RU2196765C2 - Method of isolation and purification of (rr,ss)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol (tramadol) hydrochloride - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, chemical technology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to improved method of isolation and purification of (RR, SS)-2-[(dimethylamino)methyl] -1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol (tramadol) hydrochloride from technical mixture containing tramadol, (RS,SR)-2-[(dimethylamino)methyl] -1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, [(RS,SR)-isomer] and by-side products of Grignard reaction using the selective precipitation of tramadol derivative. The parent technical mixture is treated with water in medium of water-soluble organic solvent, taken among the group of lower alcohols or ketones to yield tramadol hydrate. The preferable water content for hydrate formation is 0.1-1.0 volume parts per 1 volume part of solvent. Formed precipitate of tramadol hydrate is separated by filtration and converted to the end product by treatment with hydrogen chloride in lower alcohol or ketone or lower fatty acid lower alkyl ester medium and the following recrystallization from isopropyl alcohol. Methanol, ethanol or isopropanol are used usually as lower alcohol source. Acetone is used as lower ketone and ethyl acetate is used as lower fatty acid lower alkyl ester. Method allows to obtain product required to Pharmacopeia quality but with diminished stage numbers and number of reagents used. EFFECT: improved method of isolation. 3 cl, 1 tbl, 11 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу выделения и очистки анальгетического средства, известного под международным непатентованным названием "трамадола гидрохлорид"*. The invention relates to the pharmaceutical industry, and specifically to a method for the isolation and purification of an analgesic agent known under the international non-proprietary name "tramadol hydrochloride" *.

В литературе описан способ получения трамадола взаимодействием 3-броманизола и 2-диметиламинометилциклогексанона в условиях реакции Гриньяра, в результате которой образуется техническая смесь, содержащая трамадол, (RS, SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра (пат. США 3652589, опубл. 28.03.72, пат. США 5877351, опубл. 2.03.99). Проблема состоит в отделении трамадола от (RS, SR)-изомера и получении чистого трамадола гидрохлорида. The literature describes a method for producing tramadol by reacting 3-bromoanisole and 2-dimethylaminomethylcyclohexanone under the Grignard reaction, which results in the formation of a technical mixture containing tramadol, (RS, SR) -isomer and by-products of the Grignard reaction (US Pat. No. 3652589, publ. March 28, March 28 .72, U.S. Pat. No. 5,877,351, publ. 2.03.99). The problem is the separation of tramadol from the (RS, SR) -isomer and obtaining pure tramadol hydrochloride.

В патенте США 3652589 описан способ выделения трамадола гидрохлорида путем перегонки технической смеси изомеров в вакууме с образованием чистой смеси изомеров (т. кип. 138-140^oС/0,6 мм рт.ст.) обработки раствора перегнанной смеси трамадола и (RS,SR)-изомера в эфире газообразным хлористым водородом с образованием смеси гидрохлоридов трамадола и (RS,SR)-изомера с т. пл. 168-175^oС, кипячения смеси гидрохлоридов с влажным диоксаном, фильтрования горячей смеси. Осадок с фильтра еще раз кипятят с абсолютным диоксаном, фильтруют и сушат до полного удаления диоксана. Полученный продукт представляет собой чистый трамадола гидрохлорид с т.пл. 180-181^oС.US patent 3652589 describes a process for isolating tramadol hydrochloride by distillation of a technical mixture of isomers in vacuo to form a pure mixture of isomers (i.e., boiling range 138-140 ^° C / 0.6 mm Hg) of treating a solution of a distilled mixture of tramadol and (RS, SR) -isomer in ether with gaseous hydrogen chloride to form a mixture of tramadol hydrochlorides and (RS, SR) -isomer with so pl. 168-175 ^o With, boiling a mixture of hydrochlorides with wet dioxane, filtering the hot mixture. The filter cake is again boiled with absolute dioxane, filtered and dried until dioxane is completely removed. The resulting product is a pure tramadol hydrochloride with so pl. 180-181 ^o C.

Таким образом, описанный способ получения чистого трамадола гидрохлорида основан на различной растворимости гидрохлоридов трамадола и (RS,SR)-изомера в кипящем диоксане. Способ неудобен для промышленной реализации, так как требует перегонки технической смеси в глубоком вакууме для очистки от побочных продуктов реакции Гриньяра, трудоемок, связан с применением канцерогенного диоксана в условиях горячей фильтрации. Кроме того, остаточное содержание диоксана в фармакопейных продуктах строго нормируется, а трамадола гидрохлорид образует с диоксаном сольват, который разлагается только при сушке под вакуумом при нагревании, что также повышает опасность процесса. В фармакопейном продукте остаются следовые количества диоксана. Thus, the described method for producing pure tramadol hydrochloride is based on the different solubilities of tramadol hydrochlorides and the (RS, SR) isomer in boiling dioxane. The method is inconvenient for industrial implementation, as it requires distillation of the technical mixture in a deep vacuum to remove the by-products of the Grignard reaction, it is time-consuming, associated with the use of carcinogenic dioxane in hot filtration conditions. In addition, the residual dioxane content in pharmacopeia products is strictly standardized, and tramadol hydrochloride forms a solvate with dioxane, which decomposes only when dried under vacuum when heated, which also increases the risk of the process. Traces of dioxane remain in the pharmacopeia product.

Известен способ выделения трамадола гидрохлорида из полученной по реакции Гриньяра технической смеси (в.3.4330240 ФРГ, МКИ⁵ С 07 С 217/74, опубл. 10.03.94). Способ заключается в том, что техническую смесь, содержащую трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты, обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в низшем спирте или газообразным хлористым водородом в присутствии органического растворителя, выбранного из спиртов со средним молекулярным весом, кетонов, сложных или простых эфиров, или ароматических эфиров, для селективного осаждения трамадола гидрохлорида и последний перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Способ исключает применение глубокой вакуумной перегонки и высокотоксичного диоксана, однако после двукратной перекристаллизации из изопропанола (или другого растворителя, из описания неясно) целевой продукт по-прежнему содержит до 13,3% (RS, SR)-изомера гидрохлорида. Лучшие результаты получают при использовании в качестве растворителей спиртов, но и в этом случае содержание (RS,SR)-изомера гидрохлорида в целевом продукте составляет 1,0-2,7%. Такой продукт не пригоден для фармацевтического применения и требует дополнительной очистки.There is a method of isolating tramadol hydrochloride from the technical mixture obtained by the Grignard reaction (v.3.4330240 Germany, MKI ⁵ C 07 C 217/74, publ. 10.03.94). The method consists in the fact that the technical mixture containing tramadol, (RS, SR) -isomer and by-products is treated with a solution of gaseous hydrogen chloride in lower alcohol or gaseous hydrogen chloride in the presence of an organic solvent selected from medium molecular weight alcohols, ketones, esters or ethers or aromatic ethers for the selective precipitation of tramadol hydrochloride and the latter is recrystallized from isopropyl alcohol. The method eliminates the use of deep vacuum distillation and highly toxic dioxane, however, after twofold recrystallization from isopropanol (or another solvent, it is not clear from the description), the target product still contains up to 13.3% of the (RS, SR) hydrochloride isomer. The best results are obtained when using alcohols as solvents, but even in this case, the content of the (RS, SR) -hydrochloride isomer in the target product is 1.0-2.7%. Such a product is not suitable for pharmaceutical use and requires further purification.

Позднее сами авторы вышеописанного способа выделения трамадола отмечали, что способ не обеспечивает воспроизводимости по выходу и качеству целевого продукта (ЕР 0778262, МКИ⁶ С 07 С 213/10, опубл. 11.06.97).Later, the authors of the above method for the isolation of tramadol themselves noted that the method does not provide reproducibility in yield and quality of the target product (EP 0778262, MKI ⁶ C 07 C 213/10, publ. 11.06.97).

Известен способ очистки трамадола и его солей из полученной аналогичным способом по реакции Гриньяра технической смеси или других смесей, содержащих трамадол и (RS,SR)-изомер, путем обработки смеси 4-толуолсульфокислотой или водным раствором серной кислоты в растворителе при нагревании для превращения (RS, SR)-изомера в смесь, 1-(3-метоксифенил)-2-диметиламинометилциклогекс-6-ена, 1-(3-метоксифенил)-2-диметиламинометилциклогекс-1-ена, с последующим выделением трамадола гидрохлорида и очисткой полученного осадка перекристаллизацией ЕР 0778262, МКИ⁶ С 07 С 213/10, опубл. 11.06.97).A known method for the purification of tramadol and its salts from a technical mixture obtained in a similar manner by the Grignard reaction or other mixtures containing tramadol and the (RS, SR) isomer by treating the mixture with 4-toluenesulfonic acid or an aqueous solution of sulfuric acid in a solvent under heating to convert (RS , SR) -isomers in the mixture, 1- (3-methoxyphenyl) -2-dimethylaminomethylcyclohex-6-ene, 1- (3-methoxyphenyl) -2-dimethylaminomethylcyclohex-1-ene, followed by isolation of tramadol hydrochloride and purification of the obtained precipitate by recrystallization EP 0778262, MKI ⁶ C 0 7 C 213/10, publ. 06/11/97).

Способ нетехнологичен, потому что используются значительные количества 4-толуолсульфокислоты, которая не регенерируется в описанных условиях. Кроме того, отсутствуют данные по качеству целевого продукта. The method is not technologically advanced because significant amounts of 4-toluenesulfonic acid, which is not regenerated under the described conditions, are used. In addition, there is no data on the quality of the target product.

Лучшие результаты постигнуты в выбранном в качестве прототипа способе выделения и очистки трамадола и его соли, включающем селективное осаждение трамадола гидробромида, заключающемся в том, что техническую смесь, содержащую трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра, обрабатывают водным раствором бромистоводородной кислоты в присутствии воды или органического растворителя, выбранного из группы спиртов C₁-C₆, кетонов С₃-C₆, алкиловых эфиров органических кислот C₁-С₃, отделяют трамадола гидробромид, содержащий 0,1-0,3% (RS,SR)-изомера гидробромида, смешивают его в воде с органическим растворителем, добавляют 50% раствор едкого натра, отделяют органический слой, содержащий очищенный трамадол, осушают органический слой дистилляцией растворителя под вакуумом, растворяют остаток из осушенного слоя в ацетоне, содержащем около 0,5% воды, добавляют к раствору газообразный хлористый водород до рН 3,0-3,5, отфильтровывают осадок трамадола гидрохлорида. Выход целевого продукта в расчете на исходный 2-диметиламинометилциклогексанон составляет 33,4%. Способ хотя и исключает применение глубоковакуумной перегонки и высокотоксичного диоксана, однако технологически сложен для промышленной реализации. Бромистоводородная кислота является дорогостоящим и дефицитным реагентом, относится по степени токсичности ко второму классу опасности.The best results were achieved in the selected prototype method for the isolation and purification of tramadol and its salt, including the selective precipitation of tramadol hydrobromide, which consists in the fact that the technical mixture containing tramadol, (RS, SR) -isomer and Grignard reaction by-products are treated with an aqueous solution hydrobromic acid in the presence of water or an organic solvent selected from the group of alcohols C ₁ -C ₆ , ketones C ₃ -C ₆ , alkyl esters of organic acids C ₁ -C ₃ , tramadol hydrobromide containing 0.1-0.3% ( RS, SR) isomers of hydrobromide, mix it in water with an organic solvent, add a 50% sodium hydroxide solution, separate the organic layer containing purified tramadol, dry the organic layer by distillation of the solvent in vacuo, dissolve the residue from the dried layer in acetone containing about 0.5% water , gaseous hydrogen chloride is added to the solution to a pH of 3.0-3.5, the precipitate of tramadol hydrochloride is filtered off. The yield of the target product based on the starting 2-dimethylaminomethylcyclohexanone is 33.4%. The method, although it eliminates the use of deep vacuum distillation and highly toxic dioxane, is technologically difficult for industrial implementation. Hydrobromic acid is an expensive and scarce reagent; it belongs to the second hazard class in terms of toxicity.

Для переведения гидробромида в гидрохлорид необходимо осуществить длительный технологический процесс, включающий подщелачивание до рН 12 концентрированным раствором щелочи, экстракцию, отделение органического слоя, дистилляцию растворителя из органического слоя под вакуумом, растворение осушенного остатка в ацетоне, пропускание газообразного хлористого водорода. При переведении гидробромида в гидрохлорид теряется 24,4% продукта. To convert hydrobromide to hydrochloride, it is necessary to carry out a long technological process, including alkalization to pH 12 with a concentrated alkali solution, extraction, separation of the organic layer, distillation of the solvent from the organic layer under vacuum, dissolution of the dried residue in acetone, and transmission of hydrogen chloride gas. When converting hydrobromide to hydrochloride, 24.4% of the product is lost.

Задачей настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа выделения и очистки трамадола гидрохлорида из технической смеси, обеспечивающего фармакопейное качество целевого продукта и удобного для промышленной реализации, за счет сокращения числа стадий и номенклатуры применяемых растворителей, а также исключения агрессивных реагентов: дорогостоящей и дефицитной бромистоводородной кислоты и концентрированного раствора щелочи. The objective of the present invention is to develop an improved method for the isolation and purification of tramadol hydrochloride from a technical mixture that ensures the pharmacopoeial quality of the target product and is convenient for industrial implementation, by reducing the number of stages and the range of solvents used, as well as eliminating aggressive reagents: expensive and deficient hydrobromic acid and concentrated alkali solution.

Эта задача решается заявляемым способом, основанным на селективном осаждении гидрата трамадола, заключающимся в том, что техническую смесь, содержащую (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол (трамадол), (RS,SR)-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол [(RS, SR)-изомер] и побочные продукты реакции Гриньяра, обрабатывают водой в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, выбранного из группы низших спиртов или кетонов, образовавшийся осадок гидрата трамадола отделяют фильтрацией и превращают в трамадола гидрохлорид обработкой спиртовым раствором хлористого водорода в среде низшего спирта или кетона, или низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты с последующей перекристаллизацией из изопропилового спирта. This problem is solved by the claimed method, based on the selective precipitation of tramadol hydrate, namely, that the technical mixture containing (RR, SS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol (tramadol), (RS, SR) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol [(RS, SR) isomer] and by-products of the Grignard reaction are treated with water in an organic solvent miscible with water, selected from the group of lower alcohols or ketones, the precipitate of tramadol hydrate is separated by filtration and turned into tram ol hydrochloride by treatment with an alcoholic solution of hydrogen chloride in a lower alcohol or ketone, or a lower alkyl ester of a lower fatty acid, followed by recrystallization from isopropyl alcohol.

В качестве низшего спирта или кетона предпочтительно используют нашедшие широкое применение в химико-фармацевтической промышленности метанол, этанол, изопропанол или ацетон, а в качестве низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты - этилацетат. Methanol, ethanol, isopropanol or acetone, which are widely used in the pharmaceutical industry, are preferably used as a lower alcohol or ketone, and ethyl acetate is used as a lower alkyl ester of a lower fatty acid.

Воду для образования гидрата трамацола берут из расчета 0,1-1,0 объемных частей на 1 объемную часть растворителя, смешивающегося с водой. Water for the formation of tramacol hydrate is taken at the rate of 0.1-1.0 volume parts per 1 volume part of a solvent miscible with water.

Изобретение основано на промежуточном образовании не описанного ранее в литературе гидрата трамадола основания, структура которого доказана микроанализом и определением содержания гидратационной воды. Неожиданно оказалось, что молекула трамадола основания, присоединяя молекулу воды, образует стабильное соединение, выделяющееся из водно-органической среды в виде осадка. The invention is based on the intermediate formation of a base tramadol hydrate not previously described in the literature, the structure of which is proved by microanalysis and determination of the content of hydration water. Unexpectedly, the tramadol molecule of the base, adding a water molecule, forms a stable compound, which is precipitated from the aqueous-organic medium.

В ходе экспериментальных исследований установлено, что на этапе получения гидрата побочные продукты реакции Гриньяра остаются в растворе, а образующийся осадок гидрата обогащен (RR,SS)-изомером, т.е. целевым продуктом. В зависимости от используемого растворителя в гидрате трамадола основания содержится от 2,0 до 5,6% побочного (RS,SR)-изомера и соответственно 98,0-94,4% целевого продукта, тогда как в исходной технической смеси относительное содержание (RS, SR)-изомера и трамадола (RR,SS)-изомера составляет соответственно от 14,0 до 18,0% и от 86,0 до 62%. During experimental studies, it was found that at the stage of hydrate production, the by-products of the Grignard reaction remain in solution, and the hydrate precipitate formed is enriched in the (RR, SS) -isomer, i.e. target product. Depending on the solvent used, the base tramadol hydrate contains from 2.0 to 5.6% of the by-product (RS, SR) -isomer and, respectively, 98.0-94.4% of the target product, while the initial technical mixture contains the relative content (RS , SR) -isomer and tramadol (RR, SS) -isomer is respectively from 14.0 to 18.0% and from 86.0 to 62%.

При превращении гидрата трамадола основания в гидрохлорид трамадола с помощью по существу известного приема - обработкой спиртовым раствором хлористого водорода - происходит дополнительное разделение изомеров: в техническом гидрохлориде трамадола содержание (RS,SR)-изомера гидрохлорида составляет от следовых количеств до 1%. Из такого гидрохлорида после одной перекристаллизации из изопропилового спирта гарантированно получают фармакопейный целевой продукт, не содержащий (RS,SR)-изомера гидрохлорида и пригодный для использования в химико-фармацевтической промышленности для приготовления готовых лекарственных форм трамадола гидрохлорида. When the base tramadol hydrate is converted to tramadol hydrochloride using an essentially known technique - treatment with an alcoholic solution of hydrogen chloride - an additional separation of isomers occurs: in the technical tramadol hydrochloride, the content of the (RS, SR) -isomer of the hydrochloride is from trace amounts to 1%. From such hydrochloride, after one recrystallization from isopropyl alcohol, it is guaranteed to obtain a pharmacopoeial target product that does not contain the (RS, SR) hydrochloride isomer and is suitable for use in the pharmaceutical industry for the preparation of finished dosage forms of tramadol hydrochloride.

Для лучшего понимания изобретения приводятся следующие конкретные примеры, служащие для иллюстрации изобретения, но не ограничивающие его. For a better understanding of the invention, the following specific examples are provided, which serve to illustrate the invention, but not limit it.

Пример 1. Example 1

Получение технической смеси трамадола основания в соответствии с описанием изобретения к пат. 3652589 США, МКИ¹ С 07 d 27/04, опубл. 28.03.72.Obtaining a technical mixture of tramadol base in accordance with the description of the invention to US Pat. 3652589 USA, MKI ¹ C 07 d 27/04, publ. 03/28/72.

К смеси 123 мл сухого тетрагидрофурана, 7,6 г магниевой стружки при перемешивании прибавляют раствор 57 г м-броманизола в 123 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы масса кипела. Затем смесь кипятят до почти полного растворения магния. To a mixture of 123 ml of dry tetrahydrofuran, 7.6 g of magnesium chips, with stirring, a solution of 57 g of m-bromoanisole in 123 ml of dry tetrahydrofuran is added so that the mass boils. Then the mixture is boiled until the magnesium is almost completely dissolved.

Реакционную смесь охлаждают до 0-(-5)^oC и прикапывают смесь 35,6 г (0,225 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона в 70 мл сухого тетрагидрофурана. По окончании прилива смесь перемешивают 4 часа при (18-20)^oС, затем медленно выливают при перемешивании в смесь 40 г хлорида аммония и 70 г льда. Образовавшиеся слои разделяют. Водный слой экстрагируют два раза по 50 мл диэтиловым эфиром. Объединяют органические слои и упаривают под вакуумом.The reaction mixture was cooled to 0 - (- 5) ^° C and a mixture of 35.6 g (0.225 mol) of 2-dimethylaminomethylcyclohexanone in 70 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise. At the end of the tide, the mixture is stirred for 4 hours at (18-20) ^o C, then 40 g of ammonium chloride and 70 g of ice are slowly poured into the mixture with stirring. The resulting layers are separated. The aqueous layer was extracted twice with 50 ml of diethyl ether. Combine the organic layers and evaporate in vacuo.

Получают 72,6 г кубового остатка, содержащего трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра. Относительное содержание трамадола и (RS,SR)-изомера в смеси составляет 85,7 и 14,3% (метод ВЖХ), с учетом побочных примесей кубовый остаток содержит 65,2% трамадола и 10,8% (RS,SR)-изомера. 72.6 g of a bottom residue containing tramadol, the (RS, SR) -isomer and by-products of the Grignard reaction are obtained. The relative content of tramadol and the (RS, SR) isomer in the mixture is 85.7 and 14.3% (HPLC method), taking into account secondary impurities, the bottom residue contains 65.2% of tramadol and 10.8% (RS, SR) - isomer.

Пример 2. Example 2

Выделение и очистка трамадола гидрохлорида. Смешивают кубовый остаток, полученный, как описано в примере 1, с 218 мл изопропанола и добавляют 218 мл воды. Смесь перемешивают в течение двух часов, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 37,7 г технического трамадола гидрата с относительным содержанием (RR,SS)- и (RS,SR)-изомеров 97,7% и 2,3%, соответственно. Isolation and purification of tramadol hydrochloride. The bottom residue obtained as described in Example 1 was mixed with 218 ml of isopropanol and 218 ml of water was added. The mixture is stirred for two hours, the precipitate formed is filtered off, washed with water. Get 37.7 g of technical tramadol hydrate with a relative content of (RR, SS) - and (RS, SR) -isomers of 97.7% and 2.3%, respectively.

Аналитический образец (RR,SS)-изомера трамадола гидрата получают из 5,0 г технического гидрата двукратным переосаждением водой из изопропанольного раствора. An analytical sample of the (RR, SS) isomer of tramadol hydrate is obtained from 5.0 g of technical hydrate by double reprecipitation with water from an isopropanol solution.

Рассчитано для C₁₆H₂₅NO₂'H₂O: С 68,28; Н 9,67; N 4,97. Найдено: С 68,11; Н 9,53; N 4,60. Содержание воды: рассчитано 6,40%; найдено 6,44%. Растворяют 32,7 г технического трамадола гидрата при слабом подогреве в 98 мл изопропанола, прибавляют 26,0 мл изопропанола, насыщенного хлористым водородом, (18% объемных), перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившийся осадок технического трамадола гидрохлорида отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 22,5 г фармакопейного трамадола гидрохлорида, не содержащего гидрохлорид (RS, SR)-изомера, т.пл. 180,5-181,5^oС. Выход целевого продукта в расчете на 2-диметиламинометилциклогексанон составляет 38,4%.Calculated for C ₁₆ H ₂₅ NO ₂ 'H ₂ O: C, 68.28; H, 9.67; N, 4.97. Found: C, 68.11; H, 9.53; N, 4.60. Water content: 6.40% calculated; found 6.44%. 32.7 g of technical tramadol hydrate are dissolved under slight heating in 98 ml of isopropanol, 26.0 ml of isopropanol saturated with hydrogen chloride (18% volume) are added, and stirred at room temperature for two hours. The precipitated precipitate of technical tramadol hydrochloride is filtered off, recrystallized from isopropanol. Obtain 22.5 g of pharmacopoeial tramadol hydrochloride not containing the hydrochloride (RS, SR) -isomer, so pl. 180.5-181.5 ^o C. The yield of the target product based on 2-dimethylaminomethylcyclohexanone is 38.4%.

Пример 3. Example 3

Выделение и очистка трамадола гидрохлорида. Смешивают 30,0 г кубового остатка, полученного, как описано в примере 1, с 90 мл ацетона, добавляют 90 мл воды. Смесь перемешивают в течение двух часов, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Isolation and purification of tramadol hydrochloride. 30.0 g of the bottom residue obtained as described in Example 1 are mixed with 90 ml of acetone, 90 ml of water are added. The mixture is stirred for two hours, the precipitate formed is filtered off, washed with water, and dried.

Полученный осадок растворяют в 80 мл этилацетата, прибавляют 9,0 мл изопропанола, насыщенного хлористым водородом (18% объемных), перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившийся осадок технического трамадола гидрохлорида перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 13,0 г фармакопейного трамадола гидрохлорида, не содержащего гидрохлорид (RS, SR)-изомера. Выход целевого продукта в расчете на 2-диметиламинометилциклогексанол составляет 46,6%. The resulting precipitate was dissolved in 80 ml of ethyl acetate, 9.0 ml of isopropanol saturated with hydrogen chloride (18% volume) were added, and stirred at room temperature for two hours. The precipitated precipitate of technical tramadol hydrochloride is recrystallized from isopropanol. Obtain 13.0 g of pharmacopoeial tramadol hydrochloride not containing the hydrochloride (RS, SR) isomer. The yield of the target product based on 2-dimethylaminomethylcyclohexanol is 46.6%.

Примеры 4-11 осуществляют аналогично примеру 3. Реагенты, растворители, выход и качество целевого продукта отражены в таблице. Examples 4-11 are carried out analogously to example 3. Reagents, solvents, yield and quality of the target product are shown in the table.

*Авторы препарата в приоритетных заявках на изобретения обозначили трамадола гидрохлорид как (++) транс-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид (пат. 3652589 США, МКИ¹ С 07 d 27/04, опубл. 28.03.72). В соответствии с пересмотренными в 1972-1976 г.г. правилами ИЮПАК трамадола гидрохлорид должен именоваться цис-изомер или (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид (пат. 5877351 США, МКИ⁶ С 07 С 209/84, опубл. 2.03.99).* The authors of the drug in priority applications for inventions designated tramadol hydrochloride as (++) trans-2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride (US Pat. 3652589 USA, MKI ¹ C 07 d 27 / 04, published March 28, 72). In accordance with the revised years 1972-1976 IUPAC rules for tramadol hydrochloride should be called the cis isomer or (RR, SS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride (US Pat. 5877351 USA, MKI ⁶ C 07 C 209/84, publ. . 2.03.99).

С целью унификации терминологии и учетом требований последней редакции ИЮПАК для описания изобретения и всех цитируемых материалов мы будем называть (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол-трамадолом, (RS, SR)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол-(RS, SR)-изомером, и их соли - трамадола гидрохлоридом и (RS,SR)-изомера гидрохлоридом. In order to unify the terminology and take into account the requirements of the latest version of IUPAC to describe the invention and all the materials cited, we will call (RR, SS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol-tramadol, (RS, SR ) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol- (RS, SR) -isomer, and their salts - tramadol hydrochloride and (RS, SR) -isomer hydrochloride.

Claims (3)

1. Способ выделения и очистки (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)-циклогексанола (трамадола) гидрохлорида из технической смеси, содержащей трамадол, (RS, SR)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол и побочные продукты реакции Гриньяра, включающий селективное осаждение производного трамадола с использованием воды и органического растворителя, и последующее превращение его в целевой продукт, отличающийся тем, что исходную техническую смесь обрабатывают водой в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, выбранного из группы низших спиртов или кетонов, образовавшийся осадок гидрата трамадола отделяют фильтрацией и превращают в целевой продукт обработкой спиртовым раствором хлористого водорода в среде низшего спирта или кетона, или низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты с последующей перекристаллизацией из изопропилового спирта. 1. Method for the isolation and purification of (RR, SS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol (tramadol) hydrochloride from a technical mixture containing tramadol, (RS, SR) -2- [ (dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol and by-products of the Grignard reaction, including the selective precipitation of the tramadol derivative using water and an organic solvent, and its subsequent transformation into the target product, characterized in that the initial technical mixture is treated with water in medium of an organic solvent miscible with water, The selected from the group of lower alcohols or ketones, the precipitate formed is a hydrate of tramadol is separated by filtration and converted to the desired product by treatment with an alcoholic solution of hydrogen chloride in a lower alcohol or ketone, or a lower alkyl ester of a lower fatty acid, followed by recrystallization from isopropyl alcohol. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воду для образования гидрата трамадола берут из расчета 0,1-1,0 об. ч. на 1 об. ч. растворителя. 2. The method according to p. 1, characterized in that the water for the formation of tramadol hydrate is taken at a rate of 0.1-1.0 vol. hours on 1 about. including solvent. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низших спиртов используют метанол, этанол или изопропанол, в качестве низшего кетона используют ацетон, а в качестве низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты используют этилацетат. 3. The method according to p. 1, characterized in that methanol, ethanol or isopropanol are used as lower alcohols, acetone is used as lower ketone, and ethyl acetate is used as lower alkyl ester of lower fatty acid.

Images