RU2201763C1 - Ferestal polyenzymatic preparation - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: innovation deals with medicinal preparation affecting tissue metabolism and representing polyenzymatic product. The suggested preparation named Ferestal is designed in tabletted form. Tablet's center contains pancreatin, hemicellulose, extract of bovine bile, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride and calcium stearate; as for tablet's membrane, it includes sodium chloride, acetylphthalylcellulose, ethylvaniline, castor oil, calcium carbonate, talc, gelatin, glucose syrup or liquid glucose, gum arabic, nipagin, nipasol, titanium dioxide, capol and saccharose (sugar). Ferestal provides multi-purpose action upon a body at gastrointestinal disorders being nontoxic at usage. EFFECT: higher efficiency. 4 tbl

Description

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства, оказывающего влияние на тканевый обмен и представляющее собой полиферментный препарат. The invention relates to medicine and relates to a drug that affects tissue metabolism and is a multi-enzyme preparation.

Известно средство Фестал, представляющее собой комплексный препарат, содержащий основные компоненты поджелудочной железы и желчи. Фестал выполнен в виде драже (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1993, ч. II, с.70). Known tool Festal, which is a complex preparation containing the main components of the pancreas and bile. The festival was designed as a dragee (MD Mashkovsky, Medicines, Moscow, "Medicine", 1993, part II, p. 70).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство для лечения больных со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы, выполненное в форме таблетки, покрытой оболочкой. Средство содержит панкреатин, лиофилизированную желчь и комплекс ферментов из культуры гриба Aspergillus orysae - оразу. В качестве вспомогательных веществ оно включает лактозу, ацетилфталилцеллюлозу, кальция стеарат, двуокись титана, краситель (патент RU 2068698, 1996). The closest in technical essence and the achieved result is a drug for the treatment of patients with reduced exocrine pancreatic function, made in the form of a coated tablet. The product contains pancreatin, lyophilized bile and a complex of enzymes from the culture of the fungus Aspergillus orysae - oraz. As auxiliary substances, it includes lactose, acetylphthalyl cellulose, calcium stearate, titanium dioxide, dye (patent RU 2068698, 1996).

Задачей настоящего изобретения является создание полиферментного препарата, не токсичного при использовании, оказывающего многофункциональное действие на организм при различных нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, что обеспечивается качественным и количественным подбором компонентов. The objective of the present invention is to provide a multienzyme preparation, non-toxic when used, having a multifunctional effect on the body with various disorders of the gastrointestinal tract, which is ensured by the qualitative and quantitative selection of components.

Для решения поставленной задачи предложено средство, названное Ферестал. Средство выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит панкреатин, гемицеллюлазу, экстракт бычьей желчи, поливинилпирролидон, натрия хлорид и кальция стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Панкреатин - 60-80
Гемицеллюлаза - 0,5-20
Экстракт бычьей желчи - 6-10
Поливинилпирролидон - 0,2-0,7
Кальция стеарат - 0,5-1,5
Натрия хлорид - Остальное
Ядро Ферестала покрыто оболочкой, включающей натрия хлорид, ацетилфталилцеллюлозу, этилванилин, касторовое масло, карбонат кальция, тальк, желатин, сироп глюкозы или жидкую глюкозу, гуммиарабик, нипагин, нипазол, двуокись титана, капол и сахарозу (сахар) при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Натрия хлорид - 0,5-1,2
Ацетилфталилцеллюлоза - 5-11
Этилванилин - 0,05-0,15
Касторовое масло - 1-5
Карбонат кальция - 5-12
Тальк - 1-4
Желатин - 0,2-0,7
Сироп глюкозы или жидкая глюкоза - 1-3
Гуммиарабик - 0,15-0,6
Нипагин - 0,1-0,3
Нипазол - 0,01-0,06
Двуокись титана - 7-10
Капол - 0,1-1,2
Сахароза (сахар) - Остальное
Конкретный пример осуществления изобретения.To solve this problem, a tool called Ferestal is proposed. The tool is made in the form of a coated tablet. The core of the tablet contains pancreatin, hemicellulase, bovine bile extract, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride and calcium stearate in the following ratio of ingredients, wt. %:
Pancreatinum - 60-80
Hemicellulase - 0.5-20
Bovine Bile Extract - 6-10
Polyvinylpyrrolidone - 0.2-0.7
Calcium stearate - 0.5-1.5
Sodium Chloride - Else
The core of Ferrestal is coated with a coating of sodium chloride, acetylphthalyl cellulose, ethyl vanillin, castor oil, calcium carbonate, talc, gelatin, glucose syrup or liquid glucose, gum arabic, nipagin, nipazole, titanium dioxide, capol and sucrose (sugar), in the following ratio: .%:
Sodium chloride - 0.5-1.2
Acetylphthalyl cellulose - 5-11
Ethyl vanillin - 0.05-0.15
Castor Oil - 1-5
Calcium Carbonate - 5-12
Talc - 1-4
Gelatin - 0.2-0.7
Glucose Syrup or Liquid Glucose - 1-3
Gum Arabic - 0.15-0.6
Nipagin - 0.1-0.3
Nipazole - 0.01-0.06
Titanium dioxide - 7-10
Capol - 0.1-1.2
Sucrose (sugar) - Else
A specific embodiment of the invention.

Ядро таблетки Ферестал включает:
Панкреатин - 0,2 г (что соответствует 6000 ЕД FIP липазы, 4500 ЕД FIP амилазы, 300 ЕД FIP протеазы)
Гемицеллюлазу - 0,002 г
Экстракт бычьей желчи - 0,025 г
Поливинилпирролидон - 0,00091 г
Кальция стеарат - 0,003 г
Натрия хлорид - 0,06909 г
Масса ядра таблетки составляет 0,3 г.The core of the pill Ferestal includes:
Pancreatinum - 0.2 g (which corresponds to 6000 units of FIP lipase, 4500 units of FIP amylase, 300 units of FIP protease)
Hemicellulase - 0.002 g
Bovine bile extract - 0.025 g
Polyvinylpyrrolidone - 0.00091 g
Calcium stearate - 0.003 g
Sodium chloride - 0.06909 g
The mass of the tablet core is 0.3 g.

Оболочка таблетки Ферестал включает:
Натрия хлорид - 0,00232 г
Ацетилфталилцеллюлозу - 0,02 г
Этилванилин - 0,00017 г
Касторовое масло - 0,0068 г
Карбонат кальция - 0,0196 г
Тальк - 0,00522 г
Желатин - 0,00102 г
Сироп глюкозы или жидкая глюкоза - 0,00522 г
Гуммиарабик - 0,00086 г
Нипагин - 0,000369 г
Нипазол - 0,00007215 г
Двуокись титана - 0,02091 г
Капол - 0,00137 г
Сахароза (сахар) - 0,1454 г
Панкреатин, гемицеллюлазу и экстракт бычьей желчи смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют, таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой в дражировальном котле или в установке с псевдоожиженным слоем.The shell of tablets Ferestal includes:
Sodium chloride - 0.00232 g
Acetylphthalyl cellulose - 0.02 g
Ethyl vanillin - 0.00017 g
Castor oil - 0.0068 g
Calcium Carbonate - 0.0196 g
Talc - 0.00522 g
Gelatin - 0.00102 g
Glucose Syrup or Liquid Glucose - 0.00522 g
Gum Arabic - 0.00086 g
Nipagin - 0.000369 g
Nipazole - 0.00007215 g
Titanium Dioxide - 0.02091 g
Capol - 0.00137 g
Sucrose (sugar) - 0.1454 g
Pancreatin, hemicellulase and bovine bile extract are mixed with excipients, granulated, and tabletted. The tablets are coated in a coating pan or in a fluid bed installation.

Входящие в состав препарата панкреатические ферменты облегчают переваривание белков, углеводов и жиров, что способствует их более полному усвоению в тонком кишечнике. Препарат содержит пищеварительные панкреатические ферменты в высококонцентрированной форме. Основным компонентом препарата является панкреатин - экстракт поджелудочной железы, который содержит протеазу (в основном трипсин), липазу и амилазу. The pancreatic enzymes included in the preparation facilitate the digestion of proteins, carbohydrates and fats, which contributes to their more complete absorption in the small intestine. The drug contains digestive pancreatic enzymes in a highly concentrated form. The main component of the drug is pancreatin - an extract of the pancreas that contains a protease (mainly trypsin), lipase and amylase.

Панкреатин увеличивает синтез и выделение в просвет кишечника собственных ферментов желудка, поджелудочной железы и кишечника. Применение препарата способствует увеличению функционального состояния желудочно-кишечного тракта, нормализации процесса пищеварения. Препарат компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы. В состав препарата входят также экстракт бычьей желчи и гемицеллюлаза, способствующие расщеплению гемицеллюлозы, основной составной части растительных оболочек, что также улучшает пищеварительный процесс. Pancreatin increases the synthesis and excretion of the intestine's own enzymes in the stomach, pancreas and intestines. The use of the drug helps to increase the functional state of the gastrointestinal tract, normalize the digestion process. The drug compensates for the insufficiency of exocrine pancreatic function. The composition of the preparation also includes bovine bile extract and hemicellulase, which contribute to the breakdown of hemicellulose, the main component of plant membranes, which also improves the digestive process.

Действие препарата является совокупным проявлением эффекта всех его компонентов. The action of the drug is a cumulative manifestation of the effect of all its components.

Показания к применению
- недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит, муковисцидоз и пр.);
- недостаточность переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта при наличии погрешностей в питании (чувство переполнения желудка или метеоризм, связанные с перееданием, жирной или непривычной пищей);
- нарушения пищеварения пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта при наличии нарушений жевательной функции;
- нарушения переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта при длительной иммобилизации;
- подготовка к рентгенологическому или ультразвуковому исследованию органов брюшной полости.Indications for use
- insufficiency of exocrine pancreatic function (chronic pancreatitis, cystic fibrosis, etc.);
- insufficiency of digestion of food in patients with normal function of the gastrointestinal tract in the presence of errors in nutrition (a feeling of fullness of the stomach or flatulence associated with overeating, fatty or unusual food);
- digestion disorders in patients with normal gastrointestinal function in the presence of masticatory function disorders;
- food digestion disorders in patients with normal gastrointestinal function with prolonged immobilization;
- preparation for x-ray or ultrasound examination of the abdominal organs.

Ферментные препараты, и в частности панкреатин, назначаются при нарушениях переваривания и всасывания пищи при различных заболеваниях органов пищеварения: хроническом гипоацидном гастрите, хроническом панкреатите, патологии желчевыводящих путей, тонкого кишечника и пр. (Яковенко и др., 1998). Enzyme preparations, and in particular pancreatin, are prescribed for disorders of digestion and absorption of food for various diseases of the digestive system: chronic hypoacid gastritis, chronic pancreatitis, pathology of the biliary tract, small intestine, etc. (Yakovenko et al., 1998).

Чаще всего эти препараты назначают в качестве заместительной терапии внешнесекреторной панкреатической недостаточности, возникающей на поздней стадии хронического панкреатита - при атрофии более 80% паренхимы органа. Показаниями к этому назначению являются похудание, стеаторея, метеоризм. Most often, these drugs are prescribed as replacement therapy for exocrine pancreatic insufficiency that occurs in the late stage of chronic pancreatitis - with atrophy of more than 80% of the organ parenchyma. Indications for this appointment are weight loss, steatorrhea, flatulence.

Кроме того, ферментные препараты способствуют купированию боли при обострении хронического панкреатита. Попадание ферментов поджелудочной железы (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механизму отрицательной обратной связи вызывает уменьшение панкреатической секреции, внутрипротокового давления и, как следствие всего этого, болевой синдром. In addition, enzyme preparations contribute to the relief of pain during exacerbation of chronic pancreatitis. The ingress of pancreatic enzymes (primarily trypsin) into the duodenum by the negative feedback mechanism causes a decrease in pancreatic secretion, intraductal pressure and, as a consequence of all this, pain.

Препараты, содержащие набор панкреатических ферментов и предназначенные для лечения панкреатита, должны отвечать следующим требованиям:
- содержание липазы в препарате должно быть достаточно высоким - до 30 000 ЕД на один прием в связи с тем, что при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь;
- данные препараты должны иметь оболочку, защищающую ферменты от инактивации в желудке и переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро инактивируются в кислой среде: липаза - при рН менее 4,0, трипсин - при рН менее 3,0;
- эти препараты должны обеспечивать быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
- для лечения обострения панкреатита обычно применяются ферментные препараты, не содержащие в своем составе желчных кислот, так как желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что может способствовать развитию хологенной диареи.Preparations containing a set of pancreatic enzymes and intended for the treatment of pancreatitis should meet the following requirements:
- the lipase content in the preparation should be quite high - up to 30,000 units per dose, due to the fact that in exocrine pancreatic insufficiency, the digestion of fats is disturbed in the first place;
- these preparations must have a membrane protecting the enzymes from inactivation in the stomach and digestion by the gastric juice (the main components of enzyme preparations, lipase and trypsin, are rapidly inactivated in an acidic environment: lipase - at pH less than 4.0, trypsin - at pH less than 3.0 ;
- these drugs should provide rapid release of enzymes in the upper small intestine;
- enzyme preparations that do not contain bile acids are usually used to treat exacerbation of pancreatitis, since bile acids cause increased secretion of the pancreas, which can contribute to the development of cholera diarrhea.

Препарат обычно назначают по 2-3 таблетки или покрытые оболочкой драже во время каждого приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена. Суточная доза ферментов, рекомендуемая для лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности, должна содержать не менее 20 000-40 000 EД липазы. Обычно это составляет 2-4 таблетки препарата при основных приемах пищи и 1-2 таблетки при приемах небольшого количества пищи. The drug is usually prescribed for 2-3 tablets or coated tablets in each meal. If necessary, the dose may be increased. The daily dose of enzymes recommended for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency should contain at least 20,000-40,000 ED lipase. Usually this is 2-4 tablets with main meals and 1-2 tablets with small meals.

Было проведено определение острой и подострой токсичности препарата Ферестал. Параллельно проводились испытания драже Фестал производства фирмы "Хехст", Германия, рег. 02042 от 21.02.91 (Государственный Реестр Лекарственных средств 1998 г.), сер. 339041, произведен 02.2000 г. The acute and subacute toxicity of the drug Ferestal was determined. At the same time, tests of the Festal dragee manufactured by Hoechst, Germany, reg. 02042 dated 02.21.91 (State Register of Medicines 1998), ser. 339041, produced 02.2000

Для экспериментального определения острой токсичности использовались белые беспородные мыши массой 17-22 г и крысы массой 180-220 г. Препараты для введения готовили следующим образом: таблетки очищали от оболочки, очищенные ядра растирали в фарфоровой ступке, брали точную навеску и готовили суспензию, используя в качестве жидкой среды 3% крахмальный раствор. White outbred mice weighing 17-22 g and rats weighing 180-220 g were used for experimental determination of acute toxicity. Preparations for administration were prepared as follows: the tablets were cleaned from the shell, the purified kernels were ground in a porcelain mortar, an exact weighed portion was taken, and a suspension was prepared using as a liquid medium 3% starch solution.

Суспензию вводили per os через зонд в объемах: для мышей 1,0 мл, для крыс 6,0 мл. Наибольшее содержание порошка ядер таблетки в готовой смеси составляло 100 мг в 1 мл суспензии, таким образом максимально достижимая доза препарата составляла для мышей 5000 мг/кг, для крыс - 3000 мг/кг. После однократного введения препаратов животные содержались на общевиварном рационе и наблюдались в течение двух недель. The suspension was administered per os through a probe in volumes: 1.0 ml for mice, 6.0 ml for rats. The highest content of tablet core powder in the finished mixture was 100 mg in 1 ml of suspension, so the maximum achievable dose of the drug was 5000 mg / kg for mice and 3000 mg / kg for rats. After a single injection of the animals, the animals were kept on a general breeding diet and were observed for two weeks.

Даже при введении предельно достижимых доз как опытного, так и контрольного препаратов не было зафиксировано ни одного летального исхода. Введение обоих препаратов в дозах, превышающих 500-750 мг/кг, вызывало диспептические расстройства, что выражалось в появлении рвоты, увеличении количества дефекаций, появлении жидкого стула. Причем выраженность диспептических расстройств и потеря аппетита мало зависели от величины введенной дозы и наблюдались у лабораторных животных в течение 3-5 дней после однократного введения препаратов. Even with the introduction of the maximum achievable doses of both the experimental and control drugs, not a single fatal outcome was recorded. The introduction of both drugs in doses exceeding 500-750 mg / kg caused dyspeptic disorders, which was manifested in the appearance of vomiting, an increase in the number of bowel movements, and the appearance of loose stools. Moreover, the severity of dyspeptic disorders and loss of appetite depended little on the magnitude of the administered dose and were observed in laboratory animals within 3-5 days after a single injection of drugs.

Зафиксированные диспептические расстройства в значительной мере уменьшают количество фармакологического препарата, вовлеченного в обменные процессы организма лабораторного животного, что существенно усложняет количественное определение LD₅₀, однако это усложнение целиком определяется способом введения препарата.Fixed dyspeptic disorders significantly reduce the amount of the pharmacological drug involved in the metabolic processes of the body of the laboratory animal, which significantly complicates the quantitative determination of LD ₅₀ , however, this complication is entirely determined by the method of drug administration.

В результате проведения этого этапа экспериментов, с учетом особенностей перорального введения лекарственных препаратов установлено, что доза, соответствующая LD₅₀, не была достигнута.As a result of this stage of the experiments, taking into account the peculiarities of the oral administration of drugs, it was found that the dose corresponding to LD ₅₀ was not reached.

Определение подострой токсичности проводили на белых беспородных мышах массой 18-22 г и крысах массой 180-220 г. Препараты для введения готовили следующим образом: таблетку очищали от оболочки, очищенные ядра растирали в фарфоровой ступке, брали точную навеску и готовили суспензию, используя в качестве жидкой среды 3% крахмальный раствор. Суспензию вводили per os через зонд в объеме 0,5 мл. Исходя из терапевтической дозы в 25 мг/кг и десятикратной терапевтической дозы в 250 мг/кг, готовили соответствующие разведения препаратов. The determination of subacute toxicity was carried out on white outbred mice weighing 18-22 g and rats weighing 180-220 g. Preparations for administration were prepared as follows: the tablet was cleaned from the shell, the purified kernels were ground in a porcelain mortar, an exact sample was taken and a suspension was prepared using liquid medium 3% starch solution. The suspension was administered per os through a probe in a volume of 0.5 ml. Based on a therapeutic dose of 25 mg / kg and a ten-fold therapeutic dose of 250 mg / kg, appropriate dilutions of the preparations were prepared.

Лабораторных животных разделяли на пять групп:
Крысы:
Группа 1 - доза 250 мг/кг препарата Ферестал;
группа 2 - доза 25 мг/кг препарата Ферестал;
группа 3 - доза 250 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";
группа 4 - доза 25 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";
группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.Laboratory animals were divided into five groups:
Rats:
Group 1 - a dose of 250 mg / kg of the drug Ferestal;
group 2 - a dose of 25 mg / kg of the drug Ferestal;
group 3 - a dose of 250 mg / kg of the drug Festal firm "Hoechst";
group 4 - a dose of 25 mg / kg of the drug Festal firm "Hoechst";
group 5 - intact animals, saline.

Мыши:
Группа 1 - доза 250 мг/кг препарата Ферестал;
группа 2 - доза 25 мг/кг препарата Ферестал;
группа 3 - доза 250 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";
группа 4 - доза 25 мг/кг препарата Фестал фирмы "Хехст";
группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.Mice:
Group 1 - a dose of 250 mg / kg of the drug Ferestal;
group 2 - a dose of 25 mg / kg of the drug Ferestal;
group 3 - a dose of 250 mg / kg of the drug Festal firm "Hoechst";
group 4 - a dose of 25 mg / kg of the drug Festal firm "Hoechst";
group 5 - intact animals, saline.

Длительность введения препаратов составила две недели. Степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения проводили патологоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансферазы (АЛТ) и аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов. The duration of drug administration was two weeks. The degree of intoxication was assessed by the general condition of the animals, the condition of the coat, changes in uria, defecation, salivation, tremor, seizures, changes in the frequency and rhythm of respiration. After the introduction, an autopsy was performed on the animals. For light-optical analysis, samples were taken of the kidneys, liver, spleen, thymus, and brain. In addition, biochemical and hematological parameters such as total protein, glucose, urea, the activity of alanine transferase (ALT) and asparagin transferase (ACT), alkaline phosphatase, hemoglobin concentration, platelet and white blood cell counts were determined in animals.

В течение всего времени введения не отмечено ни одного летального случая. Не наблюдалось изменения состояния шерстного покрова, наступления тремора, изменения ритма и частоты дыхания, а также других физиологических параметров. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах и на мышах, и на крысах не вызывали видимых признаков интоксикации. During the entire time of administration, not a single fatal case was noted. There was no change in the state of the coat, the onset of tremor, changes in the rhythm and respiratory rate, as well as other physiological parameters. Both drugs in both therapeutic and 10-fold therapeutic doses in both mice and rats did not cause visible signs of intoxication.

Через две недели от начала введения препарата животных забивали путем декапитации. Two weeks after the start of drug administration, the animals were killed by decapitation.

При определении количества эритроцитов аликвоту цельной крови разводили в соотношении 1:200 физиологическим раствором. Определение количества эритроцитов проводили не позже 2-3 часов после разведения. Для определения количества лейкоцитов соответствующее количество цельной крови разводили в соотношении 1: 20 4%-ным раствором уксусной кислоты с метиленовой синью (для прокрашивания клеточных ядер). При определении количества тромбоцитов пробу цельной крови разводили 1: 20 1% раствором оксалата аммония. Для подсчета тромбоцитов использовали фазово-контрастное устройство к микроскопу. When determining the number of red blood cells, an aliquot of whole blood was diluted in a ratio of 1: 200 with physiological saline. The determination of the number of red blood cells was carried out no later than 2-3 hours after dilution. To determine the number of leukocytes, the corresponding amount of whole blood was diluted in a ratio of 1: 20 with a 4% solution of acetic acid with methylene blue (for staining cell nuclei). When determining the platelet count, a whole blood sample was diluted 1: 20 with a 1% solution of ammonium oxalate. For platelet counting, a phase contrast device for the microscope was used.

Кровь для биохимических исследований отбирали в пробирки объемом 1,5 мл, инкубировали 4 ч при температуре 37^oС для образования сгустка и центрифугировали в течение 10 мин при 1500 g. Отобранную сыворотку крови хранили при температуре минус 20^oС до момента исследования.Blood for biochemical studies was taken in 1.5 ml tubes, incubated for 4 hours at a temperature of 37 ^° C to form a clot, and centrifuged for 10 min at 1500 g. The selected blood serum was stored at a temperature of minus 20 ^o C until the time of the study.

В сыворотке крови определяли:
1. Концентрацию общего белка;
2. Концентрацию глюкозы;
3. Концентрацию мочевины;
4. Активность аспартатаминотрансферазы;
5. Активность аланинаминотрансферазы;
6. Активность щелочной фосфатазы.In blood serum was determined:
1. The concentration of total protein;
2. The concentration of glucose;
3. The concentration of urea;
4. The activity of aspartate aminotransferase;
5. The activity of alanine aminotransferase;
6. The activity of alkaline phosphatase.

В таблице 1 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз в плазме крови белых нелинейных крыс. Из результатов следует, что достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается ни при использовании терапевтической, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы как опытного, так и контрольного препаратов. Кроме того, из результатов следует, что не выявляются и статистически значимые отличия определяемых биохимических параметров в опытных группах и в контрольной группе лабораторных животных. Table 1 presents the results of determining the content of total protein, glucose, urea, the activity of both transaminases in the blood plasma of white non-linear rats. From the results it follows that there is no significant difference between the biochemical parameters between the test drug and the comparison drug when using a therapeutic dose or when using a 10-fold therapeutic dose of both experimental and control drugs. In addition, it follows from the results that statistically significant differences in the determined biochemical parameters in the experimental groups and in the control group of laboratory animals are not detected.

В таблице 2 приводятся результаты определения активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови крыс. Как следует из приведенных данных, активность фермента и гематологические показатели существенно не отличаются при сравнении опытного и контрольного препаратов как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах. Значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в обеих экспериментальных группах животных статистически значимо не отличаются от значений параметров в контрольной группе, получавшей placebo. Table 2 shows the results of determining the activity of alkaline phosphatase in blood serum, hemoglobin concentration, platelet count and leukocyte count in rat blood. As follows from the above data, the enzyme activity and hematological parameters are not significantly different when comparing the experimental and control drugs in both therapeutic and 10-fold therapeutic doses. The values of the studied biochemical and hematological parameters in both experimental groups of animals did not statistically significantly differ from the values of the parameters in the control group receiving placebo.

В таблицах 3 и 4 приводятся результаты определения тех же биохимических и гематологических показателей в сыворотке и цельной крови белых беспородных мышей. Из результатов следует, что также как и при введении крысам, введение мышам Фестала или Ферестала не приводило к изменению исследуемых параметров гомеостаза ни в одной экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой лабораторных животных. Tables 3 and 4 show the results of determining the same biochemical and hematological parameters in the serum and whole blood of white outbred mice. From the results it follows that, as with rats, the administration of Festal or Ferestal mice did not lead to a change in the studied parameters of homeostasis in any experimental group compared to the control group of laboratory animals.

Через две недели после начала введения препаратов проводили патологоанатомическое вскрытие. Забой животных проводили путем перенаркотизации парами хлороформа. Two weeks after the start of drug administration, an autopsy was performed. Slaughter of animals was carried out by re-narcotization in pairs of chloroform.

Фиксацию биологического материала проводили в растворе кислого формалина. The fixation of biological material was carried out in a solution of acid formalin.

Ввиду того, что крахмальную взвесь препаратов Ферестал и Фестал в опытной группе и физиологический раствор в контрольной группе животных вводили внутрижелудочно с помощью зонда, оценка местнораздражающего действия проводилась следующим образом. Извлекали желудок из брюшной полости, вскрывали его по малой кривизне, промывали и с помощью бинокулярной линзы проводили визуальный осмотр слизистой оболочки желудка с целью выявления возможного появления петехий (мелкоочаговых кровоизлияний) и язвенных поражений. В результате патологоанатомического вскрытия показано, что в контрольной группе животных существенных изменений как со стороны изученных органов (печени, почек тимуса, селезенки и головного мозга), так и со стороны желудочно-кишечного тракта не выявлено. Due to the fact that the starch suspension of the preparations Ferestal and Festal in the experimental group and physiological saline in the control group of animals was administered intragastrically using a probe, the local irritating effect was evaluated as follows. The stomach was removed from the abdominal cavity, it was opened along the lesser curvature, washed, and a binocular lens was used to conduct a visual examination of the gastric mucosa in order to identify possible appearance of petechiae (small focal hemorrhages) and ulcerative lesions. As a result of autopsy, it was shown that in the control group of animals, there were no significant changes both from the studied organs (liver, kidneys of the thymus, spleen and brain), and from the gastrointestinal tract.

При проведении патологоанатомического вскрытия лабораторных животных показано, что макроскопическое строение печени, почек, тимуса, селезенки и головного мозга обычное и соответствует здоровым животным. При исследовании слизистой желудка обнаружено наличие единичных петехий, однако язвенных поражений слизистой не выявлено. During postmortem examination of laboratory animals, it was shown that the macroscopic structure of the liver, kidneys, thymus, spleen, and brain is normal and corresponds to healthy animals. Examination of the gastric mucosa revealed the presence of single petechiae, but no ulcerative lesions of the mucosa were detected.

При макроскопическом исследовании выявлено:
Печень - без видимых изменений, четко выражена типичная дольчатость строения. Отмечаются единичные мелкоклеточные инфильтраты по ходу портальных трактов в паренхиме. Отдельные центральные и поддольковые вены дилятированы и наполнены кровью, имеются области с усиленным капиллярным рисунком, отчетливо видны эндотелиоциты.Macroscopic examination revealed:
Liver - without visible changes, the typical lobation of the structure is clearly expressed. There are single small-cell infiltrates along the portal tracts in the parenchyma. Separate central and sublobular veins are dilated and filled with blood, there are areas with enhanced capillary pattern, endotheliocytes are clearly visible.

Почка - нормального строения, капсула плотно прилегает к паренхиме органа. Легко различаются корковое и мозговое вещество. Корковое вещество состоит преимущественно из сосудистых клубочков и канальцев нефрона. Эпителий канальцев без патологических изменений. Мозговое вещество представлено лучами собирательных трубок, продольных и поперечных срезов петель нефрона. The kidney is of normal structure, the capsule is tightly attached to the organ parenchyma. Cortical and medulla are easily distinguished. The cortical substance consists mainly of vascular glomeruli and tubules of the nephron. The tubule epithelium without pathological changes. The brain substance is represented by the rays of the collecting tubes, longitudinal and transverse sections of the nephron loops.

Тимус - корковое вещество преобладает над мозговым. Периферия коры обильно инфильтрована большими и средними тимоцитами. Мозговое вещество представлено мелкими клетками. Сосудистый рисунок не выражен. Капилляры местами расширены и кровенаполнены. Слоистые эпителиальные тельца выглядят как мелкие скопления без признаков ороговения. Thymus - the cortical substance prevails over the cerebral. The periphery of the cortex is abundantly infiltrated by large and medium thymocytes. The brain substance is represented by small cells. The vascular pattern is not pronounced. The capillaries are dilated and blood filled in places. Laminated epithelial bodies look like small clusters without signs of keratinization.

Селезенка - обычного строения, инкапсулирована. Идентифицируются красная и белая пульпа, граница между ними нерезкая. В красной пульпе встречаются локальные участки с дилятацией синусоидных структур, которые наполнены эритроцитарной массой. The spleen is of normal structure, encapsulated. Red and white pulp are identified, the border between them is unsharp. In the red pulp there are local areas with dilatation of sinusoidal structures that are filled with red blood cells.

Головной мозг - цито- и гистоархитектоника обычная, в коре идентифицируются пять четких клеточных слоев. Ширина, густоклеточность слоев, состояние базофильной субстанции соответствуют норме. Деструктивных нейронов в поле зрения не наблюдается. The brain is ordinary cyto- and histoarchitectonics, five distinct cell layers are identified in the cortex. The width, cell density of the layers, the state of the basophilic substance correspond to the norm. Destructive neurons in the field of view are not observed.

Таким образом, патологоанатомическое вскрытие лабораторных животных показало, что визуально не обнаружено развития патологических изменений в печени, почках, селезенке, тимусе, в головном мозге, а также слизистой желудка в ответ на введение как опытного, так и контрольного препаратов. Thus, postmortem examination of laboratory animals showed that no development of pathological changes was visually detected in the liver, kidneys, spleen, thymus, brain, and gastric mucosa in response to the introduction of both experimental and control drugs.

Гистологический анализ также показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении крысам и мышам в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывает цитоморфологических изменений в тканях печени, почек, тимуса, селезенки и головного мозга. Histological analysis also showed that the experimental drug and the comparison drug when administered to rats and mice at therapeutic and 10-fold therapeutic doses does not cause cytomorphological changes in the tissues of the liver, kidneys, thymus, spleen and brain.

Claims (1)

Средство, оказывающее влияние на тканевый обмен, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, ядро которой содержит панкреатин, гемицеллюлазу, экстракт бычьей желчи, поливинилпирролидон, натрия хлорид и кальция стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Панкреатин - 60-80
Гемицеллюлаза - 0,5-20
Экстракт бычьей желчи - 6-10
Поливинилпирролидон - 0,2-0,7
Кальция стеарат - 0,5-1,5
Натрия хлорид - Остальное
при этом ядро покрыто оболочкой, включающей натрия хлорид, ацетилфталилцеллюлозу, этилванилин, касторовое масло, карбонат кальция, тальк, желатин, сироп глюкозы или жидкую глюкозу, гуммиарабик, нипагин, нипазол, двуокись титана, капол и сахарозу (сахар) при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Натрия хлорид - 0,5-1,2
Ацетилфталилцеллюлоза - 5-11
Этилванилин - 0,05-0,15
Касторовое масло - 1-5
Карбонат кальция - 5-12
Тальк - 1-4
Желатин - 0,2-0,7
Сироп глюкозы или жидкая глюкоза - 1-3
Гуммиарабик - 0,15-0,6
Нипагин - 0,1-0,3
Нипазол - 0,01-0,06
Двуокись титана - 7-10
Капол - 0,1-1,2
Сахароза (сахар) - ОстальноерAn agent that affects tissue metabolism, characterized in that it is made in the form of a tablet, the core of which contains pancreatin, hemicellulase, bovine bile extract, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride and calcium stearate in the following ratio of ingredients, wt.%:
Pancreatinum - 60-80
Hemicellulase - 0.5-20
Bovine Bile Extract - 6-10
Polyvinylpyrrolidone - 0.2-0.7
Calcium stearate - 0.5-1.5
Sodium Chloride - Else
wherein the core is coated with sodium chloride, acetylphthalyl cellulose, ethyl vanillin, castor oil, calcium carbonate, talc, gelatin, glucose syrup or liquid glucose, gum arabic, nipagin, nipazole, titanium dioxide, caprol and sucrose (sugar) in the following ratio of ingredients, wt.%:
Sodium chloride - 0.5-1.2
Acetylphthalyl cellulose - 5-11
Ethyl vanillin - 0.05-0.15
Castor Oil - 1-5
Calcium Carbonate - 5-12
Talc - 1-4
Gelatin - 0.2-0.7
Glucose Syrup or Liquid Glucose - 1-3
Gum Arabic - 0.15-0.6
Nipagin - 0.1-0.3
Nipazole - 0.01-0.06
Titanium dioxide - 7-10
Capol - 0.1-1.2
Sucrose (sugar) - Ostalnomer

Images