RU2172629C2 - Stanol composition and utilization thereof - Google Patents
Stanol composition and utilization thereofInfo
- Publication number
- RU2172629C2 RU2172629C2 RU99105132A RU99105132A RU2172629C2 RU 2172629 C2 RU2172629 C2 RU 2172629C2 RU 99105132 A RU99105132 A RU 99105132A RU 99105132 A RU99105132 A RU 99105132A RU 2172629 C2 RU2172629 C2 RU 2172629C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sitostanol
- cholesterol
- campestanol
- sterols
- stanols
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 96
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 86
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 claims abstract description 57
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N Campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 51
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 51
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 35
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 27
- -1 campestanol ester Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 8
- 235000021373 diet component Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract description 4
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 66
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 64
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N Stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 48
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 37
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 36
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N Campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 35
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 33
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N β-Sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 32
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 30
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 28
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 28
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 24
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 19
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 18
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 17
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 16
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 15
- 230000000871 hypocholesterolemic Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229940032091 Stigmasterol Drugs 0.000 description 7
- HCXVJBMSMIARIN-MFBJGPNFSA-N Stigmasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 HCXVJBMSMIARIN-MFBJGPNFSA-N 0.000 description 7
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 7
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 7
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229940068065 Phytosterols Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 229940033331 Soy Sterol Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5α)-cholestan-3β-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N Brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 2
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076810 beta Sitosterol Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 2
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002747 Betacarotene Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 210000002741 Palatine Tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 240000002057 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019714 Triticale Nutrition 0.000 description 1
- 240000008529 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-VYAWBVGESA-N beta-Carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-VYAWBVGESA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 1
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 1
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000014438 salad dressings Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000021307 wheat Nutrition 0.000 description 1
- 241000228158 x Triticosecale Species 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к композиции растительных станолов, содержащей ситостанол и специально предназначенной для применения в качестве препарата, понижающего уровень холестерола в сыворотке крови. Изобретение относится также к соответствующей этерифицированной форме такой композиции, которая обладает преимуществами при применении в съедобных маслах и жирах, а также в жиросодержащих продуктах питания. Изобретение относится также к способу получения пищевых препаратов с использованием данной композиции. The present invention relates to a composition of plant stanols containing sitostanol and specifically intended for use as a drug that lowers serum cholesterol. The invention also relates to an appropriate esterified form of such a composition, which has advantages when used in edible oils and fats, as well as in fat-containing food products. The invention also relates to a method for producing food preparations using this composition.
Уровень техники
Растительные стеролы являются существенными компонентами всех растений. Их функции в растениях сходны с функциями холестерола у млекопитающих. Наиболее распространенными растительными стеролами для флоры являются β-ситостерол, кампестерол и стигмастерол. Химическая структура этих растительных стеролов очень похожа на структуру холестерола с различиями в боковой цепи скелета молекулы. Например, по сравнению с холестеролом боковые цепи ситостерола и кампестерола содержат дополнительно соответственно этиловую и метиловую группы.State of the art
Plant sterols are essential components of all plants. Their functions in plants are similar to mammalian cholesterol. The most common plant sterols for flora are β-sitosterol, campesterol and stigmasterol. The chemical structure of these plant sterols is very similar to the structure of cholesterol with differences in the side chain of the skeleton of the molecule. For example, compared to cholesterol, the side chains of sitosterol and campesterol additionally contain ethyl and methyl groups, respectively.
С 1950-х годов было известно, что растительные стеролы эффективно понижают уровни холестерола в сыворотке крови. Даже при введении относительно небольших доз (несколько граммов в день) они эффективно понижают способность к поглощению как билиарного, так и диетического холестерола, уменьшая таким образом уровни суммарного и LDL-холестерола в сыворотке крови (12, 28, см. также 27, 32). Механизм, по которому происходит ограничение поглощения холестерола, до сих пор в деталях неизвестен, но допускается, что растительные стеролы вытесняют холестерол из мицеллярной фазы и, таким образом, предотвращают его поглощение. Практически во всех ранних исследованиях основным изучаемым растительным стеролом был ситостерол или его гидрогенизованная форма ситостанол. Однако стероловая композиция испытуемых препаратов не всегда была хорошо продокументирована, и примененные в большинстве исследований стероловые препараты содержали также различные количества других стеролов. Since the 1950s, plant sterols have been known to effectively lower serum cholesterol levels. Even with relatively small doses (a few grams per day), they effectively lower the ability to absorb both biliary and dietary cholesterol, thereby reducing the levels of total and LDL cholesterol in blood serum (12, 28, see also 27, 32) . The mechanism by which cholesterol absorption is limited is still not known in detail, but it is assumed that plant sterols displace cholesterol from the micellar phase and thus prevent its absorption. In almost all early studies, sitosterol or its hydrogenated form of sitostanol was the main plant sterol studied. However, the sterol composition of the test drugs was not always well documented, and the sterol preparations used in most studies also contained various amounts of other sterols.
Растительные стеролы рассматривались как безопасный способ понижения уровня холестерола в сыворотке крови, поскольку они являются натуральными компонентами овощных жиров и масел. Кроме того, их поглощение из кишечника здорового субъекта ограничено, и ограниченные поглощенные количества экскрегируются из тела в желчь. Степень поглощения растительных стеролов колеблется от субъекта к субъекту и различается в зависимости от вида растительного стерола, но для здоровых людей из пищеварительного тракта обычно поглощается менее 5% растительных стеролов (27). Однако, было показано (20), что диетический кампестерол поглощается в количестве до 10%. Plant sterols were considered as a safe way to lower serum cholesterol because they are natural components of vegetable fats and oils. In addition, their absorption from the intestines of a healthy subject is limited, and limited absorbed amounts are excreted from the body into bile. The degree of absorption of plant sterols varies from subject to subject and varies depending on the type of plant sterol, but less than 5% of plant sterols are usually absorbed from the digestive tract for healthy people (27). However, it was shown (20) that dietary campesterol is absorbed in an amount of up to 10%.
При некоторых редких болезнях, таких как ситостеролемия, растительные стеролы поглощаются исключительно эффективно, к тому же нарушается выведение их из тела по билиарному маршруту. В сыворотке крови уровни ситостерола, кампестерола, а также их насыщенных форм, т.е. ситостанола и кампестанола, резко повышаются. Повышенные уровни насыщенных станолов имеют место скорее из-за их более эффективного эндогенного синтеза, а не из-за более эффективного поглощения (10, 27). При отсутствии лечения ситостеролемия уже в юном возрасте приводит к ксантоматозу и коронарной болезни сердца. Для людей с этой болезнью введение ненасыщенных растительных стеролов в количествах, превышающих обычное содержание в пищевых продуктах, может привести к вредным для здоровья эффектам. In some rare diseases, such as sitosterolemia, plant sterols are absorbed extremely efficiently, and their elimination from the body along the biliary route is also impaired. Serum levels of sitosterol, campesterol, as well as their saturated forms, i.e. sitostanol and campestanol rise sharply. Elevated levels of saturated stanols occur more likely due to their more efficient endogenous synthesis, and not due to more efficient absorption (10, 27). If untreated, sitosterolemia at a young age leads to xanthomatosis and coronary heart disease. For people with this disease, administering unsaturated plant sterols in amounts higher than normal in foods can lead to unhealthy effects.
Lees и Lees (25) испытывали воздействие трех различных ситостероловых препаратов на концентрации липидов и липопротеинов в плазме. Одним из этих препаратов был Cytellin, промышленный препарат (Eli Lilly Co., США), содержащий 60-65% ситостерола и 35-40% других стеролов, преимущественно кампестерола. Средняя доза 18 г/день, разделенная на три дозы, приводила к понижению суммарного холестерола в плазме в среднем на 10,5% и к понижению LDL-холестерола на 15%. Однако если обычно в плазме обнаруживаются только следы растительных стеролов, включающих кампестерол (10, 33), у субъектов, участвовавших в испытаниях, проведенных Lees и Lees, концентрация кампестеролов в плазме колебалась от 4 до 21 мг/дл. При обсуждении результатов авторы очень решительно утверждают, что поскольку атерогенность кампестерола неизвестна, применение ситостеролового препарата с относительно высоким содержанием кампестерола, такого как использованный в их исследовании препарат Cytellin, не может быть рекомендовано. Lees and Lees (25) were exposed to three different sitosterol preparations on plasma lipid and lipoprotein concentrations. One of these drugs was Cytellin, an industrial preparation (Eli Lilly Co., USA), containing 60-65% sitosterol and 35-40% other sterols, mainly campesterol. The average dose of 18 g / day, divided into three doses, led to a decrease in total plasma cholesterol by an average of 10.5% and to a decrease in LDL cholesterol by 15%. However, if usually only traces of plant sterols, including campesterol, are found in the plasma (10, 33), in subjects participating in the tests conducted by Lees and Lees, the concentration of campesterols in the plasma ranged from 4 to 21 mg / dl. When discussing the results, the authors very strongly argue that since the atherogenicity of campesterol is unknown, the use of a sitosterol preparation with a relatively high content of campesterol, such as the Cytellin drug used in their study, cannot be recommended.
В дальнейшем Lees с соавт. (26) изучали эффективность растительных стеролов из масла, полученного из соевых бобов, и таллового масла для понижения уровня холестерола в крови. Для каждого растительного стерола они применяли две различные физические формы, а именно суспензию и порошок. Соевый стерол состоял из 60- 65% ситостерола и 35% кампестерола, и ежедневная средняя доза 18 г стеролов в день (интервал доз 9-24 г) выдавалась тремя равными дозами. В этом исследовании применялся препарат стерола из таллового масла, содержащий только приблизительно 5% кампестерола. Для обоих стероловых препаратов из таллового масла (порошок и суспензия) испытывалась ежедневная доза 3 г. Кроме того, испытывалась доза 6 г суспензии стерола из таллового масла. Subsequently, Lees et al. (26) studied the efficacy of plant sterols from soybean oil and tall oil to lower blood cholesterol. For each plant sterol, they used two different physical forms, namely suspension and powder. Soy sterol consisted of 60-65% sitosterol and 35% campesterol, and the daily average dose of 18 g of sterols per day (dose range 9-24 g) was given in three equal doses. In this study, a tall oil sterol preparation containing only approximately 5% campesterol was used. A daily dose of 3 g was tested for both tall oil sterol preparations (powder and suspension). In addition, a dose of 6 g tall oil sterol suspension was tested.
Соевый стерол в обоих физических формах и стерол из таллового масла в форме порошка понижали содержание холестерола в плазме в среднем на 12% (26). Однако уже показанная ранее относительно высокая способность кампестерола к поглощению наблюдалась также и в этом исследовании. У пяти испытанных пациентов уровни кампестерола в плазме находились в интервале от 5 до 21 мг/дл (в среднем 16 мг/дл). Опять-таки, даже для случая доказанного значительного эффекта понижения холестерола соевым стеролом авторы не рекомендуют его применение в качестве реагента, понижающего холестерол. Напротив, они рекомендуют, чтобы фармацевтические препараты растительных стеролов содержали минимум кампестерола и максимум ситостерола. На основании двух вышеописанных исследований можно заключить, что применение стеролов на основе овощных масел, таких как соевый стерол, решительно не может быть рекомендовано. Soy sterol in both physical forms and tall oil sterol in powder form lowered plasma cholesterol by an average of 12% (26). However, the previously shown relatively high absorption capacity of campesterol was also observed in this study. In five tested patients, plasma campesterol levels ranged from 5 to 21 mg / dl (average 16 mg / dl). Again, even for the case of the proven significant effect of lowering cholesterol with soy sterol, the authors do not recommend its use as a reagent that lowers cholesterol. On the contrary, they recommend that plant sterol pharmaceutical preparations contain a minimum of campesterol and a maximum of sitosterol. Based on the two studies described above, it can be concluded that the use of sterols based on vegetable oils, such as soy sterol, can definitely not be recommended.
Насыщенные растительные стеролы, такие как ситостанол и кампестанол, присутствуют в большинстве овощных масел только в виде следов. Однако стеролы из таллового масла содержат 10-15% ситостанола, насыщенной формы ситостерола. Ситостанол может быть получен также гидрогенизацией двойной связи в ситостероле. В последующих исследованиях, проведенных как на экспериментальных животных, так и на людях, было показано, что в качестве реагента, понижающего холестерол, ситостанол более эффективен, чем ситостерол (8, 16, 17, 18, 19, 36). Saturated plant sterols, such as sitostanol and campestanol, are present in most vegetable oils only in the form of traces. However, tall oil sterols contain 10-15% sitostanol, a saturated form of sitosterol. Sitostanol can also be obtained by hydrogenation of a double bond in sitosterol. Subsequent studies in both experimental animals and humans have shown that sitostanol is more effective than sitosterol as a cholesterol lowering reagent (8, 16, 17, 18, 19, 36).
Дополнительным преимуществом ситостанола является то, что он фактически не поглощается. Несколько исследований (например, 9, 16, 17, 21) показали, что ситостанол практически не способен поглощаться, в то время как небольшие количества (< 5%) ненасыщенной формы ситостерола (33) могут быть поглощены. Сходным образом в исследовании in vitro Amstrong и Carey (6) также показали, что холестанол, насыщенная форма холестерола, был более гидрофобным и менее способным к поглощению, чем холестерол. An additional advantage of sitostanol is that it is not actually absorbed. Several studies (e.g., 9, 16, 17, 21) have shown that sitostanol is practically not able to be absorbed, while small amounts (<5%) of the unsaturated form of sitosterol (33) can be absorbed. Similarly, in an in vitro study, Amstrong and Carey (6) also showed that cholestanol, a saturated form of cholesterol, was more hydrophobic and less absorbable than cholesterol.
При получении ситостанола гидрогенизацией большинства обычных источников растительных стеролов из кампестерола формируется также другой насыщенный растительный стерол, а именно кампестанол. До недавнего времени про способность к поглощению и возможный гипохолестеролемический эффект этого станола было известно относительно немного. На основании вышеуказанных данных, утверждающих, что насыщенные стеролы имеют меньшую способность к поглощению, чем их ненасыщенные формы, можно было бы в порядке гипотезы заключить, что кампестанол может быть фактически не способным к поглощению. When sitostanol is obtained by hydrogenation of most common plant sterol sources from campesterol, another saturated plant sterol, namely campestanol, is also formed. Until recently, relatively little was known about the absorption capacity and possible hypocholesterolemic effect of this stanol. Based on the above data, stating that saturated sterols have less absorption capacity than their unsaturated forms, it could be hypothesized that campestanol may be virtually incapable of absorption.
С целью изучения способности различных растительных стеролов к поглощению Heinemann с соавт. (20) с использованием техники перфузии кишечника сравнили поглощение холестерола в кишечнике человека с аналогичным эффектом для кампестерола, ситостерола, стигмастерола, а также для низких концентраций ситостанола и кампестанола. Результаты показали, что степень поглощения различных растительных стеролов изменялась в группе различных растительных стеролов, составляя в среднем 4,2% для ситостерола, 4,8% для стигмастерола, 9,6% для кампестерола и 12,5% для кампестанола. Для десяти подопытных мужчин были выявлены большие вариации эффективности поглощения. In order to study the ability of various plant sterols to absorb Heinemann et al. (20) using the intestinal perfusion technique, the absorption of cholesterol in the human intestine was compared with a similar effect for campesterol, sitosterol, stigmasterol, as well as for low concentrations of sitostanol and campestanol. The results showed that the degree of absorption of various plant sterols varied in the group of different plant sterols, averaging 4.2% for sitosterol, 4.8% for stigmasterol, 9.6% for campesterol, and 12.5% for campestanol. For ten experimental men, large variations in absorption efficiency were revealed.
Таким образом, согласно данным Heinemann с соавт. (20) было показано, что кампестанол поглощался более эффективно, чем его ненасыщенная форма - кампестерол. Это противоречит допущению, основанному на вышеуказанных исследованиях, которые показали, что насыщенные стеролы (ситостанол, холестанол) должны обладать меньшей способностью к поглощению, чем ненасыщенные (ситостерол, холестерол). Причина этого остается невыясненной, хотя Heinemann с соавт. (20) выдвинули предположение, что причина такого противоречивого результата может заключаться в том, что, во-первых, исследование Amstrong и Carey (6) проводилось в условиях in vitro и, во-вторых, теория гидрофобности как главного фактора в мицеллярном связывании и/или поглощении не может быть применена в условиях in vivo. Однако это предположение не объясняет того факта, что несколько исследований, показавших для ситостанола более низкую способность к поглощению по сравнению с этим параметром для ситостерола, проводились в условиях in vivo. Таким образом, результаты Heinemann с соавт. (20), противоречащие предыдущим результатам, остаются авторами необъясненными. Thus, according to Heinemann et al. (20) it was shown that campestanol was absorbed more efficiently than its unsaturated form, campesterol. This contradicts the assumption based on the above studies, which showed that saturated sterols (sitostanol, cholestanol) should have less absorption capacity than unsaturated ones (sitosterol, cholesterol). The reason for this remains unclear, although Heinemann et al. (20) suggested that the reason for such a contradictory result may be that, firstly, the Amstrong and Carey study (6) was conducted in vitro and, secondly, the theory of hydrophobicity as the main factor in micellar binding and / or absorption cannot be applied in vivo. However, this assumption does not explain the fact that several studies that showed lower absorption capacity for sitostanol compared to this setting for sitosterol were conducted in vivo. Thus, the results of Heinemann et al. (20), which contradict the previous results, remain unexplained by the authors.
Sugano с соавт. (34) изучали гипохолестеролемическую активность кукурузных стеролов (состав: 31% кампестерола, 4% стигмастерола и 65% ситостерола) и кукурузных станолов (состав: 31% кампестанола и 69% ситостанола), полученных гидрогенизацией смеси стеролов из кукурузного масла. Были проведены два эксперимента на крысах. При приеме холестерола внутрь (1% диета) как стерол, так и станол показали гипохолестеролемические эффекты при уровне 0,5-1% диеты. В первом эксперименте существенного различия в гипохолестеролемическом эффекте фитостеролов и фитостанолов не наблюдалось. Однако во втором эксперименте при таких же диетических уровнях фитостанолы по сравнению с фитостеролами показали значительно большую способность к понижению концентрации холестерола в плазме (статистически значимую при p < 0,02). Более того, крысы, питавшиеся по 1,0% станоловой диете, имели существенно более низкие уровни холестерола в плазме (p < 0,02), чем животные, питавшиеся по диете, свободной от холестерола. Этот эффект не наблюдался для крыс, питавшихся по 1,0% стероловой диете. Sugano et al. (34) studied the hypocholesterolemic activity of corn sterols (composition: 31% campesterol, 4% stigmasterol and 65% sitosterol) and corn stanols (composition: 31% campestanol and 69% sitostanol) obtained by hydrogenating a mixture of sterols from corn oil. Two rat experiments were performed. When taking cholesterol by mouth (1% diet), both sterol and stanol showed hypocholesterolemic effects at a level of 0.5-1% diet. In the first experiment, there was no significant difference in the hypocholesterolemic effect of phytosterols and phytostanols. However, in the second experiment, at the same dietary levels, phytostanols compared with phytosterols showed a significantly greater ability to lower plasma cholesterol concentration (statistically significant at p <0.02). Moreover, rats fed a 1.0% stanol diet had significantly lower plasma cholesterol levels (p <0.02) than animals fed a cholesterol free diet. This effect was not observed for rats fed a 1.0% sterol diet.
Sugano с соавт. (34) не исследовали различие гипохолестеролемического эффекта между смесями станолов с высоким содержанием ситостанола и низким содержанием кампестанола (на основе стерола из таллового масла) и смесями станолов с существенно более высоким уровнем кампестанола (на основе стерола из овощного масла). Они сравнивали гипохолестеролемический эффект смеси ненасыщенных стеролов и соответствующей смеси насыщенных станолов. Более поздние исследования, проведенные этой исследовательской группой, были сфокусированы на эффекте понижения холестерола с помощью ситостанола как самом по себе, так и в сравнении с данными по ситостеролу (21, 22, 23, 35). Фактически в более поздней публикации (23) они ссылаются на вышеуказанное исследование фитостанола (34), только упоминая гипохолестеролемический эффект β-ситостанола в сравнении с данными по β-ситостеролу без обсуждения какого-либо гипохолестеролемического эффекта насыщенных стеролов (включая кампестанол) в сравнении с данными по ненасыщенным стеролам. В более поздних исследованиях применялись вышеуказанные смеси стеролов с типичной композицией гидрогенизованных стеролов из таллового масла с высоким содержанием ситостанола (> 90%). Sugano et al. (34) did not study the difference in the hypocholesterolemic effect between stanol mixtures with a high content of sitostanol and a low campestanol content (based on tall oil sterol) and stanol mixtures with a significantly higher level of campestanol (based on sterol from vegetable oil). They compared the hypocholesterolemic effect of a mixture of unsaturated sterols and the corresponding mixture of saturated stanols. More recent studies by this research group have focused on the effect of lowering cholesterol with sitostanol, both on its own and in comparison with data on sitosterol (21, 22, 23, 35). In fact, in a later publication (23), they refer to the above study of phytostanol (34), only mentioning the hypocholesterolemic effect of β-sitostanol in comparison with β-sitosterol data without discussing any hypocholesterolemic effect of saturated sterols (including campestanol) in comparison with the data on unsaturated sterols. In later studies, the above sterol mixtures were used with a typical composition of hydrogenated tall oil sterols with a high content of sitostanol (> 90%).
Miettinen и Vanhanen (30) показали, что для понижения уровня холестерола в сыворотке крови ситостанол в форме эфира жирной кислоты более эффективен, чем свободный ситостанол. Более поздние исследования показали также, что применение эфиров ситостанола в качестве компонента ежедневной диеты является эффективным способом понижения концентраций суммарного холестерола и LDL-холестерола в сыворотке крови (13, 14, 15, 31, 37, 38). Преимущество применения эфиров станола вместо свободного станола заключается также в том, что эфиры станола растворимы в жирах и поэтому могут быть легко введены в широкий ряд продуктов питания без изменения вкуса, запаха или физического поведения конечного продукта. Способ приготовления эфиров, образованных ситостанолом и жирными кислотами, и применение растворимых в жирах эфиров станолов в продуктах питания были описаны в патенте США N 5502045 (2), включенном в данное описание посредством ссылки на него. Miettinen and Vanhanen (30) showed that to lower serum cholesterol, sitostanol in the form of a fatty acid ester is more effective than free sitostanol. More recent studies have also shown that the use of sitostanol esters as a component of a daily diet is an effective way to lower serum total cholesterol and LDL cholesterol concentrations (13, 14, 15, 31, 37, 38). The advantage of using stanol esters instead of free stanol is that stanol esters are soluble in fats and therefore can be easily incorporated into a wide range of food products without changing the taste, smell or physical behavior of the final product. A method for preparing esters formed by sitostanol and fatty acids and the use of fat-soluble stanol esters in food products have been described in US Pat. No. 5,505,045 (2), incorporated herein by reference.
Straub (3) предложил применение насыщенных станолов (ситостанол, клионастанол, 22,23-дигидробрассикастанол, кампестанол и их смеси) в способе приготовления композиции пищевых добавок, в котором станолы смешивают со съедобным растворяющим реагентом, эффективным количеством подходящего противоокислителя и эффективным количеством подходящего диспергатора. Эти пищевые добавки предназначены для понижения поглощения холестерола из продуктов питания и напитков, содержащих холестерол, например из мяса, яиц и молочных продуктов. Однако в этом патенте не приведены данные, показывающие, имеют ли место какие-либо клинические эффекты или поглощение диетических стеролов. Straub (3) proposed the use of saturated stanols (sitostanol, clionastanol, 22,23-dihydrobrassicastanol, campestanol and mixtures thereof) in a method for preparing a food supplement composition in which stanols are mixed with an edible solvent, an effective amount of a suitable antioxidant and an effective amount of a suitable dispersant. These nutritional supplements are designed to lower cholesterol absorption from foods and drinks containing cholesterol, such as meat, eggs and dairy products. However, this patent does not provide data showing whether there are any clinical effects or absorption of dietary sterols.
Eugster с соавт. (1) описывают применение небольших количеств стеролов, их эфиров жирных кислот и глюкозидов для лечения опухолей. Способы приготовления, предложенные Eugster с соавт., включают вредные химические реагенты, такие как N,N'-карбонилдиимидазол, тионилхлорид, и растворители, такие как тетрагидрофуран, бензол, хлороформ или диметилформамид. Eugster с соавт. комментируют возможное применение этих препаратов в качестве диетических продуктов питания и пищевых добавок, но не приводят каких-либо данных о гипохолестеролемических эффектах и не формулируют каких-либо предложений по поводу такого применения. Из описания Eugster с соавт. трудно получить четкую картину того, как очистить конечный продукт с получением достаточно чистого эфира стерола в количествах, достаточно больших для применения в качестве пищевого компонента. Единственными предлагаемыми процессами очистки являются тонкослойная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография. Во всяком случае способ приготовления, предлагаемый в патенте Eugster с соавт., ограничен только небольшими количествами. Eugster et al. (1) describe the use of small amounts of sterols, their esters of fatty acids and glucosides for the treatment of tumors. Preparation methods proposed by Eugster et al. Include harmful chemicals, such as N, N'-carbonyldiimidazole, thionyl chloride, and solvents, such as tetrahydrofuran, benzene, chloroform or dimethylformamide. Eugster et al. They comment on the possible use of these drugs as dietary food products and nutritional supplements, but do not provide any data on the hypocholesterolemic effects and do not formulate any proposals for such use. From the description of Eugster et al. it is difficult to get a clear picture of how to purify the final product to obtain a sufficiently pure sterol ester in quantities large enough to be used as a food component. The only purification processes offered are thin layer chromatography and high performance liquid chromatography. In any case, the method of preparation proposed in the patent by Eugster et al. Is limited to only small amounts.
Патент США N 3751569 (4) описывает добавление эфиров, образованных растительными стеролами и жирными кислотами, к кулинарному маслу с целью понижения уровня холестерола в сыворотке крови человека. Для применения в этерификации свободных стеролов патент предлагает способ, который не во всех отношениях удовлетворяет требованию, налагаемому на приготовление продукта пищевого ряда. Согласно патенту этерификация происходит между свободным стеролом и ангидридом жирной кислоты в присутствии перхлорной кислоты, действующей как катализатор. Применяемые катализатор и реагент не могут быть допущены для участия в пищевых процессах. Кроме того, патент относится к эфирам, образованным жирными кислотами и только природными растительными стеролами. Способ, предлагаемый в патенте Германии N 2248921 (5) для этерификации стеролов, присутствующих в маслах и жирах, путем технологии химической этерификации удовлетворяет критериям, прилагаемым к пищевым процессам. В этом патенте свободный стерол и избыток эфиров жирных кислот добавляют к смеси масла или жира, после чего всю жировую смесь интерэтерифицируют с помощью обычной известной технологии интерэтерификации. В результате жировая смесь фактически всех свободных стеролов конвертировалась в эфиры жирных кислот. Целью этой операции является защита свободных стеролов в овощных и животных маслах от возможных изменений в течение процесса. U.S. Patent No. 3,751,569 (4) describes the addition of esters formed by plant sterols and fatty acids to cooking oil to lower human serum cholesterol. For use in the esterification of free sterols, the patent provides a method that does not in all respects satisfy the requirement for the preparation of a food series product. According to the patent, esterification occurs between free sterol and a fatty acid anhydride in the presence of perchloric acid acting as a catalyst. The used catalyst and reagent cannot be allowed to participate in food processes. In addition, the patent relates to esters formed by fatty acids and only natural plant sterols. The method proposed in German patent N 2248921 (5) for the esterification of sterols present in oils and fats by chemical esterification technology satisfies the criteria applied to food processes. In this patent, free sterol and an excess of fatty acid esters are added to the oil or fat mixture, after which the entire fat mixture is interesterified using conventional conventional interesterification technology. As a result, the fat mixture of virtually all free sterols was converted to fatty acid esters. The purpose of this operation is to protect free sterols in vegetable and animal oils from possible changes during the process.
Более ранние данные показывают, что кампестерол, один из основных растительных стеролов, поглощается относительно эффективно. Поэтому к применению были рекомендованы смеси только растительных стеролов с минимальным содержанием кампестерола. На практике это приводит к применению смесей стеролов, таких как стеролы из таллового масла, с высоким содержанием ситостерола. Earlier data show that campesterol, one of the main plant sterols, is absorbed relatively efficiently. Therefore, mixtures of only plant sterols with a minimum content of campesterol were recommended for use. In practice, this leads to the use of mixtures of sterols, such as tall oil sterols, with a high sitosterol content.
Большинство работ по станолам касалось только ситостанола. Исследование Heinemann с соавт. (20), показывающее, что кампестанол, насыщенная форма кампестерола, поглощается легче, чем кампестерол или ситостерол (соответственно 12,5, 9,6 и 4,2%), привело к "консенсусу" по поводу того, что смеси насыщенных стеролов с "повышенными" уровнями кампестанола из-за поглощения кампестанола небезопасны. Очевидным доказательством этого является тот факт, что все клинические исследования, касающиеся применения станолов (ситостанол) основывались на смесях стеролов с высоким уровнем ситостанола и низким уровнем кампестанола. Most of the work on stanols concerned only sitostanol. A study by Heinemann et al. (20), showing that campestanol, a saturated form of campesterol, is more readily absorbed than campesterol or sitosterol (12.5, 9.6, and 4.2%, respectively), led to a "consensus" that mixtures of saturated sterols with “elevated” campestanol levels due to the absorption of campestanol are unsafe. Obvious evidence of this is the fact that all clinical studies regarding the use of stanols (sitostanol) were based on mixtures of sterols with high levels of sitostanol and low levels of campestanol.
Многими исследованиями (например, 8, 17, 18, 19, 23, 36) установлен факт более высокой эффективности ситостанола, насыщенной формы ситостерола, по сравнению с соответствующим ненасыщенным ситостеролом, в понижении уровня холестерола в крови. Более того, насыщенные стеролы поглощаются в очень ограниченных количествах, что делает применение насыщенных стеролов безопасным средством понижения холестерола в масштабах популяции. Из всех ненасыщенных стеролов в особенности кампестерол поглощается в количествах, в высокой степени достаточных для того, чтобы сформулировать рекомендации против применения смесей стеролов с повышенными уровнями кампестерола (например, смесей стеролов на основе овощных масел) (25, 26). Many studies (for example, 8, 17, 18, 19, 23, 36) have established the fact that sitostanol, a saturated form of sitosterol, is more effective than the corresponding unsaturated sitosterol in lowering blood cholesterol. Moreover, saturated sterols are absorbed in very limited quantities, which makes the use of saturated sterols a safe means of lowering cholesterol in a population-wide way. Of all unsaturated sterols in particular, campesterol is absorbed in amounts that are highly sufficient to formulate recommendations against the use of mixtures of sterols with elevated levels of campesterol (for example, steroid mixtures based on vegetable oils) (25, 26).
Согласно сказанному существовало сильное предубеждение против применения кампестанола в любых существенных количествах в качестве препарата, добавляемого к продуктам питания, и это серьезно ограничивало спектр сырьевых материалов, содержащих фитостерол, соединениями с относительно небольшим количеством кампестерола и его насыщенной формы, кампестанола. According to the above, there was a strong prejudice against the use of campestanol in any significant amounts as a drug added to food products, and this seriously limited the range of raw materials containing phytosterol, compounds with a relatively small amount of campesterol and its saturated form, campestanol.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям растительных станолов, в качестве основного компонента содержащим ситостанол, но вместе с тем и существенные количества кампестанола, в свободной форме или этерифицированные в эфиры жирных кислот, и предназначенным для понижения уровня холестерола в сыворотке крови. Изобретение относится также к применению смеси фитостеролов, включающей в добавление к ситостеролу существенное количество кампестерола, в качестве сырьевого материала для получения данной композиции.SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to compositions of plant stanols, as the main component containing sitostanol, but at the same time substantial quantities of campestanol, in free form or esterified into fatty acid esters, and intended to lower serum cholesterol. The invention also relates to the use of a mixture of phytosterols, including, in addition to sitosterol, a substantial amount of campesterol, as a raw material for the preparation of this composition.
Кроме того, изобретение относится к пищевым препаратам и к способу получения этих препаратов на основе станоловых композиций, в качестве основного компонента содержащих ситостанол, но вместе с тем и существенные количества кампестанола, или их эфиры жирных кислот, в съедобных продуктах в виде диетического компонента, предназначенного для понижения уровня холестерола в сыворотке крови. In addition, the invention relates to food preparations and to a method for producing these preparations based on stanol compositions, as the main component containing sitostanol, but at the same time substantial amounts of campestanol, or their fatty acid esters, in edible products in the form of a dietary component intended to lower serum cholesterol.
Задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в расширении ряда растительных сырьевых материалов, пригодных для приготовления препаратов для съедобных продуктов, в особенности съедобных масел и жиров, а также жиросодержащих продуктов питания, и предназначенных для регулирования уровня холестерола в сыворотке крови. Изобретение позволяет применять в качестве сырьевых материалов для этих целей растительные масла и жиры, содержащие в добавление к ситостеролу также существенное количество кампестерола. The problem solved by the present invention is the expansion of a number of plant raw materials suitable for the preparation of preparations for edible products, in particular edible oils and fats, as well as fat-containing food products, and designed to control serum cholesterol. The invention allows the use of vegetable oils and fats as raw materials for these purposes, which also contain a substantial amount of campesterol in addition to sitosterol.
Пригодными сырьевыми материалами для применения при приготовлении композиций настоящего изобретения являются, например, кукуруза, соевые бобы и рапс, но могут применяться также и другие растительные вещества с фитостероловой композицией с высоким содержанием кампестерола. Suitable raw materials for use in preparing the compositions of the present invention are, for example, maize, soybeans and rapeseed, but other plant materials with a high campesterol phytosterol composition may also be used.
Новая композиция по настоящему изобретению, в особенности ее этерифицированная форма, может быть введена в пищевые вещества, такие как кулинарные масла, маргарины, масло, майонез, салатные гарниры, добавляемые в тесто жиры, сыры (включая несозревший и созревший сыры) и другие жиросодержащие продукты питания. The new composition of the present invention, in particular its esterified form, can be incorporated into food substances such as cooking oils, margarines, butter, mayonnaise, salad dressings, fats, cheeses (including unripened and ripened cheeses) and other fat-containing products nutrition.
Композицию согласно настоящему изобретению можно также употреблять и саму по себе. The composition according to the present invention can also be used on its own.
Согласно настоящему изобретению композиция растительных станолов, в добавление к своему основному компоненту ситостанолу, содержит также существенное количество, по меньшей мере 10%, кампестанола. According to the present invention, the composition of plant stanols, in addition to its main component, sitostanol, also contains a substantial amount of at least 10% campestanol.
Композиция предпочтительно содержит кампестанол (от 20 до 40%, наиболее предпочтительно от 25 до 35%, например около 30%) или его эфир жирной кислоты в том случае, когда композиция для придания ей липофильности подвергалась этерификации. The composition preferably contains campestanol (from 20 to 40%, most preferably from 25 to 35%, for example about 30%) or a fatty acid ester thereof when the composition has been esterified to impart lipophilicity to it.
В настоящем описании все проценты приведены в виде процентов по весу за исключением особо оговоренных случаев, а номера в скобках относятся к публикациям, помещенным в приложенном списке ссылок. In the present description, all percentages are given as percentages by weight, except where otherwise indicated, and the numbers in parentheses refer to publications placed in the attached list of links.
Полученные данные, необычные и противоречащие существующему мнению, показывают, что гидрогенизованная смесь станолов, содержащая в качестве основного компонента ситостанол, но вместе с тем и существенные количества кампестанола, по меньшей мере так же эффективна, как смесь станолов, содержащая больше 90% ситостанола и низкий уровень кампестанола, указывая тем самым на то, что кампестанол по меньшей мере так же эффективен в понижении поглощения холестерола, как и ситостанол. Более того, данные анализа стерола в сыворотке крови четко показывают, что кампестанол остается фактически непоглощенным, при этом его содержание в сыворотке крови приблизительно на 40% меньше, чем содержание ситостанола. Таким образом, смесь станолов, содержащую в качестве основного компонента ситостанол, а также заметные количества кампестанола, следует считать по меньшей мере такой же безопасной, как и обычную смесь станолов на основе талловых стеролов. Эти данные находятся в резком противоречии с распространенным мнением относительно эффективности и безопасности смесей станолов с повышенными количествами кампестанола (см. 20, 27, 34). The data obtained, unusual and contradicting the existing opinion, show that a hydrogenated mixture of stanols containing sitostanol as the main component, but at the same time significant amounts of campestanol, is at least as effective as a mixture of stanols containing more than 90% sitostanol and low campestanol levels, indicating that campestanol is at least as effective in lowering cholesterol absorption as sitostanol. Moreover, the analysis of serum sterol clearly shows that campestanol remains virtually unabsorbed, while its serum content is approximately 40% lower than the content of sitostanol. Thus, a mixture of stanols containing sitostanol as a main component, as well as appreciable amounts of campestanol, should be considered at least as safe as a conventional mixture of stanols based on tall sterols. These data are in sharp contradiction with the widespread opinion regarding the effectiveness and safety of mixtures of stanols with elevated amounts of campestanol (see 20, 27, 34).
В патенте США N 5502045 (2) показано, что эфиры, образованные ситостанолом и жирными кислотами, более эффективны в понижении уровня холестерола в крови, чем свободный ситостанол. Последующие исследования четко подтвердили эффект понижения холестерола для маргарина, содержащего растворимые в жирах эфиры, образованные ситостанолом и жирными кислотами (см., например, 31). US Pat. No. 5,502,045 (2) shows that esters formed by sitostanol and fatty acids are more effective in lowering blood cholesterol than free sitostanol. Subsequent studies clearly confirmed the effect of lowering cholesterol for margarine containing fat-soluble esters formed by sitostanol and fatty acids (see, for example, 31).
Применение эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, вместо свободных станолов, критично для их широкого применения в различных жиросодержащих пищевых продуктах, т.к. только эфиры, образованные станолами и жирными кислотами, растворимы в съедобных маслах и жирах в количествах, достаточно больших для достижения уровней, эффективных в понижении поглощения как диетического, так и билиарного холестерола из пищеварительного тракта. The use of esters formed by stanols and fatty acids instead of free stanols is critical for their widespread use in various fat-containing foods, as only esters formed by stanols and fatty acids are soluble in edible oils and fats in quantities large enough to reach levels effective in lowering the absorption of both dietary and biliary cholesterol from the digestive tract.
Растворимость станоловых эфиров в съедобных маслах и жирах достигает 35-40%, в то время как растворимость свободных стеролов в этих объектах ограничена только максимумом 2% по весу при температуре 21oC (24). Более высокие количества можно было бы ввести путем применения различных сурфактантов и реагентов растворяющего или диспергирующего типа, однако применение таких веществ не обеспечивает растворимости в жирах. Применение вышеуказанных препаратов обычно ограничивается или даже запрещается законом. Кроме того, свободные стеролы при уровне 1% будут воздействовать на физическое поведение продукта. Ситуация здесь отличается от случая применения эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, т.к. физические свойства жировых смесей могут быть легко модифицированы изменением композиции жирных кислот смеси.The solubility of stanol esters in edible oils and fats reaches 35-40%, while the solubility of free sterols in these objects is limited only by a maximum of 2% by weight at a temperature of 21 o C (24). Higher amounts could be introduced by using various solvent and dispersant surfactants and reagents, however, the use of such substances does not provide solubility in fats. The use of the above drugs is usually limited or even prohibited by law. In addition, free sterols at a level of 1% will affect the physical behavior of the product. The situation here is different from the use of esters formed by stanols and fatty acids, because the physical properties of fatty mixtures can be easily modified by changing the composition of the fatty acids of the mixture.
Очевидно, что эфиры, образованные станолами и жирными кислотами, могут быть легко введены и в другие продукты питания, отличные от маргарина и прочих пастообразных продуктов, описанных в этом изобретении. В патенте США N 5502045 (2) приводятся другие примеры возможного применения. Для специалистов в этой области, однако, очевидно, что эфиры, образованные станолами и жирными кислотами, могут быть добавлены в широкий ряд различных продуктов питания, в особенности, жиросодержащих продуктов питания. Obviously, esters formed by stanols and fatty acids can easily be incorporated into other foods other than margarine and other pasty products described in this invention. In US patent N 5502045 (2) provides other examples of possible applications. For specialists in this field, however, it is obvious that esters formed by stanols and fatty acids can be added to a wide variety of different foods, especially fat-containing foods.
Предлагалось много способов получения жирнокислотных эфиров стеролов. Недостатками этих способов является то, что почти все они применяют реагенты, которые не могут быть допущены в производство продукта, предназначенного для использования в качестве макропитательного компонента в продуктах питания. Обычным делом является применение таких токсичных реагентов, как тионилхлорид или ангидридные производные жирных кислот. Many methods have been proposed for the preparation of fatty acid esters of sterols. The disadvantages of these methods is that almost all of them use reagents that cannot be allowed in the manufacture of a product intended for use as a macronutrient component in food products. It is common practice to use toxic reagents such as thionyl chloride or anhydride derivatives of fatty acids.
Предпочтительный способ получения станоловых жирнокислотных эфиров на основе стеролов описан в патенте США N 5502045 (2, включен в данное описание посредством ссылки на него). Этот способ имеет в своей основе процесс интерэтерификации, широко применявшийся в производстве съедобных жиров и масел. От предыдущих способов этот процесс этерификации отличается тем преимуществом, что не применяет никаких препаратов кроме свободного станола, эфира жирной кислоты или смеси эфиров жирных кислот и катализатора интерэтерификации типа этилата натрия. Одной из важных особенностей способа является то обстоятельство, что один из реагентов, а именно эфир жирной кислоты, применяется в избытке и функционирует как растворитель, растворяющий станол при используемых условиях (вакуум 5-15 мм Hg). Реакция производит смесь эфиров жирных кислот и эфиров, образованных станолами и жирными кислотами. Эфир, образованный станолом и жирной кислотой, может быть легко сконцентрирован в почти чистую консистенцию путем вакуумной дистилляции, удаляющей избыток эфиров жирных кислот. В порядке альтернативы смесь сама по себе может быть добавлена к конечной жировой смеси до проведения стадии дезодорации. A preferred method for preparing sterol-based stanolic fatty acid esters is described in US Pat. No. 5,505,045 (2, incorporated herein by reference). This method is based on the process of interesterification, widely used in the production of edible fats and oils. This process of esterification differs from previous methods in that it does not use any preparations other than free stanol, a fatty acid ester or a mixture of fatty acid esters and an interesterification catalyst such as sodium ethylate. One of the important features of the method is the fact that one of the reagents, namely the fatty acid ester, is used in excess and functions as a solvent dissolving stanol under the conditions used (vacuum 5-15 mm Hg). The reaction produces a mixture of fatty acid esters and esters formed by stanols and fatty acids. The ester formed by stanol and fatty acid can be easily concentrated to an almost pure consistency by vacuum distillation, which removes the excess of fatty acid esters. Alternatively, the mixture itself can be added to the final fat mixture prior to the deodorization step.
В небольших количествах станолы найдены в природе, например, в пшенице, ржи, кукурузе и тритикале и, таким образом, в небольших количествах их можно найти (11, 14) в ежедневной пище. Станолы могут быть легко получены гидрогенизацией смесей природных стеролов. На начало 1996 г. в коммерческой продаже имелись только смеси талловых стеролов с достаточно высокой чистотой (содержание стерола > 98%), предназначенные сами по себе для пищевого применения. Растительные стеролы с существенными количествами кампестерола, такие как смеси стеролов на основе овощных масел, могут быть получены, например, как побочный продукт при получении токоферолов из дистиллятов овощных масел. Полученные растительные стеролы могут быть конвертированы в станолы с помощью уже известных технологий гидрогенизации, таких как технологии на основе применения Pd/C-катализатора в органических растворителях (публикация 7, введенная в данное описание посредством ссылки на нее). Для специалистов в этой области очевидно, что широкое разнообразие Pd-катализаторов и растворителей может быть использовано для осуществления гидрогенизации, которая при проведении в оптимальных условиях оставляет неконвертируемыми только небольшие количества ненасыщенных стеролов, в то время как формирование типичных дегидроксилированных побочных продуктов станолов и стеролов остается на низком уровне (< 1,5%). Small amounts of stanols are found in nature, for example, in wheat, rye, corn, and triticale and, therefore, in small quantities they can be found (11, 14) in daily food. Stanols can be easily obtained by hydrogenation of mixtures of natural sterols. At the beginning of 1996, there were only commercially available mixtures of tall sterols with a sufficiently high purity (sterol content> 98%), intended in themselves for food use. Plant sterols with substantial amounts of campesterol, such as vegetable oil-based sterols, can be obtained, for example, as a by-product from the production of tocopherols from vegetable oil distillates. The resulting plant sterols can be converted to stanols using already known hydrogenation technologies, such as those based on the use of a Pd / C catalyst in organic solvents (publication 7, incorporated herein by reference). It is obvious for those skilled in the art that a wide variety of Pd catalysts and solvents can be used to carry out hydrogenation, which, when carried out under optimal conditions, leaves only small amounts of unsaturated sterols nonconvertible, while the formation of typical dehydroxylated by-products of stanols and sterols remains low level (<1.5%).
В рамках настоящего изобретения сравнивается гипохолестеролемический эффект смеси станолов, содержащей высокий уровень ситостанола, обычно считающегося экспертами в этой области самым безопасным и наиболее эффективным растительным стеролом с точки зрения понижения поглощения холестерола и, посредством этого, уровня холестерола в сыворотке крови, с аналогичным эффектом смеси станолов, содержащей существенное количество кампестанола. В настоящем описании впервые сообщается о гипохолестеролемических воздействиях станолов на основе овощного масла на людей. В настоящем описании впервые показано, что смесь станолов с существенным количеством кампестанола (выше 10%, предпочтительно около 30%) по меньшей мере так же эффективна, как смеси станолов с высокими уровнями ситостанола. Более того, результаты настоящего исследования четко указывают на то, что кампестанол, вопреки данным, сообщенным Heinemann с соавт. (20), фактически не поглощается. The present invention compares the hypocholesterolemic effect of a stanol mixture containing a high level of sitostanol, generally considered by experts in this field to be the safest and most effective plant sterol in terms of lowering cholesterol absorption and, thereby, the level of cholesterol in blood serum, with a similar effect of a stanol mixture containing a substantial amount of campestanol. In the present description, for the first time, the hypocholesterolemic effects of vegetable oil-based stanols on humans are reported. In the present description, it is first shown that a mixture of stanols with a substantial amount of campestanol (above 10%, preferably about 30%) is at least as effective as a mixture of stanols with high levels of sitostanol. Moreover, the results of this study clearly indicate that campestanol, contrary to data reported by Heinemann et al. (20) is not actually absorbed.
Клинические исследования
Для изучения гипохолестеролемических воздействий маргаринов с эфирами станолов на основе овощного и таллового масел было предпринято 5-недельное перекрестное исследование по двойному слепому методу с 2-недельным периодом промывания. Испытательная схема исследования была следующей.Clinical researches
To study the hypocholesterolemic effects of margarines with stanol esters based on vegetable and tall oils, a 5-week double-blind cross-sectional study with a 2-week washing period was undertaken. The test design of the study was as follows.
Испытательная схема исследования воздействия. Test design for exposure studies.
Номерами 1-6 обозначены образцы крови, собранные при домашнем питании (1, 2), после первого периода воздействия (3, 4) и после второго периода воздействия (5, 6). OC - маргарин с эфиром станола на основе овощного масла, TC - маргарин с эфиром станола на основе таллового масла. Numbers 1-6 indicate blood samples collected at home nutrition (1, 2), after the first period of exposure (3, 4) and after the second period of exposure (5, 6). OC - margarine with stanol ether based on vegetable oil, TC - margarine with stanol ether based on tall oil.
Двадцать четыре добровольца, неработающие здоровые женщины с умеренно повышенным уровнем холестерола (в среднем 6,12 ± 0,16 ммоль/л) принимали приблизительно 25 г в день (250-граммовая туба/10 дней) проходящего испытания маргарина как части ежедневной диеты в случайном порядке. Липиды сыворотки крови (суммарный холестерол, LDL-холестерол, HDL-холестерол и триглицериды) и содержания стеролов в сыворотке крови измеряли при домашнем питании и в конце каждого периода испытания. Образцы крови брались дважды, после одной недели при домашнем питании и в конце каждого периода испытания маргарина. Полученные значения липидов в сыворотке крови представлены в таблице 1.
Twenty-four volunteers, non-working healthy women with moderately elevated cholesterol levels (average 6.12 ± 0.16 mmol / L) took approximately 25 g per day (250 gram tube / 10 days) of the margarine tested as part of a daily diet in a random okay. Serum lipids (total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides) and serum sterols were measured at home and at the end of each test period. Blood samples were taken twice, after one week at home nutrition and at the end of each trial period of margarine. The obtained values of lipids in serum are presented in table 1.
Для обоих прошедших испытание маргаринов были обнаружены положительные изменения в липидах сыворотки крови. Понижение значений для LDL-холестерола и повышение значений для HDL-холестерола были статистически значимыми (на уровне p < 0,05 или менее). Кроме того, для эфира стерола на основе овощного масла при статистической обработке результатов также было показано понижение суммарного холестерола. Полученное понижение суммарного холестерола и LDL-холестерола было выше для маргарина с эфиром станола на основе овощного масла по сравнению с маргарином с эфиром станола на основе таллового масла. Для уровней триглицеридов изменений не получено. Результаты, полученные для липидов сыворотки крови, показывают, что маргарин с эфиром станола на основе овощного масла, содержащий в своей станоловой фракции существенное количество кампестанола, может быть даже более эффективным, чем маргарин с эфиром станола на основе таллового масла. Маргарин с эфиром станола на основе таллового масла в более ранних исследованиях (14, 15, 31) показал эффективные гипохолестеролемические воздействия. Таким образом, на основании перекрестной схемы настоящего исследования можно заключить, что станолы на основе овощного масла показывают по меньшей мере такие же гипохолестеролемические воздействия, что и станолы на основе таллового масла. For both tested margarines, positive changes in serum lipids were detected. The lower values for LDL cholesterol and the higher values for HDL cholesterol were statistically significant (at a level of p <0.05 or less). In addition, for sterol ester based on vegetable oil, a statistical analysis of the results also showed a decrease in total cholesterol. The resulting decrease in total cholesterol and LDL-cholesterol was higher for margarine with stanol ether based on vegetable oil compared to margarine with stanol ether based on tall oil. No changes were observed for triglyceride levels. The results obtained for serum lipids show that vegetable oil-based stanol ester margarine containing a substantial amount of campestanol in its stanol fraction can be even more effective than tall oil-based stanol margarine. Tall oil based stanol ester margarine in earlier studies (14, 15, 31) showed effective hypocholesterolemic effects. Thus, based on the cross-section of the present study, it can be concluded that stanols based on vegetable oil show at least the same hypocholesterolemic effects as stanols based on tall oil.
Концентрации стеролов в сыворотке крови были количественно определены путем газожидкостной хроматографии согласно опубликованному ранее методу (публикация 29, включенная в настоящее описание посредством ссылки на нее). Были рассчитаны средние значения результатов двух измерений липидов в сыворотке крови из образцов крови, взятых на каждом периоде. В таблицах 2 и 3 представлены данные по средним концентрациям растительных стеролов в сыворотке крови при домашней диете и после каждого испытательного периода, а также усредненные изменения, наблюдаемые в этих концентрациях. Serum sterol concentrations were quantified by gas-liquid chromatography according to a previously published method (publication 29, incorporated herein by reference). The mean values of the results of two measurements of serum lipids were calculated from blood samples taken at each period. Tables 2 and 3 present data on the average concentrations of plant sterols in serum with a home diet and after each test period, as well as the averaged changes observed at these concentrations.
Оба прошедших испытание маргарина заметно понижали уровни кампестерола и ситостерола в сыворотке крови. Известно, что у людей концентрация кампестерола в сыворотке крови соотносится с поглощением холестерола в кишечнике (29, 39). Таким образом, чем ниже значение холестерола, тем ниже поглощаемое процентное отношение холестерола в кишечнике. Both tested margarine significantly lowered serum campesterol and sitosterol levels. In humans, the concentration of campesterol in serum is known to correlate with the absorption of cholesterol in the intestine (29, 39). Thus, the lower the cholesterol value, the lower the absorbed percentage of cholesterol in the intestine.
Заметное падение уровней кампестерола в сыворотке крови (25 - 28%) в процессе периодов исследования указывает, что оба маргарина с эфирами станолов уменьшают поглощение холестерола в кишечнике. Более того, не удалось обнаружить какого-либо различия концентрации ситостанола в сыворотке крови, в то время как средняя концентрация кампестанола в сыворотке крови после периода воздействия эфира станола на основе овощного масла была значительно выше, чем при домашней диете и после периода воздействия эфира станола на основе таллового масла. Однако абсолютная концентрация кампестанола составляла только приблизительно 63% от концентрации ситостанола, который обычно считают фактически нерастворимым веществом. Такая низкая концентрация кампестанола в сыворотке крови четко указывает на очень ограниченный характер поглощения кампестанола, что находится в противоречии с результатами, представленными Heinemann с соавт. (20). Таким образом, поскольку смеси станолов, содержащие высокие уровни ситостанола, считаются безопасными для людей при приеме внутрь, смеси станолов, содержащие существенные количества кампестанола, должны считаться такими же безопасными на основании того факта, что кампестанол подобно ситостанолу фактически не обладает способностью к поглощению. A marked drop in serum campesterol levels (25–28%) during the study periods indicates that both margarine with stanol esters reduce intestinal cholesterol absorption. Moreover, it was not possible to detect any difference in the concentration of sitostanol in the blood serum, while the average concentration of campestanol in the blood serum after the period of exposure to stanol ether based on vegetable oil was significantly higher than with a home diet and after the period of exposure to stanol ether to Tall oil base. However, the absolute concentration of campestanol was only approximately 63% of the concentration of sitostanol, which is usually considered a virtually insoluble substance. Such a low concentration of campestanol in blood serum clearly indicates a very limited nature of the absorption of campestanol, which is in contradiction with the results presented by Heinemann et al. (20). Thus, since stanol mixtures containing high levels of sitostanol are considered safe for human ingestion, stanol mixtures containing substantial amounts of campestanol should be considered as safe based on the fact that campestanol, like sitostanol, is virtually not absorbable.
В приведенных ниже рабочих примерах детально описывается приготовление композиции эфиров станолов согласно изобретению и маргаринов, примененных в вышеуказанных клинических исследованиях. The following working examples describe in detail the preparation of the composition of stanol esters according to the invention and margarines used in the above clinical studies.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. Гидрогенизация смесей стеролов.Information confirming the possibility of carrying out the invention
Example 1. Hydrogenation of mixtures of sterols.
Серийно выпускаемую смесь стеролов, полученную из дистиллята овощного масла (состав: брассикастерол 2,7%, кампестерол 26,7%, стигмастерол 18,4%, ситостерол 49,1% и ситостанол 2,9%), гидрогенизовали в пилотном реакторе (25 I). В реактор поместили 26 г волокнистого Pd-катализатора (Smop-20; содержание Pd 10% по весу, Smoptech, Финляндия), 26 г дистиллированной воды для активации катализатора и 11,7 кг пропанола. Реактор заполнили азотом и провели активацию катализатора под газообразным водородом при давлении 1 бар и температуре 65oC в течение 30 мин. После активации смесь охладили до 40oC, после чего добавили 1,3 кг смеси стеролов.A commercially available mixture of sterols obtained from a vegetable oil distillate (composition: brassicasterol 2.7%, campesterol 26.7%, stigmasterol 18.4%, sitosterol 49.1% and sitostanol 2.9%) were hydrogenated in a pilot reactor (25 I). 26 g of a fibrous Pd catalyst (Smop-20; Pd content of 10% by weight, Smoptech, Finland), 26 g of distilled water to activate the catalyst and 11.7 kg of propanol were placed in the reactor. The reactor was filled with nitrogen and the catalyst was activated under gaseous hydrogen at a pressure of 1 bar and a temperature of 65 o C for 30 minutes After activation, the mixture was cooled to 40 ° C., after which 1.3 kg of a sterol mixture was added.
Смесь пропанола и стеролов нагрели от температуры азотной атмосферы до 65oC, после чего азот заместили водородом. После того, как произошло полное заполнение водородом, была проведена реакция гидрогенизации при давлении водорода 1 кгс/см2. Время нормального превращения составляет приблизительно 120 мин. Превращение может быть легко проконтролировано отбором доз, которые анализируют с помощью ВЭЖХ.The mixture of propanol and sterols was heated from the temperature of the nitrogen atmosphere to 65 o C, after which the nitrogen was replaced by hydrogen. After the complete filling with hydrogen, the hydrogenation reaction was carried out at a hydrogen pressure of 1 kgf / cm 2 . Normal conversion time is approximately 120 minutes. Transformation can be easily monitored by selection of doses that are analyzed by HPLC.
Давление водорода сбросили и реактор заполнили азотом. Волокнистый катализатор отфильтровали при давлении азота. Смесь пропанола и станолов оставили выкристаллизовываться в течение ночи при 10oC, после чего кристаллы станолов отфильтровали вакуумным способом и остаток промыли в 0,5 кг холодного пропанола. Полученную смесь станолов высушили при 60oC в вакуумном сушильном шкафу. Выход составил 75%, а композиция полученной смеси станолов по данным капиллярного ГХ-анализа была следующей: кампестерол 0,2%, кампестанол 28,9%, стигмастерол 0,1%, ситостерол 0,2%, ситостанол 70,1%. Следует отметить, что брассикастерол гидрогенизуется в 24β-метилхолестанол, эпимер кампестанола, однако, т.к. в операциях обычной капиллярной газовой хроматографии он проявляется в виде такого же пика, который согласно хиральности невозможно разделить, он обычно рассчитывается как кампестанол. Если исходить из первичной смеси стеролов, содержание 24β-метилхолестанола составило бы 2,7%.The hydrogen pressure was released and the reactor was filled with nitrogen. The fibrous catalyst was filtered off under nitrogen pressure. A mixture of propanol and stanols was allowed to crystallize overnight at 10 ° C, after which the stanol crystals were filtered by vacuum and the residue was washed with 0.5 kg of cold propanol. The resulting stanol mixture was dried at 60 ° C. in a vacuum oven. The yield was 75%, and the composition of the obtained mixture of stanols according to capillary GC analysis was as follows: campesterol 0.2%, campestanol 28.9%, stigmasterol 0.1%, sitosterol 0.2%, sitostanol 70.1%. It should be noted that brassicasterol is hydrogenated to 24β-methylcholestanol, the epimer of campestanol, however, since in the operations of ordinary capillary gas chromatography, it manifests itself in the form of the same peak, which according to chirality cannot be separated, it is usually calculated as campestanol. Based on the primary sterol mixture, the content of 24β-methylcholestanol would be 2.7%.
Пример 2. Приготовление эфиров, образованных станолами и жирными кислотами. Example 2. The preparation of esters formed by stanols and fatty acids.
Смесь эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, приготовили в пилотной установке. 6 кг станолов, полученных в результате комбинации нескольких партий, обработанных согласно описанной в примере 1 процедуре гидрогенизации, сушили в течение ночи при 60oC и этерифицировали с 8,6 кг смеси метилированных эфиров, образованных низшей эруковой кислотой на основе рапсового масла. Применялась следующая стероловая композиция смесей станолов: кампестерол 0,4%, кампестанол (+ 24β--метилхолестанол) 29,7%, стигмастерол 0,1%, ситостерол 0,4% и ситостанол 68,0%. Содержание станолов в смеси составляло 98,2%. Этерификацию проводили следующим образом.A mixture of esters formed by stanols and fatty acids was prepared in a pilot plant. 6 kg of stanols obtained as a result of a combination of several batches processed according to the hydrogenation procedure described in Example 1, were dried overnight at 60 ° C and esterified with 8.6 kg of a mixture of methylated esters formed by rapeseed oil lower erucic acid. The following sterol composition of stanol mixtures was used: campesterol 0.4%, campestanol (+ 24β - methylcholestanol) 29.7%, stigmasterol 0.1%, sitosterol 0.4% and sitostanol 68.0%. The stanol content in the mixture was 98.2%. The esterification was carried out as follows.
Смесь станолов и метилированного эфира, образованного низшей жирной эруковой кислотой на основе рапсового масла, выдержали в нагретом состоянии в реакционном сосуде при 90-120oC под вакуумом 5-15 мм Hg. После высушивания в течение 1 часа добавили 21 г этилата Na и реакцию продолжали в течение приблизительно 2 часов. Добавлением воды (30% по весу) при 90oC был разрушен катализатор. После фазового разделения водную фазу удалили и провели второе промывание. После разделения водной фазы маслообразную фазу высушили вакуумным способом при 95oC с перемешиванием со скоростью 200 об/мин. Смесь эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, слегка отбелили в течение 20 минут при 30 мм Hg и температуре 110oC с помощью отбеливающей земли (1,0%) (Tonsil Optimum FF, фирма Sudchemie, Германия) при перемешивании со скоростью 200 об/мин. Отбеливающую землю отфильтровали, и полученная смесь метилированных эфиров жирных кислот и эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, может быть добавлена сама по себе к жировым смесям до стадии дезодорации или избыток метилированных эфиров может быть дистиллирован под вакуумом. Соответственно, смесь может быть дезодорирована с получением не имеющей вкуса смеси эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, которая сама по себе может быть добавлена к различным процессам производства продуктов питания.A mixture of stanols and methyl ester formed by rapeseed oil based lower erucic acid was kept heated in a reaction vessel at 90-120 ° C under a vacuum of 5-15 mm Hg. After drying for 1 hour, 21 g of Naethylate was added and the reaction was continued for approximately 2 hours. The addition of water (30% by weight) at 90 ° C. destroyed the catalyst. After phase separation, the aqueous phase was removed and a second washing was carried out. After separation of the aqueous phase, the oily phase was dried by vacuum at 95 o C with stirring at a speed of 200 rpm The mixture of esters formed by stanols and fatty acids was slightly bleached for 20 minutes at 30 mm Hg and a temperature of 110 o C using bleaching earth (1.0%) (Tonsil Optimum FF, Sudchemie, Germany) with stirring at a speed of 200 about / min The bleaching earth was filtered, and the resulting mixture of methylated fatty acid esters and esters formed by stanols and fatty acids can be added on its own to the fat mixtures prior to the deodorization stage, or an excess of methylated ethers can be distilled under vacuum. Accordingly, the mixture can be deodorized to produce a tasteless mixture of esters formed by stanols and fatty acids, which itself can be added to various food production processes.
Конверсия процесса этерификации составляет обычно > 99%, по данным быстрой ВЭЖХ, а выход составляет около 95%. The conversion of the esterification process is usually> 99%, according to fast HPLC, and the yield is about 95%.
Пример 3. Производство маргаринов для клинических исследований. Example 3. The production of margarines for clinical research.
80% маргаринов с эфирами, образованными станолами на основе таллового масла и жирными кислотами, а также эфирами, образованными станолами на основе овощного масла и жирными кислотами, были получены на пилотной установке (перфекторе) Gerstenberg & Agger 3 х 57. Эфиры, образованные станолами на основе таллового масла и жирными кислотами, были получены из обычной маргариновой продукции Benecol® фирмы Raision Margarini, Финляндия. Применялась нормальная транс-смесь жиров, свободных от жирных кислот (состав: 30% негидрогенизованного интерэтерифицированного овощного жира и 70% жидкого масла LEAR), к которой добавили смеси эфиров, образованных станолами и жирными кислотами. Планировалось получить содержание станолов в конечном продукте 12 г/100 г продукта, что обеспечивало бы ежедневный прием 3 г станолов при уровне употребления 25 г/день. Продукты были получены согласно следующему рецепту:
Смесь жиров, включающая эфиры, образованные станолами и жирными кислотами - 80%
Вода - 19%
Соль - 0,5%
Эмульгатор, Dimodan BP
Бикарбонат Na и лимонная кислота в качестве реагентов,
регулирующих pH
β-Каротин в качестве реагента-красителя
Вкусовые добавки
Полученные маргарины были упакованы в полипропеновые тубы весом 250 г, защищенные алюминиевой фольгой. Вкус и плотность продуктов были эквивалентны аналогичным параметрам промышленных маргаринов.80% of margarines with esters formed by tall oil-based stanols and fatty acids, as well as esters formed by vegetable oil-based stanols and fatty acids, were obtained on a Gerstenberg & Agger 3 x 57 pilot plant (perfector). Esters formed by stanols on based on tall oil and fatty acids, were obtained from conventional Benecol ® margarine products from Raision Margarini, Finland. A normal trans fatty acid-free fat mixture was used (composition: 30% non-hydrogenated interesterified vegetable fat and 70% LEAR liquid oil), to which mixtures of esters formed by stanols and fatty acids were added. It was planned to get the content of stanols in the final product of 12 g / 100 g of the product, which would ensure daily intake of 3 g of stanols with a consumption level of 25 g / day. Products were obtained according to the following recipe:
A mixture of fats, including esters formed by stanols and fatty acids - 80%
Water - 19%
Salt - 0.5%
Emulsifier, Dimodan BP
Na bicarbonate and citric acid as reagents,
pH adjusting
β-Carotene as a dye reagent
Flavoring additives
The resulting margarines were packaged in 250 g polypropene tubes protected by aluminum foil. The taste and density of the products were equivalent to those of industrial margarines.
Содержание станолов составляло 12,7 г/100 г продукта для маргарина со станолом на основе талового масла и 12,6 г/100 г продукта для маргарина со станолом на основе овощного масла. Стероловая композиция двух продуктов приведена в таблице 4. The stanol content was 12.7 g / 100 g of product for margarine with stanol based on tall oil and 12.6 g / 100 g of product for margarine with stanol based on vegetable oil. The sterol composition of the two products is shown in table 4.
Источники информации
1. Eugster C. , Eugster C., Haldemann W., Rivara G. Стеролы, их эфиры жирных кислот и глюкозиды; способы их приготовления; самопроизвольно диспергирующиеся реагенты, содержащие эти соединения, и их применение для лечения опухолей. 1993. Патент США N 5270041.Sources of information
1. Eugster C., Eugster C., Haldemann W., Rivara G. Sterols, their esters of fatty acids and glucosides; methods for their preparation; spontaneously dispersible reagents containing these compounds, and their use for the treatment of tumors. 1993. US patent N 5270041.
2. Miettinen T. A. , Vanhanen H., Wester I. Применение эфиров, образованных станолами и жирными кислотами, для понижения уровня холестерола в сыворотке крови. 1996. Патент США N 5502045. 2. Miettinen T. A., Vanhanen H., Wester I. Use of esters formed by stanols and fatty acids to lower serum cholesterol. 1996. US Patent N 5502045.
3. Straub C.D. Станолы для понижения поглощения холестерола из продуктов питания и способы их приготовления и применения. 1993. Патент США N 5244887. 3. Straub C.D. Stanols for lowering cholesterol absorption from foods and methods for their preparation and use. 1993. US Patent N 5244887.
4. Стерильное приготовление и салатные масла, имеющие гипохолестеролемические свойства. 1973. Патент США N 3751569. 4. Sterile preparation and salad oils having hypocholesterolemic properties. 1973. U.S. Patent No. 3,751,569.
5. Baltes J., Merkle R. Способ получения смесей из растительных и животных масел, например жиров и эфиров жирных кислот. Патент Германии N 2248921. 5. Baltes J., Merkle R. A method for producing mixtures of vegetable and animal oils, for example fats and fatty acid esters. German patent N 2248921.
6. Amstrong M. J., Carey M.C. Термодинамические и молекулярные факторы растворимостей стеролов в мицеллах желчных солей. J. Lipid Res. 1987; 28: 1144-1155. 6. Amstrong M. J., Carey M.C. Thermodynamic and molecular solubility factors of sterols in micelles of bile salts. J. Lipid Res. 1987; 28: 1144-1155.
7. Augustine R.L, Reardon Jr. E.J. 1969. Палладий, катализирующий гидрогенизацию холестерола. Org. Prep. and Proced. 1969; 1: 107-109. 7. Augustine R.L., Reardon Jr. E.J. 1969. Palladium catalyzing the hydrogenation of cholesterol. Org. Prep. and Proced. 1969; 1: 107-109.
8. Becker M., Staab D., von Bergmann К. Лечение острой семейной гиперхолестеролемии в детском возрасте ситостеролом и ситостанолом. J. pediatr. 1993; 122: 292-296. 8. Becker M., Staab D., von Bergmann K. Treatment of acute familial hypercholesterolemia in childhood with sitosterol and sitostanol. J. pediatr. 1993; 122: 292-296.
9. Czubayko F., Beumers В., Lammsfuss S., Lutjohann D., von Bergmann K. Упрощенный микроспособ количественного анализа фекальной экскреции нейтральных и кислых стеролов для амбулаторных исследований людей. J. Lipid Res. 1991; 32: 1861-1867. 9. Czubayko F., Beumers B., Lammsfuss S., Lutjohann D., von Bergmann K. Simplified microassay for the quantitative analysis of fecal excretion of neutral and acid sterols for outpatient studies of people. J. Lipid Res. 1991; 32: 1861-1867.
10. Dayaj B., Tnt G.S., Batta A.K., Speck J., Khachadurian A.K., Schefer S., Salen G. Идентификация 5α-станолов у пациентов с ситостеролемией и ксантоматозом: стереохимия протонирования стероидных органоборанов. Steroids 1982; 40:233-243. 10. Dayaj B., Tnt G.S., Batta A.K., Speck J., Khachadurian A.K., Schefer S., Salen G. Identification of 5α-stanols in patients with sitosterolemia and xanthomatosis: stereochemistry of protonation of steroid organoboranes. Steroids 1982; 40: 233-243.
11. Dutta P. C., Appelqvist L.A. Насыщенные стеролы (станолы) в негидрогенизованных и гидрогенизованных съедобных овощных маслах и в липидах зерновых растений. J. Sci. Food Agric. 1996; 71: 383-391. 11. Dutta P. C., Appelqvist L.A. Saturated sterols (stanols) in non-hydrogenated and hydrogenated edible vegetable oils and in lipids of cereal plants. J. Sci. Food Agric. 1996; 71: 383-391.
12. Grundy S. M. , Mok H.Y.I. Воздействия низких доз фитостеролов на поглощение холестерола в человеке. In: Greten Н. (Ed.). Метаболизм липопротеинов. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1976: 112-118. 12. Grundy S. M., Mok H.Y.I. The effects of low doses of phytosterols on cholesterol absorption in humans. In: Greten N. (Ed.). The metabolism of lipoproteins. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1976: 112-118.
13. Gylling Н. , Miettinen T.A. Холестерол сыворотки крови, понижаемый диетическим ситостанолом, соотносится с пониженным поглощением и синтезом холестерола и уменьшением транспорта LDL апопротеина В у людей с диабетом типа II. In: Gotto Jr. А.М., Mancini М., Richter W.O., Schwandt P. (Eds.). Лечение острой дислипопротеинемии в предотвращении коронарной болезни сердца. 4th Int. Symp. Munich 1992, Karger, Basel, 1993:57-59. 13. Gylling N., Miettinen T.A. Serum cholesterol, lowered by dietary sitostanol, is correlated with reduced absorption and synthesis of cholesterol and a decrease in LDL apoprotein B transport in people with type II diabetes. In: Gotto Jr. A.M., Mancini M., Richter W. O., Schwandt P. (Eds.). Treatment of acute dyslipoproteinemia in the prevention of coronary heart disease. 4th Int. Symp Munich 1992, Karger, Basel, 1993: 57-59.
14. Gylling H., Miettinen T.A. Холестерол сыворотки крови и метаболизм холестерола и липопротеинов у пациентов с гиперхолестеролемией типа NIDDM до и в процессе курса лечения маргарином с ситостаноловым эфиром. Diabetologia 1994; 37: 773-780. 14. Gylling H., Miettinen T.A. Serum cholesterol and metabolism of cholesterol and lipoproteins in patients with NIDDM type hypercholesterolemia before and during the course of treatment with margarine with sitostanol ether. Diabetologia 1994; 37: 773-780.
15. Gylling H. , Siimes M.A., Miettinen T.A. Маргарин с ситостаноловым эфиром в диэтическом лечении детей с семейной гиперхолестеролемией. J. Lipid Res. 1995; 36: 1807-1812. 15. Gylling H., Siimes M.A., Miettinen T.A. Margarine with sitostanol ether in the dietary treatment of children with familial hypercholesterolemia. J. Lipid Res. 1995; 36: 1807-1812.
16. Hassan A. S. , Rampone A.J. Поглощение в кишечнике и лимфатический транспорт холестерола и β-ситостанола у крыс. J. Lipid Res. 1979; 20: 646-653. 16. Hassan A. S., Rampone A.J. Absorption in the intestines and lymphatic transport of cholesterol and β-sitostanol in rats. J. Lipid Res. 1979; 20: 646-653.
17. Heinemann T., Leiss O., von Bergmann К. Воздействие низких доз ситостанола на холестерол сыворотки крови у пациентов с гиперхолестеролемией. Atherosclerosis 1986; 61: 219-223,
18. Heinemann Т. , Pietruck В., Kullak-Ublick G., von Bergmann K. Сопоставление воздействия ситостерола и ситостанола на ингибирование поглощения холестерола в кишечнике. Agents Actions (Suppl) 1988; 26:117-122.17. Heinemann T., Leiss O., von Bergmann K. The effect of low doses of sitostanol on serum cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1986; 61: 219-223,
18. Heinemann T., Pietruck B., Kullak-Ublick G., von Bergmann K. Comparison of the effects of sitosterol and sitostanol on the inhibition of intestinal cholesterol absorption. Agents Actions (Suppl) 1988; 26: 117-122.
19. Heinemann T., Kullak-Ublick G.-A., Pietruck В., von Bergmann К. Механизмы воздействия растительных стеролов на ингибирование поглощения холестерола. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1991; 40: 59-63. 19. Heinemann T., Kullak-Ublick G.-A., Pietruck B., von Bergmann K. Mechanisms of the effect of plant sterols on the inhibition of cholesterol absorption. Eur. J. Clin. Pharmacol 1991; 40: 59-63.
20. Heinemann T., Axtmann G., von Bergmann К. Сопоставление поглощения холестерола и различных растительных стеролов в кишечнике человека. Eur. J. Clin. Invest. 1993; 23: 827-831. 20. Heinemann T., Axtmann G., von Bergmann K. Comparison of the absorption of cholesterol and various plant sterols in the human intestine. Eur. J. Clin. Invest. 1993; 23: 827-831.
21. Ikeda I., Sugano М. Сопоставление поглощения и метаболизма β ситостерола и β-ситостанола у крыс. Atherosclerosis 1978; 30: 227-237. 21. Ikeda I., Sugano M. Comparison of absorption and metabolism of β-sitosterol and β-sitostanol in rats. Atherosclerosis 1978; 30: 227-237.
22. Ikeda I., Tanabe Y., Sugano М. Воздействия ситостерола и ситостанола на мицеллярную растворимость холестерола. J. Nutr. Sci. Vitaminol 1989; 35: 361-369. 22. Ikeda I., Tanabe Y., Sugano M. The effects of sitosterol and sitostanol on the micellar solubility of cholesterol. J. Nutr. Sci. Vitaminol 1989; 35: 361-369.
23. Ikeda I. , Kawasaki A., Samezima К., Sugano M. Антигиперхолестеролемическая активность β -ситостанола у кроликов. J. Nutr. Sci. Vitaminol 1981; 27: 243-251. 23. Ikeda I., Kawasaki A., Samezima K., Sugano M. Antihypercholesterolemic activity of β-sitostanol in rabbits. J. Nutr. Sci. Vitaminol 1981; 27: 243-251.
24. Jandacek R. J., Webb M.R., Mattson F.H. Воздействие водной фазы на растворимость холестерола в маслообразной фазе. J. Lipid. Res. 1977; 18: 203-210. 24. Jandacek R. J., Webb M.R., Mattson F.H. The effect of the aqueous phase on the solubility of cholesterol in the oily phase. J. Lipid. Res. 1977; 18: 203-210.
25. Lees R. S. , Lees А.М. Воздействия ситостероловой терапии на концентрации липидов и липопротеинов в плазме. In: Greten Н. (Ed.). Метаболизм липопротеинов. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1976:119-124. 25. Lees R. S., Lees A.M. The effects of sitosterol therapy on plasma lipid and lipoprotein concentrations. In: Greten N. (Ed.). The metabolism of lipoproteins. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1976: 119-124.
26. Lees А.М., Mok H.Y.I., Lees R.S., McCluskey M.A., Grundy S.M. Растительные стеролы в качестве реагентов, понижающих холестерол: клинические испытания на пациентах с гиперхолестеролемией и исследования баланса стеролов. Atherosclerosis 1977; 28: 325-338. 26. Lees A.M., Mok H.Y.I., Lees R.S., McCluskey M.A., Grundy S.M. Plant sterols as cholesterol lowering reagents: clinical trials in patients with hypercholesterolemia and studies of the balance of sterols. Atherosclerosis 1977; 28: 325-338.
27. Ling W.H., Jones P.J.H. Краткий обзор диетических фитостеролов: обзор метаболизма, преимуществ и побочных эффектов. Life Sciences 1995; 57: 195-206. 27. Ling W.H., Jones P.J.H. A brief overview of dietary phytosterols: a review of metabolism, benefits and side effects. Life Sciences 1995; 57: 195-206.
28. Mattson F.H., Grundy S.M., Grouse J.R. Оптимизация воздействия растительных стеролов на поглощение холестерола у человека. Am. J. Clin. Nutr, 1982; 35: 697-700. 28. Mattson F.H., Grundy S.M., Grouse J.R. Optimization of the effects of plant sterols on cholesterol absorption in humans. Am. J. Clin. Nutr, 1982; 35: 697-700.
29. Miettinen T.A., Koivisto P. Нехолестерольные стеролы и образование желчной кислоты у страдающих гиперхолестеролемией пациентов с идеальным шунтированием. In: Paumgarter G., Stiehl A., Gerok W. (Eds.). Желчная кислота и ее концентрация у здоровых и больных. МТР Press, Boston 1983:183-187. 29. Miettinen T.A., Koivisto P. Non-cholesterol sterols and bile acid formation in hypercholesterolemic patients with ideal shunting. In: Paumgarter G., Stiehl A., Gerok W. (Eds.). Bile acid and its concentration in healthy and sick. MTP Press, Boston 1983: 183-187.
30. Miettinen T.A., Vanhanen Н. Диэтический ситостанол в связи с поглощением, синтезом и уровнем холестерола в сыворотке крови в различных фенотипах аполипротеина Е. Aterosclerosis 1994; 105: 217-226. 30. Miettinen T.A., Vanhanen N. Dietary sitostanol in connection with the absorption, synthesis and level of serum cholesterol in various phenotypes of apoliprotein E. Aterosclerosis 1994; 105: 217-226.
31. Mettinen T.A., Puska P., Gylling H., Vanhanen H., Vartiainen Е. Понижение холестерола в сыворотке крови ситостанол- эфирным маргарином у людей с средней гиперхолестеролемией. New Engl, J. Med. 1995; 333: 1308-1312. 31. Mettinen T.A., Puska P., Gylling H., Vanhanen H., Vartiainen E. Lowering serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in people with moderate hypercholesterolemia. New Engl, J. Med. 1995; 333: 1308-1312.
32. Pollak O. J. Воздействие растительных стеролов на липиды сыворотки крови и атеросклероз. Pharmac. Ther. 1985; 35: 177-208. 32. Pollak O. J. Effect of plant sterols on serum lipids and atherosclerosis. Pharmac. Ther. 1985; 35: 177-208.
33. Salen G., Ahrens Jr. E.H., Grundy S.M. Метаболизм β -ситостерола у человека. J. Clin. Invest. 1970; 49: 952-967. J. Nutr. Sci. Vitaminol 1981; 27: 243-251. 33. Salen G., Ahrens Jr. E.H., Grundy S.M. Metabolism of β-sitosterol in humans. J. Clin. Invest. 1970; 49: 952-967. J. Nutr. Sci. Vitaminol 1981; 27: 243-251.
34. Sugano M., Kamo P., Ikeda I., Morioka H. Липидопонижающая активность фитостанолов у крыс. Atherosclerosis 1976; 24: 301-309. 34. Sugano M., Kamo P., Ikeda I., Morioka H. Lipid-lowering activity of phytostanols in rats. Atherosclerosis 1976; 24: 301-309.
35. Sugano M. , Morioka H., Ikeda I. Сопоставление гипохолестеролемической активности β-ситостерола и β-ситостанола у крыс. J. Nutr. 1977; 107: 2011-2019. 35. Sugano M., Morioka H., Ikeda I. Comparison of the hypocholesterolemic activity of β-sitosterol and β-sitostanol in rats. J. Nutr. 1977; 107: 2011-2019.
36. Vanhanen H.T., Miettinen T.A. Воздействия ненасыщенных и насыщенных диэтических растительных стеролов на их содержания в сыворотке крови. Clin. Chim. Acta 1992; 205: 97-107. 36. Vanhanen H.T., Miettinen T.A. The effects of unsaturated and saturated dietary plant sterols on their content in blood serum. Clin. Chim. Acta 1992; 205: 97-107.
37. Vanhanen H.T., Blomqvist S., Enholm C., Hyvonen M., Jauhiainen M., Torstila I., Miettinen T.A. Холестерол сыворотки крови, предшественники холестерола и растительные стеролы в субъектах с гиперхолестеролемией с различными апоЕ-фенотипами в процессе диетического лечения эфиром ситостанола. J. Lipid Res. 1993; 34: 1535-1544. 37. Vanhanen H.T., Blomqvist S., Enholm C., Hyvonen M., Jauhiainen M., Torstila I., Miettinen T.A. Serum cholesterol, cholesterol precursors and plant sterols in subjects with hypercholesterolemia with various apoE phenotypes during dietary treatment with sitostanol ester. J. Lipid Res. 1993; 34: 1535-1544.
38. Vanhanen H.T., Kajander J., Lehtovirta H., Miettinen T.A. Уровни в сыворотке крови, эффективность поглощения, фекальная элиминация и синтез холестерола в процессе увеличения доз диэтических эфиров ситостанола у субъектов с гиперхолестеролемией. Clin. Sci. 1994; 87: 61-67. 38. Vanhanen H.T., Kajander J., Lehtovirta H., Miettinen T.A. Serum levels, absorption efficiency, fecal elimination and cholesterol synthesis in the process of increasing doses of sitostanol diethyl esters in subjects with hypercholesterolemia. Clin. Sci. 1994; 87: 61-67.
39. Tilvis R.S., Miettinen T.A. Растительные стеролы сыворотки крови и их связь с поглощением холестерола. Am. J. Clin. Nutr. 1986;43: 92-97. 39. Tilvis R.S., Miettinen T.A. Herbal serum sterols and their association with cholesterol absorption. Am. J. Clin. Nutr. 1986; 43: 92-97.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI963126 | 1996-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99105132A RU99105132A (en) | 2001-01-27 |
| RU2172629C2 true RU2172629C2 (en) | 2001-08-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4554915B2 (en) | Stanol composition and use thereof | |
| EP1004594B1 (en) | Use of Phytosterol and/or phytostanol esters | |
| FI111513B (en) | Novel compositions of phytosterol and phytostanol fatty acid esters, products containing them and processes for their preparation | |
| MXPA99010678A (en) | Phytosterol and / or phytostate derivatives | |
| US8853191B2 (en) | Stanol composition and the use thereof | |
| RU2172629C2 (en) | Stanol composition and utilization thereof | |
| MXPA99001350A (en) | Stanol composition and the use thereof |