RU2196137C2 - Quinazoline derivatives and their use as inhibitors of vessel endothelium growth factor - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to derivatives of quinazoline of the formula (I)

where Z means -O-, -NH- or S-; m is a whole number from 1 to 5 under condition that when Z means -NH- then m is a whole number from 3 to 5; R¹ means hydrogen atom, C_1-3-alkoxy- group; R² means hydrogen atom; R³ means hydroxy-group, halogen atom, C_1-3-alkyl, C_1-3-alkoxy-, C_1-3-alkanoylhydroxy-, trifluoromethyl- or cyano-group; X¹ means -O-, -NR⁷, -NR⁸CO- where each of R⁷, R⁸ means hydrogen atom, C_1-3-alkyl; R⁴ is taken among one of seven groups enumerated in claim 1 of the invention claim excepting for 4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-6,7-dimethoxyquinazoline, 4-(3- methoxyphenylthio)-6,7-dimethoxyquinazoline, 4-(3-chlorophenyl-thio)-6,7-dimethoxyquinazoline, 4- (3-chlorophenoxy)-6,7-dimethoxy- -quinazoline and 4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6,7- dimethoxyquinazoline or their salts. Invention proposes also 5 methods of synthesis of the above described compounds. Compounds of the formula (I) exhibit antiangiogenic and/or reducing effect on vessels permeability in warm-blooded animals and they are designated for using as drugs with indicated effect. Invention relates also to pharmaceutical composition comprising the above described compounds and method of inhibition of angiogenesis and/or reducing vessel permeability in warm-blooded animals needing such treatment. EFFECT: valuable medicinal properties of compounds. 21 cl, 1 tbl, 37 ex

Description

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения болезней, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, к использованию указанных веществ в качестве лекарственных средств и для изготовления лекарственных средств, оказывающих антиангиогенное действие и/или уменьшающих сосудистую проницаемость у теплокровных животных, в частности, у человека. The present invention relates to quinazoline derivatives, methods for producing these compounds, pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient, methods for treating diseases associated with angiogenesis and / or increased vascular permeability, to the use of these substances as medicines and for the manufacture of medicines, having an antiangiogenic effect and / or reducing vascular permeability in warm-blooded animals, in particular in humans.

Нормальное развитие кровеносных сосудов играет важную роль в целом ряде процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и некоторые компоненты репродуктивной функции женщин. Нежелательный или патологический ангиогенез связывают с рядом болезней, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Считается, что изменение сосудистой проницаемости имеет значение как при нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al. , 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицировано несколько полипептидов, стимулирующих рост эндотелиальных клеток in vitro; к ним относятся кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF & bFGF), а также фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Из-за ограниченной экспрессии рецепторов VEGF активность этого фактора роста в отличие от FGF ограничена в основном эндотелиальными клетками. Последние данные показывают, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al. , 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly et al. , 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Подавление активности VEGF в результате его выведения антителами позволяет ингибировать рост опухолей (Kirn et al., 1993, Nature 362: 841-844). The normal development of blood vessels plays an important role in a number of processes, including embryo development, wound healing and some components of women's reproductive function. Undesirable or pathological angiogenesis is associated with a number of diseases, including diabetic retinopathy, psoriasis, cancer, rheumatoid arthritis, atheroma, Kaposi’s sarcoma, and hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). It is believed that changes in vascular permeability are important in both normal and pathological physiological processes (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303- 324). Identified several polypeptides that stimulate the growth of endothelial cells in vitro; these include acidic and basic fibroblast growth factors (aFGF & bFGF), as well as vascular endothelial growth factor (VEGF). Due to the limited expression of VEGF receptors, the activity of this growth factor, unlike FGF, is mainly limited to endothelial cells. Recent data show that VEGF is an important stimulant of both normal and pathological angiogenesis (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155 ) and vascular permeability (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Suppression of VEGF activity as a result of its excretion by antibodies allows to inhibit tumor growth (Kirn et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Тирозинкиназы рецепторов (RTK) имеют важное значение для передачи биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы состоят из внеклеточного лигандсвязывающего домена, который присоединен с помощью сегмента в плазматической мембране к внутриклеточному домену тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором стимулирует активность тирозинкиназы рецепторов, что, в свою очередь, вызывает фосфорилирование остатков тирозина как в рецепторе, так и в других внутриклеточных молекулах. Изменения, происходящие при фосфорилировании тирозина, инициируют сигнальную последовательность, вызывающую ряд клеточных реакций. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать отдельных подсемейств RTK, определяемых гомологией аминокислотных последовательностей. К одному из этих подсемейств относится fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt или Flt1, содержащих домен киназной вставки, KDR (которые определяются также как Flk-1), и еще один fms-подобный рецептор тирозинкиназы Flt4. Установлено, что два из родственных рецепторов RTK, Flt и KDR, связывают VEGF с высокой степенью афинности (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991); Terman et al. , 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с этими рецепторами, экспрессируемыми в гетерологичных клетках, связано с изменением клеточных белков и потоков кальция вследствие фосфорилирования тирозина. Receptor tyrosine kinases (RTKs) are important for transmitting biochemical signals across the plasma membrane of cells. These transmembrane molecules consist of an extracellular ligand binding domain that is attached via a segment in the plasma membrane to the intracellular tyrosine kinase domain. The binding of the ligand to the receptor stimulates the activity of receptor tyrosine kinase, which, in turn, causes phosphorylation of tyrosine residues both in the receptor and in other intracellular molecules. Changes that occur during tyrosine phosphorylation initiate a signal sequence that causes a number of cellular reactions. Currently, at least nineteen separate RTK subfamilies identified by amino acid sequence homology have been identified. One of these subfamilies includes the fms-like tyrosine kinase receptor, Flt or Flt1, containing the kinase insert domain, KDR (also defined as Flk-1), and another fms-like tyrosine kinase receptor Flt4. It has been found that two of the related RTK receptors, Flt and KDR, bind VEGF with a high degree of affinity (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991); Terman et al. 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). The binding of VEGF to these receptors expressed in heterologous cells is associated with a change in cellular proteins and calcium fluxes due to tyrosine phosphorylation.

Соединения, которые эффективно воздействуют на эпидермальный фактор роста (EGF) тирозинкиназы рецепторов, рассматриваются в публикации европейского патента 0566226, но в этом патенте не говорится о том, что данные соединения ингибируют действие VEGF. В публикации европейского патента 0326330 описываются фунгициды растений на основе хинолина, хиназолина и циннолина. В этом патенте указано также, что некоторые из этих фунгицидов обладают инсектицидным и акарицидным действием. Однако в нем не говорится о том, что какие-либо из описанных соединений можно использовать для лечения животных, в частности, людей. В этой публикации европейского патента, в частности, отсутствуют какие-либо упоминания, касающиеся ангиогенеза и/или повышенной сосудистой проницаемости, возникающих под действием таких факторов роста, как VEGF. Compounds that effectively act on the epidermal growth factor (EGF) tyrosine kinase receptors are discussed in European Patent Publication 0566226, but this patent does not say that these compounds inhibit the action of VEGF. European Patent Publication 0326330 describes plant fungicides based on quinoline, quinazoline and cinnoline. This patent also indicates that some of these fungicides have insecticidal and acaricidal effects. However, it does not say that any of the compounds described can be used to treat animals, in particular humans. In this publication of the European patent, in particular, there is no mention of angiogenesis and / or increased vascular permeability arising under the influence of growth factors such as VEGF.

В основе настоящего изобретения лежит открытие соединений, которые ингибируют действие VEGF, что имеет важное значение для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши и гемангиома, острая и хроническая невропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острые воспаления и глазные болезни, вызываемые пролиферацией клеток ретинальных сосудов. Соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF и оказывают незначительное воздействие на тирозинкиназу рецепторов EGF. Кроме того, соединения по настоящему изобретению гораздо более активны против тирозинкиназы рецепторов VEGF, чем против тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1. Таким образом, как показали результаты испытаний, соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF, благодаря чему их можно использовать в необходимых для ингибирования количествах, не опасаясь, что они повлияют на активность тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1. The present invention is based on the discovery of compounds that inhibit the action of VEGF, which is important for the treatment of diseases associated with angiogenesis and / or increased vascular permeability, such as cancer, diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi’s sarcoma and hemangioma, acute and chronic neuropathy, atheroma, arterial restenosis, autoimmune diseases, acute inflammation and eye diseases caused by proliferation of retinal vessel cells. The compounds of the present invention effectively affect tyrosine kinase of VEGF receptors and have little effect on tyrosine kinase of EGF receptors. In addition, the compounds of the present invention are much more active against VEGF receptor tyrosine kinase than against EGF receptor tyrosine kinase or FGF R1 receptor tyrosine kinase. Thus, as shown by the test results, the compounds of the present invention effectively act on VEGF receptor tyrosine kinase, so that they can be used in the amounts necessary for inhibition, without fear that they will affect the EGF receptor tyrosine kinase activity or FGF R1 receptor tyrosine kinase.

Одним объектом настоящего изобретения являются производные хиназолина формулы I:

[в которой:
Z обозначает -О-, -NH- или -S-;
m является целым числом от 1 до 5 при условии, что когда Z обозначает -NH-, m является целым числом от 3 до 5;
R¹ обозначает водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алкилтио или -NR⁵R⁶ (где каждый из R⁵ и R⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород или C_1-3 алкил);
R² обозначает водород, гидрокси, галоген, метокси, амино или нитро;
R³ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро;
X¹ обозначает -О-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -SO₂NR¹⁰- или -NR¹¹SO₂- (где каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначает водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил);
R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, которые содержат:
1) водород, С_1-5 алкил, С_1-5 гидроксиалкил (предпочтительно С_2-5 гидроксиалкил), С_1-5 фторалкил, С_1-5 аминоалкил;
2) С_1-5 алкилХ²CОR¹² (где X² обозначает -О- или -NR¹³- (где R¹³ обозначает водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил));
3) С_1-5 алкилХ³R¹⁷ (где X³ обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁸CO-, -CONR¹⁹-, -SO₂NR²⁰-, -NR²¹SO₂- или -NR²²- (где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ и R²² независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R¹⁷ обозначает водород, C_1-3 алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4 алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
4) С_1-5 алкилR²³ (где R²³ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
5) С_2-5 алкенилR²³ (где R²³ имеет указанные выше значения);
6) С_2-5 алкинилR²³ (где R²³ имеет указанные выше значения); и
7) С_1-5 алкилХ⁴C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где каждый из X⁴ и X⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- или -NR²⁹- (где R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил);] исключая
4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин,
4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметилхиназолин и
4-(3,4,5-триметоксианилин)-6,7-диметоксихиназолин,
и их соли.One object of the present invention are quinazoline derivatives of formula I:

[wherein:
Z is —O—, —NH— or —S—;
m is an integer from 1 to 5, provided that when Z is —NH—, m is an integer from 3 to 5;
R ¹ is hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 alkylthio or -NR ⁵ R ⁶ (where each of R ⁵ and R ⁶ which may have the same or different meanings, denotes hydrogen or C _1-3 alkyl);
R ² is hydrogen, hydroxy, halogen, methoxy, amino or nitro;
R ³ is hydroxy, halogen, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 alkanoyloxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro;
X ¹ is —O—, —CH ₂ -, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -NR ⁷ -, -NR ⁸ CO-, -CONR ⁹ -, -SO ₂ NR ¹⁰ - or -NR ¹¹ SO ₂ - (where each of R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl);
R ^{4 is} selected in one of the following seven groups, which contain:
1) hydrogen, C _1-5 alkyl, C _1-5 hydroxyalkyl (preferably C _2-5 hydroxyalkyl), C _1-5 fluoroalkyl, C _1-5 aminoalkyl;
2) C _1-5 alkylX ² COR ¹² (where X ² is —O— or —NR ¹³ - (where R ¹³ is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl) and R ¹² is C _1-3 alkyl, —NR ¹⁴ R ¹⁵ or —OR ¹⁶ (where each of R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , which may be the same or different, is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl));
3) C _1-5 alkylX ³ R ¹⁷ (where X ³ is —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ -, —OCO—, —NR ¹⁸ CO—, —CONR ¹⁹ -, —SO ₂ NR ²⁰ -, -NR ²¹ SO ₂ - or -NR ²² - (where R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ^{22 are} independently hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _{2 -3} alkyl) and R ¹⁷ is hydrogen, C _1-3 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group with one or two heteroatoms independently selected from O, S and N, wherein C _1-3 alkyl group may bear one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogeno and C _1-4 alkoxy, and cyclic group may bear on yn or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy);
4) C _1-5 alkyl R ²³ (where R ²³ represents a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group with one or two heteroatoms independently selected from O, S and N, which may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy);
5) C _2-5 alkenyl R ²³ (where R ²³ has the above meanings);
6) C _2-5 alkynyl R ²³ (where R ²³ has the above meanings); and
7) C _1-5 alkylX ⁴ C _1-5 alkylX ⁵ R ²⁴ (where each of X ⁴ and X ⁵ , which may have the same or different meanings, means —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ -, -NR ²⁵ CO-, -CONR ²⁶ -, -SO ₂ NR ²⁷ -, -NR ²⁸ SO ₂ - or -NR ²⁹ - (where R ²⁵ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ and R ^{29 are} independently the other is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl) and R ²⁴ is hydrogen or C _1-3 alkyl);] excluding
4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -6,7-dimethoxyquinazoline,
4- (3-methoxyphenylthio) -6,7-dimethoxyquinazoline,
4- (3-chlorophenylthio) -6,7-dimethoxyquinazoline,
4- (3-chlorophenoxy) -6,7-dimethoxyquinazoline,
4- (3-chlorophenylthio) -6,7-dimethylquinazoline and
4- (3,4,5-trimethoxyaniline) -6,7-dimethoxyquinazoline,
and their salts.

Z преимущественно обозначает -S-, предпочтительно -О- и наиболее предпочтительно -NH-. Z is preferably —S—, preferably —O—, and most preferably —NH—.

Когда Z обозначает -S- или -О-, m является целым числом от 2 до 5, предпочтительно 2 или 3. When Z is —S— or —O—, m is an integer from 2 to 5, preferably 2 or 3.

Когда Z обозначает -NH-, m предпочтительно равен 3. When Z is —NH—, m is preferably 3.

R¹ обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси или амино.R ¹ is hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy or amino.

R¹ предпочтительно обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно водород, циано, нитро, трифторметил, гидрокси, метил или метокси и наиболее предпочтительно метокси.R ^{1 is} preferably hydrogen, hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, more preferably hydrogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, hydroxy, methyl or methoxy, and most preferably methoxy.

Когда X¹ обозначает -NR⁸CO-, R¹ предпочтительно обозначает водород.When X ¹ is —NR ⁸ CO—, R ^{1 is} preferably hydrogen.

R² предпочтительно обозначает водород, фтор, амино или нитро и наиболее предпочтительно водород.R ^{2 is} preferably hydrogen, fluoro, amino or nitro, and most preferably hydrogen.

В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения R³ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро, предпочтительно гидрокси, галоген или C_1-2 алкил и наиболее предпочтительно гидрокси или галоген.According to one embodiment of the present invention, R ³ is hydroxy, halogen, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, cyano, amino or nitro, preferably hydroxy, halogen or C _1-2 alkyl, and most preferably hydroxy or halogen .

В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения один заместитель R³ преимущественно является гидрокси, предпочтительно метагидрокси, а другой или другие заместители выбирают из галогена, метила и метокси.According to another embodiment of the present invention, one R ³ substituent is preferably hydroxy, preferably metahydroxy, and the other or other substituents are selected from halogen, methyl and methoxy.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения фенильная группа, содержащая (R³)_m, предпочтительно имеет формулу II:

в которой:
R^a обозначает водород, метил, фтор или хлор, предпочтительно водород, фтор или хлор и наиболее предпочтительно фтор;
R^b обозначает водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
R^c обозначает водород или гидрокси, предпочтительно гидрокси;
R^d обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор.In accordance with another embodiment of the invention, the phenyl group containing (R ³ ) _m preferably has the formula II:

wherein:
R ^a is hydrogen, methyl, fluoro or chloro, preferably hydrogen, fluoro or chloro, and most preferably fluoro;
R ^b is hydrogen, methyl, methoxy, bromo, fluoro or chloro;
R ^c is hydrogen or hydroxy, preferably hydroxy;
R ^d is hydrogen, fluoro or chloro, preferably hydrogen or fluoro.

В соответствии с другим вариантом изобретения два заместителя R³ предпочтительно обозначают галоген, предпочтительно орто, орто'-дифтор, а другой или другие заместители выбирают из галогена, гидрокси и метила, предпочтительно из галогена и метила.In accordance with another embodiment of the invention, two R ³ substituents are preferably halogen, preferably ortho, ortho'-difluoro, and the other or other substituents are selected from halogen, hydroxy and methyl, preferably from halogen and methyl.

Отличительной особенностью настоящего изобретения является то, что фенильная группа, содержащая (R³)_m, представляет собой 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную группу, 4-бром-2,6-дифторфенильную группу, 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильную группу, 4-хлор-2,6-дифторфенильную группу или 2,4-дифтор-5-гидроксифенильную группу или, когда Z обозначает О или S, 4-хлор-2-фторфенильную группу.A distinctive feature of the present invention is that the phenyl group containing (R ³ ) _m is a 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenyl group, a 4-bromo-2,6-difluorophenyl group, 4-chloro-2- a fluoro-5-hydroxyphenyl group, a 4-chloro-2,6-difluorophenyl group or a 2,4-difluoro-5-hydroxyphenyl group, or, when Z is O or S, a 4-chloro-2-fluorophenyl group.

Фенильная группа, содержащая (R³)_m, предпочтительно является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильной группой или 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильной группой или, когда Z обозначает О или S, 4-хлор-2-фторфенильной группой. Наиболее предпочтительной фенильной группой, содержащей (R³)_m, является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильная группа.The phenyl group containing (R ³ ) _m is preferably a 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyphenyl group or a 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylphenyl group or, when Z is O or S, 4-chloro- 2-fluorophenyl group. The most preferred phenyl group containing (R ³ ) _m is a 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyphenyl group.

X¹ обычно обозначает -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -NR¹¹SO₂- или -NR⁷- (где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил (в частности, С_1-2 алкил) или С_1-2 алкоксиэтил).X ^{1 is} usually —O—, —S—, —CH ₂ -, —NR ⁸ CO—, —CONR ⁹ -, —NR ¹¹ SO ₂ - or —NR ⁷ - (where R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ^{11 are} independently hydrogen, C _1-3 alkyl (in particular C _1-2 alkyl) or C _1-2 alkoxyethyl).

X¹ преимущественно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂- или -NR⁷- (где R⁷, R⁸ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).X ¹ preferably means —O—, —S—, —NR ⁸ CO—, —NR ¹¹ SO ₂ - or —NR ⁷ - (where R ⁷ , R ⁸ and R ^{11 are} independently hydrogen, C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl).

X¹ предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂- (где R⁸ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород или С_1-2 алкил) или NH.X ^{1 is} preferably —O—, —S—, —NR ⁸ CO—, —NR ¹¹ SO ₂ - (where R ⁸ and R ^{11 are} independently hydrogen or C _1-2 alkyl) or NH.

X¹ более предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO- (где R⁸ обозначает водород или метил) или NH.X ¹ more preferably is —O—, —S—, —NR ⁸ CO— (where R ⁸ is hydrogen or methyl) or NH.

X¹ наиболее предпочтительно обозначает -О- или -NHCO-, в частности, -О-.X ¹ most preferably denotes —O— or —NHCO—, in particular —O—.

X² преимущественно обозначает -О- или -NR¹³- (где R¹³ обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).X ^{2 is} preferably —O— or —NR ¹³ - (where R ¹³ is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl).

X³ преимущественно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁸CO-, -NR²¹SO₂- или -NR²²- (где R¹⁸, R²¹ и R²² независимо друг от друга обозначают водород, С_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).X ^{3 is} preferably —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ -, —NR ¹⁸ CO—, —NR ²¹ SO ₂ - or —NR ²² - (where R ¹⁸ , R ²¹ and R ^{22 are} independently from each other are hydrogen, C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl).

X³ предпочтительно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²²- (где R²² обозначает водород, C_1-2 алкил или C_1-2 алкоксиэтил).X ^{3 is} preferably —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ - or —NR ²² - (where R ²² is hydrogen, C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl).

X³ более предпочтительно обозначает -О- или -NR²²- (где R²² обозначает водород или C_1-2 алкил).X ³ more preferably represents —O— or —NR ²² - (wherein R ²² is hydrogen or C _1-2 alkyl).

X⁴ и Х⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, преимущественно обозначают -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁹- (где R²⁹ обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).X ⁴ and X ⁵ , which may have the same or different meanings, are preferably —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ - or —NR ²⁹ - (where R ²⁹ is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl).

X⁴ и X⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, предпочтительно обозначают -О-, -S- или -NR²⁹- (где R²⁹ обозначает водород, C_1-2 алкил или C_1-2 алкоксиэтил).X ⁴ and X ⁵ , which may have the same or different meanings, are preferably —O—, —S— or —NR ²⁹ - (where R ²⁹ is hydrogen, C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl).

X⁴ и X⁵, каждый из которых может иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно обозначают -О- или -NH.X ⁴ and X ⁵ , each of which may have the same or different meanings, are more preferably denoted —O— or —NH.

R⁴ обычно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат:
1) C_1-5 алкил, С_2-5 гидроксиалкил, С_1-5 фторалкил, С_1-5 аминоалкил;
2) С_1-5 алкилХ²СОR¹² (где X² имеет указанные выше значения и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁵ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил));
3) С_1-5 алкилХ³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает водород, C_1-3 алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга О, S или N, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и C_1-3 алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
4) С_1-5 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая присоединена к С_1-5 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси) или С_2-5 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, из которых один является N, а второй независимо от других выбирают из О, S и N, при этом гетероциклическая группа присоединена к С_2-5 алкилу с помощью атома азота и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси);
5) С_3-4 алкенилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
6) С_3-4 алкинилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
7) С_3-4 алкенилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
8) С_3-4 алкинилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
9) С_1-5 алкилХ⁴C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил).R ^{4 is} usually selected in one of the following nine groups, which contain:
1) C _1-5 alkyl, C _2-5 hydroxyalkyl, C _1-5 fluoroalkyl, C _1-5 aminoalkyl;
2) C _1-5 alkylX ² COR ¹² (where X ² is as defined above and R ¹² is C _1-3 alkyl, —NR ¹⁴ R ¹⁵ or —OR ¹⁵ (where each is R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , which may have the same or different meanings, denotes hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl));
3) C _1-5 alkylX ³ R ¹⁷ (where X ³ has the above meanings and R ¹⁷ is hydrogen, C _1-3 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group with one or two heteroatoms selected independently of one another, O, S or N, wherein the C _1-3 alkyl group may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen and C _1-3 alkoxy, and the cyclic group may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy);
4) C _1-5 alkyl R ³⁰ (where R ³⁰ denotes a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group with one or two heteroatoms independently selected from O, S and N, which is attached to C _1-5 alkyl with carbon atom and may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy) or C _2-5 alkyl R ³¹ (where R ³¹ is 5- or a 6-membered saturated heterocyclic group with one or two heteroatoms, of which one is N, and the second is independently selected from O, S and N, when the heterocyclic group is attached to C _2-5 alkyl via a nitrogen atom and may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy);
5) C _3-4 alkenyl R ³⁰ (where R ³⁰ has the above meanings);
6) C _3-4 alkynyl R ³⁰ (where R ³⁰ has the above meanings);
7) C _3-4 alkenyl R ³¹ (where R ³¹ has the above meanings);
8) C _3-4 alkynyl R ³¹ (where R ³¹ has the above meanings);
9) C _1-5 alkylX ⁴ C _1-5 alkylX ⁵ R ²⁴ (where X ⁴ and X ⁵ are as defined above and R ²⁴ is hydrogen or C _1-3 alkyl).

R⁴ преимущественно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат:
1) С_1-5 алкил, С_2-5 гидроксиалкил, С_1-5 фторалкил, С_2-4 аминоалкил;
2) C_2-3aлкилX²COR¹² (где X² имеет указанные выше значения и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает C_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил));
3) С_2-4 алкилХ³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из C_1-3 алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X³ с помощью атома углерода, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2 алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, C_1-2 гидроксиалкила и C_1-2 алкокси);
4) С_1-4 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1, 3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С_1-4 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2-гидроксиалкила и C_1-2 алкокси) или С_2-4 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и C_1-2 алкокси);
5) С_3-4 алкенилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
6) С_3-4 алкинилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения);
7) С_3-4 алкенилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
8) С_3-4 алкинилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);
9) С_2-3 алкилХ⁴C_2-3 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил).R ^{4 is} preferably selected in one of the following nine groups, which contain:
1) C _1-5 alkyl, C _2-5 hydroxyalkyl, C _1-5 fluoroalkyl, C _2-4 aminoalkyl;
2) C _2-3 alkyl X ² COR ¹² (where X ² has the above meanings and R ¹² is C _1-3 alkyl, —NR ¹⁴ R ¹⁵ or —OR ¹⁶ (where each is R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , which may have the same or different meanings, denotes C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl));
3) C _2-4 alkylX ³ R ¹⁷ (where X ³ has the above meanings and R ¹⁷ is a group selected from C _1-3 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which is attached to X ³ via a carbon atom, wherein the C _1-3 alkyl group may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen and C _1-2 alkoxy, and the cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group may have one substituent selected from oxo, hydroxy, halogen C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy);
4) C _1-4 alkyl R ³⁰ (where R ³⁰ denotes a group selected from pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioxolan-2-yl, 1, 3-dioxan-2-yl, 1,3-dithiolan-2 -yl and 1,3-dithian-2-yl, which is attached to C _1-4 alkyl via a carbon atom and may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _{1- 2-} hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy) or C _2-4 alkyl R ³¹ (where R ³¹ is a group selected from morpholino, thiomorpholino, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl and piperidino, which may have one or two substituents selected from oxo, hydr xi, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy);
5) C _3-4 alkenyl R ³⁰ (where R ³⁰ has the above meanings);
6) C _3-4 alkynyl R ³⁰ (where R ³⁰ has the above meanings);
7) C _3-4 alkenyl R ³¹ (where R ³¹ has the above meanings);
8) C _3-4 alkynyl R ³¹ (where R ³¹ has the above meanings);
9) C _2-3 alkylX ⁴ C _2-3 alkylX ⁵ R ²⁴ (where X ⁴ and X ⁵ are as defined above and R ²⁴ is hydrogen or C _1-3 alkyl).

R⁴ предпочтительно выбирают в одной из нижеуказанных пяти групп, которые содержат:
1) C_1-3 алкил, С_2-3 гидроксиалкил, C_1-3 фторалкил, С_2-3 аминоалкил;
2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил;
3) C_2-3aлкилX³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из С_1-2 алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X³ с помощью атома углерода, при этом С_1-2 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из гидрокси, галогена и C_1-2 алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси);
4) С_1-2 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С_1-2 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси) или С_2-3 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, которая может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, C_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси); и
5) C_2-3aлкилX⁴C_2-3aлкилX⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-2 алкил).R ^{4 is} preferably selected in one of the following five groups, which contain:
1) C _1-3 alkyl, C _2-3 hydroxyalkyl, C _1-3 fluoroalkyl, C _2-3 aminoalkyl;
2) 2- (3,3-dimethylureido) ethyl, 3- (3,3-dimethylureido) propyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 3- (3-methylureido) propyl, 2-ureidoethyl, 3-ureidopropyl, 2- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) ethyl, 3- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) propyl, 2- (N-methylcarbamoyloxy) ethyl, 3- (N-methylcarbamoyloxy) propyl, 2- (carbamoyloxy) ethyl, 3- ( carbamoyloxy) propyl;
3) C _2-3 alkyl X ³ R ¹⁷ (where X ³ has the above meanings and R ¹⁷ is a group selected from C _1-2 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which is attached to X ³ via a carbon atom, wherein the C _1-2 alkyl group may have one or two substituents selected from hydroxy, halogen and C _1-2 alkoxy, and the cyclopentyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group may have one substituent selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy);
4) C _1-2 alkyl R ³⁰ (where R ³⁰ represents a group selected from pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, 1,3-dioxolan-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dithiolan-2 -yl and 1,3-dithian-2-yl, which is attached to C _1-2 alkyl via a carbon atom and may have one substituent selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy) or C _2-3 alkyl R ³¹ (where R ³¹ is a group selected from morpholino, thiomorpholino, piperidino, piperazin-1-yl and pyrrolidin-1-yl, which may have one substituent selected from oxo , hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy); and
5) C _2-3 alkyl X ⁴ C _2-3 alkyl X ⁵ R ²⁴ (where X ⁴ and X ⁵ are as defined above and R ²⁴ is hydrogen or C _1-2 alkyl).

R⁴ более предпочтительно обозначает метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2- (метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.R ^{4 is} more preferably methyl, ethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2 - (N, N-dimethylsulfamoyl) ethyl, 2- (N-methylsulfamoyl) ethyl, 2-sulfamoylethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino) propyl, 2-morpholinoethyl, 3 morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2- (piperazin-1-yl) ethyl, 3- (piperazin-1-yl) propyl, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl, 3- (pyrrolidin-1 -yl) propyl, (1,3-dioxolan-2-yl) methyl, 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 2- (2-methoxyethylamino) ethyl, 2 - (2-hydroxyethylamino) ethyl, 3- (2-methoxyethylamino) propyl, 3- (2-hydroxyethylamino) propyl, 2-thiomorpholinoethyl, 3-thiomorpholinopropyl, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl, 3- ( 4-methylpiperazin-1-yl) propyl or 2- (2-methoxyethoxy) ethyl.

R⁴, в частности, обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил) этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино) пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил. Предпочтительными соединениями являются:
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин;
6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.R ⁴ , in particular, is 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino) propyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2- (piperazin-1-yl) ethyl, 3- (piperazin-1-yl) propyl, 2- ( pyrrolidin-1-yl) ethyl, 3- (pyrrolidin-1-yl) propyl, (1,3-dioxolan-2-yl) methyl, 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl, 2- ( 2-methoxyethylamino) ethyl, 2- (2-hydroxyethylamino) ethyl, 3- (2-methoxyethylamino) propyl, 3- (2-hydroxyethylamino) propyl, 2-thiomorpholinoethyl, 3-thiomorpholinoprop yl, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl, 3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl or 2- (2-methoxyethoxy) ethyl. Preferred compounds are:
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (4-bromo-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline;
6,7-dimethoxy-4- (3-hydroxy-4-methylphenoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
7- (2-acetoxyethoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-cyclopentyloxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline;
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and their salts, in particular hydrochloride salts.

Более предпочтительными соединениями являются:
4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин;
6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.More preferred compounds are:
4- (4-bromo-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline;
6,7-dimethoxy-4- (3-hydroxy-4-methylphenoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
7- (2-acetoxyethoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-cyclopentyloxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline;
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and their salts, in particular hydrochloride salts.

Особенно предпочтительными соединениями являются:
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.Particularly preferred compounds are:
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
7- (2-acetoxyethoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-cyclopentyloxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline;
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and their salts, in particular hydrochloride salts.

Еще более предпочтительными соединениями являются:
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.Even more preferred compounds are:
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline;
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and their salts, in particular hydrochloride salts.

Наиболее предпочтительными соединениями являются:
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.The most preferred compounds are:
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline;
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and their salts, in particular hydrochloride salts.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда в этом описании изобретения группа определяется как "указанная выше" или "имеющая указанные выше значения", это значит, что данная группа охватывает первое упомянутое и самое широкое определение, а также все предпочтительные определения, приведенные для этой группы. For the avoidance of doubt, it is necessary to clarify that in cases where in this description of the invention a group is defined as “above” or “having the above meanings”, this means that this group covers the first mentioned and the broadest definition, all preferred definitions given for this group.

В этом описании изобретения термин "алкил" означает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к группам с прямой цепью. Аналогичное определение относится и к другим родовым терминам. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкил" относится к группам, имеющим 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Термин "алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к атому кислорода. Термин "арил" означает С_6-10 ароматические группы, которые при желании могут иметь один или несколько заместителей, выбираемых из галогена, алкила, алкокси, циано, нитро или трифторметила (где алкил и алкокси имеют указанные выше значения). Термин "арилокси" означает указанную выше арильную группу, присоединенную к атому кислорода. Термин "сульфонилокси" означает алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, где "алкил" и "арил" имеют указанные выше значения. Термин "алканоил" за исключением особо оговоренных случаев означает алкилС=O группы, в которых "алкил" имеет указанные выше значения, например, этаноил означает СН₃С= O. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" означает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" преимущественно означает группы, имеющие 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" означает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" относится к группам, имеющим 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода.In this specification, the term “alkyl” means straight and branched chain alkyl groups, and references to individual alkyl groups, such as “propyl,” refer only to straight chain groups. A similar definition applies to other generic terms. Unless otherwise indicated, the term “alkyl” refers to groups having 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms. The term “alkoxy” means an alkyl group, as defined above, attached to an oxygen atom. The term “aryl” means C _6-10 aromatic groups which, if desired, may have one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, cyano, nitro or trifluoromethyl (where alkyl and alkoxy are as defined above). The term “aryloxy” means the above aryl group attached to an oxygen atom. The term “sulfonyloxy” means alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy, where “alkyl” and “aryl” are as defined above. The term “alkanoyl” unless otherwise indicated means alkyl C = O groups in which “alkyl” has the meanings indicated above, for example, ethanoyl means CH ₃ C = O. Except where otherwise indicated, the term “alkenyl” means alkenyl groups with direct and branched chain, and references to individual alkenyl groups, such as 2-butenyl, refer only to straight chain groups. Unless otherwise indicated, the term "alkenyl" preferably means groups having 2-5 carbon atoms, preferably 3-4 carbon atoms. Unless otherwise indicated, the term “alkynyl” means straight and branched chain alkynyl groups, and references to individual alkynyl groups, such as 2-butynyl, refer only to straight chain groups. Unless otherwise indicated, the term "alkynyl" refers to groups having 2-5 carbon atoms, preferably 3-4 carbon atoms.

В приведенной выше формуле I водород находится в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы. In the above formula I, hydrogen is in positions 2 and 8 of the quinazoline group.

Для хиназолина формулы I или его солей характерно явление таутомерии, несмотря на то, что химические формулы, приведенные в этом описании изобретения, могут выражать только одну из возможных таутомерных форм. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF, и данное изобретение не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на чертежах химических формул. The quinazoline of formula I or its salts is characterized by the phenomenon of tautomerism, despite the fact that the chemical formulas given in this description of the invention can express only one of the possible tautomeric forms. It is clear that the scope of the present invention includes all tautomeric forms that inhibit VEGF receptor tyrosine kinase activity, and the present invention is not limited to any one tautomeric form shown in the drawings of chemical formulas.

Кроме того, определенные хиназолины формулы I и их соли могут иметь сольватированные и несольватированные формы, например, гидратные формы. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все сольватированные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF. In addition, certain quinazolines of formula I and their salts may have solvated and unsolvated forms, for example, hydrated forms. It is clear that the scope of the present invention includes all solvated forms that inhibit VEGF receptor tyrosine kinase activity.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда Х¹ является, например, группой формулы -NR⁸CO-, атом азота, связывающий группу R⁸, присоединен к хиназолиновому кольцу, а карбонильная (СО) группа присоединена к R⁴, и когда X¹ является, например, группой формулы -CONR⁹-, карбонильная группа присоединена к хиназолиновому кольцу, а атом азота, связывающий группу R⁹, присоединен к R⁴. То же самое относится к двум другим связующим группам Х¹, таким как -NR¹¹SO₂- и -SO₂NR¹⁰-. Когда Х¹ является -NR⁷-, атом азота, связывающий группу R⁷, присоединен к хиназолиновому кольцу и к R⁴. То же самое относится к другим группам. Далее необходимо понять, что, когда Х¹ обозначает -NR⁷- и R⁷ является C_1-3 алкокси С_2-3 алкилом, С_2-3 алкильная часть присоединена к атому азота группы X¹. Подобное объяснение верно и для других групп.To avoid any doubt, it is necessary to clarify that in cases where X ¹ is, for example, a group of the formula —NR ⁸ CO—, the nitrogen atom bonding the R ⁸ group is attached to the quinazoline ring and the carbonyl (CO) group is attached to R ⁴ , and when X ¹ is, for example, a group of the formula —CONR ⁹ -, the carbonyl group is attached to the quinazoline ring and the nitrogen atom bonding the group R ⁹ is attached to R ⁴ . The same applies to the other two linking groups X ¹ , such as —NR ¹¹ SO ₂ - and —SO ₂ NR ¹⁰ -. When X ¹ is —NR ⁷ -, the nitrogen atom bonding the R ⁷ group is attached to the quinazoline ring and to R ⁴ . The same applies to other groups. Further, it is necessary to understand that when X ¹ is —NR ⁷ - and R ⁷ is C _1-3 alkoxy C _2-3 alkyl, the C _2-3 alkyl moiety is attached to the nitrogen atom of group X ¹ . A similar explanation is true for other groups.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что когда в соединении формулы I R⁴ является, например, группой формулы С_1-5 алкилR²³, С_1-5 алкильная часть присоединена к X¹, аналогичным образом, когда R⁴ является, например, группой формулы С_2-5 алкенилR²³, С_2-5 алкенильная часть присоединена к Х¹. Подобное объяснение верно и для других групп. Когда R⁴ является группой 1-R²³проп-1-ен-3-ил, группа R²³ присоединена к первому атому углерода, а третий атом углерода присоединен к X¹. Подобное объяснение верно и для других групп.For the avoidance of doubt, it is necessary to clarify that when in a compound of formula IR ⁴ is, for example, a group of formula C _1-5 alkyl R ²³ , the C _1-5 alkyl portion is attached to X ¹ , similarly, when R ⁴ is, for example, by a group of the formula C _2-5 alkenyl R ²³ , the C _2-5 alkenyl moiety is attached to X ¹ . A similar explanation is true for other groups. When R ⁴ is a 1-R ²³ prop-1-en-3-yl group, the R ²³ group is attached to the first carbon atom and the third carbon atom is attached to X ¹ . A similar explanation is true for other groups.

Настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям формулы I, а также к их солям. Фармацевтические композиции содержат только фармацевтически приемлемые соли, но для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей можно использовать и другие соли. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают, например, соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые являются достаточно основными для образования таких солей. К солям присоединения кислоты относятся, в частности, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующие фармацевтически приемлемые анионы, такие как галогеноводороды (в частности, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, из которых предпочтение отдается хлористоводородной кислоте), с серной или фосфорной кислотой либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, в тех случаях, когда соединения формулы I являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли можно получить при взаимодействии с неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такими солями с неорганическими или органическими основаниями являются, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли аммония или, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином. The present invention relates to the above compounds of formula I, as well as their salts. Pharmaceutical compositions contain only pharmaceutically acceptable salts, but other salts may also be used to prepare the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include, for example, acid addition salts of compounds of formula I that are sufficiently basic to form such salts. Acid addition salts include, in particular, salts with inorganic or organic acids forming pharmaceutically acceptable anions, such as hydrogen halides (in particular hydrochloric or hydrobromic acid, of which hydrochloric acid is preferred), with sulfuric or phosphoric acid or with trifluoroacetic acid, citric or maleic acid. In addition, in cases where the compounds of formula I are sufficiently acidic, pharmaceutically acceptable salts can be obtained by reaction with an inorganic or organic base, which gives a pharmaceutically acceptable cation. Such salts with inorganic or organic bases are, for example, alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, such as calcium or magnesium salts, ammonium salts or, for example, salts with methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris (2-hydroxyethyl) amine.

Соединения формулы I или их соли и другие соединения по настоящему изобретению (указанные выше) можно получить в соответствии с любыми известными способами получения родственных в химическом отношении соединений. Такие способы описаны, например, в публикациях заявок на европейский патент 0520722, 0566226, 0602851 и 0635498. Эти способы являются еще одним объектом данного изобретения и подробно рассматриваются ниже. Получение указанных исходных веществ описано в прилагаемых примерах, не ограничивающих объем этого изобретения. Другие необходимые исходные вещества получают в соответствии со способами, которые аналогичны описанным здесь и хорошо известны химикам-органикам. The compounds of formula I or their salts and other compounds of the present invention (as indicated above) can be prepared according to any known methods for the preparation of chemically related compounds. Such methods are described, for example, in the publication of European patent applications 0520722, 0566226, 0602851 and 0635498. These methods are another object of the present invention and are discussed in detail below. The preparation of these starting materials is described in the accompanying examples, not limiting the scope of this invention. Other necessary starting materials are prepared according to methods that are similar to those described herein and are well known to organic chemists.

Таким образом, рассматриваемые ниже способы (а)-(g) и (i)-(v) являются еще одним объектом настоящего изобретения. Thus, the following methods (a) - (g) and (i) - (v) are another object of the present invention.

Синтез соединений формулы I
(а) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы III:

(где R¹, R², X¹ и R⁴ имеют указанные выше значения и L¹ является замещаемой частью) с соединением формулы IV:

(где Z, R³ и m имеют указанные выше значения), что дает соединения формулы I и их соли. Приемлемой замещаемой частью L¹ является, например, галоген, алкокси (предпочтительно, С_1-4 алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппа, в частности, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппа.The synthesis of compounds of formula I
(a) Compounds of formula I and their salts can be obtained by reacting a compound of formula III:

(where R ¹ , R ² , X ¹ and R ⁴ have the above meanings and L ¹ is the replaced part) with the compound of formula IV:

(where Z, R ³ and m have the above meanings), which gives the compounds of formula I and their salts. A suitable substituted part of L ¹ is, for example, halogen, alkoxy (preferably C _1-4 alkoxy), aryloxy or sulfonyloxy group, in particular chlorine, bromine, methoxy, phenoxy, methanesulfonyloxy or toluene-4-sulfonyloxy group.

Указанную реакцию преимущественно осуществляют в присутствии кислоты или основания. Такой кислотой является, например, безводная неорганическая кислота, в частности, хлороводород. Таким основанием является, например, органическое основание амина, в частности, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен, либо карбонат или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, в частности, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Таким основанием может также быть гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, либо амид щелочного или щелочноземельного металла, например, амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от 10 до 150^oС, предпочтительно от 20 до 80^oС.The reaction is preferably carried out in the presence of an acid or a base. Such an acid is, for example, an anhydrous inorganic acid, in particular hydrogen chloride. Such a base is, for example, an organic base of an amine, in particular pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, N-methylmorpholine or diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or carbonate or alkali or alkaline earth metal hydroxide, in particular sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide. The base may also be an alkali metal hydride, for example sodium hydride, or an alkali or alkaline earth metal amide, for example, sodium amide or sodium bis (trimethylsilyl) amide. This reaction is preferably carried out in the presence of an inert solvent or diluent, for example, alkanol or an ester such as methanol, ethanol, isopropanol or ethyl acetate, a halogenated solvent such as methylene chloride, trichloromethane or tetrachloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or 1,4- dioxane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, or a dipolar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl sulfoxy d. This reaction is usually carried out at a temperature of from 10 to 150 ^o C, preferably from 20 to 80 ^o C.

Этот способ позволяет получить соединения по настоящему изобретению в виде свободного основания или соли с кислотой формулы H-L¹, где L¹ имеет указанное выше значение. Когда из соли необходимо получить свободное основание, эту соль обрабатывают указанным выше основанием в соответствии с известным способом.This method allows to obtain the compounds of the present invention in the form of a free base or salt with an acid of the formula HL ¹ , where L ¹ has the above meaning. When it is necessary to obtain a free base from a salt, this salt is treated with the above base in accordance with a known method.

(b) Когда группа формулы IIа:

(где R³ и т имеют указанные выше значения) является фенильной группой, имеющей одну или несколько гидроксильных групп, соединения формулы I и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы V:

(где X¹, m, R¹, R², R³, R⁴ и Z имеют указанные выше значения, Р обозначает фенольную гидроксизащитную группу и р¹ является целым числом от 1 до 5, которое равно количеству защищенных гидроксильных групп, при этом m-р¹ равно количеству заместителей R³, которые не являются защищенными гидроксильными группами). Можно на выбор использовать хорошо известные фенольные гидроксизащитные группы Р, например, группы, приведенные в таких работах, как "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2^nd Ed. Wiley 1991, в том числе простые эфиры (например, метиловый, метоксиметиловый, аллиловый и бензиловый), силиловые эфиры (например, трет-бутилдифенилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил и бензил). Такую фенольную гидроксизащитную группу можно удалить любым известным способом, создавая условия реакции, указанные в научных работах, таких как приведенная выше, или подобными способами. Условия реакции предпочтительно должны обеспечивать получение гидроксильного производного без нежелательных реакций на других участках исходных веществ или получаемых соединений. Например, когда защитная группа Р является ацетатом, указанное превращение может быть достигнуто путем обработки производного хиназолина указанным выше основанием, включая аммиак, и его моно- и диалкилированными производными, предпочтительно в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например, метанол или этанол. Такую реакцию можно осуществлять в присутствии дополнительного указанного выше инертного растворителя или разбавителя и при температуре от 0 до 50^oС, обычно при температуре приблизительно 20^oС.(b) When a group of formula IIa:

(where R ³ and m have the above meanings) is a phenyl group having one or more hydroxyl groups, compounds of formula I and their salts can be obtained by deprotecting a compound of formula V:

(where X ¹ , m, R ¹ , R ² , R ³ , R ^4, and Z are as defined above, P is a phenolic hydroxy protecting group, and p ¹ is an integer from 1 to 5, which is equal to the number of protected hydroxyl groups, wherein mr ¹ is equal to the number of substituents R ³ that are not protected by hydroxyl groups). You can choose from the well-known phenolic hydroxy-protecting groups P, for example, groups described in such works as "Protective Groups in Organic Synthesis" TW Greene and RGM Wuts, 2 ^nd Ed. Wiley 1991, including ethers (e.g. methyl, methoxymethyl, allyl and benzyl), silyl ethers (e.g. tert-butyldiphenylsilyl and tert-butyldimethylsilyl), esters (e.g. acetate and benzoate) and carbonates (e.g. methyl and benzyl). Such a phenolic hydroxy-protecting group can be removed by any known method, creating the reaction conditions indicated in scientific papers, such as the above, or similar methods. The reaction conditions should preferably provide a hydroxyl derivative without undesired reactions in other regions of the starting materials or the resulting compounds. For example, when the protective group P is acetate, this conversion can be achieved by treating the quinazoline derivative with the above base, including ammonia, and its mono- and dialkylated derivatives, preferably in the presence of a protic solvent or cosolvent, such as water or an alcohol, for example methanol or ethanol. Such a reaction can be carried out in the presence of the additional inert solvent or diluent mentioned above and at a temperature of from 0 to 50 ^{° C.} , usually at a temperature of about 20 ^° C.

(с) Соединения формулы I и их соли, в которых заместитель X¹ является -О-, -S- или -NR⁷-, можно получить в результате взаимодействия, обычно в присутствии указанного выше основания, соединения формулы VI:

(где m, X¹, R¹, R², R³ и Z имеют указанные выше значения) с соединением формулы VII:
R⁴-L¹, (VII)
(где R⁴ и L¹ имеют указанные выше значения); L¹ является замещаемой частью, например, галогеном или сульфонилоксигруппой, такой как бром или метансульфонилоксигруппа. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150^oС, обычно около 50^oС.(c) Compounds of formula I and their salts in which the substituent X ¹ is —O—, —S— or —NR ⁷ - can be obtained by reaction, usually in the presence of the above base, of a compound of formula VI:

(where m, X ¹ , R ¹ , R ² , R ³ and Z are as defined above) with a compound of formula VII:
R ⁴ -L ¹ , (VII)
(where R ⁴ and L ¹ have the above meanings); L ¹ is a substituted portion, for example, a halogen or sulfonyloxy group, such as bromine or methanesulfonyloxy group. This reaction is preferably carried out in the presence of a base (as indicated above in method (a)) and preferably in the presence of an inert solvent or diluent (as indicated above in method (a)) at a temperature of from 10 to 150 ^{° C.} , usually about 50 ^° C.

(d) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы VIII:

с соединением формулы IX:
R⁴-X¹-H, (IX)
(где L¹, R¹, R², R³, R⁴, Z, m и X¹ имеют указанные выше значения). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150^oС, обычно около 100^oС.(d) Compounds of formula I and their salts can be obtained by reacting a compound of formula VIII:

with a compound of formula IX:
R ⁴ -X ¹ -H, (IX)
(where L ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , Z, m and X ¹ have the above meanings). This reaction can be carried out in the presence of a base (as indicated above in method (a)) and preferably in the presence of an inert solvent or diluent (as indicated above in method (a)) at a temperature of from 10 to 150 ^{° C.} , usually about 100 ^° C.

(е) Соединения формулы I и их соли, в которых R⁴ обозначает С_1-5 алкилR³² [где R³² выбирают в одной из нижеуказанных четырех групп, которые содержат:
1) Х⁶C_1-3 алкил (где X⁶ обозначает -О-, -S-, -SO₂-, -NR³³CO- или -NR³⁴SO₂- (где R³³ и R³⁴ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил);
2) NR³⁵R³⁶ (где каждый из R³⁵ и R³⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил);
3) Х⁷C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁷ обозначает -О-, -S-, -SO₂-, -NR³⁷CO-, -NR³⁸SO₂- или -NR³⁹ (где R³⁷, R³⁸ и R³⁹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и X⁵ и R²⁴ имеют указанные выше значения); и
4) R³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения);]
можно получить в результате взаимодействия соединения формулы X:

(где L¹, X¹, R¹, R², R³, Z и m имеют указанные выше значения и R⁴⁰ обозначает С_1-5 алкил) с соединением формулы XI:
R³²-H, (XI)
(где R³² имеет указанные выше значения), что дает соединение формулы I. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 0 до 150^oС, обычно около 50^oС.(e) Compounds of formula I and their salts in which R ⁴ is C _1-5 alkyl R ³² [where R ^{32 is} selected from one of the following four groups, which contain:
1) X ⁶ C _1-3 alkyl (where X ⁶ is —O—, —S—, —SO ₂ -, —NR ³³ CO— or —NR ³⁴ SO ₂ - (where R ³³ and R ^{34 are} independently are hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl);
2) NR ³⁵ R ³⁶ (where each of R ³⁵ and R ³⁶ , which may be the same or different, is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl);
3) X ⁷ C _1-5 alkylX ⁵ R ²⁴ (where X ⁷ is —O—, —S—, —SO ₂ -, —NR ³⁷ CO—, —NR ³⁸ SO ₂ -, or —NR ³⁹ (where R ³⁷ , R ³⁸ and R ^{39 are} independently hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl) and X ⁵ and R ²⁴ are as defined above); and
4) R ³¹ (where R ³¹ has the above meanings);]
can be obtained by reacting a compound of formula X:

(where L ¹ , X ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , Z and m are as defined above and R ⁴⁰ is C _1-5 alkyl) with a compound of formula XI:
R ³² -H, (XI)
(where R ³² has the above meanings), which gives a compound of formula I. This reaction can be carried out in the presence of a base (as indicated above in method (a)) and mainly in the presence of an inert solvent or diluent (as indicated above in method (a)) with temperature from 0 to 150 ^{o C.} , usually about 50 ^o C.

(f) Соединения формулы I и их соли, в которых заместитель R¹ выражен NR⁵R⁶, где один или оба R⁵ и R⁶ обозначают C_1-3 алкил, можно получить в результате взаимодействия соединений формулы I, в которой заместитель R¹ является аминогруппой, с алкилирующим агентом предпочтительно в присутствии указанного выше основания. Такие алкилирующие агенты являются C_1-3 алкильными
частями, имеющими указанную выше замещаемую часть, в частности, C_1-3 алкилгалогенидами, например, C_1-3 алкилхлоридом, бромидом или иодидом. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 100^oС, обычно примерно при комнатной температуре. Этот способ можно также использовать для получения соединений, в которых R⁴-X¹ является алкиламино- или диалкиламиногруппой.(f) Compounds of formula I and their salts in which the substituent R ¹ is expressed as NR ⁵ R ⁶ , where one or both R ⁵ and R ⁶ are C _1-3 alkyl, can be obtained by reacting compounds of the formula I in which the substituent R ¹ is an amino group with an alkylating agent, preferably in the presence of the above base. Such alkylating agents are C _1-3 alkyl
parts having the above replaceable part, in particular C _1-3 alkyl halides, for example C _1-3 alkyl chloride, bromide or iodide. This reaction is preferably carried out in the presence of an inert solvent or diluent (as described above in method (a)) at a temperature of from 10 to 100 ^{° C.} , usually at about room temperature. This method can also be used to obtain compounds in which R ⁴ -X ¹ is an alkylamino or dialkylamino group.

(g) Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей R¹, R² или R³ являются аминогруппой или R⁴-X¹ является аминогруппой, можно получить путем восстановления соответствующего соединения формулы I, в которой один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами. Восстановление можно осуществлять так, как это описано в приведенном ниже способе (i). Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами, можно получить так, как это описано в приведенных выше и ниже способах (а-е) и (i-v), используя соединение хиназолина, выбираемое из соединений формул (I-XXVII), в которых один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами.(g) Compounds of formula I and their salts, in which one or more substituents R ¹ , R ² or R ³ are an amino group or R ⁴ -X ¹ is an amino group, can be obtained by reducing the corresponding compound of formula I, in which one or more substituents in the corresponding positions of the quinazoline and / or phenyl ring are nitro groups. Recovery can be carried out as described in the following method (i). Compounds of formula I and their salts in which one or more substituents at the corresponding positions of the quinazoline and / or phenyl ring are nitro groups can be prepared as described in the above and below methods (ae) and (iv) using the compound quinazoline selected from compounds of formulas (I-XXVII) in which one or more substituents at the corresponding positions of the quinazoline and / or phenyl ring are nitro groups.

Синтез промежуточных соединений
(i) Соединения формулы III и их соли являются еще одним объектом настоящего изобретения. Такие соединения, в которых L¹ является галогеном, можно, например, получить путем галогенирования соединения формулы XII:

(где R¹, R², R⁴ и X¹ имеют указанные выше значения).Synthesis of Intermediates
(i) Compounds of formula III and their salts are another object of the present invention. Such compounds in which L ¹ is halogen can, for example, be obtained by halogenating a compound of formula XII:

(where R ¹ , R ² , R ⁴ and X ¹ have the above meanings).

Приемлемыми галогенирующими агентами являются галогенангидриды неорганических кислот, например, тионилхлорид, хлорид фосфора (III), оксихлорид фосфора (V) и хлорид фосфора (V). Галогенирование обычно производят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, или ароматического углеводородного растворителя, такого как бензол или толуол. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от 10 до 150^oС, предпочтительно от 40 до 100^oС.Suitable halogenating agents are inorganic acid halides, for example thionyl chloride, phosphorus (III) chloride, phosphorus (V) oxychloride and phosphorus (V) chloride. Halogenation is usually carried out in the presence of an inert solvent or diluent, for example, a halogenated solvent such as methylene chloride, trichloromethane or carbon tetrachloride, or an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene. This reaction is usually carried out at a temperature of from 10 to 150 ^o C, preferably from 40 to 100 ^o C.

Соединения формулы XII или его соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XIII:

(где R¹, R² и L¹ имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX. Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150^oС, обычно около 100^oС.The compounds of formula XII or its salts, which are another object of the present invention, can be obtained by reacting the compounds of formula XIII:

(where R ¹ , R ² and L ¹ are as defined above) with the above compound of formula IX. This reaction is usually carried out in the presence of a base (as indicated above in method (a)) and preferably in the presence of an inert solvent or diluent (as indicated above in method (a)) at a temperature of from 10 to 150 ^{° C.} , usually about 100 ^° C.

Соединения формулы XII и их соли можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV:

(где R¹, R², R⁴ и Х¹ имеют указанные выше значения и А¹ является гидрокси, алкокси (предпочтительно С_1-4 алкокси) или аминогруппой), которая дает соединение формулы XII или его соль. Циклизацию можно осуществлять в результате взаимодействия соединения формулы XIV, в которой А¹ является гидроксильной или алкоксильной группой, с формамидом или подобным соединением, вызывающим циклизацию, что дает соединение формулы XII или его соль, такую как хлорид[3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии формамида, используемого в качестве растворителя, или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, простого эфира, такого как 1,4-диоксан. Циклизацию обычно осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 80 до 200^oС. Соединения формулы XII можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV, в которой А¹ является аминогруппой, с муравьиной кислотой или подобным соединением, вызывающим циклизацию, что дает соединение формулы XII или его соль. Заменителем муравьиной кислоты, эффективно вызывающим циклизацию, является, например, три-С_1-4 алкоксиметан, в частности, триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфокислота, например, паратолуолсульфокислота, и инертного растворителя или разбавителя, например, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, простого эфира, такого как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол. Циклизацию обычно осуществляют при температуре от 10 до 100^oС, предпочтительно от 20 до 50^oС.The compounds of formula XII and their salts can also be obtained by cyclization of the compounds of formula XIV:

(where R ¹ , R ² , R ⁴ and X ¹ have the above meanings and A ¹ is hydroxy, alkoxy (preferably C _1-4 alkoxy) or an amino group), which gives a compound of formula XII or a salt thereof. Cyclization can be achieved by reacting a compound of formula XIV in which A ¹ is a hydroxyl or alkoxy group with a formamide or similar compound causing cyclization to give a compound of formula XII or a salt thereof, such as chloride [3- (dimethylamino) -2- azaprop-2-enylidene] dimethylammonium. The cyclization is usually carried out in the presence of formamide, used as a solvent, or in the presence of an inert solvent or diluent, for example, an ether such as 1,4-dioxane. The cyclization is usually carried out at an elevated temperature, preferably in the range of 80 to 200 ^° C. The compounds of formula XII can also be obtained by cyclization of a compound of formula XIV, in which A ¹ is an amino group, with formic acid or a similar compound causing cyclization, which gives a compound of the formula XII or its salt. A substitute for formic acid that effectively causes cyclization is, for example, tri-C _1-4 alkoxymethane, in particular triethoxymethane and trimethoxymethane. The cyclization is usually carried out in the presence of a catalytic amount of anhydrous acid, such as sulfonic acid, for example, paratoluenesulfonic acid, and an inert solvent or diluent, for example, a halogenated solvent, such as methylene chloride, trichloromethane or tetrachloromethane, ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or aromatic hydrocarbon a solvent such as toluene. The cyclization is usually carried out at a temperature of from 10 to 100 ^o C, preferably from 20 to 50 ^o C.

Соединения формулы XIV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить путем восстановления нитрогруппы в соединении формулы XV:

(где R¹, R², R⁴, X¹ и А¹ имеют указанные выше значения), что дает указанное выше соединение формулы XIV. Нитрогруппу можно восстановить любыми известными способами. Восстановление можно осуществлять, например, путем гидрирования раствора нитросоединения в присутствии указанного выше инертного растворителя или разбавителя и металла, эффективно катализирующего реакции гидрирования, такого как палладий или платина. Другим восстановителем является, например, активированный металл, в частности, активированное железо (полученное в результате промывки железного порошка разбавленным раствором кислоты, например, хлористоводородной кислоты). Так, восстановление можно осуществлять, нагревая нитросоединение и активированный металл в присутствии растворителя или разбавителя, например, смеси воды и спирта, такого как метанол или этанол, до температуры в интервале от 50 до 150^oС, обычно около 70^oС.The compounds of formula XIV and their salts, which are another object of the present invention, can be obtained by reducing the nitro group in the compound of formula XV:

(where R ¹ , R ² , R ⁴ , X ¹ and A ¹ have the above meanings), which gives the above compound of formula XIV. The nitro group can be restored by any known means. Reduction can be carried out, for example, by hydrogenating a nitro compound solution in the presence of the above inert solvent or diluent and a metal that effectively catalyzes a hydrogenation reaction such as palladium or platinum. Another reducing agent is, for example, an activated metal, in particular activated iron (obtained by washing the iron powder with a dilute solution of an acid, for example, hydrochloric acid). Thus, the reduction can be carried out by heating the nitro compound and the activated metal in the presence of a solvent or diluent, for example, a mixture of water and an alcohol, such as methanol or ethanol, to a temperature in the range from 50 to 150 ^o C, usually about 70 ^o C.

Соединения формулы XV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XVI:

(где R¹, R², L¹ и А¹ имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX, что дает соединение формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVI и IX обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (d).The compounds of formula XV and their salts, which are another object of the present invention, can be obtained by reacting the compounds of formula XVI:

(where R ¹ , R ² , L ¹ and A ¹ have the above meanings) with the above compound of formula IX, which gives a compound of formula XV. The interaction of the compounds of formulas XVI and IX is usually carried out under the conditions described for method (d).

Соединения формулы XV и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XVII:

(где R¹, R², X¹ и А¹ имеют указанные выше значения при условии, что X¹ не является -СН₂-) с соединением формулы VII, что дает указанное выше соединение формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVII и VII обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (с).Compounds of formula XV and their salts can also be obtained by reacting compounds of formula XVII:

(where R ¹ , R ² , X ¹ and A ¹ have the above meanings, provided that X ^{1 is} not —CH ₂ -) with a compound of formula VII, which gives the above compound of formula XV. The interaction of the compounds of formulas XVII and VII is usually carried out under the conditions described for method (c).

Соединения формулы III и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XVIII:

(где R¹, R² и X¹ имеют указанные выше значения при условии, что Х¹ не является -СН₂- и L² является замещаемой защитной частью) с указанным выше соединением формулы VII, что дает соединение формулы III, в которой L¹ представлено L².Compounds of formula III and their salts can also be obtained by reacting a compound of formula XVIII:

(where R ¹ , R ² and X ¹ have the above meanings, provided that X ^{1 is} not —CH ₂ - and L ² is a substitutable protecting moiety) with the above compound of formula VII, which gives a compound of formula III in which L ¹ is represented by L ² .

Обычно используют соединение формулы XVIII, в которой L² обозначает феноксигруппу, имеющую при желании до 5 заместителей, предпочтительно до 2 заместителей, выбираемых из галогена, нитро и циано. Эту реакцию обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (с).Usually a compound of formula XVIII is used in which L ² is a phenoxy group having, if desired, up to 5 substituents, preferably up to 2 substituents selected from halogen, nitro and cyano. This reaction is usually carried out under the conditions described for method (c).

Указанные выше соединения формулы XVIII и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы XIX:

(где R¹, R², Р, Х¹ и L² имеют указанные выше значения при условии, что Х¹ не является -СН₂-). Защитную группу можно удалить хорошо известными методами. Например, когда Р обозначает бензильную группу, снять защиту можно гидрогенолизом или обработкой трифторуксусной кислотой.The above compounds of formula XVIII and their salts can be obtained by deprotecting a compound of formula XIX:

(where R ¹ , R ² , P, X ¹ and L ² have the above meanings, provided that X ^{1 is} not —CH ₂ -). The protecting group can be removed by well-known methods. For example, when P is a benzyl group, deprotection may be by hydrogenolysis or treatment with trifluoroacetic acid.

Одно соединение формулы III можно при желании превратить в другое соединение формулы III, в которой часть L¹ имеет новое значение. Так, например, соединение формулы III, в которой L¹ является не галогеном, а необязательно замещенной феноксигруппой, можно превратить в соединение формулы III, в которой L¹ является галогеном, путем гидролиза соединения формулы III (где L¹ не является галогеном), что дает указанное выше соединение формулы XII, и последующего введения галогенида в соединение формулы XII, в результате чего получают соединение формулы III, в котором L¹ является галогеном.One compound of formula III can, if desired, be converted into another compound of formula III, in which part L ¹ has a new meaning. For example, a compound of formula III in which L ¹ is not a halogen but an optionally substituted phenoxy group can be converted into a compound of formula III in which L ¹ is halogen by hydrolysis of a compound of formula III (where L ^{1 is} not halogen), which yields the aforementioned compound of formula XII, and then introducing a halide into a compound of formula XII, whereby a compound of formula III is obtained in which L ¹ is halogen.

(ii) Соединения формулы V и их соли являются еще одним объектом настоящего изобретения и могут быть получены в результате взаимодействия указанного выше соединения формулы III с соединением формулы XX:

(где R³, m, р¹, Р и Z имеют указанные выше значения). Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а).(ii) Compounds of formula V and their salts are another object of the present invention and can be obtained by reacting the above compounds of formula III with a compound of formula XX:

(where R ³ , m, p ¹ , P and Z have the above meanings). This reaction can be carried out in accordance with the above method (a).

Соединения формулы V и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XXI:

(где R¹, R², L¹, Z, R³, m, р¹ и Р имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (d).Compounds of formula V and their salts can also be obtained by reacting a compound of formula XXI:

(where R ¹ , R ² , L ¹ , Z, R ³ , m, p ¹ and P are as defined above) with the above compound of formula IX. This reaction can be carried out in accordance with the method described above (d).

Соединения формулы V и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XXII:

(где R¹, R², R³, X¹, Z, P, p¹ и m имеют указанные выше значения при условии, что X¹ не является -СН₂-) с указанным выше соединением формулы VII. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (с).The compounds of formula V and their salts can also be obtained by reacting the compounds of formula XXII:

(where R ¹ , R ² , R ³ , X ¹ , Z, P, p ¹ and m have the above meanings, provided that X ^{1 is} not —CH ₂ -) with the above compound of formula VII. This reaction can be carried out in accordance with the method described above (c).

Соединения формулы XXI и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XXIII:

(где R¹, R² и L¹ имеют указанные выше значения и L¹ в 4- и 7-положениях может иметь одинаковые или разные значения) с указанным выше соединением формулы XX. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а).Compounds of formula XXI and their salts can be obtained by reacting a compound of formula XXIII:

(where R ¹ , R ² and L ¹ have the above meanings and L ¹ at the 4- and 7-positions may have the same or different meanings) with the above compound of formula XX. This reaction can be carried out in accordance with the above method (a).

Соединения формулы XXII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XIX и XX в условиях, описанных для способа (а), что дает соединение формулы XXIV:

(где R¹, R², R³, Р, Z, X¹, р¹ и m имеют указанные выше значения при условии, что X¹ не является -CH₂-), и последующего снятия защиты с соединения формулы XXIV, например, так, как это описано в способе (i).Compounds of formula XXII and their salts can be obtained by reacting the above compounds of formulas XIX and XX under the conditions described for method (a), which gives a compound of formula XXIV:

(where R ¹ , R ² , R ³ , P, Z, X ¹ , p ¹ and m have the above meanings, provided that X ^{1 is} not -CH ₂ -), and subsequent deprotection of the compound of formula XXIV, for example , as described in method (i).

(iii) Указанные выше соединения формулы VI и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы XXV:

(где R¹, R², R³, Р, Z, X¹ и m имеют указанные выше значения) в соответствии с описанным выше способом (i).(iii) The above compounds of formula VI and their salts can be obtained by deprotecting a compound of formula XXV:

(where R ¹ , R ² , R ³ , P, Z, X ¹ and m have the above meanings) in accordance with the above method (i).

Соединения формулы XXV и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XIV и IV в условиях, описанных в способе (а), что дает соединение формулы XXV или его соль. Compounds of formula XXV and their salts can be obtained by reacting the above compounds of formulas XIV and IV under the conditions described in method (a) to give a compound of formula XXV or a salt thereof.

(iv) Соединения формулы VIII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XXIII и IV. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а). (iv) Compounds of formula VIII and their salts can be obtained by reacting the above compounds of formulas XXIII and IV. This reaction can be carried out in accordance with the above method (a).

(v) Указанные выше соединения формулы Х и их соли можно получить в результате взаимодействия указанного выше соединения формулы VI с соединением формулы XXVI:
L¹-R⁴⁰-L¹, (XXVI)
(где L¹ и R⁴⁰ имеют указанные выше значения), что дает соединение формулы Х. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (с).(v) The above compounds of formula X and their salts can be obtained by reacting the above compounds of formula VI with a compound of formula XXVI:
L ¹ -R ⁴⁰ -L ¹ , (XXVI)
(where L ¹ and R ⁴⁰ have the above meanings), which gives a compound of formula X. This reaction can be carried out in accordance with the above method (c).

Соединения формулы Х и их соли можно также получить путем снятия защиты с соединения формулы XXVII:

(где L¹, R⁴⁰, X¹, R¹, R², R³, Z, Р, m и р¹ имеют указанные выше значения) так, как это описано в способе (b).The compounds of formula X and their salts can also be obtained by deprotecting the compounds of formula XXVII:

(where L ¹ , R ⁴⁰ , X ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , Z, P, m and p ¹ have the above meanings) as described in method (b).

Соединения формулы XXVII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XXII и XXVI в условиях, описанных в способе (с). Compounds of formula XXVII and their salts can be obtained by reacting the above compounds of formulas XXII and XXVI under the conditions described in method (c).

Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I можно получить, например, в результате взаимодействия указанного соединения с кислотой в соответствии с известным способом, при этом кислота должна иметь фармацевтически приемлемый анион. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I can be obtained, for example, by reacting said compound with an acid in accordance with a known method, wherein the acid must have a pharmaceutically acceptable anion.

Многие рассмотренные здесь промежуточные соединения обладают признаками новизны, например, соединения формул III, V, XII, XIV и XV, которые являются еще одним объектом данного изобретения. Many of the intermediates described herein possess novelty features, for example, compounds of formulas III, V, XII, XIV and XV, which are another object of this invention.

Промежуточные соединения формул VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV и XXVII также являются объектом данного изобретения. Intermediates of formulas VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV and XXVII are also an object of this invention.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является весьма полезный способ идентификации соединений, которые эффективно подавляют активность тирозинкиназы, связанную с рецепторами VEGF, такими как Flt и/или KDR, и ингибируют ангиогенез и/или повышенную сосудистую проницаемость. Эти свойства можно определить с помощью одного или нескольких описанных ниже способов. In addition, an object of the present invention is a very useful method for identifying compounds that effectively inhibit tyrosine kinase activity associated with VEGF receptors, such as Flt and / or KDR, and inhibit angiogenesis and / or increased vascular permeability. These properties can be determined using one or more of the methods described below.

(а) Тест на ингибирование тирозинкиназы рецепторов in vitro
Этот анализ позволяет определить способность испытуемого соединения подавлять активность тирозинкиназы. ДНК, кодирующие цитоплазматические домены рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или эпидермального фактора роста (EGF), можно получить с помощью общего синтеза генов (Edwards М, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или клонирования. Они могут быть экспрессированы в приемлемой экспрессирующей системе с целью получения полипептида с активностью тирозинкиназы. Например, установлено, что цитоплазматические домены рецепторов VEGF и EGF, полученные путем экспрессии рекомбинантного белка в клетках насекомых, обладают присущей им изначально активностью тирозинкиназы. Для анализа VEGF рецептора Flt (номер Х51602 по каталогу банка генов) фрагмент ДНК 1,7 т.п.н., кодирующий большую часть цитоплазматического домена, начиная с метионина 783 и кончая терминирующим кодоном, описанным Шибуйя и др. (Shibuya et al., Oncogene, 1990, 5: 519-524), выделен из кДНК и клонирован в векторе переноса на основе бакуловируса (например, pAcYMl (см. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992), рАс360 или pBlueBacHis (предоставлен фирмой Invitrogen Corporation). Этими рекомбинантными конструкциями котрансфецировали клетки насекомых (например, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) вместе с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold) для получения рекомбинантного бакуловируса. (Методы сборки молекул рекомбинантной ДНК, получения и использования рекомбинантного бакуловируса подробно рассматриваются в таких работах, как, например, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual., 2^nd edition, Gold Spring Harbour Laboratory Press и O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual., W. H. Freeman and Co, New York). Чтобы произвести анализ других типов тирозинкиназы, цитоплазматические фрагменты, начиная с метионина 806 (KDR, номер L04947 по каталогу банка генов) и метионина 668 (рецептор EGF, номер Х00588 по каталогу банка генов), можно клонировать и экспрессировать аналогичным образом.(a) In vitro Receptor Tyrosine Kinase Inhibition Test
This assay allows you to determine the ability of the test compound to inhibit tyrosine kinase activity. DNAs encoding the cytoplasmic domains of vascular endothelial growth factor (VEGF) or epidermal growth factor receptor (EGF) receptors can be obtained using general gene synthesis (Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987) or cloning. They can be expressed in a suitable expression system to produce a polypeptide with tyrosine kinase activity. For example, it was found that the cytoplasmic domains of the VEGF and EGF receptors, obtained by expression of the recombinant protein in insect cells, possess tyrosine kinase activity inherent in them. For analysis of the Flt receptor VEGF (gene number X51602 catalog), a DNA fragment of 1.7 kb encoding most of the cytoplasmic domain, starting from methionine 783 and ending with the termination codon described by Shibuya et al. (Shibuya et al. , Oncogene, 1990, 5: 519-524), isolated from cDNA and cloned into a baculovirus-based transfer vector (e.g. pAcYMl (see The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, LA King and RD Possee, Chapman and Hall, 1992 ), pAc360 or pBlueBacHis (provided by Invitrogen Corporation). These recombinant constructs co-transfected insect cells (eg, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) with with viral DNA (e.g., Pharmingen BaculoGold) to produce recombinant baculovirus. (Methods of assembling recombinant DNA molecules, production and use of recombinant baculovirus are discussed in detail in such works as, for example, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual. , 2 ^nd edition, Gold Spring Harbor Laboratory Press and O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual., WH Freeman and Co, New York). To analyze other types of tyrosine kinase, cytoplasmic fragments starting with methionine 806 (KDR, gene bank catalog number L04947) and 668 methionine (EGF receptor, gene bank catalog number X00588) can be cloned and expressed in a similar way.

Для экспрессии активности тирозинкиназы cFlt клетки Sf21 трижды заражали не содержащим бляшек рекомбинантным вирусом cFlt и собирали клетки через 48 часов. Собранные клетки промывали охлажденным льдом физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) (10 мМ фосфата натрия, рН 7,4, 138 мМ хлорида натрия, 2,7 мМ хлорида калия), затем вновь суспендировали в охлажденной льдом смеси HNTG/PMSF (20 мМ HEPES, рН 7,5, 150 мМ хлорида натрия, 10% глицерина в объемном отношении, 1% тритона Х100 в объемном отношении, 1,5 мМ хлорида магния, 1 мМ этиленгликоль-бис (β-аминоэтиловый эфир)N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF); PMSF добавляли непосредственно перед использованием из 100 мМ только что приготовленного раствора в метаноле), используя 1 мл смеси HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 13000 оборотов/минуту при температуре 4^oС, после чего супернатант (фермент) удаляли и хранили в виде аликвот при температуре -70^oС. Каждую новую порцию фермента титровали, разбавляя ферментным разбавителем (100 мМ HEPES, рН 7,4, 0,2 мМ ортованадата натрия, 0,1% тритона Х100 в объемном отношении, 0,2 мМ дитиотреитола). Для получения типичной порции фермент разбавляли в отношении 1: 2000 ферментным разбавителем и в каждом анализе использовали 50 мкл разбавленного фермента.To express cFlt tyrosine kinase activity, Sf21 cells were infected three times with plaque-free recombinant cFlt virus and cells were harvested after 48 hours. The collected cells were washed with ice-cold phosphate-buffered saline (PBS) saline (10 mM sodium phosphate, pH 7.4, 138 mM sodium chloride, 2.7 mM potassium chloride), then resuspended in ice-cold HNTG / PMSF (20 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM sodium chloride, 10% glycerol by volume, 1% Triton X100 by volume, 1.5 mM magnesium chloride, 1 mM ethylene glycol bis (β-aminoethyl ether) N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF); PMSF was added immediately before use from 100 mM just prepared th solution in methanol) using 1 ml HNTG / PMSF at 10 million cells. The suspension was centrifuged for 10 minutes at a speed of 13,000 rpm at 4 ^° C, after which the supernatant (enzyme) was removed and stored in aliquots at a temperature of -70 ^° C. Each new portion of the enzyme was titrated, diluted with an enzyme diluent (100 mM HEPES , pH 7.4, 0.2 mm sodium orthovanadate, 0.1% triton X100 in volume ratio, 0.2 mm dithiothreitol). To obtain a typical portion, the enzyme was diluted in a ratio of 1: 2000 with an enzyme diluent, and 50 μl of the diluted enzyme was used in each assay.

Раствор субстрата получали из произвольного сополимерсодержащего тирозина, например, Poly(Glu, Ala, Туг) 6:3:1 (Sigma Р3899), хранили при концентрации 1 мг/мл продукта в физиологическом растворе с фосфатным буфером при температуре -20^oС и разбавляли физиологическим раствором с фосфатным буфером в отношении 1:500 для покрытия планшета.The substrate solution was obtained from a random copolymer-containing tyrosine, for example, Poly (Glu, Ala, Tug) 6: 3: 1 (Sigma P3899), stored at a concentration of 1 mg / ml of the product in physiological saline with phosphate buffer at a temperature of -20 ^o C and diluted saline with phosphate buffer in a ratio of 1: 500 to cover the tablet.

В день, предшествующий анализу, во все лунки аналитических планшетов (96-луночные иммунопланшеты Nunc maxisorp) вводили 100 мкл разбавленного раствора субстрата, затем их заклеивали и оставляли на ночь при температуре 4^oС.On the day preceding the analysis, 100 μl of a diluted substrate solution was injected into all wells of the assay plates (96-well Nunc maxisorp immunoplates), then they were sealed and left overnight at 4 ^° C.

В день анализа раствор субстрата удаляли, лунки аналитических планшетов один раз промывали PBST (физиологическим раствором с фосфатным буфером, содержащим 0,05% твина 20 в объемном отношении) и один раз 50 мМ HEPES, рН 7,4. On the day of analysis, the substrate solution was removed, the wells of the assay plates were washed once with PBST (saline with phosphate buffer containing 0.05% Tween 20 in volume ratio) and once with 50 mM HEPES, pH 7.4.

Испытуемые соединения разбавляли 10% диметилсульфоксидом (ДМСО) и 25 мкл разбавленного соединения переносили в лунки промытых аналитических планшетов. "Полные" контрольные лунки вместо испытуемого соединения содержали 10% ДМСО. Во все испытательные лунки добавляли двадцать пять микролитров 40 мМ хлорида марганца (II), содержащего 8 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР), а в "пустые" контрольные лунки вводили хлорид марганца (II) без аденозин-5'-трифосфата. Чтобы инициировать реакции, в каждую лунку добавляли 50 мкл только что разбавленного фермента и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров антитела против фосфотирозина IgG мышей (продукт 05-321 фирмы Upstate Biotechnology Inc.), разбавленного в отношении 1:6000 PBST, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина (BSA) в отношении массы к объему, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. Затем добавляли сто микролитров антитела против мышиного иммуноглобулина овец, связанного пероксидазой из хрена (продукт NXA 931 фирмы Amersham), разбавленного в отношении 1:500 PBST, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина в отношении массы к объему, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров раствора 2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфокислоты) (ABTS), только что приготовленного из одной 50 мг таблетки ABTS (Boehringer 1204 521) в 50 мл только что приготовленного фосфат-цитратного буфера (50 мМ) рН 5,0+0,03% пербората натрия (полученного из 1 капсулы фосфат-цитратного буфера с перборатом натрия (PCSB) (Sigma P4922) на 100 мл дистиллированной воды). Планшеты инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре до достижения во всех контрольных лунках оптической плотности, равной примерно 1,0, которую измеряли при 405 нм с помощью спектрофотометра для чтения планшетов. Величины, полученные для "пустых" (без АТР) и "полных" (без соединения) контрольных лунок, использовали для определения степени разбавления испытуемого соединения, при которой достигалось 50% ингибирование активности фермента. Test compounds were diluted with 10% dimethyl sulfoxide (DMSO) and 25 μl of the diluted compound was transferred into the wells of the washed assay plates. The “complete” control wells instead of the test compound contained 10% DMSO. Twenty-five microliters of 40 mM manganese (II) chloride containing 8 μM adenosine 5'-triphosphate (ATP) were added to all test wells, and manganese (II) chloride without adenosine 5'-triphosphate was added to the empty control wells. To initiate the reaction, 50 μl of the freshly diluted enzyme was added to each well and the plates were incubated at room temperature for 20 minutes. Then the liquid was drained and the wells were washed twice with PBST. One hundred microliters of anti-phosphotyrosine IgG antibody from mice (product 05-321 from Upstate Biotechnology Inc.) diluted in a ratio of 1: 6000 PBST containing 0.5% bovine serum albumin (BSA) by weight to volume and tablets were added to each well. incubated for 1 hour at room temperature, after which the liquid was drained and the wells were washed twice with PBST. Then, one hundred microliters of an anti-mouse sheep immunoglobulin antibody bound with horseradish peroxidase (product NXA 931 from Amersham) diluted in a ratio of 1: 500 PBST containing 0.5% bovine serum albumin by weight to volume was added and the plates were incubated for 1 hours at room temperature, after which the liquid was drained and the wells were washed twice with PBST. One hundred microliters of a solution of 2,2'-azino-bis (3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonic acid) (ABTS), freshly prepared from one 50 mg tablet of ABTS (Boehringer 1204 521) in 50 ml of freshly prepared phosphate, was added to each well. citrate buffer (50 mM) pH 5.0 + 0.03% sodium perborate (obtained from 1 capsule of sodium perborate phosphate citrate buffer (PCSB) (Sigma P4922) per 100 ml of distilled water). The plates were incubated for 20-60 minutes at room temperature until all the control wells reached an optical density of about 1.0, which was measured at 405 nm using a plate reading spectrophotometer. The values obtained for the “empty” (without ATP) and “full” (without compound) control wells were used to determine the degree of dilution of the test compound at which 50% inhibition of enzyme activity was achieved.

(b) Анализ пролиферации эндотелиальных клеток пупочной вены человека in vitro
Этот анализ позволяет определить способность испытуемого соединения подавлять пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), стимулируемую фактором роста.(b) In vitro human umbilical vein endothelial cell proliferation assay
This assay determines the ability of a test compound to inhibit human umbilical vein endothelial cell proliferation (HUVEC) stimulated by growth factor.

Клетки HUVEC выделяли в MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и культивировали на планшетах (при 2-8-кратном пассировании) в MCDB 131+2% фетальной телячьей сыворотки в объемном отношении + 3 мкг/мл гепарина + 1 мкг/мл гидрокортизона при концентрации 1000 клеток/лунку на 96-луночных планшетах. Не ранее чем через 4 часа в лунки добавляли соответствующий фактор роста (то есть 3 нг/мл VEGF, 3 нг/мл EGF или 0,3 нг/мл b-FGF) и испытуемое соединение. Культуры инкубировали в течение 4 дней при температуре 37^oС с 7,5% диоксида углерода. На четвертый день культуры импульсно метили 1 MKCi/лунку тритированным тимидином (продукт TRA 61 фирмы Amersham) и инкубировали в течение 4 часов. Клетки собирали с помощью харвестера для 96-луночного планшета (Tomtek) и анализировали на включение трития с помощью счетчика бета-излучения для планшетов. Включение радиоактивной метки в клетки, выраженное в виде числа импульсов в минуту, использовали для измерения величины ингибирования испытуемыми соединениями пролиферации клеток, стимулируемой фактором роста. Результаты испытаний по вышеописаным тестам представлены в таблице.HUVEC cells were isolated in MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% fetal calf serum (FCS) and cultured on plates (2-8 times passaging) in MCDB 131 + 2% fetal calf serum in a volume ratio of + 3 μg / ml heparin + 1 μg / ml hydrocortisone at a concentration of 1000 cells / well in 96-well plates. Not earlier than 4 hours later, an appropriate growth factor (i.e. 3 ng / ml VEGF, 3 ng / ml EGF or 0.3 ng / ml b-FGF) and the test compound were added to the wells. The cultures were incubated for 4 days at a temperature of 37 ^o With 7.5% carbon dioxide. On the fourth day of culture, 1 MKCi / well was pulsed with tritiated thymidine (TRA 61 from Amersham) and incubated for 4 hours. Cells were harvested using a 96-well plate harvester (Tomtek) and analyzed for tritium incorporation using a beta counter for tablets. The incorporation of a radioactive label into cells, expressed as the number of pulses per minute, was used to measure the inhibition of the cell proliferation stimulated by the test compounds by the test compounds. The test results for the above tests are presented in the table.

(с) Анализ эдемы матки у крыс in vivo
Этот анализ позволяет определить способность соединений сокращать резкое увеличение массы матки у крыс, происходящее в течение первых 4-6 часов после эстрогенной стимуляции. Давно известно, что подобное начальное увеличение массы матки происходит вследствие отека, вызываемого повышенной проницаемостью сосудистой сети матки. Куллинан-Бов и Коос (Cullinan-Bove and Koos, Endocrinology, 1993, 133: 829-837) недавно продемонстрировали, что существует тесная временная взаимосвязь с повышенной экспрессией мРНК VEGF в матке. Мы установили, что предварительное введение крысам нейтрализующего моноклонального антитела против VEGF значительно сокращает быстрое увеличение массы матки. Это подтверждает предположение о том, что увеличение массы опосредовано главным образом фактором роста эндотелия сосудов.(c) In vivo analysis of uterine edema in rats
This analysis allows us to determine the ability of compounds to reduce the sharp increase in uterine mass in rats that occurs during the first 4-6 hours after estrogen stimulation. It has long been known that such an initial increase in uterine mass occurs due to edema caused by increased permeability of the uterine vasculature. Cullinan-Bove and Koos (Cullinan-Bove and Koos, Endocrinology, 1993, 133: 829-837) have recently demonstrated that there is a close temporal relationship with increased expression of VEGF mRNA in the uterus. We found that prior administration to rats of a neutralizing anti-VEGF monoclonal antibody significantly reduced the rapid increase in uterine mass. This confirms the assumption that the increase in mass is mainly mediated by the vascular endothelial growth factor.

Группам крыс в возрасте 20-22 дней подкожно вводили одну дозу эстрадиолбензоата (2,5 мкг/крысу) в растворителе или только растворитель. Последняя группа состояла из нестимулированных контрольных животных. Испытуемые соединения вводили перорально через разные промежутки времени до введения эстрадиолбензоата. Через пять часов после введения эстрадиолбензоа-та крыс гуманно умерщвляли, у них иссекали матку, промокали ее и взвешивали. Увеличение массы матки в группах, получавших испытуемое соединение и эстрадиолбензоат или только эстрадиолбензоат, сравнивали между собой с помощью t-критерия Съюдента. Ингибирование действия эстрадиолбензоата считалось статистически значимым при р<0,05. Groups of rats aged 20-22 days were subcutaneously injected with a single dose of estradiol benzoate (2.5 μg / rat) in a solvent or only a solvent. The last group consisted of unstimulated control animals. Test compounds were orally administered at various time intervals prior to administration of estradiol benzoate. Five hours after the administration of estradiolbenzoate, the rats were humanely euthanized, the uterus was dissected, soaked and weighed. The increase in uterine mass in the groups receiving the test compound and estradiol benzoate or estradiol benzoate alone was compared with each other using the t-test of the Student. Inhibition of estradiol benzoate was considered statistically significant at p <0.05.

Другим объектом данного изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих указанные выше соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями. Another object of the present invention is the creation of pharmaceutical compositions containing the above compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts in combination with pharmaceutically acceptable excipients or diluents.

Эти композиции можно использовать для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул, для парентерального введения (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции или вливания), например, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения, например, в виде мази или крема, или для ректального введения, например, в виде суппозиториев. Вышеуказанные композиции, как правило, можно получить известными способами с использованием обычных наполнителей. These compositions can be used for oral administration, for example, in the form of tablets or capsules, for parenteral administration (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular injection or infusion), for example, in the form of a sterile solution, suspension or emulsion, for topical application, for example, in the form of an ointment or cream, or for rectal administration, for example, in the form of suppositories. The above compositions, as a rule, can be obtained by known methods using conventional fillers.

Композиции по настоящему изобретению преимущественно получают в дозированной форме. Указанные соединения вводят теплокровным животным в количестве 5-5000 мг на кв. м поверхности тела животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг. Стандартная доза обычно составляет 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг и, как правило, дает хороший терапевтический эффект. Дозированная лекарственная форма, например, таблетка или капсула, обычно содержит 1-250 мг активного ингредиента. The compositions of the present invention are advantageously prepared in dosage form. These compounds are administered to warm-blooded animals in an amount of 5-5000 mg per square. m of the surface of the animal’s body, that is, about 0.1-100 mg / kg. The standard dose is usually 1-100 mg / kg, preferably 1-50 mg / kg and, as a rule, gives a good therapeutic effect. The dosage form, for example, a tablet or capsule, usually contains 1-250 mg of the active ingredient.

Другим объектом настоящего изобретения является использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения людей или животных. Another object of the present invention is the use of compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the treatment of humans or animals.

Мы обнаружили, что соединения по настоящему изобретению подавляют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF и поэтому представляют интерес благодаря своему антиангиогенному действию и/или способности уменьшать сосудистую проницаемость. We have found that the compounds of the present invention inhibit VEGF receptor tyrosine kinase activity and are therefore of interest due to their antiangiogenic effect and / or ability to reduce vascular permeability.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве лекарственных средств, в частности, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве лекарственных средств, уменьшающих ангиогенез и/или сосудистую проницаемость у теплокровных животных, таких как человек. Another object of the present invention are compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, intended for use as drugs, in particular, compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts, intended for use as drugs that reduce angiogenesis and / or vascular permeability in warm-blooded animals such as humans.

Таким образом еще одним объектом данного изобретения является использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, уменьшающих ангиогенез и/или сосудистую проницаемость у теплокровных животных, таких как человек. Thus, another object of the present invention is the use of compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the production of drugs that reduce angiogenesis and / or vascular permeability in warm-blooded animals such as humans.

Другим объектом данного изобретения является метод лечения, направленный на уменьшение ангиогенеза и/или сосудистой проницаемости у теплокровных животных, таких как человек, нуждающихся в таком лечении, которое заключается в том, что указанному животному вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Another object of this invention is a treatment method aimed at reducing angiogenesis and / or vascular permeability in warm-blooded animals, such as humans, in need of such treatment, which consists in the fact that the specified animal is administered an effective amount of a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt.

Как указывалось выше, величина лекарственной дозы, необходимой для лечения или профилактики конкретного заболевания, может изменяться в зависимости от состояния нуждающегося субъекта, способа введения и тяжести заболевания. Дневная доза предпочтительно составляет 1-50 мг/кг. Однако указанная дневная доза обязательно должна быть различной в зависимости от состояния нуждающегося субъекта, способа введения и тяжести заболевания. Поэтому оптимальную дозу может определить только лечащий врач. As indicated above, the dosage required for the treatment or prophylaxis of a particular disease may vary depending on the condition of the needy subject, route of administration and severity of the disease. The daily dose is preferably 1-50 mg / kg. However, the indicated daily dose must necessarily be different depending on the condition of the needy subject, the route of administration and the severity of the disease. Therefore, the optimal dose can only be determined by the attending physician.

Лечение, направленное на уменьшение ангиогенеза и/или сосудистой проницаемости, может проводиться только указанными препаратами, или помимо соединений по настоящему изобретению курс лечения может включать введение одного или нескольких других веществ. Совместное лечение предполагает одновременное, последовательное или раздельное введения нескольких лекарственных средств. В онкологии обычно практикуются разные формы лечения субъектов, страдающих раком. Лечение лекарственными средствами, уменьшающими ангиогенез и/или сосудистую проницаемость, дополняется хирургическими операциями, лучевой терапией или химиотерапией. Химиотерапия может охватывать три основные категории лекарственных средств:
(i) другие антиангиогенные средства, которые имеют другие механизмы воздействия по сравнению с рассмотренными выше (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3, ангиостатин, разоксин, талидомид);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестогены (например, мегестролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, экземестан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротеронацетат), агонисты и антагонисты LHRH (например, гозерелинацетат, лупролид), ингибиторы тестостерон-5α-дигидроредуктазы (например, финастерид), антиинвазивные средства (например, ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастату, и ингибиторы функции рецептора для активатора плазминогена урокиназы) и ингибиторы функции фактора роста (такими факторами роста являются, например, EGF, FGF, выделяемый из тромбоцитов фактор роста и гепатоцитный фактор роста; указанные ингибиторы включают антитела к факторам роста, антитела к рецепторам фактора роста, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы); и
(iii) антипролиферативные и антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, подобные метотрексату, фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу, аналоги пурина и аденозина, цитозинарабинозид); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные доксорубицину, дауномицину, эпирубицину и идарубицину, митомицину-С, дактиномицину, митрамицину); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, нитросоединение горчицы, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевина, тиотепа); антимитотические средства (например, винкаалкалоиды, подобные винкризитину, и таксоиды, подобные таксолу, таксотеру); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные этопозиду и тенипозиду, амсакрину, топотекану).Treatment aimed at reducing angiogenesis and / or vascular permeability can be carried out only by these drugs, or in addition to the compounds of the present invention, the course of treatment may include the introduction of one or more other substances. Joint treatment involves the simultaneous, sequential or separate administration of several drugs. In oncology, various forms of treatment for cancer patients are usually practiced. Treatment with drugs that reduce angiogenesis and / or vascular permeability is supplemented by surgery, radiation therapy, or chemotherapy. Chemotherapy can cover three main categories of drugs:
(i) other anti-angiogenic agents that have different mechanisms of action compared to those discussed above (for example, linomid, αvβ3 integrin function inhibitors, angiostatin, razoxin, thalidomide);
(ii) cytostatic agents such as antiestrogens (e.g. tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, iodoxifene), progestogens (e.g. megestrolacetate), aromatase inhibitors (e.g. anastrozole, letrazole, brazole, exemestane), anti-progestogens, e.g. antiand flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproterone acetate), LHRH agonists and antagonists (e.g., goserelin acetate, luprolide), testosterone-5α-dihydroductase inhibitors (e.g. finasteride), anti-invasive agents (e.g., metalloprotein inhibitors marimastat, and receptor function inhibitors for the urokinase plasminogen activator) and growth factor function inhibitors (such growth factors are, for example, EGF, FGF, platelet-derived growth factor and hepatocyte growth factor; these inhibitors include antibodies to growth factors, antibodies to factor receptor receptors growth, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors); and
(iii) antiproliferative and antineoplastic drugs and their combinations used in oncology, such as antimetabolites (for example, antifolates like methotrexate, fluoropyrimidines like 5-fluorouracil, purine and adenosine analogs, cytosine arabinoside); antitumor antibiotics (e.g., anthracyclines like doxorubicin, daunomycin, epirubicin and idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mitramycin); platinum derivatives (e.g. cisplatin, carboplatin); alkylating agents (e.g., mustard nitro compound, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyclophosphamide, ifosfamide, nitrosourea, thiotepa); antimitotic agents (for example, vinca alkaloids, like vincrisitin, and taxoids, like taxol, taxotere); topoisomerase inhibitors (for example, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan).

Как указывалось выше, соединения по настоящему изобретению представляют интерес благодаря своему антиангиогенному действию и/или способности уменьшать сосудистую проницаемость. Предполагается, что соединения по данному изобретению могут быть полезны для лечения целого ряда заболеваний, в том числе рака, диабета, псориаза, ревматоидного артрита, саркомы Капоши и гемангиомы, острой и хронической невропатии, атеромы, артериального рестеноза, аутоиммунных заболеваний, острых воспалений и глазных болезней, вызываемых пролиферацией клеток ретинальных сосудов. Кроме того, считается, что соединения по данному изобретению способны эффективно замедлять рост первичных и рецидивирующих твердых опухолей, вызываемых VEGF, в частности, опухолей, развитие и разрастание которых в значительной степени зависит от VEGF, включая, например, некоторые опухоли толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, легких, наружных женских половых органов и кожи. As indicated above, the compounds of the present invention are of interest due to their antiangiogenic effect and / or ability to reduce vascular permeability. It is contemplated that the compounds of this invention may be useful in treating a variety of diseases, including cancer, diabetes, psoriasis, rheumatoid arthritis, Kaposi’s sarcoma and hemangioma, acute and chronic neuropathy, atheroma, arterial restenosis, autoimmune diseases, acute inflammation and ocular diseases caused by cell proliferation of retinal vessels. In addition, it is believed that the compounds of this invention are able to effectively slow down the growth of primary and recurring solid tumors caused by VEGF, in particular tumors, the development and growth of which is largely dependent on VEGF, including, for example, some tumors of the colon, breast , prostate gland, lungs, external female genital organs and skin.

Помимо того, что соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными лекарственными средствами, их можно также использовать в качестве фармакологических средств для разработки и стандартизации in vitro и in vivo тест-систем с целью определения эффективности ингибиторов активности тирозинкиназы рецепторов VEGF у лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, в процессе научно-исследовательской работы по созданию новых лекарственных средств. In addition to the fact that the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful drugs, they can also be used as pharmacological agents for the development and standardization of in vitro and in vivo test systems in order to determine the effectiveness of VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors in laboratory animals, such as cats, dogs, rabbits, monkeys, rats and mice, in the process of research work on the creation of new drugs.

Используемый в этом описании изобретения термин "эфир" означает диэтиловый эфир. Used in this description of the invention, the term "ether" means diethyl ether.

Это изобретение далее иллюстрируется приведенными ниже примерами, не ограничивающими его объем, в которых, за исключением особо оговоренных случаев:
[(i) выпаривание осуществляют посредством ротационного выпаривания в вакууме и обработку производят после удаления фильтрованием остаточных твердых веществ, таких как осушители;
(ii) все операции выполняют при комнатной температуре, то есть в интервале 18-25^oС и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
(iii) хроматографию на колонках (флэш-методом) и жидкостную хроматографию среднего давления выполняют на силикагеле Merck Kieselgel ( 9385) или на силикагеле для хроматографии с обращенной фазой Merck Lichroprep RP-18 ( 9303) фирмы Merck, Дармштадт, Германия;
(iv) величины выхода даны только для иллюстрации, и они не обязательно являются максимально возможными;
(v) температуры плавления не скорректированы и определены с помощью автоматического устройства для определения температуры плавления Mettler SP62, устройства с масляной баней или устройства с нагревательной пластиной Кофлера;
(vi) структуры конечных продуктов формулы I подтверждены спектроскопией (обычно протонного) магнитного резонанса (NMR) и масс-спектрометрией (MS); величины химических сдвигов при выполнении спектроскопии протонного магнитного резонанса измерены по δ-шкале химических сдвигов и мультиплетность пиков показана следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; m, мультиплет; br, широкий; q, квартет;
(vii) промежуточные соединения обычно полностью не исследованы, и их чистота определена посредством тонкослойной хроматографии, жидкостной хроматографией высокого разрешения, анализа методом инфракрасной спектроскопии (ИК) или анализа методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР);
(viii) в примерах использованы следующие аббревиатуры:
ДМФ - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид (DМSО);
ДМА - N,N-диметилацетамид;
ТФУ - трифторуксусная кислота.]
Пример 1
К раствору 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (202 мг, 0,9 ммоль) и 4-бром-2-фтор-5-гидроксианилина (описанного в европейском патенте 61741 А2) (206 мг, 1 ммоль) в 2-бутаноле (8 мл) добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле (0,1 мл, 5 М раствора). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут и оставляют охлаждаться. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают 2-бутанолом и эфиром и сушат в вакууме, что дает гидрат гидрохлорида 4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (340 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.This invention is further illustrated by the following non-limiting examples, in which, unless otherwise indicated:
[(i) evaporation is carried out by rotary evaporation in vacuo and the treatment is carried out after removal by filtration of residual solids, such as desiccants;
(ii) all operations are carried out at room temperature, that is, in the range of 18-25 ^{° C.} and in an atmosphere of an inert gas such as argon;
(iii) column chromatography (flash) and medium pressure liquid chromatography are performed on Merck Kieselgel (9385) silica gel or Merck Lichroprep RP-18 (9303) reverse phase silica gel chromatography from Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) the yield values are given for illustration only, and they are not necessarily the maximum possible;
(v) the melting points are not adjusted and determined using the Mettler SP62 automatic melting point device, an oil bath device, or a device with a Kofler heating plate;
(vi) the structures of the final products of formula I are confirmed by (usually proton) magnetic resonance spectroscopy (NMR) and mass spectrometry (MS); values of chemical shifts when performing proton magnetic resonance spectroscopy are measured on a δ-scale of chemical shifts and peak multiplicity is shown as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, wide; q, quartet;
(vii) intermediates are usually not completely studied, and their purity is determined by thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, analysis by infrared spectroscopy (IR) or analysis by nuclear magnetic resonance (NMR);
(viii) the following abbreviations are used in the examples:
DMF - N, N-dimethylformamide;
DMSO - dimethyl sulfoxide (DMSO);
DMA - N, N-dimethylacetamide;
TFA - trifluoroacetic acid.]
Example 1
To a solution of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (202 mg, 0.9 mmol) and 4-bromo-2-fluoro-5-hydroxyaniline (described in European Patent 61741 A2) (206 mg, 1 mmol) in 2- butanol (8 ml) add a solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.1 ml, 5 M solution). The mixture was refluxed for 45 minutes and allowed to cool. The precipitated product was collected by filtration, washed with 2-butanol and ether and dried in vacuo to give 4- (4-bromo-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (340 mg, 87%) as white solid.

Т. пл. 265-270^oС.T. pl. 265-270 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO-d₆) 4,0 (2s, 6H); 7,13 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,3 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO-d ₆ ) 4.0 (2s, 6H); 7.13 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 10.6 (s, 1H); 11.3 (s, 1H).

MS-ESI: 394-396 [МН]⁺.MS-ESI: 394-396 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₁₆Н₁₃ВrFN₃О₃ 1НСl 1,05Н₂O
Найдено, %: С 43,42; Н 3,68; N 9,33.Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₃ BrFN ₃ O ₃ 1HCl 1.05H ₂ O
Found,%: C 43.42; H 3.68; N, 9.33.

Вычислено, %: С 42,75; Н 3,61; N 9,35. Calculated,%: C 42.75; H 3.61; N, 9.35.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 4,5-диметоксиантраниловой кислоты (19,7 г) и формамида (10 мл) перемешивают и нагревают до 190^oС в течение 5 часов. Эту смесь оставляют охлаждаться примерно до 80^oС и добавляют воду (50 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок отделяют, промывают водой и сушат с получением 6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3,65 г).The starting material was prepared as follows:
A mixture of 4,5-dimethoxyanthranilic acid (19.7 g) and formamide (10 ml) was stirred and heated to 190 ^{° C.} for 5 hours. This mixture was allowed to cool to about 80 ^{° C.} and water (50 ml) was added. The mixture was kept at room temperature for 3 hours. The precipitate was separated, washed with water and dried to give 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (3.65 g).

Смесь порции (2,06 г) полученного таким образом вещества, тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (1 капля) перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат (МgSO₄) и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонках, используя в качестве элюента все более полярные смеси метиленхлорида и этилацетата, что дает 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (0,6 г, 27%).A mixture of a portion (2.06 g) of the material thus obtained, thionyl chloride (20 ml) and DMF (1 drop) was stirred and heated to reflux for 2 hours. The mixture was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is washed with water, dried (MgSO ₄ ) and evaporated. The residue was purified by column chromatography using increasingly polar mixtures of methylene chloride and ethyl acetate as eluent to give 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (0.6 g, 27%).

Пример 2
К расплаву 2,4-дигидрокситолуола (0,6 г, 4,8 ммоль) при температуре 140^oС добавляют твердый гидроксид калия (71 мг, 1,2 ммоль) и 4-хлор-б,7-диметоксихиназолин (0,25 г, 1,1 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1). Полученную смесь перемешивают при температуре 140^oС в течение 15 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют водой, подкисляют до рН 4 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Сырой продукт сначала очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат (1:9), а затем абсорбционной ВЭЖХ, элюируя смесью трихлорметан: ацетонитрил (85:15), что дает 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин (116 мг, 34%).Example 2
To the 2,4-dihydroxytoluene melt (0.6 g, 4.8 mmol) at a temperature of 140 ^{° C.} , solid potassium hydroxide (71 mg, 1.2 mmol) and 4-chloro-b, 7-dimethoxyquinazoline (0.25) are added g, 1.1 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 1). The resulting mixture was stirred at a temperature of 140 ^o C for 15 minutes and left to cool, then it was diluted with water, acidified to pH 4 and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The crude product is first purified by flash chromatography, eluting with a mixture of petroleum ether: ethyl acetate (1: 9), and then by absorbing HPLC, eluting with a mixture of trichloromethane: acetonitrile (85:15), which affords 6,7-dimethoxy-4- (3-hydroxy) -4-methylphenoxy) quinazoline (116 mg, 34%).

Т. пл. 213-216^oС.T. pl. 213-216 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (СDСl₃) 2,22 (s, 3Н); 4,05 (s, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,69 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 8,65 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (CDCl ₃ ) 2.22 (s, 3H); 4.05 (s, 6H); 6.6 (s, 1H); 6.69 (dd, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 8.35 (br s, 1H); 8.65 (s, 1H).

MS-ESI: 313 [MН]⁺.MS-ESI: 313 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₇H₁₆N₂O₄.Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₄ .

Найдено, %: С 65,36; Н 5,53; N 8,92. Found,%: C 65.36; H 5.53; N, 8.92.

Вычислено, %: С 65,38; Н 5,16; N 8,97. Calculated,%: C 65.38; H 5.16; N, 8.97.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 2,4-диметокситолуола (1 г, 6,5 ммоль) в пентане (10 мл) при температуре -70^oС добавляют трехбромистый бор (3,1 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 2 часа. Затем добавляют смесь воды со льдом и этилацетат, водный слой подщелачивают до рН 9,5 2 М водным раствором гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 10 минут, после чего органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид: этилацетат (9:1), что дает 2,4-дигидрокситолуол (759 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
Boron tribromide (3.1 ml, 3.2 mmol) is added to a solution of 2,4-dimethoxytoluene (1 g, 6.5 mmol) in pentane (10 ml) at a temperature of -70 ^{° C.} The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for another 2 hours. Then a mixture of ice water and ethyl acetate are added, the aqueous layer is made alkaline to pH 9.5 with a 2 M aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred for 10 minutes, after which the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic extract was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: ethyl acetate (9: 1) to give 2,4-dihydroxytoluene (759 mg, 94%) as a white solid.

Пример 3
В соответствии с процедурой, описанной в примере 2, во время выполнения абсорбционной ВЭЖХ экстрагируют второе соединение, элюируя смесью трихлорметан: ацетонитрил (75: 25), что дает 6,7-диметокси-4-(5-гидрокси-2-метилфенокси)хиназолин (123 мг, 36%).Example 3
In accordance with the procedure described in example 2, during the performance of absorption HPLC, the second compound was extracted eluting with a mixture of trichloromethane: acetonitrile (75:25), which afforded 6,7-dimethoxy-4- (5-hydroxy-2-methylphenoxy) quinazoline (123 mg, 36%).

Т. пл. 231-239^oС.T. pl. 231-239 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (СDСl₃) 2,1 (s, 3Н); 4,05 (s, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,72 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,65 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (CDCl ₃ ) 2.1 (s, 3H); 4.05 (s, 6H); 6.6 (s, 1H); 6.72 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.65 (s, 1H).

MS-ESI: 313 [MH]⁺.MS-ESI: 313 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₇H₁₆N₂O₄ 0,1Н₂O.Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₄ 0.1 H ₂ O.

Найдено, %: С 65,05; Н 5,68; N 8,6. Found,%: C 65.05; H 5.68; N, 8.6.

Вычислено, %: С 65,00; Н 5,20; N 8,92. Calculated,%: C 65.00; H 5.20; N, 8.92.

Пример 4
Смесь 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (160 мг, 0,5 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (83 мг, 0,6 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревают до 180^oС в течение 45 минут. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, разбавляют водой и подкисляют до рН 3,5. Полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид: эфир (7:3), что дает 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-(2-метоксиэтокси)-6-метоксихиназолин (130 мг, 68%).Example 4
A mixture of 4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (160 mg, 0.5 mmol), 2-bromoethyl methyl ether (83 mg, 0.6 mmol) and potassium carbonate (207 mg, 1.5 mmol) in DMF (3 ml) was heated to 180 ^{° C.} for 45 minutes. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with water and acidified to pH 3.5. The resulting aqueous mixture was extracted with ethyl acetate, the organic extract was washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography, eluting with methylene chloride: ether (7: 3), to give 4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -7- (2-methoxyethoxy) -6-methoxyquinazoline (130 mg, 68%).

Т. пл. 167-168^oС.T. pl. 167-168 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,76 (t, 2H); 3,99 (s, 3Н); 4,34 (t, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,56 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.76 (t, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.34 (t, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.56 (s, 1H).

MS-ESI: 379 [MH]⁺.MS-ESI: 379 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₈H₁₆FClN₂O₄ 0,1Н₂O.Elemental analysis: C ₁₈ H ₁₆ FClN ₂ O ₄ 0.1 H ₂ O.

Найдено, %: С 57,03; Н 4,53; N 7,41. Found,%: C 57.03; H 4.53; N, 7.41.

Вычислено, %: С 56,81; Н 4,29; N 7,36. Calculated,%: C 56.81; H 4.29; N, 7.36.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 2-амино-4-бензилокси-5-метоксибензамида (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, 10 г, 0,04 моль) и реактива Голда (7,4 г, 0,05 моль) в диоксане (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют ацетат натрия (3,02 г, 0,037 моль) и уксусную кислоту (1,65 мл, 0,029 моль) и нагревают еще 3 часа. Смесь упаривают, к остатку добавляют воду, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизация из уксусной кислоты дает 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (8,7 г, 84%).The starting material was prepared as follows:
A mixture of 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamide (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, 10 g, 0.04 mol) and Gold reagent (7.4 g, 0.05 mol ) in dioxane (100 ml) is stirred and heated under reflux for 24 hours. Sodium acetate (3.02 g, 0.037 mol) and acetic acid (1.65 ml, 0.029 mol) were added to the reaction mixture and heated for another 3 hours. The mixture was evaporated, water was added to the residue, the solid was filtered off, washed with water and dried. Recrystallization from acetic acid gave 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (8.7 g, 84%).

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,82 г, 0,01 моль), тионилхлорида (40 мл) и ДМФ (0,28 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь упаривают и подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает гидрохлорид 7-бензилокси-4-хлор-6-метокси-хиназолина (3,45 г). A mixture of 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (2.82 g, 0.01 mol), thionyl chloride (40 ml) and DMF (0.28 ml) was stirred and refluxed within 1 hour. The mixture was evaporated and subjected to azeotropic distillation with toluene to give 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxy-quinazoline hydrochloride (3.45 g).

К раствору гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (506 мг, 1,5 ммоль) в пиридине (8 мл) добавляют 4-хлор-2-фторфенол (264 мг, 1,8 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 45 минут. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 0,1 М раствором НСl, водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Твердый остаток растирают в порошок с петролейным эфиром, сырой продукт собирают фильтрованием и очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид:эфир (9:1), что дает 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолин (474 мг, 77%) в виде кремового твердого вещества.To a solution of 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline hydrochloride (506 mg, 1.5 mmol) in pyridine (8 ml) was added 4-chloro-2-fluorophenol (264 mg, 1.8 mmol) and the mixture was heated with reflux for 45 minutes. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with 0.1 M HCl, water and brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The solid residue was triturated with petroleum ether, the crude product was collected by filtration and purified by flash chromatography, eluting with methylene chloride: ether (9: 1), to give 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -6- methoxyquinazoline (474 mg, 77%) as a cream solid.

Т. пл. 179-189^oС.T. pl. 179-189 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSOd₆) 3,99 (s, 3Н); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5Н); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSOd ₆ ) 3.99 (s, 3H); 5.36 (s, 2H); 7.35-7.5 (m, 4H); 7.55-7.65 (m, 5H); 7.72 (d, 1H); 8.6 (s, 1H).

MS-ESI: 411 [MН]⁺.MS-ESI: 411 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₂₂Н₁₆СlFN₂O₃•0,06Н₂O•0,05СН₂Сl₂.Elemental analysis: C ₂₂ H ₁₆ ClFN ₂ O ₃ • 0.06H ₂ O • 0.05CH ₂ Cl ₂ .

Найдено, %: С 63,38; Н 4,07; N 6,78. Found,%: C 63.38; H 4.07; N, 6.78.

Вычислено, %: С 63,64; Н 3,93; N 6,73. Calculated,%: C 63.64; H 3.93; N, 6.73.

Раствор 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метоксихиназолина (451 мг, 1,1 ммоль) в ТФУ (4,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь разбавляют толуолом и летучие вещества выпаривают. Остаток растирают в порошок с метиленхлоридом, собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (320 мг, 90%). A solution of 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -6-methoxyquinazoline (451 mg, 1.1 mmol) in TFA (4.5 ml) was heated under reflux for 3 hours. The mixture was diluted with toluene and the volatiles evaporated. The residue was triturated with methylene chloride, collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to give 4- (4-chloro-2-fluorophenoxy) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (320 mg, 90%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (s, 3Н); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1Н). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 4.0 (s, 3H); 7.27 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.5 (s, 1H).

MS-ESI: 321 [МН]⁺.MS-ESI: 321 [MH] ⁺ .

Пример 5
К раствору 3-гидроксибензолтиола (168 мг, 1,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (233 мкл, 1,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (200 мг, 0,89 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1). Реакционную смесь нагревают при температуре 40^oС в течение 10 минут, после чего ее оставляют охлаждаться, разбавляют водой, подкисляют до рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол / эфир с получением 6,7-диметокси-4-(3-гидроксифенилтио)хиназолина (259 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.Example 5
To a solution of 3-hydroxybenzenethiol (168 mg, 1.3 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (233 μl, 1.3 mmol) in DMF (5 ml) was added 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (200 mg, 0 , 89 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 1). The reaction mixture is heated at a temperature of 40 ^{° C.} for 10 minutes, after which it is allowed to cool, diluted with water, acidified to pH 3 and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethanol / ether to give 6,7-dimethoxy-4- (3-hydroxyphenylthio) quinazoline (259 mg, 93%) as a white solid.

Т. пл. 221-230^oС.T. pl. 221-230 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (2s, 6H); 6,9 (dd, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7/35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,8 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 4.0 (2s, 6H); 6.9 (dd, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.34 (t, 1H); 7/35 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.8 (br s, 1H).

MS-ESI: 315 [MH]⁺.MS-ESI: 315 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₆H₁₄N₂O₃S.Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₃ S.

Найдено, %: С 61,06; Н 4,61; N 8,95. Found,%: C 61.06; H 4.61; N, 8.95.

Вычислено, %: С 61,13; Н 4,49; N 8,91. Calculated,%: C 61.13; H 4.49; N, 8.91.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 3-метоксибензолтиола (1 г, 7,1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0^oС добавляют трехбромистый бор (1,4 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до
комнатной температуры и перемешивают еще 60 минут, после чего ее разбавляют этилацетатом и водой и подщелачивают водным 2 М раствором гидроксида натрия до рН 9. Затем смесь экстрагируют этилацетатом, объединенный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат (8:2), что дает 3-гидроксибензолтиол (819 мг, 91%).The starting material was prepared as follows:
Boron tribromide (1.4 ml, 14 mmol) was added to a solution of 3-methoxybenzenethiol (1 g, 7.1 mmol) in methylene chloride (10 ml) at 0 ^{° C.} The reaction mixture was allowed to warm to
room temperature and stirred for another 60 minutes, after which it was diluted with ethyl acetate and water and made basic with an aqueous 2 M sodium hydroxide solution to pH 9. The mixture was then extracted with ethyl acetate, the combined extract was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography, eluting with a mixture of petroleum ether: ethyl acetate (8: 2) to give 3-hydroxybenzenethiol (819 mg, 91%).

Спектр ¹H ЯМР: (СDСl₃) 3,42 (s, 1H); 4,85 (br s, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,1 (t, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (CDCl ₃ ) 3.42 (s, 1H); 4.85 (br s, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.1 (t, 1H).

Пример 6
К раствору 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (180 мг, 0,4 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют водой. Большую часть метанола выпаривают, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (73 мг, 45%).Example 6
To a solution of 4- (5-acetoxy-4-chloro-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline (180 mg, 0.4 mmol) in methanol (50 ml) was added a concentrated aqueous solution of ammonia (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and diluted with water. Most of the methanol was evaporated, the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline (73 mg, 45% )

Т. пл.>250^oС.T. pl.> 250 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,29 (s, 3Н); 3,74 (t, 2H); 3,94 (s, 3Н); 4,28 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,40 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.29 (s, 3H); 3.74 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.40 (s, 1H).

MS-ESI: 394 [МН]⁺.MS-ESI: 394 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₈H₁₇N₃ClFO₄•1,6Н₂О.Elemental analysis: C ₁₈ H ₁₇ N ₃ ClFO ₄ • 1.6H ₂ O.

Найдено, %: С 51,1; Н 4,6; N 9,8. Found,%: C 51.1; H 4.6; N, 9.8.

Вычислено, %: С 51,2; Н 4,8; N 9,9. Calculated,%: C 51.2; H 4.8; N, 9.9.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (2,5 г, 15 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) и 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (4,2 г, 14 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) в изопропаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолина (4,8 г/ 81%).The starting material was prepared as follows:
A mixture of 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (2.5 g, 15 mmol) (described in European Patent 61741 A2) and 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline (4.2 g, 14 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 4, but with water treatment) in isopropanol is heated under reflux for 2 hours. The mixture was then allowed to cool, the solid was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to give 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (4.8 g / 81%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,98 (s, 3Н); 5,18 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,18-7,27 (m, 7H); 8,06 (s, 1H); 8,38 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.98 (s, 3H); 5.18 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.18-7.27 (m, 7H); 8.06 (s, 1H); 8.38 (s, 1H).

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолина (600 мг, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляют триэтиламин (216 мл, 1,5 ммоль) и уксусный ангидрид (133 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (100:0 с увеличением полярности до 97:3), что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолин (340 мг, 52%) в виде твердого вещества. To a stirred suspension of 7-benzyloxy-4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (600 mg, 1.4 mmol) in methylene chloride (7 ml), triethylamine (216 ml, 1, 5 mmol) and acetic anhydride (133 ml, 1.4 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and the insoluble matter was removed by filtration, after which the volatiles were evaporated from the filtrate and the residue was purified by flash chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (100: 0 with an increase in polarity to 97: 3), giving 4 - (5-acetoxy-4-chloro-2-fluoroanilino) -7-benzyloxy-6-methoxyquinazoline (340 mg, 52%) as a solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,34 (s, 3Н); 3,94 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,30 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.34 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 7.28 (s, 1H); 7.35-7.44 (m, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.30 (s, 1H).

MS-ESI: 468 [МН]⁺.MS-ESI: 468 [MH] ⁺ .

Раствор 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,54 ммоль) в метаноле (5 мл), трихлорметане (5 мл) и ДМФ (1 мл) в течение 4 часов перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм с таким катализатором, как 5% палладий на угле (100 мг). Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат (МgSO₄). Большую часть растворителя выпаривают, смесь охлаждают и добавляют гексан с получением твердого продукта, который собирают фильтрованием, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат, что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (170 мг, 45%).A solution of 4- (5-acetoxy-4-chloro-2-fluoroanilino) -7-benzyloxy-6-methoxyquinazoline (250 mg, 0.54 mmol) in methanol (5 ml), trichloromethane (5 ml) and DMF (1 ml ) is stirred for 4 hours in a hydrogen atmosphere at a pressure of 1 atm with a catalyst such as 5% palladium on carbon (100 mg). The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, and dried (MgSO ₄ ). Most of the solvent was evaporated, the mixture was cooled and hexane was added to obtain a solid product, which was collected by filtration, washed with hexane / ethyl acetate and dried to give 4- (5-acetoxy-4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6 -methoxyquinazoline (170 mg, 45%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,37 (s, 3Н); 3,95 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,48 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.37 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.48 (s, 1H).

К перемешиваемой смеси 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250 мг, 0,66 ммоль), 2-метоксиэтанола (63 мл, 0,8 моль) и трибутилфосфина (405 мл, 1,6 ммоль) в метиленхлориде при 0^oС порциями добавляют 1-1'-(азодикарбонил)дипиперидин (413 мг, 1,6 ммоль). Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ацетонитрил:метиленхлорид (1:9 с увеличением полярности до 4: 6), что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин (180 мг, 62%) в виде твердого вещества.To a stirred mixture of 4- (5-acetoxy-4-chloro-2-fluoroanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (250 mg, 0.66 mmol), 2-methoxyethanol (63 ml, 0.8 mol) and tributylphosphine (405 ml, 1.6 mmol) in methylene chloride at 0 ^{° C.} 1-1 '- (azodicarbonyl) dipiperidine (413 mg, 1.6 mmol) is added in portions. The resulting solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours. The precipitated solid was removed by filtration, after which the solvent was evaporated from the filtrate, and the residue was purified by flash chromatography, eluting with a mixture of acetonitrile: methylene chloride (1: 9 with increasing polarity to 4: 6), which afforded 4- (5-acetoxy-4-chloro- 2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline (180 mg, 62%) as a solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,35 (s, 3Н); 3,33 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3/95 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,60 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.35 (s, 3H); 3.33 (s, 3H); 3.75 (t, 2H); 3/95 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.60 (s, 1H).

MS-ESI: 436 [МН]⁺.MS-ESI: 436 [MH] ⁺ .

Пример 7
Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,1 г, 8 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (1,43 г, 8,9 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (1,45 г, 47%).Example 7
A mixture of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (2.1 g, 8 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 1, but without water treatment) and 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (1.43 g, 8.9 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in isopropanol (150 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool, the solid was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (1.45 g, 47%).

Т. пл. >250^oС.T. pl. > 250 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (s, 6H); 7,17 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 4.0 (s, 6H); 7.17 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.80 (s, 1H).

MS-ESI: 350 [MH]⁺.MS-ESI: 350 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₁₆Н₁₃N₃СlFО₃•1НСl.Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₃ N ₃ ClFO ₃ • 1HCl.

Найдено, %: С 49,2; Н 3,7; N 10,9. Found,%: C 49.2; H 3.7; N, 10.9.

Вычислено, %: С 49,7; Н 3,6; N 10,9. Calculated,%: C 49.7; H 3.6; N, 10.9.

Пример 8
Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,5 г, 9,6 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (1,48 г, 10,5 ммоль) в изопропаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолина (2,2 г, 71%).Example 8
A mixture of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (2.5 g, 9.6 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 1, but without water treatment) and 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (1 , 48 g, 10.5 mmol) in isopropanol (150 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool, the solid was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (2.2 g, 71%).

Т. пл. >250^oС.T. pl. > 250 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,15 (s, 3Н); 3,99 (s, 6H); 6,88 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,66 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.15 (s, 3H); 3.99 (s, 6H); 6.88 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 9.66 (s, 1H).

Элементный анализ: С₁₇Н₁₆N₃FО₃•1НСl•0,65С₃Н₈О.Elemental analysis: С ₁₇ Н ₁₆ N ₃ ФО ₃ • 1НСl • 0,65С ₃ Н ₈ О.

Найдено, %: С 56,3; Н 5,4; N 10,4. Found,%: C 56.3; H 5.4; N, 10.4.

Вычислено, %: С 56,3; Н 5,5; N 10,4. Calculated,%: C 56.3; H 5.5; N, 10.4.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 4-фтор-2-метилфенола (10 г, 79 ммоль) в 6% водном растворе гидроксида натрия при 0^oС в течение 30 минут добавляют метилхлорформиат (6,8 мл, 88 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Этилацетатный экстракт промывают водой (100 мл) и сушат (МgSO₄), растворитель выпаривают с получением 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,4 г, 78%) в виде масла.The starting material was prepared as follows:
To a solution of 4-fluoro-2-methylphenol (10 g, 79 mmol) in a 6% aqueous solution of sodium hydroxide at 0 ^{° C.} methyl chloroformate (6.8 ml, 88 mmol) is added over 30 minutes. The mixture was stirred for 2 hours and extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate extract was washed with water (100 ml) and dried (MgSO ₄ ), the solvent was evaporated to give 4-fluoro-2-methylphenylmethyl carbonate (11.4 g, 78%) as an oil.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,14 (s, 3Н); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1-7,25 (m, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.14 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 7.05 (m, 1H); 7.1-7.25 (m, 2H).

К раствору 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,34 г, 62 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6 мл) медленно добавляют смесь концентрированной азотной кислоты (6 мл) и концентрированной серной кислоты (6 мл) так, чтобы температура реакционной смеси была ниже 50^oС. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют смесь воды со льдом и осажденный продукт собирают фильтрованием. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями метиленхлорид: гексан, постепенно увеличивая их полярность, а затем смесью метанол:метиленхлорид (1:19), что дает 4-фтор-2-метил-5-нитрофенол (2,5 г, 22%) в виде твердого вещества.To a solution of 4-fluoro-2-methylphenylmethyl carbonate (11.34 g, 62 mmol) in concentrated sulfuric acid (6 ml), a mixture of concentrated nitric acid (6 ml) and concentrated sulfuric acid (6 ml) is slowly added so that the temperature of the reaction mixture was below 50 ^° C. The resulting mixture was stirred for 2 hours, then a mixture of water and ice was added and the precipitated product was collected by filtration. The crude product is purified by silica gel chromatography, eluting with methylene chloride: hexane mixtures, gradually increasing their polarity, and then with methanol: methylene chloride (1:19), to give 4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenol (2.5 g, 22 %) as a solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆, СD₃СO₂D) 2,31 (s, 3Н); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ , CD ₃ CO ₂ D) 2.31 (s, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.58 (d, 1H).

MS-ESI: 171 [МН]⁺.MS-ESI: 171 [MH] ⁺ .

Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (2,1 г, 13 ммоль), железного порошка (1 г, 18 ммоль) и сульфата железа (II) (1,5 г, 10 ммоль) в воде (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, нейтрализуют 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Этилацетатный экстракт сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают с получением 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (0,8 г, 47%) в виде твердого вещества.A mixture of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenol (2.1 g, 13 mmol), iron powder (1 g, 18 mmol) and iron (II) sulfate (1.5 g, 10 mmol) in water (40 ml) is heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool, neutralized with a 2 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate extract was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated to give 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (0.8 g, 47%) as a solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,94 (s, 3Н); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.94 (s, 3H); 4.67 (s, 2H); 6.22 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 8.68 (s, 1H).

MS-ESI: 142 [МН]⁺.MS-ESI: 142 [MH] ⁺ .

Пример 9
Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (76 мг, 0,28 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (40 мг, 0,28 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8) в изопропаноле (2,5 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (79 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.Example 9
A mixture of 4-chloro-6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline (76 mg, 0.28 mmol) and 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (40 mg, 0.28 mmol) (prepared analogously the starting material in example 8) in isopropanol (2.5 ml) was stirred and heated under reflux for 7 hours. The reaction mixture was allowed to cool, after which the precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to obtain 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride (79 mg , 66%) as a white solid.

Т. пл >275^oС.T. pl.> 275 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,19 (s, 3Н); 3,36 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H); 11,25 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.19 (s, 3H); 3.36 (s, 3H); 3.80 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.33 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.65 (br s, 1H); 11.25 (br s, 1H).

MS-ESI: 374 [MH]⁺.MS-ESI: 374 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃FO₄•1HCl.Elemental analysis: C ₁₉ H ₂₀ N ₃ FO ₄ • 1HCl.

Найдено, %: С 55,7; Н 4,8; N 10,1. Found,%: C 55.7; H 4.8; N, 10.1.

Вычислено, %: С 55,7; Н 5,2; N 10,3. Calculated,%: C 55.7; H 5.2; N, 10.3.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь этил 4-гидрокси-3-метоксибензоата (9,8 г, 50 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (8,46 мл, 90 ммоль) и карбоната калия (12,42 г, 90 ммоль) в ацетоне (60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться и твердые вещества удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества и остаток растирают в порошок с гексаном, что дает этил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат (11,3 г, 89%) в виде белого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
A mixture of ethyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate (9.8 g, 50 mmol), 2-bromoethyl methyl ether (8.46 ml, 90 mmol) and potassium carbonate (12.42 g, 90 mmol) in acetone (60 ml) heated under reflux for 30 hours. The resulting mixture was allowed to cool and the solids were removed by filtration, after which volatiles were evaporated from the filtrate and the residue was triturated with hexane to give ethyl 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoate (11.3 g, 89%) as a white solid.

Т. пл. 57-60^oС.T. pl. 57-60 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,31 (t, 3H); 3,29 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,68 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.31 (t, 3H); 3.29 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.68 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.28 (q, 2H); 7.06 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H).

MS-FAB: 255 [MН]⁺.MS-FAB: 255 [MH] ⁺ .

К перемешиваемой концентрированной азотной кислоте (75 мл) при 0^oС порциями добавляют этил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат (9,5 г, 37 ммоль). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 90 минут, затем ее разбавляют водой, экстрагируют метиленхлоридом, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с гексаном, что дает этил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоат (10,6 г, 95%) в виде оранжевого твердого вещества.Ethyl 3-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoate (9.5 g, 37 mmol) was added in portions to stirred concentrated nitric acid (75 ml) at 0 ^{° C.} The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for another 90 minutes, then it was diluted with water, extracted with methylene chloride, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was triturated with hexane to give ethyl 5-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) -2-nitrobenzoate (10.6 g, 95%) as an orange solid.

Т. пл. 68-69^oС.T. pl. 68-69 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,27 (t, 3Н); 3,30 (s, 3H); 3,69 (m, 2Н); 3,92 (s, 3Н); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2Н); 7,30 (s, 1H); 7,65 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.27 (t, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.69 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.25 (m, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.65 (s, 1H).

MS-CI: 300 [MH]⁺.MS-CI: 300 [MH] ⁺ .

Смесь этил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоата 10,24 г, 34 ммоль), циклогексена (30 мл) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (2,0 г), в метаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и разбавляют метиленхлоридом. Катализатор удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением этил 2-амино-5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоата (8,0 г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. К этому продукту добавляют формамид (80 мл) и нагревают смесь при температуре 170^oС в течение 18 часов. Примерно половину растворителя выпаривают в высоком вакууме и остаток оставляют на ночь для выстаивания. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат с получением 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,3 г, 62% в результате выполнения двух стадий) в виде серого твердого вещества.A mixture of ethyl 5-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) -2-nitrobenzoate 10.24 g, 34 mmol), cyclohexene (30 ml) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (2.0 g) in methanol (150 ml) is heated under reflux for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool and diluted with methylene chloride. The catalyst was removed by filtration, after which volatiles were evaporated from the filtrate. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give ethyl 2-amino-5-methoxy-4- (2-methoxyethoxy) benzoate (8.0 g) as a tan solid. Formamide (80 ml) was added to this product and the mixture was heated at a temperature of 170 ^{° C.} for 18 hours. About half of the solvent was evaporated under high vacuum and the residue was allowed to stand overnight. The solid product was collected by filtration, washed with ether and dried to give 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (5.3 g, 62% after two steps) as a gray solid substances.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,35 (s, 3Н); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3Н); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1Н); 12,03 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.35 (s, 3H); 3.74 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.26 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 12.03 (br s, 1H).

MS-CI: 251 [МН]⁺.MS-CI: 251 [MH] ⁺ .

К смеси 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,1 г, 20 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) добавляют ДМФ (0,5 мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, оставляют охлаждаться и выпаривают избыток тионилхлорида. Остаток суспендируют в метиленхлориде и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные экстракты сушат (MgSO₄). Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (2,8 г, 51%) в виде мелкозернистого белого твердого вещества.To a mixture of 6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (5.1 g, 20 mmol) in thionyl chloride (50 ml) was added DMF (0.5 ml). The mixture was stirred and refluxed for 3 hours, allowed to cool and the excess thionyl chloride was evaporated. The residue was suspended in methylene chloride and washed with aqueous sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with methylene chloride and the combined extracts dried (MgSO ₄ ). The crude product was recrystallized from methylene chloride / hexane to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline (2.8 g, 51%) as a fine white solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,37 (s, 3Н); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3Н); 4,37 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.37 (s, 3H); 3.77 (m, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.37 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 8.88 (s, 1H).

MS-CI: 269 [МН]⁺.MS-CI: 269 [MH] ⁺ .

Пример 10
Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (152 мг, 0,6 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 4-бром-2,6-дифторанилина (121 мг, 0,6 ммоль) в изопропаноле (7 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться, после чего твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолина (81 мг, 35%).Example 10
A mixture of 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (152 mg, 0.6 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 1, but without aqueous treatment) and 4-bromo-2,6-difluoroaniline (121 mg, 0, 6 mmol) in isopropanol (7 ml) was heated under reflux for 2 hours. The resulting mixture was allowed to cool, after which the solid was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to give 4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (81 mg, 35%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,0 (s•2, 3Н каждый); 7,2 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 11,8 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 4.0 (s · 2, 3H each); 7.2 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 8.2 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 11.8 (br s, 1H).

MS-ESI: 396 [MН]⁺.MS-ESI: 396 [MH] ⁺ .

Пример 11
Гидрохлорид 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (300 мг, 1,15 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (184 мг, 0,90 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (250 мг, 65%).Example 11
4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (300 mg, 1.15 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 1, but without aqueous treatment) and 2,4-difluoro-5-hydroxyaniline (184 mg, 0.90 mmol) in isopropanol (10 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool, after which the precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to obtain 4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (250 mg, 65%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,99 (s, 6H); 7,05 (dd, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.99 (s, 6H); 7.05 (dd, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.40 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.68 (s, 1H).

MS-ESI: 334 [MH]⁺.MS-ESI: 334 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₁₆Н₁₃N₃О₃F₂•1НСl.Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₃ N ₃ O ₃ F ₂ • 1HCl.

Найдено, %: С 51,8; Н 3,9; N 11,3. Found,%: C 51.8; H 3.9; N, 11.3.

Вычислено, %: С 52,0; Н 3,8; N 11,4. Calculated,%: C 52.0; H 3.8; N, 11.4.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 2,4-дифторфенола (25 г, 0,192 моль) и гидроксида натрия (8,1 г, 0,203 моль) в воде (140 мл) добавляют метилхлорформиат (16,35 мл, 0,173 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO₄) и выпаривают летучие вещества, что дает 2,4-дифтор-1-метоксикарбонилоксибензол (32 г, 89%).The starting material was prepared as follows:
To a solution of 2,4-difluorophenol (25 g, 0.192 mol) and sodium hydroxide (8.1 g, 0.203 mol) in water (140 ml) was added methyl chloroformate (16.35 ml, 0.173 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and the volatiles evaporated to give 2,4-difluoro-1-methoxycarbonyloxybenzene (32 g, 89%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,85 (s, 3Н); 7,64 (d, 2H); 7,72 (d, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.85 (s, 3H); 7.64 (d, 2H); 7.72 (d, 1H).

К охлажденной смеси 2,4-дифтор-1-метоксикарбонилоксибензола (5,0 г, 0,027 моль) в концентрированной серной кислоте (4 мл) медленно добавляют смесь концентрированной азотной кислоты (4 мл) и концентрированной серной кислоты (4 мл) так, чтобы температура реакции была ниже 30^oС. Полученную смесь перемешивают еще 3 часа и разбавляют смесью воды со льдом, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилокси-1-нитробензола (2,8 г, 45%).To a cooled mixture of 2,4-difluoro-1-methoxycarbonyloxybenzene (5.0 g, 0.027 mol) in concentrated sulfuric acid (4 ml), a mixture of concentrated nitric acid (4 ml) and concentrated sulfuric acid (4 ml) is slowly added so that the reaction temperature was below 30 ^o C. the resulting mixture was stirred for another 3 hours and diluted with a mixture of ice water, after which the precipitated product was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 2,4-difluoro-5-methoxycarbonyloxy-1-nitrobenzene (2, 8 g, 45%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,85 (s, 3Н); 7,97 (dd, 1H); 8,44 (dd, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.85 (s, 3H); 7.97 (dd, 1H); 8.44 (dd, 1H).

Смесь 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилокси-1-нитробензола (2,7 г, 0,012 моль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (500 мг), в этаноле (20 мл) и этилацетате (10 мл) в течение 4 часов перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и растворитель выпаривают с получением 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилоксианилина (2,3 г, 97%). A mixture of 2,4-difluoro-5-methoxycarbonyloxy-1-nitrobenzene (2.7 g, 0.012 mol) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (500 mg) in ethanol (20 ml) and ethyl acetate (10 ml) for 4 hours, stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 1 ATM. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was evaporated to obtain 2,4-difluoro-5-methoxycarbonyloxyaniline (2.3 g, 97%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,82 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.82 (s, 3H); 5.20 (s, 2H); 6.65 (dd, 1H); 7.20 (dd, 1H).

MS-ESI: 204 [МН]⁺.MS-ESI: 204 [MH] ⁺ .

К раствору 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилоксианилина (2,0 г, 9,85 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (20 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и выпаривают большую часть органических летучих веществ. Водный остаток нейтрализуют до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель, что дает 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (1,2 г, 85%).To a solution of 2,4-difluoro-5-methoxycarbonyloxyaniline (2.0 g, 9.85 mmol) in ethanol (100 ml) was added a concentrated aqueous solution of ammonia (20 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and most of the organic volatiles were evaporated. The aqueous residue was neutralized to pH 7 and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with water, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated, yielding 2,4-difluoro-5-hydroxyaniline (1.2 g, 85%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,78 (s, 2H); 6,34 (t, 1H); 6,87 (t, 1H); 9,23 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 4.78 (s, 2H); 6.34 (t, 1H); 6.87 (t, 1H); 9.23 (s, 1H).

MS-ESI: 145 [MН]⁺.MS-ESI: 145 [MH] ⁺ .

Пример 12
6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (200 мг, 0,8 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 9) и ДМФ (0,1 мл) в тионилхлориде (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растворяют в изопропаноле (15 мл), добавляют 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (128 мг, 0,88 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 11) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (83 мг, 28%).Example 12
6-Methoxy-7- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (200 mg, 0.8 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 9) and DMF (0.1 ml) in thionyl chloride ( 20 ml) is heated under reflux for 2 hours. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The residue was dissolved in isopropanol (15 ml), 2,4-difluoro-5-hydroxyaniline (128 mg, 0.88 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 11) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Then the reaction mixture was allowed to cool, the precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to obtain 4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride (83 mg, 28%) )

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,35 (s, 3Н); 3,77 (t, 2H); 4,00 (s, 3Н); 4,30 (t, 2H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,40 (t, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (d, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.35 (s, 3H); 3.77 (t, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.30 (t, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.40 (t, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.78 (d, 2H).

MS-ESI: 378 [MH]⁺.MS-ESI: 378 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₈H₁₇N₃O₄F₂•1HCl.Elemental analysis: C ₁₈ H ₁₇ N ₃ O ₄ F ₂ • 1HCl.

Найдено, %: С 51,8; Н 4,2; N 10,1. Found,%: C 51.8; H 4.2; N, 10.1.

Вычислено, %: С 52,2; Н 4,4; N 10,2. Calculated,%: C 52.2; H 4.4; N, 10.2.

Пример 13
Смесь 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (133 мг, 0,27 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (50 мг), в этилацетате (8 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм при комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, большую часть растворителя выпаривают и к остатку добавляют гексан. Осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат с получением 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (16 мг, 15%).Example 13
A mixture of 7- (2-acetoxyethoxy) -4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (133 mg, 0.27 mmol) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (50 mg ), in ethyl acetate (8 ml), stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 1 ATM at room temperature for 18 hours. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth, most of the solvent was evaporated, and hexane was added to the residue. The precipitated product was collected by filtration and dried to give 7- (2-acetoxyethoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (16 mg, 15%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,05 (s, 3Н); 2,13 (s, 3Н); 3,91 (s, 3Н); 4,3-4,4 (m, 4H); 6,90 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,15 (s, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.05 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.3-4.4 (m, 4H); 6.90 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.15 (s, 2H).

MS-ESI: 402 [МН]⁺.MS-ESI: 402 [MH] ⁺ .

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (4,69 г, 27 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8), бензилбромида (3,59 мл, 30 ммоль) и карбоната калия (7,58 г, 55 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревают при температуре 80^oС в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, разбавляют водой и перемешивают в течение 15 минут. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5-бензилокси-2-фтор-4-метил-1-нитробензола (6,4 г, 89%).The starting material was prepared as follows:
A mixture of 4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenol (4.69 g, 27 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 8), benzyl bromide (3.59 ml, 30 mmol) and potassium carbonate (7.58 g, 55 mmol) in DMF (100 ml) is heated at a temperature of 80 ^o C for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with water and stirred for 15 minutes. The precipitated product was collected by filtration, washed with water and dried to give 5-benzyloxy-2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene (6.4 g, 89%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,28 (s, 3Н); 5,22 (s, 2H); 7,3-7,5 (m, 6H); 7,70 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.28 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 7.3-7.5 (m, 6H); 7.70 (s, 1H).

К суспензии никелевого катализатора Ренея (75 мг) и гидразингидрата (465 мл, 9,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют 5-бензилокси-2-фтор-4-метил-1-нитробензол (500 мг, 1,9 ммоль) в метаноле (10 мл) и нагревают с обратным холодильником. Смесь оставляют при температуре кипения с обратным холодильником на 15 минут, после чего нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через диатомовую землю. Фильтр промывают метанолом и из фильтрата выпаривают растворитель, что дает 5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилин (440 мг, 99%). To a suspension of Raney nickel catalyst (75 mg) and hydrazine hydrate (465 ml, 9.5 mmol) in methanol (10 ml) was added 5-benzyloxy-2-fluoro-4-methyl-1-nitrobenzene (500 mg, 1.9 mmol ) in methanol (10 ml) and heated under reflux. The mixture was left at reflux for 15 minutes, after which insoluble materials were removed by filtration through diatomaceous earth. The filter was washed with methanol and the solvent was evaporated from the filtrate to give 5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylaniline (440 mg, 99%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,02 (s, 3Н); 4,88 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,3-7,5 (m, 5Н).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ) 2.02 (s, 3H); 4.88 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 6.44 (d, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.3-7.5 (m, 5H).

Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,0 г) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4), уксусного ангидрида (200 мл), ацетата натрия (12 г), катализатора, такого как 10% палладий на угле (1,5 г), в толуоле (100 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между смесью этилацетата (500 мл), метанола (20 мл) и воды (300 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с гексаном, что дает 7-ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,1 г, 27%).A mixture of 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (5.0 g) (obtained analogously to the starting material in Example 4), acetic anhydride (200 ml), sodium acetate (12 g), catalyst, such as 10% palladium on charcoal (1.5 g) in toluene (100 ml) is stirred in a hydrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was partitioned between a mixture of ethyl acetate (500 ml), methanol (20 ml) and water (300 ml). The organic phase was separated, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was triturated with hexane to give 7-acetoxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.1 g, 27%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,29 (s, 3Н); 3,84 (s, 3H); 7,42 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,1 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.29 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.42 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.1 (br s, 1H).

MS-ESI: 235 [МН]⁺.MS-ESI: 235 [MH] ⁺ .

Смесь 7-ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,69 г, 7,2 ммоль), тионилхлорида (50 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. К остатку добавляют 5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилин (1,8 г, 7,8 ммоль) в изопропаноле (50 мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют гексан и осажденный продукт собирают фильтрованием, что дает 7-ацетокси-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин (1,34 г, 43%).A mixture of 7-acetoxy-6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.69 g, 7.2 mmol), thionyl chloride (50 ml) and DMF (3 drops) was heated under reflux for 2 hours. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The residue was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was separated, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. To the residue was added 5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylaniline (1.8 g, 7.8 mmol) in isopropanol (50 ml) and the resulting mixture was heated under reflux for 2 hours. The mixture was allowed to cool, hexane was added and the precipitated product was collected by filtration to give 7-acetoxy-4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (1.34 g, 43%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,24 (s, 3Н); 2,38 (s, 3H); 4,00 (s, 3Н); 5,10 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.24 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.10 (s, 2H); 7.1-7.5 (m, 7H); 7.75 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.77 (s, 1H).

К раствору 7-ацетокси-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (1,5 г, 3,4 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и выпаривают большую часть органических летучих веществ. Добавляют воду, после чего осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,2 г, 89%), который используют без дальнейшего исследования. To a solution of 7-acetoxy-4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (1.5 g, 3.4 mmol) in methanol (100 ml) was added a concentrated aqueous solution of ammonia (25 ml ) The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and most of the organic volatiles were evaporated. Water was added, after which the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give 4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (1.2 g, 89%), which was used without further research.

Смесь 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (440 мг, 1 ммоль), 2-бромэтанола (77 мл, 1 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревают при температуре 50^oС в течение 1 часа, добавляют дополнительное количество 2-бромэтанола (42 мл, 0,6 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) и выдерживают смесь при температуре 50^oС в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют 2 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (МgSO₄), растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок с эфиром и гексаном, что дает 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин (200 мг, 41%).A mixture of 4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (440 mg, 1 mmol), 2-bromoethanol (77 ml, 1 mmol) and potassium carbonate (150 mg, 1 , 1 mmol) in DMF (5 ml) is heated at a temperature of 50 ^o C for 1 hour, add an additional amount of 2-bromoethanol (42 ml, 0.6 mmol) and potassium carbonate (150 mg, 1.1 mmol) the mixture at a temperature of 50 ^o C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water, neutralized with a 2 M hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The extracts were dried (MgSO ₄ ), the solvent was evaporated and the residue was triturated with ether and hexane to give 4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline (200 mg, 41%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 3,80 (t, 2H); 3,94 (s, 3Н); 4,14 (t, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,05-7,2 (m, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,20 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.21 (s, 3H); 3.80 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.14 (t, 2H); 4.90 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 7.05-7.2 (m, 2H); 7.25-7.45 (m, 5H); 7.79 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.20 (s, 1H).

К смеси 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (233 мг, 0,52 ммоль), триэтиламина (80 мл, 0,57 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (5 мг) в этилацетате (50 мл) добавляют уксусный ангидрид (55 мл, 0,58 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и добавляют воду, после чего органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат (MgSO₄). Большую часть растворителя выпаривают и добавляют гексан. Осажденный продукт собирают фильтрованием с получением 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (110 мг, 43%).To a mixture of 4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline (233 mg, 0.52 mmol), triethylamine (80 ml, 0.57 mmol) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (5 mg) in ethyl acetate (50 ml), acetic anhydride (55 ml, 0.58 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and water was added, after which the organic layer was separated, washed with water and brine, and dried (MgSO ₄ ). Most of the solvent was evaporated and hexane was added. The precipitated product was collected by filtration to obtain 7- (2-acetoxyethoxy) -4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (110 mg, 43%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,03 (s, 3Н); 2,22 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,3-4,4 (m, 4H); 5,08 (s, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,3-7,45 (m, 5H); 7,80 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,42 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.03 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.3-4.4 (m, 4H); 5.08 (s, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.3-7.45 (m, 5H); 7.80 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.42 (s, 1H).

Пример 14
Смесь 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (150 мг, 0,33 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 13) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (20 мг), в этилацетате (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 18 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, большую часть растворителя выпаривают и к остатку добавляют гексан. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (50 мг, 41%).Example 14
A mixture of 4- (5-benzyloxy-2-fluoro-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline (150 mg, 0.33 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 13) and a catalyst such as 10% palladium on charcoal (20 mg), in ethyl acetate (8 ml) was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere under a pressure of 1 ATM for 18 hours. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth, most of the solvent was evaporated, and hexane was added to the residue. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline (50 mg, 41%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,14 (s, 3H); 3,80 (q, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 4,90 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 9,37 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.14 (s, 3H); 3.80 (q, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.15 (t, 2H); 4.90 (t, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 9.37 (s, 1H).

MS-ESI: 360 [МН]⁺.MS-ESI: 360 [MH] ⁺ .

Пример 15
Гидрохлорид 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (210 мг, 0,8 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и гидрохлорид 4-хлор-2,6-дифторанилина (177 мг, 0,89 ммоль) в изопропаноле (8 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют гексан и осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолина (45 мг, 16%).Example 15
4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (210 mg, 0.8 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 1, but without aqueous treatment) and 4-chloro-2,6-difluoroaniline hydrochloride (177 mg, 0, 89 mmol) in isopropanol (8 ml) was heated under reflux for 2 hours. Then the reaction mixture was allowed to cool, hexane was added and the precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and dried to obtain 4- (4-chloro-2,6-difluoroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (45 mg, 16%).

Т. пл. >250^oС.T. pl. > 250 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,00 (s, 3Н); 4,01 (s, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ) 4.00 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.35 (s, 1H); 7.63 (d, 2H); 8.22 (s, 1H); 8.81 (s, 1H).

MS-ESI: 352 [MH]⁺.MS-ESI: 352 [MH] ⁺ .

Исходное вещество получено следующим образом:
К трет-бутилату калия (31,8 г, 283 ммоль) в ДМФ (500 мл) при температуре -25^oС в течение 30 минут добавляют раствор 3,5-дифторнитробензола (20 г, 126 ммоль) и этилдихлорацетата (15,8 мл, 129 ммоль) в ДМФ (60 мл). Смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -25^oС и выливают в смесь льда (600 г) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (500 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат (MgSO₄), после чего растворитель выпаривают с получением этил 2-хлор-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)этаноата (34 г, 97%).The starting material was prepared as follows:
To a potassium tert-butylate (31.8 g, 283 mmol) in DMF (500 ml) at a temperature of -25 ^{° C.} , a solution of 3,5-difluoronitrobenzene (20 g, 126 mmol) and ethyl dichloroacetate (15.8) is added over 30 minutes ml, 129 mmol) in DMF (60 ml). The mixture is stirred for 15 minutes at a temperature of -25 ^o C and poured into a mixture of ice (600 g) and a 2 M solution of hydrochloric acid (500 ml). The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate, the combined extracts washed with water and sodium bicarbonate solution and dried (MgSO ₄ ), after which the solvent was evaporated to give ethyl 2-chloro-2- (2,6-difluoro-4-nitrophenyl) ethanoate (34 g, 97 %).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,15 (t, 3H); 4,1-4,3 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 8,17 (d, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.15 (t, 3H); 4.1-4.3 (m, 2H); 6.44 (s, 1H); 8.17 (d, 2H).

К раствору этил 2-хлор-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)этаноата (34,86 г, 125 ммоль) в этаноле (300 мл) при 5^oС в течение 5 минут добавляют 2,5 М водный раствор гидроксида натрия (300 мл) так, чтобы температура реакции была ниже 25^oС. Смесь охлаждают до 18^oС и добавляют 30% перекись водорода (40 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 20^oС в течение 2,5 часов и добавляют сульфит натрия, пока проба на перекись не становится отрицательной, затем ее подкисляют до рН 1 6М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты снова экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водные экстракты подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSO₄) и растворитель выпаривают с получением 2,6-дифтор-4-нитробензойной кислоты (4,89 г, 19%).To a solution of ethyl 2-chloro-2- (2,6-difluoro-4-nitrophenyl) ethanoate (34.86 g, 125 mmol) in ethanol (300 ml) at 5 ^{° C.} over 5 minutes add 2.5 M aqueous a solution of sodium hydroxide (300 ml) so that the reaction temperature was below 25 ^° C. The mixture was cooled to 18 ^{° C.} and 30% hydrogen peroxide (40 ml) was added. The resulting mixture was stirred at a temperature of 20 ^o C for 2.5 hours and sodium sulfite was added until the sample for peroxide became negative, then it was acidified to pH 1 with a 6M hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were again extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate, the aqueous extracts were acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extracts were dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated to give 2,6-difluoro-4-nitrobenzoic acid (4.89 g, 19%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 8,14 (d, 2H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ) 8.14 (d, 2H).

Смесь 2,6-дифтор-4-нитробензойной кислоты (2,5 г, 12 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (500 мг), в этаноле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 3 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, фильтр промывают этанолом и растворитель выпаривают с получением 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (3,8 г, 91%). A mixture of 2,6-difluoro-4-nitrobenzoic acid (2.5 g, 12 mmol) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (500 mg) in ethanol (150 ml) was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere under pressure 1 atm for 3 hours. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth, the filter was washed with ethanol and the solvent was evaporated to give 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid (3.8 g, 91%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 6,12 (d, 2H); 6,28 (s, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 6.12 (d, 2H); 6.28 (s, 2H).

MS-ESI: 174 [МН]⁺.MS-ESI: 174 [MH] ⁺ .

К суспензии 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (550 мг, 3,18 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) при температуре 15^oС в течение 15 минут добавляют раствор нитрита натрия (220 мг, 3,18 ммоль) в концентрированной серной кислоте (2 мл). Смесь перемешивают при температуре 15^oС в течение 1 часа, нагревают до 90^oС и выливают в раствор хлорида меди (I) (800 мг) в концентрированной хлористоводородной кислоте (11 мл) при температуре 95^oС. Полученную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение 45 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, органические экстракты сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель, что дает 4-хлор-2,6-дифторбензойную кислоту (600 мг, 98%).To a suspension of 4-amino-2,6-difluorobenzoic acid (550 mg, 3.18 mmol) in acetic acid (6 ml) at a temperature of 15 ^{° C.} , a solution of sodium nitrite (220 mg, 3.18 mmol) is added over 15 minutes in concentrated sulfuric acid (2 ml). The mixture was stirred at a temperature of 15 ^{° C.} for 1 hour, heated to 90 ^{° C.} and poured into a solution of copper (I) chloride (800 mg) in concentrated hydrochloric acid (11 ml) at a temperature of 95 ^° C. The resulting mixture was heated at a temperature of 95 ^o C for 45 minutes and allowed to cool, then it was diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic extracts were dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated to give 4-chloro-2,6-difluorobenzoic acid (600 mg, 98%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 7,50 (d, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 7.50 (d, 2H).

MS-ESI: 192 [МН]⁺.MS-ESI: 192 [MH] ⁺ .

К раствору дифенилфосфорилазида (737 мг, 3 ммоль) в трет-бутаноле (8 мл) добавляют 4-хлор-2,6-дифторбензойную кислоту (500 мг, 2,6 ммоль) и триэтиламин (477 мл, 6 ммоль) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (MgSO₄) и очищают хроматографией на колонках, элюируя все более полярными смесями этиленхлорид:гексан:метанол (от 1:1:0 до 95:0:5), что дает N-трет-бутоксикарбонил-4-хлор-2,6-дифторанилин (170 мг, 25%).To a solution of diphenylphosphoryl azide (737 mg, 3 mmol) in tert-butanol (8 ml) was added 4-chloro-2,6-difluorobenzoic acid (500 mg, 2.6 mmol) and triethylamine (477 ml, 6 mmol) and the resulting mixture heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried (MgSO ₄ ) and purified by column chromatography, eluting with increasingly polar mixtures of ethylene chloride: hexane: methanol (1: 1: 0 to 95: 0: 5), which afforded N-tert- butoxycarbonyl-4-chloro-2,6-difluoroaniline (170 mg, 25%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,41 (s, 9Н); 7,39 (d, 2H); 8,86 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.41 (s, 9H); 7.39 (d, 2H); 8.86 (s, 1H).

К N-трет-бутоксикарбонил-4-хлор-2,6-дифторанилину (330 мг, 1,3 ммоль) добавляют насыщенный раствор хлороводорода в этилацетате (4 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирают фильтрованием с получением гидрохлорида 4-хлор-2,6-дифторанилина (140 мг, 56%). A saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (4 ml) was added to N-tert-butoxycarbonyl-4-chloro-2,6-difluoroaniline (330 mg, 1.3 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was collected by filtration to obtain 4-chloro-2,6-difluoroaniline hydrochloride (140 mg, 56%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 6,12 (s, 2H); 7,08 (d, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 6.12 (s, 2H); 7.08 (d, 2H).

Пример 16
Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (370 мг, 1,16 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К твердому остатку добавляют раствор 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (220 мг, 1,56 ммоль) в изопропаноле (10 мл), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат. Неочищенный твердый продукт обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия с получением суспензии, после чего продукт вновь собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (140 мг, 27%).Example 16
A mixture of 6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (370 mg, 1.16 mmol), thionyl chloride (5 ml) and DMF (3 drops) was heated under reflux for 2 hours and left to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. A solution of 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (220 mg, 1.56 mmol) in isopropanol (10 ml) was added to the solid residue, the resulting mixture was heated under reflux for 2 hours and allowed to cool. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried. The crude solid product is treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate to obtain a suspension, after which the product is again collected by filtration and purified by column chromatography eluting with a methylene chloride: methanol mixture (9: 1), which gives 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4- methylanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (140 mg, 27%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,0 (m, 2H); 2,15 (s, 3Н); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,55 (br t, 4H); 3,90 (s, 3Н); 4,20 (t, 2H); 6,85-6,95 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,20 (s, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.0 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.35-2.55 (m, 6H); 3.55 (br t, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.20 (t, 2H); 6.85-6.95 (m, 2H); 7.10 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.20 (s, 2H).

Элементный анализ: С₂₃Н₂₇N₄O₄F.Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₇ N ₄ O ₄ F.

Найдено, %: С 62,2; Н 6,1; N 12,4. Found,%: C 62.2; H 6.1; N, 12.4.

Вычислено, %: С 62,4; Н 6,2; N 12,7. Calculated,%: C 62.4; H 6.2; N, 12.7.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору фенола (1,26 г, 13,3 ммоль) в сухом 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) добавляют гидрид натрия (400 мг 80% суспензии в парафиновом масле, 13,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (1,6 г, 5,3 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) и реакционную смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (3•100 мл). Объединенные экстракты промывают 2 М раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 7-бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (1,6 г, 84%) в виде желтоватого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
To a solution of phenol (1.26 g, 13.3 mmol) in dry 1-methyl-2-pyrrolidinone (20 ml) was added sodium hydride (400 mg of an 80% suspension in paraffin oil, 13.3 mmol) and the resulting mixture was stirred in for 10 minutes. Then 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline (1.6 g, 5.3 mmol) was added (obtained analogously to the starting material in Example 4, but with aqueous work-up) and the reaction mixture was heated at a temperature of 110 ^{° C.} for 2 hours. The mixture was allowed to cool, water was added and extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined extracts were washed with a 2 M sodium hydroxide solution, water and brine. Removal of the solvent under reduced pressure afforded 7-benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.6 g, 84%) as a yellowish solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,98 (s, 3Н); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.98 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.25-7.6 (m, 11H); 7.60 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).

MS-ESI: 300 [МН]⁺.MS-ESI: 300 [MH] ⁺ .

7-Бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (160 мг, 0,44 ммоль) в ТФУ (3 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (105 мг, 88%). 7-Benzyloxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (160 mg, 0.44 mmol) in TFA (3 ml) was heated under reflux for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The precipitated product was collected by filtration, washed with water and dried to give 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (105 mg, 88%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,00 (s, 3Н); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3Н); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ) 4.00 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.4-7.55 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 10.73 (s, 1H).

MS-ESI: 269 [МН]⁺.MS-ESI: 269 [MH] ⁺ .

К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0 г, 3,7 ммоль) и карбонату калия (2,6 г, 18,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 4-(3-хлорпропил)морфолин (0,9 г, 4,5 ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736). Смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 4 часов и оставляют охлаждаться. Твердые вещества удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (96:4), что дает 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолин (1,0 г, 68%).To 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.0 g, 3.7 mmol) and potassium carbonate (2.6 g, 18.8 mmol) in DMF (30 ml) was added 4- (3-chloropropyl ) morpholine (0.9 g, 4.5 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736). The mixture was heated at 110 ^{° C.} for 4 hours and allowed to cool. Solids are removed by filtration, after which volatiles are evaporated from the filtrate. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (96: 4), to give 6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) -4-phenoxyquinazoline (1.0 g, 68%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,0 (m, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,6 (br s, 4H); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2H); 7,25-7,35 (m, 3Н); 7,40 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.0 (m, 2H); 2.35-2.55 (m, 6H); 3.6 (br s, 4H); 3.95 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.45-7.55 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 8.50 (s, 1H).

MS-ESI: 396 [МН]⁺.MS-ESI: 396 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолина (980 мг, 2,48 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (25 мл) нагревают при температуре 100^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и полученный продукт экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель, что дает 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (750 мг, 95%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.A mixture of 6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) -4-phenoxyquinazoline (980 mg, 2.48 mmol) and a 2 M hydrochloric acid solution (25 ml) was heated at 100 ^{° C.} for 2 hours and allowed to cool. The solution was made basic with solid sodium bicarbonate and the resulting product was extracted with methylene chloride. The organic phase is passed through phase separating paper and the solvent is evaporated, giving 6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (750 mg, 95%) as a pale brown solid, which is used without further purification.

MS-ESI: 320 [МН]⁺.MS-ESI: 320 [MH] ⁺ .

Пример 17
Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (370 мг, 1,16 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 16), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К твердому остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (210 мг, 1,30 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (10 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее разбавляют ацетоном и осадок собирают фильтрованием. Сырой твердый продукт суспендируют в водном растворе бикарбоната натрия, снова собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол: аммиак (100:10:1), что дает 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилин)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (160 мг, 30%).Example 17
A mixture of 6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (370 mg, 1.16 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 16), thionyl chloride (5 ml) and DMF (3 drops) are heated under reflux for 2 hours and allowed to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. To the solid residue was added a solution of 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (210 mg, 1.30 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in isopropanol (10 ml). The resulting mixture was heated under reflux for 2 hours and allowed to cool, after which it was diluted with acetone and the precipitate was collected by filtration. The crude solid was suspended in an aqueous sodium bicarbonate solution, collected again by filtration, and purified by column chromatography eluting with methylene chloride: methanol: ammonia (100: 10: 1) to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline ) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (160 mg, 30%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,0 (m, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,15 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.0 (m, 2H); 2.35-2.55 (m, 6H); 3.6 (t, 4H); 3.95 (s, 3H); 4.15 (t, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 10.15 (s, 1H).

MS-ESI: 463 [MH]⁺.MS-ESI: 463 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₂H₂₄N₄O₄FCl.Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₄ N ₄ O ₄ FCl.

Найдено, %: С 57,1; Н 5,3; N 12,0. Found,%: C 57.1; H 5.3; N, 12.0.

Вычислено, %: С 57,1; Н 5,2; N 12,1. Calculated,%: C 57.1; H 5.2; N, 12.1.

Пример 18
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолину (0,8 г, 2,8 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилину (0,44 г, 3,12 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 8) в изопропаноле (25 мл) добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (3,1 мл, 3,1 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную суспензию разбавляют ацетоном, осадок собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8: 1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин (580 мг, 52%).Example 18
To 4-chloro-6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline (0.8 g, 2.8 mmol) and 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (0.44 g, 3.12 mmol ) (obtained analogously to the starting material in Example 8) in isopropanol (25 ml) add 1 M ether solution of hydrogen chloride (3.1 ml, 3.1 mmol). The mixture was refluxed for 2 hours and allowed to cool. The resulting suspension was diluted with acetone, the precipitate was collected by filtration and purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol: ammonia (100: 8: 1), which afforded 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy -7- (2-methylthioethoxy) quinazoline (580 mg, 52%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,15 (s, 3Н); 2,23 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 3,95 ((s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,33 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.15 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.94 (t, 2H); 3.95 ((s, 3H); 4.33 (t, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.83 ( s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.33 (s, 1H).

MS-ESI: 390 [МН]⁺.MS-ESI: 390 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃O₃FS•0,5H₂O.Elemental analysis: C ₁₉ H ₂₀ N ₃ O ₃ FS • 0.5H ₂ O.

Найдено, %: С 57,4; Н 5,1; N 10,5. Found,%: C 57.4; H 5.1; N, 10.5.

Вычислено, %: С 57,3; Н 5,3; N 10,5. Calculated,%: C 57.3; H 5.3; N, 10.5.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (2,25 г, 8,4 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (6,0 г, 43,4 ммоль) в ДМФ (70 мл) добавляют 2-хлорэтилметилсульфид (1,2 г, 10,9 ммоль). Смесь нагревают при температуре 110^oС и оставляют охлаждаться, после чего ее фильтруют и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (96: 4), что дает 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-4-феноксихиназолин (1,55 г, 54%).The starting material was prepared as follows:
To 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (2.25 g, 8.4 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 16) and potassium carbonate (6.0 g, 43.4 mmol) in DMF (70 ml) 2-chloroethyl methyl sulfide (1.2 g, 10.9 mmol) was added. The mixture is heated at a temperature of 110 ^{° C.} and allowed to cool, after which it is filtered and volatiles are evaporated from the filtrate. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (96: 4), to give 6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) -4-phenoxyquinazoline (1.55 g, 54%).

Смесь 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-4-феноксихиназолина (1,5 г, 4,4 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (25 мл) нагревают при температуре 100^oС в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться и, перемешивая, добавляют метилен-хлорид, что дает белый осадок. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и метиленхлоридом и сушат с получением гидрохлорида 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,1 г, 83%).A mixture of 6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) -4-phenoxyquinazoline (1.5 g, 4.4 mmol) and a 2 M hydrochloric acid solution (25 ml) was heated at 100 ^{° C.} for 2 hours. The mixture was allowed to cool and methylene chloride was added while stirring, giving a white precipitate. The precipitate was collected by filtration, washed with water and methylene chloride and dried to obtain 6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one hydrochloride (1.1 g, 83%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 2,94 (t, 2H); 3,92 (s, 3Н); 4,30 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.22 (s, 3H); 2.94 (t, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.30 (t, 2H); 7.36 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 8.80 (s, 1H).

MS-ESI: 267 [МН]⁺.MS-ESI: 267 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₂H₁₄N₂O₃S•1HCl.Elemental analysis: C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O ₃ S • 1HCl.

Найдено, %: С 46,4; Н 5,2; N 8,8. Found,%: C 46.4; H 5.2; N, 8.8.

Вычислено, %: С 47,6; Н 5,0; N 9,3. Calculated,%: C 47.6; H 5.0; N, 9.3.

Смесь 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,07 г, 4,0 ммоль), тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (4 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Твердый остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлорида, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу пропускают через фазоотделяющую бумагу и растворитель выпаривают с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолина (810 мг, 71%). A mixture of 6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.07 g, 4.0 mmol), thionyl chloride (20 ml) and DMF (4 drops) is heated under reflux in for 2 hours and left to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The solid residue was partitioned between an aqueous solution of sodium bicarbonate and methylene chloride, the organic phase was separated and washed with brine. The organic phase was then passed through phase separating paper and the solvent was evaporated to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline (810 mg, 71%).

MS-ESI: 285 [МН]⁺.MS-ESI: 285 [MH] ⁺ .

Примеры 19 и 20
К раствору 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолина (485 мг, 1,2 ммоль) (полученного так, как описано в примере 18) в метиленхлориде (90 мл) и ДМА (6 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (мокрая, 50-60%, 500 мг). Через 2 часа добавляют еще 2 порции 3-хлорпероксибензойной кислоты (всего 160 мг). Проверяют, не остался ли в смеси окислитель, и выпаривают летучие вещества. Два продукта разделяют хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин (94 мг, 19%).Examples 19 and 20
To a solution of 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline (485 mg, 1.2 mmol) (prepared as described in Example 18) in methylene chloride (90 ml) and DMA (6 ml) add 3-chloroperoxybenzoic acid (wet, 50-60%, 500 mg). After 2 hours, add another 2 servings of 3-chloroperoxybenzoic acid (160 mg total). Check if the oxidizing agent remains in the mixture, and volatiles are evaporated. The two products were separated by column chromatography, eluting with a 9: 1 methylene chloride: methanol mixture to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (methylsulfonyl) ethoxy) quinazoline (94 mg, 19%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,15 (s, 3Н); 3,18 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,50 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.15 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 3.70 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.50 (t, 2H); 6.92 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 9.30 (s, 1H).

MS-ESI: 422 [МН]⁺.MS-ESI: 422 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃O₅SF•0,5H₂O.Elemental analysis: C ₁₉ H ₂₀ N ₃ O ₅ SF • 0.5H ₂ O.

Найдено, %: С 53,0; Н 4,9; N 9,7. Found,%: C 53.0; H 4.9; N, 9.7.

Вычислено, %: С 53,0; Н 4,9; N 9,8
и 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин (120 мг, 25%).Calculated,%: C 53.0; H 4.9; N 9.8
and 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) quinazoline (120 mg, 25%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,53 (m, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.16 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.53 (m, 2H); 6.92 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 9.27 (s, 1H); 9.30 (s, 1H).

MS-ESI: 406 [МН]⁺.MS-ESI: 406 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₉H₂₀N₃O₄F.Elemental analysis: C ₁₉ H ₂₀ N ₃ O ₄ F.

Найдено, %: С 55,5; Н 5,0; N 10,0. Found,%: C 55.5; H 5.0; N, 10.0.

Вычислено, %: С 56,0; Н 5,4; N 10,3. Calculated,%: C 56.0; H 5.4; N, 10.3.

Пример 21
Смесь 6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (260 мг, 0,90 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (160 мг, 1,0 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляют охлаждаться. Смесь разбавляют ацетоном, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолина (381 мг, 83%).Example 21
A mixture of 6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (260 mg, 0.90 mmol), thionyl chloride (5 ml) and DMF (2 drops) is heated reflux for 45 minutes and allow to cool. Excess thionyl chloride is evaporated and the residue is subjected to azeotropic distillation with toluene. To the residue is added a solution of 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (160 mg, 1.0 mmol) (described in European 61741 A2) in isopropanol (5 ml), after which the resulting mixture was heated under reflux for 1 hour and allowed to cool. m, the solid product is collected by filtration, washed with acetone and dried to obtain 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline hydrochloride ( 381 mg, 83%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,85-2,15 (br m, 4H); 3,20 (br s, 2H); 3,5-3,7 (br m, 4H); 4,05 (s, 3Н); 4,65 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,35 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.85-2.15 (br m, 4H); 3.20 (br s, 2H); 3.5-3.7 (br m, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.65 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.5 (m, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 10.5 (br s, 1H); 11.35 (br s, 1H); 11.75 (br s, 1H).

MS-ESI: 433 [МН]⁺.MS-ESI: 433 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₄O₃ClF•2HCl•0,17 изопропанол.Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₂ N ₄ O ₃ ClF • 2HCl • 0.17 isopropanol.

Найдено, %: С 49,7; Н 5,0; N 10,6. Found,%: C 49.7; H 5.0; N, 10.6.

Вычислено, %: С 50,1; Н 5,0; N 10,9. Calculated,%: C 50.1; H 5.0; N, 10.9.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0 г, 3,7 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (3,9 г, 28,3 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 1-(2-хлорэтил)пирролидингидрохлорид (1,27 г, 7,5 ммоль). Смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 4 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее фильтруют и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1), с получением масла, которое растирают в порошок с этилацетатом, что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин (200 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
To 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.0 g, 3.7 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 16) and potassium carbonate (3.9 g, 28.3 mmol) in DMF (30 ml) add 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride (1.27 g, 7.5 mmol). The mixture is heated at a temperature of 110 ^{° C.} for 4 hours and left to cool, after which it is filtered and volatiles are evaporated from the filtrate. The residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol: ammonia (100: 8: 1) to give an oil which was triturated with ethyl acetate to give 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2- (pyrrolidine- 1-yl) ethoxy) quinazoline (200 mg, 15%) as a white solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,65 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 2,85 (t, 2Н); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2Н); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,50 (m, 2Н); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.65 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.85 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.38 (s, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 8.5 (s, 1H).

MS-ESI: 366 [МН]⁺.MS-ESI: 366 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси) хиназолина (565 мг, 1,55 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (5 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 90 минут и оставляют охлаждаться. Полученный раствор нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают воду. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол: аммиак (100:8:1), что дает 6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (480 мг). Это вещество используют без дальнейшего исследования.A mixture of 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline (565 mg, 1.55 mmol) and a 2 M solution of hydrochloric acid (5 ml) is heated at a temperature of 90 ^o C in for 90 minutes and left to cool. The resulting solution was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and water was evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol: ammonia (100: 8: 1), to give 6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4- he (480 mg). This substance is used without further investigation.

Пример 22
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолину (210 мг, 0,65 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (115 мг, 0,71 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл) добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (0,72 мл, 0,72 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее разбавляют ацетоном и осажденный продукт собирают фильтрованием. Неочищенный продукт растворяют в смеси метиленхлорид: аммиак (100:1) и метаноле, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Твердый остаток промывают водой и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолина (60 мг, 21%).Example 22
To 4-chloro-6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline (210 mg, 0.65 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (115 mg, 0.71 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in isopropanol (5 ml) add 1 M ether solution of hydrogen chloride (0.72 ml, 0.72 mmol). The resulting mixture was heated under reflux for 2 hours and allowed to cool, after which it was diluted with acetone and the precipitated product was collected by filtration. The crude product is dissolved in a mixture of methylene chloride: ammonia (100: 1) and methanol, insoluble materials are removed by filtration and volatiles are evaporated from the filtrate. The solid residue was washed with water and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline (60 mg, 21%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,45-2,60 (m, 4H); 2,78 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,94 (s, 3Н); 4,26 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,17 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.45-2.60 (m, 4H); 2.78 (t, 2H); 3.58 (t, 4H); 3.94 (s, 3H); 4.26 (t, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 10.17 (s, 1H).

MS-ESI: 449 [MН]⁺.MS-ESI: 449 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₄O₄ClF•1,25H₂O.Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₂ N ₄ O ₄ ClF • 1.25H ₂ O.

Найдено, %: С 53,5; Н 5,2; N 11,6. Found,%: C 53.5; H 5.2; N, 11.6.

Вычислено, %: С 53,5; Н 5,3; N 11,9. Calculated,%: C 53.5; H 5.3; N, 11.9.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (0,5 г, 1,86 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (1,2 г, 8,7 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (1,6 мл, 18,6 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 85^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества с получением остатка,
который очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (97:3), что дает 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (440 мг, 63%).The starting material was prepared as follows:
To 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (0.5 g, 1.86 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 16) and potassium carbonate (1.2 g, 8.7 mmol) in DMF (60 ml) 1,2-dibromoethane (1.6 ml, 18.6 mmol) was added. The resulting mixture was heated at a temperature of 85 ^o C for 2 hours and left to cool. Insoluble substances are removed by filtration and volatiles are evaporated from the filtrate to obtain a residue,
which was purified by column chromatography eluting with methylene chloride: methanol (97: 3) to give 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (440 mg, 63%).

MS-ESI: 375 [МН]⁺.MS-ESI: 375 [MH] ⁺ .

Смесь морфолина (8 мл) и 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (450 мг, 1,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Избыток морфолина выпаривают и остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Растирание остатка в порошок с изогексаном дает твердое вещество, которое собирают фильтрованием и сушат с получением 6-метокси-7-(2-морфолиноэтоки)-4-феноксихиназолина (410 мг, 90%). A mixture of morpholine (8 ml) and 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (450 mg, 1.2 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours. The excess morpholine was evaporated and the residue was partitioned between an aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. The organic phase is separated, passed through phase separating paper and the solvent is evaporated. Trituration of the residue into powder with isohexane gave a solid, which was collected by filtration and dried to give 6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) -4-phenoxyquinazoline (410 mg, 90%).

MS-ESI: 382 [МН]⁺.MS-ESI: 382 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-феноксихиназолина (400 мг, 1,05 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (10 мл) нагревают при температуре 100^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Добавление метиленхлорида дает белый осадок, который собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (320 мг, 100%).A mixture of 6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) -4-phenoxyquinazoline (400 mg, 1.05 mmol) and a 2 M hydrochloric acid solution (10 ml) was heated at 100 ^{° C.} for 2 hours and allowed to cool. The resulting mixture was neutralized with solid sodium bicarbonate. The addition of methylene chloride gave a white precipitate, which was collected by filtration, washed with acetone and dried to give 6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (320 mg, 100%).

MS-ESI: 306 [МН]⁺.MS-ESI: 306 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (310 мг, 1,02 ммоль), тионилхлорида (10 мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и фильтруют через фазоотделяющую бумагу. Летучие вещества выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96: 4), что дает 4-хлор-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин (225 мг, 68%). A mixture of 6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (310 mg, 1.02 mmol), thionyl chloride (10 ml) and DMF (2 drops) is heated under reflux for 4 hours and left to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The residue was partitioned between an aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. The organic layer was separated, washed with brine and filtered through phase separating paper. Volatiles were evaporated and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride: methanol (96: 4) to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline (225 mg, 68%).

MS-ESI: 324 [МН]⁺.MS-ESI: 324 [MH] ⁺ .

Пример 23
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолину (115 мг, 0,34 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (61 мг, 0,38 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл) добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (0,34 мл, 0,34 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют ацетоном и твердый продукт собирают фильтрованием. Неочищенное твердое вещество обрабатывают смесью метиленхлорид: метанол: аммиак (100: 8:1) (5мл). добавляют воду. Осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолина (32%).Example 23
To 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) quinazoline (115 mg, 0.34 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (61 mg , 0.38 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in isopropanol (5 ml) add 1 M ether solution of hydrogen chloride (0.34 ml, 0.34 mmol). The resulting mixture was refluxed for 90 minutes and allowed to cool, then it was diluted with acetone and the solid was collected by filtration. The crude solid is treated with a mixture of methylene chloride: methanol: ammonia (100: 8: 1) (5 ml). add water. The precipitated product was collected by filtration and dried to give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) quinazoline (32%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,28 (s, 3Н); 2,53 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 2,81 (t, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,18 (br s, 1H)
MS-ESI: 462 [МН]⁺. ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.28 (s, 3H); 2.53 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 2.81 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.25 (t, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 10.18 (br s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₂₂Н₂₅N₅O₃СlF•1,3Н₂О.Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₅ N ₅ O ₃ ClF • 1.3H ₂ O.

Найдено, %: С 54,1; Н 5,3; N 14,0. Found,%: C 54.1; H 5.3; N, 14.0.

Вычислено, %: С 54,4; Н 5,7; N 14,4. Calculated,%: C 54.4; H 5.7; N, 14.4.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 1-метилпиперазина (7 мл) и 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,0 г, 2,67 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 22) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Избыток 1-метилпиперазина выпаривают и остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают летучие вещества с получением 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-4-феноксихиназолина (970 мг, 92%).The starting material was prepared as follows:
A mixture of 1-methylpiperazine (7 ml) and 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.0 g, 2.67 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 22) was stirred at room temperature for 5:00. The excess 1-methylpiperazine was evaporated and the residue was partitioned between aqueous sodium bicarbonate and methylene chloride. The organic phase was separated, passed through phase separating paper and the volatiles evaporated to give 6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) -4-phenoxyquinazoline (970 mg, 92%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 2,38 (m, 4H); 2,58 (m, 4H); 2,85 (t, 2Н); 4,02 (s, 3Н); 4,35 (t, 2H); 7,39 (m, 3Н); 7,46 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 8,59 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.21 (s, 3H); 2.38 (m, 4H); 2.58 (m, 4H); 2.85 (t, 2H); 4.02 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.46 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.61 (s, 1H); 8.59 (s, 1H).

Смесь 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-4-феноксихиназолина (960 мг, 2,4 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) нагревают при температуре 95^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, воду выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток тщательно промывают метиленхлоридом, промывочные воды объединяют, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают с получением 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 66%).A mixture of 6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) -4-phenoxyquinazoline (960 mg, 2.4 mmol) and a 2 M solution of hydrochloric acid (20 ml) is heated at a temperature of 95 ^o C for 2 hours and left to cool. The solution was made basic with solid sodium bicarbonate, the water was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The residue was washed thoroughly with methylene chloride, the washings were combined, the insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was evaporated to obtain 6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (500 mg, 66%).

MS-ESI: 319 [MH]⁺.MS-ESI: 319 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 1,57 ммоль), тионилхлорида (20 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазоотделяющую бумагу и растворитель выпаривают с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолина (120 мг, 23%). A mixture of 6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (500 mg, 1.57 mmol), thionyl chloride (20 ml) and DMF (3 drops) are heated under reflux for 3 hours and allowed to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The residue is treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate and the product is extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with brine, passed through phase separating paper and the solvent was evaporated to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) quinazoline (120 mg, 23%).

MS-ESI: 337 [МН]⁺.MS-ESI: 337 [MH] ⁺ .

Пример 24
Смесь 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (440 мг, 1,45 ммоль), тионилхлорида (15 мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает сырой гидрохлорид 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси) хиназолина (640 мг).Example 24
A mixture of 6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (440 mg, 1.45 mmol), thionyl chloride (15 ml) and DMF (3 drops) is heated under reflux for 3 hours and left to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene to give crude 4-chloro-6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline hydrochloride (640 mg).

Пробу (320 мг, 0,89 ммоль) этого вещества добавляют к раствору 4-хлор-2-фтор-5-гидроксихиназолина (130 мг, 0,8 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (10 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют ацетоном, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1). Очищенный продукт растворяют в ацетоне и добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (1 мл, 1 ммоль). Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (137 мг, 32%). A sample (320 mg, 0.89 mmol) of this substance is added to a solution of 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyquinazoline (130 mg, 0.8 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in isopropanol (10 ml). The resulting mixture was heated under reflux for 90 minutes and allowed to cool, then it was diluted with acetone, the precipitated product was collected by filtration and dried. The residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol: ammonia (100: 8: 1). The purified product is dissolved in acetone and 1 M ether solution of hydrogen chloride (1 ml, 1 mmol) is added. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to obtain 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline hydrochloride (137 mg, 32%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,75 (br m, 6H); 4,00 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,4 (s, 1H); 10,6 (br s, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.75 (br m, 6H); 4.00 (s, 3H); 4.65 (t, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.42 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 10.4 (s, 1H); 10.6 (br s, 2H).

MS-ESI: 447 [МН]⁺.MS-ESI: 447 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₂H₂₄N₄O₃ClF•2HCl.Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₄ N ₄ O ₃ ClF • 2HCl.

Найдено, %: С 51,0; Н 5,4; N 10,6. Found,%: C 51.0; H 5.4; N, 10.6.

Вычислено, %: С 50,8; Н 5,0; N 10,8. Calculated,%: C 50.8; H 5.0; N, 10.8.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0 г, 3,73 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (2,6 г, 18,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 1-(2-хлорэтил)пиперидингидрохлорид (0,83 г, 4,5 ммоль).The starting material was prepared as follows:
To 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.0 g, 3.73 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 16) and potassium carbonate (2.6 g, 18.8 mmol) in DMF (30 ml) add 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride (0.83 g, 4.5 mmol).

Полученную смесь нагревают при температуре 110^oС в течение 2,5 часов и оставляют охлаждаться. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин (1/2 г, 85%).The resulting mixture was heated at a temperature of 110 ^o C for 2.5 hours and left to cool. Insoluble materials are removed by filtration and volatiles are evaporated from the filtrate. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (9: 1), to give 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline (1/2 g, 85%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.38 (m, 2H); 1.50 (m, 4H); 2.4-2.5 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.27 (t, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 8.52 (s, 1H).

MS-ESI: 380 [МН]⁺.MS-ESI: 380 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (1,15 г, 3,0 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают летучие вещества с получением твердого продукта (230 мг). Водную фазу доводят до рН 10, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, что дает вторую порцию продукта (220 мг). Продукты объединяют с получением 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (450 мг, 50%).A mixture of 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline (1.15 g, 3.0 mmol) and a 2 M hydrochloric acid solution (20 ml) is heated at a temperature of 90 ^{° C.} for 2 hours and left cool. The resulting mixture was neutralized with solid sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The organic phase was separated, passed through phase separating paper and the volatiles evaporated to give a solid product (230 mg). The aqueous phase is adjusted to pH 10, the resulting precipitate is collected by filtration, washed with water and dried, which gives a second portion of the product (220 mg). The products were combined to give 6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (450 mg, 50%).

MS-ESI: 304 [МН]⁺.MS-ESI: 304 [MH] ⁺ .

Пример 25
Смесь 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (260 мг, 0,85 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (140 мг, 0,87 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в изопропаноле (5 мл), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляют охлаждаться. Суспензию разбавляют ацетоном и собирают осадок фильтрованием. Сырой продукт растворяют в смеси метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1,2 мл), нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата растворитель. Остаток растворяют в ацетоне, добавляют 1 М эфирный раствор хлороводорода (1 мл, 1 ммоль), полученный остаток собирают фильтрованием и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метоксихиназолина (50 мг, 12%).Example 25
A mixture of 7- (2-cyclopentyloxyethoxy) -6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (260 mg, 0.85 mmol), thionyl chloride (5 ml) and DMF (2 drops) was heated under reflux for 2 hours and left to cool. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. To the residue was added a solution of 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (140 mg, 0.87 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in isopropanol (5 ml), the resulting mixture was heated under reflux for 1 hour, and leave to cool. The suspension was diluted with acetone and the precipitate was collected by filtration. The crude product was dissolved in methylene chloride: methanol: ammonia (100: 8: 1.2 ml), the insoluble matter was removed by filtration and the solvent was evaporated from the filtrate. The residue was dissolved in acetone, 1 M ether solution of hydrogen chloride (1 ml, 1 mmol) was added, the obtained residue was collected by filtration and dried to obtain 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -7- (2-cyclopentyloxyethoxy hydrochloride ) -6-methoxyquinazoline (50 mg, 12%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,5-1,75 (m, 8H); 3,75 (m,2H); 3,9-4,1 (m, 1H); 4,00 (s, 3Н); 4,80 (t, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,4 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.5-1.75 (m, 8H); 3.75 (m, 2H); 3.9-4.1 (m, 1H); 4.00 (s, 3H); 4.80 (t, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 10.5 (br s, 1H); 11.4 (br s, 1H).

MS-ESI: 448 [MH]⁺.MS-ESI: 448 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₂H₂₃N₃O₄ClF•1HCl•0,1H₂O.Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₃ N ₃ O ₄ ClF • 1HCl • 0.1H ₂ O.

Найдено, %: С 54,1; Н 4,8; N 8,5. Found,%: C 54.1; H 4.8; N, 8.5.

Вычислено, %: С 54,4; Н 5,0; N 8, 6. Calculated,%: C 54.4; H 5.0; N 8, 6.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 3-толуолсульфонилхлорида (6,8 г, 35,7 ммоль) в пиридине (27 мл) при температуре 5^oС по каплям добавляют 2-циклопентилоксиэтанол (4,3 г, 33,1 ммоль) в пиридине (18 мл). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем ее выливают на лед, содержащий концентрированную хлористоводородную кислоту (46 мл), и экстрагируют продукт эфиром. Органическую фазу промывают 2 М раствором хлористоводородной кислоты, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель с получением 2-циклопентилоксиэтил 4-толуолсульфоната (6,9 г, 73%), который используют без дальнейшей очистки.The starting material was prepared as follows:
To a solution of 3-toluenesulfonyl chloride (6.8 g, 35.7 mmol) in pyridine (27 ml) at 5 ^° C. 2-cyclopentyloxyethanol (4.3 g, 33.1 mmol) in pyridine (18 ml) was added dropwise. . The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight, then it was poured onto ice containing concentrated hydrochloric acid (46 ml) and the product was extracted with ether. The organic phase was washed with a 2 M hydrochloric acid solution, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated to obtain 2-cyclopentyloxyethyl 4-toluenesulfonate (6.9 g, 73%), which was used without further purification.

К суспензии гидрида натрия (184 мг 60% суспензии в масле, 4,6 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (1,11 г, 4,2 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 16) в ДМФ (17 мл). Смесь перемешивают, пока не прекращается выделение газа, после чего по каплям добавляют 2-циклопентилоксиэтил 4-толуолсульфонат (1,25 г, 4,45 ммоль) в ДМФ (3 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, нагревают 2 часа при температуре 60^oС, затем еще 4 часа при температуре 80^oС и оставляют охлаждаться. Смесь выливают лед и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазооделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя этилацетатом. Очищенный продукт растирают в порошок с изогексаном, что дает 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (480 мг, 28%).To a suspension of sodium hydride (184 mg of a 60% suspension in oil, 4.6 mmol) in DMF (3 ml) was added 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.11 g, 4.2 mmol) (prepared analogously starting material in example 16) in DMF (17 ml). The mixture was stirred until gas evolution ceased, after which 2-cyclopentyloxyethyl 4-toluenesulfonate (1.25 g, 4.45 mmol) in DMF (3 ml) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, heated for 2 hours at a temperature of 60 ^o C, then another 4 hours at a temperature of 80 ^o C and allowed to cool. The mixture was poured onto ice and extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with brine, passed through phase separating paper and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate. The purified product was triturated with isohexane to give 7- (2-cyclopentyloxyethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (480 mg, 28%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 1,2-1,7 (m, 8H); 3,77 (m, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,0 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 1.2-1.7 (m, 8H); 3.77 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.0 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.38 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 8.50 (s, 1H).

MS-ESI: 381 [МН]⁺.MS-ESI: 381 [MH] ⁺ .

Смесь 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (470 мг, 1,2 ммоль) и 2 М раствора хлористоводородной кислоты (6 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Добавляют воду и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Растирание в порошок с этилацетатом дает 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (270 мг, 74%).A mixture of 7- (2-cyclopentyloxyethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (470 mg, 1.2 mmol) and a 2 M hydrochloric acid solution (6 ml) was heated at 90 ^{° C.} for 2 hours and allowed to cool. Water was added and the product was extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with aqueous sodium bicarbonate, passed through phase separating paper and the solvent was evaporated. Trituration with ethyl acetate gave 7- (2-cyclopentyloxyethoxy) -6-methoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (270 mg, 74%).

MS-ESI: 305 [МН]⁺.MS-ESI: 305 [MH] ⁺ .

Пример 26
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (820 мг, 2,2 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (4 мл, 4 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,8 мл), летучие вещества выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (60: 40), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (313 мг, 45%).Example 26
To a solution of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (820 mg, 2.2 mmol) in methanol (20 ml) was added a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide (4 ml , 4 mmol) and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Concentrated hydrochloric acid (0.8 ml) was then added, volatiles were evaporated and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride: methanol (60:40) to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (313 mg, 45%).

Т. пл. 276-278^oС.T. pl. 276-278 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,18 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.18 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 6.88 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.26 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.76 (s, 1H).

MS-ESI: 316 [MH]⁺.MS-ESI: 316 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₆H₁₄N₃O₃F•lHCl•0,1H₂O.Elemental analysis: C ₁₆ H ₁₄ N ₃ O ₃ F • lHCl • 0.1H ₂ O.

Найдено, %: С 54,4; Н 4,4; N 11,5. Found,%: C 54.4; H 4.4; N, 11.5.

Вычислено, %: С 54,4; Н 4,3; N 11,9. Calculated,%: C 54.4; H 4.3; N, 11.9.

Исходное вещество получено следующим образом:
Раствор (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)метилкарбоната (3 г, 13 ммоль) (полученного так, как описано в европейском патенте 0307777 А2) в этаноле (60 мл), содержащий оксид платины(IV) (300 мг), перемешивают в атмосфере водорода под давлением 0,3 атм в течение 1 часа. После фильтрования смеси и выпаривания растворителя выделяют 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин в виде твердого вещества (2,6 г, 100%).The starting material was prepared as follows:
A solution of (4-fluoro-2-methyl-5-nitrophenyl) methyl carbonate (3 g, 13 mmol) (prepared as described in European patent 0307777 A2) in ethanol (60 ml) containing platinum (IV) oxide (300 mg ), stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 0.3 atm for 1 hour. After filtering the mixture and evaporating the solvent, 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline was isolated as a solid (2.6 g, 100%).

Спектр ЯМР (CDCl₃) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl ₃ ) 2.07 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.52 (d, 1H); 6.80 (d, 1H).

Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (800 мг, 2,6 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (570 мг, 2,89 ммоль) в изопропаноле (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество фильтруют, промывают изопропанолом и сушат в вакууме с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (1,0 г, 77%). A solution of 7-benzyloxy-4-chloro-6-methoxyquinazoline (800 mg, 2.6 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 4, but with aqueous work-up) and 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (570 mg , 2.89 mmol) in isopropanol (20 ml) was heated under reflux for 2 hours. The solution was cooled to room temperature, the solid was filtered, washed with isopropanol and dried in vacuo to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (1.0 g, 77%) .

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; СF₃СОOD) 2,2 (s, 3Н); 3,85 (s, 3Н); 4,0 (s, 3Н); 5,37 (s, 2Н); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.2 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.3-7.55 (m, 8H); 8.13 (s, 1H); 8.86 (s, 1H).

MS-ESI: 464 [МН]⁺.MS-ESI: 464 [MH] ⁺ .

Раствор 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (700 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (10 мл), метаноле (10 мл) и трихлорметане (10 мл), содержащий 10% палладий на угле (100 мг), перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 1 часа. Раствор фильтруют и выпаривают растворитель, после чего остаток растирают в порошок с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (570 мг, 98%). A solution of 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline (700 mg, 1.4 mmol) in DMF (10 ml), methanol (10 ml) and trichloromethane (10 ml ), containing 10% palladium on carbon (100 mg), is stirred in a hydrogen atmosphere at a pressure of 1 atm for 1 hour. The solution was filtered and the solvent was evaporated, after which the residue was triturated with ether, filtered and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxy-6-methoxyquinazoline (570 mg, 98 %).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,23 (s, 3Н); 3,87 (s, 3Н); 4,01 (s, 3Н); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.23 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.37 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 11.35 (s, 1H); 11.79 (s, 1H).

MS-ESI: 374 [МН]⁺.MS-ESI: 374 [MH] ⁺ .

Пример 27
Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (275 мг, 1 ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (170 мг, 1,2 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8) в 2-пентаноле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме при температуре 70^oС, что дает гидрохлорид 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (295 мг, 78%) в виде кремового твердого вещества.Example 27
A solution of 4-chloro-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride (275 mg, 1 mmol) and 2-fluoro-5-hydroxy-4-methylaniline (170 mg, 1.2 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 8 ) in 2-pentanol (5 ml) was heated under reflux for 2 hours. The mixture was allowed to cool, the precipitate was collected by filtration, washed with isopropanol and ether, and dried in vacuo at a temperature of 70 ^{° C. to} give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride ( 295 mg, 78%) as a cream solid.

Т. пл. 217-220^oС.T. pl. 217-220 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,17 (s, 3Н); 3,36 (s, 3H); 3,75 (t, 2Н); 4,34 (t, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,40 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.17 (s, 3H); 3.36 (s, 3H); 3.75 (t, 2H); 4.34 (t, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 8.66 (d, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.68 (s, 1H); 11.40 (s, 1H).

MS-ESI: 344 [MH]⁺.MS-ESI: 344 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₈H₁₈N₃O₃F•1HCl.Elemental analysis: C ₁₈ H ₁₈ N ₃ O ₃ F • 1HCl.

Найдено, %: С 56,8; Н 5,2; N 11,1. Found,%: C 56.8; H 5.2; N, 11.1.

Вычислено, %: С 56,9; Н 5,0; N 11,1. Calculated,%: C 56.9; H 5.0; N, 11.1.

Исходное вещество получено следующим образом:
Раствор 2-амино-4-фторбензойной кислоты (3 г, 19,3 ммоль) в формамиде (30 мл) нагревают при температуре 150^oС в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (1:1) (250 мл). Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,6 г, 82%).The starting material was prepared as follows:
A solution of 2-amino-4-fluorobenzoic acid (3 g, 19.3 mmol) in formamide (30 ml) is heated at a temperature of 150 ^{° C.} for 6 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ice water (1: 1) (250 ml). The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 7-fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (2.6 g, 82%).

К 2-метоксиэтанолу (10 мл) осторожно добавляют натрий (400 мг, 17 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (750 мг, 4,57 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 15 часов. Полученную смесь охлаждают и выливают в воду (250 мл), после чего ее подкисляют до рН 4 концентрированной хлористоводородной кислотой. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и сушат в вакууме с получением 7- (2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (580 мг, 58%). Sodium (400 mg, 17 mmol) was carefully added to 2-methoxyethanol (10 ml) and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. To the resulting solution was added 7-fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (750 mg, 4.57 mmol) and the mixture was heated under reflux for 15 hours. The resulting mixture was cooled and poured into water (250 ml), after which it was acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and ether, and dried in vacuo to give 7- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (580 mg, 58%).

Раствор 7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500 мг, 2,2 ммоль) в тионилхлориде (15 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Летучие вещества выпаривают с получением гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина в виде кремового твердого вещества (520 мг, 83%). A solution of 7- (2-methoxyethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (500 mg, 2.2 mmol) in thionyl chloride (15 ml) and DMF (0.1 ml) was heated under reflux for 3 hours. Volatiles were evaporated to give 4-chloro-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride as a cream solid (520 mg, 83%).

Пример 28
Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (275 мг, 1,0 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 27) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (193 мг, 1,2 ммоль) (описанного в европейском патенте 61741 А2) в 2-пентаноле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме при температуре 70^oС, что дает гидрохлорид 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (178 мг, 45%) в виде кремового твердого вещества.Example 28
A solution of 4-chloro-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride (275 mg, 1.0 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 27) and 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (193 mg, 1, 2 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in 2-pentanol (5 ml) was heated under reflux for 2 hours. The mixture was allowed to cool, the precipitate was collected by filtration, washed with isopropanol and ether, and dried in vacuo at a temperature of 70 ^{° C. to} give 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -7- (2-methoxyethoxy) quinazoline hydrochloride ( 178 mg, 45%) as a cream solid.

Т. пл. 224-227^oС.T. pl. 224-227 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,36 (s, 3H); 3,76 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,66 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,40 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.36 (s, 3H); 3.76 (t, 2H); 4.34 (t, 2H); 7.14 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.66 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 10.58 (s, 1H); 11.40 (s, 1H).

MS-ESI: 364 [МН]⁺.MS-ESI: 364 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₇H₁₅N₃O₃FCl•1HCl.Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₅ N ₃ O ₃ FCl • 1HCl.

Найдено, %: С 50,8; Н 4,1; N 10,4. Found,%: C 50.8; H 4.1; N, 10.4.

Вычислено, %: С 51,0; Н 4,0; N 10,5. Calculated,%: C 51.0; H 4.0; N, 10.5.

Пример 29
Раствор 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино) -7-метоксиацетамидохиназолина (201 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (5 мл) и 2 М водном растворе гидроксида натрия (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой, сушат и растворяют в смеси метиленхлорида и метанола. Затем добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл) и большую часть растворителя выпаривают. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолина (70 мг, 36%) в виде желтого твердого вещества.Example 29
A solution of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline (201 mg, 0.5 mmol) in methanol (5 ml) and a 2 M aqueous solution of sodium hydroxide (0.5 ml) are stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with water and adjusted to pH 6 by adding a 2 M hydrochloric acid solution. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, dried and dissolved in a mixture of methylene chloride and methanol. Then add a 5 M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.3 ml) and most of the solvent is evaporated. The precipitated solid was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline hydrochloride (70 mg, 36%) as a yellow solid.

Т. пл. 213-215^oС.T. pl. 213-215 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,18 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,86 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.18 (s, 3H); 3.43 (s, 3H); 4.16 (s, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 8.86 (s, 1H).

MS-ESI: 357 [MH]⁺.MS-ESI: 357 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₈H₁₇N₄O₃F•lHCl•0,5H₂O.Elemental analysis: C ₁₈ H ₁₇ N ₄ O ₃ F • lHCl • 0.5H ₂ O.

Найдено, %: С 53,7; Н 4,9; N 13,6. Found,%: C 53.7; H 4.9; N, 13.6.

Вычислено, %: С 53,8; Н 4,8; N 13,9. Calculated,%: C 53.8; H 4.8; N 13.9.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5 г, 26 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) и ДМФ (1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Избыток тионилхлорида удаляют упариванием и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-хлор-7-нитрохиназолина (6,4 г, 100%).The starting material was prepared as follows:
A mixture of 7-nitro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (5 g, 26 mmol) in thionyl chloride (50 ml) and DMF (1 ml) was heated under reflux for 1.5 hours. The excess thionyl chloride is removed by evaporation and the residue is subjected to azeotropic distillation with toluene. The residue was suspended in ether, collected by filtration and dried in vacuo to give 4-chloro-7-nitroquinazoline hydrochloride (6.4 g, 100%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 8.26 (dd, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.42 (dd, 1H).

MS-ESI: 209 [MH]⁺.MS-ESI: 209 [MH] ⁺ .

Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-нитрохиназолина (2,46 г, 10 ммоль) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (2,2 г, 11 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 26) в изопропаноле (25 мл) нагревают при температуре 50^oС в течение 1 часа. Смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/метанол/изопропанол с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолина (1,8 г, 45%) в виде желтого твердого вещества.A solution of 4-chloro-7-nitroquinazoline hydrochloride (2.46 g, 10 mmol) and 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (2.2 g, 11 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 26) in isopropanol (25 ml) is heated at a temperature of 50 ^o C for 1 hour. The mixture was allowed to cool, the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from methylene chloride / methanol / isopropanol to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-nitroquinazoline hydrochloride (1.8 g, 45%) in as a yellow solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 3,86 (s, 3Н); 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.21 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 8.49 (dd, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.89 (d, 1H).

MS-ESI: 373 [MH]⁺.MS-ESI: 373 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₇H₁₃N₄O₅F•1HCl.Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₃ N ₄ O ₅ F • 1HCl.

Найдено, %: С 50,0; Н 3,6; N 13,8. Found,%: C 50.0; H 3.6; N 13.8.

Вычислено, %: С 50,0; Н 3,5; N 13,7. Calculated,%: C 50.0; H 3.5; N 13.7.

Смесь гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолина (5,3 г, 13 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (1 г), в этаноле (100 мл), 7 М растворе хлороводорода в этаноле (1,8 мл) и метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1,7 атм в течение 75 минут. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, фильтр тщательно промывают метиленхлоридом, метанолом и эфиром, после чего из фильтрата выпаривают растворитель, что дает гидрохлорид 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (4,8 г, 97%) в виде желтого твердого вещества. A mixture of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-nitroquinazoline hydrochloride (5.3 g, 13 mmol) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (1 g) in ethanol (100 ml ), A 7 M solution of hydrogen chloride in ethanol (1.8 ml) and methanol (20 ml) is stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 1.7 atm for 75 minutes. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth, the filter was washed thoroughly with methylene chloride, methanol and ether, after which the solvent was evaporated from the filtrate to give 7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline (4.8) hydrochloride g, 97%) as a yellow solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,87 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.22 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.77 (s, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.63 (s, 1H); 11.03 (s, 1H).

MS-ESI: 343 [MH]⁺.MS-ESI: 343 [MH] ⁺ .

К суспензии гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (415 мг, 1,1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют метоксиацетилхлорид (119 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламин (232 мг, 2,3 ммоль), после чего полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:ацетонитрил (50:50), а затем смесью метиленхлорид: ацетонитрил: метанол (50:45:5), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин (250 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.To a suspension of 7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (415 mg, 1.1 mmol) in methylene chloride (10 ml) was added methoxyacetyl chloride (119 mg, 1.1 mmol) and triethylamine (232 mg, 2.3 mmol), after which the resulting mixture was stirred for 1 hour. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The resulting solid was purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: acetonitrile (50:50) and then with a mixture of methylene chloride: acetonitrile: methanol (50: 45: 5), which afforded 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4- methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline (250 mg, 60%) as a yellow solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,18 (s, 3Н); 3,41 (s, 3H); 3,85 (s, 3Н); 4,09 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 10,21 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.18 (s, 3H); 3.41 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.09 (s, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 9.74 (s, 1H); 10.21 (s, 1H).

MS-ESI: 437 [МNa]⁺.MS-ESI: 437 [MNa] ⁺ .

Пример 30
К раствору гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолина (400 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия (2,1 мл, 2,1 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 50 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде и доводят до рН 7, добавляя хлористоводородную кислоту. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (95: 5 и 80:20). Очищенное твердое вещество растворяют в метаноле, добавляют насыщенный раствор хлороводорода в метаноле. Летучие вещества выпаривают и остаток растирают в порошок с пентаном, что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолин (149 мг, 44%) в виде желтого твердого вещества.Example 30
To a solution of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxyquinazoline hydrochloride (400 mg, 1.05 mmol) in methanol (10 ml) was added a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide (2.1 ml, 2.1 mmol) and the resulting mixture was stirred for 50 minutes at room temperature. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in water and adjusted to pH 7 by adding hydrochloric acid. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate, the extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol (95: 5 and 80:20). The purified solid is dissolved in methanol, a saturated solution of hydrogen chloride in methanol is added. The volatiles were evaporated and the residue was triturated with pentane to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-hydroxyquinazoline (149 mg, 44%) as a yellow solid.

Т. пл. 274-278^oС.T. pl. 274-278 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3Н); 6,87 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,32 (ss, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 11,24 (s, 1H); 11,70 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.16 (s, 3H); 6.87 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.32 (ss, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.76 (s, 1H); 9.66 (s, 1H); 11.24 (s, 1H); 11.70 (s, 1H).

MS-ESI: 285 [МН]⁺.MS-ESI: 285 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₅H₁₂N₃O₂F•1HCl•0,3H₂O•0,05 NaCl.Elemental analysis: C ₁₅ H ₁₂ N ₃ O ₂ F • 1HCl • 0.3H ₂ O • 0.05 NaCl.

Найдено, %: С 54,2; Н 4,1; N 12,3. Found,%: C 54.2; H 4.1; N, 12.3.

Вычислено, %: С 54,6; Н 4,2; N 12,7. Calculated,%: C 54.6; H 4.2; N, 12.7.

Исходное вещество получено следующим образом:
К бензиловому спирту (10 мл, 96 ммоль) добавляют натрий (368 мг, 16 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 148^oС в течение 30 минут. Затем добавляют 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-он (656 мг, 4 ммоль) (J. Chem. Soc., раздел В, 1967, 449) и выдерживают смесь при температуре 148^oС в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, раствор выливают в воду (170 мл) и водную смесь доводят до рН 3, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и сушат в вакууме с получением 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (890 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
Sodium (368 mg, 16 mmol) was added to benzyl alcohol (10 ml, 96 mmol) and the resulting mixture was heated at a temperature of 148 ^{° C.} for 30 minutes. Then 7-fluoro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc., Section B, 1967, 449) was added and the mixture was kept at a temperature of 148 ^{° C.} for 24 hours. The reaction mixture was allowed to cool, the solution was poured into water (170 ml) and the aqueous mixture was adjusted to pH 3 by adding concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water and ether, and dried in vacuo to give 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (890 mg, 89%) as a white solid.

Т. пл. 267-269^oС.T. pl. 267-269 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 5.32 (s, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.32-7.52 (m, 6H); 8.12 (d, 1H); 8.99 (s, 1H).

MS-ESI: 252 [MH]⁺.MS-ESI: 252 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₅H₁₂N₂O₂•0,04H₂O.Elemental analysis: C ₁₅ H ₁₂ N ₂ O ₂ • 0.04H ₂ O.

Найдено, %: С 71,4; Н 4,9; N 10,7. Found,%: C 71.4; H 4.9; N, 10.7.

Вычислено, %: С 71,2; Н 4,8; N 11,1. Calculated,%: C 71.2; H 4.8; N, 11.1.

Смесь 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (800 мг, 3,17 ммоль) в тионилхлориде (20 мл, 0,27 ммоль) и ДМФ (100 мкл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (835 мг, 86%) в виде кремового твердого вещества. A mixture of 7-benzyloxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (800 mg, 3.17 mmol) in thionyl chloride (20 ml, 0.27 mmol) and DMF (100 μl) was heated under reflux for 3 hours. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene, dried in vacuo to give 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (835 mg, 86%) as a cream solid.

Т. пл. 131-132^oС.T. pl. 131-132 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 5.32 (s, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.34-7.52 (m, 6H); 8.12 (d, 1H); 9.03 (s, 1H).

MS-ESI: 270 [МН]⁺.MS-ESI: 270 [MH] ⁺ .

К раствору гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (1 г, 3,7 ммоль) в 2-пентаноле (15 мл) при температуре 120^oС добавляют 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин (883 мг, 4,4 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 26) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (1,65 г, 97%) в виде кремового твердого вещества.To a solution of 7-benzyloxy-4-chloroquinazoline hydrochloride (1 g, 3.7 mmol) in 2-pentanol (15 ml) at a temperature of 120 ^{° C.} , 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (883 mg, 4, 4 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 26) and the resulting mixture was heated under reflux for 4 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with isopropanol and ether and dried in vacuo to give 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (1.65 g, 97%) as a cream solid.

Т. пл. 219-220^oС.T. pl. 219-220 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.22 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 5.37 (s, 2H); 7.30-7.60 (m, 9H); 8.60 (d, 1H); 8.80 (s, 1H); 11.2 (s, 1H).

MS-ESI: 434 [МН]⁺.MS-ESI: 434 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₄H₂₀N₃O₄F•1HCl•0,5Н₂O.Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₀ N ₃ O ₄ F • 1HCl • 0.5H ₂ O.

Найдено, %: С 60,1; Н 4,9; N 8,5. Found,%: C 60.1; H 4.9; N, 8.5.

Вычислено, %: С 60,2; Н 4,6; N 8,8. Calculated,%: C 60.2; H 4.6; N, 8.8.

Гидрохлорид 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (1,53 г, 3,25 ммоль) и катализатор, такой как 10% палладий на угле (180 мг), в смеси метанол/ДМФ/трихлорметан (75 мл, 6 мл, 30 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1,5 атм в течение 45 минут. Катализатор удаляют через диатомовую землю и выпаривают из фильтрата растворитель. Остаток растирают в порошок с эфиром, полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолина (1,23 г, 84%) в виде оранжевого твердого вещества. 7-benzyloxy-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (1.53 g, 3.25 mmol) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (180 mg) in a mixture of methanol (DMF) trichloromethane (75 ml, 6 ml, 30 ml) is stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 1.5 atm for 45 minutes. The catalyst was removed through diatomaceous earth and the solvent was evaporated from the filtrate. The residue was triturated with ether, the resulting solid was collected by filtration and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7-hydroxyquinazoline hydrochloride (1.23 g, 84%) as an orange solid matter.

Т. пл. 205-210^oС.T. pl. 205-210 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,85 (s, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.22 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 7.24 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.81 (s, 1H); 11.40 (s, 1H); 11.76 (s, 1H).

MS-ESI: 344 [MH]⁺.MS-ESI: 344 [MH] ⁺ .

Пример 31
К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолина (219 мг, 0,45 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (453 мкл, 0,9 ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат. Твердое вещество растворяют в смеси метилен-хлорид/метанол и добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл). Летучие вещества выпаривают, полученное твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолина (186 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.Example 31
To a suspension of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7- (3-morpholinopropionamido) quinazoline (219 mg, 0.45 mmol) in methanol (6 ml) was added a 2 M aqueous solution of sodium hydroxide (453 μl, 0.9 mmol) and mix the mixture for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and adjusted to pH 6 by adding a 2 M solution of hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and ethanol, and dried. The solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a 5 M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.3 ml) was added. Volatiles were evaporated, the resulting solid was washed with ether and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (3-morpholinopropionamido) quinazoline (186 mg, 80%) as a yellow solid substances.

Т. пл. 228-233^oС.T. pl. 228-233 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,21 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,5-3,6 (m, 4Н); 3,8 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,94 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,9 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.21 (s, 3H); 3.1 (t, 2H); 3.22 (t, 2H); 3.5-3.6 (m, 4H); 3.8 (t, 2H); 4.05 (d, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.7 (d, 1H); 8.9 (s, 1H).

MS-ESI: 426 [MH]⁺.MS-ESI: 426 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₂₂Н₂₄N₅O₃F•1,9НСl•0,6H₂O•0,2 изопропанол.Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₄ N ₅ O ₃ F • 1.9HCl • 0.6H ₂ O • 0.2 isopropanol.

Найдено, %: С 52,1; Н 5,8; N 13,4. Found,%: C 52.1; H 5.8; N 13.4.

Вычислено, %: С 52,5; Н 5,6; N 13,5. Calculated,%: C 52.5; H 5.6; N 13.5.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору метил 3-морфолинопропионата (1 г, 5,7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют гидроксид калия (485 мг, 8,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 80^oС. Раствор оставляют охлаждаться и доводят до рН 1, добавляя 6 М раствор хлористоводородной кислоты. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Полученное масло растирают в порошок с эфиром, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат в вакууме с получением 3-морфолинопропионовой кислоты (993 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
To a solution of methyl 3-morpholinopropionate (1 g, 5.7 mmol) in ethanol (20 ml) was added potassium hydroxide (485 mg, 8.6 mmol) and the resulting mixture was stirred for 2 hours at a temperature of 80 ^° C. The solution was allowed to cool and adjusted to pH 1 by adding a 6 M hydrochloric acid solution. Insoluble matter is removed by filtration and volatiles are evaporated from the filtrate. The resulting oil was triturated with ether, the solid was collected by filtration, washed with methylene chloride and dried in vacuo to give 3-morpholinopropionic acid (993 mg, 89%) as a white solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,83 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,46 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,97 (d, 2H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.83 (t, 2H); 3.13 (t, 2H); 3.36 (t, 2H); 3.46 (d, 2H); 3.73 (t, 2H); 3.97 (d, 2H).

MS-ESI: 159 [MH]⁺.MS-ESI: 159 [MH] ⁺ .

К суспензии 3-морфолинопропионовой кислоты (325 мг, 1,6 ммоль) в пиридине (12 мл) добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (343 мг, 1,6 ммоль) и перемешивают смесь в течение 10 минут. Затем добавляют гидрохлорид 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (370 мг, 0,97 ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 29) и перемешивают смесь в течение 32 часов. Добавляют 3-морфолинопропионовую кислоту (57 мг, 0,29 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (100 мг, 0,48 ммоль) и перемешивают смесь еще 18 часов. Растворитель выпаривают, остаток распределяют между водой и этилацетатом и водный слой доводят до рН 8, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолин (226 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.To a suspension of 3-morpholinopropionic acid (325 mg, 1.6 mmol) in pyridine (12 ml) was added 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (343 mg, 1.6 mmol) and the mixture was stirred for 10 minutes. Then 7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (370 mg, 0.97 mmol) (obtained analogously to the starting material in Example 29) was added and the mixture was stirred for 32 hours. 3-Morpholinopropionic acid (57 mg, 0.29 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (100 mg, 0.48 mmol) were added and the mixture was stirred for another 18 hours. The solvent was evaporated, the residue was partitioned between water and ethyl acetate, and the aqueous layer was adjusted to pH 8 by adding a saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (95: 5), to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7- (3-morpholinopropionamido) quinazoline (226 mg, 48%) in the form of a white solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,18 (s, 3Н); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,62-2,7 (m, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,46 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.18 (s, 3H); 2.4-2.5 (m, 4H); 2.5-2.6 (m, 2H); 2.62-2.7 (m, 2H); 3.58 (t, 4H); 3.85 (s, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.7 (s, 1H); 10.46 (s, 1H).

Пример 32
К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолина (304 мг, 0,76 ммоль) в метаноле (8 мл) при температуре 5^oС добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (760 мкл, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и суспендируют в смеси метиленхлорид/метанол. Затем добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,4 мл) и из полученного раствора выпаривают летучие вещества. Остаток растирают в порошок с эфиром, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме, что дает гидрохлорид 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолина (260 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.Example 32
To a solution of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline (304 mg, 0.76 mmol) in methanol (8 ml) at a temperature of 5 ^{° C. was} added 2 M aqueous sodium hydroxide solution (760 μl, 1.5 mmol). The resulting mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, diluted with water and adjusted to pH 6 by adding a 2 M solution of hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration and suspended in a mixture of methylene chloride / methanol. Then add a 5 M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.4 ml) and volatiles are evaporated from the resulting solution. The residue was triturated with ether, the solid was collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline hydrochloride (260 mg, 90%) as a yellow solid.

Т. пл. 192-197^oС.T. pl. 192-197 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3Н); 3,32 (s, 3H); 3,38 (m, 2Н); 3,58 (m, 2H); 6,71 (bs, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.16 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 6.71 (bs, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.73 (m, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.61 (s, 1H); 9.66 (s, 1H); 10.95 (s, 1H).

MS-ESI: 343 [МН]⁺.MS-ESI: 343 [MH] ⁺ .

Исходное вещество получено следующим образом:
Раствор диметилацеталя метоксиацетальдегида (1,27 г, 10 моль) в воде (7 мл) и 2 М растворе хлористоводородной кислоты (76 мкл) нагревают при температуре 50-60^oС в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7,5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Этот раствор добавляют к суспензии гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метокси-карбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (400 мг, 1 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 30) в этаноле (32 мл) и уксусной кислоте (95 мкл, 1,5 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 5 минут, добавляют цианборгидрид натрия (133 мг, 2 ммоль) и доводят раствор до рН 5,5, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь перемешивают в течение 18 часов, органические растворители выпаривают и полученную водную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96:4 и 12:8), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин (308 мг, 77%) в виде желтой пены.The starting material was prepared as follows:
A solution of methoxyacetaldehyde dimethyl acetal (1.27 g, 10 mol) in water (7 ml) and a 2 M hydrochloric acid solution (76 μl) is heated at a temperature of 50-60 ^{° C.} for 2 hours. The mixture was allowed to cool and adjusted to pH 7.5 by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. This solution was added to a suspension of 7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxy-carbonyloxy-4-methylanilino) quinazoline hydrochloride (400 mg, 1 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 30) in ethanol (32 ml) and acetic acid (95 μl, 1.5 mmol). The mixture was then stirred for 5 minutes, sodium cyanoborohydride (133 mg, 2 mmol) was added and the solution was adjusted to pH 5.5 by adding glacial acetic acid. The mixture was stirred for 18 hours, the organic solvents were evaporated and the resulting aqueous mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (96: 4 and 12: 8), to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline (308 mg , 77%) as a yellow foam.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆); CF₃COOD) 2,22 (s, 3H); 3,33 (s, 3Н); 3,41 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,68 (br s, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,7 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ); CF ₃ COOD) 2.22 (s, 3H); 3.33 (s, 3H); 3.41 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.87 (s, 3H); 6.68 (br s, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.7 (s, 1H).

Пример 33
К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолина (275 мг, 0,62 ммоль) в метаноле (8 мл) при температуре 5^oС по каплям добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (620 мкл) и перемешивают смесь в течение 90 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят до рН 7, добавляя 2 М раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, еще раз суспендируют в этаноле и добавляют 5 М раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3 мл). Из полученного раствора выпаривают летучие вещества, твердое вещество промывают эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолина (216 мг, 82%).Example 33
To a suspension of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-methoxyacetamidoquinazoline (275 mg, 0.62 mmol) in methanol (8 ml) at a temperature of 5 ^° C. was added dropwise 2 M aqueous sodium hydroxide solution (620 μl) and mix the mixture for 90 minutes at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and adjusted to pH 7 by adding a 2 M solution of hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration, suspended again in ethanol and a 5 M solution of hydrogen chloride in isopropanol (0.3 ml) was added. Volatiles were evaporated from the resulting solution, the solid was washed with ether, collected by filtration and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-methoxyacetamidoquinazoline hydrochloride (216 mg, 82% )

Т. пл. 300-306^oС.T. pl. 300-306 ^o C.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,18 (s, 3Н); 3,47 (s, 2H); 4,13 (s, 3Н); 4,21 (s, 3Н); 6,92 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 11,49 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.18 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 4.13 (s, 3H); 4.21 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.54 (s, 1H); 9.72 (s, 1H); 11.49 (s, 1H).

MS-ESI: 387 [МН]⁺.MS-ESI: 387 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₁₉H₁₉N₄O₄F•1HCl•0,6Н₂O.Elemental analysis: C ₁₉ H ₁₉ N ₄ O ₄ F • 1HCl • 0.6H ₂ O.

Найдено, %: С 52,3; Н 4,8; N 12,7. Found,%: C 52.3; H 4.8; N, 12.7.

Вычислено, %: С 52,6; Н 4,9; N 12,9. Calculated,%: C 52.6; H 4.9; N, 12.9.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 4-метокси-2-метиланилина (49,7 г, 360 ммоль) в ДМА (200 мл) при температуре 5^oС по каплям добавляют уксусный ангидрид (50 мл) и перемешивают в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, что дает N-(4-метокси-2-метилфенил)ацетамид (57,3 г, 88%).The starting material was prepared as follows:
To a solution of 4-methoxy-2-methylaniline (49.7 g, 360 mmol) in DMA (200 ml) at 5 ^° C., acetic anhydride (50 ml) was added dropwise and stirred for 4.5 hours at room temperature. The solvent was evaporated, the resulting solid was washed with water and dried in vacuo to give N- (4-methoxy-2-methylphenyl) acetamide (57.3 g, 88%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,16 (s, 3Н); 2,21 (s, 3Н); 3,77 (s, 3Н); 6,7-6,75 (m, 2H); 7,42 (d, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.16 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 6.7-6.75 (m, 2H); 7.42 (d, 1H).

К раствору N-(4-метокси-2-метилфенил) ацетамида (28 г, 0,14 моль) в метиленхлориде (500 мл), который охлаждают и выдерживают при температуре -30^oС, по каплям добавляют смесь хлорида олова (IV) (19,3 мл) и 69,5% азотной кислоты (10,3 мл) в метиленхлориде (140 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -30^oС в течение 1,5 часов, оставляют нагреваться до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (MgSO₄), растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (2:8), что дает N-(4-метокси-2-метил-5-нитрофенил)ацетамид (17,8 г, 51%).To a solution of N- (4-methoxy-2-methylphenyl) acetamide (28 g, 0.14 mol) in methylene chloride (500 ml), which is cooled and maintained at a temperature of -30 ^° C., a mixture of tin (IV) chloride is added dropwise. (19.3 ml) and 69.5% nitric acid (10.3 ml) in methylene chloride (140 ml). The reaction mixture was stirred at a temperature of -30 ^{° C.} for 1.5 hours, allowed to warm to room temperature and poured into a mixture of ice water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried (MgSO ₄ ), the solvent was evaporated, and the residue was purified by column chromatography eluting with a mixture of petroleum ether: ethyl acetate (2: 8), which afforded N- (4-methoxy-2-methyl-5-nitrophenyl) acetamide (17, 8 g, 51%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,06 (s, 3Н); 2,29 (s, 3H); 3,9 (s, 3Н); 7,24 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,41 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.06 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 7.24 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 9.41 (s, 1H).

К раствору N-(4-метокси-2-метил-5-нитрофенил)ацетамида (35 г, 0,156 моль) и сульфата магния (38,5 г) в воде (2,3 л) при температуре 75^oС порциями добавляют перманганат калия (68 г). Полученную смесь выдерживают при температуре 75^oС в течение 3,5 часов, добавляют дополнительное количество сульфата магния (4 г) и перманганата калия (12 г) и продолжают перемешивать смесь еще 30 минут при температуре 75^oС. Нерастворимые вещества удаляют из горячей реакционной смеси фильтрованием через диатомовую землю, фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 1 концентрированной хлористоводородной кислотой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой, после чего водный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Твердый продукт и этилацетатный экстракт объединяют и экстрагируют 2 М водным раствором гидроксида натрия. Основной водный слой отделяют, промывают этилацетатом, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и еще раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель с получением 2-ацетамидо-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (21,6 г, 54%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of N- (4-methoxy-2-methyl-5-nitrophenyl) acetamide (35 g, 0.156 mol) and magnesium sulfate (38.5 g) in water (2.3 L) at a temperature of 75 ^{° C.} , permanganate is added in portions. potassium (68 g). The resulting mixture was kept at a temperature of 75 ^o C for 3.5 hours, add an additional amount of magnesium sulfate (4 g) and potassium permanganate (12 g) and continue to mix the mixture for another 30 minutes at a temperature of 75 ^o C. Insoluble substances were removed from the hot reaction mixture by filtration through diatomaceous earth, the filtrate is cooled and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water, after which the aqueous filtrate was extracted with ethyl acetate. The solid and ethyl acetate extract are combined and extracted with 2 M aqueous sodium hydroxide. The main aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated to give 2-acetamido-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid (21.6 g, 54%) as a yellow solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,12 (s, 3Н); 3,93 (s, 3H); 7,74 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.12 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.74 (s, 1H); 8.75 (s, 1H).

Раствор 2-ацетамидо-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (21,6 г, 85 ммоль) в воде (76 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (30,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС, полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением 2-амино-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (16,6 г, 92%).A solution of 2-acetamido-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid (21.6 g, 85 mmol) in water (76 ml) and concentrated hydrochloric acid (30.5 ml) was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ^{° C.} , the resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 2-amino-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid (16.6 g, 92%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,79 (s, 3Н); 7,23 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,8 (br s, 2H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.79 (s, 3H); 7.23 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 8.8 (br s, 2H).

Раствор 2-амино-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (16,6 г, 78 ммоль) в формамиде (250 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и разбавляют водой, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением 6-метокси-7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (11,56 г, 67%).A solution of 2-amino-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid (16.6 g, 78 mmol) in formamide (250 ml) was heated under reflux for 4.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ^{° C.} and diluted with water, the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 6-methoxy-7-nitro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (11.56 g, 67%) .

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; СF₃СООD) 4,02 (s, 3Н); 7,8 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,18 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 4.02 (s, 3H); 7.8 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.18 (s, 1H).

Суспензию 6-метокси-7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8 г, 36 ммоль) в тионилхлориде (150 мл) и ДМФ (0,8 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в порошок с эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-хлор-6-метокси-7-нитрохиназолина (7,5 г, 75%). A suspension of 6-methoxy-7-nitro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (8 g, 36 mmol) in thionyl chloride (150 ml) and DMF (0.8 ml) was heated under reflux for 3 hours. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The resulting solid was triturated with ether, collected by filtration and dried in vacuo to give 4-chloro-6-methoxy-7-nitroquinazoline hydrochloride (7.5 g, 75%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 4,13 (s, 3Н); 7,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,13 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 4.13 (s, 3H); 7.8 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.13 (s, 1H).

Смесь гидрохлорида 4-хлор-6-метокси-7-нитрохиназолина (784 мг, 2,8 ммоль) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилина (621 мг, 3,1 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 26) в изопропаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-нитрохиназолина (1,12 г, 90%). A mixture of 4-chloro-6-methoxy-7-nitroquinazoline hydrochloride (784 mg, 2.8 mmol) and 2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylaniline (621 mg, 3.1 mmol) (prepared analogously to the starting material in the example 26) in isopropanol (10 ml) is heated under reflux for 2 hours. The mixture was allowed to cool, the precipitated product was collected by filtration, washed with isopropanol and ether and dried in vacuo to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-nitroquinazoline hydrochloride (1.12 g, 90 %).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,86 (s, 3H); 4,10 (s, 3Н); 7,41 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,4 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.22 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.10 (s, 3H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 11.4 (br s, 1H).

MS-ESI: 403 [MH]⁺.MS-ESI: 403 [MH] ⁺ .

Смесь гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-нитрохиназолина (1,1 г, 25 ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (220 мг), в метаноле (200 мл) и этаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 2,7 атм в течение 7 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и выпаривают из фильтрата растворитель, твердый остаток промывают эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (930 мг, 91%). A mixture of 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-nitroquinazoline hydrochloride (1.1 g, 25 mmol) and a catalyst such as 10% palladium on carbon (220 mg), in methanol (200 ml) and ethanol (10 ml) are stirred in a hydrogen atmosphere under a pressure of 2.7 atm for 7 hours. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the solvent was evaporated from the filtrate, the solid residue was washed with ether, collected by filtration and dried in vacuo to obtain 7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride ( 930 mg, 91%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,22 (s, 3Н); 3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3Н); 6,9 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,62 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.22 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 6.9 (s, 1H); 7.4-7.5 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.62 (s, 1H).

MS-ESI: 372 [МН]⁺.MS-ESI: 372 [MH] ⁺ .

К раствору гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (215 мг, 0,52 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) и пиридине (1,5 мл) при 0^oС по каплям добавляют метоксиацетилхлорид (62 мкл, 0,68 ммоль) и перемешивают смесь в течение 2 часов при 0^oС. Затем добавляют дополнительное количество метоксиацетилхлорида (14 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивают смесь в течение 20 минут при 0^oС. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, после чего водный слой доводят до рН 9, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: ацетонитрил: метанол (60:38:2), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолин (175 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 7-amino-4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline hydrochloride (215 mg, 0.52 mmol) in methylene chloride (5 ml) and pyridine (1.5 ml) at 0 ^° C. methoxyacetyl chloride (62 μl, 0.68 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for 2 hours at 0 ^° C. An additional amount of methoxyacetyl chloride (14 μl, 0.15 mmol) was then added and the mixture was stirred for 20 minutes at 0 ^o C. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, after which the aqueous layer was adjusted to pH 9 by adding a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: acetonitrile: methanol (60: 38: 2), to give 4- (2-fluoro-5-methoxycarbonyloxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7-methoxyacetamidoquinazoline (175 mg, 75%) as a white solid.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 2,21 (s, 3Н); 3,47 (s, 2H); 3,87 (s, 3Н); 4,07 (s, 3Н); 4,15 (s, 3Н); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s,1H); 9,65 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 2.21 (s, 3H); 3.47 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.07 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 9.65 (s, 1H).

Пример 34
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолину (340 мг, 1,0 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (200 мг, 1,2 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в трет-бутаноле (15 мл) добавляют раствор хлороводорода в эфире (1,0 мл 1,0 М раствора, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение 1 часа и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем ее разбавляют ацетоном, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением полугидрата 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина (480 мг, 88%) в виде бежевого порошка.Example 34
To 4-chloro-6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline (340 mg, 1.0 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (200 mg, 1.2 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in tert-butanol (15 ml) add a solution of hydrogen chloride in ether (1.0 ml of a 1.0 M solution, 1.0 mmol). The reaction mixture is heated at a temperature of 95 ^o C for 1 hour and stirred for 18 hours at room temperature, then it is diluted with acetone, the precipitated product is collected by filtration, washed with acetone and dried to obtain 4- (4-chloro-2-fluoro- hemihydrate) 5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline (480 mg, 88%) as a beige powder.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,67 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,70 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 10,6 (br s, 1H); 11,7 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.67 (t, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.70 (t, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.4-7.5 (m, 2H); 7.51 (dd, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 10.6 (br s, 1H); 11.7 (br s, 1H).

MS-ESI: 465 [МН]⁺.MS-ESI: 465 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₁H₂₂N₄ClFO₃S•2HCl•0,5H₂O.Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₂ N ₄ ClFO ₃ S • 2HCl • 0.5H ₂ O.

Найдено, %: С 45,8; Н 4,4; N 10,0. Found,%: C 45.8; H 4.4; N, 10.0.

Вычислено, %: С 46,1; Н 4,6; N 10,2. Calculated,%: C 46.1; H 4.6; N, 10.2.

Исходное вещество получено следующим образом:
К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (6,0 г, 22 ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (14,4 г, 107 ммоль) в ДМФ добавляют 1,2-дибромэтан (19,2 мл, 286 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 85^oС в течение 2,5 часов, оставляют охлаждаться и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (93:7). Продукт растирают в порошок с этилацетатом, что дает 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (5,3 г, 63%).The starting material was prepared as follows:
To 7-hydroxy-6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (6.0 g, 22 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 16) and potassium carbonate (14.4 g, 107 mmol) in DMF, 1,2-dibromethane was added (19.2 ml, 286 mmol). The mixture was stirred at a temperature of 85 ^{° C.} for 2.5 hours, allowed to cool and the insoluble matter was removed by filtration. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol (93: 7). The product was triturated with ethyl acetate to give 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (5.3 g, 63%).

Смесь 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (2,0 г, 5,3 ммоль) в тиоморфолине (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем ее разбавляют водой и полученный осадок собирают фильтрованием. Твердый продукт растворяют в метиленхлориде, промывают насыщенным раствором соли и пропускают через фазоотделяюшую бумагу. Растворитель выпаривают с получением 6-метокси-4-фенокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина (2,0 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. A mixture of 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (2.0 g, 5.3 mmol) in thiomorpholine (15 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, then it was diluted with water and the resulting precipitate was collected filtering. The solid product is dissolved in methylene chloride, washed with brine and passed through phase separating paper. The solvent was evaporated to give 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline (2.0 g, 94%) as a pale yellow solid.

MS-ESI: 398 [МН]⁺.MS-ESI: 398 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолина (2,0 г, 5 ммоль) в 2 М растворе хлористоводородной кислоты (25 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7, добавляя твердый бикарбонат натрия. Затем добавляют метиленхлорид, полученный полутвердый продукт отделяют декантированием и фильтрованием водной смеси. Этот продукт растворяют в ацетоне и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает 6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,5 г, 92%) в виде белого твердого вещества.A mixture of 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline (2.0 g, 5 mmol) in a 2 M solution of hydrochloric acid (25 ml) is heated at a temperature of 90 ^{° C.} for 1.5 hours. The resulting mixture was allowed to cool and adjusted to pH 7 by adding solid sodium bicarbonate. Methylene chloride is then added, the resulting semi-solid product is separated by decantation and filtration of the aqueous mixture. This product was dissolved in acetone and the insoluble matter was removed by filtration. The solvent was evaporated and the residue was azeotroped with toluene to give 6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.5 g, 92%) as a white solid.

MS-ESI: 322 [МН]⁺.MS-ESI: 322 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,5 г, 4,6 ммоль), тионилхлорида (25 мл) и ДМФ (0,2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученную смолу распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (4•40 мл). Объединенные экстракты пропускают через
фазоотделяющую бумагу, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5). Очищенный продукт растирают в порошок с ацетоном, что дает 4-хлор-6-метокси-7-(2-тиоморфолино-этокси)хиназолин (400 мг, 25%) в виде оранжево-коричневого твердого вещества.A mixture of 6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (1.5 g, 4.6 mmol), thionyl chloride (25 ml) and DMF (0.2 ml) is heated to reflux refrigerator for 2 hours. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The resulting resin was partitioned between an aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (4 x 40 ml). The combined extracts are passed through
phase separation paper, the solvent was evaporated, and the residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol (95: 5). The purified product is triturated with acetone to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2-thiomorpholino-ethoxy) quinazoline (400 mg, 25%) as an orange-brown solid.

MS-ESI: 342 [МН]⁺.MS-ESI: 342 [MH] ⁺ .

Пример 35
К 4-хлор-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолину (110 мг, 3,5 ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилину (72 мг, 4,5 ммоль) (описанному в европейском патенте 61741 А2) в трет-бутаноле (5 мл) добавляют раствор хлороводорода в эфире (1,0 мл 1,0 М раствора, 1,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение 1 часа, оставляют охлаждаться и разбавляют ацетоном. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и ацетоном и сушат с получением гидрата гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолина (110 мг, 59%) в виде бежевого порошка.Example 35
To 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) quinazoline (110 mg, 3.5 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyaniline (72 mg, 4.5 mmol) (described in European Patent 61741 A2) in tert-butanol (5 ml) add a solution of hydrogen chloride in ether (1.0 ml of a 1.0 M solution, 1.0 mmol). The resulting mixture was heated at a temperature of 95 ^o C for 1 hour, allowed to cool and diluted with acetone. The precipitated product was collected by filtration, washed with methylene chloride and acetone and dried to obtain 4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) quinazoline hydrochloride mg, 59%) as a beige powder.

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆) 3,2-3,6 (m, 4H); 3,38 (s, 3H); 3,73 (t, 2Н); 4,09 (s, 3H); 4,58 (t, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (br s, 1H); 10,65 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ) 3.2-3.6 (m, 4H); 3.38 (s, 3H); 3.73 (t, 2H); 4.09 (s, 3H); 4.58 (t, 2H); 7.24 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 9.35 (br s, 1H); 10.65 (br s, 1H); 11.75 (br s, 1H).

MS-ESI: 437 [MH]⁺.MS-ESI: 437 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: C₂₀H₂₂N₄ClFO₄•2HCl•1,2Н₂O.Elemental analysis: C ₂₀ H ₂₂ N ₄ ClFO ₄ • 2HCl • 1.2H ₂ O.

Найдено, %: С 45,1; Н 4,6; N 10,1. Found,%: C 45.1; H 4.6; N, 10.1.

Вычислено, %: С 45,2; Н 5,0; N 10,5. Calculated,%: C 45.2; H 5.0; N, 10.5.

Исходное вещество получено следующим образом:
Смесь 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,1 г, 2,9 ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 22) в 2-метоксиэтиламине (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем ее разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом (5•25 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и пропускают через фазоотделяющую бумагу. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:водный раствор аммиака (100:8: 1), что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолин (760 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.The starting material was prepared as follows:
A mixture of 7- (2-bromoethoxy) -6-methoxy-4-phenoxyquinazoline (1.1 g, 2.9 mmol) (prepared analogously to the starting material in Example 22) in 2-methoxyethylamine (8 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, then it is diluted with water and extracted with methylene chloride (5 • 25 ml). The combined extracts were washed with brine and passed through phase separating paper. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography eluting with methylene chloride: methanol: aqueous ammonia (100: 8: 1) to give 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) quinazoline ( 760 mg, 70%) as a white solid.

MS-ESI: 370 [МН]⁺.MS-ESI: 370 [MH] ⁺ .

Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолина (760 мг, 2 ммоль) в 2 М растворе хлористоводородной кислоты (5 мл) нагревают при температуре 90^oС в течение 1,5 часов. Смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7, добавляя твердый бикарбонат натрия. Воду выпаривают и остаток экстрагируют смесью метиленхлорид:метанол:водный раствор аммиака (100:8:1). Затем из экстракта выпаривают летучие вещества, остаток растворяют в метиленхлориде, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель с получением 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (600 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.A mixture of 6-methoxy-4-phenoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) quinazoline (760 mg, 2 mmol) in a 2 M solution of hydrochloric acid (5 ml) is heated at a temperature of 90 ^o C for 1.5 hours. The mixture was allowed to cool and adjusted to pH 7 by adding solid sodium bicarbonate. The water was evaporated and the residue was extracted with methylene chloride: methanol: aqueous ammonia (100: 8: 1). Then volatiles were evaporated from the extract, the residue was dissolved in methylene chloride, passed through phase separating paper and the solvent was evaporated to obtain 6-methoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (600 mg , 99%) as a white solid.

Смесь 6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (300 мг, 1 ммоль), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (0,1 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученную смолу распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (4•40 мл). Объединенные экстракты пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(2-метоксиэтиламино)этокси)хиназолина (120 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества. A mixture of 6-methoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4-one (300 mg, 1 mmol), thionyl chloride (5 ml) and DMF (0.1 ml) is heated with reflux for 45 minutes. The excess thionyl chloride was evaporated and the residue was azeotroped with toluene. The resulting resin was partitioned between an aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (4 x 40 ml). The combined extracts were passed through phase separating paper and the solvent was evaporated to give 4-chloro-6-methoxy-7- (2- (2-methoxyethylamino) ethoxy) quinazoline (120 mg, 38%) as a yellow solid.

Пример 36
Раствор 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (202 мг, 0,6 ммоль) и 5 М раствора хлороводорода (1,5 мл) в изопропаноле (5 мл) нагревают при температуре 80^oС в течение 18 часов. Смесь оставляют охлаждаться и выпаривают летучие вещества. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой и водный слой доводят до рН 6,5, добавляя 0,1 М водный раствор гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5). Очищенное твердое вещество растворяют в смеси метиленхлорид/метанол и добавляют 2,2 М эфирный раствор хлороводорода. Летучие вещества выпаривают, твердый остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (91 мг, 26%).Example 36
A solution of 4-chloro-6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (202 mg, 0.6 mmol) and a 5 M solution of hydrogen chloride (1.5 ml) in isopropanol (5 ml) are heated at a temperature of 80 ^o C in within 18 hours. The mixture was allowed to cool and the volatiles evaporated. The residue was partitioned between methylene chloride and water and the aqueous layer was adjusted to pH 6.5 by adding a 0.1 M aqueous solution of sodium hydroxide. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with a mixture of methylene chloride: methanol (95: 5). The purified solid was dissolved in methylene chloride / methanol and a 2.2 M ether solution of hydrogen chloride was added. Volatiles were evaporated, the solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to give 4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline hydrochloride (91 mg, 26%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,01 (d, 2Н); 4,03 (s, 3Н); 4,35 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).Spectrum ¹ H NMR: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.3-2.4 (m, 2H); 3.1-3.2 (m, 2H); 3.3-3.4 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (t, 2H); 4.01 (d, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.76 (d, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.93 (s, 1H).

MS-ESI: 511 [МН]⁺.MS-ESI: 511 [MH] ⁺ .

Элементный анализ: С₂₂Н₂₃N₄O₃ВrF₂•0,3Н₂O•1,85НСl 0,09 эфир•0,05 СН₂Сl₂. Найдено, %: С 45,4; Н 4,7; N 9,2.Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₃ N ₄ O ₃ BrF ₂ • 0.3H ₂ O • 1.85 HCl 0.09 ether • 0.05 CH ₂ Cl ₂ . Found,%: C 45.4; H 4.7; N, 9.2.

Вычислено, %: С 45,4; Н 4,5; N 9,4. Calculated,%: C 45.4; H 4.5; N, 9.4.

Исходное вещество получено следующим образом:
К раствору 3-морфолинопропан-1-ола (1,54 г, 10 ммоль), 7-гидрокси-3,4-дигидро-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)хиназолин-4-она (2,6 г, 8,5 ммоль) и трифенилфосфина (4,45 г, 17 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (2,67 мл, 17 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего летучие вещества выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: метанол (97: 3 и 95:5), что дает 3,4-дигидро-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-он (3,6 г, 97%).The starting material was prepared as follows:
To a solution of 3-morpholinopropan-1-ol (1.54 g, 10 mmol), 7-hydroxy-3,4-dihydro-6-methoxy-3 - ((pivaloyloxy) methyl) quinazolin-4-one (2.6 g, 8.5 mmol) and triphenylphosphine (4.45 g, 17 mmol) in methylene chloride (40 ml), diethyl azodicarboxylate (2.67 ml, 17 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature, after which the volatiles were evaporated. The residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: methanol (97: 3 and 95: 5), to give 3,4-dihydro-6-methoxy-3 - ((pivaloyloxy) methyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline -4-one (3.6 g, 97%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 1,12 (s, 9H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 8,41 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 1.12 (s, 9H); 2.2-2.3 (m, 2H); 3.1-3.2 (m, 2H); 3.32 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.05 (d, 2H); 4.25 (t, 2H); 5.93 (s, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 8.41 (s, 1H).

Раствор 3,4-дигидро-6-метокси-3-((пивалоилокси)метил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-она (4,93 г, 11,4 ммоль) в насыщенном растворе аммиака в метаноле (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Летучие вещества выпаривают. Твердый остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-гидрокси-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (2,87 г, 79%). A solution of 3,4-dihydro-6-methoxy-3 - ((pivaloyloxy) methyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-one (4.93 g, 11.4 mmol) in a saturated solution of ammonia in methanol ( 70 ml) was stirred at room temperature for 2 days. Volatiles are evaporated. The solid residue was suspended in ether, collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to give 4-hydroxy-6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (2.87 g, 79%).

Спектр ¹H ЯМР: (DMSO d₆; CF₃COOD) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2Н); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,96 (s, 1H). ¹ H NMR Spectrum: (DMSO d ₆ ; CF ₃ COOD) 2.2-2.3 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 3.35 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.7 (t, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.05 (d, 2H); 4.26 (t, 2H); 7.29 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 8.96 (s, 1H).

Раствор 4-гидрокси-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина (2,87 г, 9 ммоль) и ДМФ (1 мл) в тионилхлориде (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут. Затем добавляют толуол и выпаривают летучие вещества. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и водный слой доводят до рН 8, добавляя 2 М водный раствор гидроксида натрия. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (МgSO₄) и выпаривают летучие вещества. Твердый остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид: ацетонитрил:метанол (50:47,5:2,5), что дает 4-хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (2 г, 66%).A solution of 4-hydroxy-6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (2.87 g, 9 mmol) and DMF (1 ml) in thionyl chloride (35 ml) was heated under reflux for 45 minutes. Toluene is then added and volatiles are evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was adjusted to pH 8 by adding a 2 M aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ) and the volatiles evaporated. The solid residue was purified by column chromatography, eluting with methylene chloride: acetonitrile: methanol (50: 47.5: 2.5), to give 4-chloro-6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (2 g, 66% )

Спектр ЯМР: (CDCl₃) 2,13 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,72 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,37 (d, 2H); 8,86 (s, 1H).NMR Spectrum: (CDCl ₃ ) 2.13 (m, 2H); 2.48 (br s, 4H); 2.56 (t, 2H); 3.72 (t, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.29 (t, 2H); 7.37 (d, 2H); 8.86 (s, 1H).

Пример 37 Ниже приведены типичные фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (далее соединение X), которые предназначены для лечения или профилактики заболеваний у людей:
(a) Таблетка I, мг/таблетку:
Соединение X - 100
Лактоза (Европейская фармакопея) - 182,75
Кроскармелоза-натрий - 12,0
Кукурузный крахмал в виде пасты (5% паста в отношении массы к объему) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(b) Таблетка II, мг/таблетку:
Соединение X - 50
Лактоза (Европейская фармакопея) - 223,75
Кроскармелоза-натрий - 6,0
Кукурузный крахмал - 15,0
Поливинилпирролидон (5% паста в отношении массы к объему) - 2,25
Стеарат магния - 3,0
(c) Таблетка III, мг/таблетку:
Соединение X - 1,0
Лактоза (Европейская фармакопея) - 93,25
Кроскармелоза-натрий - 4,0
Кукурузный крахмал в виде пасты (5% паста в отношении массы к объему) - 0,75
Стеарат магния - 1,0
(d) Капсула, мг/капсулу:
Соединение X - 10
Лактоза (Европейская фармакопея) - 488,5
Стеарат магния - 1,5
(e) Инъекционный раствор I, 50 мг/мл:
Соединение Х (в отношении массы к объему), % - 5,0
1 N раствор гидроксида натрия (в объемном отношении), % - 15,0
0,1 N раствор хлористоводородной кислоты - До рН 7,6
Полиэтиленгликоль 400 (в отношении массы к объему) - 4,5
Вода для инъекций - До 100%
(f) Инъекционный раствор II, 10 мг/мл
Соединение Х (в отношении массы к объему), % - 1,0
Фосфат натрия (Британская фармакопея) (в отношении массы к объему), % - 3,6
0,1 N раствор гидроксида натрия (в объемном отношении), % - 15,0
Вода для инъекций - До 100%
(g) Инъекционный раствор III, 1 мг/мл, забуференный до рН 6:
Соединение Х (в отношении массы к объему), % - 0,1
Фосфат натрия (Британская фармакопея) (в отношении массы к объему), % - 2,26
Лимонная кислота (в отношении массы к объему), % - 0,38
Полиэтиленгликоль 400 (в отношении массы к объему), % - 3,5
Вода для инъекций - До 100%
Примечание
Вышеуказанные композиции можно получить обычными способами, которые хорошо известны в фармацевтическом деле. На таблетки (а)-(с) может быть известными способами нанесено энтеросолюбильное покрытие, например, из ацетофталата целлюлозы.Example 37 The following are typical pharmaceutical dosage forms containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter compound X), which are intended for the treatment or prevention of diseases in humans:
(a) Tablet I, mg / tablet:
Compound X - 100
Lactose (European Pharmacopoeia) - 182.75
Croscarmellose sodium - 12.0
Corn starch in the form of a paste (5% paste in terms of mass to volume) - 2.25
Magnesium Stearate - 3.0
(b) Tablet II, mg / tablet:
Compound X - 50
Lactose (European Pharmacopoeia) - 223.75
Croscarmellose sodium - 6.0
Corn Starch - 15.0
Polyvinylpyrrolidone (5% paste in terms of mass to volume) - 2.25
Magnesium Stearate - 3.0
(c) Tablet III, mg / tablet:
Compound X - 1.0
Lactose (European Pharmacopoeia) - 93.25
Croscarmellose sodium - 4.0
Corn starch in the form of a paste (5% paste in terms of mass to volume) - 0.75
Magnesium Stearate - 1.0
(d) Capsule, mg / capsule:
Compound X - 10
Lactose (European Pharmacopoeia) - 488.5
Magnesium Stearate - 1.5
(e) Injection solution I, 50 mg / ml:
Compound X (in relation to mass to volume),% - 5.0
1 N sodium hydroxide solution (in volume ratio),% - 15.0
0.1 N hydrochloric acid solution - Up to pH 7.6
Polyethylene glycol 400 (in relation to mass to volume) - 4,5
Water for injection - Up to 100%
(f) Injection solution II, 10 mg / ml
Compound X (in relation to mass to volume),% - 1.0
Sodium Phosphate (British Pharmacopoeia) (in relation to mass to volume),% - 3.6
0.1 N sodium hydroxide solution (in volume ratio),% - 15.0
Water for injection - Up to 100%
(g) Injection solution III, 1 mg / ml, buffered to pH 6:
Compound X (in relation to mass to volume),% - 0.1
Sodium Phosphate (British Pharmacopoeia) (in relation to mass to volume),% - 2.26
Citric acid (in relation to mass to volume),% - 0.38
Polyethylene glycol 400 (in relation to mass to volume),% - 3,5
Water for injection - Up to 100%
Note
The above compositions can be obtained by conventional methods that are well known in the pharmaceutical business. The tablets (a) - (c) can be enteric coated by known methods, for example, from cellulose acetate phthalate.

Результаты даны в таблице. The results are given in the table.

Пояснения к таблице
Идентификация соединений
В столбце 1 приведены номера из примеров описания настоящей заявки, соответствующие тестируемым соединениям; 26 дополнительных примеров пронумерованы как а1-а26.Explanations for the table
Connection Identification
Column 1 shows the numbers from examples of the description of the present application, corresponding to the tested compounds; 26 additional examples are numbered a1-a26.

В столбце 2 приведены обозначения линкерной группы, которая связывает фенильное кольцо по положению 4 хиназолинового кольца (в описании и формуле изобретения обозначенной как Z). В столбце 3 приведены заместители в 6 и 7 положениях хиназолинового кольца. В столбце 4 указаны положение и природа заместителей фенильного кольца по положению 4 хиназолинового кольца. Column 2 shows the designation of the linker group that binds the phenyl ring at position 4 of the quinazoline ring (denoted as Z in the description and claims). Column 3 shows the substituents at 6 and 7 positions of the quinazoline ring. Column 4 shows the position and nature of the phenyl ring substituents at position 4 of the quinazoline ring.

Ферментный анализ - приведены результаты в виде микромолярных диапазонов, в пределы которых попадают значения IС₅₀ для каждого соединения, конкретно, концентрация соединения, которая уменьшает ферментную активность в два раза по отношению к разнице в активностях в присутствии 2 мкм аденозин-5'-трифосфата (АТР) и в отсутствие 2 мкМ АТР.Enzyme analysis - the results are presented in the form of micromolar ranges within which IC ₅₀ values for each compound fall, specifically, the concentration of the compound, which reduces enzyme activity by half in relation to the difference in activity in the presence of 2 μm adenosine-5'-triphosphate ( ATP) and in the absence of 2 μM ATP.

В столбцах 5 и 6 приведены результаты ферментного анализа по отношению к cFlt и cKDR, которые представляют цитоплазматические домены рецепторов Flt и KDR фактора роста эндотелия сосудов соответственно. Columns 5 and 6 show the results of enzyme analysis with respect to cFlt and cKDR, which represent the cytoplasmic domains of receptors Flt and KDR of vascular endothelial growth factor, respectively.

Следует заметить, что соединения примеров 13, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32 и 33 тестировали, используя меньшую концентрацию MnCl₂, чем концентрацию, приведенную в описании методики анализа в разделе 5 (а). Вместо 25 мкл 40 мМ МnСl₂ использовали 25 мкл 12 мМ МnСl₂. Соединения, тестируемые при обеих концентрациях, не показали значительных отличий в значениях IС₅₀.It should be noted that the compounds of examples 13, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32 and 33 were tested using a lower concentration of MnCl ₂ than the concentration given in the description of the analysis procedure in Section 5 (a). Instead of 25 μl of 40 mm MnCl ₂ used 25 μl of 12 mm MnCl ₂ . Compounds tested at both concentrations showed no significant differences in IC ₅₀ values.

HUVEC анализ - приведены результаты в виде микромолярных диапазонов, в пределы которых попадают значения IC₅₀ для каждого тестируемого соединения, конкретно, концентрация соединения, которая уменьшает вдвое пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), определенную по включению меченого тритием тимидина по сравнению с разницей между пролиферацией, стимулированной фактором роста, и исходной, нестимулированной пролиферацией, которая протекает во время проведения анализа при отсутствии факторов роста.HUVEC analysis - the results are presented in the form of micromolar ranges within which the IC ₅₀ values for each test compound fall, specifically, the concentration of the compound, which halves the proliferation of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), determined by the inclusion of tritium-labeled thymidine compared to the difference between proliferation stimulated by growth factor and the initial, unstimulated proliferation that occurs during the analysis in the absence of growth factors.

В столбце 7 приведены результаты HUVEC анализа по отношению к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF). Column 7 shows the results of HUVEC analysis with respect to vascular endothelial growth factor (VEGF).

В столбце 8 приведена "базальная" концентрация, которая относится к концентрации соединения, ингибирующей стимулированное фактором роста введение меченого тритием тимидина до уровня ниже наблюдаемого для клеток, не обработанных ни фактором роста, ни соединением в ходе анализа, и которая указывает на неспецифические эффекты соединения на синтез ДНК. Column 8 shows the "basal" concentration, which refers to the concentration of the compound that inhibits the growth factor stimulated administration of tritiated thymidine to a level lower than that observed for cells not treated with either growth factor or compound during the analysis, and which indicates the non-specific effects of the compound on DNA synthesis.

Данные in vitro, представленные в таблице, показывают, что все тестируемые соединения проявляют активность, обычно высокую активность, при ингибировании тирозинкиназной активности VEGF рецепторов KDR и/или Flt и что по существу все тестируемые соединения проявляют хорошую активность in vitro при ингибировании VEGF-зависимого введения тимидина. The in vitro data presented in the table show that all test compounds exhibit activity, usually high activity, when inhibiting the tyrosine kinase activity of VEGF KDR and / or Flt receptors and that essentially all test compounds show good in vitro activity when inhibiting VEGF-dependent administration thymidine.

Claims (21)

1. Производные хиназолина формулы I

в которой Z обозначает -О-, -NH- или -S-;
m = 1 - 5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5;
R¹ - водород, C_1-3алкокси;
R² - водород;
R³ - гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил или циано;
X¹ обозначает -О-, -СН₂-, -NR⁷-, -NR⁸CO-, где каждый из R⁷ и R⁸ - водород, C_1-3алкил;
R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, которые содержат 1) водород, С_1-5фторалкил, С_1-5алкил; 2) С_1-5алкилХ²CОR¹², где X² обозначает -О- или -NR¹³-, где R¹³ - водород, С_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил и R¹² - -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶, где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил; 3) С_1-5алкилХ³R¹⁷, где X³ обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁸CO-, -CONR¹⁹-, -SO₂NR²⁰-, -NR²¹SO₂- или -NR²²-, где R¹⁸-R²² независимо друг от друга - водород или С_1-3алкил, R¹⁷ - водород, C_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членная насыщенная гетероциклическая группа, выбираемая из тетра-гидропиранила и морфолинила, при этом С_1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси; 4) С_1-5алкилR²³, где R²³ - 5- или 6-членная насыщенная гетероциклическая группа, выбираемая из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, тиоморфолинила, тиазолидинила, имидазолидинила, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси; 5) С_2-5акенилR²³, где R имеет указанные выше значения; 6) С_2-5алкинилR²³, где R²³ имеет указанные выше значения, и 7) С_1-5алкилХ⁴С_1-5алкилХ⁵R²⁴, где каждый из Х⁴ и Х⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает -О-, -S-, -SO-, -SО₂-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- или -NR²⁹-, где R²⁵-R²⁹ независимо друг от друга - водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил, R²⁴ - водород или С_1-3алкил; исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин,
или их соли.1. Derivatives of quinazoline of the formula I

in which Z is —O—, —NH— or —S—;
m = 1 to 5, an integer provided that when Z is —NH—, m = 3 to 5;
R ¹ is hydrogen, C _1-3 alkoxy;
R ² is hydrogen;
R ³ is hydroxy, halogen, C _1-3 alkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 alkanoyloxy, trifluoromethyl or cyano;
X ¹ is —O—, —CH ₂ -, —NR ⁷ -, —NR ⁸ CO—, where each of R ⁷ and R ⁸ is hydrogen, C _1-3 alkyl;
R ^{4 is} selected in one of the following seven groups, which contain 1) hydrogen, C _1-5 fluoroalkyl, C _1-5 alkyl; 2) C _1-5 alkylX ² COR ¹² , where X ² is —O— or —NR ¹³ -, where R ¹³ is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl and R ¹² - - NR ¹⁴ R ¹⁵ or —OR ¹⁶ where each of R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , which may have the same or different meanings, is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl; 3) C _1-5 alkylX ³ R ¹⁷ , where X ³ is —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ -, —OCO—, —NR ¹⁸ CO—, —CONR ¹⁹ -, —SO ₂ NR ²⁰ -, -NR ²¹ SO ₂ - or -NR ²² -, where R ¹⁸ -R ^{22 is} independently hydrogen or C _1-3 alkyl, R ¹⁷ is hydrogen, C _1-3 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or A 5- or 6-membered saturated heterocyclic group selected from tetrahydropyranyl and morpholinyl, wherein the C _1-3 alkyl group may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen and C _1-4 alkoxy, and a cyclic group may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydro Sialk and C _1-4 alkoxy; 4) C _1-5 alkyl R ²³ , where R ²³ is a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group selected from morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, which may have one or two substituents selected from oxo hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy; 5) C _2-5 akenyl R ²³ , where R has the above meanings; 6) C _2-5 alkynyl R ²³ , where R ²³ has the above meanings, and 7) C _1-5 alkylX ⁴ C _1-5 alkylX ⁵ R ²⁴ , where each of X ⁴ and X ⁵ , which may be the same or different values, denotes -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -NR ²⁵ CO-, -CONR ²⁶ -, -SO ₂ NR ²⁷ -, -NR ²⁸ SO ₂ - or -NR ²⁹ -, where R ²⁵ -R ²⁹ independently of one another is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl, R ²⁴ is hydrogen or C _1-3 alkyl; excluding 4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -6,7-dimethoxyquinazoline; 4- (3-methoxyphenylthio) -6,7-dimethoxyquinazoline; 4- (3-chlorophenylthio) -6,7-dimethoxyquinazoline; 4- (3-chlorophenoxy) -6,7-dimethoxyquinazoline and 4- (3,4,5-trimethoxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline,
or their salts. 2. Производные хиназолина по п. 1, в которых R¹ - водород или этокси, метокси.2. Derivatives of quinazoline according to claim 1, in which R ¹ is hydrogen or ethoxy, methoxy. 3. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых фенильная группа, содержащая (R³)_m, имеет формулу II

в которой R^a - водород, метил, фтор или хлор;
R^b - водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор;
R^c - водород или гидрокси;
R^d - фтор или хлор.3. Derivatives of quinazoline according to any one of the preceding paragraphs, in which the phenyl group containing (R ³ ) _m has the formula II

in which R ^a is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine;
R ^b is hydrogen, methyl, methoxy, bromo, fluoro or chloro;
R ^c is hydrogen or hydroxy;
R ^d is fluorine or chlorine. 4. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых Z - NH. 4. Derivatives of quinazoline according to any one of the preceding claims, wherein Z is NH. 5. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых Х¹ обозначает -О-, -NR⁸СО-, где R⁸ - водород или С_1-2алкил, или NH.5. Quinazoline derivatives according to any one of the preceding claims, wherein X ¹ is —O—, —NR ⁸ CO—, where R ⁸ is hydrogen or C _1-2 alkyl, or NH. 6. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, содержащих 1) С_1-5алкил, С_1-5фторалкил; 2) С_2-3алкилХ²CОR¹², где X² имеет значения, указанные в п. 1, и R¹² обозначает -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶, где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил; 3) С_2-4алкилХ³R¹⁷, где X³ имеет значения, указанные в п. 1, и R¹⁷ является группой, выбираемой из C_1-3алкила, циклопентила или циклогексила, при этом С_1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и циклопентильная или циклогексильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, C_1-2- гидроксиалкила и C_1-2алкокси; 4) С_2-4алкилR³¹, где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и С_1-2алкокси; 5) С_3-4алкенилR³¹, где R³¹ имеет указанные значения; 6) С_3-4алкинилR³¹, где R³¹ имеет указанные значения, и 7) С_2-3алкилХ⁴С_2-3алкилХ⁵R²⁴, где X⁴ и X⁵ имеют значения, указанные в п. 1, и R²⁴ - водород или C_1-3алкил.6. Derivatives of quinazoline according to any one of the preceding paragraphs, in which R ^{4 is} selected in one of the following seven groups containing 1) C _1-5 alkyl, C _1-5 fluoroalkyl; 2) C _2-3 alkylX ² COR ¹² , where X ² has the meanings specified in paragraph 1, and R ¹² is —NR ¹⁴ R ¹⁵ or —OR ¹⁶ , where each is R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁶ , which may have the same or different meanings, denotes C _1-2 alkyl or C _1-2 alkoxyethyl; 3) C _2-4 alkylX ³ R ¹⁷ , where X ³ has the meanings specified in paragraph 1, and R ¹⁷ is a group selected from C _1-3 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl, while C _1-3 alkyl group may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen and C _1-2 alkoxy, and the cyclopentyl or cyclohexyl group may have one substituent selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 - hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy; 4) C _2-4 alkyl R ³¹ , where R ³¹ denotes a group selected from morpholino, thiomorpholino, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl and piperidino, which may have one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy; 5) C _3-4 alkenyl R ³¹ , where R ³¹ has the indicated meanings; 6) C _3-4 alkynyl R ³¹ , where R ³¹ has the indicated meanings, and 7) C _2-3 alkylX ⁴ C _2-3 alkylX ⁵ R ²⁴ , where X ⁴ and X ⁵ have the meanings indicated in paragraph 1, and R ²⁴ is hydrogen or C _1-3 alkyl. 7. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных пяти групп, содержащих 1) C_1-3алкил, C_1-3фторалкил; 2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)-пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)-этил, 3-(N, N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил; 3) C_2-3aлкилX³R¹⁷, где Х³ имеет значения, указанные в п. 1, и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из C_1-2алкила, циклопентила и циклогексила, при этом С_1-2алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из гидрокси, галогена и С_1-2алкокси, и циклопентильная или циклогексильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и C_1-2алкокси; 4) С_2-3алкилR³¹, где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, которая может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2алкила, С_1-2гидроксиалкила и С_1-2алкокси, и 5) С_2-3алкилХ⁴C_2-3алкилХ⁵R²⁴, где X⁴ и X⁵ имеют значения указанные в п. 1, и R²⁴ - водород или С_1-2алкил.7. Derivatives of quinazoline according to any one of the preceding paragraphs, in which R ^{4 is} selected in one of the following five groups containing 1) C _1-3 alkyl, C _1-3 fluoroalkyl; 2) 2- (3,3-dimethylureido) ethyl, 3- (3,3-dimethylureido) propyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 3- (3-methylureido) propyl, 2-ureidoethyl, 3-ureidopropyl , 2- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) ethyl, 3- (N, N-dimethylcarbamoyloxy) propyl, 2- (N-methylcarbamoyloxy) ethyl, 3- (N-methylcarbamoyloxy) propyl, 2- (carbamoyloxy) ethyl, 3 - (carbamoyloxy) propyl; 3) C _2-3 alkyl X ³ R ¹⁷ , where X ³ has the meanings specified in paragraph 1, and R ¹⁷ denotes a group selected from C _1-2 alkyl, cyclopentyl and cyclohexyl, while C _1-2 alkyl group may have one or two substituents selected from hydroxy, halogen and C _1-2 alkoxy, and the cyclopentyl or cyclohexyl group may have one substituent selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _{1 -2} alkoxy; 4) C _2-3 alkyl R ³¹ , where R ³¹ denotes a group selected from morpholino, thiomorpholino, piperidino, piperazin-1-yl and pyrrolidin-1-yl, which may have one substituent selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-2 alkyl, C _1-2 hydroxyalkyl and C _1-2 alkoxy, and 5) C _2-3 alkylX ⁴ C _2-3 alkylX ⁵ R ²⁴ , where X ⁴ and X ⁵ have the meanings specified in paragraph 1, and R ²⁴ is hydrogen or C _1-2 alkyl. 8. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ - метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N, N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N, N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.8. Derivatives of quinazoline according to any one of the preceding paragraphs, in which R ⁴ is methyl, ethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylsulfamoyl) ethyl, 2- (N-methylsulfamoyl) ethyl, 2-sulfamoylethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N -dimethylamino) propyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2- (piperazin-1-yl) ethyl, 3- (piperazin-1-yl) propyl, 2- (pyrrolidin-1- il) ethyl, 3- (pyrrolidin-1-yl) propyl, 2- (2-methoxyethylamino) ethyl, 2- (2-hydr xylethylamino) ethyl, 3- (2-methoxyethylamino) propyl, 3- (2-hydroxyethylamino) propyl, 2-thiomorpholinoethyl, 3-thiomorpholinopropyl, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl, 3- (4-methylpiperazin- 1-yl) propyl or 2- (2-methoxyethoxy) ethyl. 9. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов, в которых R⁴ - 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N, N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил) пропил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.9. Quinazoline derivatives according to any one of the preceding claims, wherein R ⁴ is 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 3- (N, N-dimethylamino) propyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2- (piperazin-1-yl) ethyl, 3- (piperazin-1 -yl) propyl, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl, 3- (pyrrolidin-1-yl) propyl, 2- (2-methoxyethylamino) ethyl, 2- (2-hydroxyethylamino) ethyl, 3- (2- methoxyethylamino) propyl, 3- (2-hydroxyethylamino) propyl, 2-thiomorpholinoethyl, 3-thiomorpholinopr opil, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl, 3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl or 2- (2-methoxyethoxy) ethyl. 10. Производные хиназолина по п. 1, которые выбирают из группы, содержащей
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин;
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин,
и их соли.10. Derivatives of quinazoline according to claim 1, which are selected from the group consisting of
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7-methoxyacetamidoquinazoline;
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline,
and their salts. 11. Производные хиназолина по п. 1, которые выбирают из группы, содержащей
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокск-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-2-метоксиэтокси)хиназолин,
и их соли.11. Derivatives of quinazoline according to claim 1, which are selected from the group consisting of
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2-methylthioethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methox-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
7- (2-acetoxyethoxy) -4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-morpholinoethoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-piperidinoethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethylamino) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-cyclopentyloxyethoxy) quinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (2,4-difluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7-2-methoxyethoxy) quinazoline,
and their salts. 12. Производные хиназолина по п. 1, которые выбирают из группы, содержащей
4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин;
6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин;
4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин;
4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин,
и их соли.12. Derivatives of quinazoline according to claim 1, which are selected from the group consisting of
4- (4-bromo-2,6-difluoroanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (4-bromo-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6,7-dimethoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2-thiomorpholinoethoxy) quinazoline;
6,7-dimethoxy-4- (3-hydroxy-4-methylphenoxy) quinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (3-morpholinopropoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-hydroxyethoxy) -6-methoxyquinazoline;
4- (4-chloro-2-fluoro-5-hydroxyanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -7- (2-methoxyethoxy) quinazoline;
4- (2-fluoro-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (methylsulfinyl) ethoxy) quinazoline,
and their salts. 13. Производные хиназолина по любому из предшествующих пунктов в виде фармацевтически приемлемой соли. 13. Derivatives of quinazoline according to any one of the preceding paragraphs in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 14. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), который заключается в том, что соединение формулы III

в которой R¹, R², X¹ и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1;
L¹ является замещаемой частью,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IV

в которой Z, R³ и m имеют значения, указанные в п. 1,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.14. The method of obtaining the quinazoline derivative of the formula I or its salts (p. 1), which consists in the fact that the compound of formula III

in which R ¹ , R ² , X ¹ and R ⁴ have the meanings specified in paragraph 1;
L ¹ is a substituted part,
react with a compound of formula IV

in which Z, R ³ and m have the meanings indicated in paragraph 1,
and when it is necessary to obtain a salt of a quinazoline derivative of the formula I, the resulting compound is reacted with an acid or a base to give the desired salt. 15. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), в которых группа IIа

в которой R³ и m имеют значения, указанные в п. 1,
является фенильной группой, имеющей одну или несколько гидроксильных групп, включающий снятие защиты с соединения формулы V

в которой X¹, m, R¹ - R⁴ и Z имеют значения, указанные в п. 1;
Р обозначает фенольную гидроксизащитную группу;
р¹ = 1-5, целое число, равное количеству защищенных гидроксильных групп, при этом m-р¹ равно количеству заместителей R³, которые не являются защищенными гидроксильными группами;
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.15. A method of obtaining a quinazoline derivative of formula I or its salts (according to claim 1), in which group IIa

in which R ³ and m have the meanings indicated in paragraph 1,
is a phenyl group having one or more hydroxyl groups, including deprotecting a compound of formula V

in which X ¹ , m, R ¹ - R ⁴ and Z have the meanings specified in paragraph 1;
P is a phenolic hydroxy protecting group;
p ¹ = 1-5, an integer equal to the number of protected hydroxyl groups, with m-p ¹ equal to the number of substituents R ³ that are not protected hydroxyl groups;
and when it is necessary to obtain a salt of a quinazoline derivative of the formula I, the resulting compound is reacted with an acid or a base to give the desired salt. 16. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), в которых заместитель Х¹ обозначает -О-, -NR⁷- (где R⁷ имеет значения, указанные в п. 1), включающий взаимодействие соединения формулы VI

в которой m, Х¹, R¹, R², R³ и Z имеют значения, указанные в п. 1,
с соединением формулы VII
R⁴-L¹, VII
в которой R⁴ имеет значения, указанные в п. 1;
L¹ имеет указанные выше значения,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.16. A method of obtaining a quinazoline derivative of the formula I or its salts (according to claim 1), wherein the substituent X ¹ is —O—, —NR ⁷ - (where R ⁷ is as defined in claim 1), comprising reacting a compound of the formula VI

in which m, X ¹ , R ¹ , R ² , R ³ and Z have the meanings specified in paragraph 1,
with the compound of formula VII
R ⁴ -L ¹ , VII
in which R ⁴ has the meanings indicated in paragraph 1;
L ¹ has the above meanings,
and when it is necessary to obtain a salt of a quinazoline derivative of the formula I, the resulting compound is reacted with an acid or a base to give the desired salt. 17. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), включающий взаимодействие соединения формулы VIII

в которой R¹, R², R³, Z и m имеют значения, указанные в п. 1;
L¹ имеет указанные выше значения,
с соединением формулы IX
R⁴-X¹-Н (IX)
в которой R⁴ и X¹ имеют значения, указанные в п. 1,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.17. A method of obtaining a quinazoline derivative of the formula I or its salts (according to claim 1), comprising reacting a compound of the formula VIII

in which R ¹ , R ² , R ³ , Z and m have the meanings specified in paragraph 1;
L ¹ has the above meanings,
with a compound of formula IX
R ⁴ -X ¹ -H (IX)
in which R ⁴ and X ¹ have the meanings indicated in paragraph 1,
and when it is necessary to obtain a salt of a quinazoline derivative of the formula I, the resulting compound is reacted with an acid or a base to give the desired salt. 18. Способ получения производного хиназолина формулы I или его солей (по п. 1), в которых R⁴ - С_1-5алкилR³², где R³² выбирают в одной из нижеуказанных четырех групп, которые содержат 1) Х⁶C_1-3алкил, где X⁶ обозначает -О-, -S-, -SO₂-, -NR³³CO- или -NR³⁴SO₂-, где R³³ и R³⁴ независимо друг от друга - водород или C_1-3алкил; 2) NR³⁵R³⁶, где каждый из R³⁵ и R³⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород или C_1-3алкил; 3) Х⁷C_1-35алкилХ⁵R²⁴, где X⁷ обозначает -О-, -S-, -SО₂-, -NR³⁷CO-, -NR³⁸SO₂- или -NR³⁹, где R³⁷-R³⁹ независимо друг от друга - водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил, Х⁵ и R²⁴ имеют значения, указанные в п. 1); и 4) R³¹, где R³¹ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, тиоморфолинила, тиазолидинила и имидазолидинила, при этом гетероциклическая группа присоединена к С_2-5алкилу с помощью атома азота и имеет один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси,
включающий взаимодействие соединения формулы X:

в которой X¹, R¹, R², R³, Z и m имеют значения, указанные в п. 1;
L¹ имеет указанные выше значения;
R⁴⁰ - С_1-5алкил,
с соединением формулы XI:
R³²-Н, (XI)
в которой R³² имеет указанные выше значения,
и, когда необходимо получить соль производного хиназолина формулы I, полученное соединение подвергают взаимодействию с кислотой или основанием, что дает требуемую соль.18. A method of obtaining a quinazoline derivative of the formula I or its salts (according to claim 1), in which R ⁴ is C _1-5 alkyl R ³² , where R ^{32 is} selected in one of the following four groups, which contain 1) X ⁶ C _{1- 3} alkyl, where X ⁶ is —O—, —S—, —SO ₂ -, —NR ³³ CO— or —NR ³⁴ SO ₂ -, where R ³³ and R ^{34 are} independently hydrogen or C _1-3 alkyl; 2) NR ³⁵ R ³⁶ , where each of R ³⁵ and R ³⁶ , which may have the same or different values, denotes hydrogen or C _1-3 alkyl; 3) X ⁷ C _1-35 alkylX ⁵ R ²⁴ , where X ⁷ is —O—, —S—, —SO ₂ -, —NR ³⁷ CO—, —NR ³⁸ SO ₂ - or —NR ³⁹ , where R ³⁷ —R ³⁹ independently of one another — hydrogen, C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxyC _2-3 alkyl, X ⁵ and R ²⁴ are as defined in 1); and 4) R ³¹ , where R ³¹ is a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group selected from morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl and imidazolidinyl, wherein the heterocyclic group is attached to the C _2-5 alkyl via an atom nitrogen and has one or two substituents selected from oxo, hydroxy, halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl and C _1-4 alkoxy,
comprising reacting a compound of formula X:

in which X ¹ , R ¹ , R ² , R ³ , Z and m have the meanings specified in paragraph 1;
L ¹ has the above meanings;
R ⁴⁰ - C _1-5 alkyl,
with a compound of formula XI:
R ³² -H, (XI)
in which R ³² has the above meanings,
and when it is necessary to obtain a salt of a quinazoline derivative of the formula I, the resulting compound is reacted with an acid or a base to give the desired salt. 19. Фармацевтическая композиция, оказывающая антиангиогенное и/или уменьшающее проницаемость сосудов действие у теплокровных животных, которая содержит в качестве активного ингредиента производное хиназолина формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически пригодным наполнителем или носителем. 19. A pharmaceutical composition that has an anti-angiogenic and / or vascular permeability-reducing effect in warm-blooded animals, which contains, as an active ingredient, a quinazoline derivative of the formula I according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. 20. Способ ингибирования ангиогенеза и/или уменьшения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, нуждающихся в таком лечении, который заключается в том, что указанному животному вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1. 20. A method of inhibiting angiogenesis and / or reducing vascular permeability in warm-blooded animals in need of such treatment, which consists in the fact that the specified animal is administered an effective amount of a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1. 21. Производные хиназолина по любому из пп. 1-13, которые предназначены для использования в качестве лекарственных средств, оказывающих антиангиогенное и/или уменьшающее проницаемость сосудов действие у теплокровных животных. 21. Derivatives of quinazoline according to any one of paragraphs. 1-13, which are intended for use as medicines that have anti-angiogenic and / or vascular permeability-reducing effects in warm-blooded animals. Приоритет по пунктам:
17.12.1996 по пп. 1-9, 14-21;
10.02.1997 по пп. 10 и 11;
08.08.1996 по пп. 12 и 13.Priority on points:
December 17, 1996 1-9, 14-21;
02/10/1997 PP 10 and 11;
08/08/1996 on pp. 12 and 13.

Images