RU2198660C2 - Method and composition for treating the cases of erection dysfunction of penis - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves giving a composition prepared on the basis of prostaglandin E1 to be used as local percutaneous application to the penis. Treatment methods are also shown. EFFECT: high effectiveness of functional applications. 20 cl

Description

Настоящее изобретение относится к составам и способам лечения эректильной дисфункции полового члена (такой, как мужская эректильная импотенция) и, в частности, к составам и способам, эффективным при лечении эректильной дисфункции при их местном нанесении на половой член. The present invention relates to compositions and methods for treating penile erectile dysfunction (such as male erectile impotence) and, in particular, to compositions and methods effective in treating erectile dysfunction when applied topically to the penis.

Предпосылки настоящего изобретения
Обычно импотенцию характеризуют как невозможность развития и поддержания эрекции, достаточной для завершения полового акта. Многие мужчины страдают некоторой степенью импотенции, являющейся результатом психологических и физиологических причин. Причины импотенции многочисленны. К ним относится атония, возникшая вследствие паралича двигательных нервов (нервов, возбуждающих эрекцию) без каких-либо признаков поражения центральной нервной системы. Наоборот, импотенция может быть паретической, как результат поражения центральной нервной системы, особенно спинного мозга. С другой стороны, импотенция может быть психологической и зависеть от психических комплексов или психической нестабильности. Причина может быть и симптоматической, вызванной каким-либо другим нарушением типа повреждения нервов в области промежности, за счет чего сенсорная часть рефлекса эрекции блокируется (см., например, патент США 4801587).BACKGROUND OF THE INVENTION
Usually, impotence is characterized as the impossibility of developing and maintaining an erection sufficient to complete sexual intercourse. Many men suffer from some degree of impotence resulting from psychological and physiological causes. The causes of impotence are numerous. These include atony, resulting from paralysis of the motor nerves (nerves that stimulate an erection) without any signs of damage to the central nervous system. On the contrary, impotence can be paretic, as a result of damage to the central nervous system, especially the spinal cord. On the other hand, impotence can be psychological and depend on mental complexes or mental instability. The reason may also be symptomatic, caused by some other violation such as nerve damage in the perineum, due to which the sensory part of the erection reflex is blocked (see, for example, US patent 4801587).

К специфическим физиологическим расстройствам, которые могут быть причиной эректильной дисфункции полового члена, или мужской импотенции, и при которых наравне с психологическими причинами можно использовать настоящее изобретение, относятся, например, заболевания сосудов таза, сахарный диабет, неврогенные расстройства, побочные действия приема лекарственных средств, операции и травмы тазовой области и т.п. Specific physiological disorders that can cause penile erectile dysfunction, or male impotence, and in which the present invention can be used along with psychological reasons, include, for example, pelvic vascular disease, diabetes mellitus, neurogenic disorders, side effects of taking medications, pelvic surgery and injuries, etc.

Один широко используемый вариант лечения импотенции состоит в применении имплантатов, которые, по существу, являются внутренними протезами. Однако имплантаты часто предусматривают хирургическое вмешательство, они являются дорогостоящими и не всегда эффективными средствами. One widely used treatment option for impotence is the use of implants, which are essentially internal prostheses. However, implants often involve surgical intervention; they are expensive and not always effective.

Другой важный способ лечения мужской импотенции предусматривает использование лекарственных средств. Поскольку эрекция непременно включает расширение артерий полового члена, то часто патофизиологическую причину импотенции можно лечить с помощью сосудорасширяющих средств. Имеются определенные достижения в клинических и экспериментальных исследованиях по разработке новых и лучших лекарственных средств и способов их доставки и такие исследования продолжаются. Эти научные исследования являются предметом нескольких статей и опубликованных патентов, включая, например, следующие патенты США: 4801587 - Voss, et al.; 5256652 - El-Rashidy; 5336678 - Cavallini; 5583144 - Kral; 5475535 - Place, et al.; 5482039 - Place; 5451609 - Bellamy, et al.; 5242391 - Place, et al.; 5145852 - Virag; 5399581 - Laragh; 5270323 - Milne, et al.; 5236904 -Gerstenberg, et al.; 4127118 - Latorre; 5565466 - Gioco, et al.; 5492911 - Stief; 5594032 - Gonzalez-Cadavid, et al.; 5488059 - Buhl; 5439938 - Snyder, et al. Another important treatment for male impotence involves the use of drugs. Since an erection certainly involves the expansion of the arteries of the penis, often the pathophysiological cause of impotence can be treated with vasodilators. There are certain achievements in clinical and experimental studies on the development of new and better drugs and methods for their delivery, and such studies are ongoing. These scientific studies are the subject of several articles and published patents, including, for example, the following US patents: 4801587 - Voss, et al .; 5,256,652 - El-Rashidy; 5,336,678 to Cavallini; 5583144 - Kral; 5,475,535 to Place, et al .; 5482039 - Place; 5,451,609 to Bellamy, et al .; 5,242,391 - Place, et al .; 5145852 - Virag; 5,399,581 to Laragh; 5,270,323 - Milne, et al .; 5,236,904 to Gerstenberg, et al .; 4127118 - Latorre; 5,565,466 to Gioco, et al .; 5492911 - Stief; 5,594,032 - Gonzalez-Cadavid, et al .; 5488059 - Buhl; 5439938 - Snyder, et al.

Хотя заинтересовавшемуся читателю следует непосредственно обратиться к указанным выше патентам и литературе, обсуждаемой или цитируемой в них, а также к обсуждаемой ниже литературе, приведем их краткий обзор. Although an interested reader should directly refer to the above patents and the literature discussed or cited in them, as well as the literature discussed below, we give a brief overview.

Патент США 5583144 основан на использовании пипероксана для лечения эректильной импотенции, в патенте раскрыто его местное применение. В патенте описана смесь пипероксана с простагландинами, в частности с простагландином Е₂ (ПГЕ₂). Составы для местного применения включают гели (в том числе гидрогели), мази, кремы и т. д., но каких-либо деталей не приведено.US patent 5583144 based on the use of piperoxane for the treatment of erectile impotence, the patent discloses its local application. The patent describes a mixture of piperoxane with prostaglandins, in particular with prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ). Topical formulations include gels (including hydrogels), ointments, creams, etc., but no details are provided.

Однако в целом патентами выявлено, что местное или трансдермальное применение лекарственных средств непригодно или не является предпочтительным: 5451609 (инъекции внутрь пещеристого тела); 5242391 (уретральное введение); 5145582 (простагландин E₁ с папаверином); 5399581 (энтеральное введение), 5270323; 5236904 (инъекции внутрь пещеристого тела) и 4127118 (инъекционное введение).However, in general, patents revealed that local or transdermal use of drugs is unsuitable or not preferred: 5451609 (injection into the cavernous body); 5242391 (urethral administration); 5,145,582 (prostaglandin E ₁ with papaverine); 5399581 (enteral administration), 5270323; 5,236,904 (injections into the cavernous body) and 4,127,118 (injection).

К патентам, раскрывающим местнодействущие (трансдермальные) лекарственные средства, относятся патенты США 5256652 ('652) и 5336678 ('678). В патенте '678 указано местное применение 0,1-10% миноксидила. Патентовладельцы делят лекарственные средства для лечения нарушений эрекции на три класса:
1) оральные средства, например йохимбин;
2) инъекционные средства внутрь пещеристого тела полового члена, например простагландин E₁ (ПГЕ₁);
3) местнодействующие лекарственные средства, например нитроглицерин.Patents disclosing topical (transdermal) drugs include US Pat. Nos. 5,256,652 ('652) and 5,336,678 (' 678). The '678 patent indicates topical application of 0.1-10% minoxidil. Patent owners divide drugs for the treatment of erectile dysfunction into three classes:
1) oral agents, for example yohimbine;
2) injectable drugs inside the cavernous body of the penis, for example prostaglandin E ₁ (PGE ₁ );
3) topical drugs, for example nitroglycerin.

В патенте '652 описан состав для местного применения, который содержит агент, усиливающий поглощение, и (необязательно) сосудосуживающий агент и блокатор α-рецепторов. Циклодекситрин, в частности гидроксипропил-β-циклодекстрин, является таким усиливающим поглощение агентом. The '652 patent describes a topical composition that contains an absorption enhancing agent and (optionally) a vasoconstrictor and an α-receptor blocker. Cyclodexitrin, in particular hydroxypropyl-β-cyclodextrin, is such an absorption enhancing agent.

В патенте '652 содержится ссылка на патент США 4311707 ('707), раскрывающий местное применение простагландинов, включая их предполагаемое использование для лечения импотенции. В указанном патенте '652 обсуждается и патент США 4801857 ('857), в котором раскрывается мазь, используемая местно для лечения импотенции. The '652 patent refers to US Pat. No. 4,311,707 (' 707), disclosing topical application of prostaglandins, including their intended use for the treatment of impotence. This '652 patent also discusses US Pat. No. 4,801,857 (' 857), which discloses an ointment used topically to treat impotence.

Следует сделать ссылки на другие патенты, которые могут представлять интерес. К ним относятся патенты США: 5587167 (состав с экстрактом корня женьшеня, применяемый местно для профилактики и лечения преждевременной эякуляции); 5565466 (корректировка сексуальной реакции человека посредством орального, подслизистого, внутриносового или ректального применения сосудорасширяющих средств); 5492911 (линсидомин в инъекциях сам по себе или в комбинации с простагландинами); 5447920 (косметический состав, включающий продукт гидроксипропил-β-циклодекстрина); 5594032 (агенты неместного назначения, индуцирующие синтетазу оксида азота); 5448059 (инъекции соединения пиридилгуанидина в пещеристое тело полового члена или его трансдермальное применение) и 5439938 (ингибиторы синтетазы оксида азота, местное применение). Reference should be made to other patents that may be of interest. These include US patents: 5587167 (composition with ginseng root extract, used topically for the prevention and treatment of premature ejaculation); 5,565,466 (correction of a person’s sexual response through oral, submucosal, intranasal or rectal administration of vasodilators); 5,492,911 (linsidomine by injection alone or in combination with prostaglandins); 5,447,920 (cosmetic composition comprising the product of hydroxypropyl-β-cyclodextrin); 5,594,032 (non-local agents inducing nitric oxide synthetase); 5448059 (injection of the pyridylguanidine compound into the cavernous body of the penis or its transdermal use) and 5439938 (nitric oxide synthetase inhibitors, topical application).

Трансдермальное применение простагландинов было предметом научных исследований. В докладе под названием "Аспекты трансдермального применения простагланднов" (International Journal of Pharmaceutics, 74:229-236, 1991) Watkinson A. C. с соавторами было изучено in vitro проницаемость сквозь кожу человека простагландинов E₁, E₂, F_1α и F_2α и влияние скорости поглощения при использовании усиливающих агентов - Азона и Транскутола (2-этоксиэтоксиэтанола). Было установлено, что предварительное нанесение на кожу указанных усиливающих агентов способствует поступлению лекарственного средства. Однако в случае ПГЕ₁ это усиление было не столь значительным, как в случае ПГЕ₂. При предварительной обработке примерно 10% смесью Азона и Транскутола наибольшее усиление было выявлено спустя 48 часов.Transdermal use of prostaglandins has been the subject of scientific research. In a report entitled “Aspects of Transdermal Use of Prostaglandins” (International Journal of Pharmaceutics, 74: 229-236, 1991), Watkinson AC et al. Studied in vitro human skin permeability of prostaglandins E ₁ , E ₂ , F _1α and F _2α and the effect absorption rates when using reinforcing agents - Azon and Transcutol (2-ethoxyethoxyethanol). It was found that a preliminary application to the skin of these enhancing agents promotes the flow of the drug. However, in the case of PGE _1, this gain was not as significant as in the case of PGE ₂ . In pretreatment with an approximately 10% mixture of Azon and Transcutol, the highest gain was detected after 48 hours.

Несмотря на то, что проводилось изучение местного применения нитроглицерина, миноксидила, папаверина и простагландина E₁ (ПГЕ₁), их эффективность, как отражено в научной литературе, недостаточна. Anderson с соавторами в работе "Лечение импотенции местным применением нитратов" (Ann. Pharmacotherapy, 27:1203-1205, 1993) приводит обзор ранней литературы и делает вывод, что в ней содержится недостаточно доказательств эффективности местного применения. В работе "Местное применение простагландина E₁ для лечения нарушений эрекции" (J. Urol, 158:1828-1830, 1995а) Kim и MсVary сообщают, что только у 20% пациентов (2 из 10), получавших местно гель с содержанием 0,4% ПГЕ₁, эрекция была средней устойчивости. Носитель этого местноприменяемого геля не описан. Авторы делают вывод, что гель ПГЕ₁ вызывает значительное увеличение диаметра артерии пещеристого тела, создает максимум систолической скорости кровотока и, как оказалось, он обладает высокой толерантностью при применении на область гениталий и предплечья. Однако результаты местного поглощения не были убедительными. Далее отмечается, что "Гель простагландина E₁ может быть перспективен в более высоких концентрациях в сочетании с разными агентами, усиливающими кожное воздействие, или с другими местнодействующими средствами". Считается, что дальнейшее изучение будет непременно проведено.Despite the fact that a study was conducted of the local application of nitroglycerin, minoxidil, papaverine and prostaglandin E ₁ (PGE ₁ ), their effectiveness, as reflected in the scientific literature, is insufficient. Anderson et al. In "Treatment of Impotence with Topical Nitrate Use" (Ann. Pharmacotherapy, 27: 1203-1205, 1993) provides an overview of early literature and concludes that it does not provide sufficient evidence of topical application. In the work “Topical use of prostaglandin E ₁ for the treatment of erectile dysfunction” (J. Urol, 158: 1828-1830, 1995a), Kim and McVary report that only 20% of patients (2 out of 10) who received topical gel containing 0, 4% PGE ₁ , the erection was of medium stability. The carrier of this locally applied gel is not described. The authors conclude that the PGE ₁ gel causes a significant increase in the diameter of the artery of the cavernous body, creates a maximum of systolic blood flow velocity and, as it turned out, it has high tolerance when applied to the genital area and forearm. However, the results of local absorption were not convincing. It is further noted that "Prostaglandin E ₁ gel may be promising in higher concentrations in combination with various agents that enhance skin exposure, or with other topical agents." It is believed that further study will certainly be carried out.

В другом исследовании значительное усиление эректильной реакции наблюдалось после местного применения 0,5% ПГЕ₁ и устойчивой эрекции, согласующейся со степенью проникновения, достигли 67% пациентов. Однако по окончании стимуляции эрекция не сохранялась (Montorsi, et al., Drugs 50 (3): 465-479, 1995а; Intern. J. Impotence Res., 7:10. 1995b). Ни в одном из этих сообщений не отмечено каких-либо побочных действий, вызванных применением ПГЕ₁. Было сделано предположение, что для достижения положительной динамики может стать необходимым увеличение степени проникновения активного агента сквозь кожу и/или в ткани пещеристого тела.In another study, a significant increase in erectile response was observed after topical application of 0.5% PGE ₁ and a stable erection, consistent with the degree of penetration, reached 67% of patients. However, at the end of the stimulation, the erection did not persist (Montorsi, et al., Drugs 50 (3): 465-479, 1995a; Intern. J. Impotence Res., 7:10. 1995b). None of these reports noted any side effects caused by the use of PGE ₁ . It has been suggested that in order to achieve positive dynamics, it may be necessary to increase the degree of penetration of the active agent through the skin and / or into the tissues of the corpus cavernosum.

Для случая папаверина была исследована местная аппликация на половой член 133-500 мг водного геля, содержащего 7, 15 или 20% папаверингидрохлорида (Kim и соавторы, J. Urol., 158:361-365, 1995b). У пациентов с повреждениями спинного мозга 15 и 20% лекарственные составы увеличивали диаметр артерий пещеристого тела полового члена (почти на 36%) и максимум систолического кровотока (почти на 26%). Однако, хотя у 3 из 17 прошедших такое лечение пациентов наблюдалось некоторое распухание полового члена и эрекция, подобным же образом они реагировали и на аппликацию геля плацебо. Тем не менее, после геля папаверина эрекция длилась дольше, хотя этот результат не является статистически важным. For the case of papaverine, a topical penis application of 133-500 mg of an aqueous gel containing 7, 15 or 20% papaverine hydrochloride was investigated (Kim et al., J. Urol., 158: 361-365, 1995b). In patients with spinal cord injuries of 15 and 20%, the drug compositions increased the diameter of the arteries of the cavernous body of the penis (by almost 36%) and the maximum systolic blood flow (by almost 26%). However, although 3 of the 17 patients who underwent such treatment experienced some swelling of the penis and an erection, they responded in the same way to the placebo gel application. However, the erection lasted longer after the papaverine gel, although this result is not statistically important.

Gomaa с соавторами (British Med. Journal 312:1512-5, 1995) сообщил, что местнодействующий лекарственный состав ("крем"), содержащий три активных ингредиента (3% аминофиллин, 0,25% изосорбид динитрат и 0,05% мезилат) эффективен для лечения эректильной дисфункции. Gomaa et al (British Med. Journal 312: 1512-5, 1995) reported that a topical drug formulation (“cream”) containing three active ingredients (3% aminophylline, 0.25% isosorbide dinitrate and 0.05% mesylate) effective for the treatment of erectile dysfunction.

В кратком обзоре (Becher с соавторами "Двойное контролируемое вслепую с помощью плацебо испытание местного применения простагландина E₁ при эректильной дисфункции"), представленном на симпозиуме по эректильной дисфункции, состоявшемся в Сан-Франциско (США) в феврале 1997 года, сообщается, что в трех предварительных исследованиях на 51 пациентах, страдающих импотенцией, использовалось три разных состава. У 33% испытуемых (5 из 15) была реакция на лекарственный состав, содержащий 2 мг ПГЕ₁ (в сравнении с 13%, реагировавшими на плацебо); у 61% (11 из 18) была реакция на лекарственный состав, содержащий 4 мг ПГЕ₁ (в сравнении с 39%, реагировавшими на плацебо) и у 66% (12 из 18) была реакция на лекарственный состав, содержащий 4 мг ПГЕ₁ и нитроглицерин (в сравнении с 39%, реагировавшими на плацебо). В этих исследованиях у одного пациента возникло кожное высыпание и у одного пациента был случай снижения давления. Составы, используемые в этих испытаниях, не описаны.A brief review (Becher et al., “Placebo-controlled double-blind blind trial of topical application of prostaglandin E ₁ for erectile dysfunction”), presented at a symposium on erectile dysfunction held in San Francisco (USA) in February 1997, reports that In three preliminary studies in 51 impotent patients, three different formulations were used. 33% of the subjects (5 out of 15) had a reaction to a drug formulation containing 2 mg PGE ₁ (compared with 13% responding to placebo); 61% (11 of 18) had a reaction to a drug composition containing 4 mg of PGE ₁ (compared with 39% responding to placebo) and 66% (12 of 18) had a reaction to a drug composition containing 4 mg of PGE ₁ and nitroglycerin (compared with 39% responding to placebo). In these studies, one patient experienced a skin rash and one patient had a case of decreased pressure. The formulations used in these tests are not described.

Linet с соавторами (The New England J. of Medicine, 334(14):873-877; April 4, 1996) описал исследование, касающееся эффективности и безопасности инъекционного введения алпростадила внутрь пещеристого тела полового члена для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Помимо других побочных эффектов, 54 из 235 мужчин (23%) испытывали боль в половом члене. Алпростадил представляет собой синтетический простагландин Ei. В сопроводительной редакционной статье (L. Lipschultz, стр. 913-14) исследование, проведенное Linet, характеризуется как "наиболее перспективное из до сих пор предпринятых исследований, охватывающее многочисленные лечебные учреждения по инъекции единственного лекарственного средства (сноска опущена). Не неожиданно авторами было обнаружено, что алпростадил обеспечивает существенно лучшую эрекцию, чем плацебо, и что эта реакция зависит от дозы". В этой редакционной статье объясняется далее, что из исследованных 577 мужчин 69% прошли полное 6-месячное испытание; 87% сообщили о том, что указанные инъекции вызвали достаточную сексуальную активность. 31% испытуемых, которые не завершили это исследование, были недовольны отсутствием эффективности. У 683 мужчин отмечались побочные действия, а 50% сообщали о болезненности полового члена. В различных исследованиях с применением алпростадила из-за сильных болей прервали терапию 17%, а еще 22% испытывали боли - от слабой до умеренной. Доктор Lipschultz делает вывод, что инъекции внутрь пещеристого тела полового члена представляют собой хорошо адаптированный и эффективный способ лечения эректильной дисфункции, в то время как "другие пути введения алпростадила типа лечебной уретральной системы (ссылка опущена) и местнодействующего лекарственного геля¹⁰ еще не дали подобных результатов". Ссылка 10 относится к упомянутой выше статье Kim и McVary (1995a).Linet et al. (The New England J. of Medicine, 334 (14): 873-877; April 4, 1996) described a study regarding the efficacy and safety of injecting alprostadil into the cavernous body of the penis for the treatment of erectile dysfunction in men. In addition to other side effects, 54 of 235 men (23%) experienced pain in the penis. Alprostadil is a synthetic prostaglandin Ei. In an accompanying editorial (L. Lipschultz, pp. 913-14), the study by Linet is described as “the most promising study so far undertaken, encompassing numerous medical facilities for the injection of a single drug (footnote omitted). Not unexpectedly, the authors it was found that alprostadil provides a significantly better erection than placebo, and that this reaction is dose-dependent. " This editorial further explains that of the 577 men studied, 69% completed a full 6-month trial; 87% reported that these injections caused sufficient sexual activity. 31% of subjects who did not complete this study were unhappy with the lack of effectiveness. Side effects were observed in 683 men, and 50% reported pain in the penis. In various studies using alprostadil, 17% were interrupted due to severe pain, and another 22% experienced pain from mild to moderate. Dr. Lipschultz concludes that injections into the cavernous body of the penis are a well-adapted and effective way to treat erectile dysfunction, while “other routes of administration of alprostadil such as a therapeutic urethral system (link omitted) and topical medicinal gel ¹⁰ have not yet yielded similar results. " Link 10 refers to the above article by Kim and McVary (1995a).

В еще более недавней научной работе, проведенной Padma-Nathan с соавторами и посвященной лечению эректильной дисфункции алпростадилом, использовался трансуретральный механизм доставки (The New England J. of Medicine, 336 (10:1-7, January 2, 1997). В этом эксперименте на 996 мужчинах почти 88% полностью завершили трехмесячный курс лечения. Было установлено, что трансуретральное введение алпростадила эффективно для 69% мужчин, получавших этот препарат. Однако во время клинического испытания о боли в половом члене (характеризующейся как умеренная) сообщили почти 36% мужчин, в то время как из-за этой боли прекратило испытание более 2%. При лечении в домашних условиях сообщения о боли в половом члене поступали после 10,8% введений алпростадила, и эти сообщения были сделаны почти 33% мужчин. Авторы работы ссылаются (см. стр. 6) на другие способы доставки лекарственного средства, в том числе содержащий простагландин Е₂ интрауретральный крем, который наносится на уретральный проход. Из 20 испытуемых мужчин в 30% случаев поступали сообщения о сильной степени распухания полового члена. Также авторы считают предварительное исследование, проведенное Kim и McVary по трансдермальному применению ПГЕ₁ для создания устойчивой эрекции, неудавшимся. Это, по-видимому, связано с недостаточным переносом этого лекарственного средства сквозь кожный покров.An even more recent study by Padma-Nathan et al. On the treatment of erectile dysfunction with alprostadil used the transurethral delivery mechanism (The New England J. of Medicine, 336 (10: 1-7, January 2, 1997). In this experiment almost 99% of men completed the three-month course of treatment on 996 men, and transurethral administration of alprostadil was found to be effective for 69% of men who received this drug, however, during a clinical trial, almost 36% of men reported penile pain (characterized as moderate). in more than 2% stopped the test because of this pain.When treating at home, penile pain was reported after 10.8% of alprostadil injections, and these reports were made by almost 33% of men. p. 6) other methods of drug delivery, including intra-urethral cream containing prostaglandin E ₂ , which is applied to the urethral passage, Of the 20 tested men, 30% of cases reported a strong degree of swelling of the penis. The authors also consider the preliminary study conducted by Kim and McVary on the transdermal use of PGE ₁ to create a stable erection to be a failure. This, apparently, is associated with insufficient transfer of this drug through the skin.

Из патента США 4861764, принадлежащего Carlos M. Samour и Stefanous Daskalakis (и в целом соотнесенного с предметом заявки), известно, что 1,3-диоксоланы и 1,3-диоксаны, в том числе, например, 2-н-пентил-, 2-н-гептил-, 2-н-нонил-, 2-н-ундецил-, пентилен-1,5-бис-1,3-диоксоланы, 2-н-нонил-, 2-н-ундецил-, 2-(2',6'-диметил-2'-гептадиенил)-1,3-диоксаны, пригодны в качестве агентов, усиливающих чрезкожное поглощение, используемых для увеличения проницаемости сквозь кожу терапевтических агентов. From US Pat. No. 4,861,764, owned by Carlos M. Samour and Stefanous Daskalakis (and generally related to the subject of the application), it is known that 1,3-dioxolanes and 1,3-dioxanes, including, for example, 2-n-pentyl- , 2-n-heptyl-, 2-n-nonyl-, 2-n-undecyl-, pentylene-1,5-bis-1,3-dioxolanes, 2-n-nonyl-, 2-n-undecyl-, 2- (2 ', 6'-dimethyl-2'-heptadienyl) -1,3-dioxanes are suitable as percutaneous absorption enhancers, used to increase the permeability of therapeutic agents through the skin.

Как описано ранее в частично соотнесенном с заявкой патенте США 5527797, принадлежащем Eisenberg и Samour, указанные выше 1,3-диоксаны, 1,3-диоксоланы и другие алкил- или алкенилзамещенные соединения общей формулы R-X (где R представляет собой С₅-С₂₈ алкил или алкенил; Х представляет собой 1,3-диоксан, 1,3-диоксолан; 5-, 6-, 7- или 8-членный лактам; циклоалкиленкарбонат, -СООН, -ОН; -COOR' (R' представляет собой низший алкил или незамещенный низший алкил); -(ОСН₂СН₂)_n-ОН (где n -целое число от 1 до 20); -OC(О)R', R'OC(О)-; -C(О)N(R')₂; ацетали и полуацетали можно использовать как нерастворимые в воде или в значительной степени нерастворимые в воде липидные модификаторы рогового слоя эпидермиса с целью усиления передачи заряженных молекул через кожный покров при ионофорезе.As previously described in partly correlated with US patent application 5527797 by Eisenberg and Samour, the above 1,3-dioxanes, 1,3-dioxolanes and other alkyl or alkenyl substituted compounds of general formula RX (wherein R is C ₅ -C ₂₈ alkyl or alkenyl; X is 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane; 5-, 6-, 7- or 8-membered lactam; cycloalkylene carbonate, —COOH, —OH; —COOR '(R' is lower alkyl or unsubstituted lower alkyl); - (OCH ₂ CH ₂ ) _n- OH (where n is an integer from 1 to 20); -OC (O) R ', R'OC (O) -; -C (O) N (R ') _2; acetals and hemiacetals can be used as nerastvo imye in water or substantially insoluble in water, lipid modifiers of the stratum corneum to enhance the transfer of charged molecules through skin by iontophoresis.

Недавно опубликованный патент США 5620980, принадлежащий С. Samour и также в целом соотнесенный с настоящей заявкой, раскрывает использование 1,3-диоксоланов и 1,3-диоксанов в лекарственном местнодействующем составе, содержащем миноксидил, для лечения выпадения волос. The recently published US patent 5620980, owned by S. Samour and also generally correlated with this application, discloses the use of 1,3-dioxolanes and 1,3-dioxanes in a topical medicinal composition containing minoxidil for the treatment of hair loss.

В описанных выше работах не содержится указаний, которые могли бы заставить практикующих врачей понять или поверить, что 1,3-диоксоланы и 1,3-диоксаны или ацетали будут пригодны для усиления проникновения простагландинов, особенно простагландина E₁ (ПГЕ₁) или любого иного сосудорасширяющего средства или другого лекарственного средства, используемого при лечении эректильной дисфункции. На самом деле, по предыдущим исследованиям применение этих соединений, усиливающих проницаемость кожного покрова, вместе с ПГЕ₁, фентоламином, празолином и т.п. можно рассматривать как свидетельство противоположного.The works described above do not contain any indications that could lead practitioners to understand or believe that 1,3-dioxolanes and 1,3-dioxanes or acetals will be suitable for enhancing the penetration of prostaglandins, especially prostaglandin E ₁ (PGE ₁ ) or any other a vasodilator or other drug used in the treatment of erectile dysfunction. In fact, according to previous studies, the use of these compounds, enhancing the permeability of the skin, together with PGE ₁ , phentolamine, prazolin, etc. can be seen as evidence of the opposite.

Например, хотя известно, что диоксаны и диоксаланы представляют собой агенты, усиливающие проницаемость, не следует ожидать доставки аваскулярным способом повышенных уровней лекарственного средства непосредственно на нужное место глубоко под кожей. Предполагается, что в высокой степени васкуляризованная дерма удалит лекарственное средство быстро, еще прежде, чем это средство сможет проникнуть в расположенные глубже целевые ткани; в нашем случае это - само пещеристое тело и спонгиоза. Более того, пещеристое тело полового члена покрыто плотной тканью - белочной оболочкой, чьи "барьерные" свойства существенно отличны от аналогичных свойств самой кожи. For example, although dioxanes and dioxalanes are known to be penetration enhancing agents, one should not expect delivery of the drug levels in an avascular manner directly to the desired location deep under the skin. It is believed that a highly vascularized dermis will remove the drug quickly, even before the drug can penetrate deeper into the target tissue; in our case, it is the cavernous body itself and spongiosis. Moreover, the cavernous body of the penis is covered with dense tissue - the protein membrane, whose "barrier" properties are significantly different from similar properties of the skin itself.

Далее, слой рогового эпидермиса на головке полового члена, являющейся тем местом, где благодаря его соединению с указанным выше пещеристым телом наиболее желательно максимальное поглощение, фактически не обладает основными "барьерными" свойствами кожи. Поскольку 1,3-диоксаны, 1,3-диоксаланы и ацетали хорошо известны как агенты, усиливающие проницаемость кожи, механизм действия которых состоит во временном разрыве слоя рогового эпидермиса, то не следует ожидать, что проникновение терапевтически активных количеств лекарственных средств сквозь неороговевшую структуру этого органа усилится. Further, the layer of the corneal epidermis on the glans penis, which is the place where maximum absorption is most desirable due to its combination with the above cavernous body, does not actually have the basic “barrier” properties of the skin. Since 1,3-dioxanes, 1,3-dioxalanes and acetals are well known as agents that enhance the permeability of the skin, the mechanism of action of which is a temporary rupture of the layer of the corneal epidermis, it should not be expected that the penetration of therapeutically active amounts of drugs through the non-keratinized structure of this body will intensify.

Хотя это конкретно не касается указанных выше сведений о местнодействующих лекарственных составах для лечения эректильной дисфункции, ПГЕ₁ в значительной степени нерастворим в воде. Попытки увеличить его растворимость, повышая рН системы, имеют ограниченное применение, так как при рН выше рК свободной кислоты стабильность ПГЕ₁ снижается.Although this does not specifically apply to the above information on topical formulations for treating erectile dysfunction, PGE ₁ is largely insoluble in water. Attempts to increase its solubility by increasing the pH of the system are of limited use, since at a pH above the pK of free acid, the stability of PGE ₁ decreases.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является обеспечение простагландинового состава, пригодного для местной доставки при лечении эректильной дисфункции полового члена. Therefore, it is an object of the present invention to provide a prostaglandin composition suitable for topical delivery in the treatment of penile erectile dysfunction.

Связанный с ним предмет изобретения состоит в обеспечении местнодействующего лекарственного состава трансдермальной доставки, который более эффективен, чем известные лекарственные составы, и более прост в применении, чем инъекционные лекарственные составы или имплантаты. A related subject of the invention is to provide a topical transdermal drug formulation that is more effective than known drug formulations and easier to use than injectable formulations or implants.

Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение для лечения эректильной дисфункции полового члена такого местнодействующего лекарственного состава, при трансдермальной доставке активного агента которого указанный состав можно наносить только на головку полового члена. Another object of the present invention is the provision for the treatment of penile erectile dysfunction of such a topical medicinal composition, in the transdermal delivery of an active agent of which the specified composition can be applied only to the glans penis.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенные выше цели настоящего изобретения, которые так же, как и другие его цели, станут более очевидны из приведенного ниже детального описания, достигаются использованием состава для местного трансдермального нанесения на половой член нуждающихся в этом пациентов. Указанный состав содержит:
(а) фармакологически эффективное количество простагландина E₁;
(б) эффективное количество соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость, которое выбирают из группы, включающей С₆-С₂₀-гидрокарбилгруппу, замещенный 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан и ацеталь;
(в) фармацевтически эффективный носитель, содержащий:
(i) смесь этилового спирта и воды, пригодную для того, чтобы сделать указанные компоненты (а) и (б) растворимыми;
(ii) смесь изопропилового спирта и воды, пригодную для того, чтобы сделать указанные компоненты (а) и (б) растворимыми; или
(iii) смесь пропиленгликоля с этанолом или изопропиловым спиртом или с обоими указанными спиртами;
(г) эффективное для гелеобразования количество гелеобразующего агента; и, необязательно,
(д) снимающее раздражение эффективное количество метанола.SUMMARY OF THE PRESENT INVENTION
The above objectives of the present invention, which, like its other objectives, will become more apparent from the detailed description below, are achieved by using a topical transdermal penis formulation for patients in need thereof. The specified composition contains:
(a) a pharmacologically effective amount of prostaglandin E ₁ ;
(b) an effective amount of a permeability enhancing compound selected from the group consisting of a C ₆ -C ₂₀ hydrocarbyl group, a substituted 1,3-dioxane, 1,3-dioxalan and acetal;
(C) a pharmaceutically effective carrier containing:
(i) a mixture of ethyl alcohol and water, suitable to make said components (a) and (b) soluble;
(ii) a mixture of isopropyl alcohol and water, suitable to make said components (a) and (b) soluble; or
(iii) a mixture of propylene glycol with ethanol or isopropyl alcohol or with both of these alcohols;
(g) an effective gelling amount of a gelling agent; and optionally
(e) an irritant effective amount of methanol.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения эректильной дисфункции полового члена пациента, нуждающегося в этом. Этот способ состоит в местном нанесении на область гениталий этого пациента состава, содержащего: фармакологически эффективное количество простагландина E₁ в присутствии эффективного количества соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость и отобранного из группы, включающей С₆-С₂₀-гидрокарбилгруппу, замещенный 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан и ацеталь, причем указанный простагландин E₁ и соединение, усиливающее чрезкожную проницаемость, растворяют в фармакологически приемлемом водно-спиртовом носителе, содержащем этиловый спирт и воду, изопропиловый спирт и воду, или в неводном носителе, содержащем этиловый спирт и/или изопропиловый спирт; и загуститель, количество которого способно удержать на половом члене пациента простагландин E₁, и соединение, усиливающее чрезкожную проницаемость.According to another aspect, the present invention provides a method for treating penile erectile dysfunction in a patient in need thereof. This method consists of topically applying to the patient’s genital area a composition comprising: a pharmacologically effective amount of prostaglandin E ₁ in the presence of an effective amount of a compound that enhances permeability and selected from the group consisting of a C ₆ -C ₂₀ hydrocarbyl group substituted with 1,3-dioxane , 1,3-dioxalan and acetal, wherein said prostaglandin E ₁ and a compound that enhances percutaneous permeability are dissolved in a pharmacologically acceptable aqueous-alcoholic carrier containing ethyl alcohol and water y, isopropyl alcohol and water, or in a non-aqueous carrier containing ethyl alcohol and / or isopropyl alcohol; and a thickener, the amount of which is able to hold prostaglandin E ₁ on the penis of the patient, and a compound that enhances percutaneous permeability.

Согласно воплощению настоящего изобретения местнодействующий состав наносят только на головку полового члена. According to an embodiment of the present invention, the topical composition is applied only to the glans penis.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ И ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ
Составы и способ настоящего изобретения можно применять для лечения любого из состояний, лежащих в основе эректильной дисфункции полового члена или мужской импотенции, в том числе, например, заболевания сосудов таза, сахарный диабет, неврогенные расстройства, операции тазовой области, побочные действия приема других лекарственных средств, травма и психологические проблемы.DETAILED DESCRIPTION AND PREFERRED EMBODIMENTS
The compositions and method of the present invention can be used to treat any of the conditions underlying penile erectile dysfunction or male impotence, including, for example, pelvic vascular disease, diabetes mellitus, neurogenic disorders, pelvic surgery, side effects of other drugs , trauma and psychological problems.

Составы по настоящему изобретению предназначены для местного неинвазивного нанесения на область гениталий, главным образом на половой член, на весь половой член целиком или предпочтительно непосредственно на его головку. Помимо этого, указанный состав можно наносить на мошонку и/или промежность. Одно главное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что указанный состав эффективен даже при нанесении только на головку полового члена; другое преимущество состоит в снижении таких побочных эффектов, как чувство жжения или боль. The compositions of the present invention are intended for topical non-invasive application to the genital area, mainly to the penis, to the entire penis, in whole or preferably directly to its head. In addition, this composition can be applied to the scrotum and / or perineum. One major advantage of the present invention is that said composition is effective even when applied only to the glans penis; another benefit is the reduction of side effects such as burning sensation or pain.

Термин "неинвазивный" означает, что лечение не требует прокола кожи, хирургического смещения ткани или любого другого вида хирургического вмешательства, включая трансуретральное применение. The term "non-invasive" means that the treatment does not require a puncture of the skin, surgical removal of tissue or any other type of surgical intervention, including transurethral use.

Активным ингредиентом лекарственного состава по настоящему изобретению является простагландин E₁ (ПГЕ₁) [11,15-дигидрокси-9-оксопрост-13-ен-1-оевая кислота; 3-гидрокси-2-(3-гидрокси-1-октенил)-5-оксоциклопентагептаноевая кислота] , известный как сосудорасширяющее средство. Однако можно использовать и другие простагландины, такие как простагландин Е₂ (ПГЕ₂), или простагландинмиметики или другие лекарственные средства, пригодные для лечения эректильных дисфункций полового члена, например папаверин (1-[3,4-диметоксифенил)метил] -6,7-диметоксиизохинолин), диоксилин, этаверин (1-[(3,4-диэтоксифенил)метил] -6,7-диэтоксиизохинолин), фентоламин (3-([4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил] (4-метилфенил)аминофенол), празосин (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин), моноксидил, нитроглицерин, α-блокаторы, доноры оксида азота и пептиды. Особенно предпочтительны смеси ПГЕ₁ с фентоламином или празосином; например смеси с соотношением ПГЕ₁ и фентоламина или празосина от 1:200 до 1:1, предпочтительно от 1:100 до 1:5, более предпочтительно от 1:50 до 1:10.The active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is prostaglandin E ₁ (PGE ₁ ) [11,15-dihydroxy-9-oxoprost-13-en-1-oic acid; 3-hydroxy-2- (3-hydroxy-1-octenyl) -5-oxocyclopentaheptanoic acid], known as a vasodilator. However, other prostaglandins, such as prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ), or prostaglandin mimetics or other drugs suitable for the treatment of penile erectile dysfunctions, such as papaverine (1- [3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -6,7, can be used. -dimethoxyisoquinoline), dioxylin, etaverine (1 - [(3,4-diethoxyphenyl) methyl] -6,7-diethoxyisoquinoline), phentolamine (3 - ([4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) methyl] (4-methylphenyl) aminophenol), prazosin (1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furanylcarbonyl) piperazine), monoxidil, nitroglycerin, α-blockers, dono nitric oxide and peptides. Particularly preferred are mixtures of PGE ₁ with phentolamine or prazosin; for example a mixture with a ratio of PGE ₁ and phentolamine or prazosin from 1: 200 to 1: 1, preferably from 1: 100 to 1: 5, more preferably from 1:50 to 1:10.

Как правило, количество активного ингредиента, которое следует применить, будет зависеть от таких факторов, как тип имеющегося нарушения, степень его тяжести, возраст пациента, количество и тип усиливающего агента. Обычно приемлемые результаты для большинства пациентов обеспечивает ПГЕ₁ в количестве от примерно 25 мг до примерно 4 мг на каждую аппликацию, предпочтительно от примерно 50 мг до примерно 2,5 мг ПГЕ₁, более предпочтительно от примерно 125 мг до примерно 1,5 мг ПГЕ₁). Следовательно, в составы для местного применения необходимо включать ПГЕ₁ в количествах примерно от 0,001 до 5,0% от общего веса состава (если иного не оговорено, то все используемые здесь проценты, процентные количества и соотношения являются весовыми), предпочтительно от 0,05 до 1,5%, более предпочтительно - примерно от 0,05 до 1,0%. При использовании ПГЕ₁ в сочетании с другим активным ингредиентом (таким, как фентоламин или празосин) общее количество активных ингредиентов может совпадать с указанными выше пределами. Аналогично, если фентоламин или празосин используют вместо ПГЕ₁, то количество активного ингредиента может совпадать с указанными выше пределами.Typically, the amount of active ingredient to be applied will depend on factors such as the type of disorder present, its severity, the patient's age, amount and type of enhancing agent. Usually acceptable results for most patients are provided by PGE ₁ in an amount of from about 25 mg to about 4 mg per application, preferably from about 50 mg to about 2.5 mg of PGE ₁ , more preferably from about 125 mg to about 1.5 mg of PGE ₁ ). Therefore, in compositions for topical application, it is necessary to include PGE ₁ in amounts from about 0.001 to 5.0% of the total weight of the composition (unless otherwise specified, then all percentages, percentages and ratios used here are by weight), preferably from 0.05 up to 1.5%, more preferably from about 0.05 to 1.0%. When using PGE ₁ in combination with another active ingredient (such as phentolamine or prazosin), the total amount of active ingredients may coincide with the above limits. Similarly, if phentolamine or prazosin is used instead of PGE ₁ , then the amount of active ingredient may coincide with the above limits.

Проникновение активного ингредиента сквозь кожу может быть увеличено до требуемого уровня, если в состав включить эффективное количество соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость. Это соединение представляет собой 2-замещенный 1,3-диоксолан формулы (I):

или 1,3-диоксан формулы (II):

или ацеталь (в том числе полуацеталь) формулы (III):

где R представляет собой С₆-С₂₀ алифатическую группу,
каждый из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо представляет собой водород или С₁-С₄-алифатическую группу,
каждый из R'₁ и R'₂ независимо представляет собой C₁-C₄-алифатическую группу.The penetration of the active ingredient through the skin can be increased to the desired level if the composition includes an effective amount of a compound that enhances percutaneous permeability. This compound is a 2-substituted 1,3-dioxolane of formula (I):

or 1,3-dioxane of the formula (II):

or acetal (including hemiacetal) of the formula (III):

where R represents a C ₆ -C ₂₀ aliphatic group,
each of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ independently represents hydrogen or a C ₁ -C ₄ aliphatic group,
each of R ′ ₁ and R ′ ₂ independently represents a C ₁ -C ₄ aliphatic group.

Предпочтительно, чтобы R представлял собой С₆-С₁₂-алифатическую группу, особенно С₇-С₁₀-алифатическую группу. Указанная алифатическая группа может представлять собой разветвленную или неразветвленную алкильную или алкенильную группу, такую, например, как н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-гексадецил, н-октадецил, 2-метилоктил, 4-этилдецил, 8-метилдецил, н-октенил, н-стеарил и им подобные. Особенно предпочтительны такие неразветвленные алкильные группы, как н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.Preferably, R is a C ₆ -C ₁₂ aliphatic group, especially a C ₇ -C ₁₀ aliphatic group. Said aliphatic group may be a branched or unbranched alkyl or alkenyl group, such as, for example, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-hexadecyl , n-octadecyl, 2-methyl-octyl, 4-ethyldecyl, 8-methyl-decyl, n-octenyl, n-stearyl and the like. Unbranched alkyl groups such as n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl are particularly preferred.

C₁-C₄ алифатическая группа может представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, этенил и им подобные. Предпочтительными алифатическими группами для R₁-R₆ и для R'₁ и R'₂ являются алкильные группы, особенно алкилы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, главным образом - этил. Предпочтительно, чтобы все R₁-R₆ могли представлять собой водород.The C ₁ -C ₄ aliphatic group may be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl and the like. Preferred aliphatic groups for R ₁ -R ₆ and for R ′ ₁ and R ′ ₂ are alkyl groups, especially alkyls having from 1 to 6 carbon atoms, mainly ethyl. Preferably, all R ₁ -R ₆ could be hydrogen.

Количество соединения, усиливающего проницаемость, следует подбирать таким, чтобы с учетом таких факторов, как побочные эффекты, носитель и тому подобные, обеспечивалась необходимая скорость доставки активного соединения. Обычно указанное соединение в количестве примерно от 0,5 до 25% от веса всего состава, предпочтительно от примерно 2 до примерно 15%, главным образом примерно от 3 до 10% должно обеспечивать стабильность и эффективность состава. The amount of permeation enhancing compound should be selected such that, taking into account factors such as side effects, a carrier, and the like, the required delivery rate of the active compound is ensured. Usually the specified compound in an amount of from about 0.5 to 25% by weight of the total composition, preferably from about 2 to about 15%, mainly from about 3 to 10%, should ensure the stability and effectiveness of the composition.

Обычно указанные составы приготавливают в виде гелей, главным образом водно-спиртовых. Однако и другие формы, такие как, например, лосьоны, кремы, муссы, аэрозоли, мази, смазки и т. п., можно использовать при условии, что указанный лекарственный состав при его нанесении на гениталии останется на своем месте (т.е. не будет стекать) в течение времени, достаточного для распределения этого состава по всей поверхности полового члена пациента, а предпочтительно - только по головке полового члена. Typically, these compositions are prepared in the form of gels, mainly water-alcohol. However, other forms, such as, for example, lotions, creams, mousses, aerosols, ointments, lubricants, etc., can be used provided that the indicated medicinal composition remains on its place when applied to the genitals (i.e. will not drain) for a time sufficient to distribute this composition over the entire surface of the patient's penis, and preferably only along the glans penis.

Помимо приведенных выше различных форм состава, составы для применения могут находиться в любой из известных форм доставки лекарственных средств, включая, например, однократную лекарственную форму и лекарственную форму многократного использования (т. е. лекарственная форма многократного использования в одной упаковке или контейнере), а также нерасфасованные лекарственные средства. В качестве примеров однократной лекарственной дозы можно отметить, например, шприц-тюбик, капсула геля, блистерная упаковка и им подобные. Нерасфасованные лекарственные средства можно сохранять, например, в тубах, бутылях, банках, помпах, аэрозольных контейнерах и подобных емкостях, изготовленных из стекла, в емкостях с металлическим или пластиковым покрытием. Опять-таки, приготовление лекарственного состава и упаковка фармацевтических продуктов понятны в пределах имеющегося в этой области опыта. In addition to the above various forms of composition, the compositions for use may be in any of the known forms of drug delivery, including, for example, a single dosage form and a multi-use dosage form (i.e., a multi-use dosage form in a single package or container), and also bulk drugs. As examples of a single dosage dose, for example, a syringe tube, gel capsule, blister pack and the like can be noted. Bulk medicines can be stored, for example, in tubes, bottles, jars, pumps, aerosol containers and similar containers made of glass, in containers with a metal or plastic coating. Again, the preparation of a pharmaceutical composition and the packaging of pharmaceutical products are understood within the scope of experience in this field.

Также в границах настоящего изобретения и в некоторых случаях для увеличения стабильности (например, внешний вид состава, к примеру, разделение фаз; химическая стабильность ингредиентов) нужно обеспечить, чтобы указанный состав существовал в двух или более частях (обычно в двух), причем, чтобы соединение, усиливающее проницаемость, находилось отдельно по крайней мере от простагландинового (ПГЕ₁) компонента - в отдельном контейнере или в отдельной части того же контейнера. Состав из двух частей, перемешиваемый непосредственно перед использованием, особенно удобен, если усиливающим агентом является ацеталь формулы (III) и 1,3-диоксоланы и 1,3-диоксаны. В связи с этим ацетали и в меньшей степени диоксоланы и диоксаны подвержены гидролизу при предпочтительно кислом рН указанного состава (например, рН от примерно 5 до примерно 6). Таким образом, сохранение усиливающего агента вплоть до использования отдельно от остальных ингредиентов состава должно в значительной степени предотвратить гидролиз усиливающего агента (если таковой имеет место). При применении в двух частях, когда усиливающий агент содержится отдельно от ПГЕ₁, предпочтительно, чтобы указанный усиливающий агент смешивали с ПГЕ₁ и с другими компонентами до нанесения на область гениталий.Also within the scope of the present invention and in some cases, to increase stability (for example, the appearance of the composition, for example, phase separation; chemical stability of the ingredients), it is necessary to ensure that the composition exists in two or more parts (usually in two), so that the permeation enhancing compound was separate from at least the prostaglandin (PGE ₁ ) component — in a separate container or in a separate part of the same container. A two-part formulation, mixed immediately prior to use, is particularly convenient if the reinforcing agent is an acetal of formula (III) and 1,3-dioxolanes and 1,3-dioxanes. In this regard, acetals, and to a lesser extent, dioxolanes and dioxanes, are hydrolyzed at a preferably acidic pH of the composition (for example, a pH of from about 5 to about 6). Thus, the preservation of the enhancing agent up to its use separately from the rest of the ingredients of the composition should substantially prevent the hydrolysis of the enhancing agent (if any). When used in two parts, when the enhancing agent is contained separately from PGE ₁ , it is preferable that said reinforcing agent be mixed with PGE ₁ and other components prior to application to the genital area.

Поэтому, поскольку сохранять необходимый лекарственный состав из ингредиентов обычно удобнее как цельный состав, в нашем случае часто возникает практическое ограничение относительно хранения состава или относительно срока хранения. То есть оптимальное значение рН, обеспечивающее стабильность ПГЕ₁, - относительно низкое и оно составляет примерно 5, в то время как диоксан, диоксолан и, главным образом, ацеталь-агенты, усиливающие чрезкожную проницаемость, наиболее стабильны при более высоком значении рН, обычно 6 или более. Таким образом, отдельный лекарственный состав будет обычно ограничивать стабильность одного из своих компонентов или их обоих в большей или меньшей степени в зависимости от значения рН, присущего данному составу. Поэтому, вероятно, более желательно, чтобы ПГЕ₁ и усиливающий агент(ы) находились в отдельных составах или в отдельных ячейках одного и того же контейнера, где значение рН каждого из них оптимизировано с точки зрения его стабильности, причем перемешивать эти ингредиенты следует непосредственно перед использованием состава. Аналогично, если активный ингредиент включает празосин, то состав должен быть неводным, т.е. спиртовым (этанол и/или изопропанол) и пропиленгликольным, или вплоть до применения состава празосин следует хранить отдельно от водной среды.Therefore, since it is usually more convenient to preserve the required medicinal composition from the ingredients as an integral composition, in our case there is often a practical limitation regarding the storage of the composition or the shelf life. That is, the optimal pH value, which ensures the stability of PGE ₁ , is relatively low and it is about 5, while dioxane, dioxolane, and mainly acetal agents that enhance permeability, are most stable at a higher pH value, usually 6 or more. Thus, a single drug composition will usually limit the stability of one of its components or both of them to a greater or lesser extent depending on the pH value inherent in this composition. Therefore, it is probably more desirable that PGE ₁ and the enhancing agent (s) are in separate formulations or in separate cells of the same container, where the pH value of each of them is optimized in terms of its stability, and these ingredients should be mixed immediately before using the composition. Similarly, if the active ingredient includes prazosin, then the composition must be non-aqueous, i.e. alcohol (ethanol and / or isopropanol) and propylene glycol, or until the use of the composition of prazosin should be stored separately from the aqueous medium.

Кроме того, на стабильность ПГЕ₁ может влиять его физическая форма и, главное, наблюдается, что обычно он более стабилен в твердом состоянии, чем в растворе. Таким образом, что касается стабильности при хранении состава из двух частей, то одна из его частей должна содержать предпочтительно твердый, т. е. кристаллический ПГЕ₁, который для получения единого готового для немедленного использования состава следует растворить и перемешать с жидкими ингредиентами второй части. При таких условиях кристаллический ПГЕ₁ может сохранять стабильность при замораживании на период почти до 2 лет.In addition, its physical form can affect the stability of PGE ₁ and, most importantly, it is observed that it is usually more stable in the solid state than in solution. Thus, with regard to the storage stability of the two-part composition, one of its parts should preferably contain solid, i.e. crystalline PGE ₁ , which should be dissolved and mixed with the liquid ingredients of the second part to obtain a single ready-to-use composition for immediate use. Under such conditions, crystalline PGE ₁ can remain stable when frozen for up to almost 2 years.

Однако пределы настоящего изобретения предусматривают также, что вначале на гениталии (например, на головку полового члена, или на тело полового члена, или на всю зону полового члена, включая мошонку) наносят усиливающий агент, а затем, обычно в пределах 30 мин, предпочтительно в течение 15 мин, наносят ПГЕ₁ (вместе с любым другим компонентом лекарственного средства) и другие части указанного состава.However, it is also within the scope of the present invention that first, a reinforcing agent is applied to the genitals (for example, to the glans penis, or to the body of the penis, or to the entire area of the penis, including the scrotum), and then, usually within 30 minutes, preferably in for 15 minutes, put PGE ₁ (together with any other component of the drug) and other parts of the specified composition.

Более того, людям, квалифицированным в этой области, должно быть ясно, что с учетом растворимости, стабильности продукта, легкости применения и т. п. факторов фармацевтически приемлемый носитель может содержаться в цельном составе или в его части только с усиливающим агентом и с ПГЕ₁ или с тем и другим вместе.Moreover, it should be clear to people skilled in this field that, taking into account the solubility, stability of the product, ease of use, etc., the pharmaceutically acceptable carrier can be contained in the whole composition or in its part only with an enhancing agent and with PGE ₁ or both.

В таких условиях ПГЕ₁ плохо растворим в воде, но полностью растворим в этаноле. Более того, указанная растворимость практически не снижается при добавлении используемого в настоящем изобретении водонерастворимого усиливающего агента.Under such conditions, PGE _{1 is} poorly soluble in water, but completely soluble in ethanol. Moreover, the indicated solubility practically does not decrease with the addition of the water-insoluble enhancing agent used in the present invention.

Следовательно, в качестве носителя для ПГЕ₁ и соединений, усиливающих проницаемость, предпочтителен водный или неводный спиртовой носитель, содержащий количество спирта (главным образом, этанола и/или изопропанола), достаточное для растворения по существу водонерастворимого ПГЕ₁ и для смешивания с указанным усиливающим агентом. Однако обычно, в зависимости от количества усиливающего агента и ПГЕ₁ в конкретном лекарственном составе, этот водно-спиртовой носитель может содержать от примерно 10 до примерно 90% этанола или изопропилового спирта, предпочтительно от примерно 60 до примерно 80% этанола и примерно от 45 до 55% изопропанола. Могут быть также использованы смеси этанола и изопропанола при соотношениях, обеспечивающих необходимую растворимость ПГЕ₁ и совместимость с указанным усиливающим агентом.Therefore, as a carrier for PGE ₁ and permeation enhancing compounds, an aqueous or non-aqueous alcoholic carrier containing an amount of alcohol (mainly ethanol and / or isopropanol) is sufficient to dissolve the substantially water-insoluble PGE ₁ and to mix with said reinforcing agent . However, usually, depending on the amount of enhancing agent and PGE ₁ in a particular pharmaceutical composition, this aqueous-alcoholic carrier may contain from about 10 to about 90% ethanol or isopropyl alcohol, preferably from about 60 to about 80% ethanol and from about 45 to 55% isopropanol. Mixtures of ethanol and isopropanol can also be used in ratios that provide the necessary solubility of PGE ₁ and compatibility with the specified enhancing agent.

Общее количество водного или неводного спиртового носителя будет зависеть от количества ПГЕ₁, других активных ингредиентов, количества и типа усиливающего агента и от формы конкретного лекарственного состава (например, гель, крем, мазь и т.п.). Обычно водный или неводный спиртовой носитель можно использовать в количествах от примерно 70 до примерно 90%.The total amount of an aqueous or non-aqueous alcoholic carrier will depend on the amount of PGE ₁ , other active ingredients, the amount and type of enhancing agent, and the form of the particular drug composition (for example, gel, cream, ointment, etc.). Typically, an aqueous or non-aqueous alcoholic vehicle may be used in amounts of from about 70 to about 90%.

В предпочтительных составах, используемых в форме геля, загуститель (типа гидроксипропилцеллюлозы) следует включать как гелеобразующий агент. Однако возможно применение и любого другого фармацевтически приемлемого загустителя/гелеобразующего агента. Например, можно обратить внимание на другие эфиры целлюлозы, полимерные загустители (например, полимеры акриловой кислоты, загустители Carbopol^® и т.д., ксантановая смола, гуаровая смола) наравне с неорганическими загустителями/гелеобразующими агентами. Количество загустителя не является особо критичным и его можно подбирать таким, чтобы были обеспечены консистенция или вязкость целевого продукта, позволяющие его свободное нанесение на гениталии, но чтобы этот продукт не стал настолько водянистым или рыхлым, что он останется на том участке, куда был нанесен. В связи с этим часто может быть предпочтительным, чтобы при нанесении указанного состава на гениталии пациент стоял. Обычно желаемый эффект обеспечивает загуститель в количестве до примерно 5% от веса всего состава, например от 0,1 до примерно 2% (в зависимости от молекулярного веса загустителя).In preferred gel formulations, a thickener (such as hydroxypropyl cellulose) should be included as a gelling agent. However, any other pharmaceutically acceptable thickener / gelling agent may be used. For example, you can pay attention to other cellulose ethers, polymer thickeners (for example, acrylic acid polymers, Carbopol ^® thickeners, etc., xanthan gum, guar gum) along with inorganic thickeners / gelling agents. The amount of thickener is not particularly critical and can be selected so that the consistency or viscosity of the target product is ensured, allowing it to be applied freely to the genitals, but so that this product does not become so watery or loose that it remains in the area where it was applied. In this regard, it may often be preferable that when applying the specified composition to the genitals, the patient is standing. Typically, the desired effect provides a thickener in an amount up to about 5% by weight of the total composition, for example from 0.1 to about 2% (depending on the molecular weight of the thickener).

Хотя составы по настоящему изобретению обычно не имеют побочных эффектов или имеют незначительные побочные эффекты (главным образом, боль в половом члене), некоторая часть пациентов из генеральной совокупности может испытывать незначительный дискомфорт типа ощущения жжения, в особенности при нанесении состава на тело полового члена. При нанесении состава на головку полового члена склонность возникновения ощущений жжения снижается. В этом состоит еще одно преимущество настоящего изобретения, а именно указанные составы более эффективны при нанесении исключительно на головку полового члена. Как отмечалось выше, была неожиданной эффективность указанного состава при нанесении исключительно на головку полового члена (неороговевшую ткань) из-за доказанного воздействия усиливающих агентов, таких как диоксолановый, диоксановый и ацетальный агент. Although the formulations of the present invention usually have no side effects or have minor side effects (mainly pain in the penis), some patients from the general population may experience slight discomfort such as a burning sensation, especially when applying the composition to the body of the penis. When applying the composition to the glans penis, the tendency for burning sensations to decrease. This is another advantage of the present invention, namely, these compositions are more effective when applied exclusively to the glans penis. As noted above, the effectiveness of this composition was unexpected when applied exclusively to the glans penis (non-keratinized tissue) due to the proven effects of reinforcing agents such as dioxolane, dioxane and acetal agents.

В любом случае, особенно, если указанный состав предназначен для нанесения на половой член целиком и/или на область гениталий, он должен включать (и это входит в границы настоящего изобретения) незначительное количество мягкого местного анестезирующего средства или агента, снимающего чувство жжения, или противозудного агента (например, до примерно 5%, главным образом до примерно 3%, т.е. от примерно 0,1 до примерно 2%). Хотя известно много таких агентов, удовлетворительные результаты были достигнуты при использовании ментола. Можно использовать и другие мягкие местные анестезирующие средства, такие как, например, хлорбутанол, камфара, бензиловый спирт и т.п. In any case, especially if the composition is intended to be applied to the entire penis and / or to the genital area, it should include (and this is within the scope of the present invention) a small amount of a mild local anesthetic or a burning sensation or antipruritic agent agent (for example, up to about 5%, mainly up to about 3%, i.e. from about 0.1 to about 2%). Although many such agents are known, satisfactory results have been achieved with menthol. Other mild local anesthetics may be used, such as, for example, chlorobutanol, camphor, benzyl alcohol, and the like.

Для лечения эректильной дисфункции и при предпочтительном нанесении на головку полового члена предпочтительное количество наносимого лекарственного состава составляет от примерно 0,1 до примерно 1 мл, предпочтительно примерно от 0,1 до 0,5 мл, более предпочтительно примерно от 0,2 до 0,5 мл. Для случая такого предпочтительного применения указанные количества активного ингредиента в лекарственном составе составляют в процентных долях примерно от 0,001 до 5,0%, предпочтительно от 0,05 до 1,5%, более предпочтительно от 0,05 до 1,0%. For the treatment of erectile dysfunction and when it is preferably applied to the glans penis, a preferred amount of the applied medicinal composition is from about 0.1 to about 1 ml, preferably from about 0.1 to 0.5 ml, more preferably from about 0.2 to 0, 5 ml For the case of such preferred use, the indicated amounts of the active ingredient in the pharmaceutical composition are in percentages from about 0.001 to 5.0%, preferably from 0.05 to 1.5%, more preferably from 0.05 to 1.0%.

Для типичного, характерного для настоящего изобретения лекарственного состава в форме геля, содержащего 0,5% ПГЕ₁ и 5% 2-н-нонил-1,3-диоксолана, могут подходить дозировки (в зависимости от подразумеваемого назначения и зоны нанесения) от примерно 0,1 до примерно 0,5 мл, предпочтительно примерно от 0,2 до 0,3 мл, например такая, как 0,25 мл.For a typical gel formulation of the present invention containing 0.5% PGE ₁ and 5% 2-n-nonyl-1,3-dioxolane, dosages (depending on the intended purpose and application area) from about 0.1 to about 0.5 ml, preferably about 0.2 to 0.3 ml, for example, such as 0.25 ml.

Ниже (см. таблицу) приведены типичные лекарственные составы спиртовых (неводных) гелей и водно-спиртовых гелей согласно настоящему изобретению, причем в интервалах, обозначенных как "широкий", "промежуточный" и "предпочтительный", указаны количества в весовых частях. Typical dosage formulations of the alcoholic (non-aqueous) gels and the hydroalcoholic gels of the present invention are shown below (see table), and the amounts in parts by weight are indicated in the ranges indicated as “wide,” “intermediate,” and “preferred.”

Хотя рН указанных составов сложно измерить из-за кислой природы простагландина E₁, они склоны обладать средней кислотностью. Как правило, в составах по настоящему изобретению использование агентов, меняющих рН (например, кислот или оснований), не является предпочтительным.Although the pH of these formulations is difficult to measure due to the acidic nature of prostaglandin E ₁ , they tend to have moderate acidity. As a rule, in the compositions of the present invention the use of agents that change the pH (for example, acids or bases) is not preferred.

Особенным преимуществом предпочтительных составов по настоящему изобретению является то, что они остаются стабильными при разделении фаз и распаде продукта в широком диапазоне условий хранения. Например, лекарственные составы водного и неводного спиртового гелей, описанные выше, сохраняют стабильность в диапазоне по крайней мере от -18^oС до примерно 10^oС в течение срока от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от температуры хранения. Чем ниже эта температура, тем выше стабильность. В пределах указанного диапазона температур определенная концентрация ПГЕ₁ остается на уровне более 80% от его исходной концентрации. При более низких температурах, которые в некоторых случаях могут вызвать разделение фаз ПГЕ₁, указанный состав можно вернуть в исходное состояние путем оттаивания. Следовательно, часто предпочтительно, чтобы эти составы вплоть до их использования были заморожены. Другим главным преимуществом настоящего изобретения является тот факт, что благодаря увеличению эффективности ПГЕ₁ можно использовать незначительное количество активного ингредиента, тем самым уменьшая вероятность раздражения или других побочных эффектов. Хотя составы по настоящему изобретению эффективны без дополнительных вспомогательных средств, в некоторых случаях можно достичь лучшей эрекции (т.е. большей приспособленности для половых сношений), главным образом тогда, когда нанесение указанного состава непосредственно и только на голову полового члена сочетают с местным трансдермальным нанесением активного ингредиента (как это описано выше) и с помощью механического венозного жгута (типа резиновой ленты) или иного зажимающего устройства. Подобные устройства хорошо известны. В контексте настоящего изобретения предполагается, что помощь механического зажимающего устройства, накладываемого на основание тела полового члена или около него, может увеличить эффективность активного ингредиента за счет того, что указанный активный ингредиент более эффективно направляется ко входу в пещеристое тело полового члена.A particular advantage of the preferred formulations of the present invention is that they remain stable upon phase separation and product decomposition over a wide range of storage conditions. For example, the aqueous and non-aqueous alcohol gel formulations described above remain stable in the range of at least -18 ^° C to about 10 ^° C for a period of several months to several years depending on storage temperature. The lower this temperature, the higher the stability. Within the specified temperature range, a certain concentration of PGE ₁ remains at a level of more than 80% of its initial concentration. At lower temperatures, which in some cases can cause phase separation of PGE ₁ , this composition can be returned to its original state by thawing. Therefore, it is often preferred that these formulations be frozen prior to use. Another major advantage of the present invention is the fact that due to the increased effectiveness of PGE ₁ , a small amount of the active ingredient can be used, thereby reducing the likelihood of irritation or other side effects. Although the compositions of the present invention are effective without additional adjuvants, in some cases a better erection (i.e., greater fitness for sexual intercourse) can be achieved, mainly when applying the specified composition directly and only on the head of the penis is combined with local transdermal application active ingredient (as described above) and using a mechanical venous tourniquet (such as a rubber band) or other clamping device. Such devices are well known. In the context of the present invention, it is contemplated that the aid of a mechanical clamping device applied to or near the base of the penis body can increase the effectiveness of the active ingredient by having said active ingredient more efficiently directed towards the entrance to the cavernous body of the penis.

Отсылочный пример 1
Согласно настоящему изобретению был приготовлен приведенный ниже водно-спиртовой гель, %:
Простагландин E₁ - 0,1
2-н-нонил-1,3-диоксолан - 5,0
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,0
Растворитель (этанол/вода:70/30) - до 100
Для получения прозрачного раствора 2-н-нонил-1,3-диоксолан добавляют к растворителю (этанол/вода) при перемешивании. Потом добавляют при перемешивании твердый (кристаллический) ПГЕ₁ (коммерчески доступный из ряда различных источников) и оставляют для растворения. После этого добавляют гидроксипропилцеллюлозу (порошок) при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не будет отмечено равномерное гелеобразование.Reference Example 1
According to the present invention, the following hydroalcoholic gel was prepared,%:
Prostaglandin E ₁ - 0.1
2-n-nonyl-1,3-dioxolane - 5.0
Hydroxypropyl cellulose - 1.0
Solvent (ethanol / water: 70/30) - up to 100
To obtain a clear solution, 2-n-nonyl-1,3-dioxolane was added to the solvent (ethanol / water) with stirring. Then, solid (crystalline) PGE ₁ (commercially available from a number of different sources) is added with stirring and left to dissolve. After this, hydroxypropyl cellulose (powder) is added with continuous stirring until uniform gelation is noted.

Перемешивание проводят при комнатной температуре, но при необходимости его можно осуществлять и при более низкой температуре. Также при необходимости для смешивания ингредиентов в условиях уменьшенного сдвига перемешивание можно осуществить с помощью вальцовой мельницы. Stirring is carried out at room temperature, but if necessary, it can be carried out at a lower temperature. Also, if necessary, for mixing the ingredients under reduced shear conditions, mixing can be carried out using a roller mill.

Отсылочный пример 2
Согласно настоящему изобретению был приготовлен приведенный ниже водно-спиртовой гель, %:
Простагландин E₁ - 0,5
2-н-нонил-1,3-диоксолан - 5,0
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,0
Растворитель (этанол/вода:70/30) - До 100
Отсылочный пример 3
Согласно настоящему изобретению был приготовлен приведенный ниже водно-спиртовой гель, %:
Простагландин E₁ - 0,5
2-н-нонил-1,3-диоксолан - 5,0
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,0
Ментол - 0,5
Растворитель (этанол/вода:70/30) - До 100
Отсылочный пример 4
Согласно настоящему изобретению был приготовлен приведенный ниже водно-спиртовой гель, %:
Простагландин E₁ - 0,1
2-н-нонил-1,3-диоксолан - 5,0
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,0
Ментол - 0,5
Растворитель (этанол/вода:70/30) - До 100
Отсылочный пример 5
Согласно настоящему изобретению был приготовлен приведенный ниже водно-спиртовой гель, %:
Простагландин E₁ - 0,1
2-н-нонил-1,3-диоксолан - 5,0
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,0
Ментол - 0,5
Растворитель (этанол/вода:50/50) - До 100
Пример 1
а) 0,25 мл геля, описанного в отсылочном примере 4, нанесли на головку полового члена 57-летнего человека. Некоторое распухание наблюдалось в течение 30 мин.Reference Example 2
According to the present invention, the following hydroalcoholic gel was prepared,%:
Prostaglandin E ₁ - 0.5
2-n-nonyl-1,3-dioxolane - 5.0
Hydroxypropyl cellulose - 1.0
Solvent (ethanol / water: 70/30) - Up to 100
Reference Example 3
According to the present invention, the following hydroalcoholic gel was prepared,%:
Prostaglandin E ₁ - 0.5
2-n-nonyl-1,3-dioxolane - 5.0
Hydroxypropyl cellulose - 1.0
Menthol - 0.5
Solvent (ethanol / water: 70/30) - Up to 100
Reference Example 4
According to the present invention, the following hydroalcoholic gel was prepared,%:
Prostaglandin E ₁ - 0.1
2-n-nonyl-1,3-dioxolane - 5.0
Hydroxypropyl cellulose - 1.0
Menthol - 0.5
Solvent (ethanol / water: 70/30) - Up to 100
Reference Example 5
According to the present invention, the following hydroalcoholic gel was prepared,%:
Prostaglandin E ₁ - 0.1
2-n-nonyl-1,3-dioxolane - 5.0
Hydroxypropyl cellulose - 1.0
Menthol - 0.5
Solvent (ethanol / water: 50/50) - Up to 100
Example 1
a) 0.25 ml of the gel described in reference example 4 was applied to the glans penis of a 57-year-old man. Some swelling was observed within 30 minutes.

б) В другом случае 0,25 мл геля, описанного в отсылочном примере 2, нанесли на головку полового члена того же мужчины. Некоторое распухание наблюдалось в течение 20 мин. Полная нестимулируемая эрекция наблюдалась в течение 30 мин и она продолжалась в течение 1 ч. b) In another case, 0.25 ml of the gel described in reference example 2 was applied to the glans penis. Some swelling was observed within 20 minutes. A complete unstimulated erection was observed for 30 minutes and it lasted for 1 hour.

в) В другом случае 0,25 мл геля, описанного в отсылочном примере 3, нанесли на головку полового члена этого же мужчины. Некоторое распухание наблюдалось в течение 30 мин. Полная эрекция наблюдалась при наглядной стимуляции 45 мин после нанесения геля. c) In another case, 0.25 ml of the gel described in reference example 3 was applied to the head of the penis of the same man. Some swelling was observed within 30 minutes A complete erection was observed with visual stimulation 45 min after application of the gel.

г) В двух различных случаях тому же мужчине на головку полового члена наносили 0,25 мл геля плацебо, т.е. геля, не содержащего простагландин E₁. Ни в одном из этих случаев не наблюдалось никакого распухания или эрекции, даже при наглядной стимуляции.d) In two different cases, the same man was given 0.25 ml of placebo gel on the glans penis, i.e. gel not containing prostaglandin E ₁ . In none of these cases, no swelling or erection was observed, even with visual stimulation.

Пример 2
0,25 мл геля, описанного в отсылочном примере 2, нанесли на головку полового члена 44-летнего мужчины. Он почувствовал, что приток крови или увеличение полового члена было больше, чем обычно наблюдаемое при половом акте.Example 2
0.25 ml of the gel described in reference example 2 was applied to the glans penis of a 44-year-old man. He felt that the blood flow or enlargement of the penis was greater than what was usually observed during intercourse.

Пример 3
а) 0,5 мл геля, описанного в отсылочном примере 4, нанесли на головку полового члена 47-летнего мужчины. Этот человек сообщил о приятном ощущении от того, что всегда несколько часов после применения геля возникала частичная эрекция - даже после смывания указанного геля с поверхности кожи.Example 3
a) 0.5 ml of the gel described in reference example 4 was applied to the glans penis of a 47-year-old man. This person reported a pleasant sensation from the fact that for several hours after application of the gel a partial erection always occurred - even after washing off the indicated gel from the surface of the skin.

б) В другом случае этому же мужчине на головку полового члена нанесли 0,25 мл геля, описанного в отсылочном примере 5, при этом были получены аналогичные позитивные результаты. b) In another case, the same man was applied 0.25 ml of the gel described in reference example 5 to the head of the penis, and similar positive results were obtained.

Пример 4
Состав из отсылочного примера 1 изучали при клинических испытаниях под контролем плацебо на 34 пациентах, страдающих импотенцией. В качестве плацебо использовался лекарственный состав, описанный в отсылочном примере 1 и 2, но не содержащий простагландин Е₁. Лекарственный состав исследовали путем нанесения на половой член таких его объемов, которые содержали бы 0,5 мл ПГЕ₁ (доза А) или 1,0 мл ПГЕ₁ (доза Б). Эрекция наблюдалась у 8 из 12 мужчин (67%), получивших дозу А и у 7 из 10 мужчин (70%), получавших дозу Б, причем при получении геля плацебо эрекция наблюдалась только у 2 из 12 мужчин.Example 4
The composition from reference example 1 was studied in clinical trials under the control of placebo in 34 patients suffering from impotence. As a placebo, the pharmaceutical composition described in reference examples 1 and 2, but not containing prostaglandin E _{1, was used} . The medicinal composition was investigated by applying to the penis such volumes that would contain 0.5 ml of PGE ₁ (dose A) or 1.0 ml of PGE ₁ (dose B). An erection was observed in 8 out of 12 men (67%) who received a dose A and in 7 out of 10 men (70%) who received a dose B, and when receiving a placebo gel, an erection was observed only in 2 out of 12 men.

Claims (20)

1. Состав для местного нанесения на половой член нуждающегося в этом человека, содержащий: (а) фармакологически эффективное количество простагландина E₁; (б) эффективное количество соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость, которое выбирают из группы, включающей замещенный С₆-С₂₀гидрокарбил группой 1,3-диоксан, 1,3-диоксолан, и ацеталь; (в) фармацевтически эффективный носитель, содержащий: (i) смесь этилового спирта и воды, пригодную для того, чтобы сделать растворимыми указанные компоненты (а) и (б), или (ii) смесь изопропилового спирта и воды, пригодную для того, чтобы сделать растворимыми указанные компоненты (а) и (б), или (iii) смесь, содержащую, по крайней мере, один из этилового и изопропилового спирта, и пропиленгликоль; и (г) эффективное для загустевания количество гелеобразующего агента; и необязательно, (д) не вызывающее раздражение эффективное количество ментола.1. A composition for topical application to the penis of a person in need thereof, comprising: (a) a pharmacologically effective amount of prostaglandin E ₁ ; (b) an effective amount of a permeability enhancing compound selected from the group consisting of substituted C ₆ -C ₂₀ hydrocarbyl with 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane, and acetal; (c) a pharmaceutically effective carrier comprising: (i) a mixture of ethyl alcohol and water, suitable to make soluble the specified components (a) and (b), or (ii) a mixture of isopropyl alcohol and water, suitable for make soluble the specified components (a) and (b), or (iii) a mixture containing at least one of ethyl and isopropyl alcohol, and propylene glycol; and (g) an effective thickening amount of a gelling agent; and optionally, (e) a non-irritating effective amount of menthol. 2. Состав по п.1, содержащий: (а) примерно от 0,01 до примерно 5 вес.% простагландина E₁; (б) примерно от 0,5 до примерно 25 вес.% указанного соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость; (в) (i) смесь этилового спирта и воды при весовом отношении концентраций компонентов смеси от примерно 90: 10 до примерно 45:55; или (ii) смесь изопропилового спирта и воды при весовом отношении концентраций компонентов смеси от примерно 90:10 до примерно 30: 70; или (iii) смесь, содержащая пропиленгликоль и по крайней мере один спирт, выбранный из группы, включающей этанол и изопропанол при соотношении весов концентраций пропиленгликоля и спирта от примерно 2:90 до 80:10; г) примерно до 5 вес.% загустителя; д) примерно до 5 вес.% ментола.2. The composition according to claim 1, containing: (a) from about 0.01 to about 5 wt.% Prostaglandin E ₁ ; (b) from about 0.5 to about 25 wt.% the specified compounds that enhance percutaneous permeability; (c) (i) a mixture of ethyl alcohol and water at a weight ratio of the concentrations of the components of the mixture from about 90: 10 to about 45:55; or (ii) a mixture of isopropyl alcohol and water at a weight ratio of the concentrations of the components of the mixture from about 90:10 to about 30: 70; or (iii) a mixture containing propylene glycol and at least one alcohol selected from the group consisting of ethanol and isopropanol with a weight ratio of propylene glycol and alcohol concentrations of from about 2:90 to 80:10; g) up to about 5 wt.% a thickener; d) up to about 5 wt.% menthol. 3. Состав по п.1, содержащий: (а) примерно от 0,05 до примерно 1,5 вес.% простагландина E₁; (б) примерно от 2 до примерно 15 вес.% указанного соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость; (в) (i) смесь этилового спирта и воды при весовом отношении концентраций компонентов смеси от примерно 50: 50 до примерно 90:10; или (ii) смесь изопропилового спирта и воды при весовом отношении концентраций компонентов смеси от примерно 35:65 до примерно 90: 10; или (iii) смесь, содержащая пропиленгликоль и по крайней мере один спирт, выбранный из группы, включающей этанол и изопропанол при весовом соотношении концентраций компонентов смеси от примерно 5:70 до 60:20; г) до примерно 2 вес.% загустителя; д) от 0 до примерно 2 вес.% ментола.3. The composition according to claim 1, containing: (a) from about 0.05 to about 1.5 wt.% Prostaglandin E ₁ ; (b) from about 2 to about 15 wt.% the specified compound, enhancing percutaneous permeability; (c) (i) a mixture of ethyl alcohol and water at a weight ratio of the concentrations of the components of the mixture from about 50:50 to about 90:10; or (ii) a mixture of isopropyl alcohol and water at a weight ratio of the concentrations of the components of the mixture from about 35:65 to about 90: 10; or (iii) a mixture containing propylene glycol and at least one alcohol selected from the group consisting of ethanol and isopropanol in a weight ratio of the concentrations of the components of the mixture from about 5:70 to 60:20; g) up to about 2 wt.% a thickener; d) from 0 to about 2 wt.% menthol. 4. Состав по п.3, содержащий: (а) от примерно 0,05 до примерно 0,5 вес.% простагландина E₁; (б) от примерно 3 до примерно 12 вес.% указанного соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость; (в) от примерно 70 до примерно 97 вес.% фармацевтически эффективного носителя; (г) от примерно 0,2 до примерно 2 вес.% загустителя; (д) от 0 до примерно 2 вес.% ментола.4. The composition according to claim 3, containing: (a) from about 0.05 to about 0.5 wt.% Prostaglandin E ₁ ; (b) from about 3 to about 12 wt.% the specified compounds that enhance percutaneous permeability; (c) from about 70 to about 97% by weight of a pharmaceutically effective carrier; (g) from about 0.2 to about 2 wt.% a thickener; (d) from 0 to about 2 wt.% menthol. 5. Состав по п.4, отличающийся тем, что в нем присутствует ментол. 5. The composition according to claim 4, characterized in that it contains menthol. 6. Состав по п.1, отличающийся тем, что компонент (б) содержит от примерно 2 до примерно 15 вес.% C₇-C₁₂алкил замещенного 1,3-диоксолана.6. The composition according to claim 1, characterized in that component (b) contains from about 2 to about 15 wt.% C ₇ -C ₁₂ alkyl substituted 1,3-dioxolane. 7. Состав по п.1, отличающийся тем, что компонент (в) содержит от примерно 2 до примерно 15 вес.% C₇-C₁₂ алкил замещенного ацеталя.7. The composition according to claim 1, characterized in that component (c) contains from about 2 to about 15 wt.% C ₇ -C ₁₂ alkyl substituted acetal. 8. Состав по п.1, отличающийся тем, что рН указанного состава находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 6. 8. The composition according to claim 1, characterized in that the pH of the composition is in the range from about 5 to about 6. 9. Состав по п.8, отличающийся тем, что указанное соединение, усиливающее чрезкожную проницаемость, представляет собой указанный ацеталь, причем вплоть до использования этот ацеталь физически отделен от простагландина E₁.9. The composition according to claim 8, characterized in that said compound enhancing percutaneous permeability is said acetal, and up to use this acetal is physically separated from prostaglandin E ₁ . 10. Состав для местного нанесения на половой член нуждающегося в этом человека, содержащий: (а) фармакологически эффективное количество активного ингредиента, выбранное из группы, включающей простагландин E₁, фентоламин, празосин и смесь простагландина E₁ с фентоламином или празосином; (б) эффективное количество соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость, выбранное из группы, включающей замещенный C₆-C₂₀ гидрокарбил группой 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан и ацеталь; (в) фармацевтически эффективный носитель, содержащий: (i) смесь этилового спирта и воды, пригодную для того, чтобы сделать растворимыми указанные компоненты (а) и (б); или (ii) смесь изопропилового спирта и воды, пригодную для того, чтобы сделать растворимыми указанные компоненты (а) и (б); или (iii) смесь, содержащую по крайней мере один из этилового и изопропилового спирта, и пропиленгликоль; и (г) эффективное для загустевания количество загустителя; и необязательно, (д) не вызывающее раздражения эффективное количество ментола.10. A composition for topical application to the penis of a person in need thereof, comprising: (a) a pharmacologically effective amount of an active ingredient selected from the group consisting of prostaglandin E ₁ , phentolamine, prazosin and a mixture of prostaglandin E ₁ with phentolamine or prazosin; (b) an effective amount of a transdermal enhancing compound selected from the group consisting of substituted C ₆ -C ₂₀ hydrocarbyl with 1,3-dioxane, 1,3-dioxalan and acetal; (c) a pharmaceutically effective carrier comprising: (i) a mixture of ethyl alcohol and water, suitable to solubilize said components (a) and (b); or (ii) a mixture of isopropyl alcohol and water, suitable to make soluble the specified components (a) and (b); or (iii) a mixture containing at least one of ethyl and isopropyl alcohol and propylene glycol; and (d) an effective thickening amount of a thickener; and optionally, (e) a non-irritating effective amount of menthol. 11. Состав по п.10, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент (а) представляет собой указанную смесь. 11. The composition according to claim 10, characterized in that said active ingredient (a) is a specified mixture. 12. Состав по п.10, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент (а) представляет собой фентоламин. 12. The composition according to claim 10, characterized in that said active ingredient (a) is phentolamine. 13. Состав по п.10, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент (а) представляет собой празосин. 13. The composition according to claim 10, characterized in that said active ingredient (a) is prazosin. 14. Способ лечения эректильной дисфункции полового члена нуждающегося в этом человека, включающий местное нанесение на гениталии этого пациента состава, содержащего фармакологически эффективное количество активного ингредиента, выбранного из группы, включающей простагландин E₁, фентоламин, празосин и смесь простагландина E₁ с фентоламином или празосином, в присутствии эффективного количества соединения, усиливающего чрезкожную проницаемость, которое выбрано из группы, включающей замещенный C₆-C₂₀-гидрокарбил группой 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан и ацеталь; при этом указанные простагландин E₁ и соединение, усиливающее чрезкожную проницаемость, сделаны растворимыми в фармакологически приемлемом спиртовом носителе, содержащем этиловый спирт и воду или изопропиловый спирт и воду; а количество загустителя таково, чтобы удержать указанный активный ингредиент и соединение, усиливающее чрез кожную проницаемость, на гениталиях.14. A method of treating penile erectile dysfunction in a person in need thereof, comprising topically applying to the patient's genitals a composition containing a pharmacologically effective amount of an active ingredient selected from the group consisting of prostaglandin E ₁ , phentolamine, prazosin and a mixture of prostaglandin E ₁ with phentolamine or prazosin , in the presence of an effective amount of a permeability enhancing compound selected from the group consisting of substituted C ₆ -C ₂₀ -hydrocarbyl group 1,3-dioxane, 1,3-dio xalan and acetal; wherein said prostaglandin E ₁ and a compound that enhances percutaneous permeability are made soluble in a pharmacologically acceptable alcohol carrier containing ethanol and water or isopropyl alcohol and water; and the amount of thickener is such as to retain the indicated active ingredient and the compound enhancing through skin permeability on the genitals. 15. Способ по п.14, при котором в указанный состав включено также эффективное количество не вызывающего раздражения ментола. 15. The method according to 14, in which the indicated composition also includes an effective amount of non-irritating menthol. 16. Способ по п.14, который включает местное нанесение указанного состава только на головку полового члена. 16. The method according to 14, which includes local application of the specified composition only to the glans penis. 17. Способ по п.16, включающий также наложение на основание тела полового члена механического венозного зажима. 17. The method according to clause 16, which also includes applying to the base of the body of the penis a mechanical venous clamp. 18. Способ по п.14, включающий также наложение механического венозного зажима на основание тела полового члена. 18. The method of claim 14, further comprising applying a mechanical venous clamp to the base of the penis body. 19. Способ по п.14, включающий также местное нанесение на головку полового члена указанного состава, обеспечивающего примерно от 25 мкг до 4 мг простагландина E₁.19. The method according to 14, which also includes local application to the glans penis of the specified composition, providing from about 25 μg to 4 mg of prostaglandin E ₁ . 20. Способ по п.14, включающий также местное нанесение на головку полового члена указанного состава, обеспечивающего примерно от 50 мкг до 2,5 мг простагландина E₁.20. The method according to 14, which also includes topical application to the head of the penis of the specified composition, providing from about 50 μg to 2.5 mg of prostaglandin E ₁ .

Images