RU2213561C2 - Analgetic compositions containing non-narcotic analgetic and enhancer of analgesia - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves simultaneous administration of acetaminophene in the dose providing induction of analgesia and at least one enhancer of analgesia taken among group including dextromethorphan, dextrorphane and their pharmaceutically acceptable salts to mammal suffering with pain but excluding such states as common cold, influenza, cough, mouth pain and/or dysmenorrhea. Invention can be used for pain relief. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment. 10 cl, 1 tbl, 9 dwg

Description

Предпосылки создания изобретения
Изобретение относится к способу и к композиции, применяемых для снижения боли. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу облегчения боли, в частности артритной боли, пояснично-крестцовой боли, костно-мышечной боли, боли, возникающей при ангине, и др., посредством введения нуждающемуся в таком болеутоляющем воздействии млекопитающему ненаркотического анальгетика (так называемого cоаl tar анальгетика), например ацетаминофена или неастероидного противовоспалительного средства (НСПВС), такого как аспирин или ибупрофен, и в качестве усилителя анальгетического действия нетоксичного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата, в частности морфинана, такого как декстрометорфан или декстрофан, или нетоксичного вещества, которое блокирует основную внутриклеточную последовательность активации рецептора N-метил-D-аспартата, т.е. ганглиозида, такого как ганглиозид GM₁ или ганглиозид GT_1b.
Ненаркотические анальгетики, такие как НСПВС, представляют собой обширную категорию лекарственных средств, включающую аспирин, ибупрофен, флурбипрофен и др. , хорошо зарекомендовали себя по анальгетическим и противовоспалительным характеристикам. Однако все НСПВС имеют тенденцию вызывать побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут варьировать в широком диапазоне: от относительно слабых проявлений (диспепсия и изжога) до весьма серьезных (изъязвление желудка или двенадцатиперстной кишки). Ацетаминофен представляет собой наиболее широко распространенный в домашней аптечке препарат. Однако известно, что острая передозировка этого лекарства может вызвать серьезное гепатотоксическое поражение. При этом риск таких побочных обратимых реакций и их тяжесть могут существенно повыситься при длительном применении рассматриваемых препаратов. А для снятия артритной боли показан как раз длительный прием анальгетиков. Возникает вопрос: можно ли анальгетическую активность ненаркотического анальгетика, такого как НСПВС или ацетаминофен, значительно повысить, понизив уровень дозирования этих препаратов и улучшив таким образом их безопасность, без потери их анальгетической эффективности?
Декстрометорфан представляет собой d-изомер кодеинового аналога леворфанола. В отличие от 1-измера, декстрометорфан, как сoобщалось, не обладает анальгетическими или аддиктивными свойствами (Goodmen and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8 th ed., McGraw-Hill, Inc. 1999, р. 518).BACKGROUND OF THE INVENTION
The invention relates to a method and a composition used to reduce pain. More specifically, the present invention relates to a method of alleviating pain, in particular arthritic pain, lumbosacral pain, musculoskeletal pain, pain arising from angina, etc., by administering to a mammal in need of such an analgesic effect a non-narcotic analgesic (the so-called coal tar analgesic), for example, acetaminophen or a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), such as aspirin or ibuprofen, and as a enhancer of the analgesic effect of a non-toxic receptor antagonist and N-methyl-D-aspartate, particularly morphinan such as dextromethorphan or Dextrorphan, or nontoxic substance that blocks the principal intracellular receptor activation sequence N-methyl-D-aspartate, i.e. ganglioside, such as ganglioside GM ₁ or ganglioside GT _1b.
Non-narcotic analgesics, such as NSAIDs, are an extensive category of drugs, including aspirin, ibuprofen, flurbiprofen, etc., have proven themselves in analgesic and anti-inflammatory characteristics. However, all NSAIDs tend to cause side effects from the gastrointestinal tract, which can vary in a wide range: from relatively mild manifestations (dyspepsia and heartburn) to very serious ones (ulceration of the stomach or duodenum). Acetaminophen is the drug most widely used in a medicine cabinet. However, it is known that an acute overdose of this medication can cause serious hepatotoxic damage. At the same time, the risk of such adverse reversible reactions and their severity can significantly increase with prolonged use of the drugs in question. And to relieve arthritic pain, just a long administration of analgesics is indicated. The question arises: is it possible to significantly increase the analgesic activity of a non-narcotic analgesic, such as NSAIDs or acetaminophen, by lowering the dosage level of these drugs and thereby improving their safety, without losing their analgesic effectiveness?
Dextromethorphan is the d-isomer of the codeine analogue of levorphanol. Unlike the 1-measure, dextromethorphan has been reported to have no analgesic or addictive properties (Goodmen and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8th ed., McGraw-Hill, Inc. 1999, p. 518).

Противокашлевая активность декстрометорфана позволяет использовать этот препарат в большом числе пероральных лекарственных композиций (таблетки, сиропы) для облегчения боли при простуде, гриппе и/или кашле. Многие, если не большая часть этих средств, также содержат ненаркотический анальгетик, такой как НСПВС. Так, например, в патенте США 5164398 раскрываются различные пероральные дозированные формы лекарственной композиции, содержащей в качестве анальгетического компонента (S)-ибупрофен в виде его (S)-лизиновой соли и декстрометорфан в виде его гидробромида в качестве противокашлевого компонента, а также использование этой композиции для лечения боли и/или воспаления при простуде, гриппе и/или кашле. The antitussive activity of dextromethorphan allows the use of this drug in a large number of oral medicinal compositions (tablets, syrups) to relieve pain in colds, flu and / or cough. Many, if not most of these agents also contain a non-narcotic analgesic, such as NSAIDs. For example, US Pat. No. 5,164,398 discloses various oral dosage forms of a pharmaceutical composition containing, as an analgesic component, (S) -ibuprofen in the form of its (S) -lysine salt and dextromethorphan in the form of its hydrobromide as an antitussive component, and the use of this compositions for treating pain and / or inflammation in colds, flu and / or cough.

В патенте США 4446140 раскрывается способ лечения боли во рту, а именно боли или дискомфортного состояния, связанных с ротовой полостью, зубами, деснами и различными повреждениями слизистой поверхности губ, языка и рта, которые возникают в результате зубной боли, болезненной чувствительности зубного протеза, афтозного стоматита, раздражения, связанного с воспалением десен, ортодонтических процедур, оральной хирургии и др., посредством введения декстрометорфана, одного или в сочетании с традиционным анальгетиком, таким как ацетаминофен, индометацин, ибупрофен или напроксен, или с традиционным анестезирующим средством, таким как бензокаин или бутакаин. US Pat. No. 4,446,140 discloses a method for treating pain in the mouth, namely, pain or discomfort associated with the oral cavity, teeth, gums, and various damages to the mucous surface of the lips, tongue, and mouth that result from toothache, painful sensitivity of the denture, aphthous stomatitis, irritation associated with gum disease, orthodontic procedures, oral surgery, etc., by the administration of dextromethorphan, alone or in combination with a traditional analgesic such as acetaminophen, ind metacin, ibuprofen or naproxen or a conventional anesthetic such as benzocaine or butakain.

В заявке на Европейский патент 0081823 раскрывается способ, позволяющий временно снизить боль и дискомфорт, связанные с дисменореей, посредством введения декстрометорфана, одного или в сочетании с одним или более дополняющих его действие лекарств, в частности анальгетиком, таким как ацетаминофен, индометацин, ибупрофен или напроксен. European patent application 0081823 discloses a method for temporarily reducing the pain and discomfort associated with dysmenorrhea by administering dextromethorphan, alone or in combination with one or more additional drugs, in particular an analgesic such as acetaminophen, indomethacin, ibuprofen or naproxen .

Ранее не было известно, что анальгетическая эффективность НСПВС может быть заметно увеличена при вводе НСПВС или ацетаминофана перед, вместе или после приема декстрометорфана в количестве, достаточном для усиления анальгетической активности. Так, в патентах США 5164398 и 4446140 и в заявке на Европейский патент 0081823 раскрываются дозировки декстрометорфана, которые не являются эффективными с точки зрения повышения анальгетической эффективности каждого из упомянутых анальгетиков. Однако, поскольку в этих публикациях раскрываются также дозировки декстрометорфана, которые, как показано в настоящем изобретении, приводят к повышению эффективности НСПВС или ацетаминофена, такой результат можно отнести к единичному и считать совершенно случайным. It was not previously known that the analgesic efficacy of NSAIDs can be significantly increased with the introduction of NSAIDs or acetaminophan before, together with or after taking dextromethorphan in an amount sufficient to enhance the analgesic activity. So, in US patent 5164398 and 4446140 and in the application for European patent 0081823 disclosed dosages of dextromethorphan, which are not effective in terms of increasing the analgesic efficacy of each of these analgesics. However, since these publications also disclose dosages of dextromethorphan, which, as shown in the present invention, lead to an increase in the effectiveness of NSAIDs or acetaminophen, this result can be attributed to a single and considered completely random.

Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу облегчения боли, который включает введение млекопитающему, испытывающему боль, (а) ненаркотического анальгетика, такого как НСПВС или ацетаминофен, в количестве, достаточном для того, чтобы индуцировать анальгезию, (б) по крайней мере одного усилителя анальгезии в количестве, приводящем к усилению анальгезии, отобранного из группы, состоящей из нетоксичного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата и нетоксичного вещества, которое блокирует основную внутриклеточную последовательность активации рецептора N-метил-D-аспартата, при этом (а) может вводиться перед, одновременно или после приема (б).SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to a method of alleviating pain, which comprises administering to a mammal experiencing pain (a) a non-narcotic analgesic, such as NSAIDs or acetaminophen, in an amount sufficient to induce analgesia, (b) at least one analgesia enhancer in an amount leading to increased analgesia selected from the group consisting of a non-toxic N-methyl-D-aspartate receptor antagonist and a non-toxic substance that blocks the main intracellular activation sequence N-methyl-D-aspartate receptor, wherein (a) may be administered before, simultaneously with or after administration (b).

Способ настоящего изобретения и лекарственная композиция для него применимы для лечения всех видов боли, а не только тех ее видов, которые сопровождают простуду, грипп, кашель, оральную боль и/или дисменорею, в соответствии с достигнутым уровнем техники. Так, у млекопитающего при необходимости в облегчении боли, у которого, однако, не отмечается ни одно из вышеуказанных состояний, повышенный уровень анальгезии при введении эквивалентной дозы ненаркотического анальгетика или эквивалентный уровень анальгезии при введении сниженной дозы ненаркотического анальгетика может быть достигнут, если упомянутый ненаркотический анальгетик принимать перед, одновременно или после ввода усилителя анальгезии. Кроме того, метод снижения боли в соответствии с настоящим изобретением, а также используемая в медицинской практике лекарственная композиция обеспечивают высокую эффективность анальгезии в случае большого числа состояний, а не только тех, которые определяются достигнутым уровнем техники. Таким образом, настоящее изобретение дает возможность добиваться значительно большего снижения боли при заданной дозировке ненаркотического анальгетика, чем в случае использования только одного анальгетика для лечения таких состояний, как артритная боль, пояснично-крестцовая боль, костно-мышечная боль, боль в горле, возникающая при ангине, и др., каждое из которых сопровождается воспалением активных участков. The method of the present invention and the drug composition for it are applicable for the treatment of all types of pain, and not just those types that accompany colds, flu, cough, oral pain and / or dysmenorrhea, in accordance with the state of the art. Thus, in a mammal, if it is necessary to alleviate pain, which, however, does not have any of the above conditions, an increased level of analgesia with the introduction of an equivalent dose of a non-narcotic analgesic or an equivalent level of analgesia with a reduced dose of a non-narcotic analgesic can be achieved if the non-narcotic analgesic is mentioned take before, simultaneously with or after the administration of an analgesia enhancer. In addition, the method of reducing pain in accordance with the present invention, as well as the medicinal composition used in medical practice, provide high analgesia effectiveness in the case of a large number of conditions, and not only those that are determined by the achieved level of technology. Thus, the present invention makes it possible to achieve a significantly greater reduction in pain at a given dosage of a non-narcotic analgesic than in the case of using only one analgesic for the treatment of conditions such as arthritic pain, lumbosacral pain, musculoskeletal pain, sore throat arising from tonsillitis, etc., each of which is accompanied by inflammation of the active sites.

Выражение "рецептор N-метил-D-аспартата" следует понимать в контексте, включающем все подкатегории связывающих сайтов, ассоциированных с рецептором НМДА (N-метил-D-аспартата), т. е. глицин-связывающий сайт, фенилциклидин (РСР)-связывающий сайт и т.д., а также НМДА-канал. Так, настоящее изобретение рассматривает использование нетоксичных веществ, блокирующих связывающий сайт рецептора НМДА, т.е. декстроматорфана, или канала НМДА, т.е. источника магния, например, в виде сульфата магния. The expression "N-methyl-D-aspartate receptor" should be understood in a context that includes all subcategories of binding sites associated with the NMDA receptor (N-methyl-D-aspartate), i.e., glycine-binding site, phenylcyclidine (PCP) - linking site, etc., as well as the NMDA channel. Thus, the present invention contemplates the use of non-toxic substances blocking the binding site of the NMDA receptor, i.e. dextromatorfan, or NMDA channel, i.e. a source of magnesium, for example, in the form of magnesium sulfate.

Термин "нетоксичный" в используемом в изобретении контексте следует понимать относительно: как любое вещество, утвержденное управлением США по пищевым и лекарственным продуктам [ФДА (FDA)] для приема человеком или которое, выдерживая установленные критерии и практические рекомендации, соответствует тем параметрам, по которым оно может быть утверждено ФДА для введения человеку. В настоящем контексте термин "нетоксичный" используется также для разграничения антагонистов рецептора НМДА, или блокаторов, используемых по способу настоящего изобретения, от антагонистов рецептора НМДА, таких как МК 801 (соединение 5-метил-10,11-дигидро-SH-дибенз[a,d]циклогептен-5,10-имин), СРР (соединение 3-[2-карбоксипиперазин-4-ил]пропил-1-фосфоновой кислоты) и РСР (соединение 1-(фенилциклогексил)пиперидин), токсичность которых однозначно снимает вопрос об их терапевтическом использовании. The term "non-toxic" in the context used in the invention should be understood in relation to: as any substance approved by the US Food and Drug Administration [FDA] for human consumption or which, following established criteria and practical recommendations, meets those parameters for which it can be approved by the FDA for administration to humans. In the present context, the term "non-toxic" is also used to distinguish between NMDA receptor antagonists, or blockers used in the method of the present invention, from NMDA receptor antagonists such as MK 801 (compound 5-methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz [a , d] cycloheptene-5,10-imine), CPP (compound 3- [2-carboxypiperazin-4-yl] propyl-1-phosphonic acid) and PCP (compound 1- (phenylcyclohexyl) piperidine), the toxicity of which unambiguously resolves the issue about their therapeutic use.

Термин "облегчающий боль" в контексте настоящего описания включает выражения "подавляющий боль" и "ингибирующий боль", поскольку изобретение относится к облегчению как уже имеющейся боли, так и к подавлению (супрессии) или ингибированию боли, которая может развиваться в результате прогрессирования протекающих в организме процессов, сопровождающихся болевыми ощущениями. The term "pain reliever" in the context of the present description includes the expressions "pain suppressor" and "pain inhibitor", since the invention relates to the alleviation of existing pain as well as to suppress (suppress) or inhibit pain that may develop as a result of progression in body processes accompanied by pain.

Краткое описание фигур
Фиг. 1 - гистограмма, иллюстрирующая разницу (выраженную в баллах) в развитии механической гипералгезии, наблюдаемой у лабораторных животных с индуцированным артритом перед и после введения методом чрескожной инъекции каждого из ряда исследуемых веществ;
фиг. 2 - гистограмма, иллюстрирующая разницу (по рейтингу) в спонтанном поведении животных в ответ на боль (длительность поднятия больной лапки) другому индикатору артритной боли, наблюдаемой у животных перед и после инъекции каждого из ряда исследуемых веществ;
фиг. 3 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в среднем количестве тугоподвижных суставов, которая выполняет функцию еще одного индикатора артритной боли, до и после инъекции животным каждого из исследуемых веществ;
фиг.4 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в развитии механической гипералгезии у животных перед и после перорального введения каждого из исследуемых веществ;
фиг. 5 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в спонтанном поведении животных в ответ на боль (по рейтингу) перед и после перорального введения каждого из исследуемых веществ;
фиг. 6 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в средней оценке тугоподвижного сустава, которая выполняет функцию еще одного индикатора артритной боли, до и после перорального введения животным каждого из исследуемых веществ;
фиг. 7 - гистограмма, иллюстрирующая разницу (выраженную в баллах) в развитии механической гипералгезии, наблюдаемой у лабораторных животных с индуцированным артритом перед и после перорального введения каждого из ряда исследуемых веществ;
фиг. 8 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в спонтанном поведении животных в ответ на боль (по рейтингу) перед и после перорального введения каждого из дополнительных исследуемых веществ; и
фиг. 9 - гистограмма, иллюстрирующая разницу в средней оценке тугоподвижности суставов, которая выполняет функцию еще одного индикатора артритной боли, до и после перорального введения животным каждого из дополнительных исследуемых веществ.Brief Description of the Figures
FIG. 1 is a histogram illustrating the difference (expressed in points) in the development of mechanical hyperalgesia observed in laboratory animals with induced arthritis before and after administration by the method of percutaneous injection of each of a number of test substances;
FIG. 2 is a histogram illustrating the difference (by rating) in the spontaneous behavior of animals in response to pain (duration of raising a sore foot) to another indicator of arthritic pain observed in animals before and after injection of each of a number of test substances;
FIG. 3 is a histogram illustrating the difference in the average number of stiff joints, which serves as another indicator of arthritic pain, before and after the animals injected each of the test substances;
4 is a histogram illustrating the difference in the development of mechanical hyperalgesia in animals before and after oral administration of each of the test substances;
FIG. 5 is a histogram illustrating the difference in spontaneous behavior of animals in response to pain (by rating) before and after oral administration of each of the test substances;
FIG. 6 is a histogram illustrating the difference in the average score of a stiff joint, which serves as another indicator of arthritic pain, before and after oral administration of each of the test substances to animals;
FIG. 7 is a histogram illustrating the difference (expressed in points) in the development of mechanical hyperalgesia observed in laboratory animals with induced arthritis before and after oral administration of each of a number of test substances;
FIG. 8 is a histogram illustrating the difference in spontaneous behavior of animals in response to pain (by rating) before and after oral administration of each of the additional test substances; and
FIG. 9 is a histogram illustrating the difference in the average estimate of joint stiffness, which serves as another indicator of arthritic pain, before and after oral administration of each of the additional test substances to animals.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В соответствии с настоящим описанием может быть использован любой ненаркотический анальгетик. Как уже упоминалось, НСПВС представляет собой один из классов таких ненаркотических анальгетиков, которые могут применяться по методу настоящего изобретения. Обширный перечень НСПВС приведен в книге Гудмана и Гилмана (Goodman and Gilman s "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8th ed., McGraw-Hill, Inc. 1990, p.638-670, "Remington s Pharmaceutical Sciences", 17 th ed., Mack Publishing Company (1985), рр.1116-1122) и в патенте США 4777174. Конкретные примеры НСПВС, которые могут использоваться по методу настоящего изобретения, включают аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мелкофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепрак, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. Такие "coal tar" анальгетики, как ацетаминофен, составляют другой класс ненаркотических анальгетиков, пригодных для применения по описываемому методу.Description of preferred embodiments of the invention
Any non-narcotic analgesic may be used in accordance with the present description. As already mentioned, NSAIDs is one of the classes of such non-narcotic analgesics that can be used according to the method of the present invention. An extensive list of NSAIDs is provided in Goodman and Gilman's book, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Inc. 1990, p.638-670, Remington s Pharmaceutical Sciences, 17 th ed ., Mack Publishing Company (1985), pp. 1116-1122) and US Pat. No. 4,777,174. Specific examples of NSAIDs that can be used according to the method of the present invention include aspirin, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, phenoprofen, flufenizal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, melkofenamic acid, mefenamic acid, nabumetone, naproxen, oxaprozin, phenylbutazone, piroxicam, sulindac , tolmetin, zomeprak, mixtures thereof and their pharmaceutically acceptable salts. Coal tar analgesics such as acetaminophen constitute another class of non-narcotic analgesics suitable for use by the method described.

Среди нетоксичных веществ, блокирующих рецептор НМДА, которые в этой связи могут применяться как усилители действия рассматриваемых анальгетиков - НСПВС или ацетаминофена, следует отметить декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) и его метаболит декстрофан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. Другие пригодные для применения нетоксичные вещества, блокирующие рецептор НМДА, включают мемантин, пирролохинолин, хинон и цис-4-(фосфометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту. Предпочтительным для применения по методу настоящего изобретения среди антагонистов рецептора НМДА является декстрометорфан в виде гидробромида в связи с доказанной для него высокой безопасностью и хорошей доступностью. Несмотря на то, что декстрофан и его фармацевтически приемлемые соли также демонстрируют хорошие результаты, к настоящему времени нет данных об их коммерческом производстве. Among the non-toxic substances that block the NMDA receptor, which in this regard can be used as enhancers of the analgesics considered - NSAIDs or acetaminophen, dextromethorphan ((+) - 3-hydroxy-N-methylmorphorphin) and its metabolite dextrofan ((+) - 3 should be noted -hydroxy-N-methylmorphinan), mixtures thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof. Other suitable non-toxic NMDA receptor blocking substances include memantine, pyrroloquinoline, quinone, and cis-4- (phosphomethyl) -2-piperidinecarboxylic acid. Preferred for use according to the method of the present invention among NMDA receptor antagonists is dextromethorphan in the form of hydrobromide due to its proven high safety and good availability. Despite the fact that dextrofan and its pharmaceutically acceptable salts also show good results, to date there is no data on their commercial production.

В добавление к блокатору рецептора НМДА или вместо него, для целей усиления анальгетического действия может использоваться также хотя бы одно нетоксичное вещество, блокирующее основную последовательность активации рецептора НМДА. In addition to or instead of the NMDA receptor blocker, at least one non-toxic substance can be used to block the main NMDA receptor activation sequence to enhance the analgesic effect.

Активация рецептора НМДА, который относится к подтипу рецепторов возбужденных аминокислот, индуцирует изменения в функциональной активности нервных клеток и, в частности, их способность к возбуждению или ингибированию в присутствии аддиктивных веществ путем увеличения внутриклеточной концентрации Са⁺⁺. Основная последовательность активации рецептора НМДА включает следующую последовательность, или каскад, явлений, протекающих в нервных клетках;
а) перемещение и активация протеинкиназ, таких как протеинкиназа С, --> фосфорилирование субстратных протеинов, таких как цитозольные ферменты, канальные белки, рецепторные белки и др., --> изменение в функциональной активности;
б) инициация экспрессии раннего гена (с-fos, c-jun, zif-268 и др.) либо за счет увеличения внутриклеточного содержания Са⁺⁺ или Са⁺⁺-активируемых протеинкиназ --> экспрессии функциональных генов, ответственных за продуцирование клеточных ферментов (таких, как протеинкиназы), рецепторных белков (таких, как НМДА-рецептор), белков канала переноса ионов (таких, как К⁺, Nа⁺, Са⁺⁺ - каналы), нейропептидов (таких, как динофрин) и др. --> изменения в функциональной активности;
в) активация ферментов и других клеточных компонентов, индуцируемых Са⁺⁺/кальмодулином (или другими Са⁺⁺-связывающими белками), --> активация Са⁺⁺ /кальмодулин-протеинкиназных систем, например Са⁺⁺/кальмодулинкиназы II, --> аутофосфорилирование ферментов (в частности, Са⁺⁺/кальмодулинкиназы II) или других функциональных белков --> изменения в функциональной активности;
г) активация конститутивной синтазы оксида азота, индуцируемой Са⁺⁺/кальмодулином, а также индукция индуцируемой синтазы оксида азота --> продуцирование оксида азота --> i) продуцирование циклического гуанозинмонофосфата через активацию гуанозинциклазы, приводящую к активации протеинкиназ и экспрессии раннего гена; ii) непосредственная модификация белков, таких как ферменты, рецепторные и/или канальные белки; iii) модификация липидной мембраны и/или модификация нуклеиновой кислоты через раскисление свободных радикалов; iv) индукция нейротоксичности при высоких уровнях содержания оксида азота; v) тормозящее воздействие на соседние нейроны или глиальные клетки, такое как облегчение высвобождения глютамата/активация НМДА-рецептора и/или ингибирование пост-синаптических НМДА-рецепторов --> изменения в функциональной активности;
д) взаимодействие с циклическим аденозинмонофосфатом /системой протеинкиназы А, системой фосфолипазы С-инозита трифосфата - Са⁺⁺/системы диацилглицерин-протеинкиназы, системы фосфолипаза А2-арахидоновая кислота /простаноиды/ лейкотриены --> изменения в функциональной активности, индуцированные вторичными системами мессенджеров, отличными от НМДА-рецептора /Са⁺⁺/Са⁺⁺-кальмодулин/протеинкиназных систем;
е) взаимодействия с другими подтипами рецепторов возбужденных аминокислот, включающими рецепторы не НМДА-типа и метаботропные рецепторы, а также последовательность внутриклеточных явлений, возникающих после активации таких подтипов рецепторов возбужденных аминокислот - изменения в функциональной активности, индуцированные активацией рецептора не НМДА-типа и метаботропного рецептора.Activation of the NMDA receptor, which is a subtype of excited amino acid receptors, induces changes in the functional activity of nerve cells and, in particular, their ability to be excited or inhibited in the presence of addictive substances by increasing the intracellular Ca ⁺⁺ concentration. The main NMDA receptor activation sequence includes the following sequence, or cascade, of phenomena occurring in nerve cells;
a) the movement and activation of protein kinases, such as protein kinase C, -> phosphorylation of substrate proteins, such as cytosolic enzymes, channel proteins, receptor proteins, etc., -> a change in functional activity;
b) initiation of early gene expression (c-fos, c-jun, zif-268, etc.) or by increasing the intracellular content of Ca ⁺⁺ or Ca ⁺⁺ -activated protein kinases -> expression of functional genes responsible for the production of cellular enzymes (such as protein kinases), receptor proteins (such as the NMDA receptor), ion transfer channel proteins (such as K ⁺ , Na ⁺ , Ca ⁺⁺ channels), neuropeptides (such as dinofrin), etc. - -> changes in functional activity;
c) activation of enzymes and other cellular components induced by Ca ⁺⁺ / calmodulin (or other Ca ⁺⁺ binding proteins), -> activation of Ca ⁺⁺ / calmodulin-protein kinase systems, e.g. Ca ⁺⁺ / calmodulin kinase II, -> autophosphorylation of enzymes (in particular, Ca ⁺⁺ / calmodulin kinase II) or other functional proteins -> changes in functional activity;
d) activation of constitutive nitric oxide synthase induced by Ca ⁺⁺ / calmodulin, as well as induction of inducible nitric oxide synthase -> production of nitric oxide -> i) production of cyclic guanosine monophosphate through activation of guanosine cyclase, leading to activation of protein kinases and early gene expression; ii) direct modification of proteins, such as enzymes, receptor and / or channel proteins; iii) lipid membrane modification and / or nucleic acid modification via free radical deoxidation; iv) the induction of neurotoxicity at high levels of nitric oxide; v) inhibitory effect on neighboring neurons or glial cells, such as facilitating the release of glutamate / activation of the NMDA receptor and / or inhibition of post-synaptic NMDA receptors -> changes in functional activity;
e) interaction with cyclic adenosine monophosphate / protein kinase A system, phospholipase C-inositol triphosphate - Ca ⁺⁺ / diacylglycerol protein kinase system, phospholipase A2-arachidonic acid / prostanoids / leukotrienes -> changes in functional activity induced by secondary systems different from the NMDA receptor / Ca ⁺⁺ / Ca ⁺⁺ -calmodulin / protein kinase systems;
f) interactions with other subtypes of excited amino acid receptors, including non-NMDA-type receptors and metabotropic receptors, as well as the sequence of intracellular phenomena that occur after activation of such subtypes of excited amino acid receptors - changes in functional activity induced by activation of a non-NMDA-type receptor and metabotropic receptor .

Вещество, которое блокирует НМДА-рецептор, будет эффективно препятствовать прохождению всей цепочки основных внутриклеточных процессов, связанных с этим рецептором. Однако даже при активации НМДА-рецептора возможно, в соответствии с настоящим изобретением, лечить болевое состояние путем введения ненаркотического анальгетика и вещества, блокирующего хотя бы одно звено в последовательности основных внутриклеточных процессов. Таким образом, такое вещество, которое препятствует транслокации и активации протеинкиназы С или индуцированной кальмодулином активации конститутивной синтазы оксида азота, равно как и индукции индуцируемой синтазы оксида азота, также будет полезно для реализации настоящего изобретения. A substance that blocks the NMDA receptor will effectively inhibit the passage of the entire chain of basic intracellular processes associated with this receptor. However, even with the activation of the NMDA receptor, it is possible, in accordance with the present invention, to treat a pain state by administering a non-narcotic analgesic and a substance that blocks at least one link in the sequence of main intracellular processes. Thus, a substance that interferes with the translocation and activation of protein kinase C or calmodulin-induced activation of constitutive nitric oxide synthase, as well as the induction of induced nitric oxide synthase, will also be useful for implementing the present invention.

Нетоксичные вещества, которые блокируют основную последовательность внутриклеточных процессов, происходящих после активации НМДА-рецептора и которые в этой связи полезны с точки зрения реализации настоящего изобретения, включают ингибиторы протеинкиназы С, т.е. ганглиозиды, такие как ганглиозид GМ₁ (моносиалоганглиозид) и ганглиозид GT_1b (трисиалоганглиозид); амфифатические длинноцепочечные основания, такие как сфингозин, N,N,N-триметилфингозин, сфинганин и психозин; хинолилоксазол-2-оны, такие как 4-метил-5-(3-хинолинил)-2-(3Н)-оксазолон и фенил-5-(2-хинолинил)-2-3(3Н)-оксазолон; 1,4-бис-(аминогидроксиалкиламино)-антрахиноны, такие как 1,4-бис-(3-пропиламино-2-гидроксипропиламино)-9,10-антрацендион и 1,4-бис-(3-бензиламино-2-гидроксипропиламино)-9,10-антрацендион; смеси и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеназванных веществ.Non-toxic substances that block the main sequence of intracellular processes that occur after activation of the NMDA receptor and which are therefore useful from the point of view of implementing the present invention include protein kinase C inhibitors, i.e. gangliosides such as ganglioside GM ₁ (monosialoganglioside) and ganglioside GT _1b (trisialoganglioside); amphiphatic long chain bases such as sphingosine, N, N, N-trimethylphingosine, sphinganin and psychosine; quinolyloxazol-2-ones, such as 4-methyl-5- (3-quinolinyl) -2- (3H) -oxazolone and phenyl-5- (2-quinolinyl) -2-3 (3H) -oxazolone; 1,4-bis- (aminohydroxyalkylamino) -anthraquinones, such as 1,4-bis- (3-propylamino-2-hydroxypropylamino) -9,10-anthracenedione and 1,4-bis- (3-benzylamino-2-hydroxypropylamino ) -9,10-anthracenedione; mixtures and pharmaceutically acceptable salts of each of the above substances.

Другие нетоксичные вещества, которые блокируют основную цепочку внутриклеточных процессов, возникающих после активации НМДА-рецептора, и в качестве таковых полезные для реализации настоящего изобретения, включают ингибиторы кальмодулина, такие как фенотиазины, в частности хлорпромазин, сульфоксид хлорпромазина, дималеат прохлорперазина, перфеназин, трифторперазин, флуфеназин, энантат флуфеназина, деканоат флуфеназина, тиоридазин, безилат мезоридазина, пиперацетазин, дималеат ацетофеназина, дималеат карфеназина, дималеат бутаперазина и сульфоксид фенотиазина; нафталинсульфонамиды, такие как N-(6-аминогексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид, N-(6-аминогексил)-5-хлор-2-нафталинсульфонамид и N-(6-аминогексил)-5-бром-2-нафталинсульфонамид; 4-замещенный-4Н,6Н-пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепины, такие как 1,3-дигидро-1-{ 1-[(4-метил-4Н, 6Н-пирроло[1,2-а][4,1]бензоксазепин-4-ил)метил]-4-пиперидинил)2Н-бензимидазол-2-он; бензгидрилы, такие как N-[2] (дифенилметилтиоэтил] -2-(трифторметил) бензолэтанамин, N-[2-(бис(4-фторфенил)метилтио)этил] -2-(трифторметил)бензолэтанамин и N-[2-(бис(4-фторфенил)метилтио)этил] -3-(трифторметил)бензолэтанамин; трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, 2-хлоримипрамин и амитриптилин; пенфлуридол; галоперидол; пимозид; клозапин; калмидазолин; смеси и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеназванных веществ. Other non-toxic substances that block the main chain of intracellular processes that occur after the activation of the NMDA receptor, and which are useful for the implementation of the present invention, include calmodulin inhibitors such as phenothiazines, in particular chlorpromazine, chlorpromazine sulfoxide, prochlorperazine dimaleate, perphenazine, trifluororazine, fluphenazine, flufenazine enanthate, fluphenazine decanoate, thioridazine, mesoridazine besylate, piperacetazine, acetophenazine dimaleate, carfenazine dimaleate, butaperase dimaleate and at sulfoxide phenothiazine; naphthalenesulfonamides such as N- (6-aminohexyl) -5-chloro-1-naphthalenesulfonamide, N- (6-aminohexyl) -5-chloro-2-naphthalenesulfonamide and N- (6-aminohexyl) -5-bromo-2- naphthalenesulfonamide; 4-substituted-4H, 6H-pyrrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepines, such as 1,3-dihydro-1- {1 - [(4-methyl-4H, 6H-pyrrolo [1, 2-a] [4,1] benzoxazepin-4-yl) methyl] -4-piperidinyl) 2H-benzimidazol-2-one; benzhydryls such as N- [2] (diphenylmethylthioethyl) -2- (trifluoromethyl) benzenethanamine, N- [2- (bis (4-fluorophenyl) methylthio) ethyl] -2- (trifluoromethyl) benzenethanamine and N- [2- ( bis (4-fluorophenyl) methylthio) ethyl] -3- (trifluoromethyl) benzolethanamine; tricyclic antidepressants such as imipramine, 2-chlorimipramine and amitriptyline; penfluridol; haloperidol; pimozide; clozapine; each of the pharmaceutically acceptable salts .

Из двух групп усилителей анальгезии предпочтительны антагонисты НМДА-рецептора и среди них по указанным выше причинам наиболее предпочтителен декстрометорфан. Of the two groups of analgesic enhancers, NMDA receptor antagonists are preferred, and among them, for the above reasons, dextromethorphan is most preferred.

Для проявления усиливающего анальгетическую активность действия нетоксичный антагонист НМДА-рецептора и/или вещество, которое блокирует основную последовательность внутриклеточных реакций, следующих за активацией НМДА-рецептора, должны присутствовать в количестве, достаточном для усиления анальгезии. Это количество для данного вещества данного типа может быть определено экспериментально каждым специалистом со средним уровнем знаний в данной области при выполнении рутинной процедуры подбора дозировки, используя представленные в описании экспериментальные данные. В случае использования в качестве антагониста НМДА-рецептора декстрометорфана обычно рекомендуемая взрослому человеку доза составляет как минимум 15 мг, а предпочтительно около 20 мг. Единичные дозированные формы могут содержать меньше указанного количества декстрометорфана, при этом должна практиковаться кратность применения доз, для того чтобы обеспечивать указанную минимальную дозу декстрометорфана. Так, 1 или 2 таблетки, каждая из которых содержи 325 мг аспирина или ацетаминофена (или другого ненаркотического анальгетика) и 15 мг декстрометорфана, могут быть введены в одно то же время (до 4-х раз в течение 24-часового периода) с целью обеспечения процесса усиления анальгезии по методу настоящего изобретения. To exhibit an action enhancing analgesic activity, a non-toxic antagonist of the NMDA receptor and / or a substance that blocks the main sequence of intracellular reactions following activation of the NMDA receptor should be present in an amount sufficient to enhance analgesia. This amount for a given substance of this type can be determined experimentally by each specialist with an average level of knowledge in this field when performing a routine dosage selection procedure using the experimental data presented in the description. In the case of the use of dextromethorphan as an antagonist of the NMDA receptor, the usually recommended adult dose is at least 15 mg, and preferably about 20 mg. Unit dosage forms may contain less than the indicated amount of dextromethorphan, and multiple doses should be practiced in order to provide the indicated minimum dose of dextromethorphan. So, 1 or 2 tablets, each containing 325 mg of aspirin or acetaminophen (or another non-narcotic analgesic) and 15 mg of dextromethorphan, can be administered at the same time (up to 4 times in a 24-hour period) for the purpose providing a process for enhancing analgesia according to the method of the present invention.

Уровень дозирования для ненаркотического анальгетика должен быть достаточен для того, чтобы индуцировать эффективную степень анальгезии. Так, для взрослых людей типичный уровень единичной дозы может варьировать от 50 до примерно 650 мг в случае аспирина, в случае дифлузинала эта доза будет варьировать от примерно 125 мг до примерно 500 мг, для натрия-зомепирака она будет варьировать от примерно 25 до 100 мг, для ибупрофена: от примерно 50 до примерно 400 мг, для напроксена: от примерно 125 до примерно 500 мг, для флурбипрофена: от примерно 25 до примерно 50 мг, для фенопрофена: от примерно 60 до примерно 200 мг, для пироксикама: от примерно 10 до примерно 20 мг, для мефенамовой кислоты: от примерно 125 до примерно 250 мг, для фенбуфена: от примерно 100 до примерно 400 мг, для кетопрофена: от примерно 25 до примерно 50 мг и для ацетаминофена эта доза будет варьировать от примерно 50 до примерно 650 мг. Если необходимо, могут использоваться другие дозировки наркотического анальгетика, которые могут быть больше или меньше вышеуказанных. The dosage level for the non-narcotic analgesic should be sufficient to induce an effective degree of analgesia. So, for adults, the typical level of a single dose can vary from 50 to about 650 mg in the case of aspirin, in the case of difluzinal, this dose will vary from about 125 mg to about 500 mg, for sodium zomepirac, it will vary from about 25 to 100 mg for ibuprofen: from about 50 to about 400 mg, for naproxen: from about 125 to about 500 mg, for flurbiprofen: from about 25 to about 50 mg, for phenoprofen: from about 60 to about 200 mg, for piroxicam: from about 10 to about 20 mg, for mefenamic acid: from about 125 to about 250 mg, for fenbufen: from about 100 to about 400 mg, for ketoprofen: from about 25 to about 50 mg, and for acetaminophen, this dose will vary from about 50 to about 650 mg. If necessary, other dosages of the narcotic analgesic may be used, which may be more or less than the above.

Несмотря на то, что ненаркотический анальгетик и усилитель анальгезии не обязательно должны вводиться вместе, они тем не менее должны присутствовать в организме в одно и то же время и в эффективных количествах. При этом, хотя раздельное, с целью удобства, введение анальгетика и усилителя анальгезии входит в рамки настоящего изобретения, предпочтительно вводить их совместно в виде одной терапевтической композиции. В изобретении рассматриваются все способы такого введения: они могут вводиться перорально, ректально или с помощью внутривенной, внутримышечной, подкожной, интратекальной, эпидуральной или интрацеребровентрикулярной инъекций. Although a non-narcotic analgesic and an analgesic enhancer need not be administered together, they should nevertheless be present in the body at the same time and in effective amounts. Moreover, although the separate, for convenience, administration of an analgesic and an analgesic enhancer is within the scope of the present invention, it is preferable to administer them together in the form of a single therapeutic composition. The invention contemplates all methods of such administration: they can be administered orally, rectally or via intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, epidural or intracerebroventricular injection.

Терапевтическую композицию, содержащую ненаркотический анальгетик и усилитель анальгезии, в обычном случае готовят с применением одного или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, в соответствии с принятой и хорошо известной практикой. Так, композиция может иметь вид жидкости, порошка, эликсира, раствора для инъекции и др. Препараты для перорального использования могут изготавливаться в виде таблеток или твердых капсул, в которых фармакологически активные ингредиенты смешиваются с инертным твердым наполнителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешиваются с масляной средой, в частности с жидким парафином или оливковым маслом. A therapeutic composition comprising a non-narcotic analgesic and an analgesic enhancer is generally prepared using one or more pharmaceutically acceptable ingredients, in accordance with accepted and well-known practice. Thus, the composition may take the form of a liquid, powder, elixir, injection, etc. Oral preparations may be in the form of tablets or hard capsules in which the pharmacologically active ingredients are mixed with an inert solid excipient such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or in the form of soft gelatin capsules, in which the active ingredients are mixed with an oil medium, in particular liquid paraffin or olive oil.

Водные суспензии могут содержать фармацевтически приемлемые носители, такие как суспендирующие агенты, в частности натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как натуральные фосфатиды, в частности лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такими как полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, в частности полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, в частности это может быть этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более вкусовых веществ и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или цикламатнатрия или кальция. Aqueous suspensions may contain pharmaceutically acceptable carriers, such as suspending agents, in particular sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth and gum arabic; dispersing or wetting agents, such as natural phosphatides, in particular lecithin, or condensation products of alkylene oxide with fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethylenoxycetanol, or condensation products of ethylenically derived ethylene oxide, acids and hexite, in particular polyoxyethylene sorbitan monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty islot and hexitol anhydrides, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, in particular it may be ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavors, and one or more sweeteners, such as sucrose, saccharin, or sodium cyclamate or calcium.

Болеутоляющая фармацевтическая композиция настоящего изобретения готовится в виде дозированной пролонгированной формы, различные виды которой известны, в частности они были описаны в патентах США 4788005, 4816264, 4828836, 4834965, 4834985, 4996047, 5071646 и 5133974. Кроме того, вдобавок к ненаркотическому анальгетику (а) и усилителю анальгезии (б), лекарственная композиция настоящего изобретения может содержать, по крайней мере одно, другое фармакологически активное вещество (б), в частности наркотический анальгетик, такой как кодеин, или местный анестетик, такой как лидокаин, дибукаин или бупивакаин (в том случае, когда композиция готовится для целей инъекции). The analgesic pharmaceutical composition of the present invention is prepared in the form of a prolonged dosage form, various types of which are known, in particular, they are described in US patents 4788005, 4816264, 4828836, 4834965, 4834985, 4996047, 5071646 and 5133974. In addition, in addition to non-narcotic analgesic (a ) and an analgesic enhancer (b), the drug composition of the present invention may contain at least one other pharmacologically active substance (b), in particular a narcotic analgesic, such as codeine, or a local anesthetic, such as to lidocaine, dibucaine or bupivacaine (in the case when the composition is prepared for injection purposes).

В таблице единичные дозированные формы являются типичными для описываемой в настоящем изобретении терапевтической композиции. In the table, unit dosage forms are representative of the therapeutic composition described herein.

Следующие примеры иллюстрируют метод и композицию настоящего изобретения на примере снижения артритной боли, индуцированной у крыс Спрэг-Доли (Sprague-Dawley). The following examples illustrate the method and composition of the present invention as an example of reducing arthritic pain induced in Sprague-Dawley rats.

А. Процедура тестирования
Артритная боль (моноартрит) была индуцирована у крыс внутрикапсульной инъекцией полного адъюванта (Butler et al., Pain, 48, 1992, рр.73-81). Полный адъювант был получен на основ 60 кг убитых клеток Mycobacterium butyricum в смеси парафинового масса (6 мл), 0,9% NaCl (4 мл) и Твина 80 (1 мл). Крыс подвергали легкой анестезии изофлураном, вводимым в смеси газа N₂O/O₂. Каплю полного адъюванта (0,05 мл) инъецировали тарсотибиально в голеностопный сустав (arsotibial) иглой 26 размера. Через 7 дней после инъекции развивается моноартритная боль, которая достигает пика примерно чрез 2 недели (Butler et al., ibid.).A. Test procedure
Arthritic pain (monoarthritis) was induced in rats by intracapsular injection of a complete adjuvant (Butler et al., Pain, 48, 1992, pp. 73-81). A complete adjuvant was obtained on the basis of 60 kg of killed Mycobacterium butyricum cells in a mixture of paraffin mass (6 ml), 0.9% NaCl (4 ml) and Tween 80 (1 ml). Rats were lightly anesthetized with isoflurane injected into a N ₂ O / O ₂ gas mixture. A drop of complete adjuvant (0.05 ml) was injected tarsotibially into the ankle joint (arsotibial) with a 26 gauge needle. 7 days after the injection, monoarthritis pain develops, which reaches a peak after about 2 weeks (Butler et al., Ibid.).

К 12-ому дню после инъекции полного адъюванта были выполнены следующие бихевиоральные тесты на наличие артритной боли с целью установления базового уровня (балльные значения) в соответствии с методиками, описанными в литературе (Butler et al., ibid., Perrot et al., Pain, 52, 1993, рр.41-47). By the 12th day after the full adjuvant injection, the following behavioral tests for arthritic pain were performed to establish a baseline (scores) in accordance with the methods described in the literature (Butler et al., Ibid., Perrot et al., Pain 52, 1993, pp. 41-47).

(1) Механическая гипералгезия
Для определения механической гипералгезии был использован текста Рандалла-Селитто (Randall-Selitto test) (Butler et al., ibid; Perrot et al., ibid). На область пораженного артритом и не пораженного голеностопного сустава было наложено дозированное (в граммах) механическое воздействие. Крыса отдергивала заднюю лапку или издавала звук, когда накладываемая сила достигала болевого порога. Эту силу регистрировали как степень механической гипералгезии.(1) Mechanical hyperalgesia
The text of the Randall-Selitto test (Butler et al., Ibid; Perrot et al., Ibid) was used to determine mechanical hyperalgesia. A metered (in grams) mechanical effect was applied to the area affected by arthritis and not affected by the ankle joint. The rat jerked its hind paw or made a sound when the applied force reached the pain threshold. This strength was recorded as the degree of mechanical hyperalgesia.

(2) Спонтанное поведение животных, связанное с болью (поднятие лапки)
Каждой крысе позволяли свободно передвигаться без ограничения в плексигласовом цилиндре с открытым верхом (диаметр цилиндра 19 см, высота 30 см) и давали возможность привыкнуть к цилиндру в течение 5 минут перед началом наблюдения. В течение 10-минутного наблюдения регистрировали общую длительность (в секундах) периода, в течение которого животное поднимало пораженную артритом лапку.(2) Spontaneous animal behavior associated with pain (raising of the foot)
Each rat was allowed to move freely without restriction in an open-top Plexiglass cylinder (cylinder diameter 19 cm, height 30 cm) and allowed to get used to the cylinder for 5 minutes before starting the observation. During a 10-minute observation, the total duration (in seconds) of the period during which the animal raised its arthritic foot was recorded.

(3) Количественная оценка (в баллах) тугоподвижности суставов
Исследовали наличие ограничения в полном диапазоне сгибания или разгибания сустава после проведенной в него инъекции. Подвергнутый инъекции сустав свободно сгибался и разгибался до определенного момента, после которого животное оказывало сопротивление дальнейшему движению осматриваемого сустава. У крыс с артритом максимальная оценка тугоподвижности суставов составляет 2 балла, в том случае когда имеется ограничение в полном диапазоне движения, как при сгибании, так и при разгибании пораженного сустава.(3) Quantification (in points) of joint stiffness
Investigated the presence of restrictions in the full range of flexion or extension of the joint after an injection. The joint subjected to injection was freely bent and unbent to a certain point, after which the animal resisted the further movement of the examined joint. In rats with arthritis, the maximum assessment of joint stiffness is 2 points, in the case when there is a limitation in the full range of motion, both during flexion and extension of the affected joint.

Пример 1
После оценки базового уровня для каждого из описанных тестов животным вводили в виде разовой дозы внутрибрюшинно или перорально одно из следующих исследуемых веществ: (1) один ибупрофен, (2) один декстрометорфан-HBr, (3) комбинацию ибупрофена и декстрометорфана-HBr или (4) один солевой раствор (контроль). Через 1 час (в случае внутрибрюшинной инъекции) или 2-х часов (в случае перорального введения) после каждого введения повторяют описанные выше бихевиоральные тесты для определения воздействия каждого вводимого вещества на выраженность артритной боли.Example 1
After assessing the baseline for each of the tests described, the animals were given either a single dose intraperitoneally or orally as one of the following test substances: (1) one ibuprofen, (2) one dextromethorphan-HBr, (3) a combination of ibuprofen and dextromethorphan-HBr, or (4 ) one saline solution (control). After 1 hour (in case of intraperitoneal injection) or 2 hours (in case of oral administration) after each administration, the above-described behavioral tests are repeated to determine the effect of each substance administered on the severity of arthritic pain.

Б. Результаты тестирования
На фиг.1-6 представлены результаты указанных тестов.B. Test Results
Figure 1-6 presents the results of these tests.

На фиг.1-3 и 4-6 изображены результаты, наблюдаемые при внутрибрюшинной инъекции и пероральном введении (n=5-6/группу) соответственно. 1-3 and 4-6 show the results observed with intraperitoneal injection and oral administration (n = 5-6 / group), respectively.

Фиг.1: Механическая гипералгезия - внутрибрюшинное введение
Для выражения степени механической гипералгезии было использовано различие в количественной оценке (значение для непораженной задней конечности минус значение для пораженной конечности), отражающее воздействие силы ( в граммах), наложенной на область голеностопного сустава, которая приводит к звуковой реакции животного или отдергиванию лапки. Между группами до введения исследуемых веществ не наблюдалось различий в баллах. При исследовании по прошествии одного часа после введения веществ различие в баллах достоверно снижалось у крыс, получающих разовую внутрибрюшинную инъекцию 25 мг/кг ибупрофена или 25 мг/кг декстрометорфана-HBr, в сравнении с солевыми контролями. Комбинированная внутрибрюшинная инъекция ибупрофена и декстрометорфана-HBr (по 25 мг/кг каждого) приводила к значительно более сильному снижению рейтинга, чем в случае введения по одиночке ибупрофена и декстрометорфана-HBr, что указывает на значительное усиление терапевтического воздействия комбинации ибупрофена и декстрометорфана-HBr, х=Р<0,05, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту (Waller-Duncan K ratio t-test) ("SAS Procedures Guide", Version 6,34-d ed., Sas Instityte Inc., Cary, NC, 1990, p.705, et seg Мао еt. al., Brain Res., 576, 1997, pp.254-262), в сравнении с солевыми контролями. (х)= р<0,05, К - коэффициент Уоллeра-Дункана по т-тесту, в сравнении с данными, полученными для групп, принимавших раздельно ибупрофен и декстрометорфан-HBr соответственно, а также с солевыми контролями.Figure 1: Mechanical hyperalgesia - intraperitoneal injection
To express the degree of mechanical hyperalgesia, a difference in the quantitative assessment (value for the unaffected hind limb minus the value for the affected limb) was used, reflecting the effect of force (in grams) applied to the ankle joint region, which leads to an animal sound reaction or pulling of the foot. There were no differences in scores between the groups before the administration of the test substances. In the study, one hour after the administration of substances, the difference in scores was significantly reduced in rats receiving a single intraperitoneal injection of 25 mg / kg ibuprofen or 25 mg / kg dextromethorphan-HBr, compared with salt controls. The combined intraperitoneal injection of ibuprofen and dextromethorphan-HBr (25 mg / kg each) resulted in a significantly stronger rating decrease than if Ibuprofen and dextromethorphan-HBr were administered alone, which indicates a significant increase in the therapeutic effect of the combination of ibuprofen and dextromethorphan-HBr, x = P <0.05, K - Waller-Duncan K ratio t-test (SAS Procedures Guide, Version 6.34-d ed., Sas Instityte Inc., Cary , NC, 1990, p.705, et seg, Mao et al., Brain Res., 576, 1997, pp. 254-262), in comparison with salt controls. (x) = p <0.05, K is the Waller-Duncan coefficient according to the t-test, in comparison with the data obtained for groups taking ibuprofen and dextromethorphan-HBr separately, respectively, as well as with salt controls.

Фиг. 2: Спонтанное поведение, связанное с болью, - внутрибрюшинное введение
Регистрировали длительность (в секундах) периода времени, в течение которого животное поднимало от поверхности как пораженную, так и не пораженную заднюю лапку в течение 10-минутного наблюдения и рассматривали этот показатель как признак, указывающий на наличие спонтанной артритной боли. Тогда как все исследованные крысы не поднимали не пораженную заднюю лапку в течение всего периода наблюдения, они часто поднимали пораженную конечность в исследованиях, проводившихся до введения препаратов. Объединенная внутрибрюшинная инъекция ибупрофена и декстрометорфана-HBr (25 мг/кг каждого), а не порознь (также в дозе по 25 мг/г), значительно снижала длительность поднятия задней лапки через 1 час после введения, х=Р<0,05; К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту, в сравнении с группами, в которых вводили раздельно ибупрофен и декстрометорфан-HBr соответственно, а также с солевыми контролями.FIG. 2: Spontaneous pain-related behavior - intraperitoneal administration
The duration (in seconds) of the period of time during which the animal lifted both the affected and non-affected hind legs from the surface during a 10-minute observation was recorded and this indicator was considered as a sign indicating the presence of spontaneous arthritic pain. While all the rats studied did not raise the unaffected hind paw during the entire observation period, they often raised the affected limb in studies conducted prior to drug administration. The combined intraperitoneal injection of ibuprofen and dextromethorphan-HBr (25 mg / kg each), and not separately (also at a dose of 25 mg / g), significantly reduced the duration of hind paw raising 1 hour after injection, x = P <0.05; K is the Waller-Duncan coefficient according to the t-test, in comparison with the groups in which ibuprofen and dextromethorphan-HBr were administered separately, respectively, as well as with salt controls.

Фиг.3: Тугоподвижность суставов - внутрибрюшинное введение
Ограничение в полном диапазоне процессов сгибания или разгибания пораженного сустава оценивалось как один балл. У крыс с артритным поражением максимальная тугоподвижность сустава оценивается в два балла, если отмечается ограничение движения в полном диапазоне как при сгибании, так и при разгибании пораженного сустава. Средняя оценка тугоподвижности суставов в баллах показана на фиг.3. Тугоподвижность суставов отмечалась как при сгибании, так и при разгибании пораженной задней конечности до проведения лечения. Комбинированная внутрибрюшинная инъекция ибупрофена и декстрометорфана-HBr (25 мг/кг каждого), но не двух этих средств по одиночке (также в дозе по 25 мг/кг), значительно снижала выраженность (в баллах) тугоподвижности суставов при исследовании через час после введения, что указывало на значительное снижение тугоподвижности пораженного сустава, х=р<0,05, У-тест Манн-Уитни (Mann-Whitney U test) ("SAS Procedures Guide, ibid.; Mao et al., ibid.) в сравнении с группами, получавшими только ибупрофeн или только декстрометорфан-HBr соответственно, и с солевыми контролями.Figure 3: Joint stiffness - intraperitoneal injection
The restriction in the full range of processes of flexion or extension of the affected joint was evaluated as one point. In rats with arthritic lesions, the maximum joint stiffness is evaluated at two points if movement restriction in the full range is noted both during flexion and extension of the affected joint. The average score for joint stiffness in points is shown in FIG. 3. Joint stiffness was noted both during flexion and extension of the affected hind limb prior to treatment. The combined intraperitoneal injection of ibuprofen and dextromethorphan-HBr (25 mg / kg each), but not two of these drugs alone (also at a dose of 25 mg / kg), significantly reduced the severity (in points) of joint stiffness during the study one hour after administration, indicating a significant reduction in stiffness of the affected joint, x = p <0.05, Mann-Whitney U test (SAS Procedures Guide, ibid .; Mao et al., ibid.) groups receiving only ibuprofen or only dextromethorphan-HBr, respectively, and with salt controls.

Фиг.4: Механическая гипералгезия - пероральное введение
Для всех групп до введения исследуемых веществ не наблюдалось различия в балльном рейтинге. Комбинированное разовое пероральное введение ибупрофенa и декстрометорфанa-HBr (50 мг/кг каждого), но не раздельно каждого из двух веществ (также в дозе 50 мг/кг каждого), приводило к значительному снижению разницы в рейтинге (в баллах) при исследовании через два часа после введения, что указывало на существенное повышение уровня анальгезии при введении комбинации ибупрофенa и декстрометорфанa-HBr в сравнении с другими исследованными веществами, х=Р<0,05, К - коэффициент Уоллeра-Дункана по т-тесту, в сравнении с солевыми контролями.Figure 4: Mechanical hyperalgesia - oral administration
For all groups prior to the administration of the test substances, there was no difference in the score. The combined single oral administration of ibuprofen and dextromethorphan-HBr (50 mg / kg each), but not separately for each of the two substances (also at a dose of 50 mg / kg each), led to a significant reduction in the rating difference (in points) when tested in two hours after administration, which indicated a significant increase in the level of analgesia with the introduction of a combination of ibuprofen and dextromethorphan-HBr in comparison with other investigated substances, x = P <0.05, K is the Waller-Duncan coefficient in the t-test, in comparison with salt controls .

Фиг.5: Спонтанное поведение, связанное с болью, - пероральное введение
Тогда как исследованные животные не поднимали в процессе наблюдения не пораженную заднюю конечность, они часто поднимали заднюю пораженную лапку при наблюдении перед введением лекарственных препаратов. Объединенное пероральное разовое введение ибупрофена и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг каждого), но не порознь двух веществ (также в дозе по 50 мг/кг), приводило к значительному снижению длительности поднятия пораженной задней конечности при наблюдении через два часа после введения, х=Р<0,05, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту, при сравнении с солевыми контролями.Figure 5: Spontaneous pain-related behavior - oral administration
While the animals studied did not raise the unaffected hind limb during the observation process, they often raised the hind paw when observed before drug administration. The combined single oral administration of ibuprofen and dextromethorphan-HBr (50 mg / kg each), but not separately of the two substances (also at a dose of 50 mg / kg), led to a significant reduction in the duration of raising the affected hind limb when observed two hours after administration, x = P <0.05, K is the Waller-Duncan coefficient according to the t-test, when compared with salt controls.

Фиг.6: Тугоподвижность суставов - пероральное введение
На фиг. 6 приведена средняя оценка тугоподвижности суставов в баллах. Тугоподвижность суставов отмечается как во время сгибания, так и во время разгибания пораженной конечности до введения исследуемых веществ. Объединенное разовое пероральное введение ибупрофена и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг каждого), но не по отдельности каждого из этих веществ (также в доз по 50 мг/кг), приводило к значительному снижению выраженности тугоподвижности суставов (в баллах) при исследовании через два часа после введения, что указывало на существенное снижение тугоподвижности пораженного сустава, х= Р<0,05, У-тест Манн-Уитни, в сравнении с группами, принимавшими только ибупрофен или только декстрометорфан соответственно, а также с солевыми контролями.6: Joint stiffness - oral administration
In FIG. Figure 6 shows the average score for joint stiffness in points. Joint stiffness is noted both during flexion and during extension of the affected limb prior to the administration of the test substances. The combined single oral administration of ibuprofen and dextromethorphan-HBr (50 mg / kg each), but not separately for each of these substances (also in doses of 50 mg / kg), led to a significant decrease in the severity of joint stiffness (in points) when studied through two hours after administration, which indicated a significant decrease in stiffness of the affected joint, x = P <0.05, Mann-Whitney U-test, in comparison with groups taking ibuprofen alone or only dextromethorphan, respectively, as well as with salt controls.

Пример 2
Для каждого из трех А тестов проводилось определение базового уровня. В соотвтствии с процедурами (1) - (3), по прошествии времени более 14 дней после инъекции адъюванта каждая крыса получала пероральную дозу следующих исследуемых веществ: (1) ацетаминофена (АЦЕ), одного в разных дозах, (2) декстрометорфана-HBr (ДМ), одного в дозе 50 мг/кг, (3) различные комбинации АЦЕ и ДМ, (4) одного солевого раствора (контроль). Через 1,5 часа после каждого введения повторяли описанные выше бихевиоральные тесты для определения воздействия каждого исследуемого вещества на выраженность артритной боли.Example 2
For each of the three A tests, a baseline was determined. In accordance with procedures (1) - (3), more than 14 days after the adjuvant injection, each rat received an oral dose of the following test substances: (1) acetaminophen (ACE), one in different doses, (2) dextromethorphan-HBr ( DM), a single dose of 50 mg / kg, (3) various combinations of ACE and DM, (4) one saline solution (control). 1.5 hours after each administration, the behavioral tests described above were repeated to determine the effect of each test substance on the severity of arthritic pain.

Б. Результаты тестирования
На фиг.7-9 представлены результаты вышеописанных тестов.B. Test Results
7-9 show the results of the above tests.

Фиг.7: Механическая гипералгезия
Для выражения степени механической гипералгезии был использован процент изменения болевого порога, при котором животное отдергивало лапку, как до, так и после введения каждого вещества. Через 1,5 часа после введения исследуемых веществ порог отдергивания лапки не снижался у крыс, получавших разовую пероральную дозу в 50-400 мг/кг ацетаминофена или 50 мг/кг декстрометорфана-HBr в сравнении с солевыми контролями. Объединенное пероральное введение ацетаминофена (400 мг/кг) и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг) приводило к значительному повышению порогов отдергивания лапки, что указывало на значительное усиление терапевтичепского эффекта комбинации ацетаминофена и декстрометорфана-HBr, х= Р<0,05, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту ("SAS Procedures Guidе", Version 6, 34 ed., SAS Institute Inc., Cary, NC, 1990, pp. 705 et sed. Mao et al, Brain Res., 576, 1997, рр.254-262) в сравнении с солевыми контролями.7: Mechanical hyperalgesia
To express the degree of mechanical hyperalgesia, the percent change in the pain threshold was used, at which the animal pulled out the paw, both before and after the introduction of each substance. 1.5 hours after the administration of the test substances, the paw withdrawal threshold did not decrease in rats receiving a single oral dose of 50-400 mg / kg acetaminophen or 50 mg / kg dextromethorphan-HBr in comparison with salt controls. The combined oral administration of acetaminophen (400 mg / kg) and dextromethorphan-HBr (50 mg / kg) led to a significant increase in the thresholds for the withdrawal of the legs, indicating a significant increase in the therapeutic effect of the combination of acetaminophen and dextromethorphan-HBr, x = P <0.05, K is the Waller-Duncan coefficient for the t-test (SAS Procedures Guide, Version 6, 34 ed., SAS Institute Inc., Cary, NC, 1990, pp. 705 et sed. Mao et al, Brain Res., 576 , 1997, pp. 254-262) in comparison with salt controls.

Фиг.8: Спонтанное поведение, связанное с болью
Длительность (в секундах) поднятия от поверхности как пораженной, так и не пораженной задней лапки в течение 10-минутного периода наблюдения регистрировалась как показатель спонтанной артритной боли. В то время как исследованные крысы не поднимали не пораженную заднюю конечность, они часто, в ходе наблюдения до введения лекарственных средств, поднимали пораженную заднюю лапку. Объединенное пероральное введение ацетаминофена (400 мг/кг) и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг), но не двух веществ раздельно, значительно снижало длительность поднятия пораженной задней лапки при наблюдении через 1,5 часа после введения, х=Р<0,5, К - коэффициент Уоллера-Дункана по т-тесту, в сравнении с группами, получавшими один ацетаминофен или один декстрометорфан-HBr, и с солевыми контролями.Fig: Spontaneous pain-related behavior
The duration (in seconds) of lifting from the surface of both the affected and non-affected hind legs during the 10-minute observation period was recorded as an indicator of spontaneous arthritic pain. While the studied rats did not raise the unaffected hind limb, they often, during the observation before drug administration, raised the affected hind paw. The combined oral administration of acetaminophen (400 mg / kg) and dextromethorphan-HBr (50 mg / kg), but not two substances separately, significantly reduced the duration of raising the affected hind paw when observed 1.5 hours after administration, x = P <0, 5, K - Waller-Duncan coefficient according to the t-test, in comparison with groups receiving one acetaminophen or one dextromethorphan-HBr, and with salt controls.

Фиг.9: Тугоподвижность суставов
Ограничение в полном диапазоне либо сгибания, либо разгибания пораженного сустава расценивалось как один балл. У крыс с артритом максимальная оценка тугоподвижности суставов составляет два балла в том случае, если наблюдается ограничение в полном диапазоне движения как при сгибании, так и при разгибании пораженного сустава. Средняя оценка тугоподвижности суставов в баллах представлена на фиг.9. Перед лечением препаратом тугоподвижности сустава наблюдалась как при сгибании, так и при разгибании задней лапки. Объединенное пероральное введение ацетаминофена (400 мг/кг) и декстрометорфана-HBr (50 мг/кг), но не двух веществ раздельно, значительно снижало выраженность тугоподвижности суставов (в балльной оценке) при исследовании животных через 1,5 часа после введения, что указывало на значительное снижение тугоподвижности пораженного сустава, х=<0,05, У-тест Манн-Уитни ("SAS Procedures Guide, ibid.; Mao et al., ibid.), в сравнении с группами животных, получавших только ацетаминофен или только декстрометорфан-НВr, а также с солевыми контролями.Figure 9: Joint stiffness
The limitation in the full range of either flexion or extension of the affected joint was regarded as one point. In rats with arthritis, the maximum assessment of joint stiffness is two points if there is a restriction in the full range of motion both when bending and when the affected joint is unbent. The average score of joint stiffness in points is presented in Fig.9. Before treatment with the drug, joint stiffness was observed both with flexion and extension of the hind paw. The combined oral administration of acetaminophen (400 mg / kg) and dextromethorphan-HBr (50 mg / kg), but not two substances separately, significantly reduced the severity of joint stiffness (in terms of scoring) when examining animals 1.5 hours after administration, which indicated a significant reduction in stiffness of the affected joint, x = <0.05, Mann-Whitney U-test ("SAS Procedures Guide, ibid .; Mao et al., ibid.), in comparison with groups of animals that received only acetaminophen or only dextromethorphan HBr, as well as with salt controls.

Claims (10)

1. Способ облегчения боли, который включает одновременное введение млекопитающему, испытывающему боль, исключая такие состояния, как простуда, грипп, кашель, боль во рту и/или дисменорея, ацетаминофена в количестве, достаточном для индуцирования анальгезии и, по крайней мере, одного усилителя анальгезии в количестве, приводящем к усилению анальгезии, выбранного из группы, состоящей из декстрометорфана, декстрорфана и их фармацевтически приемлемых солей. 1. A method of pain relief, which includes the simultaneous administration to a mammal experiencing pain, excluding conditions such as colds, flu, cough, pain in the mouth and / or dysmenorrhea, acetaminophen in an amount sufficient to induce analgesia and at least one enhancer analgesia in an amount leading to increased analgesia selected from the group consisting of dextromethorphan, dextrorphan and their pharmaceutically acceptable salts. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный ацетаминофен и усилитель анальгезии приготовлены для совместного введения в виде дозированной формы для пролонгированного высвобождения. 2. The method according to claim 1, characterized in that said acetaminophen and an analgesic enhancer are prepared for co-administration in a dosage form for sustained release. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что усилитель анальгезии вводится в количестве не менее 15 мг/дозу. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the analgesia enhancer is administered in an amount of at least 15 mg / dose. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что усилитель анальгезии вводится в количестве не менее 20 мг/дозу. 4. The method according to claim 3, characterized in that the analgesia enhancer is administered in an amount of at least 20 mg / dose. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что боль определяется активными участками воспаления. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the pain is determined by the active sites of inflammation. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что упомянутая боль представляет собой артритную боль, пояснично-крестцовую боль, мышечно-скелетную боль или боль в горле, связанную с ангиной. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that said pain is arthritic pain, lumbosacral pain, musculoskeletal pain or sore throat associated with angina. 7. Терапевтическая композиция, предназначенная для облегчения боли у млекопитающего, испытывающего боль, исключая такие состояния, как простуда, грипп, кашель, боль во рту и/или дисменорея, включающая, по крайней мере, один усилитель анальгезии, выбранный из группы, состоящей из декстрометорфана, декстрорфана и их фармацевтически приемлемых солей, и ненаркотический анальгетик ацетаминофен, отличающаяся тем, что указанная композиция приготовлена включением указанного ненаркотического анальгетика, в количестве, достаточном, чтобы индуцировать анальгезию, и усилителя анальгезии декстрометорфана, декстрорфана или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, достаточном для потенцирования анальгетической эффективности указанного ненаркотического анальгетика. 7. A therapeutic composition intended to relieve pain in a mammal experiencing pain, excluding conditions such as colds, flu, cough, pain in the mouth and / or dysmenorrhea, comprising at least one analgesia enhancer selected from the group consisting of dextromethorphan, dextrorphan and their pharmaceutically acceptable salts, and a non-narcotic acetaminophen analgesic, characterized in that the composition is prepared by including said non-narcotic analgesic in an amount sufficient to induce analgesia, and an analgesia enhancer, dextromethorphan, dextrorphan, or their pharmaceutically acceptable salts, in an amount sufficient to potentiate the analgesic efficacy of said non-narcotic analgesic. 8. Терапевтическая композиция по п. 7, содержащая, по крайней мере, приблизительно 20 мг декстрометорфана, декстрорфана или их фармацевтически приемлемых солей. 8. The therapeutic composition according to claim 7, containing at least about 20 mg of dextromethorphan, dextrorphan or their pharmaceutically acceptable salts. 9. Терапевтическая композиция по п.7 или 8 представлена в виде дозированной формы для пролонгированного высвобождения. 9. The therapeutic composition according to claim 7 or 8 is presented in the form of a dosage form for sustained release. 10. Терапевтическая композиция по пп.7-9, предназначенная для облегчения боли у млекопитающего, испытывающего боль, где указанная боль представляет собой артритную боль, пояснично-кресцовую боль, мышечно-скелетную боль или боль в горле, связанную с ангиной. 10. The therapeutic composition according to claims 7-9, intended to relieve pain in a mammal experiencing pain, wherein said pain is arthritic pain, lumbosacral pain, musculoskeletal pain, or sore throat associated with angina.

Images