RU2197476C2 - Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина - Google Patents

Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина Download PDF

Info

Publication number
RU2197476C2
RU2197476C2 RU97112856/04A RU97112856A RU2197476C2 RU 2197476 C2 RU2197476 C2 RU 2197476C2 RU 97112856/04 A RU97112856/04 A RU 97112856/04A RU 97112856 A RU97112856 A RU 97112856A RU 2197476 C2 RU2197476 C2 RU 2197476C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkanediyl
compounds
single bond
independently
Prior art date
Application number
RU97112856/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97112856A (ru
Inventor
Фолкмар ВЕНЕР (DE)
Фолкмар ВЕНЕР
Йохен КНОЛЛЕ (DE)
Йохен Кнолле
Ханс Ульрих ШТИЛЦ (DE)
Ханс Ульрих ШТИЛЦ
Жан-Франсуа ГУРВЕ (FR)
Жан-Франсуа Гурве
Дени КАРНИАТО (FR)
Дени Карниато
Томас Ричард ГАДЕК (US)
Томас Ричард ГАДЕК
Роберт МАКДАУЭЛЛ (US)
Роберт Макдауэлл
Роберт Морис ПИТТИ (US)
Роберт Морис ПИТТИ
Сара Кэтрин БОУДАРИ (US)
Сара Кэтрин БОУДАРИ
Original Assignee
Хехст АГ
Генентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ, Генентек, Инк. filed Critical Хехст АГ
Publication of RU97112856A publication Critical patent/RU97112856A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2197476C2 publication Critical patent/RU2197476C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы R1-Y-A-B-D-E-F-G, где А означает -NR2-N= CR2-, В означает (С1-С8)-алкандиил, D означает -О-, -CO-NR2-, Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, F имеет значения, указанные для D, G означает -C(R4)(R5)(C(R6)(R7))p-(CH2)q-R10, Y означает простую связь, R1 означает 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 атома N, R2 означает Н, R8OR9; R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8N(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8 означает Н или (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкандиил, R9 простую связь, R10 означает C(O)R11, R11 означает ОН, р, q независимо друг от друга 0 или 1, во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемым солям. Соединения по изобретению являются хорошими антагонистами рецептора витронектина и ингибиторами резорбции костей. Предложен также способ получения соединений по изобретению и фармацевтическая композиция. 3 с. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические составы, содержащие такие соединения, их получение и использование в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или рестеноз, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии, как например, диабетической ретинопатии, а также в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые обусловлены взаимодействием между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица. Далее, изобретение касается применения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей и фармацевтических составов, содержащих такие соединения, в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, которые, по меньшей мере частично, обусловлены нежелательной степенью резорбции кости, ангиогенезом или пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосудов.
Кости человека подвержены непрерывному динамическому процессу реконструкции, который включает в себя резорбцию кости и образование костной ткани. Эти процессы определяются типами клеток, которые специализируются на этом. Образование новой костной ткани основано на отложении костной матрицы вследствие остеобластов, резорбция кости основана на деструкции костной матрицы вследствие остеокластов. Многочисленные костные заболевания связаны с нарушением равновесия между процессом образования и резорбцией костной ткани. Остеопороз характеризуется утратой костной матрицы. Остеокласты в состоянии активности - это многоядерные клетки с диаметром до 400 мкм, которые удаляют костную матрицу. Остеокласты в состоянии активности образуют отложения на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "герметичную зону", зону между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы влияют на разложение кости.
Соединения формулы I по изобретению ингибируют резорбцию кости, возникшую как следствие остеокластов. Костные заболевания, против которых могут использоваться соединения по изобретению, - это прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, например, вызванная метастазами, заболеваниями зубов, гиперпаратиреоидизмом, периартекулярными эрозиями при ревматоидном артрите и болезни Педжета.
Далее, соединения формулы I могут использоваться для облегчения, предотвращения или лечения костных заболеваний, которые вызваны глюкокортикоидной, стероидной или кортикостероидной терапией или же недостатком полового гормона (гормонов). Все эти заболевания отличаются утратой кости, обусловленной отсутствием равновесия между процессом образования костной ткани и процессом ее разрушения.
Исследования показали, что отложение остеокластов на костях управляется интегрин-рецепторами на поверхности клеток остеокластов.
Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, кроме всего прочего, относится рецептор фибриногена α11bβ3 на тромбоцитах и рецептор витронектина αvβ3. Рецептор витронектина αvβ3 является мембраноустойчивым гликопротеином, который экспримируется на поверхность ряда клеток, таких как эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры сосудов, остеокласты и опухолевые клетки. Рецептор αvβ3 витронектина, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и процессом резорбции костей и способствует, таким образом, остеопорозу.
При этом αvβ3 привязывает к протеинам костной матрицы, как остеопонтину, костному сиалопротеину и тромбоспонтину, которые содержат трипептидный фрагмент Arg-Gly-Asp (или RGD).
Хортон и сотрудники описывают RGD-пептиды и анти-витронектиновый рецептор антител (23С6), которые ингибируют разложение зубов вследствие остеокластов и миграцию остеокластов (Хортон и сотр., Exp.Cell.Res., 1991, 195, 368). Сато и сотр. описывают в J.Cell Biol, 1990, 111, 1713 Эхистатин, RGD-пептид из яда змей, в качестве потенциального ингибитора резорбции костей в культуре ткани и в качестве ингибитора прикрепления остеокластов к костям. Фишер и сотр. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) смогли продемонстрировать на крысе, что эхистатин задерживает развитие резорбции костей также in vivo.
Рецептор αvβ3 витронектина на человеческих клетках гладкой мускулатуры аорты стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что в конце концов ведет к артериосклерозу и рестенозу после ангиопластики (Браун и сотр., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815).
Далее, соединения формулы I могут служить носителями биологически активных веществ для целенаправленной транспортировки биологически активного вещества к месту действия (Targeted Drug Delivery, R.C.Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, vol.100, Ed. Born, G.V.R. et al., Springer Verlag). Под биологически активными веществами понимают такие, которые могут использоваться для лечения названных выше болезней.
Брук с сотрудниками (Cell, 1994, 79, 1157) показывают, что антитела могут вызывать уменьшение опухолей, направленное против αvβ3 или против αvβ3-антагонистов, индуцируя апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Херш и сотр. (Science, 1995, 270, 1500) описывают анти αvβ3-антитела или αvβ3-антагонисты, которые ингибируют в глазу крысы индуцированные bFGF процессы ангиогенеза, что терапевтически могло бы быть полезным при лечении ретинопатий.
В заявке WO 94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические кольцевые системы, в заявке WO 94/08577 - замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногенного рецептора и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Из ЕР-А-518586 и ЕР-А-528587 известны аминоалкиловые или гетероциклические производные фенилаланина, из WO 95/32710 известны производные арила в качестве ингибиторов резорбции костей вследствие остеокластов. WO 96/00574 описывает бензодиазепины, WO 96/00730 - модель антагонистов фибриногенного рецептора, в частности, бензодиазепины, которые связаны с 5-м кислородсодержащим кольцом в качестве антагонистов рецептора витронектина.
Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I,
R1-Y-A-B-D-E-F-G I,
в которой
А означает простую связь, (C1-С8)-алкандиил, NR2-N=СR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-С(О)S-, -NR2-C(S)-NR2-, -NR2-C(S)-O-, NR2-C(S)-S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-S (O)n-O-, -NR2-S(O) n-, (С3-С12)-циклоалкандиил, -С≡С-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, (C5-C14)-apилен-C(O)-NR2-, -O-, -S(O)n-, (C5-C14)-арилен-, -CO-(С5-С14)-арилен-СО-, -NR2-, -SO2-NR2-, -CO2-, -N=CR2-, -R2C= N-, -CR2=CR3-, (C5-C14)-арилен-S (O)n-, которые, соответственно, могут быть однократно или двукратно замещены (C1-C8)-алкандиилом, как например (C1-C8) -алкандиил-CO-NR2- (C1-C8) - алкандиилом, (C1-C8)-алкандиил-CO-NR2- или -CO-NR2- (C1-C8) -алкандиилом;
В означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил, -CR2=CR3- или -С≡С-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C1-C8)-алкандиилом, как например -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CR2=CR3-, или двухвалентный остаток 5- или 6-членного насыщенного или ненасыщенного цикла, который может содержать 1 или 2 атома азота и однократно или двукратно может быть замещен (C1-C6)-алкилом или двойным связанным кислородом или серой;
D означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил или -О-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C (О) -NR2-, -NR2-C (S)-NR2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O) -, -NR2-S(O)2-, -S-, -CR2=CR3-,-C≡C-, -NR2-N= CR2-, -N=CR2-, -R2C=N или -CH(OH)-, которые, соответственно, однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C8)-алкандиилом;
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит до 4 N-атомов и, при необходимости, замещена 1-4 одинаковыми или разными остатками из ряда R2, R3, фтор, Cl, Br, I, NO2 и ОН;
F имеет значения, указанные для D;
Figure 00000004

Y означает прямую связь или -NR2-;
R1 означает R2-C (=NR2)-NR2-, R2R3N-C (=NR2)-, R2R3N-C (=NR2) -NR2- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R12, R13, R14 и R15;
R2, R3 означают независимо друг от друга Н, (C1-С10)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкандиил, (C5-C14) -арил, (C5-C14) -арил- (C1-С8)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9, R8- (C5-C14) -арилен-R9, R8R8NR9, HO-(C1-C8)-алкандиил-NR8R9, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R8C(O)R9, R8R8N-C (=NR8)-, R8R8N-C (=NR8)-NR8- или (C1-C18) -алкилкарбонилокси- (C1-C6) -алкандиилоксикарбонил;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-С8)-алкил, (С3-С12) -циклоалкил, (C3-C12)-циклоалкил-(C1-С8)-алкандиил, или R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C14)-арилен-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N (R2) С(О)OR9, R8S(O) nN (R2) R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9,
R8N (R2) С (O) N (R2) R9, R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC (O) N (R2) R9, R8C(O)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2)S(O)nR9;
R8 означает H, (C1-C8)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-C12) -циклоалкил- (C1-C8) -алкандиил, (C5-C14) -арил, (C5-C14) -арил-(C1-C8)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R9 означает простую связь или (C1-C8) -алкандиил;
R10 означает С (O)R11, C(S)R11, S(O)nR11, P(O)(R11)n или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов из ряда N, О, S, как например тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;
R11 означает ОН, (C1-C8)-алкокси, (С5-С14) -арил- (C1-C8) -алкандиилокси, (С5-С14)-арилокси, (C1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C4) -алкандиилокси,
(C5-C14) -арил- (C1-C8) -алкандиилкарбонилокси-(C1-C6)-алкандиилокси, NH2, моно- или ди-(C1-C8-алкил)-амино, (C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкандииламино,
(C1-C8)-диалкиламинокарбонилметиленокси, (C5-C14) -арил- (C1-C8) -диалкиламинокарбонилметиленокси или (C5-C14)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты;
R12, R13, R14, R15 означают независимо друг от друга Н, (C1-С10)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8) алкандиил, (C5-C14) -арил,
(C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9,
R8R8NR9, R8- (C5-C14) -арилен-R9, НО- (C1-С8) -алкандиил-N (R2) R9, R8N (R2) С (O) R9, R9C(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R2R3NC(=NR2)-NR2-, R2R3N-C (=NR2)-, =O, =S;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли,
причем в соединениях формулы I по меньшей мере 1 из групп A, D или F представляет -NR2-N=CR2-, -N=CR2- или -R2C=N-.
Алкильные остатки в заместителях могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными. То же самое относится и к производным от них остаткам, как например, алкокси. Циклоалкильные остатки могут быть моно-, би- или трицикличными.
Моноцикличными циклоалкильными остатками являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые могут быть также замещены, например, (C1-C4)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.
Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих позициях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любой позиции молекулы, остаток может быть связан через основной мостиковый атом или другой атом в мостике. Свободная связь может находиться в любой стереохимической позиции, например в экзо- или эндопозиции.
Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-три-азинил, тетразинил.
Примерами основных тел бициклических кольцевых систем являются норборнан (=бицикло[2.2.1]гептан), бицикло[2.2.2]-октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером системы, замещенной оксогруппой, является камфер (=1,7,7-триметил-2-оксо-бицикло[2.2.1]гептан).
Примерами основы трициклических систем являются твистан (= трицикло[4.4.0.03,8] декан), адамантан (=трицикло [3. 3.1.13,7] -декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.03,7] нонан), трицикло-[2.2.1. 02,6] гептан, трицикло [5.3.2.04,9] додекан, трицикло-[5. 4.0.0. 2,9]yндeкaн или трицикло [5. 5.1.03,11] тридекан.
Арилом является, например, фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительными являются 1-нафтил, 2-нафтил и, в частности, фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть замещены однократно или многократно, предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно, одинаковыми или разными остатками из ряда (C1-C8)-алкил, в частности (C1-C4) -алкил, (C1-C8)-алкокси, в частности (C1-C4) -алкокси, галоген, как например фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C4)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолил, (R17O)2Р(О)- и (R17O)2Р(О)-О-, при этом R17 представляет Н, (C1-С10)-алкил, (C6-C14)-арил или (С6-С14) -арил- (C1-C8) -алкил.
В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться во 2-й, 3-й или 4-й позиции, причем предпочтительны 3-я и 4-я позиции. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться относительно друг друга в 1,2-, 1,3- или 1,4-позициях. Предпочтительно, в двузамещенных фенильных остатках оба заместителя располагаются в 3-й и 4-й позициях относительно места связывания.
Далее, арильные группы могут представлять собой моноциклические или полициклические ароматические кольцевые системы, в которых 1-5 атомов углерода могут быть замещены 1-5 гетероатомами, как например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, β-карболинил или бенз-анеллированное, циклопента-, циклогекса- или циклогепта-анеллированное производное этих остатков.
Эти гетероциклы могут быть замещены одинаковыми заместителями, как например, названными выше карбоциклическими арильными системами.
В ряду этих арильных групп предпочтительны моно- или бициклические ароматические кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда (C1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкокси, фтора, Cl, NO2, NH2, трифторметила, ОН, (C1-C4)-алкоксикарбонила, фенила, фенокси, бензилокси или бензила.
Особенно предпочтительны при этом моно- или бициклические ароматические 5-10-членные кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда (C1-C4)-алкила, (C1-C4) -алкокси, фенила, фенокси, бензила или бензилокси.
Предпочтительными являются также соединения формулы I, которые включают липофильный остаток R4, R5, R6 или R7, как например бензилоксикарбониламино, циклогексилметилкарбониламино и т.д.
L- или D-аминокислоты могут быть натуральными или ненатуральными аминокислотами. Предпочтительными являются α-аминокислоты. Например, можно было бы назвать (сравни Губен-Вейль, Методы органической химии, том XV/1 и 2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1974 г.):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔА1а, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ilе, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔРго, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, трет. -бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламино-уксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2 -(п-хлорфенил)-аминоуксусная кислота;
далее:
пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]-гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0.]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4]нонан-3-карбоновая кислота; азаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота; спиро-(бицикло[2.2.1]гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2] октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло[4.3.0.16,9] декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2, 3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые, при необходимости, все могут быть замещены (смотри следующие формулы):
Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017

Гетероциклы, лежащие в основе названных выше остатков, известны, например, из US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; ЕР-А 29.488; ЕР-А 31.741; ЕР-А 46.953; ЕР-А 49.605; ЕР-А 49.659; ЕР-А 50.800; ЕР-А 51.020; ЕР-А 52.870; ЕР-А 79.022; ЕР-А 84.164; ЕР-А 89.637; ЕР-А 90.341; ЕР-А 90.362; ЕР-А 105.102; ЕР-А 109.020; ЕР-А 111.873; ЕР-А 271.865 и ЕР-А-344.682.
Далее, аминокислоты могут присутствовать также и в виде сложных эфиров или амидов, как например метиловый, этиловый, изопропиловый, изобутиловый, трет. -бутиловый и бензиловый эфиры, этиламид, семикарбазид или ω-амино-(С2-С8)-алкиламид.
Функциональные группы аминокислот могут присутствовать в защищенном виде. Соответствующие защитные группы, как например уретановые и карбоксильные защитные группы, а также защитные группы с боковыми заместителями, описаны в Hubbuch, Kontakte (Merck), 1979, Nr. 3, стр.14-23 и в Buellesbach, Kontakte (Merck), 1980, Nr. 1, стр.23-35. В частности, можно назвать: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Вос, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Мос, Z(NO2), Z (Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет.-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Piс, Trt.
Физиологически приемлемые соли соединений формулы I - это, в частности, фармацевтически применимые или нетоксичные соли. Такие соли образуются, например, соединениями формулы I, которые содержат кислые группы, например карбокси, с щелочными и щелочноземельными металлами, как например Na, К, Мg и Са, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как например триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)-амин. Соединения формулы I, содержащие основные группы, например аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как например соляной, серной или фосфорной кислотами, и с органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как например уксусной, лимонной, бензойной, малеиновой, фумаровой, винной, метансульфоновой или п-толуолсульфоновой кислотами.
Соединения формулы I по изобретению могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- или S-конфигурацию и, таким образом, присутствовать в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров или в форме смеси энантиомеров или диастереомеров. Чистые энантиомеры и их смеси, а также диастереомеры и смеси диастереомеров, являются предметом настоящего изобретения. Изобретение включает смеси двух и более двух стереоизомеров формулы I и все соотношения стереоизомеров в смесях.
Соединения формулы I по изобретению могут присутствовать в качестве смесей E/Z-изомеров, поскольку, по меньшей мере один из остатков A, D или F независимо друг от друга является -NR2-N=CR2-, -N=CR2- или -R2C=N-, и в случае, если один или несколько остатков в формуле I представляют -CR2=CR3-. Предметом настоящего изобретения являются как чистые Е- или Z-изомеры, так и смеси E/Z-изомеров во всех соотношениях. Диастереомеры, включая E/Z-изомеры, можно посредством хроматографии разделить на отдельные изомеры. Рацематы путем хроматографии можно разделить на хиральные фазы или путем рацематного расщепления на оба энантиомера.
Соединения формулы I по изобретению могут, кроме того, содержать подвижные атомы водорода, а также находиться в различных таутомерных формах. Также и эти таутомеры являются предметом настоящего изобретения.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которой
А означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C (S) -NR2-, -NR2-C(S)-O-, -NR2-C(S)-S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2S (O) n-O-, -NR2-S(O)n-, (С3-С8)-циклоалкандиил,
-C≡C-, -NR2-C (O) -, -С (О) -NR2-, (С5-С12)-арилен-С(O)-NR2-, -O-, -S(O)n-, (C5-C12)-арилен-, -СО-, (С5-С12)-арилен-СО-, -NR2-, -SO2-NR2-, -CO2-, -N= CR2-, -R2C= N-, -CR2=CR3-, (C5-C12)-арилен-S (O)n-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C1-C8)-алкандиилом;
В означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил, -CR2=CR3- или -С≡С-, которые, соответственно, могут быть однократно или двукратно замещены (C1-C8)-алкандиилом;
D означает простую связь, (C1-C8)-алкандиил или -О-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C (О) -NR2-, -NR2-C (S) -NR2-, -OС(О)-, -С (О) О-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-, -NR2-S(O)2- -S-, -CR2=CR3-, -C≡C-, -NR2-N= CR2-, -N=CR2-, -R2C=N или -CH(OH)-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C6)-алкандиилом;
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит 1 или 2 N-атомов и, при необходимости, замещена 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R2, R3, фтор, Сl или ОН;
F имеет значения, указанные для D;
G
Figure 00000018

Y означает простую связь или -NR2-;
R1 означает R2-C (=NR2) -NR3-, R2R3N-C (=NR2) -, R2R3N-C (=NR2) -NR2- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R12, R13, R14 и R15;
R2, R3 означают независимо друг от друга Н,- (C1-С8)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С8) -циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C6)-алкандиил, (C5-C12) -арил, (C5-C12) -арил- (C1-С6)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R8OR9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C12)-арилен-R9,
R8R8NR9, HO-(C1-C8)-алкандиил-NR8R9, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9,
R8C(O)R9, R8R9N-C(=NR8)-, R8R8N-C (=NR8)-NR8- или (C1-С10) -алкилкарбонилокси- (C1-C4) -алкандиилоксикарбонил;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-C8)-алкил, (С3-С8) -циклоалкил, (С3-С8) -циклоалкил- (C1-С8)-алкандиил, или R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C12)-арилен-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N (R2) С (О) OR9, R8S (О)nN (R2) R9, R8OС(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9, R8N(R2)C(O)N(R2)R9, R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC (О) N (R2) R9, R8C(O)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2)S(O)nR9;
R8 означает Н, (C1-С6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил- (C1-C6) -алкандиил, (C5-C12) -арил, (C5-C12) -арил- (C1-C6)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R9 означает простую связь или (C1-C6)-алкандиил;
R10 означает C(O)R11, C(S)R11, S(O)nR11, P(O)(R11)n, или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S;
R11 означает ОН, (C1-C6) -алкокси, (C5-C12)-арил-(C1-C6)-алкандиилокси, (C5-C12)-арилокси, (C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C4) -алкандиилокси, (C5-C12) -арил- (C1-C6) -алкандиилкарбонилокси-(C1-C6)-алкандиилокси, NН2, моно- или ди-(C1-C6-алкил)-амино, (C5-C12)-арил-(C1-C6)-алкандииламино,
(C1-C6)-диалкиламинокарбонилметиленокси;
R12, R13, R14, R15 означают независимо друг от друга Н, (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C6) алкандиил, (C5-C12) -арил, (С5-С12) -арил- (C1- C6)-алкандиил, H2N, (R8O)R8NR9, R9OR9, R8OC(O)R9,
R8-(C5-C12)-арилен-R9, R8R8NR9, НО-(C1-C8)-алкандиил-N (R2) R9, R8N (R2) С (O) R9, R8C(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-, R2R3N-C (=NR3)-NR2-, =O, =S;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой даются следующие значения:
А означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, (С5-С10)-арилен, -СО-, -NR2-, -CO2-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2= CR3-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C1-С6)-алкандиилом;
В означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -CR2=CR3-, который соответственно может быть однократно или двукратно замещен (C1-C6)-алкандиилом;
D означает простую связь, (C1-C6) -алкандиил, -О-, -NR2-, -NR2-CO-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-NR2-, NR2-C (S)-NR2-, -OC(O)-, -C(O)-, -CR2=CR3-, -NR2-S(O)2-, -N= CR2- или -R2C= N, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C6) -алкандиилом;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R2 и R3;
F означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил, -О-, СО-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -ОС (О)-, -С (О)-О-, -СО-, -S(O)2-, S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)2-, -CR2=CR3-, -C≡C-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C6) -алкандиилом;
G
Figure 00000019

Y означает простую связь или -NH-;
R1 означает R2-C (=NR2) -NR2-, R2R3N-C (=NR2)-,
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

Figure 00000035

R2, R3 означают независимо друг от друга Н, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, предпочтительно одно-шестикратно, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6) -циклоалкил- (C1-C4) -алкандиил, (C5-С10)-арил, (С5-С10)-арил-(C1-C4)-алкандиил, H2N, R8ОR9, R8R8NR9, R8NНС(O)R9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6) -циклоалкил- (C1-C6)-алкандиил, или R8OR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(С5-С10)-арилен-R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)nNHR9, R8ОС(O)NНR9, R8C(O)NHR9, R8C(O)R9, R8NHC(O)NHR9,
R8NHS (O)nNHR9, R8NH(CO)R9, R8NНS(O)nR9;
R8 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6) -циклоалкил-(C1-C4)-алкандиил, (С5-С10) -арил, (С5-С10)-арил-(C1-C4)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть замещены атомами фтора;
R9 означает простую связь или (C1-C6)-алкандиил;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН, (C1-C6)-алкокси, (С5-С10) -арил- (C1-C6) -алкандиилокси, (С5-С10)-арилокси, (C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C4) -алкандиилокси,
(C5-C10) -арил- (C1-C4) -алкандиилкарбонилокси- (C1-C4) -алкандиилокси, H2N, моно- или ди-(C1-C6-алкил)-амино;
R12 означает Н, (C1-C6) -алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С3- C6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкандиил, (C5-C10)-арил, (С5-С10)-арил-(C1-C4)-алкандиил, H2N,
R8OR9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C10)-apилeн-R9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9,
R8C(O)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-, =O;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которой
А означает простую связь, -NR2-N=CR2-, -N=CR2-;
В означает простую связь, (C1-C6)-алкандиил;
D означает простую связь, (C1-C4)-алкандиил, -О-, -NR2-, -NR2-CO-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -N=CR2- или -R2C=N-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C6)-алкандиилом;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который, при необходимости, замещен 1 или 2 остатками из ряда R2 и R3;
F означает прямую связь, (C1-C6)-алкандиил, -О-, -СО-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -CR2= CR3- или -С≡С-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C1-C4) -алкандиилом;
G
Figure 00000036

Y означает прямую связь или -NH-;
R1 означает R2R3N-C (=NR2) -,
Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

Figure 00000044

Figure 00000045

Figure 00000046

Figure 00000047

R2, R3 означают независимо друг от друга Н, (C1-C6)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (C5-C6)-циклоалкил, (С5-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкандиил, фенил, бензил, H2N, R8OR9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, H2N-C(=NH)-, Н2N-С (=NH)-NH-;
R4, R5, R6, R7 означают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C1-C6) -алкил, (C5-С6) -циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C6)-алкандиил, или R8OR9, R8-(С5-С10)-арилен-R9, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)nNHR9, R8OC(O)NHR9, R8C(O)NHR9;
R8 означает H, (C1-C6)-алкил, (C5-C6) -циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкандиил, (C5-C6)-арил, (C5-C6)-арил-(C1-С2)-алкандиил;
R9 означает простую связь или (C1-C6)-алкандиил;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН, (C1-C6)-алкокси, фенокси, бензилокси, (C1-C4)-алкилкарбонилокси-(C1-C4)-алкандиилокси, NH2, моно- или ди- (C1-С6-алкил) -амино;
n равно 1 или 2;
p, q независимо друг от друга 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
Соединения формулы I могут быть, в основном, получены, например, в ходе конвергентного синтеза путем связывания двух или большего числа фрагментов, которые можно вывести из формулы I ретросинтетическим способом. При получении соединений формулы I в процессе синтеза, в основном, появляется необходимость путем стратегии защитных групп, соответствующей задачам синтеза, на время блокировать функциональные группы, которые могут приводить к нежелательным побочным реакциям, что специалисту известно. Метод связывания фрагментов не ограничивается приводимыми ниже примерами, а может применяться вообще для синтеза соединений формулы I.
Например, соединения формулы I типа
R2-Y-A-B-D-E-C (О) NR2-G,
в которой F в формуле I обозначает -C(O)NR2-, могут быть получены путем конденсации соединения формулы II
R1-Y-A-B-D-E-M, II,
причем М представляет гидроксикарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновой кислоты, такие как хлориды кислоты, активные сложные эфиры или смешанные ангидриды, с HNR2-G.
Для конденсации двух фрагментов с образованием амидной связи используют предпочтительно способы связывания, известные сами по себе из пептидной химии (см., например, Губен-Вейль, Методы органической химии, том 15/1 и 15/2, издательство Georg Thieme, Штуттгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо, чтобы имеющиеся непрореагировавшие аминогруппы были защищены во время конденсации обратимыми защитными группами. То же самое имеет место и для карбоксильных групп, не принявших участие в реакции, которые используют, предпочтительно, в виде (C1-C6)-алкильного, бензилового или трет.-бутилового эфира. Защита аминогрупп имеет место, если генерируемые аминогруппы присутствуют еще в качестве нитро- или цианогрупп и образуются после сочетания путем гидрирования. После сочетания существующие защитные группы соответствующим образом отщепляются. Например, группы NO2 (гуанидиновая защита), бензил-оксикарбонильные группы и бензиловый эфир могут удаляться гидрированием. Защитные группы трет.-бутилового типа отщепляются в кислых условиях, в то время как 9-флуоренилметилоксикарбонильный остаток удаляется посредством вторичных аминов.
Соединения формулы I, в которых R1 имеет указанное значение, Y представляет -NR2- и А представляет -С(О)-, могут быть получены, например, согласно общеизвестным методам связывания пептидной химии путем связывания R1NR2H с НО2С-В-D-E-F-G.
Соединения формулы I, в которой R1-Y-A представляет
Figure 00000048

или циклические гуанилгидразоны типа
Figure 00000049

получают, например, путем конденсации
Figure 00000050

с кетонами или альдегидами типа О=C(R2)- или соответствующими ацеталями или кеталями согласно общеупотребительным способам, представленным в литературе, например, аналогично Н. Дезидер и сотр.. Arch.Phann., 325 (1992), 773-777; А.Алвес и сотр., Eur. J.Med.Chem. Chim.Ther.21, (1986), 297-304; Д. Хебер и сотр., Pharmazie, 50, (1995), 663-667; Т.П.Вунц и сотр., J.Med.Chem. , 30, (1987), 1313-1321; К. Х. Буххайт и сотр., J.Med.Chem., 38, (1995), 2331-2338, или как описано в примере 1 (конденсация в условиях солянокислого катализа в уксусной кислоте).
Вышеуказанные гуанилгидразоны могут, при необходимости, выпадать в осадок в виде смеси E/Z-изомеров, которые могут быть отделены в соответствии с общеупотребительными методами хроматографии.
Соединения формулы I, в которых R1-Y-A представляет R2-С (=NR2) -NR2-N= C(R2) или содержащую моно- или полицикл систему типа
Figure 00000051

могут быть получены аналогичным образом.
Соединения формулы I, в которых D представляет -N=C(R2)-, получают, например, путем конденсации кетонов или альдегидов типа O=С (R2)-E-F-G с аминами типа R1-Y-A-B-NH2, согласно общеупотребительным способам, представленным в литературе (см., например, J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley & Sons, 1985, стр.796). Соединения формулы I, в которых D представляет -R2C=N-, могут быть получены, например, аналогичным образом путем конденсации кетонов или альдегидов типа R1-Y-А-В-С-(R2) =O с аминами типа H2N-E-F-G.
Соединения формулы I, в которой F представляет -N=C(R2)- или -R2C=N-, могут быть получены так, как это описано выше в части соединений формулы I, в которых D -N=C(R2) или -R2C=N.
Соединения формулы I с R10 = SO2R11 получают, например, способом, описанным в литературе (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е12/2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр.1058), согласно которому соединения формулы I с R10=SH окисляют до соединения формулы I с R10= SО3Н, из которых затем непосредственно или через соответствующие галогениды сульфоновой кислоты путем этерификации или связывания амидной связи получают соединения формулы I с R10=SO2R11 (R11≠ОН). Чувствительные к окислению группы в молекуле, как например амино-, амидино- или гуанидиновые группы, при необходимости, перед проведением окисления защищают подходящими защитными группами.
Соединения формулы I с R10=S(O)R11 получают, например, путем перевода соединения формулы I с R10=SH в соответствующий сульфид (R10=S⊖), а затем мета-хлорпербензойной кислотой окисляют до получения сульфиновых кислот (R10= SO2H) (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е11/1, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр.618), из которых затем в соответствии с методами, известными из литературы, можно получать соответствующие сложные эфиры сульфиновой кислоты или амиды сульфиновой кислоты R10= S(O)R11 (R11≠OH). Находят применение и другие известные из литературы методы получения соединений формулы I с помощью R10=S(O)nR11 (n=1, 2) (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том E11/1, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр.618, или том Е11/2, Штуттгарт, 1985, стр.1055).
Соединения формулы I с R10= P(O)(R11)n (n=1, 2) синтезируют в соответствии с известными из литературы способами (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е1 и Е2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1982), на соответствующих предварительный стадиях, причем выбранный метод синтеза должен соответствовать целевой молекуле.
Соединения формулы I с R10=C(S)R11 могут быть получены в соответствии с известными из литературы способами (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е5/1 и Е5/2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985).
Соединения формулы I с R10=S(O)nR11 (n=1, 2), R10=P(O) (R11)n (n=1, 2) или C(S)R11 могут быть получены также путем связывания фрагментов, как это описано выше, что, к примеру, и рекомендуется в том случае, если в F-G формулы I, например, содержатся аминосульфоновая кислота (имеющаяся в продаже), аминосульфиновая кислота, аминофосфоновая кислота или аминофосфиновая кислота или полученные их производные, такие, как сложный эфир или амиды.
Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет
Figure 00000052

или циклические ацилгуанидины типа
Figure 00000053

могут быть, например, получены путем взаимодействия соединения формулы III,
Q(O)C-B-D-E-F-G III,
в которой Q представляет легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, с соответствующим гуанидином (производным гуанидина) типа
Figure 00000054

или циклическим гуанидином (производным гуанидина) типа
Figure 00000055

Вышеуказанные активированные производные кислоты формулы III, в которой Q означает алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, 2-пиридилтиогруппу, гетероцикл азота, предпочтительно 1-имидазолил, получают, предпочтительно, известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=OH) или хлоридов карбоновых кислот (Q=Cl). Последние получают опять же известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=OH), например путем реакции с тионилхлоридом.
Наряду с хлоридами карбоновой кислоты (Q=Cl) известным способом можно получать также и другие активированные производные кислоты типа Q(О)C- непосредственно из исходных карбоновых кислот (Q=OH), как например, сложный метиловый эфир (Q= ОСН3) путем обработки газообразным НСl в метаноле, имидазолиды (Q= 1-имидазолил) путем обработки карбонилдиимидазолом [сравни Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351-367 (1962)], смешанные ангидриды (Q= С2Н5ОС (О) О или TosO) путем обработки Сl-СООС2Н5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе. Активирование карбоновых кислот может происходить также с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCCI) или с помощью O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторбората ("TOTU") [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)] , а также других, используемых в пептидной химии, активирующих реактивов. Ряд соответствующих методов получения активированных производных карбоновой кислоты формулы II указан в литературном источнике, J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, с.350).
Реакция превращения активированного производного карбоновой кислоты формулы III с соответствующим гуанидином (производным) происходит известным образом в протонном и апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом в процессе взаимодействия метилового эфира (Q=ОСН3) с соответствующими гуанидинами пригодны метанол, изопропанол или ТГФ от 20oС до температуры кипения этих растворителей. В большинстве реакций превращения соединений формулы III с не содержащими солей гуанидинами работают, предпочтительно, в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но также, при использовании основания (как, например, NaOH), можно использовать и воду в качестве растворителя при превращении соединений формулы III с гуанидинами. Если Q означает Cl (Q = Cl), то работают, предпочтительно, при использовании улавливателя кислоты, например, в виде избыточного гуанидина (производного) для связывания галогенводородной кислоты.
Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет R2-C (=NR2) -С (О) - или содержащую моноцикл или полицикл систему типа
Figure 00000056

могут быть получены аналогичным образом.
Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет собой сульфонильный или сульфоксильный гуанидин типа R2R3N-С (=NR2) -NR2-S (O)n- (n=1, 2) или сульфонильный или сульфоксильный аминогуанидин типа R2R3N-C (= NR2) -NR2-NR2-S (O)n- (n=1, 2) или соответственно
Figure 00000057

(n=1, 2) или
Figure 00000058

(n=1, 2) или
получают согласно известным из литературы способам путем реакции R2R3N-C (=NR2) -NR2H или R2R3N-C (=NR2)-NR2-NR2H или соответственно
Figure 00000059

с производными сульфиновой или сульфоновой кислоты формулы IV,
Q-S(O)n-B-D-E-F-G, IV
в которых Q означает, например, Сl или NH2, аналогично S.Birtwell et al. , J. Chem.Soc., (1946), 491 или Губен Вейль, Методы органической химии, том Е4, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1983, стр. 620 ff.
Соединения формулы I, в которых R1-Y-A- представляет R2-C(= NR2)-NR2-S(O)n- (n= 1, 2) или R2-C (=NR2) -NR2-NR2-S(О)n- (n=1, 2) или соответственно содержащую моноцикл или полицикл систему типа
Figure 00000060

(n=1, 2), могут быть получены аналогичным образом.
Соединения формулы I, в которых Y имеет указанное значение, А представляет -NR2-C (О) -NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, a R1 представляет R2R3N-C (= NR2) -, R2-C(=NR2)- или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая определяется в соответствии с вышеуказанным, может быть замещена, как описано выше, получают, например, взаимодействием соединения формулы V
Q-B-D-E-F-G, V
в которой Q представляет HNR2-, НО- или HS-, с подходящим производным угольной кислоты, предпочтительно фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис-трихлорметиловым эфиром угольной кислоты), этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, изо-бутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис-(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил) карбонатом или N, N'-карбонилдиимидазолом в инертном, в противоположность использованным реактивам, растворителе, предпочтительно ДМФ, ТГФ или толуоле, при температуре между -20oС и точкой кипения растворителя, предпочтительно между 0oС и 60oС, сначала до получения замещенного производного угольной кислоты формулы VI
Figure 00000061
, VI
в которой R означает -NR2-, -О- или -S- и Q' в зависимости от используемого производного угольной кислоты - хлора, этокси, изобутокси, бензотриазол-1-окси или 1-имидазолила.
Превращение этих производных в случае, если Y означает простую связь, с R2R3N-C (= NR2) -NR2H или, соответственно, R2-C(=NR2)-NR2H или, если Y представляет -NR2-, с R2R3N-C (=NR2) -NR2-NR2H или, соответственно, R2-C (= NR2) -NR2-NR2H или с содержащими моноцикл или полицикл системами типа
Figure 00000062

Figure 00000063

осуществляют, как описано выше, при получении ацилгуанидина (производных).
Соединения формулы I, в которых F представляет -R2N-C(O)-NR2 или -R2N-C(S)-NR2-, получают, например, превращением соединения формулы VII
R1-Y-A-B-D-E-NHR2 VII
с изоцианатом OCN-G или изоцианатом SCN-G по методам, описанным в литературе.
Соединения формулы I, в которых F означает -C(O)NR2-, -SO2NR2, -С (О) О-, могут быть получены, например, путем превращения
R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q или же R1-Y-A-B-D-E-SO2Q
(Q представляет легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, как например ОН, Сl, ОСН3 и т.д.) с HR2-B или НО-G, согласно способам, описанным в литературе.
Соединения формулы I, в которых Y является связью, a R1-А- содержит моноцикл или полицикл типа
Figure 00000064

могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы VIII
HR2N-B-D-E-F-G VIII
с моноциклом или полициклом типа
Figure 00000065

в которой Х представляет собой нуклеофильно удаляемую замещением группу, как например галоген или SH, SСН3, SОСН3, SО2СН3 или HN-NO2, в соответствии со способами, известными из литературы (смотри, например, A.F.McKay et al., J. Med. Chem., 6 (1963) 587, M.N.Buchmann et al., J.Am.Chem.Soc., 71 -(1949) 766, F. Jung et al., J.Med.Chem., 34 (1991) 1110 или G.Sorba et al., Eur.J. Med.Chem., 21 (1986) 391).
Соединения формулы I, в которых Y является связью, а R1-A- содержит моноцикл или полицикл типа
Figure 00000066

могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы VIII с соединением типа
Figure 00000067

в которой Х представляет собой удаляемую группу, как например -SСН3, в соответствии со способами, известными из литературы (смотри, например, T. Hiroki et al., Synthesis (1984) 703 или M.Purkayastha et al., Indian J.Chem. , Sect. В 30 (1991) 646).
Соединения формулы I, в которых D представляет собой -С≡С-, могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы IX,
X-E-F-G, IX
в которой Х означает I или Вr, в катализируемую палладием реакцию с соединением типа R1-Y-A-B-C≡CH, как это, например, описано у A.Arcadi et al. , Tetrahedron Lett. , 1993, 34, 2813 или E.C.Taylor et al., J.Org.Chem., 1990, 55, 3222.
Аналогичным образом могут быть получены соединения формулы I, в которых F представляет собой -С≡С-, например путем связывания соединений формулы X
R1-Y-A-B-D-E-X, X
в которой Х означает I или Вr, в процессе катализируемой палладием реакции с соединением типа НС≡С-G.
Известными из литературы способами получения являются, например, описанные в J. March, Advenced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985).
Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть применены для животных, предпочтительно для млекопитающих, и, в частности, для человека индивидуально в качестве лекарственного средства, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических препаратов, которые позволяют осуществлять энтеральное или парентеральное применение и которые, наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами, в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I или его соли. Препараты содержат обычно около 0,5-90 вес.% терапевтически эффективно действующего соединения.
Лекарственные средства могут применяться орально, например в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, драже, гранул, капсул с твердым и мягким желатином, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Применение может быть также ректальным, например в форме геморроидальных свечек, или парентерально, например в форме инъекцируемых или инфузионных растворов, микрокапсул или анатомических палочек (Rods), через кожу, например в форме мазей или настоек, или через нос, например в форме спрея для носа.
Изготовление фармацевтических препаратов осуществляется известным образом, причем применяются фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул с твердым желатином можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или их соли и т.п. Веществами-носителями для капсул с мягким желатином и геморроидальных свеч являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или твердые масла и т.п. В качестве носителей для получения растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, полиолы и т.п. В качестве носителей для получения инъекцируемых растворов пригодны вода, глицерин, полиолы, растительные масла и т.п. В качестве носителей для микрокапсул, имплантатов или анатомических палочек пригодными являются сополимеры гликолевой и молочной кислот.
Фармацевтические препараты могут содержать наряду с активными веществами и носителями еще и целевые добавки, как например наполнители, разбавители, разбрызгивающие вещества, связующие, мягчители, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, средства, улучшающие вкус, красители, вкусовые или ароматизирующие добавки, загустители, разбавители, буферные соединения, далее растворители или агенты растворения или средства для обеспечения пролонгированного действия, а также соли для изменения осмотического давления, покрывные средства или антиоксиданты. Они могут содержать также два или несколько соединений формулы I или их физиологически приемлемые соли; далее, наряду, по меньшей мере, с одним соединением формулы I, еще одно или несколько других терапевтически эффективных веществ.
Доза может варьироваться в определенных пределах и в каждом отдельном случае может быть приведена в соответствие с индивидуальными показаниями. При оральном применении суточная доза составляет в основном от 0,01 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг, в особенности от 0,3 до 0,5 мг/кг веса тела, для получения эффективных результатов. При внутривенном введении суточная доза составляет в основном около от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг веса тела. Суточная доза может, в частности при введении больших количеств, быть разделена, например, на 2, 3 или 4 частичные дозы. При необходимости, в зависимости от индивидуальных характеристик, возможны отклонения от указанной суточной дозы в большую или меньшую сторону.
Ингибирование резорбции костей с помощью соединений по изобретению можно определить, например, с помощью теста резорбции остеокластов ("PIT ASSAY"), например аналогично WO 95/32710. Методы тестирования, по которым может определяться антагонистическое действие соединений по изобретению на рецептор αvβ3 витронектина, описаны ниже.
Метод тестирования 1:
Ингибирование связывания человеческого витронектина (Vn) к рецептору (VnR) αvβ3 человеческого витронектина (ELISA-Test).
1. Очистка человеческого витронектина
Человеческий витронектин выделяют из человеческой плазмы и очищают афинной хроматографией по методу Yatohyo et al., Cell Structure and Funktion, 1988, 23, 281-292.
2. Очистка рецептора (αvβ3) человеческого витронектина
Рецептор человеческого витронектина получают из человеческой плаценты по методу Pytela et al., Methods Enzymol, 144, 475. Рецептор αvβ3 человеческого витронектина может быть получен также и из отдельных линий клеток (например, из 293 клеток эмбриональной линии клеток почек человека), которые выделены с помощью последовательности DNA для обеих подгрупп αv и β3 рецептора витронектина. Подгруппы экстрагируют с помощью октилгликозида, а затем хроматографируют через конкавалин А, гепарин-сепарозу и S-300.
3. Моноклональные антитела
Мышиные моноклональные антитела, специфичные для подгруппы β3 рецептора витронектина, получают, используя метод Newman et al., Blood, 1985, 227-232, либо какой-либо аналогичный способ. Кроличий Fab-2 антимышиный Fc конъюгат с пероксидазой хрена (ХРП) (антимышиные антитела-ХРП) был получен от Pel Freeze (каталог 715305-1).
4. ELISA-тест
Пластины сорбента Nunc Maxisorp с 96 лунками для микротитрования покрывают раствором человеческого витронектина (0,002 мг/мл, 0,05 мл/лунку) в PBS (фосфатный буферный раствор поваренной соли и оставляют на ночь при 4oС. Пластины промывают два раза PBS/0,05% Твин 20 (Tween 20) и блокируют путем инкубирования (60 мин) альбумином сыворотки крови крупного рогатого скота (BSA, 0,5% RIA сорта или лучше) в трис-НСl (50 мл), NaCl (100 мМ), MgCl2 (1 мМ), CaCl2 (1 мМ), MnCl2 (1 мМ), рН 7. Получают растворы известных ингибиторов и тестовых субстанций в концентрации 2•10-12-2•10-6 моль/л используемого буфера [BSA (0,5%, сорта RIA или лучше) в трис-НСl (50 мМ/л), NaCl2 (100 мМ), MgCl2 (1 мМ), CaCl2 (1 мМ), MnCl2 (1 мМ), рН 7]. Блокированные пластины освобождают и 0,025 мл этого раствора, который содержит определенную концентрацию (2•10-12-2•10-6), наливают в каждую лунку, либо известный ингибитор, либо тестовую субстанцию. 0,025 мл раствора рецептора витронектина в тестовом буфере (0,03 мг/мл) прикапывают пипеткой в каждую лунку пластины, и пластину инкубируют путем встряхивания в течение 60-180 мин при комнатной температуре. В промежутке получают раствор (6 мл/пластину) мышиных моноклональных антител, специфичных для β3-подгруппы рецептора витронектина, в используемом буфере (0,0015 мг/мл). К этому раствору добавляют вторые кроличьи антитела (0,001 мл концентрированного запасного раствора/6 мл раствора мышиных моноклональных анти-β3-антител), которые представляют собой конъюгат антимышиных антител с ХРП, и эту смесь из мышиных анти-β3-антител и кроличьего конъюгата мышиных антител Fc с ХРП подвергают инкубированию в период инкубации ингибитора рецептора.
Тестовые пластины промывают 4 раза раствором PBS, который содержит 0,05% Твин-20, прикапывают пипеткой соответственно 0,05 мл/лунку смеси антител в каждую лунку пластины и инкубируют в течение 60-180 мин. Пластину промывают 4 раза PBS/0,05% Твин-20, а затем обрабатывают 0,05 мл/лунку раствором PBS, который содержит 0,67 мг/мл о-фенилендиамина и 0,012% H2O2. В качестве альтернативы можно использовать о-фенилендиамин в буферном растворе (рН 5), который содержит Nа3РO4 (50 мМ) и лимонную кислоту (0,22 мМ). Изменение цвета останавливают с помощью 1N H2SO4 (0,05 мл/лунку). Абсорбцию каждой лунки замеряют при 492-405 нм, а данные обрабатывают по стандартной методике.
Метод тестирования 2:
Ингибирование связывания кистрина к рецептору человеческого витронектина (VnR) αvβ3 (ELISA-тест).
(Результаты тестирования 2 обозначены далее как кистрин/VnR)
1. Очистка кистрина
Кистрин очищают с использованием метода Денниса с сотр., описанного в Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1989, 87, 2471-2475 и PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 1993, 15, 312-321.
2. Очистка рецептора человеческого витронектина (αvβ3)
Смотри метод тестирования 1.
3. Моноклональные антитела
Смотри метод тестирования 1.
4. ELISA-тест
Способность веществ ингибировать связывание кистрина к рецептору витронектина можно определить с помощью ELISA-теста. Для этой цели пластины Nunc с 96 лунками для микротитрования покрывают раствором кистрина (0,002 мг/мл) по методу Денниса, как описано в PROTEINS: Structure, Function and Genetics, 1993, 15, 312-321. Дальнейшее проведение ELISA-теста осуществляют аналогично методике тестирования 1, пункт 4.
Метод тестирования 3:
Ингибирование связывания трансфицированных αvβ3 293 клеток человеческого витронектина.
Клеточный тест
293 клетки, эмбриональная линия клеток почек человека, которые с помощью последовательности DNA сотрансфицированы для подгрупп αv и β3 рецептора αvβ3 витронектина, селектируют по методу FASC с точки зрения высокого фиксированного значения (>500000 αvβ3 рецепторов/на клетку). Выбранные клетки культивируют и отсортировывают заново методом FASC для получения стабильной линии клеток (15D) с фиксированным значением > 1000000 копий на αvβ3 на каждую клетку.
Пластину для культуры ткани Limbro (96 лунок) с плоским дном покрывают человеческим витронектином (0,01 мг/мл, 0,05 мл на лунку в фосфатном буферном растворе поваренной соли (PSB) и оставляют на ночь при 4oС, а затем блокируют с помощью 0,5%-ного BSA. Готовят растворы тестируемых соединений с концентрацией 10-10-2•10-3 моль/л в глюкозосодержащей среде DMEM и выливают на пластину, соответственно, 0,05 мл/на лунку раствора. Клетки, которые экспримируют высокий уровень αvβ3 (например, 15D), суспендируют в содержащей глюкозу среде DMEM, суспензия содержит от 25000 клеток/0,05 мл среды. 0,05 мл этой клеточной суспензии добавляют в каждую лунку, а пластину инкубируют при 37oС в течение 90 мин. Пластину промывают трижды теплым PBS для удаления несвязанных клеток. Постепенно снижают температуру связанных клеток в цитратном буфере (25 мМоль, рН 5,0), который содержит 0,25% Тритон X-100. Затем добавляют субстрат гексосеамидазы п-нитрофенил-N-ацетил-β-D-глюкозаминида, а пластину инкубируют 90 мин при 37oС. Реакцию останавливают добавлением буфера глицин (50 мМоль)/ЕDТА (5 мМоль) (рН 10.4), а абсорбцию каждой лунки замеряют при 405-650 нм. Данные обрабатывают по стандартным методам.
Получены следующие результаты теста:
Соединение - Кистрин/VnR IC50 (мкм)
Соединение примера 1 - 0,03
Примеры
Продукты идентифицированы масс-спектрами и/или спектрами ЯМР.
Пример 1
Гидробромид 4-[2-(N-(имидазолин-2-ил)гидразоноэтилокси)]-бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-β-аланина
Синтез осуществляют в соответствии со следующей последовательностью реакций, приведенной в конце описания.
1a) Трет. -бутиловый эфир (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламино-пропионовой кислоты (1.1)
10 г (42 мМоль) (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты встряхивают в смеси из 100 мл диоксана, 100 мл изобутилена и 8 мл конц. Н2SO4 в течение 3 дней в автоклаве при давлении азота 20 атм. Избыток изобутилена удаляют, к оставшемуся раствору добавляют 150 мл насыщенного раствора NаНСО3. Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют 2 раза, каждый раз 100 мл диэтилэфира. Объединенные органические фазы промывают 2•100 мл Н2О и сушат над Nа2SO4. После удаления растворителя в вакууме получают (1.1) в виде бледно-желтого масла.
1б). Трет. -бутиловый эфир 4-гидроксибензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-β-аланина (1.2)
1,41 г (10,2 мМоль) 4-гидроксибензойной кислоты и 3 г (10,2 мМоль) (1.1) суспендируют в 25 мл ДМФ. Добавляют 1,38 г (10,2 мМоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и при 0oС дициклогексилкарбодиимида (DCCI). Перемешивают в течение 1 часа при 0oС и оставляют на ночь при комнатной температуре. После фильтрования в вакууме удаляют растворитель, а остаток хроматографируют с помощью гептана/уксусной кислоты (1/1) микронасадочной жидкостной хроматографией MPLC на силикагеле.
Получают (1.2) в виде бесцветного твердого вещества; точка плавления 69oС.
1в). Трет. -бутиловый эфир 4-(2,2-диметокси-этилокси)-бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-β-аланина (1.3)
К суспензии 176 г 55%-ной суспензии гидрида натрия в масле (4.07 мМоль гидрида натрия) в 10 мл абс. ДМФ добавляют 1,8 г (4,34 мМоль) (1.2) и перемешивают до окончания выделения водорода (около 30 мин). Затем добавляют 620 мг (3,7 мМоль) смеси бромацетальдегида и диметилацеталя и нагревают 8 часов до температуры 50oС и 2 часа до температуры 70oС. После повторного добавления 18 мг суспензии гидрида натрия в масле (0,41 мМоль гидрида натрия) нагревают до температуры 70oС в течение следующих 4 часов. После отстаивания в течение ночи реакционную смесь разделяют, а остаток распределяют между Н2О и CH2Cl2. Органическую фазу отделяют, сушат над МgSО4, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют MPLC смесью гептан/уксусный эфир над силикагелем.
Получают (1.3) в виде бесцветного твердого вещества; точка плавления 115oС.
1г). Гидробромид трет.-бутилового эфира 4[2-(N-(имидазолин-2-ил)гидразоноэтилокси)]бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-β-аланина (1.4)
150 мг (0,3 мМоль) (1.3) и 54 мг (0,3 мМоль) 2-гидразино-2-имидазолингидробромида растворяют в 3 мл конц. уксусной кислоты и смешивают с 1 каплей конц. соляной кислоты. Спустя 5 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир. Осадок центрифугируют, растирают в диэтиловом эфире и снова центрифугируют, а после сушки в вакууме сразу же подвергают взаимодействию в (1.5) (смотри 1д).
1д). Гидробромид 4[2-(N-имидазолин-2-ил)гидразоноэтилокси)] бензоил-(2S)-2-бензилоксикарбониламино-β-аланина (1.5)
Сырой продукт (1.4) из 1г) смешивают с 90%-ной трифторуксусной кислотой. Спустя 1 час при комнатной температуре в вакууме удаляют трифторуксусную кислоту, а остаток кристаллизуют смесью Н2О/н-бутанол/НОАс (43/4,3/3,5).
Получают (1.5) в виде бесцветного твердого вещества; точка плавления 219oС (разложение).

Claims (9)

1. Соединение формулы I
R1-Y-A-B-D-E-F-G,
в котором А означает -NR2-N= CR2-;
В означает (С1-С8)-алкандиил;
D означает -О-, -CO-NR2-;
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему;
F имеет значения, указанные для D;
G означает
Figure 00000068

Y означает простую связь;
R1 означает 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 атома N;
R2 означает Н, R8OR9;
R4, R5, R6, R7 значают, независимо друг от друга, Н, R8N(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9;
R8 означает Н или (С5-С14 )-арил-(С1-С8)-алкандиил;
R9 означает простую связь;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН;
р, q независимо друг от друга 0 или 1,
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п. 1, в котором
А означает -NR2-N= CR2-,
В означает (С1-С8)-алкандиил,
D означает -О-, -CO-NR2-,
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему,
F имеет значения, указанные для D,
G -
Figure 00000069

Y означает простую связь;
R1 означает 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 атома N;
R2 означает Н, R8OR9;
R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8N(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9;
R8 означает Н или (С5-С12)-арил-(С1-С6)-алкандиил;
R9 означает простую связь;
R10 означает C(O)R11;
R11 означает ОН;
р, q независимо друг от друга 0 или 1,
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, в котором
А означает -NR2-N= CR2-; В означает (С1-С6)-алкандиил; D означает -О-, -C(O)-NR2; Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками R2; F означает -О-, -CO-NR2-; G -
Figure 00000070

Y означает простую связь; R' означает
Figure 00000071

Figure 00000072

Figure 00000073

Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

Figure 00000077

Figure 00000078

Figure 00000079

Figure 00000080

R2 означает Н, R8OR9; R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8NHR9, R8OC(O)NHR9; R8 означает Н или (С5-С10)-арил-(С1-С4)-алкандиил, R9 означает простую связь; R10 означает C(O)R11; R11 означает ОН; р, q независимо друг от друга 0 или 1, во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
4. Соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-3, в котором А означает -NR2-N= CR2-; В означает (С1-С6)-алкандиил; D означает -О-, -C(O)-NR2-; Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1 или 2 остатками R2; F означает -О-; -CO-NR2-; G -
Figure 00000081

Y означает простую связь, R1 означает
Figure 00000082

Figure 00000083

Figure 00000084

Figure 00000085

Figure 00000086

Figure 00000087

Figure 00000088

Figure 00000089

Figure 00000090

R2 означает H, R8OR9; R4, R5, R6, R7 означают, независимо друг от друга, Н, R8OC(O)NHR9; R8 означает Н или (С5-С6)-арил-(С1-С2)-алкандиил; R9 означает простую связь; R10 означает C(O)R11; R11 означает ОН; р, q независимо друг от друга 0 или 1, во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
5. Соединение формулы п. 1 по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью ингибировать резорбцию кости.
6. Соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии или в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые основаны на взаимодействии между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица.
7. Соединения формулы I по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие ингибирующей активностью в отношении витронектинового рецептора αVβ3.
8. Способ получения соединений формулы 1 по п. 1, где R1-Y-A обозначает
Figure 00000091

и В, D, E, F, G, R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1, включающий конденсацию соединения формулы
Figure 00000092

с соответствующим ацеталем.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать резорбцию кости, содержащая, по меньшей мере, одно соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-4 и/или их физиологически приемлемые соли наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.
RU97112856/04A 1996-07-24 1997-07-22 Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина RU2197476C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19629817.2 1996-07-24
DE19629817A DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1996-07-24 Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97112856A RU97112856A (ru) 1999-05-27
RU2197476C2 true RU2197476C2 (ru) 2003-01-27

Family

ID=7800672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97112856/04A RU2197476C2 (ru) 1996-07-24 1997-07-22 Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6005117A (ru)
EP (1) EP0820988B1 (ru)
JP (1) JP4334029B2 (ru)
KR (1) KR980008227A (ru)
CN (1) CN1104421C (ru)
AR (1) AR007960A1 (ru)
AT (1) ATE435212T1 (ru)
AU (1) AU726377B2 (ru)
BR (1) BR9704071A (ru)
CA (1) CA2211148A1 (ru)
CZ (1) CZ234497A3 (ru)
DE (2) DE19629817A1 (ru)
HR (1) HRP970405B1 (ru)
HU (1) HUP9701265A3 (ru)
ID (1) ID17828A (ru)
IL (1) IL121358A (ru)
NO (1) NO311719B1 (ru)
NZ (1) NZ328387A (ru)
PL (1) PL321253A1 (ru)
RU (1) RU2197476C2 (ru)
SK (1) SK100797A3 (ru)
TW (1) TW467901B (ru)
ZA (1) ZA976533B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN1140511C (zh) 1998-04-09 2004-03-03 明治制果株式会社 作为整合素αvβ3拮抗剂的氨基哌啶衍生物
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
FR2786182B1 (fr) * 1998-11-24 2001-01-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'acylguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2786181B1 (fr) 1998-11-24 2001-10-26 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives d'iminoguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2000038718A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of matrix metalloproteinase inhibitor together with an antineoplastic agents, optionally also together with radiation, in the treatment of neoplasia
ATE299490T1 (de) 1999-01-22 2005-07-15 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
JP2002535314A (ja) * 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
NZ512565A (en) * 1999-01-22 2003-12-19 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU3246600A (en) 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
BR0009593A (pt) 1999-04-06 2002-06-18 Sankyo Co Agente melhorador de resistência à insulina, agente hipoglicêmico, agente imunorregulador, inibidor de aldose redutase, inibidor de 5-lipoxigenase, supressor de produção de lipìdios peroxidados, ativador de ppar, antagonista de leucotrienos, promotor de formação hidroxiadipocelular ou antagonista de cálcio, agente preventivo e/ou terapêutico, derivados de ácido carboxìlico, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US6750219B1 (en) 1999-08-05 2004-06-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Ω-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives having integrin ανβ3 antagonistic activity
FR2808798A1 (fr) 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
EP1517688A2 (de) 2002-06-19 2005-03-30 Solvay Pharmaceuticals GmbH Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2006297220B8 (en) * 2005-09-29 2013-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
KR20080100271A (ko) * 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
WO2010126914A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
MX2016015467A (es) 2014-05-30 2017-03-23 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de androgenos.
US10604520B2 (en) 2016-09-07 2020-03-31 Pliant Therapeutics, Inc. N-acyl amino acid compounds and methods of use
SG11202104713RA (en) 2018-11-06 2021-06-29 Edgewise Therapeutics Inc Pyridazinone compounds and uses thereof
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528968A (en) * 1967-11-24 1970-09-15 Sandoz Ag Heterocyclic substituted imidazoline hydrazones
US3516995A (en) * 1969-02-27 1970-06-23 Sandoz Ag Benzalhydrazones
US3931152A (en) * 1974-01-29 1976-01-06 American Cyanamid Company 2-(1,3-Diazacycloalkenyl)-2-hydrazones of substituted chalcones
FR2390954A1 (fr) * 1976-10-13 1978-12-15 Choay Sa Nouvelles guanylhydrazones, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
US4152436A (en) * 1978-08-17 1979-05-01 American Cyanamid Company Acylated pentadienone hydrazone, method for preparing the same, and use as fire ant control agents
US4322422A (en) * 1980-05-13 1982-03-30 American Cyanamid Co. Oxalylated amidinohydrazones, method for preparing same and use as insect and fire ant control agents
JPH04367367A (ja) * 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
US5204350A (en) * 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
EP0673247A4 (en) * 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
IL109785A0 (en) * 1993-06-03 1994-08-26 Basf Ag Azine-substituted phenylacetic acid derivatives and fungicidal compositions containing them
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE69528829T2 (de) * 1994-05-27 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption
EP0767792A4 (en) * 1994-06-29 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO311719B1 (no) 2002-01-14
CZ234497A3 (cs) 1998-03-18
US6005117A (en) 1999-12-21
CN1174836A (zh) 1998-03-04
ZA976533B (en) 1998-04-06
AU726377B2 (en) 2000-11-02
AR007960A1 (es) 1999-11-24
DE59713013D1 (de) 2009-08-13
SK100797A3 (en) 1998-07-08
NO973400D0 (no) 1997-07-23
IL121358A (en) 2001-06-14
TW467901B (en) 2001-12-11
HUP9701265A2 (hu) 1998-05-28
JPH10114751A (ja) 1998-05-06
HRP970405A2 (en) 1998-04-30
HUP9701265A3 (en) 2000-05-29
EP0820988A3 (de) 2000-05-17
HRP970405B1 (en) 2002-12-31
KR980008227A (ko) 1998-04-30
NO973400L (no) 1998-01-26
CA2211148A1 (en) 1998-01-24
JP4334029B2 (ja) 2009-09-16
NZ328387A (en) 1999-01-28
EP0820988A2 (de) 1998-01-28
IL121358A0 (en) 1998-01-04
ID17828A (id) 1998-01-29
EP0820988B1 (de) 2009-07-01
BR9704071A (pt) 1998-12-29
ATE435212T1 (de) 2009-07-15
CN1104421C (zh) 2003-04-02
HU9701265D0 (en) 1997-09-29
AU2941997A (en) 1998-02-05
DE19629817A1 (de) 1998-01-29
PL321253A1 (en) 1998-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2197476C2 (ru) Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина
RU2180331C2 (ru) Новые циклоалкильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина
JP4546584B2 (ja) 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト
RU2228335C2 (ru) Замещенные производные пурина, способы их получения и фармацевтический препарат
RU2198892C2 (ru) Антагонисты витронектинового рецептора, их получение и применение
AU729760B2 (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US6723727B1 (en) Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
RU2195460C2 (ru) Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина
DE19626701A1 (de) Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
MXPA97005586A (en) New derivatives of imino as inhibitors of the bone resortion and antagonists of vitronect receptors
MXPA97005585A (en) New cyclalacyl derivatives as inhibitors of bone resortion and vitronect receptor antagonists
DE19635522A1 (de) Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
MXPA97010389A (en) Antagonists of the vitronectin receptor, its preparation and employment of mi

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030723