RU2197479C2 - Sulfonamides, method of their synthesis - Google Patents

Sulfonamides, method of their synthesis Download PDF

Info

Publication number
RU2197479C2
RU2197479C2 RU2000125555/04A RU2000125555A RU2197479C2 RU 2197479 C2 RU2197479 C2 RU 2197479C2 RU 2000125555/04 A RU2000125555/04 A RU 2000125555/04A RU 2000125555 A RU2000125555 A RU 2000125555A RU 2197479 C2 RU2197479 C2 RU 2197479C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aryl
alkyl
formula
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
RU2000125555/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2000125555A (en
Inventor
Брайан Майкл АНДРЕСЕН (US)
Брайан Майкл АНДРЕСЕН
Филип Дитрич ХАММЕН (US)
Филип Дитрич ХАММЕН
Джоуэл Майкл ХОКИНЗ (US)
Джоуэл Майкл ХОКИНЗ
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of RU2000125555A publication Critical patent/RU2000125555A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2197479C2 publication Critical patent/RU2197479C2/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology, biochemistry. SUBSTANCE: invention relates to novel derivatives of sulfonamides of the general formula (I)
Figure 00000003
where R1 means
Figure 00000004
being each of a, b and c = 1; each of A1, A2, A3 is taken independently among hydrogen atom, (C1-C5)-alkyl, phenyl or substituted phenyl; R2 and R3 are taken independently among (C1-C6)-alkyl; or R2 and R3 form in common 3-7-membered cycloalkyl, tetrahydropyrane-4-yl ring or bicyclic ring of the formula:
Figure 00000005
where asterisk means carbon atom that is general for R2 and R3; Q means (C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryloxy-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryl-
Figure 00000006
-aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl or (C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl where each (C6-C10)-aryl group of indicated (C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryloxy-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryloxy-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl-(C6-C10)-aryl, (C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkyl or (C6-C10)-aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C6-C10)-aryl is substituted possibly by any of ring carbon atom able to form additional bond, one or more substitute per a ring taken independently among fluorine, chlorine, bromine atom, (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-alkoxy-group, perfluoro-(C1-C3)-alkyl, perfluoro-(C1-C3)-alkoxy-group and (C6-C10)- aryloxy-group; and Y means hydrogen atom or

Description

Для настоящей заявки испрашивается приоритет согласно разделу 35 Кодекса законов США, статья 119(е), по предварительной заявке США 60/081310, поданной 10 апреля 1998 г., текст которой включен далее полностью посредством ссылки. Текст и формула изобретения заявки США, озаглавленной "Process for Alkylating Hindered Sulfonamides", поданной 9 апреля 1999 г., которой был присвоен номер экспресс-почты EE645346913US, также включен полностью посредством ссылки. Priority is claimed for this application under Section 35 of the United States Code, Section 119 (e), on provisional application US 60/081310, filed April 10, 1998, the text of which is hereby incorporated by reference in its entirety. The text and claims of the US application entitled "Process for Alkylating Hindered Sulfonamides", filed April 9, 1999, which was assigned the express mail number EE645346913US, is also incorporated by reference in its entirety.

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к способу алкилирования затрудненных сульфонамидов посредством присоединения Михаэля (Michael) к пропиолатам, а также к новым промежуточным соединениям, получаемым в указанном способе. Продукты вышеупомянутой реакции могут быть превращены в ингибиторы матриксных металлопротеиназ.BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for the alkylation of hindered sulfonamides by attaching Michael to propiolates, as well as to new intermediates obtained in the process. The products of the above reaction can be converted into matrix metalloproteinase inhibitors.

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase, ММР), как известно, полезны при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, эмфиземы, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Альцгеймера, токсичности при трансплантации органов, кахексии, аллергических реакций, контактной аллергии, рака, изъязвления тканей, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, остеопороза, расшатывания искуственных суставных протезов, атеросклероза (включая разрыв атеросклеротической бляшки), аневризмы аорты (включая аневризмы брюшной аорты и аорты головного мозга), застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, удара, церебральной ишемии, травмы головы, повреждения спинного мозга, нервно-дегенеративных нарушений (острых и хронических), аутоиммунных нарушений, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, мигрени, депрессии, периферической невропатии, боли, церебральной амилоидной ангиопатии, ноотропной или познавательной активации, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, развития глазных кровеносных сосудов, повреждения роговицы, дегенерации желтого пятна, аномального заживления раны, ожогов, диабета, инвазии опухоли, роста опухоли, опухолевого метастазирования, рубцевания роговицы, склерита, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, характеризующихся ингибированием экспрессии металлопротеиназ или ADAM (включая TNF-α). Кроме того, продукты, которые могут быть получены из соединений и способами по данному изобретению, могут быть использованы в комбинационной терапии со стандартными нестероидными противовоспалительными лекарствами (в дальнейшем НПВЛ), ингибиторами ЦОГ-2 и аналгетиками для лечения артрита, а также в сочетании с цитотоксическими лекарствами, такими как адриамицин, дауномицин, цисплатин, этопозид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, при лечении рака. Inhibitors of matrix metalloproteinases (matrix metalloproteinase, MMP) are known to be useful in treating a condition selected from the group consisting of arthritis (including osteoarthritis and rheumatoid arthritis), inflammatory bowel disease, Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, toxicity from organ transplantation, cachexia, allergic reactions, contact allergies, cancer, tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, congenital about bullous epidermolysis, osteoporosis, loosening of artificial joint prostheses, atherosclerosis (including rupture of an atherosclerotic plaque), aortic aneurysms (including abdominal aortic and cerebral aortic aneurysms), congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cerebral ischemia, damage to the head, cerebral ischemia, damage , neuro-degenerative disorders (acute and chronic), autoimmune disorders, Huntington's disease, Parkinson's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain, cerebral amylo idiopathic angiopathy, nootropic or cognitive activation, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, development of ocular blood vessels, corneal damage, macular degeneration, abnormal wound healing, burns, diabetes, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, corneal scarring, scaling , sepsis, septic shock, and other diseases characterized by inhibition of expression of metalloproteinases or ADAM (including TNF-α). In addition, products that can be obtained from the compounds and methods of this invention can be used in combination therapy with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs (hereinafter NSAIDs), COX-2 inhibitors and analgesics for the treatment of arthritis, as well as in combination with cytotoxic drugs such as adriamycin, daunomycin, cisplatin, etoposide, taxol, taxotere, and alkaloids such as vincristine in the treatment of cancer.

Алкилсульфонамиды, которые могут быть получены способами по настоящему изобретению, описаны в литературе. РСТ публикации WO 96/27583 и WO 98/07697, опубликованные 7 марта 1996 г. и 26 февраля 1998 г. соответственно, относятся к арилсульфонилгидроксамовым кислотам. Вышеуказанные ссылки относятся к способам получения сульфонамидов с использованием способов, отличных от описанных в данном изобретении. Каждая из вышеупомянутых публикаций включена в данное изобретение во всей полноте посредством ссылки. Alkylsulfonamides that can be prepared by the methods of the present invention are described in the literature. PCT publications WO 96/27583 and WO 98/07697, published on March 7, 1996 and February 26, 1998, respectively, relate to arylsulfonylhydroxamic acids. The above references relate to methods for producing sulfonamides using methods other than those described in this invention. Each of the aforementioned publications is hereby incorporated by reference in its entirety.

Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы

Figure 00000008

где R1 является (С1-С6)алкилом или возможно замещенным бензилом;
R2 и R3 являются независимо (С1-С6)алкилом, или R2 и R3 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, пиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы
Figure 00000009

где звездочка обозначает атом углерода, общий для R2 и R3;
Q является (С1-С6)алкилом, (C6-C10)арилом, (С2-С9)гетероарилом, (C6-C10)арил(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкилом, (C6-C10)арилокси(С1-С6)алкилом, (C6-C10)арилокси(C6-C10)арилом, (C6-C10)арилокси(С2-С9)гетероарилом, (C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C6-C10)арил(С2-С9)гетероарилом, (C6-C10)арил(C6-C10)арил(С1-С6)алкилом,
(C6-C10)арил(C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C6-C10)арил(C6-C10)арил(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(C6-C10)арилом, (С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарилом,
(C6-C10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом, (C6-C10)арил(С1-С6)алкокси(C6-C10)арилом, (C6-C10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарилокси(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарилокси(C6-C10)арилом,
(С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(C6-C10)арилом или (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарилом;
где каждая (C6-C10)арильная или (С2-С9)гетероарильная группировка указанных (C6-C10)арила, (С2-С9)гетероарила, (C6-C10)арил(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкила, (C6-C10)арилокси(С1-С6)алкила, (C6-C10)арилокси(C6-C10)арила, (C6-C10)арилокси(С2-С9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C6-C10)арил(С2-С9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арил(С1-С6)алкила, (C6-C10)арил(C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C6-C10)арил(C6-C10)арил(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарил(C6-C10)арила,
(С2-С9)гетероарил(С2-С9)гетероарила, (C6-C10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(C6-C10)арила, (C6-C10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарилокси(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарилокси(C6-C10)арила,
(С2-С9)гетероарилокси(С2-С9)гетероарила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(C6-C10)арила или (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкокси(С2-С9)гетероарила возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных к образованию дополнительной связи, одним или более чем одним заместителем на кольцо, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, пepфтоp(C1-С3)алкила, перфтор(С1-С3)алкокси и (С6-С10)арилокси;
a Y является водородом, (С1-С6)алкилом или приемлемой защитной группой.Summary of the invention
The present invention relates to a compound of the formula
Figure 00000008

where R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl or optionally substituted benzyl;
R 2 and R 3 are independently (C 1 -C 6 ) alkyl, or R 2 and R 3 together form a 3-7 membered cycloalkyl, pyran-4-yl ring or bicyclo ring of the formula
Figure 00000009

where the asterisk denotes a carbon atom common to R 2 and R 3 ;
Q is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 - C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 2 -C 9 ) heteroaryl,
(C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 9 ) heteroaryloxy (C 6 -C 10 ) aryl,
(C 2 -C 9 ) heteroaryloxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl or (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl;
where each (C 6 -C 10 ) aryl or (C 2 -C 9 ) heteroaryl group of the indicated (C 6 -C 10 ) aryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl ( C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl ( C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 6 -C 10 ) aryl,
(C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 9 ) heteroaryloxy (C 6 -C 10 ) aryl,
(C 2 -C 9 ) heteroaryloxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl or (C 2 -C 9 ) heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 2 -C 9 ) heteroaryl is optionally substituted at any of the ring carbon atoms, capable of forming an additional bond, with one or more than one substituent on the ring, independently selected from fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, perfluoride (C 1 -C 3 ) alkyl, perfluoro (C 1 -C 3 ) alkoxy and (C 6 -C 10 ) aryloxy;
a Y is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl or an acceptable protecting group.

Предпочтительными являются те соединения формулы IV, где R2 и R3 вместе образуют циклобутильное, циклопентильное, пиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы

Figure 00000010

где звездочка обозначает атом углерода, общий для R2 и R3;
и где Q является 4-(4-фторфенокси)фенилом.Preferred are those compounds of formula IV where R 2 and R 3 together form a cyclobutyl, cyclopentyl, pyran-4-yl ring or a bicyclo ring of the formula
Figure 00000010

where the asterisk denotes a carbon atom common to R 2 and R 3 ;
and where Q is 4- (4-fluorophenoxy) phenyl.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы

Figure 00000011

где R1, R2, R3, Q и Y такие, как определено выше;
при котором соединение формулы
Figure 00000012

где R1 является возможно замещенным бензилом; a R2, R3 и Q такие, как определено выше;
подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000013

где Y является (С1-С6)алкилом;
в присутствии основания, такого как тетрабутиламмонийфторид, карбонат калия, третичные амины и карбонат цезия, предпочтительно тетрабутиламмонийфторида, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, трет-амиловые спирты и N,N-диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофурана.The present invention also relates to a method for producing a compound of the formula
Figure 00000011

where R 1 , R 2 , R 3 , Q and Y are as defined above;
wherein the compound of the formula
Figure 00000012

where R 1 is optionally substituted benzyl; a R 2 , R 3 and Q are as defined above;
react with a compound of the formula
Figure 00000013

where Y is (C 1 -C 6 ) alkyl;
in the presence of a base such as tetrabutylammonium fluoride, potassium carbonate, tertiary amines and cesium carbonate, preferably tetrabutylammonium fluoride, and a polar solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, tert-butanol, tert-amyl alcohols and N, N-dimethylformamide, preferably tetrahydrofuran.

Настоящее изобретение также относится к способу, при котором указанное соединение формулы

Figure 00000014

где R1, R2, R3, Q и Y такие, как определено выше;
восстанавливают с помощью восстановителя, такого как палладиевые катализаторы, и источника водорода, предпочтительно водорода над палладием на углероде, в растворителе, таком как спирты или тетрагидрофуран, предпочтительно этаноле, с образованием соединения формулы
Figure 00000015

где R4 является водородом; и
R2, R3, Q и Y такие, как определено выше.The present invention also relates to a method in which said compound of the formula
Figure 00000014

where R 1 , R 2 , R 3 , Q and Y are as defined above;
reduced with a reducing agent such as palladium catalysts and a hydrogen source, preferably hydrogen over palladium on carbon, in a solvent such as alcohols or tetrahydrofuran, preferably ethanol, to form a compound of the formula
Figure 00000015

where R 4 is hydrogen; and
R 2 , R 3 , Q and Y are as defined above.

Настоящее изобретение также относится к способу, при котором дополнительно указанное соединение формулы III, где R4 является водородом, подвергают взаимодействию с аминами, такими как дициклогексиламин, с образованием солей аминов, таких как дициклогексиламмониевая соль соединения формулы III.The present invention also relates to a process in which the further specified compound of formula III, where R 4 is hydrogen, is reacted with amines, such as dicyclohexylamine, to form amine salts, such as a dicyclohexylammonium salt of a compound of formula III.

Термин "защитная группа" в качестве заместителя для Y соответствует описанному в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991). The term “protecting group” as a substituent for Y is as described in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991).

Термин "алкил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямыми, разветвленными или циклическими группировками или их комбинации. The term “alkyl” as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals with straight, branched or cyclic moieties or combinations thereof.

Термин "алкокси", используемый в тексте, включает в себя О-алкильные группы, где "алкил" определен выше. The term “alkoxy”, as used herein, includes O-alkyl groups, where “alkyl” is defined above.

Термин "арил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил. The term “aryl,” as used herein, unless otherwise indicated, includes an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by removal of hydrogen alone, such as phenyl or naphthyl.

Термин "гетероарил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил. Предпочтительные гетероарилы включают в себя пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Наиболее предпочтительные гетероарилы включают в себя пиридил, фурил или тиенил. The term “heteroaryl” as used herein, unless otherwise indicated, includes an organic radical derived from an aromatic heterocyclic compound by removal of hydrogen alone, such as pyridyl, furyl, pyroyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, carbazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzthiazolyl or benzoxazolyl. Preferred heteroaryls include pyridyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or oxazolyl. Most preferred heteroaryls include pyridyl, furyl or thienyl.

Термин "ацил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя радикал общей формулы R-(C=О)-, где R является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом или арилалкокси, а термины "алкил" или "арил" такие, как определено выше. The term “acyl”, as used herein, unless otherwise indicated, includes a radical of the general formula R- (C = O) -, where R is alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl or arylalkoxy, and the terms “alkyl” or “aryl” "such as defined above.

Термин "ацилокси", используемый в тексте, включает в себя О-ацильные группы, где "ацил" определен выше. The term “acyloxy”, as used herein, includes O-acyl groups, where “acyl” is defined above.

Волнистая линия (то есть

Figure 00000016
) в формуле IV означает, что карбоксигруппа может существовать в цис- или транс-конфигурации.Wavy line (i.e.
Figure 00000016
) in formula IV means that the carboxy group can exist in a cis or trans configuration.

Соединения формул I-V могут иметь хиральные центры и поэтому существуют в различных диастереомерных или энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам, таутомерам и стереоизомерам соединений формул I-V, а также их смесям. The compounds of formulas I-V may have chiral centers and therefore exist in various diastereomeric or enantiomeric forms. This invention relates to all optical isomers, tautomers and stereoisomers of compounds of formulas I-V, as well as mixtures thereof.

Предпочтительно соединения формулы I' существуют в виде экзоизомера формулы

Figure 00000017
I'
Усовершенствованные пути синтеза с повышенным выходом
Настоящее изобретение касается также усовершенствованной методологии для получения соединений структуры (формулы) I на схеме 1 (смотри раздел Подробное описание изобретения)
Figure 00000018

а также новых промежуточных соединений, полезных в данном отношении. Соединения структуры I обладают ценными фармакологическими свойствами. Соответственно, предложены предпочтительные промежуточные соединения согласно структуре IV, как упомянуто выше,
Figure 00000019

где R1 является [(А1)СН2]с[(А2)СН2]b[(А3)СH2]аС-, причем каждый из a, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила, фенила или замещенного фенила. В предпочтительном примере R1 является трет-бутилом, а каждый из A1, A2 и А3 является водородом.Preferably, the compounds of formula I ′ exist as an exoisomer of the formula
Figure 00000017
I '
Advanced Synthesis Pathways with High Yields
The present invention also relates to an improved methodology for preparing compounds of structure (formula) I in Scheme 1 (see section Detailed description of the invention)
Figure 00000018

as well as new intermediates useful in this regard. Compounds of structure I have valuable pharmacological properties. Accordingly, preferred intermediates are provided according to structure IV, as mentioned above,
Figure 00000019

where R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] with [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being 1; each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl or substituted phenyl. In a preferred example, R 1 is tert-butyl, and each of A 1 , A 2 and A 3 is hydrogen.

Как подробно описано ниже, обеспечение таких промежуточных соединений способствует синтезу фармацевтических соединений по изобретению с высоким выходом. Было установлено, что в реакции присоединения Михаэля (смотри ниже, использование данной реакции на предварительных стадиях синтеза), при которой соединение формулы

Figure 00000020

подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000021

достигается существенное и неожиданное преимущество, если группа R1 определена согласно данному конкретному примеру настоящего изобретения (R1 является [(А1)СН2]с[(А2)СН2]b[(А3)СН2]аС-, причем каждый из a, b и с равнен 1; и каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C1-C5)алкила, фенила или замещенного фенила), по сравнению с другими примерами, где R1 такая, как определено в настоящем описании, включая, например, бензильную группу.As described in detail below, the provision of such intermediates facilitates the synthesis of pharmaceutical compounds of the invention in high yield. It was found that in the Michael addition reaction (see below, the use of this reaction in the preliminary stages of synthesis), in which the compound of the formula
Figure 00000020

react with a compound of the formula
Figure 00000021

a substantial and unexpected advantage is achieved if the R 1 group is defined according to this particular example of the present invention (R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] with [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] and C- moreover, each of a, b and c is equal to 1; and each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl, phenyl or substituted phenyl), compared to other examples, where R 1 is as defined herein, including, for example, a benzyl group.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены способы получения таких соединений, как

Figure 00000022

в которых R1 является [(А1)СН2]с[(А2)СН2]b[(А3)СН2]аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; и каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C1-C5)aлкилa и фенила или замещенного фенила, а также способы их дальнейшего использования.Thus, the present invention provides methods for producing compounds such as
Figure 00000022

in which R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] with [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being equal to 1; and each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl, as well as methods for their further use.

Такие дополнительные способы включают в себя востановление указанного соединения IV

Figure 00000023

где R1 является [(А1)СН2]с[(А2)СН2]b[(А3)СН2]аС-, причем каждый из a, b и с равен 1; и каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила и фенила или замещенного фенила, а R2, R3, Y и Q такие, как определено выше,
восстановителем с образованием соединения формулы
Figure 00000024

В еще одном из аспектов данного изобретения указанная методология дополнительно включает в себя гидролиз данного соединения, где R1, R2, R3, Y и Q такие, как определено выше, в кислых условиях с образованием соединения формулы
Figure 00000025

где группы R2, R3, Y и Q такие, как определено выше.Such additional methods include the restoration of the specified compounds IV
Figure 00000023

where R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] s [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being equal to 1; and each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl, and R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above,
a reducing agent to form a compound of the formula
Figure 00000024

In yet another aspect of the invention, said methodology further includes hydrolysis of the compound, wherein R 1 , R 2 , R 3 , Y, and Q are as defined above under acidic conditions to form a compound of formula
Figure 00000025

where the groups R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above.

В другом воплощении настоящего изобретения соединение формулы

Figure 00000026

где R1, R2, R3, Y и Q такие, как описано выше, сначала подвергают гидролизу в кислых условиях с образованием соединения формулы
Figure 00000027

где R2, R3, Y и Q соответствуют описанным выше; а затем на второй стадии соединение (а) обрабатывают восстановителем с образованием соединения формулы
Figure 00000028

где R2, R3, Y и Q такие, как определено выше.In another embodiment of the present invention, a compound of the formula
Figure 00000026

where R 1 , R 2 , R 3 , Y and Q are as described above, first hydrolyzed under acidic conditions to form a compound of the formula
Figure 00000027

where R 2 , R 3 , Y and Q are as described above; and then, in a second step, compound (a) is treated with a reducing agent to form a compound of the formula
Figure 00000028

where R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above.

Подробное описание
Следующие ниже реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не оговорено особо, n, R1, R2, R3, Q и Z на данных реакционных схемах и в дальнейшем обсуждении определены, как выше.Detailed description
The following reaction schemes illustrate the preparation of the compounds of the present invention. Unless otherwise specified, n, R 1 , R 2 , R 3 , Q and Z in these reaction schemes and in the subsequent discussion are defined as above.

Схема 1 относится к получению ингибирующих матриксные металлопротеиназы соединений формулы I. Scheme 1 relates to the preparation of matrix metalloproteinase inhibiting compounds of formula I.

Согласно схеме 1 соединения указанной формулы I получают из соединений формулы II путем взаимодействия с образованным in situ силилированным гидроксиламином с последующей обработкой кислотой. Образованные in situ силилированные гидроксиламиновые соединения получают путем взаимодействия гидроксиламина гидрохлорида или гидроксиламина сульфата, предпочтительно гидроксиламина гидрохлорида, с ((С1-С4)алкил)3cилилгалогенидом в присутствии основания с образованием О-триметилсилилгидроксиламина, N,О-бистриметилсилилгидроксиламина или их комбинаций. Приемлемыми основаниями являются пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилэтиламин, предпочтительно пиридин. Реакцию проводят при температуре от примерно 0oС до примерно 22oС (то есть при комнатной температуре) в течение от примерно 1 до примерно 12 часов, предпочтительно в течение примерно 1 часа. Приемлемыми кислотами являются соляная или серная кислоты, предпочтительно соляная.According to Scheme 1, compounds of the indicated formula I are prepared from compounds of the formula II by reaction with an in situ formed silylated hydroxylamine followed by acid treatment. The in situ formed silylated hydroxylamine compounds are prepared by reacting hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate, preferably hydroxylamine hydrochloride, with ((C 1 -C 4 ) alkyl) 3 silyl halide in the presence of a base to form O-trimethylsilyl hydroxylamine, N, O-bistrimethylsilyl or hydroxylamine. Suitable bases are pyridine, 2,6-lutidine or diisopropylethylamine, preferably pyridine. The reaction is carried out at a temperature of from about 0 ° C. to about 22 ° C. (i.e., at room temperature) for from about 1 to about 12 hours, preferably for about 1 hour. Acceptable acids are hydrochloric or sulfuric acid, preferably hydrochloric.

Соединения указанной формулы II, предпочтительно в невыделенном виде, получают из соединений формулы III, где R4 является водородом, путем взаимодействия с оксалилхлоридом или тионилхлоридом, предпочтительно оксалилхлоридом, и катализатором, предпочтительно примерно 2% N,N-диметилформамида, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или толуол. Реакцию проводят при температуре от примерно 0oС до примерно 22oС (то есть при комнатной температуре) в течение от примерно 1 до примерно 12 часов, предпочтительно в течение примерно 1 часа.Compounds of the indicated formula II, preferably not isolated, are prepared from compounds of the formula III, where R 4 is hydrogen, by reaction with oxalyl chloride or thionyl chloride, preferably oxalyl chloride, and a catalyst, preferably about 2% N, N-dimethylformamide, in an inert solvent such like methylene chloride or toluene. The reaction is carried out at a temperature of from about 0 ° C. to about 22 ° C. (i.e., at room temperature) for from about 1 to about 12 hours, preferably for about 1 hour.

Соединения формулы III, где R4 является водородом, могут быть получены из соединений формулы IV, где R1 является возможно замещенным бензилом, в результате восстановления в полярном растворителе. Приемлемые восстановители включают в себя палладиевый катализатор с источником водорода, такой как водород над палладием, водород над палладием на углероде или гидроксидом палладия на углероде, предпочтительно водород над палладием на углероде. Приемлемые растворители включают в себя тетрагидрофуран, метанол, этанол и изопропанол и их смеси, предпочтительно этанол. Данную реакцию проводят при температуре примерно 22oС (то есть при комнатной температуре) в течение периода времени от 1 до 7 дней, предпочтительно в течение примерно 2 дней.Compounds of formula III where R 4 is hydrogen can be prepared from compounds of formula IV where R 1 is optionally substituted with benzyl, by reduction in a polar solvent. Suitable reducing agents include a palladium catalyst with a hydrogen source such as hydrogen over palladium, hydrogen over palladium on carbon or palladium hydroxide on carbon, preferably hydrogen over palladium on carbon. Suitable solvents include tetrahydrofuran, methanol, ethanol and isopropanol, and mixtures thereof, preferably ethanol. This reaction is carried out at a temperature of about 22 ° C. (i.e. at room temperature) for a period of time from 1 to 7 days, preferably for about 2 days.

Соединения формулы III, где R5 не является водородом, например, является протонированным амином (таким как протонированный первичный, вторичный или третичный амин), щелочным металлом или щелочноземельным металлом, могут быть получены из соединений формулы III, где R5 является водородом, путем обработки водным или спиртовым раствором, содержащим приемлемый катион (например натрий, калий, дициклогексиламин, кальций и магний, предпочтительно дициклогексиламин) с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженом давлении, или фильтрованием осадка, предпочтительно осадка соли дициклогексиламина.Compounds of formula III where R 5 is not hydrogen, for example, is a protonated amine (such as a protonated primary, secondary or tertiary amine), an alkali metal or alkaline earth metal, can be obtained from compounds of formula III, where R 5 is hydrogen, by treatment an aqueous or alcoholic solution containing an acceptable cation (e.g. sodium, potassium, dicyclohexylamine, calcium and magnesium, preferably dicyclohexylamine), followed by evaporation of the resulting solution to dryness, preferably at a lower pressure, or by filtration of a precipitate, preferably a precipitate of a dicyclohexylamine salt.

Соединения формулы IV, где R1 является (С1-С6)алкилом или возможно замещенным бензилом, могут быть получены из соединений формулы V, где R1 является возможно замещенным бензилом, в результате присоединения Михаэля к эфиру пропиоловой кислоты в присутствии основания в полярном растворителе. Приемлемыми пропиолатами являются соединения формулы

Figure 00000029
где Y является (С1-С6)алкилом. Соединения формулы H-C≡C-CO2Y имеются в продаже или могут быть получены хорошо известными специалистам методами. Приемлемые основания включают в себя тетрабутиламмонийфторид, карбонат калия, третичные амины и карбонат цезия, предпочтительно тетрабутиламмонийфторид. Приемлемые растворители включают в себя тетрагидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, трет-амиловые спирты и N,N-диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофуран. Вышеуказанную реакцию проводят при температуре от примерно -10oС до примерно 60oС, предпочтительно в пределах от 0oС до примерно 22oС (то есть при комнатной температуре). Соединения формулы IV получают в виде смесей геометрических изомеров по двойной олефиновой связи (то есть цис- и транс-изомеров); разделение данных изомеров не является обязательным.Compounds of formula IV where R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl or optionally substituted with benzyl can be prepared from compounds of formula V where R 1 is optionally substituted with benzyl by Michael attaching to a propiolic acid ester in the presence of a base in polar solvent. Suitable propiolates are compounds of the formula
Figure 00000029
where Y is (C 1 -C 6 ) alkyl. Compounds of the formula HC≡C-CO 2 Y are commercially available or can be prepared by methods well known in the art. Suitable bases include tetrabutylammonium fluoride, potassium carbonate, tertiary amines and cesium carbonate, preferably tetrabutylammonium fluoride. Suitable solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile, tert-butanol, tert-amyl alcohols and N, N-dimethylformamide, preferably tetrahydrofuran. The above reaction is carried out at a temperature of from about −10 ° C. to about 60 ° C. , preferably in the range from 0 ° C. to about 22 ° C. (i.e., at room temperature). Compounds of formula IV are prepared as mixtures of geometric isomers at the double olefinic bond (i.e., cis and trans isomers); Separation of these isomers is optional.

Соединения указанной формулы I, где Y является (С1-С6)алкилом, могут быть подвергнуты омылению до свободной кислоты (где Y является водородом) с использованием такого основания, как гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как этанол, метанол, вода или смесь воды с этанолом, воды с толуолом или воды с тетерагидрофураном. Предпочтительной системой растворителей является смесь воды и толуола. Реакцию проводят в течение периода времени от 30 минут до 24 часов, предпочтительно в течение примерно 2 часов.Compounds of the indicated formula I, where Y is (C 1 -C 6 ) alkyl, can be saponified to a free acid (where Y is hydrogen) using a base such as sodium hydroxide in a protic solvent such as ethanol, methanol, water or a mixture of water with ethanol, water with toluene or water with tetrahydrofuran. A preferred solvent system is a mixture of water and toluene. The reaction is carried out over a period of time from 30 minutes to 24 hours, preferably within about 2 hours.

Соединения формулы V, где R1 является возможно замещенным бензилом, могут быть получены известными методами. Алкилсульфонамиды, которые могут быть получены способами по данному изобретению, и исходные вещества формулы V также описаны в литературе. РСТ публикации WO 96/27583 и WO 98/07697, опубликованные 7 марта 1996 г. и 26 февраля 1998 г. соответственно, относятся к арилсульфонилгидроксамовым кислотам. Каждая из упомянутых публикаций включена полностью посредством ссылки.Compounds of formula V where R 1 is optionally substituted with benzyl can be prepared by known methods. Alkylsulfonamides that can be prepared by the methods of this invention and the starting materials of formula V are also described in the literature. PCT publications WO 96/27583 and WO 98/07697 published on March 7, 1996 and February 26, 1998, respectively, refer to arylsulfonylhydroxamic acids. Each of these publications is incorporated by reference in its entirety.

Соединения формулы V, где R2 и R3 являются тетрагидропиран-4-илом или бициклокольцом формулы

Figure 00000030

где звездочка обозначает атом углерода, общий для R2 и R3, могут быть получены способами, аналогичными изложенным в примерах 2 и 3.The compounds of formula V, where R 2 and R 3 are tetrahydropyran-4-yl or a bicyclo ring of the formula
Figure 00000030

where the asterisk denotes a carbon atom common to R 2 and R 3 can be obtained by methods similar to those described in examples 2 and 3.

Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны к образованию большого количества различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем просто превратить последнюю обратно в свободное основание обработкой щелочным реагентом, а затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по данному изобретению могут быть легко получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной органической или минеральной кислоты в водном растворителе или приемлемом органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя получается желаемая соль в твердом виде. The compounds of formula I, which are basic in nature, are capable of forming a large number of different salts with various inorganic and organic acids. Although such salts should be pharmaceutically acceptable for administration to animals, in practice it is often desirable to first isolate the compound of formula I from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt, then simply convert the latter back to the free base by treatment with an alkaline reagent, and then turn this free base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The acid addition salts of the basic compounds of this invention can be easily obtained by treating the basic compound with a substantially equivalent amount of the selected organic or mineral acid in an aqueous solvent or an acceptable organic solvent such as methanol or ethanol. By careful evaporation of the solvent, the desired salt is obtained in solid form.

Кислотами, используемыми для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот основных соединений по данному изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [то есть 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. The acids used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of this invention are acids that form non-toxic acid addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or bisulfate salts, phosphate or acid phosphate, acetate, lactate, citrate or acid citrate, tartrate or bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, sugar, benzoate, methanesulfonate and pamoate [i.e. 1,1'-methyl nbis- (2-hydroxy-3-naphthoate)] salts.

Те соединения формулы I, которые являются также кислыми по своей природе, способны к образованию солей оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Такие соли получают общепринятыми методами. Химическими основаниями, используемыми в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, являются те основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с описанными здесь кислыми соединениями формулы I. Такими нетоксичными солями оснований являются соли, полученные из фармакологически приемлемых катионов, например натрия, калия, кальция и магния и так далее. Такие соли могут быть легко получены обработкой соответствующего кислого соединения водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. С другой стороны, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислых соединений в низших спиртах и алкоксида желаемого щелочного металла с последующим выпариванием полученного раствора досуха описанным выше способом. В обоих случаях предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов с тем, чтобы обеспечить их полное взаимодействие и максимальные выходы продуктов. Those compounds of formula I that are also acidic in nature are capable of forming base salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts include alkali or alkaline earth metal salts, in particular sodium and potassium salts. Such salts are obtained by conventional methods. The chemical bases used as reagents for the preparation of pharmaceutically acceptable base salts of the present invention are those which form non-toxic base salts with the acidic compounds of formula I described herein. Such non-toxic base salts are salts derived from pharmacologically acceptable cations, for example sodium, potassium, calcium and magnesium and so on. Such salts can be easily obtained by treating the corresponding acidic compound with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cations, followed by evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. On the other hand, they can also be obtained by mixing together solutions of acidic compounds in lower alcohols and alkoxide of the desired alkali metal, followed by evaporation of the resulting solution to dryness as described above. In both cases, it is preferable to use stoichiometric amounts of reagents in order to ensure their complete interaction and maximum product yields.

Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (в дальнейшем именуемых активными соединениями) ингибировать матриксные металлопротеиназы или ADAMs (например ингибировать продукцию фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF)) и, следовательно, проявлять свою эффективность в лечении заболеваний, в которые вовлечены матриксная металлопротеиназа или ADAM (например продуцирование фактора некроза опухоли), может быть определена с помощью тест-анализов in vitro, хорошо известных специалистам. Тест на ингибирование человеческой коллагеназы является примером теста, подтверждающего истинность полученных конечных продуктов, получаемых способами данного изобретения. The ability of compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts (hereinafter referred to as active compounds) to inhibit matrix metalloproteinases or ADAMs (e.g., inhibit the production of tumor necrosis factor (TNF)) and therefore be effective in treating diseases in which they are involved matrix metalloproteinase or ADAM (e.g., production of tumor necrosis factor) can be determined using in vitro assays well known in the art. The human collagenase inhibition test is an example of a test confirming the truth of the resulting end products obtained by the methods of the present invention.

Дополнительные предпочтительные примеры изобретения
Настоящее изобретение также касается улучшенной методологии получения соединений со структурой (формулой) I на схеме 1 (смотри раздел Подробное описание изобретения ниже)

Figure 00000031

и новых промежуточных продуктов, полезных в данном отношении. Соединения структуры I обладают ценными фармакологическими свойствами. Соответственно, предложены предпочтительные промежуточные соединения согласно структуре IV, упомянутой выше
Figure 00000032

в которых R1 является [(А1)СН2]с[(А2)СН2]b[(А3)СН2]аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила и фенила или замещенного фенила. В предпочтительном примере R1 является трет-бутилом, а каждый из A1, A2 и А3 является водородом.Additional preferred examples of the invention
The present invention also relates to an improved methodology for the preparation of compounds with structure (formula) I in scheme 1 (see section Detailed description of the invention below)
Figure 00000031

and new intermediates useful in this regard. Compounds of structure I have valuable pharmacological properties. Accordingly, preferred intermediates according to structure IV mentioned above are provided.
Figure 00000032

in which R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] with [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being equal to 1; each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl. In a preferred example, R 1 is tert-butyl, and each of A 1 , A 2 and A 3 is hydrogen.

Обеспечение таких промежуточных соединений способствует синтезу фармацевтических соединений по данному изобретению с высоким выходом. Было установлено, что в реакции присоединения Михаэля (смотри ниже, использование данной реакции на стадиях предварительного синтеза), при которой соединение формулы

Figure 00000033

подвергают взаимодействию с соединением формулы,
Figure 00000034

достигается существенное и неожиданное преимущество, если группа R1 определена согласно данному конкретному примеру настоящего изобретения (то есть R1 является [(А1)СН2] с[(А2)СН2] b[(А3)СН2] аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C1-C5)алкила и фенила или замещенного фенила). Это заметно при сравнении с другими примерами, где R1 такой, как определено в настоящем описании, включая, например, бензильную или возможно замещенную бензильную группу. Поэтому использование, например, трет-бутила в качестве R1 является предпочтительным по сравнению с тем не менее очень полезными группами, такими, например, как бензил.The provision of such intermediates facilitates the synthesis of pharmaceutical compounds of this invention in high yield. It was found that in the Michael addition reaction (see below, the use of this reaction in the preliminary synthesis stages), in which the compound of the formula
Figure 00000033

reacted with a compound of the formula
Figure 00000034

a substantial and unexpected advantage is achieved if the R 1 group is defined according to this particular example of the present invention (that is, R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] s [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b, and c being equal to 1; each of A 1 , A 2, and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl). This is noticeable when compared with other examples, where R 1 is as defined herein, including, for example, a benzyl or possibly substituted benzyl group. Therefore, the use of, for example, tert-butyl as R 1 is preferable to nonetheless very useful groups, such as, for example, benzyl.

Согласно практике данного изобретения бензильная или замещенная бензильная группы являются очень полезными в качестве R1. Например, в отношении структуры

Figure 00000035

условия реакции могут быть выбраны таким образом (смотри выше), что на одной стадии происходит не только восстановление двойной углерод-углеродной связи, но и отщепление бензила от карбоксильной группы. Хотя это могло бы показаться очень выгодным, оказывается, что присутствие бензила или замещенного бензила в положении R1 благоприятствует побочным реакциям, которые могут снизить общую эффективность реакции присоединения Михаэля. Хотя практика данного изобретения не ограничена никакой теорией, оказывается, что повышение эффективности реакции Михаэля даже за счет простоты следующих стадий может иметь большое значение в определении эффективности полной синтетической схемы. Таким образом, настоящий пример предусматривает альтернативу другой полезной технологии изобретения.According to the practice of this invention, benzyl or substituted benzyl groups are very useful as R 1 . For example, regarding structure
Figure 00000035

reaction conditions can be chosen in such a way (see above) that at one stage not only the reduction of the carbon-carbon double bond occurs, but also the removal of benzyl from the carboxyl group. Although this might seem very advantageous, it appears that the presence of benzyl or substituted benzyl at position R 1 favors side reactions that can reduce the overall effectiveness of the Michael addition reaction. Although the practice of this invention is not limited to any theory, it turns out that increasing the efficiency of the Michael reaction even due to the simplicity of the following steps can be of great importance in determining the effectiveness of a complete synthetic scheme. Thus, the present example provides an alternative to another useful technology of the invention.

Опять же, не ограничиваясь теорией, возможно, что R1 группы, такие как трет-бутил, мешают побочным реакциям (например, вследствие пространственных затруднений) в большей степени, чем другие группы R1, такие как бензил, в ходе присоединения Михаэля. Данный эффект может быть более важен для успешного протекания всей реакции, чем эффективность прямого сочетания. Поэтому практика настоящего изобретения включает в себя альтернативные эффективные средства для получения промежуточных соединений, необходимых для успешного производства активных фармацевтических средств.Again, not limited to theory, it is possible that R 1 groups, such as tert-butyl, interfere with side reactions (for example, due to spatial difficulties) to a greater extent than other R 1 groups, such as benzyl, during the addition of Michael. This effect may be more important for the success of the entire reaction than the effectiveness of direct combination. Therefore, the practice of the present invention includes alternative effective agents for the preparation of intermediates necessary for the successful production of active pharmaceuticals.

Настоящее изобретение, таким образом, предлагает способы получения таких соединений, как

Figure 00000036

в которых R1 является [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, причем каждый из a, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила и фенила или замещенного фенила, а также способы их дальнейшего использования.The present invention therefore provides methods for preparing compounds such as
Figure 00000036

in which R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] c [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, wherein each of a, b and c is 1; each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl, as well as methods for their further use.

Что касается выбора групп R1, то, как ожидают, могут быть использованы дополнительные группы с эффектом трет-бутила, или могут быть выявлены другие на основании указаний в данном изобретении. Таким образом, опытный практик понимает, что данное изобретение подразумевает использование в качестве R1 любой группы, которая относительно бензила уменьшает скорость побочных реакций в ходе присоединения Михаэля.Regarding the choice of R 1 groups, it is expected that additional tert-butyl effect groups may be used, or others may be identified based on the indications in this invention. Thus, an experienced practitioner understands that this invention involves the use as R 1 of any group which, relative to benzyl, reduces the rate of adverse reactions during Michael's addition.

Такие дополнительные способы включают в себя восстановление указанного соединения IV

Figure 00000037

где R1 является [(А1)СН2]с[(А2)СH2]b[(А3)СН2]аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила и фенила или замещенного фенила, а R2, R3, Y и Q такие, как описано выше,
при помощи восстановителя с образованием соединения формулы
Figure 00000038

В другом аспекте данного изобретения указанная методология дополнительно включает в себя гидролиз вышеназванного соединения, где R1, R2, R3, Y и Q такие, как описано выше, в кислых условиях с образованием соединения формулы
Figure 00000039

где R2, R3, Y и Q такие, как описано выше.Such additional methods include the recovery of the specified compound IV
Figure 00000037

where R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] with [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being 1; each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl, and R 2 , R 3 , Y and Q are as described above,
using a reducing agent to form a compound of the formula
Figure 00000038

In another aspect of the invention, said methodology further includes hydrolysis of the above compound, wherein R 1 , R 2 , R 3 , Y and Q are as described above under acidic conditions to form a compound of the formula
Figure 00000039

where R 2 , R 3 , Y and Q are as described above.

В связи с выбором групп Y для практики данного изобретения нужно отметить, что в соединениях по данному изобретению Y предпочтительно является водородом или (С1-С6)алкилом. Что касается вышеописанных способов (превращение структуры (1) в структуру (2) непосредственно выше), то особенно предпочтительно, чтобы Y являлся (С1-С6)алкилом. Эта (C1-С6)алкильная группа обладает особенно ценным свойством, заключающимся в том, что хотя она является неустойчивой при гидролизе в щелочных условиях, она достаточно устойчива при гидролизе в кислых условиях, используемом в практике данного изобретения. Таким образом, когда R1 является трет-бутилом, например, то предпочтительно проводить гидролиз в мягких кислых условиях (смотри, например, пример 4), удаляя трет-бутильную группу и оставляя на месте группировку Y в качестве функциональной группы. Так как (С1-С6)алкильная группа в качестве Y по сравнению с оставшейся незащищенной карбоксильной группой является устойчивой как к образованию кислого хлорида, так и к последующему введению гидроксамовой кислоты, то окончательные химические превращения по данному изобретению могут быть направлены на соответствующую карбонильную группу. В практике данного изобретения используются другие группировки, помимо (С1-С6)алкильной группы, для достижения того же самого функционального результата.In connection with the choice of Y groups for the practice of this invention, it should be noted that in the compounds of this invention, Y is preferably hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl. As for the above methods (the conversion of structure (1) to structure (2) immediately above), it is particularly preferred that Y is (C 1 -C 6 ) alkyl. This (C 1 -C 6 ) alkyl group has a particularly valuable property in that, although it is unstable during hydrolysis under alkaline conditions, it is sufficiently stable during hydrolysis under acidic conditions, which is used in the practice of this invention. Thus, when R 1 is tert-butyl, for example, it is preferable to carry out hydrolysis under mild acidic conditions (see, for example, example 4), removing the tert-butyl group and leaving the Y group in place as a functional group. Since the (C 1 -C 6 ) alkyl group as Y, compared to the remaining unprotected carboxyl group, is resistant both to the formation of acid chloride and to the subsequent introduction of hydroxamic acid, the final chemical transformations of this invention can be directed to the corresponding carbonyl group. In the practice of this invention, other groups are used, in addition to the (C 1 -C 6 ) alkyl group, to achieve the same functional result.

В дополнительном воплощении данного изобретения соединение формулы

Figure 00000040

где R1, R2, R3, Y и Q такие, как определено выше, сначала подвергают гидролизу в кислых условиях с образованием соединения формулы
Figure 00000041

где R2, R3, Y и Q остаются такими, как определено выше; а затем на второй стадии соединение формулы (а) обрабатывают восстановителем с образованием соединения формулы
Figure 00000042

где R2, R3, Y и Q определены как выше.In a further embodiment of the invention, a compound of the formula
Figure 00000040

where R 1 , R 2 , R 3 , Y, and Q, as defined above, are first hydrolyzed under acidic conditions to form a compound of the formula
Figure 00000041

where R 2 , R 3 , Y and Q remain as defined above; and then, in a second step, a compound of formula (a) is treated with a reducing agent to form a compound of formula
Figure 00000042

where R 2 , R 3 , Y and Q are defined as above.

В связи с вышеописанными реакциями следует отметить, что для гидролиза в кислых условиях могут быть использованы различные кислоты. Среди минеральных кислот можно упомянуть НсС, НВr и H2SO4. Также можно использовать приемлемые карбоновые кислоты, например муравьиную или трифторуксусную кислоту. Без ограничения дополнительный класс пригодных кислот включает в себя сульфоновые кислоты, например п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту.In connection with the above reactions, it should be noted that various acids can be used for hydrolysis under acidic conditions. Among the mineral acids, HcS, HBr and H 2 SO 4 can be mentioned. Suitable carboxylic acids may also be used, for example formic or trifluoroacetic acid. Without limitation, an additional class of suitable acids includes sulfonic acids, for example p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.

Что касается условий восстановления, упомянутых в качестве приемлемых согласно практике данного аспекта изобретения, то нужно отметить следующее. Подходящими каталитическими условиями являются такие, при которых восстановителем является водород над катализатором, выбранным из группы, состоящей из оксида платины или никеля Рэнея, или нанесенного катализатора, который выбран из группы, состоящей из палладия на углероде или платины на углероде. Опять же, следует понимать, что подбор эквивалентно эффективных агентов и условий оставляется за исполнителем. As for the conditions of recovery, mentioned as acceptable according to the practice of this aspect of the invention, the following should be noted. Suitable catalytic conditions are those in which the reducing agent is hydrogen over a catalyst selected from the group consisting of platinum oxide or Raney nickel, or a supported catalyst that is selected from the group consisting of palladium on carbon or platinum on carbon. Again, it should be understood that the selection of equivalently effective agents and conditions is left to the performer.

Биологический тест
Ингибирование человеческой коллагеназы (ММР-1)
Человеческую рекомбинантную коллагеназу активируют трипсином в следующем соотношении: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.Biological test
Inhibition of Human Collagenase (MMP-1)
Human recombinant collagenase is activated with trypsin in the following ratio: 10 μg of trypsin per 100 μg of collagenase. Trypsin and collagenase are incubated at room temperature for 10 minutes, then a five-fold excess (50 μg / 10 μg of trypsin) of soybean trypsin inhibitor is added.

Готовят 10 мМ исходного раствора ингибитора в диметилсульфоксиде, а затем разбавляют по следующей схеме:
10 мМ --->120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1,2 мкМ ---> 0,12 мкМ
Затем в трех повторностях вносят по 25 микролитров каждой концентрации в соответствующие лунки 96-луночного микрофлуорометрического планшета. Конечная концентрация ингибитора имеет разведение 1:4 после добавления фермента и субстрата. Положительный контроль (фермент без ингибитора) помещают в лунки D1-D6, а пустой контроль (ни фермента, ни ингибитора) помещают в лунки D7-D12.Prepare 10 mm stock solution of the inhibitor in dimethyl sulfoxide, and then diluted as follows:
10 mM ---> 120 μM ---> 12 μM ---> 1.2 μM ---> 0.12 μM
Then, in triplicate, 25 microliters of each concentration are added to the corresponding wells of a 96-well microfluorometric plate. The final inhibitor concentration has a 1: 4 dilution after addition of the enzyme and substrate. A positive control (enzyme without inhibitor) is placed in wells D1-D6, and an empty control (neither enzyme nor inhibitor) is placed in wells D7-D12.

Коллагеназу разбавляют до 400 нг/мл и затем добавляют по 25 мкл в соответсвующие лунки микрофлуорометрического планшета. Конечная концентрация коллагеназы в тесте составляет 100 нг/мл. Collagenase is diluted to 400 ng / ml and then 25 μl is added to the appropriate wells of the microfluorometer plate. The final concentration of collagenase in the test is 100 ng / ml.

Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) готовят в виде 5 мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде, а затем разбавляют до 20 мМ в буфере для анализа. Анализ начинают добавлением 50 мкл субстрата на лунку микрофлуорометрического планшета для достижения конечной концентрации 10 мкМ.A substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH 2 ) was prepared as a 5 mM stock solution in dimethyl sulfoxide and then diluted to 20 mM in assay buffer. Analysis is started by adding 50 μl of substrate per well of a microfluorometric plate to achieve a final concentration of 10 μM.

Показания флуоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм испускание) были сняты в момент времени 0, а затем с 20-минутными интервалами. Анализ проводят при комнатной температуре в течение 3 часов. Fluorescence readings (360 nm excitation, 460 nm emission) were taken at time 0, and then at 20-minute intervals. The analysis is carried out at room temperature for 3 hours.

Показания флуоресценции в зависимости от времени наносят на график для пустого контроля и проб с коллагеназой (средние данные по трем измерениям). Значение времени, при котором достигается хороший сигнал (пустой контроль) и которое находится на линейной части кривой (обычно около 120 мин), выбирают для определения значений IC50. Время ноль используют как пустой контроль для каждого соединения при каждой концентрации, и эти значения вычитают из данных при 120 мин. По полученным данным строят график зависимости концентрации ингибитора от % контроля (флуоресценция ингибитора, деленная на флуоресценцию одной коллагеназы х100). Значения IC50 определяют по концентрации ингибитора, которая дает сигнал, составляющий 50% от контроля.The time-dependent fluorescence readings are plotted for blank control and collagenase samples (average data for three measurements). The time value at which a good signal is achieved (empty control) and which is on the linear part of the curve (usually about 120 minutes) is chosen to determine the IC 50 values. Time zero is used as an empty control for each compound at each concentration, and these values are subtracted from the data at 120 minutes. According to the data obtained, a graph of the concentration of inhibitor versus% control is constructed (inhibitor fluorescence divided by the fluorescence of one collagenase x100). IC 50 values are determined by the concentration of the inhibitor, which gives a signal of 50% of the control.

Если значения IC50 составляют менее 0,03 мкМ, ингибитор испытывают в концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,03 мкМ и 0,003 мкМ.If the IC 50 values are less than 0.03 μM, the inhibitor is tested at concentrations of 0.3 μM, 0.03 μM, 0.03 μM and 0.003 μM.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Значения точек плавления не корректировали. Данные ЯМР приведены в миллионных долях (δ) и относятся к сигналу дейтерия растворителя образца (дейтериохлороформ, если не оговорено особо). Коммерческие реагенты использованы без дополнительной очистки. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. ДМФ обозначает N,N-диметилформамид. Термин "хроматография" относится к колоночной хроматографии, проводимой с использованием 32-63 мм силикагеля и под давлением азота (флэш-хроматография). Комнатная температура или температура окружающей среды означает 20-25oС. Все реакции в неводной среде проводились в атмосфере азота с целью повышения выхода. Концентрирование при пониженном давлении означает, что использовался роторный испаритель.The following examples illustrate the preparation of the compounds of the present invention. The values of the melting points were not corrected. NMR data are given in parts per million (δ) and refer to the deuterium signal of the sample solvent (deuteriochloroform, unless otherwise specified). Commercial reagents are used without further purification. THF is tetrahydrofuran. DMF is N, N-dimethylformamide. The term “chromatography” refers to column chromatography using 32-63 mm silica gel and under nitrogen pressure (flash chromatography). Room temperature or ambient temperature means 20-25 o C. All reactions in a non-aqueous medium were carried out in a nitrogen atmosphere in order to increase yield. Concentration under reduced pressure means that a rotary evaporator was used.

Пример 1
3-[[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота
А) Бензиловый эфир 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-циклопентанкарбоновой кислоты
К смеси 12,41 г (0,032 моль) соли толуол-4-сульфоновой кислоты бензилового эфира 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (может быть получена описанными в литературе методами, например согласно патенту США 4745124) и 10,0 г (0,035 моль, 1,1 эквивалента) 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорида (получен согласно примеру получения 3) в 113 мл толуола добавили 11,0 мл (0,079 моль, 2,5 эквивалента) триэтиламина. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем промыли 2 н. соляной кислотой (2х100 мл) и рассолом (100 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали до 30 мл. 149 мл гексана добавили по каплям в течение 3 часов, в результате чего образовался твердый осадок, который был гранулирован при 0oС в течение часа и отфильтрован с получением 12,59 г (85%) бензилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-циклопентанкарбоновой кислоты.Example 1
3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid
A) 1- [4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester
To a mixture of 12.41 g (0.032 mol) of toluene-4-sulfonic acid salt of 1-aminocyclopentanecarboxylic acid benzyl ester (can be obtained by methods described in the literature, for example according to US patent 4745124) and 10.0 g (0.035 mol, 1.1 equivalent) of 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (prepared according to Production Example 3) in 113 ml of toluene was added 11.0 ml (0.079 mol, 2.5 equivalents) of triethylamine. The resulting mixture was stirred overnight at ambient temperature, then washed with 2 N hydrochloric acid (2x100 ml) and brine (100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to 30 ml. 149 ml of hexane was added dropwise over 3 hours, resulting in a solid precipitate which was granulated at 0 ° C. for one hour and filtered to obtain 12.59 g (85%) of 1- [4- (4- fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid.

1Н ЯМР (CDCl3)

Figure 00000043
7.78-7.82 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H),1.62-1.69 (m, 4H). 1 H NMR (CDCl 3 )
Figure 00000043
7.78-7.82 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 5.15 (s, 1H ), 5.02 (s, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 4H).

Образец массой 4,0 г гранулировали в смеси 4 мл этилацетата и 40 мл гексанов в течение ночи с получением 3,72 г (93% извлечение) бензилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентанкарбоновой кислоты в виде светлых желтовато-коричневых твердых частиц, т. пл. 97.0-97,5oС.A 4.0 g sample was granulated in a mixture of 4 ml ethyl acetate and 40 ml hexanes overnight to give 3.72 g (93% recovery) of 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester as a pale yellowish -brown solid particles, so pl. 97.0-97.5 o C.

Б) Бензиловый эфир 1-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор 25,0 г (53,2 ммоль) бензилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопентанкарбоновой кислоты и 10,8 мл (106 ммоль, 2 эквивалента) этилпропиолата в 200 мл безводного тетрагидрофурана при 1oС обработали 53,2 мл (53,2 ммоль, 1 эквивалент) раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 М) в течение 45 минут. Полученный раствор оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Тетрагидрофуран заменили толуолом при пониженном давлении, а толуольный раствор промыли водой и рассолом, разбавили толуолом до 600 мл, перемешивали с 90 г силикагеля в течение 3 часов, отфильтровали и сконцентрировали до 25,14 г (83%) бензилового эфира 1-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты в виде оранжевого масла. 1H ЯМР (СDCl3) показал соотношение транс/цис 1,5:1.B) 1 - {(2-Ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester
A solution of 25.0 g (53.2 mmol) of 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester and 10.8 ml (106 mmol, 2 equivalents) of ethyl propiolate in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran was treated at 1 ° C. 53.2 ml (53.2 mmol, 1 equivalent) of a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1 M) for 45 minutes. The resulting solution was allowed to slowly warm to ambient temperature with stirring overnight. Tetrahydrofuran was replaced with toluene under reduced pressure, and the toluene solution was washed with water and brine, diluted with toluene to 600 ml, stirred with 90 g of silica gel for 3 hours, filtered and concentrated to 25.14 g (83%) of benzyl ether 1 - {(2 -ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid as an orange oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) showed a trans / cis ratio of 1.5: 1.

Транс δ 7.74-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J=14 Гц, 1Н), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4Н), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.44 (d, J=14 Гц, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Цис δ 7.68-7.72 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.47 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.90 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3Н). Trans δ 7.74-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Cis δ 7.68-7.72 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

В) 1-{ (2-Этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино} -циклопентанкарбоновая кислота
Раствор 2,50 г (4,4 ммоль) бензилового эфира 1-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты в 25 мл этанола обработали 2,5 г катализатора, представляющего собой 10%-ный палладий на углероде с 50%-ной влажностью, и встряхивали под давлением водорода, равным 53 фунт-сила на кв. дюйм (365,42 кПа) в течение 21 часа. Катализатор удалили фильтрацией и промыли этанолом (4х25 мл). Фильтрат и промывные воды объединили и сконцентрировали под вакуумом до 1,74 г (82%) сырой 1-{ (2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] амино} циклопентанкарбоновой кислоты в виде вязкого масла.B) 1- {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid
A solution of 2.50 g (4.4 mmol) of 1 - {(2-ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester in 25 ml of ethanol was treated with 2.5 g of catalyst, which is 10 % palladium on carbon with 50% moisture, and shaken under a hydrogen pressure of 53 psi. inch (365.42 kPa) for 21 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with ethanol (4x25 ml). The filtrate and washings were combined and concentrated in vacuo to 1.74 g (82%) of crude 1- {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid as a viscous oil.

1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.78-7.82 (m, 2H), 6.94-7.09 (m, 6Н), 4.09 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.78-7.82 (m, 2H), 6.94-7.09 (m, 6H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz , 3H).

Г) Дициклогексиламиниевая соль 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор 3,10 г (6,5 ммоль) сырой 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] амино}циклопентанкарбоновой кислоты в 30 мл этанола обработали 1,28 мл (6,5 ммоль, 1 эквивалент) дициклогексиламина при температуре окружающей среды с образованием твердых частиц в течение 5 минут. Данную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем в течение 5 часов при 0oС. Белые твердые частицы выделили фильтрацией, промыли 10 мл холодного этанола, а затем подвергли воздушной сушке с получением 2,89 г (67%) дициклогексиламиниевой соли 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты.D) Dicyclohexylamino salt of 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid
A solution of 3.10 g (6.5 mmol) of crude 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid in 30 ml of ethanol was treated with 1.28 ml (6.5 mmol, 1 equivalent) of dicyclohexylamine at ambient temperature to form solid particles for 5 minutes. This mixture was stirred overnight at ambient temperature and then for 5 hours at 0 ° C. White solids were isolated by filtration, washed with 10 ml of cold ethanol, and then air dried to give 2.89 g (67%) of dicyclohexylamino salts of 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid.

1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.86-7.91 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 4H), 6.90-6.94 (m, 2H), 5.3 (br s, 2H), 4.07 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 2H), 1.95-2.22 (m, 6H), 1.68-1.77 (m, 6H), 1.53-1,60 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.21 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.14-1.22 (m, 6H). Т. пл. 164,5-165,9oС. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.86-7.91 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 4H), 6.90-6.94 (m, 2H), 5.3 (br s, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 2H), 1.95-2.22 (m, 6H), 1.68-1.77 (m, 6H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14-1.22 (m, 6H). T. pl. 164.5-165.9 o C.

Д) 1-{ (2-Этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино} -циклопентанкарбоновая кислота
Раствор 3,0 г (4,5 ммоль) дициклогексиламиниевой соли 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты в 30 мл дихлорметана обработали 30 мл 2 н. соляной кислоты при температуре окружающей среды, при этом сразу образовался осадок твердых частиц. Данную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Твердые частицы отфильтровали, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом до 2,2 г (100%) 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-
фторфенокси)бензолсульфонил] амино} циклопентанкарбоновой кислоты в виде прозрачного масла.D) 1- {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid
A solution of 3.0 g (4.5 mmol) of dicyclohexylamino salt of 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid in 30 ml of dichloromethane was treated with 30 ml of 2 N. hydrochloric acid at ambient temperature, while a precipitate of solid particles formed immediately. This mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. The solids were filtered, the aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to 2.2 g (100%) 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-
fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid as a clear oil.

1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 12.68 (bs, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.1 Гц, 3Н). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.68 (bs, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H) , 1.52-1.59 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Е) Этиловый эфир 3-{ (1-хлоркарбонилциклопентил-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}пропионовой кислоты
Раствор 7,26 г (15,1 ммоль) 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] амино}циклопентанкарбоновой кислоты в 73 мл дихлорметана обработали 1,4 мл (17 ммоль, 1,1 эквивалента) оксалилхлорида и 0,02 мл (0,3 ммоль, 0,02 эквивалента) диметилформамида при температуре окружающей среды, что привело к выделению пузырьков, и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор этилового эфира 3-{ (1-хлоркарбонилциклопентил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] амино} пропионовой кислоты был использован для получения этилового эфира 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовой кислоты без выделения.E) 3- {(1-Chlorocarbonylcyclopentyl- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} propionic acid ethyl ester
A solution of 7.26 g (15.1 mmol) of 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid in 73 ml of dichloromethane was treated with 1.4 ml (17 mmol, 1.1 equivalent) of oxalyl chloride and 0.02 ml (0.3 mmol, 0.02 equivalent) of dimethylformamide at ambient temperature, which resulted in the release of bubbles, and was stirred overnight. The resulting solution of ethyl 3- {(1-chlorocarbonylcyclopentyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} propionic acid was used to obtain 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] ethyl ester - (1- hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid without isolation.

Полученный также раствор этилового эфира 3-{(1-хлоркарбонилциклопентил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] амино} пропионовой кислоты был сконцентрирован под вакуумом до масла. The resulting solution of ethyl 3 - {(1-chlorocarbonylcyclopentyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} propionic acid was also concentrated under vacuum to an oil.

1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 6.97-7.12 (m, 6Н), 4.10 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 4Н), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 6.97-7.12 (m, 6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Ж) Этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовой кислоты
Раствор 1,37 г (19,7 ммоль, 1,3 эквивалента) гидрохлорида гидроксиламина в 9,2 мл (114 ммоль, 7,5 эквивалентов) безводного пиридина при 0oС обработали 5,8 мл (45 ммоль, 3,0 эквивалента) триметилсилилхлорида, что вызвало выпадение в осадок твердых частиц белого цвета. Смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем данную смесь охладили до 0oС и обработали раствором 7,54 г (15,1 ммоль) этилового эфира 3-{(1-хлоркарбонилциклопентил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] амино} пропионовой кислоты в 73 мл дихлорметана, полученного как описано выше, без выделения, что вызвало экзотерму до примерно 8oС. Данную смесь перемешивали при 0oС в течение 30 минут и при температуре окружающей среды в течение примерно одного часа. Реакционную смесь затем обработали 50 мл 2 н. водной соляной кислоты и перемешивали при температуре окружающей среды в течение часа. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промыли 2 н. водной соляной кислотой (2х50 мл) и водой (50 мл). Полученный раствор этилового эфира 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовой кислоты в дихлорметане использовали для получения 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовой кислоты без выделения. Аликвота была сконцентрирована до пены.G) 3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester
A solution of 1.37 g (19.7 mmol, 1.3 equivalents) of hydroxylamine hydrochloride in 9.2 ml (114 mmol, 7.5 equivalents) of anhydrous pyridine at 0 ° C. was treated with 5.8 ml (45 mmol, 3.0 equivalent) trimethylsilyl chloride, which caused the precipitation of white solid particles. The mixture was allowed to warm to ambient temperature overnight. Then this mixture was cooled to 0 ° C. and treated with a solution of 7.54 g (15.1 mmol) of ethyl 3 - {(1-chlorocarbonylcyclopentyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} propionic acid in 73 ml of dichloromethane , obtained as described above, without isolation, which caused an exotherm to about 8 o C. This mixture was stirred at 0 o C for 30 minutes and at ambient temperature for about one hour. The reaction mixture was then treated with 50 ml of 2 N. aqueous hydrochloric acid and stirred at ambient temperature for one hour. The aqueous phase was extracted with dichloromethane, the combined organic phases were washed with 2 N. aqueous hydrochloric acid (2x50 ml) and water (50 ml). The resulting solution of ethyl 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid in dichloromethane was used to obtain 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoyl cyclopent ) amino] propionic acid without isolation. An aliquot was concentrated to a foam.

1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 3.99 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.1 Гц, 3Н). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H) , 7.01-7.05 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.77 -1.85 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Полученный также раствор был сконцентрирован под вакуумом до 6,71 г (89%) этилового эфира 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовой кислоты в виде стойкой сухой пены. The resulting solution was also concentrated in vacuo to 6.71 g (89%) of 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid ethyl ester as a persistent dry foam.

З) 3-[[4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота
Раствор 7,48 г (15,1 ммоль) этилового эфира 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовой кислоты в дихлорметане сконцентрировали в роторном испарителе с добавлением 75 мл толуола. Данный раствор обработали 75 мл воды, охладили до 0oС и обработали 6,05 г (151 ммоль, 10 эквивалентов) гидроксида натрия в гранулах в течение 10 минут при интенсивном перемешивании. Данную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oС и нагрели до температуры окружающей среды в течение часа. Водную фазу отделили, разбавили 7,5 мл тетрагидрофурана, охладили до 0oС и обработали 33 мл 6 н. водной соляной кислоты в течение 20 минут. Смесь перемешивали с 75 мл этилацетата при температуре от 0oС до температуры окружающей среды, затем этилацетатную фазу отделили и промыли водой. Раствор в этилацетате медленно обработали 150 мл гексанов при температуре окружающей среды, что вызвало выпадение в осадок твердых частиц, и перемешивали в течение ночи. После фильтрации получили 5,01 г 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино] пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества (выход 71% от 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]амино}циклопентанкарбоновой кислоты).H) 3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid
A solution of 7.48 g (15.1 mmol) of ethyl 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid in dichloromethane was concentrated in a rotary evaporator with the addition of 75 ml of toluene. This solution was treated with 75 ml of water, cooled to 0 ° C. and treated with 6.05 g (151 mmol, 10 equivalents) of sodium hydroxide in granules for 10 minutes with vigorous stirring. This mixture was stirred for 15 minutes at 0 ° C. and warmed to ambient temperature for one hour. The aqueous phase was separated, diluted with 7.5 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 o C and treated with 33 ml of 6 N. aqueous hydrochloric acid for 20 minutes. The mixture was stirred with 75 ml of ethyl acetate at a temperature of from 0 ° C. to ambient temperature, then the ethyl acetate phase was separated and washed with water. A solution in ethyl acetate was slowly treated with 150 ml of hexanes at ambient temperature, which caused precipitation of solid particles, and was stirred overnight. Filtration gave 5.01 g of 3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid as a white solid (71% yield of 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [ 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid).

1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2Н), 7.08 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.61-2,66 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.54-1.55 (m, 4H). Т. пл. 162,9-163,5oС (разложение). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H ), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H) ), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.54-1.55 (m, 4H). T. pl. 162.9-163.5 o C (decomposition).

Пример 2
3-[[4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфонил] -(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)-амино]-пропионовая кислота
А) Бензиловый эфир 4-[N-(дифенилметилен)амино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К суспензии гидрида натрия (6,56 г, 0,164 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (150 мл) при 0oС добавляют раствор бензилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (0,07398 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл) по каплям через капельную воронку. Затем к этому раствору в диметиловом эфире этиленгликоля порциями по 10 мл в течение приблизительно 5 минут добавляют раствор 2-бромэтилового эфира (23,21 г, 0,090 моль) в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл). Ледяную баню удаляют, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной тепературе в течение 16 часов. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения сырого продукта. Посредством хроматографии на силикагеле с элюцией сначала 4 л смеси 5% этилацетат/гексан, а затем 4 л смеси 10% этилацетат/гексан получают бензиловый эфир 4-[N-(дифенилметилен)амино] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в виде прозрачного желтого масла.Example 2
3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoyl tetrahydropyran-4-yl) amino] propionic acid
A) 4- [N- (diphenylmethylene) amino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester
To a suspension of sodium hydride (6.56 g, 0.164 mol) in ethylene glycol dimethyl ether (150 ml) at 0 ° C. , a solution of N- (diphenylmethylene) glycine benzyl ester (0.07398 mol) in ethylene glycol dimethyl ether (50 ml) was added. drop through a dropping funnel. Then, a solution of 2-bromoethyl ether (23.21 g, 0.090 mol) in ethylene glycol dimethyl ether (50 ml) was added to this solution in ethylene glycol dimethyl ether in 10 ml portions over approximately 5 minutes. The ice bath was removed, after which the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with diethyl ether and washed with water. The aqueous layer was extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a crude product. Chromatography on silica gel eluting with a 4 L mixture of 5% ethyl acetate / hexane and then 4 L of a 10% ethyl acetate / hexane mixture gives 4- [N- (diphenylmethylene) amino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester as a clear yellow oil .

Б) Бензиловый эфир 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К раствору бензилового эфира 4-[N-(дифенилметилен)амино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,047 моль) в диэтиловом эфире (120 мл) добавляют 1 М водный раствор соляной кислоты (100 мл). Смесь интенсивно перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Слои разделяют, водный слой промывают диэтиловым эфиром. Затем рН водного слоя доводят до 10 разбавленным водным раствором гидроксида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением бензилового эфира 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.B) 4-aminotetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of 4- [N- (diphenylmethylene) amino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester (0.047 mol) in diethyl ether (120 ml) was added a 1 M aqueous solution of hydrochloric acid (100 ml). The mixture was vigorously stirred for 16 hours at room temperature. The layers were separated, the aqueous layer was washed with diethyl ether. Then, the pH of the aqueous layer was adjusted to 10 with a dilute aqueous solution of ammonium hydroxide and extracted with dichloromethane. The organic extract was dried over sodium sulfate and concentrated to give 4-aminotetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester.

В) Бензиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К раствору бензилового эфира 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,0404 моль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляют триэтиламин (5,94 мл, 0,043 моль). К указанному раствору порциями добавляют твердый 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорид (12,165 г, 0,0424 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем большую часть растворителя удаляют выпариванием под вакуумом. Остаток распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя под вакуумом получают сырой бензиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты. Посредством флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией сначала смесью 25% этилацетат/гексан, затем смесью 50% этилацетат/гексан получают бензиловый эфир 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.B) 4- [4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of 4-aminotetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester (0.0404 mol) in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added triethylamine (5.94 ml, 0.043 mol). Solid 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (12.165 g, 0.0424 mol) was added in portions to this solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and then most of the solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue was partitioned between saturated sodium bicarbonate and dichloromethane. The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave crude 4- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester. Flash chromatography on silica gel eluting with a mixture of 25% ethyl acetate / hexane and then 50% ethyl acetate / hexane gives 4- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester.

Г) Бензиловый эфир 4-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино}-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Раствор продукта с предыдущей стадии (53,2 ммоль) и 10,8 мл (106 ммоль, 2 эквивалента) этилпропиолата в 200 мл безводного тетрагидрофурана при температуре 1oС обрабатывают 53,2 мл (53,2 ммоль, 1 эквивалент) раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 М) в течение 45 минут. Полученный раствор оставляют медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Тетрагидрофуран заменяют толуолом при пониженном давлении, а толуольный раствор промывают водой и рассолом, разбавляют толуолом до 600 мл, перемешивают с 90 г силикагеля в течение 3 часов, фильтруют и концентрируют до соединения, указанного в заголовке.D) 4 - {(2-Ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluoro-phenoxy) -benzenesulfonyl] -amino} -tetrahydropyran-4-carboxylic acid benzyl ester
A solution of the product from the previous step (53.2 mmol) and 10.8 ml (106 mmol, 2 equivalents) of ethyl propiolate in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran at a temperature of 1 ° C. are treated with 53.2 ml (53.2 mmol, 1 equivalent) of a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1 M) for 45 minutes. The resulting solution was allowed to slowly warm to ambient temperature and stirred overnight. Tetrahydrofuran is replaced with toluene under reduced pressure, and the toluene solution is washed with water and brine, diluted with toluene to 600 ml, stirred with 90 g of silica gel for 3 hours, filtered and concentrated to the title compound.

Д) 4-{(2-Этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино} тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Раствор продукта со стадии Г (4,4 ммоль) в 25 мл этанола обрабатывают 2,5 г катализатора, представляющего собой 10%-ный палладий на угле с 50%-ной влажностью, и встряхивают под давлением водорода 53 фунт-сила на кв. дюйм (365,42 кПа) в течение 21 часа. Катализатор удаляют фильтрацией и промывают этанолом (4х25 мл). Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют под вакуумом до сырого продукта.D) 4 - {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} tetrahydropyran-4-carboxylic acid
A solution of the product from step G (4.4 mmol) in 25 ml of ethanol is treated with 2.5 g of catalyst, which is 10% palladium on charcoal with 50% moisture, and shaken under a hydrogen pressure of 53 psi. inch (365.42 kPa) for 21 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with ethanol (4x25 ml). The filtrate and washings are combined and concentrated in vacuo to a crude product.

Е) Этиловый эфир 3-{(4-хлоркарбонилтетрагидропиран-4-ил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино}-пропионовой кислоты
Раствор продукта реакции со стадии Д (15,1 ммоль) в 73 мл дихлорметана обрабатывают 1,4 мл (17 ммоль, 1,1 эквивалента) оксалилхлорида и 0,02 мл (0,3 ммоль, 0,02 эквивалента) диметилформамида при температуре окружающей среды, что вызывает образование пузырьков, а затем перемешивают в течение ночи. Полученный в результате раствор указанного в заголовке соединения используют на стадии Ж без выделения.E) 3 - {(4-Chlorocarbonyltetrahydropyran-4-yl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} propionic acid ethyl ester
A solution of the reaction product from step D (15.1 mmol) in 73 ml of dichloromethane is treated with 1.4 ml (17 mmol, 1.1 equivalents) of oxalyl chloride and 0.02 ml (0.3 mmol, 0.02 equivalents) of dimethylformamide at a temperature environment, which causes the formation of bubbles, and then stirred overnight. The resulting solution of the title compound was used in step G without isolation.

Ж) Этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)-амино]-пропионовой кислоты
Раствор гидрохлорида гидроксиламина (19,7 ммоль, 1,3 эквивалента) в 9,2 мл (114 ммоль, 7,5 эквивалентов) безводного пиридина при 0oС обрабатывают 5,8 мл (45 ммоль, 3,0 эквивалента) триметилсилилхлорида, что вызывает выпадение в осадок твердых частиц белого цвета. Смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем данную смесь охлаждают до 0oС и обрабатывают раствором продукта со стадии Е (15,1 ммоль) в 73 мл дихлорметана, что вызывает экзотерму до примерно 8oС. Затем смесь перемешивают при 0oС в течение 30 минут и при температуре окружающей среды в течение примерно одного часа. Далее реакционную смесь обрабатывают 50 мл водной 2 н. соляной кислоты и перемешивают при температуре окружающей среды в течение часа. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы промывают 2 н. водной соляной кислотой (2х50 мл) и водой (50 мл). Полученный раствор указанного в заголовке соединения в дихлорметане используют на следующей стадии.G) 3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) -benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoyl-tetrahydropyran-4-yl) amino] -propionic acid ethyl ester
A solution of hydroxylamine hydrochloride (19.7 mmol, 1.3 equivalents) in 9.2 ml (114 mmol, 7.5 equivalents) of anhydrous pyridine at 0 ° C. is treated with 5.8 ml (45 mmol, 3.0 equivalents) of trimethylsilyl chloride, which causes the precipitation of white solid particles. The mixture was allowed to warm to ambient temperature overnight. Then this mixture is cooled to 0 o C and treated with a solution of the product from stage E (15.1 mmol) in 73 ml of dichloromethane, which causes an exotherm to about 8 o C. Then the mixture is stirred at 0 o C for 30 minutes and at ambient temperature medium for about one hour. Next, the reaction mixture is treated with 50 ml of aqueous 2 N. hydrochloric acid and stirred at ambient temperature for one hour. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the combined organic phases are washed with 2 N. aqueous hydrochloric acid (2x50 ml) and water (50 ml). The resulting solution of the title compound in dichloromethane was used in the next step.

З) 3-[[4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфонил] -(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)-амино]-пропионовая кислота
Раствор 15,1 ммоль продукта со стадии Ж в дихлорметане концентрируют с использованием роторного испарителя с добавлением 75 мл толуола. Данный раствор обрабатывают 75 мл воды, охлаждают до 0oС и обрабатывают 6,05 г (151 ммоль, 10 эквивалентов) гидроксида натрия в гранулах в течение 10 минут при интенсивном перемешивании. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0oС и нагревают до температуры окружающей среды в течение часа. Водную фазу отделяют, разбавляют 7,5 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0oС, а затем обрабатывают 33 мл 6 н. водной соляной кислоты в течение 20 минут. Полученную смесь перемешивают с 75 мл этилацетета при температуре от 0oС до температуры окружающей среды, затем этилацетатную фазу отделяют и промывают водой. Этилацетатный раствор концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке.H) 3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4-hydroxycarbamoyl tetrahydropyran-4-yl) amino] propionic acid
A solution of 15.1 mmol of the product from step G in dichloromethane was concentrated using a rotary evaporator with the addition of 75 ml of toluene. This solution is treated with 75 ml of water, cooled to 0 ° C. and treated with 6.05 g (151 mmol, 10 equivalents) of sodium hydroxide in granules for 10 minutes with vigorous stirring. The resulting mixture was stirred for 15 minutes at 0 o C and heated to ambient temperature for one hour. The aqueous phase is separated, diluted with 7.5 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 o C, and then treated with 33 ml of 6 N. aqueous hydrochloric acid for 20 minutes. The resulting mixture was stirred with 75 ml of ethyl acetate at a temperature of from 0 o C to ambient temperature, then the ethyl acetate phase was separated and washed with water. An ethyl acetate solution was concentrated to give the title compound.

Пример 3
3-[[4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфонил] -(3-гидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амино]-пропионовая кислота
A) Бензиловый эфир 3-(бензгидрилиденамино)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты
К суспензии гидрида натрия (0,41 г, 17,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0oС добавляют по каплям раствор бензилового эфира N-дифенилметиленглицина (7,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют по каплям раствор цис-2,5-бис(гидроксиметил)-тетрагидрофурана дитозилата (4,1 г, 9,3 ммоль) (получен известными из литературы способами, например как описано в JOC, 47, 2429-2435 (1982)) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь постепенно нагревают до 100oС на масляной бане и перемешивают при данной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают под вакуумом, а остаток переносят в воду и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением сырого продукта.Example 3
3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) -benzenesulfonyl] - (3-hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] propionic acid
A) 3- (Benzhydrylydenamino) -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
To a suspension of sodium hydride (0.41 g, 17.1 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. is added dropwise a solution of N-diphenylmethylene glycine benzyl ester (7.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 ml). After stirring for 30 minutes at room temperature, a solution of cis-2,5-bis (hydroxymethyl) -tetrahydrofuran ditosylate (4.1 g, 9.3 mmol) is added dropwise (obtained by methods known from the literature, for example as described in JOC, 47, 2429-2435 (1982)) in N, N-dimethylformamide (50 ml). The reaction mixture is gradually heated to 100 ° C. in an oil bath and stirred at this temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue was taken up in water and extracted twice with diethyl ether. The combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a crude product.

Б) Гидрохлорид бензилового эфира 3-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты
Двухфазную смесь бензилового эфира 3-(бензгидрилиденамино)-8-оксабицикло[3.2.1] октан-3-карбоновой кислоты (3,9 ммоль) в водном растворе 1 н. соляной кислоты (100 мл) и диэтилового эфира (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем водный слой концентрируют для получения указанного в заголовке соединения.B) 3-amino-8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride
A two-phase mixture of 3- (benzhydrylydenamino) -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid benzyl ester (3.9 mmol) in a 1N aqueous solution hydrochloric acid (100 ml) and diethyl ether (100 ml) were stirred at room temperature overnight. Then, the aqueous layer was concentrated to obtain the title compound.

B) Бензиловый эфир 3-экзо-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]-октан-3-карбоновой кислоты
Раствор гидрохлорида бензилового эфира 3-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты (2,9 ммоль), 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорида (923 мг, 3,2 ммоль) и триэтиламина (0,9 мл, 6,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток переносят в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После двукратного экстрагирования метиленхлоридом объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют до коричневого масла. Указанное в заголовке соединение выделяют с помощью хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента 1%-ный метанол в метиленхлориде.B) 3-Ex- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
A solution of 3-amino-8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride (2.9 mmol), 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (923 mg, 3.2 mmol) and triethylamine (0 , 9 ml, 6.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (45 ml) was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in saturated aqueous sodium bicarbonate. After extraction with methylene chloride twice, the combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to a brown oil. The title compound was isolated by chromatography on silica using 1% methanol in methylene chloride as eluent.

Г) Бензиловый эфир 3-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино}-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты
Раствор продукта с предыдущей стадии (53,2 ммоль) и 10,8 мл (106 ммоль, 2 эквивалента) этилпропиолата в 200 мл безводного тетрагидрофурана при 1oС обрабатывают 53,2 мл (53,2 ммоль, 1 эквивалент) раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1 М) в течение 45 минут. Полученный раствор оставляют медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Тетрагидрофуран замещают толуолом при пониженном давлении, толуольный раствор промывают водой и рассолом, разбавляют до 600 мл толуолом, перемешивают с 90 г силикагеля в течение 3 часов, фильтруют и концентрируют до указанного в заголовке соединения.D) 3 - {((2-Ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
A solution of the product from the previous step (53.2 mmol) and 10.8 ml (106 mmol, 2 equivalents) of ethyl propiolate in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 1 ° C. are treated with 53.2 ml (53.2 mmol, 1 equivalent) of a solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1 M) for 45 minutes. The resulting solution was allowed to slowly warm to ambient temperature and stirred overnight. Tetrahydrofuran is replaced with toluene under reduced pressure, the toluene solution is washed with water and brine, diluted to 600 ml with toluene, stirred with 90 g of silica gel for 3 hours, filtered and concentrated to the title compound.

Д) 3-{(2-Этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино} -8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Раствор продукта со стадии Г (4,4 ммоль) в 25 мл этанола обрабатывают 2,5 г катализатора, представляющего собой 10%-ный палладий на углероде с 50%-ной влажностью, и встряхивают под давлением водорода 53 фунт-сила на кв. дюйм (365,42 кПа) в течение 48 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этанолом (4х25 мл). Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют под вакуумом до сырого продукта.E) 3 - {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid
A solution of the product from step G (4.4 mmol) in 25 ml of ethanol is treated with 2.5 g of catalyst, which is 10% palladium on carbon with 50% moisture, and shaken under hydrogen pressure of 53 psi. inch (365.42 kPa) for 48 hours. The catalyst was removed by filtration and washed with ethanol (4x25 ml). The filtrate and washings are combined and concentrated in vacuo to a crude product.

Е) Этиловый эфир 3-{(3-хлоркарбонил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино}-пропионовой кислоты
Раствор 15,1 ммоль продукта со стадии Д в 73 мл дихлорметана обрабатывают 1,4 мл (17 ммоль, 1,1 эквивалента) оксалилхлорида и 0,02 мл (0,3 ммоль, 0,02 эквивалента) диметилформамида при температуре окружающей среды, что вызывает выделение пузырьков, и перемешивают в течение ночи. Полученный раствор указанного в заголовке соединения используют на стадии Ж без выделения.E) 3 - {(3-Chlorocarbonyl-8-oxabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} propionic acid ethyl ester
A solution of 15.1 mmol of the product from step D in 73 ml of dichloromethane is treated with 1.4 ml (17 mmol, 1.1 equivalents) of oxalyl chloride and 0.02 ml (0.3 mmol, 0.02 equivalents) of dimethylformamide at ambient temperature, which causes the release of bubbles, and mix overnight. The resulting solution of the title compound was used in step G without isolation.

Ж) Этиловый эфир 3-[[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил] -(3-гидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амино]-пропионовой кислоты
Раствор гидрохлорида гидроксиламина (19,7 ммоль, 1,3 эквивалента) в 9,2 мл (114 ммоль, 7,5 эквивалентов) безводного пиридина при 0oС обрабатывают 5,8 мл (45 ммоль, 3,0 эквивалента) триметилсилилхлорида, что вызывает выпадение в осадок твердых частиц белого цвета. Смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем ее охлаждают до 0oС и обрабатывают раствором продукта со стадии Е (15,1 ммоль) в 73 мл дихлорметана, что вызывает экзотерму до примерно 8oС. Смесь перемешивают при 0oС в течение 30 минут и при температуре окружающей среды в течение часа. Затем реакционную смесь обрабатывают 50 мл 2 н. водной соляной кислоты и перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают 2 н. водной соляной кислотой (2х50 мл) и водой (50 мл). Раствор указанного в заголовке соединения в дихлорметане используют на следующей стадии.G) 3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) -benzenesulfonyl] - (3-hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] propionic acid ethyl ester
A solution of hydroxylamine hydrochloride (19.7 mmol, 1.3 equivalents) in 9.2 ml (114 mmol, 7.5 equivalents) of anhydrous pyridine at 0 ° C. is treated with 5.8 ml (45 mmol, 3.0 equivalents) of trimethylsilyl chloride, which causes the precipitation of white solid particles. The mixture was allowed to warm to ambient temperature overnight. Then it is cooled to 0 o C and treated with a solution of the product from step E (15.1 mmol) in 73 ml of dichloromethane, which causes an exotherm to about 8 o C. The mixture is stirred at 0 o C for 30 minutes and at ambient temperature within an hour. Then the reaction mixture is treated with 50 ml of 2 N. aqueous hydrochloric acid and stirred at ambient temperature for one hour. The aqueous phase is extracted with dichloromethane, the combined organic phases are washed with 2 N. aqueous hydrochloric acid (2x50 ml) and water (50 ml). A solution of the title compound in dichloromethane was used in the next step.

З) 3-[[4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфонил] -(3-гидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амино]-пропионовая кислота
Раствор 15,1 ммоль продукта со стадии Ж в дихлорметане концентрируют в роторном испарителе с добавлением 75 мл толуола. Данный раствор обрабатывают 75 мл воды, охлаждают до 0oС, обрабатывают 6,05 г (151 ммоль, 10 эквивалентов) гидроксида натрия в гранулах в течение 10 минут при интенсивном перемешивании. Затем данную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0oС и нагревают до температуры окружающей среды в течение часа. Водную фазу отделяют, разбавляют 7,5 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0oС и обрабатывают 33 мл 6 н. водной соляной кислоты в течение 20 минут. Данную смесь перемешивают с 75 мл этилацетата при температуре от 0oС до температуры окружающей среды, этилацетатную фазу отделяют и промывают водой. Этилацетатный раствор концентрируют до указанного в заголовке соединения.H) 3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) -benzenesulfonyl] - (3-hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) amino] propionic acid
A solution of 15.1 mmol of the product from step G in dichloromethane was concentrated in a rotary evaporator with the addition of 75 ml of toluene. This solution is treated with 75 ml of water, cooled to 0 ° C. , treated with 6.05 g (151 mmol, 10 equivalents) of sodium hydroxide in granules for 10 minutes with vigorous stirring. Then this mixture is stirred for 15 minutes at 0 o C and heated to ambient temperature for one hour. The aqueous phase is separated, diluted with 7.5 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 o C and treated with 33 ml of 6 N. aqueous hydrochloric acid for 20 minutes. This mixture is stirred with 75 ml of ethyl acetate at a temperature of from 0 o C to ambient temperature, the ethyl acetate phase is separated and washed with water. An ethyl acetate solution was concentrated to the title compound.

Получение 1
4-Фторфениловый эфир 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты
Раствор 14,68 г (0,131 моль, 2,0 эквивалента) трет-бутилата калия в 27 мл безводного N-метилпирролидинона обработали раствором 15,39 г (0,137 моль, 2,1 эквивалента) 4-фторфенола в 27 мл безводного N-метилпирролидинона при температуре окружающей среды, что вызвало мягкую экзотерму до 45oС. Раствор 13,81 г (0,065 моль) 4-хлорбензолсульфонилхлорида в 27 мл безводного N-метилпирролидинона медленно добавили к темной реакционной смеси, что вызвало мягкую экзотерму до 44oС. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, а затем при 130oС в течение 11 часов. Охлажденную реакционную смесь обработали 162 мл воды, внесли небольшое количество 4-фторфенилового эфира 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты в качестве затравки и проводили гранулирование при комнатной температуре в течение ночи. Полученные твердые частицы отфильтровали с получением 20,24 г (85%) 4-фторфенилового эфира 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты.Getting 1
4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonic acid 4-fluorophenyl ester
A solution of 14.68 g (0.131 mol, 2.0 equivalents) of potassium tert-butylate in 27 ml of anhydrous N-methylpyrrolidinone was treated with a solution of 15.39 g (0.137 mol, 2.1 equivalents) of 4-fluorophenol in 27 ml of anhydrous N-methylpyrrolidinone at ambient temperature, which caused a mild exotherm to 45 o C. A solution of 13.81 g (0.065 mol) of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride in 27 ml of anhydrous N-methylpyrrolidinone was slowly added to the dark reaction mixture, which caused a mild exotherm to 44 o C. The resulting the mixture was stirred at room temperature for an hour, and then at 130 o C for 11 hours. The cooled reaction mixture was treated with 162 ml of water, a small amount of 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonic acid 4-fluorophenyl ester was added as a seed and granulation was carried out at room temperature overnight. The resulting solid particles were filtered to give 20.24 g (85%) of 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonic acid 4-fluorophenyl ester.

1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.74 (dd, J=7.0, 2.0 Гц, 2Н), 7.14-6.97 (m, 10Н). Т. пл. 78-83oС. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.74 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 10H). T. pl. 78-83 o C.

Получение 2
Натриевая соль 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты
К взвеси 47,43 г (0,131 моль) 4-фторфенилового эфира 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты в 475 мл этанола добавили 13,09 г (0,327 моль, 2,5 эквивалента) гидроксида натрия в гранулах. Данную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученные твердые частицы отфильтровали с получением 37,16 г (98%) натриевой соли 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты.Getting 2
4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonic acid sodium salt
To a suspension of 47.43 g (0.131 mol) of 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonic acid 4-fluorophenyl ester in 475 ml of ethanol was added 13.09 g (0.327 mol, 2.5 equivalents) of sodium hydroxide in granules. This mixture was heated under reflux for 3 hours and stirred overnight at room temperature. The resulting solid particles were filtered to obtain 37.16 g (98%) of the 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonic acid sodium salt.

1Н ЯМР (СD3ОD) δ 7.73-7.78 (m, 2Н), 7.05-7.13 (m, 2Н), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H). 1 H NMR (CD 3 OD) δ 7.73-7.78 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H).

Получение 3
4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонилхлорид
К взвеси 15,0 г (0,052 моль) натриевой соли 4-(4-фторфенокси)бензолсульфоновой кислоты в 150 мл безводного толуола добавили 11,3 мл (0,155 моль, 3 эквивалента) тионилхлорида и 0,04 мл (0,5 ммоль, 0,01 эквивалента) диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, профильтровали через кизельгур и сконцентрировали при пониженном давлении до 40 мл. Данный раствор был использован без дальнейшей очистки для получения бензилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентанкарбоновой кислоты.Getting 3
4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride
To a suspension of 15.0 g (0.052 mol) of sodium salt of 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonic acid in 150 ml of anhydrous toluene was added 11.3 ml (0.155 mol, 3 equivalents) of thionyl chloride and 0.04 ml (0.5 mmol, 0.01 equivalent) dimethylformamide. The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours, filtered through kieselguhr and concentrated under reduced pressure to 40 ml. This solution was used without further purification to obtain 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester.

Порцию в 5,0 мл данного раствора сконцентрировали до 1,77 г 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонилхлорида в виде масла, что соответствовало выходу 96%. A portion of 5.0 ml of this solution was concentrated to 1.77 g of 4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride as an oil, which corresponded to a yield of 96%.

1Н ЯМР (СDСl3) δ 7.92-7.97 (m, 2H), 7.01-7.13 (m, 6H). Часть полученного таким же образом масла кристаллизовали из гексана, т. пл. 80oС. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.92-7.97 (m, 2H), 7.01-7.13 (m, 6H). Part of the oil obtained in the same way was crystallized from hexane, mp. 80 o C.

Пример 4
Получение 1
1-[4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфониламино]циклопентанкарбоновая кислота
Бензиловый эфир 1-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]циклопентанкарбоновой кислоты (15 г, 32 ммоль) в 75 мл ТГФ соединили с 75 мл (150 ммоль) 2 н. водного гидроксида натрия и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и разбавили 100 мл воды и 100 мл этилацетата. рН водной фазы довели до значения 1,2 и отделили этилацетатный слой. Этилацетатный слой промыли 100 мл воды и высушили над сульфатом магния. Этилацетат упарили в вакууме и заменили 75 мл метил-трет-бутилового эфира. Полученный продукт отфильтровали и высушили с получением 11,16 г (92%) 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]циклопентанкарбоновой кислоты.Example 4
Getting 1
1- [4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid
1- [4- (4-Fluorophenoxy) -benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid benzyl ester (15 g, 32 mmol) in 75 ml of THF was combined with 75 ml (150 mmol) of 2 N. aqueous sodium hydroxide and stirred under reflux for one hour. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The pH of the aqueous phase was adjusted to 1.2 and the ethyl acetate layer was separated. The ethyl acetate layer was washed with 100 ml of water and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate was evaporated in vacuo and replaced with 75 ml of methyl tert-butyl ether. The resulting product was filtered and dried to give 11.16 g (92%) of 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid.

1Н ЯМР (СDСl3) δ 7.71-7.78 (m, 2H), 6.88-7.04 (m, 6H), 5.04 (s, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 4H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.71-7.78 (m, 2H), 6.88-7.04 (m, 6H), 5.04 (s, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H) 1.44-1.68 (m, 4H).

Получение 2
Трет-бутиловый эфир 1-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино]-циклопентанкарбоновой кислоты
К раствору 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино] циклопентанкарбоновой кислоты (10,22 г, 27 ммоль) в 100 мл метиленхлорида при -78oС было сконденсировано 40 мл изобутилена. Добавили концентрированную серную кислоту (0,3 мл) и оставили смесь нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 22 часов. Затем смесь промыли 2 н. NaOH (3х50 мл), органический слой высушили над сульфатом магния и выпарили с получением 11,17 г (95%) трет-бутилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-циклопентанкарбоновой кислоты.Getting 2
1- [4- (4-Fluoro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester
40 ml of isobutylene were condensed to a solution of 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid (10.22 g, 27 mmol) in 100 ml of methylene chloride at -78 ° C. Concentrated sulfuric acid (0.3 ml) was added and the mixture was allowed to warm to ambient temperature and was stirred for 22 hours. Then the mixture was washed with 2 N. NaOH (3x50 ml), the organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated to give 11.17 g (95%) of 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester.

1Н ЯМР (СDСl3) δ 7.74-7.77 (m, 2Н), 6.85-7.13 (m, 6H), 4.95 (s, 1H), 1.92-2.02 (m, 2Н), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4Н), 1.35 (s, 9H). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.74-7.77 (m, 2H), 6.85-7.13 (m, 6H), 4.95 (s, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H) 1.50-1.65 (m, 4H); 1.35 (s, 9H).

Опытный практик может найдет другие многочисленные стратегии для синтеза промежуточных продуктов реакций, описанных здесь. Например, может быть осуществлена этерификация изобутилена с такой молекулой, как

Figure 00000044

с последующим сульфированием с помощью, например, QSO2Cl группировки. Также следует отметить, что, например, трет-бутиловые эфиры вышеуказанных структур могут быть легко получены или могут быть куплены.An experienced practitioner may find numerous other strategies for synthesizing the intermediate products of the reactions described here. For example, an esterification of isobutylene with a molecule such as
Figure 00000044

followed by sulfonation using, for example, QSO 2 Cl grouping. It should also be noted that, for example, tert-butyl esters of the above structures can be easily obtained or can be purchased.

Получение 3
Трет-бутиловый эфир 1-{ (2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты
К смеси трет-бутилового эфира 1-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфониламино] циклопентанкарбоновой кислоты (1,0 г, 2,3 ммоль) в 10 мл ТГФ и 2,3 мл (2,3 ммоль) 1 М тетрабутиламмонийфторида в ТГФ добавили 0,23 мл (2,3 ммоль) этилпропиолата при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение часа реакционную смесь подвергли ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и упарили досуха в вакууме. Остаток растворили в 20 мл этилацетата и промыли водой (2х10 мл), органический раствор упарили до масла. Это масло хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетат/гексан, получив 0,95 г (выход 77%) трет-бутилового эфира 1-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (СDСl3) показал соотношение 1,5:1 транс/цис.Getting 3
1- {(2-Ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester
To a mixture of 1- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester (1.0 g, 2.3 mmol) in 10 ml THF and 2.3 ml (2.3 mmol) 1 M tetrabutylammonium fluoride 0.23 ml (2.3 mmol) of ethyl propiolate was added to THF at ambient temperature. After stirring for one hour, the reaction mixture was subjected to HPLC (high performance liquid chromatography) and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate and washed with water (2x10 ml), the organic solution was evaporated to an oil. This oil was chromatographed on silica gel, eluting with 10% ethyl acetate / hexane to give 0.95 g (77% yield) of 1 - {((2-ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} β-cyclopentanecarboxylic acid as a colorless oil. 1 H NMR (CDCl 3 ) showed a ratio of 1.5: 1 trans / cis.

Транс: δ 5 7.79-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J=14 Гц, 1Н), 6.89-7.05 (m, 4H), 5.44 (d, J=14 Гц, 1H), 4.08 (q, J=7.1 Гц, 1Н), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Цис: 7.62-7.69 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.1 Гц, 1H), 5.85 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3.81 (q, J= 7.2 Гц, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.19-1.25 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.11 (q, J=7.2 Гц, 3Н). Trans: δ 5 7.79-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.89-7.05 (m, 4H), 5.44 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Cis: 7.62-7.69 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.19-1.25 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.11 (q, J = 7.2 Hz, 3H).

Получение 4
Трет-бутиловый эфир 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 1-{(2-этоксикарбонилвинил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -амино} -циклопентанкарбоновой кислоты (1,23 г, 2,3 ммоль) в 50 мл этанола с 723 мг 5% Pd/C катализатора гидрировали при температуре окружающей среды до тех пор, пока ВЭЖХ не показала завершения реакции. Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили до получения масла, которое хроматографировали на силикагеле, элюируя 105 этилацетата в гексане. Трет-бутиловый эфир 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -амино}-циклопентанкарбоновой кислоты был выделен в виде бесцветного масла (875 мг, выход 71%).Getting 4
1 - {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester
A solution of 1 - {(2-ethoxycarbonylvinyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid (1.23 g, 2.3 mmol) in 50 ml of ethanol with 723 mg of 5% The Pd / C catalyst was hydrogenated at ambient temperature until HPLC showed the completion of the reaction. The catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated to an oil, which was chromatographed on silica gel, eluting with 105 ethyl acetate in hexane. 1 - {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester was isolated as a colorless oil (875 mg, 71% yield).

1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.75-7.80 (m, 2H), 6.86-7.01 (m, 6H), 4.09 (q, J=7.2 Гц, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2,66-2.72 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.75-7.80 (m, 2H), 6.86-7.01 (m, 6H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.66 -2.72 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Получение 5
Дициклогексиламиниевая соль 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил]-амино}-циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 1-{(2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил] -амино} -циклопентанкарбоновой кислоты (0,225 г, 0,42 ммоль) в 4 мл толуола обработали метансульфоновой кислотой (0,06 мл, 0,84 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученный раствор промыли водным раствором бикарбоната натрия и упарили до бесцветного масла. Это масло растворили в 2 мл этанола и обработали дициклогексиламином (0,084 мл, 0,42 ммоль). Полученный продукт, дициклогексиламиниевую соль 1-{ (2-этоксикарбонилэтил)-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонил] -амино}-циклопентанкарбоновой кислоты, отфильтровали и высушили с получением 223 мг (выход 80%) белого твердого вещества. Данные ЯМР и время удерживания на ВЭЖХ аналогичны образцу, полученному по пути с использованием бензилового эфира.Getting 5
1 - {(2-Ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid dicyclohexylamino salt
A solution of tert-butyl ester of 1 - {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid (0.225 g, 0.42 mmol) in 4 ml of toluene was treated with methanesulfonic acid (0.06 ml, 0.84 mmol) at ambient temperature for 18 hours. The resulting solution was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated to a colorless oil. This oil was dissolved in 2 ml of ethanol and treated with dicyclohexylamine (0.084 ml, 0.42 mmol). The resulting product, the 1- {(2-ethoxycarbonylethyl) - [4- (4-fluorophenoxy) benzene sulfonyl] amino} cyclopentanecarboxylic acid dicyclohexylamino salt, was filtered and dried to give 223 mg (80% yield) of a white solid. NMR data and retention time on HPLC are similar to the sample obtained along the way using benzyl ether.

Claims (12)

1. Сульфонамиды общей формулы
Figure 00000045

где R1 является [(А1)СН2] с[(А2)СН2] b[(А3)СН2] аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила и фенила или замещенного фенила;
R2 и R3 являются независимо (С1-С6)алкилом, или R2 и R3 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, тетрагидропиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы
Figure 00000046

где звездочка обозначает атом углерода, общий для R2 и R3;
Q является (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом,
(С6-С10)арилокси(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкилом,
(С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом;
где каждая (С6-С10)арильная группировка указанных (С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арила возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных к образованию дополнительной связи, одним или более чем одним заместителем на кольцо, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, перфтор(С1-С3)алкила, перфтор(С1-С3)алкокси и (С6-С10)арилокси;
Y является водородом или (С1-С6)алкилом.1. Sulfonamides of the general formula
Figure 00000045

where R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] with [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being 1; each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl;
R 2 and R 3 are independently (C 1 -C 6 ) alkyl, or R 2 and R 3 together form a 3-7 membered cycloalkyl, tetrahydropyran-4-yl ring or bicyclo ring of the formula
Figure 00000046

where the asterisk denotes a carbon atom common to R 2 and R 3 ;
Q is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 6 -C 10 ) aryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl , (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl,
(C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl;
where each (C 6 -C 10 ) aryl group of the indicated (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 1 - C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl is optionally substituted at any of the ring carbon atoms capable of forming additional bond, one or more than one substituent on the ring, independently selected from fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, perfluoro (C 1 -C 3 ) alkyl, perfluoro (C 1 -C 3 ) alkoxy and (C 6 -C 10 ) aryloxy;
Y is hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl. 2. Соединение по п. 1, в котором R2 и R3 вместе образуют циклобутильное, циклопентильное, тетрагидропиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы
Figure 00000047

где звездочка обозначает атом углерода, общий для R2 и R3.2. The compound according to claim 1, in which R 2 and R 3 together form a cyclobutyl, cyclopentyl, tetrahydropyran-4-yl ring or a bicyclo ring of the formula
Figure 00000047

where the asterisk denotes a carbon atom common to R 2 and R 3 . 3. Соединение по п. 1, в котором Q является 4-(4-фторфенокси)фенилом. 3. The compound of claim 1, wherein Q is 4- (4-fluorophenoxy) phenyl. 4. Способ получения соединения формулы
Figure 00000048

где R1 является [(А1)СН2] с[(А2)СН2] b[(А3)СН2] аС-, причем каждый из a, b и с равен 1; каждый из A1, A2 и А3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С5)алкила и фенила или замещенного фенила;
R2 и R3 являются независимо (С1-С6)алкилом, или R2 и R3 вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, тетрагидропиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы
Figure 00000049

где звездочка обозначает атом углерода, общий для R2 и R3;
Q является (С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилом, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкилом, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арилом, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилом или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арилом,
где каждая (С6-С10)арильная группировка указанных (С6-С10)арила, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкила, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арила возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных к образованию дополнительной связи, одним или более чем одним заместителем на кольцо, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, перфтор(С1-С3)алкила, перфтор(С1-С3)алкокси и (С6-С10)арилокси;
Y является (С1-С6)алкилом,
отличающийся тем, что соединение формулы
Figure 00000050

где R1, R2, R3 и Q определены выше,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000051

где Y является(С1-С6)алкилом,
в присутствии основания и полярного растворителя.4. A method of obtaining a compound of the formula
Figure 00000048

where R 1 is [(A 1 ) CH 2 ] s [(A 2 ) CH 2 ] b [(A 3 ) CH 2 ] a C-, each of a, b and c being 1; each of A 1 , A 2 and A 3 is independently selected from the group consisting of H, (C 1 -C 5 ) alkyl and phenyl or substituted phenyl;
R 2 and R 3 are independently (C 1 -C 6 ) alkyl, or R 2 and R 3 together form a 3-7 membered cycloalkyl, tetrahydropyran-4-yl ring or bicyclo ring of the formula
Figure 00000049

where the asterisk denotes a carbon atom common to R 2 and R 3 ;
Q is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 - C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 - C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl,
where each (C 6 -C 10 ) aryl group of the indicated (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryloxy (C 6 - C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 6 -C 10 ) aryl (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 6 -C 10 ) aryl is optionally substituted at any of the ring carbon atoms capable of forming additional bond, one or more than one substituent on the ring, independently selected from fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, perfluoro (C 1 -C 3 ) alkyl, perfluoro (C 1 -C 3 ) alkoxy and (C 6 -C 10 ) aryloxy;
Y is (C 1 -C 6 ) alkyl,
characterized in that the compound of the formula
Figure 00000050

where R 1 , R 2 , R 3 and Q are as defined above,
react with a compound of the formula
Figure 00000051

where Y is (C 1 -C 6 ) alkyl,
in the presence of a base and a polar solvent. 5. Способ по п. 4, где указанным основанием является тетрабутиламмонийфторид. 5. The method of claim 4, wherein said base is tetrabutylammonium fluoride. 6. Способ по п. 4, где указанным растворителем является тетрагидрофуран. 6. The method of claim 4, wherein said solvent is tetrahydrofuran. 7. Способ по п. 4, дополнительно включающий стадию, на которой указанное соединение формулы
Figure 00000052

где R1, R2, R3, Y и Q такие, как определено в п. 4,
восстанавливают восстановителем с образованием соединения формулы
Figure 00000053

где R1, R2, R3, Y и Q определены выше.7. The method according to p. 4, further comprising a stage in which the specified compound of the formula
Figure 00000052

where R 1 , R 2 , R 3 , Y and Q are as defined in paragraph 4,
reduced with a reducing agent to form a compound of the formula
Figure 00000053

where R 1 , R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above. 8. Способ по п. 7, где указанным восстановителем является водород над катализатором, выбранным из группы, состоящей из оксида платины или никеля Рэнея, или нанесенного катализатора, который выбран из группы, состоящей из палладия на углероде или платины на углероде. 8. The method of claim 7, wherein said reducing agent is hydrogen over a catalyst selected from the group consisting of platinum oxide or Raney nickel, or a supported catalyst that is selected from the group consisting of palladium on carbon or platinum on carbon. 9. Способ по п. 7, при котором указанное восстановление проводят в этаноле в качестве растворителя. 9. The method of claim 7, wherein said reduction is carried out in ethanol as a solvent. 10. Способ по п. 7, при котором указанное соединение формулы
Figure 00000054

где R1, R2, R3, Y и Q такие, как определено в п. 7,
дополнительно гидролизуют в кислых условиях с образованием соединения формулы
Figure 00000055

где R2, R3, Y и Q такие, как определено выше.10. The method of claim 7, wherein said compound of formula
Figure 00000054

where R 1 , R 2 , R 3 , Y and Q are as defined in paragraph 7,
additionally hydrolyzed under acidic conditions to form a compound of the formula
Figure 00000055

where R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above. 11. Способ по п. 4, включающий в себя (а) первую дополнительную стадию, на которой указанное соединение формулы
Figure 00000056

где R1, R2, R3, Y и Q такие, как определено в п. 4,
гидролизуют в кислых условиях с образованием соединения формулы
Figure 00000057

где R2, R3, Y и Q определены выше; и
(б) вторую дополнительную стадию, на которой указанное соединение (а) восстанавливают восстановителем с образованием соединения формулы
Figure 00000058

где R2, R3, Y и Q определены выше.11. The method of claim 4, comprising (a) a first additional step, wherein said compound of formula
Figure 00000056

where R 1 , R 2 , R 3 , Y and Q are as defined in paragraph 4,
hydrolyzed under acidic conditions to form a compound of the formula
Figure 00000057

where R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above; and
(b) a second additional step, wherein said compound (a) is reduced with a reducing agent to form a compound of the formula
Figure 00000058

where R 2 , R 3 , Y and Q are as defined above. 12. Способ по п. 11, где указанным восстановителем является водород над катализатором, выбранным из группы, состоящей из оксида платины или никеля Рэнея, или нанесенного катализатора, который выбран из группы, состоящей из палладия на углероде или платины на углероде. 12. The method of claim 11, wherein said reducing agent is hydrogen over a catalyst selected from the group consisting of platinum oxide or Raney nickel, or a supported catalyst that is selected from the group consisting of palladium on carbon or platinum on carbon.
RU2000125555/04A 1998-04-10 1999-04-09 Sulfonamides, method of their synthesis RU2197479C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8131098P 1998-04-10 1998-04-10
US60/081,310 1998-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000125555A RU2000125555A (en) 2002-08-10
RU2197479C2 true RU2197479C2 (en) 2003-01-27

Family

ID=22163376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000125555/04A RU2197479C2 (en) 1998-04-10 1999-04-09 Sulfonamides, method of their synthesis

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6114568A (en)
EP (2) EP0949245B1 (en)
JP (2) JP3479511B2 (en)
KR (2) KR100357660B1 (en)
CN (3) CN1296474A (en)
AP (1) AP1095A (en)
AR (1) AR017731A1 (en)
AT (2) ATE206392T1 (en)
AU (2) AU760213B2 (en)
BG (1) BG63665B1 (en)
BR (2) BR9910110A (en)
CA (2) CA2268684C (en)
CO (1) CO4810299A1 (en)
DE (2) DE69900321T2 (en)
DK (1) DK0949245T3 (en)
DZ (1) DZ2754A1 (en)
EA (1) EA002277B1 (en)
EG (1) EG21985A (en)
ES (2) ES2163316T3 (en)
GT (1) GT199900047A (en)
HN (1) HN1999000043A (en)
HR (1) HRP990106B1 (en)
HU (2) HUP0101465A3 (en)
ID (2) ID23244A (en)
IL (2) IL129168A (en)
IN (1) IN192485B (en)
IS (1) IS5018A (en)
MA (1) MA24833A1 (en)
NO (1) NO991675L (en)
NZ (1) NZ335105A (en)
OA (1) OA11030A (en)
PA (1) PA8469601A1 (en)
PE (1) PE20000417A1 (en)
PL (2) PL332451A1 (en)
PT (1) PT949245E (en)
RU (1) RU2197479C2 (en)
SA (1) SA99200089A (en)
SG (1) SG75167A1 (en)
SK (1) SK45399A3 (en)
TN (1) TNSN99054A1 (en)
TR (2) TR199900756A2 (en)
TW (1) TW520354B (en)
UA (1) UA57039C2 (en)
UY (1) UY25469A1 (en)
WO (1) WO1999052862A1 (en)
YU (1) YU18399A (en)
ZA (2) ZA992627B (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1134207A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
JP4008708B2 (en) * 2000-04-07 2007-11-14 サムスン エレクトロニクス カンパニー リミテッド Sulfonamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US20020073441A1 (en) 2000-12-13 2002-06-13 Ross Brian D. Compositions and methods for detecting proteolytic activity
US6844373B2 (en) * 2002-05-28 2005-01-18 Alcatel Composition comprising fluorinated, radiation-curable dyes for surface energy control
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
ITFI20040174A1 (en) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L ARYTHOLPHONAMIDIC DERIVATIVES OF HYDROXAMIC ACID WITH INHIBITORY ACTION OF METALLOPROTEINASE
ITBO20050005U1 (en) * 2005-01-31 2006-08-01 Ali Spa DISTRIBUTOR OF ICED AND SIMILAR DRINKS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
IL128189A0 (en) * 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PL335027A1 (en) 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
PT895988E (en) 1997-08-08 2002-09-30 Pfizer Prod Inc ARYLSULPHONYLAMINO-HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES
KR100372138B1 (en) 1997-08-08 2003-02-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PA8469401A1 (en) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc BICYCLE DERIVATIVES OF HYDROXAMIC ACID

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETPAHEDRON LETTERS, v.36, № 3, 1995, р.417-420. *

Also Published As

Publication number Publication date
BG103320A (en) 2001-08-31
TR200002950T2 (en) 2000-12-21
IN192485B (en) 2004-04-24
HUP0101465A3 (en) 2002-11-28
PL343530A1 (en) 2001-08-27
KR100357660B1 (en) 2002-10-25
AU760213B2 (en) 2003-05-08
OA11030A (en) 2002-02-07
EP0949245A1 (en) 1999-10-13
HU9901043D0 (en) 1999-06-28
AR017731A1 (en) 2001-09-12
TNSN99054A1 (en) 2005-11-10
BR9902219A (en) 2000-04-11
EA199900277A2 (en) 1999-10-28
EA002277B1 (en) 2002-02-28
PT949245E (en) 2002-02-28
EP0949245B1 (en) 2001-10-04
ZA992627B (en) 2000-10-09
HN1999000043A (en) 1999-11-03
ES2234253T3 (en) 2005-06-16
US6229025B1 (en) 2001-05-08
EP1068180A1 (en) 2001-01-17
IL129168A (en) 2003-07-06
EG21985A (en) 2002-05-31
UY25469A1 (en) 1999-11-17
KR19990082986A (en) 1999-11-25
AU755004B2 (en) 2002-11-28
NO991675L (en) 1999-10-11
US6114568A (en) 2000-09-05
BG63665B1 (en) 2002-08-30
EA199900277A3 (en) 2000-04-24
IL138778A0 (en) 2001-10-31
CN1288885A (en) 2001-03-28
SA99200089A (en) 2005-12-03
WO1999052862A1 (en) 1999-10-21
PL332451A1 (en) 1999-10-11
JP2000026400A (en) 2000-01-25
ATE206392T1 (en) 2001-10-15
NO991675D0 (en) 1999-04-09
ES2163316T3 (en) 2002-01-16
EP1068180B1 (en) 2004-12-15
NZ335105A (en) 2000-03-27
HUP9901043A1 (en) 2000-08-28
DK0949245T3 (en) 2002-01-28
IL129168A0 (en) 2000-02-17
SG75167A1 (en) 2000-09-19
ATE284864T1 (en) 2005-01-15
KR100377718B1 (en) 2003-03-26
JP3540959B2 (en) 2004-07-07
CO4810299A1 (en) 1999-06-30
TW520354B (en) 2003-02-11
CA2327498C (en) 2006-01-31
JP3479511B2 (en) 2003-12-15
DE69900321T2 (en) 2002-07-11
HRP990106B1 (en) 2003-08-31
IS5018A (en) 1999-10-11
PE20000417A1 (en) 2000-05-24
CA2268684C (en) 2004-07-13
BR9910110A (en) 2001-10-09
TR199900756A2 (en) 1999-11-22
UA57039C2 (en) 2003-06-16
SK45399A3 (en) 2000-08-14
PA8469601A1 (en) 2000-09-29
MA24833A1 (en) 1999-12-31
YU18399A (en) 2002-11-15
CN1296474A (en) 2001-05-23
CA2268684A1 (en) 1999-10-10
AU3552799A (en) 1999-11-01
AP9901506A0 (en) 1999-06-30
JP2002511447A (en) 2002-04-16
GT199900047A (en) 2000-09-15
KR20010042567A (en) 2001-05-25
HUP0101465A2 (en) 2002-03-28
ZA200005370B (en) 2002-01-03
AP1095A (en) 2002-08-26
ID27208A (en) 2001-03-08
DE69922638D1 (en) 2005-01-20
CN1234396A (en) 1999-11-10
ID23244A (en) 2000-03-30
AU2369199A (en) 1999-10-21
CA2327498A1 (en) 1999-10-21
DE69900321D1 (en) 2001-11-08
DZ2754A1 (en) 2003-09-15
HRP990106A2 (en) 1999-12-31
DE69922638T2 (en) 2005-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2299355C (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
RU2197479C2 (en) Sulfonamides, method of their synthesis
EP0949246B1 (en) Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides
MXPA00009903A (en) Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003735A3 (en) Alkylation process of protected sulfonamides suitable for preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ115599A3 (en) Alkylation process of protected sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040410