RU2203278C2 - Method of synthesis of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzo- thiadiazole - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology. SUBSTANCE: invention relates to method of synthesis of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole by reduction of 5-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole with pickled iron taken in the amount 2.3-2.5 mole per 1 mole of 5-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole at temperature 75-80 C in isopropyl alcohol medium. Reaction mixture is treated with alkaline agent aqueous solution, formed iron slime is separation by filtration and isopropanol solution is cleared with activated carbon and diluted with water followed by filtration and drying the isolated product. Method provides increase of yield of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole. EFFECT: simplified method, increased yield. 2 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к получению 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, являющегося исходным веществом синтеза лекарственного препарата тизанидина. The present invention relates to organic chemistry, in particular to the production of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole, which is the starting material for the synthesis of the drug tizanidine.

Описано получение 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола восстановлением 5-xлop-4-нитpo-2,1,3-бензотиадиазола (B.Г.Пecин, А.М.Халецкий. ЖОХ, 1957, т. 27, 9, с. 2599). The preparation of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole by reduction of 5-chlorop-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole has been described (B.G. Pecin, A.M. Khaletsky. ZhOKh, 1957, t. 27, 9, p. 2599).

Восстановление осуществляют взятой с избытком от стехиометрического количества железной стружкой, протравленной кипящей водой с добавкой небольшого количества уксусной кислоты, при постепенной загрузке нитросоединения в смесь стружки с водой при температуре кипения массы. Количество взятой железной стружки составляет 13,5 молей на 1 моль нитросоединения, при стехиометрическом количестве 2,25 моля на 1 моль нитросоединения. The recovery is carried out with iron chips taken in excess of the stoichiometric amount, pickled with boiling water with the addition of a small amount of acetic acid, with a gradual loading of the nitro compound into the mixture of chips with water at the boiling temperature of the mass. The amount of iron shavings taken is 13.5 moles per 1 mole of nitro compound, with a stoichiometric amount of 2.25 moles per 1 mole of nitro compound.

После загрузки нитросоединения реакционную смесь кипятят в течение 5 мин и отфильтровывают смесь железного шлама и образовавшегося продукта. Целевой продукт извлекают из этой смеси многократной обработкой осадка эфиром. Экстракт упаривают досуха и получают продукт с выходом 75,7%, считая на исходное нитросоединение. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из воды с достижением температуры плавления 92,0^oС.After loading the nitro compound, the reaction mixture is boiled for 5 minutes and the mixture of iron sludge and the resulting product is filtered off. The target product is recovered from this mixture by repeated treatment of the precipitate with ether. The extract was evaporated to dryness and the product was obtained in 75.7% yield, based on the starting nitro compound. The resulting product is purified by recrystallization from water to achieve a melting point of 92.0 ^o C.

Недостатком описанного способа является, в первую очередь, необходимость ограничения продолжительности восстановления, что при небольшой ее величине (5 мин) затрудняет успешное проведение процесса. The disadvantage of the described method is, first of all, the need to limit the duration of recovery, which with its small size (5 min) makes it difficult to successfully conduct the process.

Это вызывается тем, что бензотиазольный цикл неустойчив к действию указанного восстановителя и разлагается с образованием замещенного 1,2-фенилендиамина и сероводорода (Л.С.Эфрос, Р.М.Левин. ЖОХ, 1955, т. 25, 1, с. 199), вследствие чего снижаются выход и качество целевого продукта. This is due to the fact that the benzothiazole cycle is unstable to the action of the indicated reducing agent and decomposes with the formation of substituted 1,2-phenylenediamine and hydrogen sulfide (L.S. Efros, R.M. Levin. ZhOKh, 1955, v. 25, 1, p. 199 ), resulting in reduced yield and quality of the target product.

Кроме того, нетехнологичным является способ выделения полученного продукта, связанный с многократной экстракцией его эфиром и значительными затратами этого растворителя, являющегося весьма пожаро- и взрывоопасным веществом. In addition, a non-technological method is to isolate the resulting product, associated with repeated extraction with ether and significant costs of this solvent, which is a very fire and explosive substance.

Выделенный продукт не обладает достаточной степенью чистоты, и требуется его очистка перекристаллизацией, что приводит к дополнительным потерям продукта и снижению выхода. The isolated product does not have a sufficient degree of purity, and its purification by recrystallization is required, which leads to additional product losses and a decrease in yield.

Задачей предлагаемого изобретения являлась разработка такого способа восстановления 2-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола, который позволил бы упростить процесс и обеспечить получение высокого выхода и чистоты целевого продукта. The objective of the invention was the development of such a method of recovery of 2-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole, which would simplify the process and ensure high yield and purity of the target product.

Эта задача решается проведением процесса восстановления действием на исходное соединение протравленным железным порошком, взятым в количестве 2,3-2,5 моля на 1 моль нитросоединения, в среде изопропилового спирта при 78-80^oС. Полученную реакционную смесь обрабатывают водным раствором щелочного агента, образовавшийся железный шлам отделяют фильтрованием, а изопропанольный раствор разбавляют водой с последующим фильтрованием и сушкой выделившегося продукта.This problem is solved by carrying out the recovery process by treating the starting compound with pickled iron powder, taken in an amount of 2.3-2.5 mol per 1 mol of nitro compound, in isopropyl alcohol at 78-80 ^o C. The resulting reaction mixture is treated with an aqueous solution of an alkaline agent, the resulting iron sludge is separated by filtration, and the isopropanol solution is diluted with water, followed by filtration and drying of the separated product.

При проведении процесса восстановления ниже 75^oС продукт частично выпадает в осадок, повышение температуры процесса выше 80^oС технологически нецелесообразно. Продолжительность процесса восстановления в указанных условиях составляет 40-60 мин.When carrying out the recovery process below 75 ^o With the product partially precipitates, increasing the process temperature above 80 ^o With technologically impractical. The duration of the recovery process under these conditions is 40-60 minutes

Ограничение загрузки железа близким к стехиометрическому количеством (2,3-2,5 моля на 1 моль исходного соединения) исключает возможность перевосстановления нитропродукта и, соответственно, требование ограничения продолжительности процесса, что, в результате, обеспечивает высокий выход и качество целевого продукта. The limitation of iron loading close to the stoichiometric amount (2.3-2.5 mol per 1 mol of the starting compound) excludes the possibility of re-reduction of the nitro product and, accordingly, the requirement to limit the duration of the process, which, as a result, ensures a high yield and quality of the target product.

Выход продукта составляет не менее 86%, считая на исходное нитросоединение, температура плавления сухого продукта - 91,5-92,0^oС.The product yield is at least 86%, based on the initial nitro compound, the melting point of the dry product is 91.5-92.0 ^o C.

В соответствии с источником информации (В.Г.Песин, А.М.Халецкий. ЖОХ, 1957, т. 27, 9, с. 2599) температура плавления перекристаллизованного продукта составляет 92,0^oС. По данным ТСХ и ГЖХ примеси посторонних веществ в продукте не обнаруживаются.In accordance with the source of information (V.G. Pesin, A.M. Khaletsky. ZhOKh, 1957, v. 27, 9, p. 2599), the melting point of the recrystallized product is 92.0 ^o C. According to TLC and GLC, extraneous impurities substances in the product are not detected.

Пример 1
В 35 см³ воды загружают 12,2 г (0,2188 моль) железного порошка и 1,7 г ледяной уксусной кислоты и кипятят смесь 30 мин.Example 1
12.2 g (0.2188 mol) of iron powder and 1.7 g of glacial acetic acid are charged into 35 cm ^{3 of} water and the mixture is boiled for 30 minutes.

В полученную смесь при перемешивании и кипячении с обратным холодильником (температура в массе 75-80^oС) прибавляют суспензию 19,0 г (0,0876 моль) 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола в 84 см³ изопропилового спирта. После придачи суспензии перемешивают массу при температуре 75-80^oС 40-60 мин, контролируя полноту превращения нитросоединения потенциометрическим методом.A suspension of 19.0 g (0.0876 mol) of 5-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole in 84 cm is added to the resulting mixture with stirring and boiling under reflux (temperature in the mass of 75-80 ^o C) ³ isopropyl alcohol. After the suspension is added, the mass is mixed at a temperature of 75-80 ^{° C. for} 40-60 minutes, controlling the completeness of the conversion of the nitro compound by the potentiometric method.

При достижении полного превращения нитросоединения прибавляют в полученную смесь 20%-ный раствор карбоната натрия до достижения значения рН 9,1-9,3 и перемешивают 5 мин. Прибавляют 80 см³ изопропилового спирта и отфильтровывают полученную смесь от железного шлама, который промывают на фильтре 120 см³ изопропилового спирта.When complete conversion of the nitro compounds is achieved, a 20% sodium carbonate solution is added to the resulting mixture until a pH of 9.1-9.3 is reached and mixed for 5 minutes. Add 80 cm ^{3 of} isopropyl alcohol and filter the resulting mixture from iron sludge, which is washed on a filter with 120 cm ^{3 of} isopropyl alcohol.

В фильтрат добавляют 4 г активного угля и кипятят смесь 1 ч. 4 g of activated carbon are added to the filtrate and the mixture is boiled for 1 hour.

Отфильтровывают угольный шлам и промывают 50 см³ изопропилового спирта.The coal sludge is filtered off and washed with 50 cm ^{3 of} isopropyl alcohol.

В осветленный раствор придают 275 см³ воды при перемешивании и охлаждают смесь до 0-5^oС. Отфильтровывают выпавший осадок и промывают 150 см³ воды. Сушат продукт при 40-50^oС при пониженном давлении до постоянного веса.275 cm ^{3 of} water are added to the clarified solution with stirring and the mixture is cooled to 0-5 ^° C. The precipitate formed is filtered off and washed with 150 cm ^{3 of} water. Dry the product at 40-50 ^o C under reduced pressure to constant weight.

Получают 14,0 г сухого продукта с температурой плавления 91,5-92,0^oС. Выход продукта составляет 87% от теоретического, считая на исходное нитросоединение.Obtain 14.0 g of a dry product with a melting point of 91.5-92.0 ^o C. the Yield of the product is 87% of theoretical, based on the original nitro compound.

Пример 2
Процесс проводится по примеру 1. Вместо раствора карбоната натрия используется 20%-ный раствор едкого натра.Example 2
The process is carried out as in example 1. Instead of a sodium carbonate solution, a 20% sodium hydroxide solution is used.

Получают продукт с температурой плавления 91,5-92,0^oС и выходом 86%.A product is obtained with a melting point of 91.5-92.0 ^{° C.} and a yield of 86%.

Таким образом, предложенный способ получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола отличается от прототипа простотой и технологичностью процессов восстановления и выделения продукта, достаточно высоким выходом и высокой степенью чистоты выделяемого продукта, снижением затрат железа и, соответственно, количества отхода железного шлама, исключением применения пожаровзрывоопасного растворителя. Thus, the proposed method for producing 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole differs from the prototype in the simplicity and manufacturability of the processes of recovery and isolation of the product, a sufficiently high yield and high degree of purity of the isolated product, reduction of iron costs and, accordingly, the amount of waste iron sludge, excluding the use of fire and explosion hazard solvent.

Claims (1)

Способ получения 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензотиадиазола восстановлением 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола протравленным железом с последующим выделением целевого продукта из реакционной смеси, отличающийся тем, что процесс восстановления 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола осуществляют железным порошком, взятым в количестве 2,3-2,5 моля на 1 моль 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензотиадиазола, при 75-80^oС в среде изопропилового спирта, реакционную смесь обрабатывают водным раствором щелочного агента, образовавшийся железный шлам отделяют фильтрованием, а изопропанольный раствор осветляют активированным углем и разбавляют водой с последующим фильтрованием и сушкой выделенного продукта.The method of obtaining 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzothiadiazole by reduction of 5-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole with etched iron, followed by isolation of the target product from the reaction mixture, characterized in that the recovery process 5-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole is carried out with iron powder taken in an amount of 2.3-2.5 mol per 1 mol of 5-chloro-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazole, with 75-80 ^o C in a isopropyl alcohol, and the reaction mixture was treated with an aqueous solution of an alkali agent, an iron slurry is formed is separated by filtration, and isoprene anolny solution is clarified with charcoal and diluted with water, followed by filtration and drying of the isolated product.