кахексии, аутоиммунных заболеваний, панкреатита), рака, остеопороза, катаракты и тому подобного.
Данные испытаний - сниженная толерантность к глюкозе.
Примеры испытаний.
Положительное действие соединения А (соединение по настоящему изобретению) при сниженной толерантности к глюкозе.
Самцов крыс линии Zucker Fatty (fa/fa), которые проявляли симптомы сниженной толерантности к глюкозе, приобретали в возрасте 6 недель у фирмы Charles River Japan, Inc. Их выдерживали в течение 3 недель до начала эксперимента. Корм F2 (Funabashi Farm Co., Ltd) и воду давали при свободном доступе.
9-недельным крысам линии Zucker Fatty вводили соединение А в течение 1 недели при дозе 1 мг/кг. Контрольной группе вводили раствор 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозы в качестве наполнителя. После указанного воздействия они голодали в течение ночи. Перорально вводили раствор глюкозы [50%(мас./об.)]. Кровь брали из хвостовой вены непосредственно перед введением глюкозы (0 минута) и через 30, 60, 90 и 150 минут после введения раствора глюкозы. Определяли уровень глюкозы в плазме с использованием Glucoloader GXT (A&T Corp. ), в котором глюкоза окисляется глюкозооксидазой, содержащейся в колонке, а образовавшиеся продукты окисления определяют с помощью электрода. На приложенной фиг. 1 приведены результаты испытаний. Как видно из этих результатов, динамика изменения уровней глюкозы у контрольной группы дает кривую толерантности к глюкозе, из которой ясно прослеживаются симптомы сниженной толерантности к глюкозе. Наоборот, группа, получавшая соединение А, демонстрирует практически неизменный уровень глюкозы. Следовательно, данные результаты показывают, что соединение А полезно при лечении сниженной толерантности к глюкозе.
Данные испытаний - лечение гипергликемии.
В сравнительном испытании были использованы четыре соединения. Соединение А представляет гидрохлоридную соль соединения формулы (I), соединение В - соответствующую свободную форму. Таким образом, соединение А представляет гидрохлоридную соль, заявленную в настоящем изобретении. Соединение С представляет гидрохлоридную соль соединения формулы (II), соединение D - соответствующую свободную форму. Соединения С и D представляют примеры 4 и 3 соответственно из ЕР 0745600. Эти соединения выбраны для сравнения, поскольку соединение С является только гидрохлоридным соединением, полученным в указанном патенте. Кроме того, соединения С и D структурно довольно близки соединениям А и В. Различие наблюдается только в картине замещения на бензимидазольном фрагменте.
Гипогликемическое действие
Образец крови брали из хвостовой вены мышей линии КК (в возрасте 4-5 месяцев) с установленным диабетом и после центрифугирования измеряли уровень глюкозы в плазме. Затем мышей делили на группы (4 мыши в группе). В течение трех дней мышам вводили порошкообразную пищу (F-2, Funabashi Farm), которая содержала испытуемое соединение при концентрациях 0,0001% (соединение А или В) или 0,001% (соединение С или D). Концентрации распределяли таким образом, что средние уровни глюкозы в плазме у группы, которой вводили соединения в свободной форме, были бы почти одними и теми же. Группы мышей, которым вводили испытуемые соединения, были названы "группы с введенным лекарственным средством", а группы мышей, которым вводили порошкообразную пищу без испытуемого соединения - "контроль". После трех дней из хвостовой вены каждой мыши брали образец крови и измеряли концентрацию глюкозы в плазме с помощью анализатора глюкозы ("Glucoloader-GXN", A&T Inc.). Скорость снижения глюкозы в плазме рассчитывали по уравнению:
Скорость снижения глюкозы в плазме (%) = (средний уровень глюкозы в плазме контроля - средний уровень глюкозы в плазме группы с введенным лекарственным средством) x 100/уровень глюкозы в плазме контроля.
Образец крови брали из хвостовой вены мышей линии КК (в возрасте 4-5 месяцев) с установленным диабетом и после центрифугирования измеряли уровень глюкозы в плазме. Затем мышей делили на группы (4 мыши в группе). В течение трех дней мышам вводили порошкообразную пищу (F-2, Funabashi Farm), которая содержала испытуемое соединение при концентрациях 0,0001% (соединение А или В) или 0,001% (соединение С или D). Концентрации распределяли таким образом, что средние уровни глюкозы в плазме у группы, которой вводили соединения в свободной форме, были бы почти одними и теми же. Группы мышей, которым вводили испытуемые соединения, были названы "группы с введенным лекарственным средством", а группы мышей, которым вводили порошкообразную пищу без испытуемого соединения - "контроль". После трех дней из хвостовой вены каждой мыши брали образец крови и измеряли концентрацию глюкозы в плазме с помощью анализатора глюкозы ("Glucoloader-GXN", A&T Inc.). Скорость снижения глюкозы в плазме рассчитывали по уравнению:
Скорость снижения глюкозы в плазме (%) = (средний уровень глюкозы в плазме контроля - средний уровень глюкозы в плазме группы с введенным лекарственным средством) x 100/уровень глюкозы в плазме контроля.
Сравнительные результаты испытаний
На приложенной фиг. 2 приведены данные сравнительных биологических испытаний.
На приложенной фиг. 2 приведены данные сравнительных биологических испытаний.
Соединение С согласно ЕР 0745600 показывает почти в два раза более сильную активность, чем его свободная форма, соединение D, в скорости снижения глюкозы в плазме. Согласно способу испытаний настоящего изобретения соединение С показывает почти в три раза более сильную активность, чем его свободная форма, соединение D. Специалист в данной области будет ожидать подобного вида улучшения соединения А относительно соединения В. В действительности активность соединения А примерно в 20 раз сильнее, чем активность его свободной формы соединения В в данном сравнительном испытании. Это действие является гораздо более выраженным, чем ожидаемое специалистом в данной области исходя из данных, раскрытых в ЕР 0745600.
Claims (14)
1. 5-[4-(6-Метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид.
2. Лекарственное средство, обладающее гипогликемическим действием, содержащее активный ингредиент и обычную добавку, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение по п.1.
3. Профилактическое или терапевтическое средство для гипергликемии, содержащее соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.
4. Профилактическое или терапевтическое средство против снижения толерантности к глюкозе, содержащее соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.
5. Профилактическое или терапевтическое средство против осложнений диабета, содержащее соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.
6. Профилактическое или терапевтическое средство против заболеваний, вызванных инсулиновой толерантностью, содержащее соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.
7. Соединение по п. 1, используемое в качестве активного ингредиента лекарственного средства для улучшения состояния при инсулиновой резистентности.
8. Соединение по п.1, используемое в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики или лечения гипергликемии.
9. Соединение по п.1, используемое в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики или лечения осложнений диабета.
10. Соединение по п.1, используемое в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики или лечения сниженной толерантности к глюкозе.
11. Способ улучшения состояния при инсулиновой резистентности у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества средства, улучшающего состояние при инсулиновой резистентности, причем указанное улучшающее состояние при инсулиновой резистентности средство является соединением по п.1.
12. Способ профилактики или лечения гипергликемии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества антигипергликемического средства, причем указанным антигипергликемическим средством является соединение п.1.
13. Способ профилактики или лечения осложнений диабета у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества средства, эффективного для профилактики или лечения осложнений диабета, причем указанным средством является соединение по п.1.
14. Способ профилактики или лечения сниженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества средства, эффективного для профилактики или лечения сниженной толерантности к глюкозе, причем указанным средством является соединение по п. 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11/143513 | 1999-05-24 | ||
JP14351399 | 1999-05-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001131722A RU2001131722A (ru) | 2003-06-20 |
RU2214410C2 true RU2214410C2 (ru) | 2003-10-20 |
Family
ID=15340495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001131722/04A RU2214410C2 (ru) | 1999-05-24 | 2000-05-24 | 5-[4-(6-метокси-1-метил-1н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4 -дион гидрохлорид, обладающий гипогликемической активностью |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6706746B2 (ru) |
EP (1) | EP1180519B1 (ru) |
KR (2) | KR100748053B1 (ru) |
CN (1) | CN1156473C (ru) |
AT (1) | ATE294799T1 (ru) |
AU (1) | AU763731B2 (ru) |
BR (1) | BR0010914A (ru) |
CA (1) | CA2375017C (ru) |
CZ (1) | CZ297927B6 (ru) |
DE (1) | DE60019919T2 (ru) |
DK (1) | DK1180519T3 (ru) |
ES (1) | ES2240099T3 (ru) |
HK (1) | HK1042087B (ru) |
HU (1) | HU229340B1 (ru) |
IL (1) | IL146568A0 (ru) |
MX (1) | MXPA01012044A (ru) |
NO (1) | NO321578B1 (ru) |
NZ (1) | NZ515570A (ru) |
PL (1) | PL209389B1 (ru) |
PT (1) | PT1180519E (ru) |
RU (1) | RU2214410C2 (ru) |
TR (1) | TR200103353T2 (ru) |
TW (1) | TWI284533B (ru) |
WO (1) | WO2000071540A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200109576B (ru) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
ATE341343T1 (de) | 2000-12-26 | 2006-10-15 | Sankyo Co | Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel |
US6756399B2 (en) * | 2001-06-29 | 2004-06-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents |
AU2003220855A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-13 | Sankyo Company, Limited | Medicinal antitumor composition |
TW200408628A (en) * | 2002-08-02 | 2004-06-01 | Sankyo Co | Resorcinol and its derivatives |
US7521465B2 (en) * | 2003-01-17 | 2009-04-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenyl ether derivatives |
US6794401B2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-09-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phenoxy ethers |
US7781464B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-08-24 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic diphenyl ethers |
US7718377B2 (en) | 2003-05-29 | 2010-05-18 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Insulin resistance curative and method of screening the same |
US7087576B2 (en) * | 2003-10-07 | 2006-08-08 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide phenyl ethers |
PL1679074T3 (pl) * | 2003-10-24 | 2011-05-31 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Środek terapeutyczny do leczenia chorób zapalnych rogówki i spojówki |
EP1566202A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-24 | Sahltech I Göteborg AB | Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
BRPI0509305A (pt) * | 2004-03-29 | 2007-09-04 | Sankyo Co | uso de um sensibilizador insulìnico, composição farmecêutica, e , kit |
TW200608967A (en) | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
WO2006064744A1 (ja) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 糖尿病の治療のための医薬組成物 |
TW200633702A (en) * | 2004-12-15 | 2006-10-01 | Sankyo Co | Medicinal composition containing fbpase inhibitor |
TW200637856A (en) | 2005-01-24 | 2006-11-01 | Sankyo Co | Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof |
TW200722088A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-16 | Sankyo Co | Diabetes remedy |
TW200740802A (en) * | 2005-07-08 | 2007-11-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition containing thiazolidinedione compound |
TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
US8148389B2 (en) | 2005-11-28 | 2012-04-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical comprising PPAR agonist |
CN101679298B (zh) * | 2007-04-05 | 2013-10-23 | 第一三共株式会社 | 稠合二环杂芳基衍生物 |
PL2151438T3 (pl) | 2007-05-21 | 2013-03-29 | Senju Pharma Co | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę PPAR-DELTA |
US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
RU2480463C1 (ru) | 2009-03-05 | 2013-04-27 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма |
EP2968298B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Deuterx, LLC | Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment |
WO2015109037A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL118474A (en) | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
US5798375A (en) | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
CZ2002178A3 (cs) * | 1999-07-19 | 2002-05-15 | Sankyo Company Limited | Terapeutické a profylaktické látky pro nádorová onemocnění |
-
2000
- 2000-05-23 TW TW089109943A patent/TWI284533B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 KR KR1020017014773A patent/KR100748053B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 KR KR1020077003629A patent/KR100783348B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CA CA002375017A patent/CA2375017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 CZ CZ20014182A patent/CZ297927B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 EP EP00931547A patent/EP1180519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 MX MXPA01012044A patent/MXPA01012044A/es active IP Right Grant
- 2000-05-24 PT PT00931547T patent/PT1180519E/pt unknown
- 2000-05-24 WO PCT/JP2000/003325 patent/WO2000071540A1/ja active IP Right Grant
- 2000-05-24 RU RU2001131722/04A patent/RU2214410C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 TR TR2001/03353T patent/TR200103353T2/xx unknown
- 2000-05-24 HU HU0201334A patent/HU229340B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CN CNB008107831A patent/CN1156473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 NZ NZ515570A patent/NZ515570A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 PL PL351650A patent/PL209389B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 AU AU49487/00A patent/AU763731B2/en not_active Ceased
- 2000-05-24 BR BR0010914-2A patent/BR0010914A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 AT AT00931547T patent/ATE294799T1/de active
- 2000-05-24 DK DK00931547T patent/DK1180519T3/da active
- 2000-05-24 ES ES00931547T patent/ES2240099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 DE DE60019919T patent/DE60019919T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 IL IL14656800A patent/IL146568A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-20 ZA ZA200109576A patent/ZA200109576B/en unknown
- 2001-11-21 US US09/991,100 patent/US6706746B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-23 NO NO20015712A patent/NO321578B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-23 HK HK02103877.0A patent/HK1042087B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2214410C2 (ru) | 5-[4-(6-метокси-1-метил-1н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4 -дион гидрохлорид, обладающий гипогликемической активностью | |
EP2639229B9 (en) | Thiazole Derivative and use thereof as VAP-1 Inhibitor | |
EP3352754B1 (en) | Aldose reductase inhibitors and methods of use thereof | |
KR20080040046A (ko) | 티아졸 유도체 | |
HUE031506T2 (en) | Aldose reductase inhibitors and their use | |
JP2003300884A (ja) | TNF−α産生阻害剤 | |
JPH09502727A (ja) | Niddmの発症を阻止又は遅延するためのチアゾリジンジオン類の用途 | |
JP2001039976A (ja) | 縮合複素環化合物の塩酸塩 | |
US6214842B1 (en) | Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia | |
JP2002220336A (ja) | 縮合複素環化合物の塩酸塩を含有する糖尿病の予防薬、治療薬 | |
JP2004244409A (ja) | 糖尿病の発症予防薬 | |
KR101145433B1 (ko) | 로시글리타존 말레이트의 다형을 제조하는 방법 | |
CN112479977B (zh) | 一种取代的苯基丙酸化合物对映异构体及其制备方法、组合物和应用 | |
US5106859A (en) | Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient | |
WO2005023803A1 (en) | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl]- 2,4-thiazolidinedione | |
WO2024063140A1 (ja) | Glp-1受容体アゴニスト作用を有する単環化合物 | |
JPH10212247A (ja) | 自己免疫疾患治療剤 | |
CN116535361A (zh) | 取代羟基嘧啶类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制法和药物用途 | |
WO2005021543A1 (en) | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidinedione | |
JP2000191588A (ja) | シクロ化合物及びその医薬用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140525 |