RU2211022C2 - Способ лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта и местное лекарственное средство для лечения язв слизистой оболочки рта - Google Patents
Способ лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта и местное лекарственное средство для лечения язв слизистой оболочки рта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2211022C2 RU2211022C2 RU2000124268/14A RU2000124268A RU2211022C2 RU 2211022 C2 RU2211022 C2 RU 2211022C2 RU 2000124268/14 A RU2000124268/14 A RU 2000124268/14A RU 2000124268 A RU2000124268 A RU 2000124268A RU 2211022 C2 RU2211022 C2 RU 2211022C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- saliva
- ulcer
- antibiotic
- powder
- lozenge
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно стоматологии, и касается лечения афтозных язв на слизистой оболочке полости рта. Средство включает пастилку или порошок, содержит сухую дозу одного или нескольких антибиотиков и одно или несколько соединений поливалентного металла. Пастилку или порошок применяют непосредственно к афтозной язве и она растворяется в слюне за период времени 5 - 15 мин, тем самым доставляя непосредственно к язвенной ткани полости рта супратерапевтическую дозу антибиотика. Средство и способ позволяют доставлять непосредственно к афтозной язве терапевтичеекя высокую концентрацию соединения поливалентного металла и суспензии, образуя тем самым защитный барьер по всей язвенной ткани полости рта. 2 с. и 42 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Небольшие поверхностные болезненные язвы слизистой оболочки полости рта, обычно называемые в медицинской литературе афтозным стоматитом, афтозными язвами или язвенным стоматитом, встречаются у приблизительно 25% общей человеческой популяции и не являются заразными. Они часто появляются на неороговевшей ротовой поверхности слизистой оболочки мягкого неба, вентральной или латеральной поверхности языка, щечно-лабиальной слизистой оболочке и дне ротовой полости и обычно повторяются через неопределенные промежутки времени. Они часто покрываются серовато-белым экссудатом и окружены гиперемичной или эритематозной краевой зоной, и очень чувствительны, особенно к кислой пище. Размер этих язв редко бывает больше, чем 5 мм в диаметре, но может быть больше, и может происходить конкресценция (срастание) множественных язв. Боль, вызываемая этими язвами, может распространяться по всему лицу. Небольшие афтозные язвы обычно заживают спонтанно через одну и три недели, но для устранения больших язв могут потребоваться месяцы, часто с рубцеванием.
Хотя афтозные язвы были описаны Hippocrates, этиология этих поражений, в основном, до сих пор неизвестна. Хотя целый ряд состояний связан с афтозными язвами, вероятно, иммунологический статус является важным фактором в инициировании сыпей. Например, язвы, подобные афтозным, часто связаны с аллергическими реакциями, вирусом иммунодефицита человека и инфекцией простого герпеса. У некоторых пациентов частота возникновения язвенных образований коррелирует с менструальными циклами. В других случаях, вероятно, нарушения в диете или функции пищеварения являются ускоряющими факторами. Кроме того, длительная лихорадка, эмоциональный стресс, локальная травма, низкое содержание железа в сыворотке, уровни ферритина или цинка, недостаток витамина B12 или фолата, малабсорбция в сочетании с глютеновой болезнью или болезнью Крона, пищевая гиперчувствительность и реакции на лекарственные средства могут промотировать афтозные язвы.
Первой стадией появления язвы является пузырек в грануляционной ткани сквамозного эпителия слизистой оболочки, продуцируемый внутриэпителиальным отеком. Пузырек содержит сыворотку и дегенерированные эпителиоциты, с небольшой воспалительной реакцией. Эта стадия замечается редко, поскольку болезненные признаки язвы не проявляются до тех пор, пока пузырек не лопнет, обнажая область изъявления, которая разрушает нормальный эпителий слизистой оболочки. После того как образуется язва, слизистая оболочка больше не защищается неповрежденным эпителием, и незащищенная поверхность язвы становится уязвимой для микроорганизмов, которые обычно населяют полость рта.
Примеры врожденной флоры полости рта включают лактобациллы, актиномицеты, leptotrichiae, α-гемолитические стрептококки, энтерококки, грамположительные кокки, Neisseriae, дифтериеподобные бациллы, веретенообразные бациллы, bacteroides, spirochetes, дрожжи и Candida. Находясь в реальном состоянии обычно в сбалансированных соотношениях, эти микроорганизмы обычно не продуцируют заболевание в неповрежденной слизистой оболочке полости рта здорового человека. Однако после разрыва афтозной язвы, условно-патогенные патогены быстро уничтожают остатки локального поверхностного барьера слизистой оболочки полости рта. Результатом является вторичная инфекция, характеризуемая плотной острой и хронической инфильтрацией клеток зоны воспаления незащищенной соединительной ткани lamina propria mucosae в кратере язвы. Некротическая ткань, фибринозный экссудат и воспалительные клетки составляют клинически часто наблюдаемую желтовато-белую мембрану, покрывающую основание язвы.
Заметная инфильтрация небольшой нейроваскулярной системы происходит в более глубоком слое lamina propria mucosae и на периферии язвы, которая может объяснить высокочувствительное состояние поражения и боль-индуцирующий неврит. Процесс заживления имеет место только после того, как воспаление спадает, и характеризуется переэпителизацией язвы, с или без рубцевания.
Несмотря на многофакторную этиологию афтозных язв, вторичные инфекции возникают после разрыва внутриэпителиального пузырька на ранней стадии развития всех язвенных поражений. Контроль за инфекцией является существенным для ускорения процесса заживления. Разнообразная врожденная флора в полости рта обладает диапазоном чувствительностей к химиотерапии, предпочтительной для лечения афтозных язв. Во время язвенной инфекции стаз ключевых условно-патогенных патогенов может ингибировать рост других зависимых микроорганизмов, так что группа прекращает функционировать как причинное средство инфекции.
Препятствием для ингибирования микробной пролиферации является тот факт, что многие бактерии являются устойчивыми к концентрациям антибиотиков, достигаемым в крови или в тканях во время лекарственной терапии. Это свойство резистентности к лекарственному средству может быть природным или приобретенным. Однако рост многих "резистентных" микроорганизмов может быть ингибирован in vitro путем увеличения концентраций антибиотика до супратерапевтического уровня, который не может быть без риска достигнут в крови или в тканевых жидкостях путем обычного всасывания через желудочно-кишечный тракт или путем внутримышечного и внутривенного введения. Например, общепринято, что грамотрицательные бациллы являются резистентными к пенициллину G, даже при концентрации 16 мкг/мл, которая признана как средний максимальный уровень в крови после внутривенной инъекции 500 мг пенициллина G. Однако, если использовать высокую концентрацию пенициллина G (такую, как например, 740 мкг/мл) в качестве отсекающей минимальной ингибирующей концентрации (МИК, MIC) для классификации чувствительных и резистентных штаммов, то многие грамотрицательные бациллы (включая, например, Salmonella, Shigella, большинство Escherichia coli штаммов, все Proteus mirabilis штаммы и большинство Bacteroides штаммов) подпадали бы под "чувствительную" категорию. Само собой разумеется, в клинической практике, токсичность лекарственного средства и быстрый почечный клиренс обычно предотвращают этот значительный уровень антибиотика, который достигается в крови и тканевых жидкостях человека посредством системного перорального или парентерального медикаментозного лечения.
Лечение афтозного стоматита до настоящего времени было паллиативным, использующим различные меры для подавления боли, контроля вторичной инфекции и уменьшения воспалительной реакции после того, как болезненная язва установлена. Выбор предпочтительного лечения афтозных язв на протяжении ряда лет варьировался, но, в общем, паллиативные лечения оказались только ограниченно успешными.
Например, в 1950-х, рекомендуемое локальное лечение инфекций полости рта заключалось в использовании таблеток пенициллина. Таблетки получали прессованием смеси аморфного пенициллина или бензилпенициллина и сухих гранул сахарозы, лактозы, или смеси этих двух и подходящих связующих веществ. Каждая таблетка весила приблизительно 1 грамм и содержала не меньше, чем 90,0% предписанного или установленного количества Единиц пенициллина, обычно приблизительно 1000 Единиц (эквивалент 0,625 мг пенициллина G)*, каждая. Таблетки были сформированы таким образом, чтобы медленно распадаться, высвобождая пенициллин на протяжении периода времени от 45 до 60 минут, после чего вкладывалась другая таблетка, причем этот процесс продолжался в течение 24 часов, исключая время приема пищи. Побочные реакции включали стоматит после обработки в течение больше, чем двух дней, и изменение окраски языка от желтовато-коричневого до черного.
Однако это местное лечение афтозных язв таблетками пенициллина оказалось неэффективным и оно было прекращено. Кроме того, не так давно как, в 1980, советовали не использовать пенициллин для местного применения на слизистые оболочки и кожу, так как такие применения были описаны как неэффективные и, вероятно, продуцирующие повышенную чувствительность (аллергию). (Смотри, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Eds. Gilman Goodman, and Gilman, p. 1136). В результате, этот тип лечения афтозного стоматита не был включен в более поздние учебные пособия.
В настоящее время лечения афтозных язв включают сильнодействующую глюкокортикоидную мазь, смешанную с равным объемом OrabaseTM (активный компонент: минеральное масло; доступный от Bristol-Myers Squibb of Canada), аналгетики, местные анестетики, такие как вязкий гидрохлорид лидокаина, и различные гигиенические антисептические полоскания для полости рта.
В тяжелых случаях может быть показано системное лечение кортикостероидами, колхицином или дапсоном. Однако сильнодействующие глюкокортикоидные мази и системное лечение кортикостероидами, как известно, являются иммунодепрессивными, что делает пациентов восприимчивыми к осложнениям, таким как серьезные системные бактериальные или грибковые инфекции. Лечение талидомидом афтозных язв полости рта эффективно для некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ, хотя, в общем, отрицательные действия этого тератогенного лекарственного средства ограничивают его полезность. Обычно используют местное лечение суспензиями тетрациклина или суспензиями нистатина, также как и системное лечение пенициллином. Недостатком оральных противомикробных полосканий и суспензий является их неспособность обеспечить достаточно высокие (супратерапевтические) концентрации активных лекарственных средств в непосредственной близости язв, чтобы подавить рост патогенов, которые способствовали инфекции и продолжают увековечивать инфекцию. Например, один протокол рекомендует пациентам держать 250 мг тетрациклина в 5-10 мг/мл суспензии во рту в течение от 2 до 5 минут, чтобы покрыть язвы, затем предлагает глотать оставшуюся жидкость. Это лечение часто непрактично, особенно для детей. Оральные суспензии тетрациклина доступны коммерчески в концентрациях от около 5 мг/мл до около 10 мг/мл. С этими растворами супратерапевтические концентрации, например 500 мг/мл, не достижимы. Аналогично, местные комбинационные лечения, использующие пасты из измельченных таблеток тетрациклина (150 мг в 1 мл солевого раствора) и тканевых адгезивных средств, таких как цианоакрилат, не могут обеспечить такие высокие уровни антибиотика. Кроме того, этот тип лечения должен выполняться дантистом.
Некоторые пациенты с повторяющимся периодически афтозным стоматитом реагировали на лечение солями металлов, такими как сульфат цинка или алюминий субсоль сахароза-8-сульфат (sucralfate). Комбинации солей металла с антибиотиками оказались эффективными для лечения некоторых форм язв, таких как желудочно-кишечные язвы, генерированные, например, Helicobacter pyroli. Защитные биоадгезивные гидрогелевые комочки, полученные из целлюлозы, использовали для ослабления боли от язвы полости рта и сокращения времени заживления, но комочки, сами по себе, не направлены на инфекционный компонент афтозного стоматита. Следовательно, эти рекомендованные лечения не отвечают в достаточной степени потребностям многих пациентов с афтозными язвами.
Сущность изобретения
Принимая во внимание вышеупомянутое, цель этого изобретения состоит в разработке эффективного местного лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта. Эта цель достигается посредством нового лекарственного средства в форме порошка, или предпочтительно, пастилки. Пастилка или порошок включает сухую дозу антибиотика, которая, при местном применении доставляет непосредственно к язве супратерапевтический уровень антибиотика, т. е. дозу антибиотика, которая существенно выше, чем уровни доз, достигаемые в тех случаях когда антибиотик доставляется к язве через кровь посредством обычного всасывания через желудочно-кишечный тракт, внутримышечного или внутривенного введения антибиотика. Таким образом, это лекарственное средство направлено на решение проблем, связанных с предшествующими лекарственными средствами для лечения афтозного стоматита. Антибиотик может представлять собой один из известных пенициллинов, антибиотиков бета-лактама, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, макролидов, ванкомицин, бацитрацин, хлорамфеникол и их соли и смеси из этого.
Принимая во внимание вышеупомянутое, цель этого изобретения состоит в разработке эффективного местного лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта. Эта цель достигается посредством нового лекарственного средства в форме порошка, или предпочтительно, пастилки. Пастилка или порошок включает сухую дозу антибиотика, которая, при местном применении доставляет непосредственно к язве супратерапевтический уровень антибиотика, т. е. дозу антибиотика, которая существенно выше, чем уровни доз, достигаемые в тех случаях когда антибиотик доставляется к язве через кровь посредством обычного всасывания через желудочно-кишечный тракт, внутримышечного или внутривенного введения антибиотика. Таким образом, это лекарственное средство направлено на решение проблем, связанных с предшествующими лекарственными средствами для лечения афтозного стоматита. Антибиотик может представлять собой один из известных пенициллинов, антибиотиков бета-лактама, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, макролидов, ванкомицин, бацитрацин, хлорамфеникол и их соли и смеси из этого.
Предпочтительно, пастилка или порошок содержит эффективное количество соли или оксида соединений поливалентного металла, такого как магний, цинк, кальций, алюминий, висмут, титан и медь, или их смесей. Идеально, соединение поливалентного металла доставляется к язве в концентрации достаточно высокой, такой что, когда пастилка или порошок растворяется в слюне по месту расположения язвы, оно образует защитный барьер по всей поврежденной поверхности афтозной язвы.
В этом направлении, другой целью данного изобретения является разработка способа лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта, включающего введение непосредственно местно одного или обоих из вышеописанных пастилки или порошка, содержащих сухую дозу антибиотика, или предпочтительно, композицию, содержащую антибиотик и ионы поливалентного металла.
Другой целью данного изобретения является разработка способа создания защитного барьера непосредственно по всей поврежденной поверхности афтозной язвы, где соединение поливалентного металла доставляют непосредственно к язве из пастилки или порошка, и где указанное соединение поливалентного металла образует защитное барьерное покрытие.
Эти и другие цели изобретения более детально описываются в подробном описании изобретения, представленном ниже.
Подробное описание изобретения
Как упомянуто выше, это изобретение относится к твердой лекарственной форме местного лекарственного средства против афтозной язвы в виде пастилки или порошка, содержащей супратерапевтически высокую дозу одного или нескольких антибиотиков. Предпочтительно, пастилка или порошок дополнительно включает в себя одно или несколько соединений поливалентного металла. Могут быть включены и другие соединения, такие как неактивные связующие вещества, которые значимо не мешают проявлению эффективности или активности антибиотика.
Как упомянуто выше, это изобретение относится к твердой лекарственной форме местного лекарственного средства против афтозной язвы в виде пастилки или порошка, содержащей супратерапевтически высокую дозу одного или нескольких антибиотиков. Предпочтительно, пастилка или порошок дополнительно включает в себя одно или несколько соединений поливалентного металла. Могут быть включены и другие соединения, такие как неактивные связующие вещества, которые значимо не мешают проявлению эффективности или активности антибиотика.
Что касается пастилки или порошка, теперь возможно обеспечение способа доставки сухой и супратерапевтической дозы антибиотика непосредственно к язвенной слизистой оболочке афтозной язвы.
Форма пастилки настоящего изобретения является предпочтительной по сравнению с порошком, так как легче непосредственно наносить антибиотик в концентрированных уровнях на язву.
Пероральные шарики (пилюли) с высокой дозой терапевтических средств известны в данной области техники, и они описаны Kristensen и др. в Пат. США 5476667 и Goede и др. в Пат. США 5503845. Перорально вводимые антибиотики также общеизвестны в данной области техники, в виде гранул, раскрытые Khan и др. в Пат. США 4177254, и в виде капсул и таблеток, раскрытые Kim в Пат. США 5049384. Все из этих антибиотических лекарственных средств предназначены для всасывания через желудочно-кишечный тракт. Описания вышеупомянутых патентов включены здесь в качестве уровня техники.
Изобретение обеспечивает твердую лекарственную форму антибиотиков, и эта твердая форма противоязвенного лекарственного средства состоит из тонкоизмельченных лекарственных порошков одного или нескольких антибиотиков, которые могут быть спрессованы в форме пастилок или могут храниться в форме порошка. Антибиотик может представлять собой любое из противомикробных средств, полученных с помощью грибков, бактерий, растений, путем химического синтеза, или с помощью техники генной инженерии, которые имеют бактерицидные или бактериостатические активности в водных растворах против условно-патогенной флоры полости рта человека. Противомикробное средство должно действовать, не оказывая отрицательных воздействий на человеческие ткани, и не должно ухудшать регенерацию ткани. Предпочтительно, выбранный антибиотик должен быть лишен неприятного вкуса или запаха. Антибиотик включает представитель, выбранный из группы, состоящей из пенициллинов, антибиотиков бета-лактама, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, макролидов, ванкомицина, бацитрацина, хлорамфеникола и их солей. Предпочтительно, антибиотик представляет собой пенициллин. Другим предпочтительным антибиотиком является тетрациклин.
Пастилка и порошок этого изобретения состоят, в основном, из чистого, активного кристаллического порошка, по крайней мере, одного антибиотика, тем самым облегчая доставку к язве наиболее высокой возможной концентрации антимикробного средства (средств). Для инициирования лечения пастилка или небольшое количество порошка, содержащие (например, предпочтительно около 10-200 мг, и наиболее предпочтительно около 50 мг) антибиотики, могут быть механически приведены в контакт с афтозной язвой слизистой оболочки полости рта. Пастилка или порошок могут быть механически направлены в место, например, пальцами. После приведения в контакт с афтозной язвой пастилка или порошок могут поддерживаться в этом положении языком, разрешая пастилке или порошку полностью раствориться в слюне, идеально за период времени от около 5 до около 15 минут. Непосредственное высвобождение содержимого пастилки или порошка на язвенную слизистую оболочку полости рта создает необычно высокий (т. е. супратерапевтический) уровень концентрации антибиотика у основания язвы. Таким образом, в отличие от предшествующих лечений язвенных поражений жидкостью или таблеткой, которые использовали умеренные количества антибиотиков, предполагаемых для глотания на некоторой стадии, данное изобретение обеспечивает уникальный подход к лечению афтозных язв, включающий локальную внутриротовую обработку высокой концентрацией сухих терапевтических средств в форме пастилки или порошка.
Путем создания супратерапевтически высокого уровня антибиотика на поверхности язвы, необычно высокий концентрационный градиент способствует диффузии водорастворимых молекул антибиотика через мембрану, покрывающую язву, в более глубоко расположенные воспаленные ткани, достигая там концентрации, которая существенно выше, чем уровни антибиотиков, которые могут быть достигнуты через кровоток посредством обычного всасывания (абсорбции) через желудочно-кишечный тракт или посредством парентерального введения. Предпочтительно, пастилка или порошок при растворении в слюне в месте расположения язвы, при максимальном уровне непосредственно доставляет, по крайней мере, около 400 мг антибиотика на 1 мл слюны и поддерживает локальную активность антибиотика в течение, по крайней мере, приблизительно 1 часа, и предпочтительно при 1 концентрации, по крайней мере, около 2,5 мг антибиотика на 1 мл слюны.
Например, в тех случаях когда антибиотиком является пенициллин, начальная максимальная концентрация пенициллина в слюне по месту расположения язвы может составлять около 800000 Единиц на 1 мл слюны, и локальная минимальная концентрация пенициллина в слюне по месту расположения язвы может быть около 4000 Единиц на 1 мл слюны в течение приблизительно 1 часа. В тех случаях когда антибиотиком является гидрохлорид окситетрациклина, начальная максимальная концентрация гидрохлорида окситетрациклина в слюне по месту расположения язвы может быть около 400-800 мг на 1 мл слюны, и локальная минимальная концентрация гидрохлорида окситетрациклина в слюне по месту расположения язвы может быть около 8 мг на 1 мл слюны в течение приблизительно 1 часа.
Предпочтительно, пастилка/порошок с антибиотиком содержит эффективное количество одних или нескольких безвредных соединений поливалентного металла. Некоторые соединения поливалентного металла используют в фармацевтических областях как смазки для приготовления пероральных таблеток, как раскрыто, например, Dobrotvorsky и др. в Пат. США 5534262. Однако после высвобождения из таблетки изобретения соединения поливалентного металла образуют защитный барьер на основании афтозной язвы. Помимо образования физического барьера, которым оно защищает язвенную ткань, ион поливалентного металла, освобождаемый из соединения поливалентного металла, также промотирует заживление язвенной ткани, индуцируя миграцию и суммарную фагоцитарную активность различных типов клеток при заживлении раны. Например, макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки, завербованные ионами металла в поврежденной ткани полости рта, фагоцитируют вторжение микроорганизмов, устанавливают внеклеточные матрицы и промотируют образование новых сосудов в тканях (реваскуляризацию). Эти известные принципы раскрыты, например, в J. Clin. Invest. (1995). 95(1): 227-233 и Kitasato Arch. Exp. Med. (1991), 64(4): 263-269, содержание которых включено здесь в качестве уровня техники.
Соединение поливалентного металла включает соль или оксид представителя, выбранного из группы металлов, состоящей из магния, цинка, висмута, кальция, алюминия, титана и меди. Предпочтительно, соединение поливалентного металла представляет собой соль металла жирной кислоты, такую как стеарат, цитрат, бензоат, хлорид или сульфат, или соль другой органической или неорганической кислоты. Более предпочтительно, соединение поливалентного металла представляет магниевую или цинковую соль жирной кислоты. Соединение металла может быть оксидом, хотя последний обычно является более раздражающим для нормальной слизистой оболочки полости рта, чем соли жирных кислот.
Как упомянуто выше, соединение поливалентного металла предпочтительно доставляется в концентрации достаточно высокой, такой что, когда пастилка или порошок растворяется в слюне по месту расположения язвы, оно образует защитный барьер по всей язве. Это осуществляется лучше всего, когда соединение металла доставляется к месту расположения язвы в концентрации около 2-50 мг (предпочтительно 10 мг) на 1 мл слюны. Для этой цели, предпочтительно, чтобы количество соединения поливалентного металла в пастилке или порошке находилось в диапазоне около 0,2-5 мг. Наиболее предпочтительным соединением поливалентного металла является стеарат магния, присутствующий в диапазоне от около 0,5 до около 2,0 мг. Могут использоваться более высокие концентрации стеарата магния, но такие уровни почти всегда раздражают слизистую оболочку полости рта. Соединение поливалентного металла после освобождения из пастилки или порошка, контактирующих с афтозной язвой, достигает суспендированной концентрации около 10 мг/мл в слюне. Стеарат магния и стеарат цинка использовали в порошках для присыпки кожи, поскольку они не "смачиваются" влагой и позволяют просачивание и испарение. В настоящем изобретении, стеарат магния выбран в качестве средства, которое образует защитную мембрану на поверхности язвы, разрешая антибиотикам диффундировать в воспаленные ткани.
В одном предпочтительном варианте воплощения, антибиотиком является пенициллин и соединением поливалентного металла является стеарат магния. В таком случае, предпочтительно чтобы количество пенициллина в пастилке или порошке составляло около 50 мг и количество стеарата магния составляло около 1,0 мг.
В другом предпочтительном варианте воплощения, антибиотиком является тетрациклин и соединением поливалентного металла является стеарат магния. Здесь, предпочтительно чтобы количество тетрациклина в пастилке или порошке составляло около 50 мг и количество стеарата магния составляло около 1,0 мг.
Изобретение может дополнительно включать неактивные связующие вещества, обычно используемые в фармацевтических составах. Примеры включают полимерные связующие вещества, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксицеллюлоза. Другие примеры включают синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, смолы, крахмалы, лактоза, сахароза и другие связующие вещества, обычно известные в данной области техники.
Изобретение предпочтительно назначают четыре раза в день после приема пищи и до того, как лечь спать. Тщательная чистка зубов рекомендуется до прикладывания пастилки или порошка на афтозную язву. Когда изобретение применяют должным образом как описано, болезненное ощущение афтозной язвы обычно заметно уменьшается через 24 часа и исчезает через приблизительно два дня, и язва заживляется за время приблизительно от двух до четырех дней, вместо обычного течения излечения приблизительно от одной до трех недель, или более длительного.
Существо изобретения видно из нижеследующих не ограничивающих его примеров 1-3, представленных в табл. 1-3.
В табл. 1 представлены реагенты, применяемые для приготовления пастилок пенициллин/стеарат магния. Реагенты смешивают в приведенном соотношении в порошковой форме, с адекватным количеством влаги, добавляемой для того, чтобы обеспечить осуществление стандартного фармацевтического прессования композиции в пастилки весом около 73 мг. Произвольно выбранные пастилки-образцы измельчают и суспендируют в 2 мл дважды дистиллированной воды, получая нейтральную кислотность рН 6,8-7,2. После помещения в постоянное местоположение полости рта человека каждая терапевтическая пастилка должна полностью дезинтегрировать в слюне за период времени от около 10 до около 15 минут, не вызывая десквамативных повреждений или эрозию в неповрежденной слизистой оболочке полости рта.
Пациентам с афтозными язвами рекомендуется почистить щеткой свои зубы, чтобы избавить их от остатков пищи, и прополоскать рот водой до начала обработки. Одну пастилку пенициллин/стеарат магния помещают в рот пациентов непосредственно на язвенное поражение. Пастилка растворяется или распадается в минимальном количестве слюны непосредственно на язве за период времени не более чем 15 минут, предпочтительно за период приблизительно от 8 до 12 минут. Пациентам рекомендуют выдерживать ингредиенты распавшейся пастилки в месте повреждения как можно дольше. После каждой обработки воздерживаются от приема пищи и напитков в течение одного часа. Если присутствуют многочисленные афтозные язвы, то для лечения каждой язвы требуется одна пастилка. Местное лечение проводят 4 раза в день, например, после завтрака, после ленча, после обеда и перед тем, как лечь спать на протяжении не больше, чем 4-х дней. Во время первого применения, некоторые пациенты чувствовали слабое ощущение жжения на язве, так как поврежденные поверхности язв не защищены от раздражения. Ощущение жжения уменьшается с последующими применениями. Болезненные симптомы заметно снижаются спустя 24 часа. Пролеченные язвы обнаруживают видимые признаки заживления через 2 дня.
Например, первый признак заживления обычно проявляется в побледнении гиперемичной зоны на периферии язвы и уменьшении отека в основании язвы. Мембрана, покрывающая язву, становится более тонкой, более прозрачной, более перламутрово-белой вместо серовато-желтовато-белой до применения и контакта с пастилкой. Этот процесс заживления можно наблюдать через 24-48 часов после первого медикаментозного лечения, который продолжается до тех пор, пока беловатая мембрана не отслоится полностью и не заменится на вновь регенерировавшую, расположенную непосредственно ниже слизистую оболочку. Одновременно уменьшается размер язвы.
Однако основной процесс заживления происходит под мембраной в основании язвы. После 4 дней лечения пенициллином обычно остаются только остатки тонкой перламутрово-беловатой мембраны, если таковые вообще имеют место, покрывая недавно заживленную язву с не полностью регенерированным эпителием на поврежденной поверхности. Вдобавок к этому, не наблюдалось побочных реакций стоматита или изменения цвета языка.
Проводят определение количества бактерий в слюне, взятой из полости рта пяти пациентов около язвы. Образцы слюны объемом 10 микролитров отбирают пипеткой непосредственно перед и спустя 24 часа после начала лечения пенициллиновой пастилкой, и каждый образец слюны размазывают по поверхности 10-см чашки Петри с кровяным агаром. Инокулированные чашки Петри инкубируют анаэробно при 37oС и наблюдают через 18 и 42 часа. Чашки, инокулированные образцами слюны, отобранными перед обработкой, всегда показывали многочисленные бактериальные колонии, в пределах от 50 до больше, чем 300, по количеству, включая Neisseriae, Bacteroides, Fusibacteria, Streptococcus viradans, Diphteroids, Non-Group A Streptococci, Proteus mirabilis, и Staphylococcus aureas. Спустя 24 часа после лечения пенициллином, никаких бактериальных колоний, кроме случайных грибковых колоний дрожжевой формы, не наблюдалось после инкубации, что указывает на полное ингибирование условно-патогенных патогенных бактерий в слюне пациентов при лечении супратерапевтической дозой пенициллина.
Применение пастилок пенициллин/стеарат магния вышеупомянутым способом создает супратерапевтическую концентрацию пенициллина на поврежденной поверхности афтозной язвы. Предполагая, что пастилка растворяется в 0,1 мл слюны локально на язве, начальная концентрация пенициллина должна была бы достигать значения вплоть до 500 мг/мл, а начальная концентрация стеарата магния 10 мг/мл. Под влиянием этой экстраординарно высокой концентрации пенициллина G или пенициллина V большинство микроорганизмов нормальной флоры не может выжить или продолжать размножаться, что позволяет протекать процессам регенерации ткани под покрытием защитного барьера, образованным стеаратом магния.
Локальную концентрацию пенициллина в слюне определяют следующим образом.
Одну пастилку, содержащую 50 мг пенициллина G, помещают в борозду между низшей десной и слизистой оболочкой щеки пациента, чтобы она растворилась в минимальном количестве слюны. Из этой выделенной полости слюну не глотают, и она не должна разбавляться избыточной слюной из других частей рта в течение одного часа. Два образца слюны отбирают на анализ, чтобы определить максимальную и минимальную локальные концентрации пенициллина во время лечения лекарственным средством на протяжении одного часа. В момент времени, когда пастилка полностью растворится и спустя один час после этого, аликвоты объемом 10 микролитров отбирают пипеткой из этого кармана раствора слюны в месте лечения лекарственным средством, представляющие максимальный уровень и минимальный уровень концентрации антибиотика, и переносят в 10 мл дистиллированной воды, получая разбавление 1:1000, и в 1 мл дистиллированной воды, получая разбавление 1: 100, соответственно. Разбавленные растворы слюны с антибиотиком пропускают через стерильный бактериальный фильтр, чтобы удалить любые бактериальные или грибковые загрязняющие примеси флоры полости рта.
Для определения максимальной концентрации, 1 мл свободного от бактерий фильтрата еще разбавляют 9 мл питательного бульона, достигая разбавления слюны 1: 10000. Затем делают серийное двукратное разбавление этого 1:10000 разбавленного образца слюны равным объемом питательного бульона в ряде тест-пробирок, получая серию 1 мл аликвот питательного бульона, в которых слюна разбавляется в 20000, 40000, 80000, 160000, 320000, 640000, 1280000 и 2560000 раз, соответственно. Один мл питательного бульона, который был только что инокулирован молодой культурой стандартного штамма Staphylococcus aureus (ATCC 29213), имеющего известную минимальную ингибирующую концентрацию (МИК, MIC) в диапазоне 0,25-2 единиц пенициллина/мл, добавляют в каждую тест-пробирку. Таким образом конечные разбавления образца слюны находились в диапазоне от 1/40000 до 1/5120000.
Для определения минимальной концентрации, 1 мл 1:100 разбавленного фильтрата слюны используют полностью для приготовления серийных разбавлении так, чтобы конечные разбавления образца слюны в конечной культуре для испытания находились в диапазоне от 1/4 000 до 1/256 000.
В качестве контрольных стандартов, ряд тест-пробирок, содержащих 1 мл питательного бульона с различными концентрациями калийной соли пенициллина G в пределах от 0,1 единиц до 10 единиц/мл, аналогично смешивают с равным объемом питательного бульона, только что инокулированного стандартной культурой Staphylococcus aureus. Как тест-пробирки, так и пробирки с контрольным стандартом инкубируют при 37oС в течение 18 часов. Среди тест-пробирок, не показывающих явного доказательства бактериального роста, одна, содержащая наибольшее разбавление слюны, и одна, содержащая наименьшее количество пенициллина G, рассматриваются как имеющие идентичную концентрацию пенициллина, т.е. МИК (MIC)) Стафилококка aureus.
В трех экспериментах, проведенных как описано выше, установлено, что МИК (MIC) пенициллина G для стандартного штамма Staphylococcus aureus (ATCC 29213) согласованно равна 1 единица/мл. Максимальные финальные разбавления слюны в питательном бульоне, где бактерии не дали роста, как установлено, составляют 1/640000, 1/1280000 и 1/640000 для образцов с максимальной концентрацией, и составляют 1/4000, 1/16000 и 1/64000 для образцов с минимальной концентрацией, соответственно. Следовательно, пришли к выводу, что начальная максимальная локальная концентрация пенициллина, хотя антибиотик мог не находиться строго в форме раствора, достигает 640000-1280000 единиц/мл в слюне в месте проведения локального медикаментозного лечения, когда пастилке позволяли раствориться в слюне выделенной полости рта непосредственно над афтозной язвой, или около 800000 единиц/мл, эквивалент 500 мг/мл пенициллина G. Так как пастилка содержит 50 мг пенициллина, можно сделать вывод, что пастилка растворяется в приблизительно 0,1 мл слюны во время своего полного растворения. В конце обработки лекарственным средством на протяжении одного часа, концентрация пенициллина заметно уменьшается до нижнего уровня 4000-64000 единиц/мл, или 2,5-40 мг/мл. Эта разница в результатах возможно обусловлена факторами неконтролируемого разбавления в полости рта у тестируемых субъектов или различными скоростями деградации лекарственного средства во рту различных индивидуумов.
Для сравнения, после разовой дозы внутривенного введения пенициллина G, как сообщается в литературе в медицинской практике обычно 500 мг, средний максимальный уровень в крови составляет около 16 мкг/мл, или около 26 единиц/мл. Парентеральное введение более высоких доз может быть опасно и обычно не приводит к повышению уровней антибиотика в крови или ткани из-за быстрого клиренса почками. Следовательно, теоретически невозможно доставить пенициллин в слизистую оболочку полости рта при концентрации даже 100 единиц/мл при помощи стандартных формы лекарственного средства посредством всасывания (абсорбции) через желудочно-кишечный тракт, посредством внутримышечного или внутривенного введения.
Таким образом, делается вывод, что применение описанной в этом изобретении пастилки с 50 мг пенициллина в качестве местного лекарственного средства для лечения афтозного стоматита может обеспечить в месте поражения локальную максимальную концентрацию пенициллинов около 800000 единиц/мл, или 500 мг/мл, и локальную минимальную концентрацию около 4000 единиц/мл/ или 2,5 мг/мл. Этот уровень концентрации антибиотика, который может поддерживаться в течение, по крайней мере, одного часа, приблизительно в от 150 до 30000 раз выше наивысшего уровня в крови, который может быть достигнут обычными маршрутами медикаментозного лечения через желудочно-кишечную абсорбцию, или посредством внутримышечных или внутривенных инъекций.
В табл. 2 представлены реагенты, используемые для синтеза пастилок окситетрациклин/стеарат магния. Пастилки с гидрохлоридом окситетрациклина получают, как описано в Примере 1. Эти пастилки предназначены для пациентов, страдающих аллергией на пенициллины.
В тех случаях когда пастилки гидрохлорид тетрациклина/стеарат магния применяют способом, описанным в Примере 1, необычно высокие концентрации антибиотика освобождаются на поврежденной поверхности язв, подвергаемых лечению. Предполагая, что пастилка растворяется в 0,1 мл слюны, максимальная концентрация окситетрациклина должна находиться в диапазоне около 400-800 мг/мл локально в месте расположения язвы, а максимальная концентрация стеарата магния 10 мг/мл.
С целью определить начальную максимальную концентрацию и минимальную концентрацию гидрохлорида окситетрациклина в выделенной полости слюны спустя один час после того, как пастилка, содержащая 50 мг антибиотика, грубо растворится в борозде между нижней десной и слизистой оболочкой щеки, проектируется и проводится на двух субъектах эксперимент, аналогичный описанному в примере 1. Конечные концентрации окситетрациклина в контрольном стандартном питательном бульоне составляли 0,25 мкг/мл, 0,5 мкг/мл, 1,0 мкг/мл, 2,0 мкг/мл, 4,0 мкг/мл, и 8,0 мкг/мл. Конечные разбавления образца слюны были 1/50000, 1/100000, 1/200000, 1/400000, 1/800000 и 1/1600000 для тест-пробирок с максимальной концентрацией и 1/4000, 1/8000, 1/16000 и 1/32000 для тест-пробирок с минимальной концентрацией. В качестве стандартного испытываемого микроорганизма использовали также Staphylococcus aureus (АТСС 29213). Результаты показали, что этот организм демонстрирует чувствительность к гидрохлориду окситетрациклина при МИК 1 мкг/мл. Согласно методологии, описанной в общих чертах выше, в этих двух экспериментах начальные максимальные концентрации гидрохлорида окситетрациклина в слюне, как было рассчитано, равны 400 и 800 мг/мл и минимальные концентрации равны 8 и 8 мг/мл.
В медицинской литературе, сообщалось, что после внутривенного введения 200 мг тетрациклинов, средний максимальный уровень в крови обычно достигает 4 мкг/мл. Внутривенные инъекции более высоких доз тетрациклинов не рекомендуются из-за нежелательных побочных действий и осложнений. В тех случаях когда пастилку с антибиотиком этого изобретения изготовляют из 50 мг гидрохлорида окситетрациклина, которые не могут быть безопасно инъецированы в разовой большой дозе, преимущество поразительно. Минимальная и максимальная концентрации приблизительно в от 2000 до 100000 раз выше максимального уровня в крови, обычно цитируемого в медицинской литературе. Изобретатель полагает, что этот супратерапевтический уровень антибиотиков, доставляемый непосредственно поверх язвенного поражения, является одной из причин успеха при использовании этой твердой лекарственной формы лекарственного средства для лечения афтозного стоматита.
В табл. 3 представлены ингредиенты, объединяемые для получения заявляемого порошка пенициллин/стеарат магния. Вышеупомянутые ингредиенты находятся в форме тонкоизмельченного порошка, которые смешивают. Аликвота порошка массой 60 мг, суспендированная в 2 мл дважды-дистиллованной воды, должна давать нейтральную кислотность рН 7,0+/-0,2, и не должна вызывать десквамативных повреждений или эрозию при нанесении на локализованное пятно диаметром около 5 мм на неповрежденной слизистой оболочке рта.
Этот состав обычно используют для детей, которые могут быть не способны использовать пенициллиновые пастилки согласно инструкциям, представленным в Примере 1. Вместо этого, аппликатор (такой как, например, маленький легковскрываемый пакет) или палец взрослого обычно используют для нанесения лекарственного порошка в количестве от 30 до 60 мг непосредственно на афтозную язву четыре раза в день после приемов пищи и питья.
Если имеются множественные афтозные язвы во рту и они расположены далеко друг от друга, то для обработки каждой язвы требуется одна доза порошка. Пациент не получает никакой пищи или напитка на протяжении одного часа. Если язва не показывает никакого признака излечения через четыре дня, врачу следует провести дополнительное исследование на выявление заболеваний/ исключая афтозный стоматит.
Вспомогательная литература, цитируемая в этом описании, включена здесь в качестве уровня техники.
Хотя настоящее изобретение описано в связи с тем, что оно, как предполагается, является реализуемым в настоящее время и на предпочтительных вариантах его осуществления, подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается или не сужается изложенными вариантами осуществления, а, напротив, предполагается, что оно охватывает различные модификации и эквивалентные структуры его, не выходящие за пределы существа и объема нижеследующей формулы изобретения.
Таким образом, следует иметь в виду, что специалистам в данной области техники очевидно внесение изменений в описанное изобретение, не выходящих за рамки новых особенностей настоящего изобретения, и подразумевается, что такие изменения делаются в пределах объема формулы изобретения.
Литература
International Pharmacopoeia, Vol. I, II, (Eds. Osol A and Farrar GE), pp. 1007-1008. J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1955.
International Pharmacopoeia, Vol. I, II, (Eds. Osol A and Farrar GE), pp. 1007-1008. J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1955.
Oral Pathology. (Eds. Thomas KH and Goldman HM), p.1068. The C. V. Mosby Co., St. Louis, 1960.
The Use of Antibiotics. (Eds. Kucers A and Bennett N), p.16-18. J.B. Lippincott, Philadelphia, 1987.
Gastrointestinal Disease, Pathophysiology/Diagnosis/Management, (Eds. Sleisenger MH and Fordtran JS), p. 273. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1993.
Nelson Textbook of Pediatrics, (Behrman RE, Kliegman RM, and AM), p. 1889. W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1996.
The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Eds. Gilman AG, Goodman LS, Gilman A), p.1136. Macmillan Publishing Co., New York, 1980.
Merck manual of Diagnosis and Therapy, (Eds. Berkow R and Talbott JH), p. 1667, Merck & CO., Inc., Rahway, New Jersey, 1977.
J. Clin. Invest. (1995), 95(1): 227-233.
Kitasato Arch. Exp. Med. (1991), 64(4):263 269.
Claims (44)
1. Способ лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта, включающий непосредственно местное применение пастилки или порошка, включающей в себя сухую дозу антибиотика, выбранного из группы, состоящей из пенициллинов, антибиотиков бета-лактама, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, макролидов, ванкомицина, бацитрацина, хлорамфеникола и их солей и их смесей.
2. Способ по п. 1, где активность антибиотика сохраняется локально на язве в течение приблизительно 1 ч.
3. Способ по п. 1, где пастилка или порошок при максимальном растворении в слюне по месту расположения язвы непосредственно доставляет, по крайней мере, около 400 мг антибиотика на 1 мл слюны.
4. Способ по п. 1 или 3, где пастилка или порошок при растворении в слюне по месту расположения язвы поддерживает активность антибиотика, по крайней мере, около 2,5 мг антибиотика на 1 мл слюны в течение, по крайней мере, около 1 ч.
5. Способ по п. 1, где пастилка или порошок при применении непосредственно к афтозной язве растворяется в слюне за период времени от около 5 до около 15 мин.
6. Способ по п. 1, где сухая лекарственная форма представляет собой пастилку.
7. Способ по п. 1, где количество антибиотика в пастилке или порошке составляет около 50 мг.
8. Способ по п. 1, где антибиотик представляет собой пенициллин, или тетрациклин, или их смесь.
9. Способ по п. 1, где антибиотиком является пенициллин и начальная максимальная концентрация пенициллина в слюне по месту расположения язвы составляет около 800000 Единиц на 1 мл слюны.
10. Способ по п. 9, где локальная минимальная концентрация пенициллина в слюне по месту расположения язвы становится равной около 4000 Единиц на 1 мл слюны в течение приблизительно 1 ч.
11. Способ по п. 1, где антибиотиком является гидрохлорид окситетрациклина и начальная максимальная концентрация гидрохлорида окситетрациклина в слюне по месту расположения язвы находится в диапазоне около 400-800 мг на 1 мл слюны.
12. Способ по п. 11, где локальная минимальная концентрация гидрохлорида окситетрациклина в слюне по месту расположения язвы составляет около 8 мг на 1 мл слюны в течение около 1 ч.
13. Способ по п. 1, где пастилка или порошок дополнительно включает эффективное количество соли или оксида соединения поливалентного металла, выбранного из группы, состоящей из магния, цинка, кальция, алюминия, висмута, титана и меди и их смесей.
14. Способ по п. 13, где соединение поливалентного металла доставляется в концентрации достаточно высокой, при которой образуется защитный барьер по всей язве, когда пастилка или порошок растворяется в слюне по месту расположения язвы.
15. Способ по п. 13, где соединение поливалентного металла доставляется к месту расположения язвы в концентрации в диапазоне приблизительно 2-50 мг на 1 мл слюны, когда пастилка или порошок растворяется в слюне по месту расположения язвы.
16. Способ по п. 15, где концентрация соединения поливалентного металла, доставляемого к месту расположения язвы, составляет около 10 мг на 1 мл слюны.
17. Способ по п. 13, где количество соединения поливалентного металла в пастилке или порошке находится в диапазоне около 0,2-5 мг.
18. Способ по п. 13, где соединение поливалентного металла представляет собой стеарат магния.
19. Способ по п. 13, где антибиотик представляет собой пенициллин и соединением поливалентного металла является стеарат магния.
20. Способ по п. 19, где количество пенициллина в пастилке или порошке составляет около 50 мг и количество стеарата магния составляет около 1,0 мг.
21. Способ по п. 13, где антибиотик представляет собой тетрациклин и соединением поливалентного металла является стеарат магния.
22. Способ по п. 21, где количество тетрациклина в пастилке или порошке составляет около 50 мг и количество стеарата магния составляет около 1,0 мг.
23. Местное лекарственное средство для лечения поверхностных афтозных язв в слизистой оболочке полости рта выполнено в виде пастилки или порошка, содержащего сухую дозу около 10-200 мг антибиотика, выбранного из группы, состоящей из пенициллинов, антибиотиков бета-лактама, тетрациклинов, аминогликозидов, цефалоспоринов, макролидов, ванкомицина, бацитрацина, хлорамфеникола и их солей и их смесей.
24. Лекарственное средство по п. 23, где активность антибиотика сохраняется локально на язве в течение приблизительно 1 ч.
25. Лекарственное средство по п. 23, где пастилка или порошок при максимальном растворении в слюне по месту расположения язвы непосредственно доставляет, по крайней мере, около 400 мг антибиотика на 1 мл слюны.
26. Лекарственное средство по п. 23 или 25, где пастилка или порошок при растворении в слюне по месту расположения язвы сохраняет активность антибиотика, по крайней мере, около 2,5 мг антибиотика на 1 мл слюны в течение, по крайней мере, приблизительно 1 ч.
27. Лекарственное средство по п. 23, где пастилка или порошок при применении непосредственно к афтозной язве растворяется в слюне за период времени от около 5 до около 15 мин.
28. Лекарственное средство по п. 23, где сухая лекарственная форма представляет собой пастилку.
29. Лекарственное средство по п. 23, где количество антибиотика в пастилке или порошке составляет около 50 мг.
30. Лекарственное средство по п. 23, где антибиотик представляет собой пенициллин, или тетрациклин, или их смесь.
31. Лекарственное средство по п. 23, где антибиотик представляет собой пенициллин и начальная максимальная концентрация пенициллина в слюне по месту расположения язвы составляет около 800000 Единиц на 1 мл слюны.
32. Лекарственное средство по п. 31, где локальная минимальная концентрация пенициллина в слюне по месту расположения язвы составляет около 4000 Единиц на 1 мл слюны в течение приблизительно 1 ч.
33. Лекарственное средство по п. 23, где антибиотик представляет собой гидрохлорид окситетрациклина и начальная максимальная концентрация гидрохлорида окситетрациклина в слюне по месту расположения язвы находится в диапазоне около 400-800 мг на 1 мл слюны.
34. Лекарственное средство по п. 33, где локальная минимальная концентрация гидрохлорида окситетрациклина в слюне по месту расположения язвы составляет около 8 мг на 1 мл слюны в течение приблизительно 1 ч.
35. Лекарственное средство по п. 23, где пастилка или порошок дополнительно включает эффективное количество соли или оксида соединения поливалентного металла, выбранного из группы, состоящей из магния, цинка, кальция, алюминия, висмута, титана и меди и их смесей.
36. Лекарственное средство по п. 35, где соединение поливалентного металла доставляется в концентрации, при которой образуется защитный барьер по всей язве, когда пастилка или порошок растворяется в слюне по месту расположения язвы.
37. Лекарственное средство по п. 35, где соединение поливалентного металла доставляется к месту расположения язвы в концентрации в диапазоне около 2-50 мг на 1 мл слюны, когда пастилка или порошок растворяется в слюне по месту расположения язвы.
38. Лекарственное средство по п. 37, где концентрация соединений поливалентного металла, доставляемого к месту расположения язвы, составляет около 10 мг на 1 мл слюны.
39. Лекарственное средство по п. 35, где количество соединения поливалентного металла в пастилке или порошке находится в диапазоне около 0,2-5 мг.
40. Лекарственное средство по п. 35, где соединение поливалентного металла представляет собой стеарат магния.
41. Лекарственное средство по п. 35, где антибиотик представляет собой пенициллин и соединением поливалентного металла является стеарат магния.
42. Лекарственное средство по п. 41, где количество пенициллина в пастилке или порошке составляет около 50 мг и количество стеарата магния составляет около 1,0 мг.
43. Лекарственное средство по п. 35, где антибиотик представляет собой тетрациклин и соединением поливалентного металла является стеарат магния.
44. Лекарственное средство по п. 43, где количество тетрациклина в пастилке или порошке составляет около 50 мг и количество стеарата магния составляет около 1,0 м.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/026,901 US5981499A (en) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Lesion-directed antibiotics in dry dosage forms for the treatment of shallow ulcers of the oral mucosa |
US09/026,901 | 1998-02-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000124268A RU2000124268A (ru) | 2002-08-10 |
RU2211022C2 true RU2211022C2 (ru) | 2003-08-27 |
Family
ID=21834443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000124268/14A RU2211022C2 (ru) | 1998-02-20 | 1998-04-30 | Способ лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта и местное лекарственное средство для лечения язв слизистой оболочки рта |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5981499A (ru) |
EP (1) | EP1056442B1 (ru) |
JP (1) | JP2002503684A (ru) |
CN (1) | CN1181821C (ru) |
AT (1) | ATE245967T1 (ru) |
AU (1) | AU762585B2 (ru) |
BR (1) | BR9815780A (ru) |
CA (1) | CA2320731C (ru) |
DE (1) | DE69816870T2 (ru) |
RU (1) | RU2211022C2 (ru) |
WO (1) | WO1999042083A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806036C2 (ru) * | 2018-10-29 | 2023-10-25 | Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф. | Комплексы тетрациклина с устойчивой активностью |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248718B1 (en) * | 1999-08-18 | 2001-06-19 | Atlantic Biomed Corporation | Lesion-directed dry dosage forms of antibacterial agents for the treatment of acute mucosal infections of the oral cavity |
EP1829546A1 (en) * | 1999-09-14 | 2007-09-05 | Mucosal Therapeutics LLC | Formulations containing tetracyclines for treating or preventing mucositis |
AU779450B2 (en) * | 1999-09-14 | 2005-01-27 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
US6946118B1 (en) * | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
US6821953B1 (en) | 1999-12-16 | 2004-11-23 | University Of Southern California | Methods for treating and preventing damage to mucosal tissue |
AU2001274420A1 (en) * | 2000-07-11 | 2002-01-21 | Micio Pharma Chemical Ag | Anhydrous pharmaceutical composition of vancomycin for topical use |
IT1320772B1 (it) * | 2000-11-02 | 2003-12-10 | Proge Farm Srl | Composizione farmaceutica a base di agenti attivi contro la candidaper il trattamento di disturbi della mucosa orale e intestinale |
AU2002248004B2 (en) * | 2001-04-17 | 2006-04-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Agent for prophylaxis or treatment of inflammatory diseases in mucosa or oral cavity and the like |
AU2002312416A1 (en) * | 2001-06-07 | 2003-12-22 | Chiou Consulting, Inc | Compositions and methods for the prophylaxis and treatment of aphthous ulcers and herpes simplex lesions |
TNSN02063A1 (en) * | 2001-07-07 | 2005-12-23 | Egyptian Natural Oil Co Natoil | The medical effect of jojoba oil |
US20060073174A1 (en) * | 2001-08-16 | 2006-04-06 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue |
US6585997B2 (en) | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
US20040029843A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-12 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
US6616923B1 (en) | 2002-07-26 | 2003-09-09 | Chiou Consulting, Inc. | Aqueous compositions for facial cosmetics |
US8524200B2 (en) | 2002-09-11 | 2013-09-03 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
US7258875B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-08-21 | Chiou Consulting, Inc. | Compositions and methods for topical treatment of skin infection |
US20060115266A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-01 | Gil Levi | All-optical protection signaling systems and methods in optical communication networks |
US20060252731A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Pfeiffer David F | Methods of treating recurrent aphthous stomatitis |
JP2010504931A (ja) * | 2006-09-27 | 2010-02-18 | ニコノヴァム エービー | 指向性の使用 |
ITBO20090070A1 (it) * | 2009-02-12 | 2010-08-12 | Monica Bonucci | Farmaco per la stomatite aftosa |
CN103127086A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-06-05 | 吴俊华 | Eryngiolide A在治疗或预防口腔溃疡药物中的应用 |
ES2934605T3 (es) * | 2018-10-29 | 2023-02-23 | Fraunhofer Ges Forschung | Complejos de tetraciclina con actividad sostenida |
EP3646852A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-05-06 | Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand | Tetracycline complexes with sustained activity |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA743895A (en) * | 1966-10-04 | R. Bird Herbert | Feeds for poultry and livestock | |
GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
US4748022A (en) * | 1985-03-25 | 1988-05-31 | Busciglio John A | Topical composition |
US4713243A (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
JPS6330421A (ja) * | 1986-07-23 | 1988-02-09 | Green Cross Corp:The | 口腔部局所投与剤 |
US5049384A (en) * | 1988-07-08 | 1991-09-17 | Kim Young S | Antibacterial composition for medical use and a process for the preparation thereof |
IL95642A0 (en) * | 1989-09-15 | 1991-06-30 | Pehrom Pharmaceutical Corp | Topical preparations for treatment of ulcers and other lesions |
SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
WO1993013756A1 (en) * | 1992-01-10 | 1993-07-22 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu Meditsinsky Nauchno-Proizvodstvennoy Komplex 'biotiki' | Granulated pharmaceutical composition and method of obtaining it |
DE9321574U1 (de) * | 1992-03-11 | 2000-06-29 | Asta Medica Ag | Tabletten, Granulate und Pellets mit hohem Gehalt an Wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste Darreichungsformen |
US5637616A (en) * | 1993-06-18 | 1997-06-10 | Arcturus Pharmaceutical Corporation | Method for treating diseases mediated by proteases |
AU1969595A (en) * | 1994-02-24 | 1995-09-11 | Ddr Enterprises Incorporated | Topical composition for the treatment of aphthous ulcers containing an antimicrobial agent and a corticosteroid |
DE4434929A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-04 | Georgi Dr Med Stankov | Nystatin-Haftsalbe |
GB2290707A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-10 | Georgi Stankov | Pharmaceutical uses of Amphotericin B |
GB2290708A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-10 | Georgi Stankov | Pharmaceutical uses of polyene macrolides |
AU4596796A (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Narayan Krishnarao Athanikar | Concomitant treatment with bismuth and antibacterials |
US5679339A (en) * | 1995-06-27 | 1997-10-21 | Keith; James | Method of using IL-11 for treating spondyloarthropies |
US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
CA2154103C (en) * | 1995-07-18 | 1998-02-24 | Samuel Simon Asculai | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain |
-
1998
- 1998-02-20 US US09/026,901 patent/US5981499A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-30 RU RU2000124268/14A patent/RU2211022C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 WO PCT/US1998/008661 patent/WO1999042083A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-30 DE DE69816870T patent/DE69816870T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-30 JP JP2000532100A patent/JP2002503684A/ja active Pending
- 1998-04-30 AU AU71697/98A patent/AU762585B2/en not_active Ceased
- 1998-04-30 EP EP98918854A patent/EP1056442B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-30 AT AT98918854T patent/ATE245967T1/de active
- 1998-04-30 CA CA002320731A patent/CA2320731C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-30 BR BR9815780-9A patent/BR9815780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 CN CNB981163912A patent/CN1181821C/zh not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
РАБИНОВИЧ И.М., БАНЧЕНКО Г.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта. Ж. "Клиническая стоматология". №3, 1998, с.28. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806036C2 (ru) * | 2018-10-29 | 2023-10-25 | Фраунхофер-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Ангевандтен Форшунг Е.Ф. | Комплексы тетрациклина с устойчивой активностью |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1056442B1 (en) | 2003-07-30 |
DE69816870T2 (de) | 2004-05-19 |
EP1056442A1 (en) | 2000-12-06 |
AU7169798A (en) | 1999-09-06 |
ATE245967T1 (de) | 2003-08-15 |
AU762585B2 (en) | 2003-06-26 |
WO1999042083A1 (en) | 1999-08-26 |
CA2320731A1 (en) | 1999-08-26 |
DE69816870D1 (de) | 2003-09-04 |
US5981499A (en) | 1999-11-09 |
CN1181821C (zh) | 2004-12-29 |
CA2320731C (en) | 2007-04-17 |
BR9815780A (pt) | 2001-11-20 |
CN1226425A (zh) | 1999-08-25 |
JP2002503684A (ja) | 2002-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2211022C2 (ru) | Способ лечения поверхностных афтозных язв на слизистой оболочке полости рта и местное лекарственное средство для лечения язв слизистой оболочки рта | |
US5559096A (en) | Pharmaceutical compositions against gastric disorders | |
US4307075A (en) | Topical treatment of aphthous stomatitis | |
US5648399A (en) | Liquid polymer composition and method of use | |
EP0404558B1 (en) | Liquid polymer composition, and method of use | |
KR20050007585A (ko) | 아프타 궤양 및 단순 헤르페스 병변의 예방 및 치료조성물 및 방법 | |
US6248718B1 (en) | Lesion-directed dry dosage forms of antibacterial agents for the treatment of acute mucosal infections of the oral cavity | |
RU2075965C1 (ru) | Средство для лечения заболеваний полости рта | |
Hoppe et al. | Randomized comparison of two nystatin oral gels with miconazole oral gel for treatment of oral thrush in infants | |
JPH06503806A (ja) | 胃腸疾病を処置するための5―ジフルオロメトキシ―2―[(3,4―ジメトキシ―2―ピリジル)メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール及び抗ヘリコバクター剤含有医薬組成物 | |
JP2983335B2 (ja) | ホスホマイシン及びその医薬的に許容可能な塩の局所瘢痕形成剤としての使用 | |
JP4791358B2 (ja) | 真菌の重感染と真菌の再発の処置のためのアスコルビン酸を含んでなる製薬学的組成物 | |
MXPA00008143A (en) | Antibiotics in dry dosage forms for the treatment of shallow ulcers of the oral mucosa | |
Epstein | The painful mouth: mucositis, gingivitis, and stomatitis | |
Boddu et al. | Excipients and non-medicinal agents as active pharmaceutical ingredients | |
RU2120293C1 (ru) | Противовоспалительное средство | |
RU2238742C2 (ru) | Способ лечения и профилактики рецидивов неосложненных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки | |
WO1997009988A1 (en) | A biologically active preparation containing vinylene ethonium and decamethoxin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140501 |