RU2173139C2 - Improvements of organic compositions or improvements related to these compositions - Google Patents
Improvements of organic compositions or improvements related to these compositionsInfo
- Publication number
- RU2173139C2 RU2173139C2 RU97116505A RU97116505A RU2173139C2 RU 2173139 C2 RU2173139 C2 RU 2173139C2 RU 97116505 A RU97116505 A RU 97116505A RU 97116505 A RU97116505 A RU 97116505A RU 2173139 C2 RU2173139 C2 RU 2173139C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compositions
- sodium
- pharmaceutical composition
- composition according
- sodium alginate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 24
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 24
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 13
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 13
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 claims description 12
- 208000000689 Peptic Esophagitis Diseases 0.000 claims description 10
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 claims description 8
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 201000000432 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000009471 Gastroesophageal Reflux Diseases 0.000 abstract 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-KLVWXMOXSA-N (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 3
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFPPCXIBHQRQT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-methoxyoxan-3-yl)oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(C(O)=O)O1 GKFPPCXIBHQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N Ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940045140 Gaviscon Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N L-guluronic acid Chemical class O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J aluminum;magnesium;sodium;hydrogen carbonate;oxygen(2-);silicon;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Na+].[Mg+2].[Al+3].[Si].OC([O-])=O LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000152 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-ASMJPISFSA-N α-maltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-ASMJPISFSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к приготовлению переливаемых композиций жидкого альгината натрия, в частности к приготовлению таких композиций для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни, или для применения в качестве композиций пролонгированного действия. The invention relates to the preparation of transfused compositions of liquid sodium alginate, in particular to the preparation of such compositions for the treatment of reflux esophagitis, gastritis, dyspepsia or peptic ulcer, or for use as sustained release compositions.
Рефлюкс-эзофагит развивается в случаях, когда небольшие количества желудочного сока, пищи и/или желчных кислот проходят в нижнюю часть пищевода и вызывают воспаление пищевода, сопровождаемое болью, которая может проявляться в виде изжоги. Reflux esophagitis develops in cases where small amounts of gastric juice, food and / or bile acids pass into the lower part of the esophagus and cause inflammation of the esophagus, accompanied by pain, which can manifest as heartburn.
Одним из подходов к проблеме рефлюкс-эзофагита было назначение препаратов, которые при контакте с желудочной кислотой вызывают образование карбонизированной желатинозной пены или пленки, которая плавает на содержимом желудка. Когда происходит рефлюкс, эта пленка опережает содержимое желудка, поступающее в пищевод, защищая таким образом слизистую оболочку от дальнейшего раздражения. Известные препараты этого типа включают твердые препараты в форме порошка или таблеток, содержащих алгиновую кислоту, бикарбонат натрия и антацидные материалы или жидкие препараты, содержащие алгинат натрия, бикарбонат натрия и карбонат кальция, имеющиеся на рынке под названием GAVI-SCON (ТМ Reckett & Colman Products Ltd.). В нашем патенте Великобритании N 1524740 мы описывает такие жидкие препараты. One of the approaches to the problem of reflux esophagitis was the appointment of drugs that, when in contact with stomach acid, cause the formation of a carbonated gelatinous foam or film that floats on the contents of the stomach. When reflux occurs, this film is ahead of the contents of the stomach entering the esophagus, thus protecting the mucous membrane from further irritation. Well-known formulations of this type include solid preparations in the form of a powder or tablets containing alginic acid, sodium bicarbonate and antacid materials, or liquid preparations containing sodium alginate, sodium bicarbonate and calcium carbonate, available on the market under the name GAVI-SCON (TM Reckett & Colman Products Ltd.). In our UK patent N 1524740 we describe such liquid preparations.
В патенте 1524740 указано, что бикарбонат натрия применяется в качестве вещества, бурно выделяющего газ для высвобождения двуокиси углерода при контакте с кислотой желудка, и в большинстве аналогичных жидких продуктов также применяется натриевая соль. Бикарбонат натрия в целом является солью выбора по многим причинам, включая его вкусовые характеристики, его растворимость и его общую фармацевтическую приемлемость. Другие бикарбонаты, например бикарбонат калия, в прошлом старались не использовать ввиду плохих вкусовых характеристик (солоноватый) и ввиду возможных проблем со стороны сердца при высоких дозах. Patent 1,524,740 teaches that sodium bicarbonate is used as a gas that rapidly releases gas to release carbon dioxide in contact with gastric acid, and sodium salt is also used in most similar liquid products. Sodium bicarbonate as a whole is the salt of choice for many reasons, including its palatability, its solubility, and its general pharmaceutical acceptability. Other bicarbonates, such as potassium bicarbonate, in the past were tried not to be used due to poor taste characteristics (brackish) and due to possible heart problems at high doses.
Имеющиеся проблемы, связанные с жидкими продуктами алгината указанного выше типа, заключаются в размере дозы, которую следует принимать (до 20 мл четыре раза в день). Это приводит к необходимости использовать большие объемы продуктов, которые неудобно переносить и которые занимают большое пространство в аптеках, складах и т.д. The problems associated with the liquid products of alginate of the type indicated above are in the amount of dose that should be taken (up to 20 ml four times a day). This leads to the need to use large volumes of products that are inconvenient to carry and which occupy a large space in pharmacies, warehouses, etc.
Поэтому целью изобретения является предоставление более концентрированных продуктов, таким образом снижая относительный объем дозы. Therefore, the aim of the invention is to provide more concentrated products, thereby reducing the relative volume of the dose.
С одной стороны, мы обнаружили, что простое удвоение концентрации всех ингредиентов в обычных композициях алгината натрия ведет к получению композиций, которые являются слишком густыми для выливания из бутылки и могут даже быть слишком густыми для удобного проглатывания. On the one hand, we have found that simply doubling the concentration of all ingredients in conventional sodium alginate compositions results in compositions that are too thick to be poured out of the bottle and may even be too thick for easy swallowing.
С другой стороны, мы обнаружили, что снижение концентрации бикарбоната натрия в таких продуктах снизит исходную вязкость до очевидно приемлемых уровней, при которых может достигаться текучесть. Однако при слишком большом снижении концентрации бикарбоната будет иметь место неадекватная выработка двуокиси углерода в желудке, что приведет к неадекватному образованию пленки. On the other hand, we found that lowering the concentration of sodium bicarbonate in such products would lower the initial viscosity to obviously acceptable levels at which fluidity could be achieved. However, if the bicarbonate concentration is reduced too much, there will be inadequate production of carbon dioxide in the stomach, which will lead to inadequate film formation.
Кроме того, мы обнаружили, что композиции, имеющие высокие концентрации алгината натрия и низкие концентрации бикарбоната натрия, имеют еще один серьезный дефект. Свойства их текучести утрачиваются, если температура падает слишком низко. В частности, если такие композиции хранятся при температуре ниже 5oC в течение 48 часов или более, они останутся слишком густыми для заливания, даже после согревания до комнатной температуры и энергичного встряхивания. Температуры на уровне 5oC и ниже обычно встречаются при хранении промышленных продуктов в течение длительных периодов на складах или при транспортировке на длинные дистанции.In addition, we found that compositions having high concentrations of sodium alginate and low concentrations of sodium bicarbonate have another serious defect. Their flow properties are lost if the temperature drops too low. In particular, if such compositions are stored at a temperature below 5 ° C. for 48 hours or more, they will remain too thick to pour, even after warming to room temperature and vigorously shaking. Temperatures of 5 o C and below are usually found when storing industrial products for long periods in warehouses or when transporting over long distances.
В настоящее время мы неожиданно обнаружили, что применение бикарбоната калия в указанных выше композициях устраняют эти проблемы загустевания. Currently, we have unexpectedly discovered that the use of potassium bicarbonate in the above compositions eliminate these thickening problems.
Согласно изобретению, предлагается применение бикарбоната калия для приготовления водной текучей жидкой композиции, включающей по меньшей мере 8 мас.% алгината натрия для применения в качестве фармацевтического препарата. According to the invention, it is proposed the use of potassium bicarbonate for the preparation of an aqueous flowing liquid composition comprising at least 8 wt.% Sodium alginate for use as a pharmaceutical preparation.
Такие водные текучие жидкие композиции являются текучими при комнатных температурах, и, кроме того, это свойство восстанавливается при согревании после длительного хранения при температуре ниже 5oC в течение срока до шести недель или более (хотя может потребоваться достаточно энергичное встряхивание).Such aqueous flowable liquid compositions are fluid at room temperature, and furthermore, this property is restored by warming after prolonged storage at temperatures below 5 ° C. for up to six weeks or more (although vigorous shaking may be required).
Под термином "текучие" мы подразумевает, что композиции изобретения могут равномерно течь при комнатной температуре (возможно, после достаточно энергичного встряхивания) так, что дозы, например по 5 мл, могут отмеряться с достаточной точностью. Например, воспроизводимые маленькие дозы по 5 мл можно наливать из бутылок с винтовой пробкой, имеющей горлышко диаметром 1,5 см или из сдавливаемых пластических бутылок, имеющих маленькие дозирующие выпускные отверстия диаметром до 5 мм. By the term “flowing” we mean that the compositions of the invention can flow evenly at room temperature (possibly after sufficiently vigorous shaking) so that doses, for example 5 ml each, can be measured with sufficient accuracy. For example, reproducible small doses of 5 ml can be poured from bottles with a screw stopper having a neck with a diameter of 1.5 cm or from squeezable plastic bottles having small dispensing outlets with a diameter of up to 5 mm.
Композиции изобретения, в частности те, которые приготовлены в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, являются жидкими или становятся жидкими после энергичного встряхивания, даже после длительного хранения при низких температурах. The compositions of the invention, in particular those prepared in accordance with preferred embodiments, are liquid or become liquid after vigorous shaking, even after prolonged storage at low temperatures.
Хотя вязкость, выраженная в цифрах, не является точным прогностическим показателем текучести композиций изобретения, грубым ориентиром является то, что предпочтительными являются композиции, имеющие вязкость ниже 3500 мПа•с и более предпочтительно - композиции, имеющие вязкость ниже 2000 мПа•с. В целях этого грубого теста, пробы следует сильно встряхивать перед испытанием, и вязкость следует измерять при скорости сдвига 10 Дс-1 в маятниковом и чашечном вискозиметре. Альтернативно, для имитации энергичного встряхивания, пробы могут подвергаться сдвигу при 50 Дс-1 в вискозиметре до измерения вязкости.Although the viscosity, expressed in numbers, is not an accurate prognostic indicator of the fluidity of the compositions of the invention, a rough guideline is that compositions having a viscosity below 3500 mPa · s and more preferably compositions having a viscosity below 2000 mPa · s are preferred. For the purpose of this rough test, the samples should be shaken vigorously before the test, and the viscosity should be measured at a shear rate of 10 Ds -1 in a pendulum and cup viscometer. Alternatively, to simulate vigorous shaking, the samples can be sheared at 50 Ds -1 in a viscometer prior to measuring viscosity.
Алгинат натрия главным образом содержит натриевую соль алгиновой кислоты, которая представляет собой смесь полиуроновых кислот, составленных из остатков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот. Он может быть получен из водорослей, относящихся к отряду Phaeophycae. Предпочтительно, для приготовления композиций в соответствии с изобретением применяется сорт алгината натрия низкой вязкости. Это сорта алгината натрия, для которых вязкость водного раствора 10% мас./об. при определении на вискозиметре Brookfield RVT с использованием вала номер 3 при 20 об. в мин при 20oC, находится в диапазоне от 200 до 1500 мПа•с. Примером подходящего промышленного сорта алгината натрия низкой вязкости является Protanal LFR 5/60 (Pronava Biopol).Sodium alginate mainly contains the sodium salt of alginic acid, which is a mixture of polyuronic acids composed of residues of D-mannuronic and L-guluronic acids. It can be obtained from algae belonging to the order Phaeophycae. Preferably, a low viscosity grade of sodium alginate is used to prepare the compositions of the invention. These are varieties of sodium alginate, for which the viscosity of the aqueous solution is 10% w / v. when determined on a Brookfield RVT viscometer using
Предпочтительно, алгинат натрия имеет большое содержание гулуроновой кислоты. Содержание гулуроновой кислоты выражается в виде предельного статического напряжения сдвига (G). Высокие гулуроновые кислотные сорта алгината натрия предпочтительно имеют предельное статическое напряжение сдвига по меньшей мере 10 G. Preferably, sodium alginate has a high content of guluronic acid. The content of guluronic acid is expressed as the ultimate static shear stress (G). High guluronic acid grades of sodium alginate preferably have an ultimate static shear stress of at least 10 G.
Концентрация алгината натрия в композициях, приготовленных в соответствии с изобретением, выше, чем в обычных композициях, т.е. по меньшей мере 8 мас. %. Предпочтительно концентрация составляет от 8 до 14% мас./об., более предпочтительно от 9 до 14% мас./об., даже более предпочтительно от 10 до 13% мас./об. и наиболее предпочтительно от 10 до 12% мас./об. The concentration of sodium alginate in the compositions prepared in accordance with the invention is higher than in conventional compositions, i.e. at least 8 wt. % Preferably, the concentration is from 8 to 14% w / v, more preferably from 9 to 14% w / v, even more preferably from 10 to 13% w / v. and most preferably from 10 to 12% w / v.
Концентрация бикарбоната калия в композициях в соответствии с изобретением составляет предпочтительно от 0,1 до 5% мас./об., более предпочтительно от 0,5 до 5% мас./об., даже более предпочтительно от 1 до 3% мас./об., и более предпочтительно от 1,5 до 3% мас./об. The concentration of potassium bicarbonate in the compositions in accordance with the invention is preferably from 0.1 to 5% w / v, more preferably from 0.5 to 5% w / v, even more preferably from 1 to 3% w / w vol., and more preferably from 1.5 to 3% wt./about.
Композиции, приготовленные в соответствии с изобретением, могут применяться при лечении рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни. Они могут также применяться в качестве носителей других активных ингредиентов и так действуют в качестве композиций пролонгированного действия или композиций, доставляющих активные вещества именно в желудок (прицельная доставка). Compositions prepared in accordance with the invention can be used in the treatment of reflux esophagitis, gastritis, dyspepsia or peptic ulcer. They can also be used as carriers of other active ingredients and thus act as sustained release formulations or compositions delivering the active substances to the stomach (targeted delivery).
Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни, который включает введение эффективного при приеме внутрь количества водной текучей жидкой композиции, содержащей
а) от 9 до 14% мас./об. алгината натрия с низкой вязкостью;
b) от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия.In addition, in accordance with the invention, there is provided a method of treating reflux esophagitis, gastritis, dyspepsia or peptic ulcer disease, which comprises administering an effective amount of an aqueous fluid liquid composition containing orally
a) from 9 to 14% wt./about. low viscosity sodium alginate;
b) from 0.1 to 5% wt./about. potassium bicarbonate.
Кроме того, поэтому в соответствии с изобретением предлагается фармацевтическая композиция для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни или для применения в качестве композиции пролонгированного действия или прицельной доставки, в форме водной текучей жидкой композиции, содержащей
а) от 9 до 14% мас./об. сорта алгината натрия с низкой вязкостью;
b) от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия.In addition, therefore, in accordance with the invention, there is provided a pharmaceutical composition for the treatment of reflux esophagitis, gastritis, dyspepsia or peptic ulcer disease or for use as a sustained release or targeted delivery composition in the form of an aqueous flowing liquid composition containing
a) from 9 to 14% wt./about. low viscosity sodium alginate grades;
b) from 0.1 to 5% wt./about. potassium bicarbonate.
Композиции в соответствии с изобретением предпочтительно также включают суспензирующее средство. Подходящие суспензирующие средства включают каррагенаны, гипромеллозу, трагакант, пектин, прежелатинизированный картофельный крахмал, растворимый крахмал, карбомер или их смеси. Карбомер представляет собой синтетический высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, поперечно связанной или с аллиловыми эфирами сахарозы, или с пентаэритритолом. Подходящие имеющиеся в продаже сорта карбомера включают Carbopol 934P или Carbopol 974P (BF Goodrich). Compositions in accordance with the invention preferably also include a suspending agent. Suitable suspending agents include carrageenans, hypromellose, tragacanth, pectin, pregelatinized potato starch, soluble starch, carbomer, or mixtures thereof. Carbomer is a synthetic high molecular weight polymer of acrylic acid crosslinked with either sucrose allyl esters or pentaerythritol. Suitable commercially available carbomer grades include Carbopol 934P or Carbopol 974P (BF Goodrich).
Для применения в жидких продуктах карбомеры должны быть нейтрализованы после предварительного диспергирования в воде. Предпочтительным нейтрализующим средством является гидроксид натрия. Концентрация карбомера представлена в виде общего количества материала, используемого перед нейтрализацией. For use in liquid products, carbomers must be neutralized after preliminary dispersion in water. A preferred neutralizing agent is sodium hydroxide. Carbomer concentration is presented as the total amount of material used before neutralization.
Выбор суспензирующего средства и его концентрации будет зависеть от количества и сорта алгината натрия, используемого в композициях, и от количества и типа используемых дополнительных нерастворимых ингредиентов. Предпочтительно, суспензирующим средством является карбомер. Предпочтительная концентрация суспензирующего средства составляет от 0,1 до 1% мас./об., наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5% мас./об. The choice of suspending agent and its concentration will depend on the amount and grade of sodium alginate used in the compositions, and on the amount and type of additional insoluble ingredients used. Preferably, the suspending agent is carbomer. A preferred concentration of the suspending agent is from 0.1 to 1% w / v, most preferably from 0.1 to 0.5% w / v.
Композиции настоящего изобретения предпочтительно дополнительно включают источник двухвалентных или трехвалентных ионов металла для укрепления пленки, образованной в желудке. Эти ионы металла предпочтительно становятся доступными, когда композиции достигают желудка, но должны быть недоступны до этого, иначе композиции будут желатинизироваться слишком рано. Подходящими ионами металла являются алюминий и, предпочтительно, ионы кальция. Наиболее предпочтительно, композиции включают карбонат кальция. The compositions of the present invention preferably further include a source of divalent or trivalent metal ions to strengthen the film formed in the stomach. These metal ions preferably become available when the compositions reach the stomach, but should not be available before, otherwise the compositions will gel out too soon. Suitable metal ions are aluminum and, preferably, calcium ions. Most preferably, the compositions include calcium carbonate.
Композиции настоящего изобретения поэтому предпочтительно дополнительно включают от 0,1 до 5% мас./об. ионов кальция, наиболее предпочтительно, от 0,5 до 3% мас./об. карбоната кальция. The compositions of the present invention therefore preferably additionally comprise from 0.1 to 5% w / v. calcium ions, most preferably from 0.5 to 3% wt./about. calcium carbonate.
Кроме того, еще в соответствии с изобретением предоставляется фармацевтическая композиция для лечения рефлюкс-эзофагита, гастрита, диспепсии или язвенной болезни или для применения в качестве композиции пролонгированного действия или прицельной доставки, в форме водной текучей жидкой композиции, содержащей
а) от 8 до 14% мас./об. сорта алгината натрия с низкой вязкостью;
b) от 0,1 до 5% мас./об. бикарбоната калия;
с) от 0,1 до 1% мас./об. карбомера, нейтрализованного гидроксидом натрия; и
d) от 0 до 5% мас./об., предпочтительно от 0,5 до 5% мас./об. карбоната кальция.In addition, in accordance with the invention, there is provided a pharmaceutical composition for treating reflux esophagitis, gastritis, dyspepsia or peptic ulcer disease or for use as a sustained release or targeted delivery composition, in the form of an aqueous fluidic liquid composition containing
a) from 8 to 14% wt./about. low viscosity sodium alginate grades;
b) from 0.1 to 5% wt./about. potassium bicarbonate;
c) from 0.1 to 1% wt./about. carbomer neutralized with sodium hydroxide; and
d) from 0 to 5% w / v, preferably from 0.5 to 5% w / v. calcium carbonate.
Композиции настоящего изобретения предпочтительно по существу не содержат источника ионов натрия, кроме тех, которые обеспечиваются алгинатом натрия и гидроксидом натрия, используемым для нейтрализации карбомера. Наиболее предпочтительно, чтобы во время производства композиций изобретения не добавлялся бикарбонат натрия. The compositions of the present invention are preferably substantially free of sodium ion source, other than those provided by sodium alginate and sodium hydroxide, used to neutralize carbomer. Most preferably, sodium bicarbonate is not added during the production of the compositions of the invention.
Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать консерванты для предотвращения загрязнения и последующего разрушения микроорганизмами. Примерами подходящих консервантов являются метил, этил, пропил и бутил парагидроксибензоаты и их соли, которые предпочтительно применяются в комбинации, например метил и пропил или этил и бутил. The compositions of the present invention may further include preservatives to prevent contamination and subsequent destruction by microorganisms. Examples of suitable preservatives are methyl, ethyl, propyl and butyl parahydroxybenzoates and their salts, which are preferably used in combination, for example methyl and propyl or ethyl and butyl.
Предпочтительно, концентрации консервантов составляют от 0,01 до 0,5% мас./об. Preferably, the concentration of preservatives is from 0.01 to 0.5% wt./about.
Композиции настоящего изобретения могут также включать один или более из следующих ингредиентов: красящие, подслащивающие, ароматизирующие или изменяющие pH ингредиенты. The compositions of the present invention may also include one or more of the following ingredients: coloring, sweetening, flavoring or pH-changing ingredients.
Когда предполагается применение композиций настоящего изобретения в качестве композиций пролонгированного действия, они также будут содержать ингредиенты, пригодные для длительного введения в желудок. When it is intended to use the compositions of the present invention as sustained release compositions, they will also contain ingredients suitable for long-term administration to the stomach.
Когда предполагается применение композиции настоящего изобретения в качестве композиций для прицельной доставки, они также будут содержать ингредиенты, пригодные для специфической доставки в желудок, например местные антимикробные средства. When the compositions of the present invention are intended to be used as targeted delivery compositions, they will also contain ingredients suitable for specific delivery to the stomach, such as topical antimicrobial agents.
Композиции изобретения могут быть приготовлены с помощью любого обычного процесса производства композиций этого типа. Предпочтительно, композиции получают с помощью следующего способа:
1) Растворения бикарбоната калия приблизительно в 60% воды, которую предполагается использовать в композиции и смешивания в любом из консервантов, подслащивающих веществ и перекрестно связывающих средств (если они используются).The compositions of the invention can be prepared using any conventional process for the production of compositions of this type. Preferably, the composition is obtained using the following method:
1) Dissolving potassium bicarbonate in approximately 60% of the water, which is supposed to be used in the composition and mixing in any of the preservatives, sweeteners and cross-linking agents (if used).
2) Добавления алгината натрия и перемешивания до растворения. 2) Add sodium alginate and mix until dissolved.
3) Добавления суспензирующих средств (если используются). Если суспензирующим средством является карбомер, он должен быть предварительно нейтрализован гидроксидом натрия приблизительно в 30% воды, которую предполагается использовать в композициях. 3) Additives of suspending agents (if used). If the carbomer is the suspending agent, it should be pre-neutralized with sodium hydroxide in approximately 30% of the water that is intended to be used in the compositions.
4) Добавления любых ароматизирующих или красящих средств и доведения объема. 4) Adding any flavoring or coloring agents and adding volume.
Процесс предпочтительно проводят при температуре приблизительно от 20 до 25oC.The process is preferably carried out at a temperature of from about 20 to 25 o C.
Изобретение будет теперь проиллюстрировано с помощью ссылок на следующие примеры. The invention will now be illustrated by reference to the following examples.
Пример 1
Состав композиции, г:
Алгинат натрия LFR 5/60 (Pronova Biopol) - 100
Бикарбонат калия - 20
Карбонат кальция - 20
Карбомер (Carbopol 974Р) - 1
Гидроксид натрия - 0,3
Этил парагидроксибензоат - 2
Натрий бутил парагидроксибензоат - 0,2
Натрий сахарин - 2
Ароматизатор - 2
Деионизированная вода - до 1 л
1. Карбомер диспергируют в 300 мл деионизированной воды в первом сосуде и нейтрализуют гидроксидом натрия.Example 1
The composition, g:
Potassium Bicarbonate - 20
Calcium Carbonate - 20
Carbomer (Carbopol 974Р) - 1
Sodium hydroxide - 0.3
Ethyl parahydroxybenzoate - 2
Sodium butyl parahydroxybenzoate - 0.2
Sodium saccharin - 2
Fragrance - 2
Deionized water - up to 1 l
1. The carbomer is dispersed in 300 ml of deionized water in the first vessel and neutralized with sodium hydroxide.
2. Во втором сосуде бикарбонат калия, карбонат кальция, консерванты и сахарин смешивают с 600 мл деионизированной воды. 2. In a second vessel, potassium bicarbonate, calcium carbonate, preservatives and saccharin are mixed with 600 ml of deionized water.
3. Алгинат натрия добавляют во второй сосуд и перемешивают до полного растворения. 3. Sodium alginate is added to the second vessel and mixed until completely dissolved.
4. Содержимое второго сосуда добавляют к содержимому первого сосуда и перемешивают до полной дисперсии. 4. The contents of the second vessel are added to the contents of the first vessel and mixed until completely dispersed.
5. Добавляют ароматизатор, и объем доводят до 1 литра с помощью добавления дополнительной деионизированной воды. Смесь перемешивают до полной дисперсии. 5. Add flavoring, and adjust the volume to 1 liter by adding additional deionized water. The mixture is stirred until complete dispersion.
Примеры от 2 до 12 были получены с помощью способа примера 1 (см. табл. 1). Examples 2 to 12 were obtained using the method of example 1 (see table. 1).
Примеры от 2 до 12 можно повторить, используя от 8 до 12% мас./об. алгината натрия вместо 10%. Examples 2 to 12 can be repeated using from 8 to 12% w / v. sodium alginate instead of 10%.
Примеры от 2 до 12 можно далее повторить, используя 0,5, 4 или 5% мас. /об. бикарбоната калия. Examples 2 to 12 can be further repeated using 0.5, 4 or 5% wt. /about. potassium bicarbonate.
Все композиции согласно примерам от 1 до 12 имеют способность храниться в течение по меньшей мере 48 часов при температуре ниже 4oC, и в этом случае желеобразные формы могут быть сделаны текучими при комнатной температуре с помощью соответствующего встряхивания или перемешивания.All compositions according to examples 1 to 12 have the ability to be stored for at least 48 hours at a temperature below 4 o C, and in this case, the jelly-like form can be made fluid at room temperature by appropriate shaking or stirring.
Каждый из примеров от 13 до 24 (см. табл. 2) были изготовлены с помощью общего способа примера 1 (принимая во внимание изменения, необходимость которых была вызвана различиями разных составов). Each of the examples from 13 to 24 (see table. 2) were made using the general method of example 1 (taking into account the changes, the need for which was caused by differences in different compositions).
Образцы каждого из примеров от 13 до 24 хранили при температуре 4oC в течение 3 недель, и было установлено, что все они легко наливаются после нагревания до комнатной температуры и встряхивания.Samples of each of examples 13 to 24 were stored at 4 ° C. for 3 weeks, and it was found that they all easily poured after warming to room temperature and shaking.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9504599.3 | 1995-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97116505A RU97116505A (en) | 1999-08-10 |
| RU2173139C2 true RU2173139C2 (en) | 2001-09-10 |
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445977C2 (en) * | 2005-12-23 | 2012-03-27 | Упсалагрупен Медикал Аб | Water-soluble films containing low-viscosity alginates |
| RU2479318C1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИТТА" (ООО "ВИТТА") | Method for preparing drug and biologically active preparations |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. EP A1 0531611 (EUROCELTUQUE SA), 17.03.1993. 2. DE A1 3931215 (Glaxo Group LTD), 22.03.1990. 3. US A 41140760 (Reckitt and Colman prod LTD), 20.02.1979. 4. БЕКТАЕВА Р.Р. Ранитидин при лечении эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита. Теоретические, экологические, диагностические и лечебные аспекты гастроэнтерологии: Тез. докл. конф., 18 - 20 мая 1989 под ред. Е.И.Зайцевой, 1989, с.91 - 92. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445977C2 (en) * | 2005-12-23 | 2012-03-27 | Упсалагрупен Медикал Аб | Water-soluble films containing low-viscosity alginates |
| US8759282B2 (en) | 2005-12-23 | 2014-06-24 | Uppsalagruppen Medical Ab | Water-soluble films comprising low-viscosity alginates |
| RU2479318C1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИТТА" (ООО "ВИТТА") | Method for preparing drug and biologically active preparations |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2251997T3 (en) | COMPOSITIONS ADHESIVS TO THE MUCOSA FOR THE TREATMENT OF DISORDERS OF THE ESOFAGO AND ITS USE. | |
| EP0813407B1 (en) | Liquid aqueous pharmaceutical compositions comprising sodium alginate and potassium bicarbonate | |
| US4140760A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the suppression of gastric reflux | |
| US6395307B1 (en) | Pourable alginate compositions | |
| US5183829A (en) | Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JPH0535130B2 (en) | ||
| EP0007619B1 (en) | Galactomannan polysaccharide gum formulation containing gellation inhibitor | |
| AU669067B2 (en) | Novel rafting antacid formulation | |
| GB2324725A (en) | Alinate/Alginic Acid Composition | |
| GB2298365A (en) | A Pharmaceutical Liquid Comprising Potassium Bicarbonate and Sodium Alginate | |
| RU2173139C2 (en) | Improvements of organic compositions or improvements related to these compositions | |
| EP1301190A2 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| CA2214343C (en) | Liquid aqueous pharmaceutical compositions comprising sodium alginate and potassium bicarbonate | |
| MXPA97006661A (en) | Improvements in organic or related compositionswith | |
| GB2566983A (en) | Captopril liquid dosage form and delivery system | |
| GB2324724A (en) | A Concentrated Aqueous Sodium Alginate Composition | |
| KR102303835B1 (en) | Aqueous flowable liquid composition and preparing methode thereof | |
| Siripruekpong et al. | Development and Evaluation of floating In situ gel for oral delivery of propranolol HCl | |
| CZ380899A3 (en) | Liquid alginate preparations | |
| CA2614617A1 (en) | Pourable alginate compositions | |
| CN1832749A (en) | Viscosity-Stable bismuth-containing pharmaceutical compositions. |